-
Die
Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-(N,N-Dimethylamino)-benzoesäure.
-
3-(N,N-Dimethylamino)-benzoesäure ist
ein Schlüsselintermediat
für die
Herstellung von 3,3-Bis[4-(N,N-dimethylamino)phenyl]-6-N,N-dimethylaminophthalid,
einem Farbstoff, welcher bei druck- oder wärmeempfindlichen Aufzeichnungssystemen
verwendet wird.
-
Die
Wichtigkeit von 3,3-(N,N-Dimethylamino)-benzoesäure bei der Herstellung von 3,3-Bis[4-(N,N-dimethylamino)phenyl]-6-N,N-dimethylaminophthalid,
ebenso bekannt als Kristallviolett-Lacton, hat zu einer großen Anzahl
von Herstellungsverfahren geführt.
-
Ein
Weg zur Herstellung von 3-(N,N-Dimethylamino)-benzoesäure besteht
in der Alkylierung von 3-Aminobenzoesäure mit einem Alkylierungsmittel,
wie Methylhalogenid oder Dimethylsulfat. Ein Nachteil dieser Methode
ist die toxische Natur der Alkylierungsmittel.
-
Von
besonderer Wichtigkeit in den letzten Jahren ist das Verfahren der
reduktiven Alkylierung, durchgeführt
durch Umsetzen von 3-Aminobenzoesäure mit Formaldehyd in Gegenwart
von Wasserstoff und einem Edelmetallkatalysator. Die 3-Aminobenzoesäure kann
in situ durch katalytische Hydrierung von 3-Nitrobenzoesäure erzeugt
werden.
-
Zur
Veranschaulichung der reduktiven Alkylierungsroute zu 3-(N,N-Dimethylamino)-benzoesäure können erwähnt werden
- a) katalytische Hydrierung von 3-Nitrobenzoesäure in Methanol
in Gegenwart eines Pd-Fe-Katalysators mit darauffolgender Methylierung
mit Formaldehyd, wie offenbart in Xiangtan Daxue Ziran Kexue Xuebao
(1992) 14(4) 52–4,
Chemical Abstract, Band 120, 133965 und in Huaxue Shiji (1993) 15(5)
316, Chemical Abstract, Band 120, 106485
- b) katalytische Hydrierung von 3-Nitrobenzoesäure in Ethanol
in Gegenwart von 5% Pd-C bei 90–95°C, 40 Minuten
danach gefolgt von der reduktiven Methylierung unter Verwendung
einer 37%igen wässrigen
Lösung
von Formaldehyd, wobei 3-(N,N-Dimethylamino)-benzoesäure in 93%
Ausbeute erhalten wird, wie beschrieben in JP 57081444, Chemical
Abstracts, Band 97, 181976.
- c) katalytische Hydrierung von 3-Nitrobenzoesäure in Methanol,
enthaltend Pd-C und Essigsäure, mit
darauffolgender reduktiver Methylierung der resultierenden 3-Aminobenzoesäure, wie
beschrieben in DE 29 30 616 .
- d) katalytische Hydrierung von 3-Nitrobenzoesäure in Wasser,
gefolgt durch reduktive Methylierung unter Verwendung einer 37%igen
wässrigen
Lösung
von Formaldehyd, die in 3 Portionen in Abständen von 45 Minuten zugegeben
wird, um 3-(N,N-Dimethylamino)-benzoesäure in 98% Ausbeute zu erhalten,
wie beschrieben in JP52071424, Chemical Abstracts, Band 87, 151861.
-
Die
dokumentierten Verfahren sind jedoch für die industrielle Herstellung
in einigen Teilen ihrer Handhabung nachteilig, nämlich hinsichtlich der Verwendung
relativ großer
Mengen an Lösungsmittel oder
der Verwendung von weniger üblichen
Katalysatoren, wie eines gemischten Metallkatalysators, welche bei
der Metallabtrennung und Rückgewinnung
problematischer sind. Zusätzlich
haben die beschriebenen Verfahren, bei denen die Umsetzung in einem
im Wesentlichen wässrigen
Medium durchgeführt
wird, keine Regulierung über
den pH des Reaktionsmediums, was zu unerwünschten Nebenreaktionen und
der Bildung von Nebenprodukten führt.
-
Es
ist daher ein Ziel der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung
von 3-(N,N-Dimethylamino)-benzoesäure mit
hoher Reinheit und in hoher Ausbeute durch die reduktive Methylierung
eines Alkalimetallsalzes oder Ammoniumsalzes von 3-Aminobenzoesäure vorzusehen.
Die reduktive Methylierung wird innerhalb eines sorgfältig regulierten
Temperaturbereichs und in einem wässrigen oder wässrigen/methalonischen
Medium durch kontinuierliche regulierte Zugabe von Formaldehyd,
entweder als Wasser- oder Methanollösung, durchgeführt. Die
Hydrierung wird in Gegenwart eines Puffermittels durchgeführt, sodass
der pH der Reaktionsmasse reguliert wird, wodurch die Bildung unerwünschter
Nebenprodukte begrenzt wird.
-
Die
Erfindung sieht somit eine Verbesserung bei einem Verfahren zur
Herstellung von 3-(N,N-Dimethylamino)-benzoesäure vor, wobei die Verbesserung
die Verwendung eines Puffermittels ist, um den pH der Reaktionsmasse
zu regulieren, und die kontinuierliche und geregelte Zugabe von
Formaldehyd, während
die Reaktionstemperatur innerhalb eines definierten Temperaturbereichs
erhöht
wird.
-
Demzufolge
sieht die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von
3-(N,N-Dimethylamino)-benzoesäure
vor, umfassend das Unterziehen einer wässrigen Lösung eines Alkalimetallsalzes oder
Ammoniumsalzes von 3-Aminobenzoesäure der reduktiven Methylierung
in Gegenwart eines geträgerten Übergangsmetallkatalysators,
durch die geregelte und kontinuierliche Zugabe einer Lösung von
Formaldehyd über
einen Zeitraum von 0,5 bis 20 Stunden bei einem Wasserstoffdruck
zwischen 25 und 40 Bar und unter gradueller Erhöhung der Temperatur der Reaktionsmasse
während
der Reduktion, wobei die Umsetzung innerhalb des Temperaturbereichs
von 20°C
bis 120°C
durchgeführt
wird, und wobei ein Puffermittel zugegeben wird, sodass der pH der
Reaktionsmasse nach der reduktiven Methylierung 6,5 bis 9,5 beträgt.
-
Als
Alkalimetallsalze können
Lithium, Natrium und Kalium erwähnt
werden, von denen das Natriumsalz der 3-Aminobenzoesäure bevorzugt
ist.
-
Als Übergangsmetallkatalysatoren
können Palladium
und Platin erwähnt
werden, ohne darauf beschränkt
zu sein. Der Katalysator kann oder kann nicht weiter behandelt sein,
um die Aktivität
des Katalysators zu beeinflussen, und kann oder kann nicht vermischt
sein mit anderen Metallen. Unter der Auswahl verfügbarer Katalysatoren
ist Palladium bevorzugt.
-
Der
Träger
für den
Katalysator ist ein beitragender Faktor bei der letztendlichen Leistungsfähigkeit
des Katalysators. Es hat sich gezeigt, dass Kohlenstoff ein geeigneter
Träger
ist, obwohl dies nicht notwendigerweise ein beschränkender
Faktor ist.
-
Der
Temperaturbereich, bei dem der reduktive Methylierungsschritt durchgeführt wird,
kann von 20°C
bis 120°C,
vorzugsweise von 20°C
bis 50°C
reichen. Obwohl die reduktive Methylierung bei einer bestimmten
Temperatur durchgeführt
werden kann, hat sich gezeigt, dass es vorteilhaft ist, wenn die Temperatur
beim Beginn der reduktiven Methylierung 20°C bis 35°C beträgt, und dass während der
Zugabe des Formaldehyds die Temperatur erhöht wird, sodass zum Ende der
Formaldehydzugabe die Temperatur 40 bis 60°C beträgt, vorzugsweise 50°C.
-
Der
Formaldehyd kann als eine wässrige
Lösung
oder als eine methalonische Lösung
verwendet werden. Es ist vorteilhaft, dass die Formaldehydlösung in
einer regulierten und kontinuierlicher Weise in einem Zeitraum von
0,5–20
Stunden, vorzugsweise 1–4
Stunden, unter den oben beschriebenen Temperaturbedingungen zugegeben
wird.
-
Der
Wasserstoffdruck, bei dem der reduktive Methylierungsschritt durchgeführt wird,
kann 25 Bar bis 40 Bar, vorzugsweise 25 Bar bis 35 Bar betragen, welcher
eine etwas bessere Qualität
vorsieht.
-
Als
Puffermittel können,
ohne darauf beschränkt
zu sein, wasserlösliche
Carbonsäuren
genannt werden, wie Ameisensäure,
Essigsäure,
Weinsäure,
Zitronensäure
und Ascorbinsäure.
Die erforderliche Menge hängt
von der verwendeten Säure ab,
ist jedoch so, dass zum Ende des reduktiven Methylierungsschritts
der pH der Reaktionsmasse innerhalb des Bereichs von 6,5 bis 9,5
und vorzugsweise innerhalb des Bereichs von 7,5 bis 8,5 liegt.
-
Das
3-Aminobenzoesäuresalz
kann in situ durch die katalytische Hydrierung eines Salzes von 3-Nitrobenzoesäure hergestellt
werden. Dies kann durchgeführt
werden unter Verwendung eines geträgerten Übergangsmetalls als Katalysator
bei einer Temperatur von 20°C
bis 120°C
und einem Wasserstoffdruck von 25 Bar bis 40 Bar.
-
Das
für die
reduktive Methylierung erforderliche Puffermittel kann, falls erwünscht, vor
der Reduktion der 3-Nitrobenzoesäure
zugegeben werden.
-
Der
Temperaturbereich, bei dem die Reduktion der Nitrogruppe zu der
Aminogruppe durchgeführt
wird, kann 20°C
bis 120°C,
und der Wasserstoffdruck 1 Bar bis 40 Bar, vorzugsweise 80°C bis 100°C, vorzugsweise
25 Bar bis 35 Bar, betragen. Dieser Reduktionsschritt ist stark
exotherm, und die gewählten
Bedingungen können
durch den Typ der verwendeten Ausrüstung und die mit der Ausrüstung verbundene
Kühleffizienz
diktiert werden. Es hat sich gezeigt, dass Be dingungen von etwa
90°C und
30 Bar Wasserstoffdruck gut geeignet sind.
-
Nach
der Reduktion der 3-Nitrobenzoesäure zu
3-Aminobenzoesäure
kann die Reaktionsmasse auf eine Temperatur < 50°C
und vorzugsweise auf eine Temperatur von 20°C bis 35°C, gekühlt werden.
-
Die
Erfindung wird nunmehr anhand von Beispielen beschrieben, sie sollte
jedoch nicht als auf die hier angegebenen Beispiele beschränkt angesehen werden.
-
Beispiel 1
-
Wasser
(55,0 g), 3-Nitrobenzoesäure
(146,4 g; 0,876 Mol) und Natriumhydroxid (34,9 g; 0,872 Mol) als
47%ige wässrige
Lösung
werden in einen geeigneten Labordruckreaktor eingebracht. Der pH wird
auf 6,5 eingestellt und die Reaktionsmassentemperatur auf 90°C. Das Volumen
wird auf 310 ml mit Wasser bei 90°C
eingestellt. Es werden dann Zitronensäure (2,0 g) und 5% Pd/C (2,24
g) zugegeben und die Reaktionsmasse bei 30 Bar Wasserstoffdruck
bei einer Temperatur von 90°C
hydriert.
-
Die
Reaktionsmasse wird auf 35°C
gekühlt, nachdem
die Wasserstoffaufnahme beendet war. Dann wird eine 50%ige methanolische
Lösung
von Formaldehyd (111,5 g; 1,858 Mol) in geregelter und kontinuierlicher
Weise während
eines Zeitraums von 2 Stunden zugegeben, während die Temperatur von 35°C auf 50°C erhöht wird.
Nach vollständiger
Zugabe wird die Reaktionsmasse bei 50°C gehalten, bis die Wasserstoffaufnahme
beendet ist. Die Reaktionsmasse wird filtriert, um den Katalysator
zurückzugewinnen.
Der pH der Reaktionsmasse betrug 8,1 und die Analyse zeigte eine
Umwandlung von 3-Nitrobenzoesäure
zu 3-(N,N-Dimethylamino)-benzoesäure von
99% der Theorie.
-
Beispiel 2
-
Die
Umsetzung wird gemäß einem ähnlichen Verfahren
wie in Beispiel 1 durchgeführt,
mit der Ausnahme, dass die Zitronensäure durch Essigsäure ersetzt
wird und die Temperatur von 25°C
auf 50°C während des
reduktiven Methylierungsschritts erhöht wurde. Die Ausbeute und
Qualität
der 3-(N,N-Dimethylamino)-benzoesäure ist vergleichbar mit Beispiel 1.
-
Vergleichsbeispiel
-
Die
Umsetzung wird durch ein ähnliches
Verfahren wie in Beispiel 2 durchgeführt, mit der Ausnahme, dass
die reduktive Methylierung bei 9 Bar Wasserstoffdruck durchgeführt wird.
Die resultierende 3-(N,N-Dimethylamino)-benzoesäure enthält einen höheren Anteil an Verunreinigungen,
eignet sich jedoch für
die Umwandlung zu 3,3-Bis[4-(N,N-dimethylamino)-phenyl]-6-N,N-dimethylaminophthalid.