DE1468377A1

DE1468377A1 - Verfahren zur Herstellung von 4,4-Diphenyl-cyclohexylaminen

Info

Publication number: DE1468377A1
Application number: DE19641468377
Authority: DE
Inventors: Schorscher Dr Ernst; Enenkel Dr Hans-Joachim; Unger Dipl-Chem Dr Richard; Sommer Dr Siegmund
Original assignee: E Merck AG
Current assignee: Merck KGaA
Priority date: 1964-12-15
Filing date: 1964-12-15
Publication date: 1969-04-10
Also published as: US3376312A; BE673640A; FR5325M; GB1051280A; CH517071A; SE345255B; AT277984B; NL6515046A; BR6575680D0; IL24683A

Description

E. H e r c k

Aktiengesellschaft

Darmstadt

3.

1964

Verfahren zur Herstellung von 4,4--üiphenylcyclohexylaminen

Ke wurde gefunden, da3 4,4-Biphenyl-cyclohexylamine der ?orm«l I, die in 2,3-Stellung ungesättigt sein und deren in 4-Stellung befindliche Phenylreste durch eine Wethy1endioxygruppe oder ein- oder mehrfach durch Alkyl ait 1-4 C-Atomen, iJethoxy, Athoxy, Hydroxy oder Chlor substituiert sein können

und worin

H¹ ■ H, Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils bio zu 6 C-Atomen und

R² und R³ H, Alkyl, Hydroxyalkyl oder Alkenyl ait jeweils bis eu β C-Atomen, Cycloalkyl mit 3-6 C-Atomen oder Aralkyl, desaen aliphatischer Teil 1 - 4 C-Atome enthält und dessen aromatischer Teil analog den in 4-Stellurg befindlichen Phenylgruppen substituiert sein kann,

bedeuten,

2 "i und worin die Reste R und R·' auoh bu nammen mit dem Stickstoffatom einen Ho^pholin- oder einen gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Athylgrupp· uubutituierten Pyrrolidin- odtr Piperidinring bilden können,

sowie deren ääureadditionostilze und quartäre Ammoniumβalee wertvolle Pharmakologieehe äigenschaften beeiteen. Inebeeondtr·

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traten spapoiolytisch^, :;holinolyti8che und coronirdurchfluö-θ enternde .Vlr-iun^en aiii. Außerdem warden Jsi einzelnen Verbindungen auoU tlutdruckoteigernde Effekte beobachtet. Beispielsweise) zeigten 1-lBoprüpylaaino-4,4-diplienyl-cyolohexan und 1-(N-Methyl-N-isopropylamino)-4,4-diphenylcyolohexan (as isolierten fiattendarm) 3twa die 9 - lOfaohe spaemolytleche Wirkaa&keit des Eupaverins, während eis e;wa die gleiche cholinclytlache Wirkungaetärke und" -dauer hatten wie Atroptn-Suifat (am isolierten M3erechweinch<3:idarm) Diese Kombination einer starken und I)₁ ng anhaltenden cholinolytiaohen Wirkung nj.t einei' etarken B}iaBncl.ytisehen Wirkung«komponente, dlt büi der. -neisten. bekannttn Cnolinolytioa nur aohvrach auegeprägt oder nicht vorhander ist, wird als besonderer Vorteil einigtr der erfindungbvemäf erhältlichen neuen Verbindungen angesehen. Weiterhin v/erden dj<) Stoffe im Gegensatz an Chollnolytica alt qu&rtärero litickstof:? und zu Eupaverin gut aua dem Magen-Dara-Trakt resorbiert.

Gegenstand der Erfii.lun^ ist ein Verfahren zur Herstellung der 4,4-iJiphenyl-cycloh' xyliimine der Formel I sowie Ihrer Säureadditioneealze urd [uar:ären Ammoniumsalze, das daduroh gekennzeichnet ist, di.3 mir' ei no Verbindung der iforrael II (in den Formeln Il bj.f VI ht.oen R bis R* die angegebene Bedeutung, die Phenyl ruppen ir 4-itellung können wie angegeben eubetituiert sein und in 2,3-stellung des Cyclohexanringee kann eine Doppelbindung vorhanden sean)

worin

I H, -NO«; »NOB; =NR⁵; H₁ -N-R¹J H, -NR*-Acyl;

1'.. -N-NH

R¹

oder einen anderen reduktiv in die Gruppe NR R⁵ überfuhrbaren Beet «ad

einen H entsprechenden Alkyllden-, hydroxyalkyliden- oder Aralkyliden·

• 09815/1178 ^T%BC

bideuten

_BAD

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oder eiii Enamin der Formel III

ΠΙ

(die punktierte Linie bedeutet, daß sich in einer der damit bezeichneten Stellungen eini Doppelbindung befindet)

tr.it reagierenden Mitteln behandelt

odt r dal man eine Verbindung der Formel IV

IV

worin

Y H,OH; H, niederes Alkoxyj H₁HaI odir

■0 und

Hal Cl, Br oder J bedeutet,

mit einer Base der Formel V

R²H⁵HH

oder alt eine soloh* Base altgebenden Mitteln, gegebenenfalls unter reduzierenden Bedingungen, behandelt

ocU'r daß man in einer Verbindung mit dem Grundgerttst der formel I, die eine oder mehrere Hydroxygruppen in funktionell abgewandelter Form enthält und/oder deren Aminogruppe in funktionell abgewandelter Form vorliegt, die Hydroxy- und/oder Aminogruppe bsv. •gruppen hydrolytisch, alkoholytiech oder aminolytieoh in Freiheit eetst

• hydrogenolytisch.

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• 4 -

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oder defl man eine metallorganisch·» Verbindung der Po reel TI

worxn

M Li oder KgIIaI

bedeutet

VI

mit einem iJydroxylaiiinderivat der Formel

worin

H^Jf-Z Z niederes Alkoxy oder Hai

bedeutet,

behandelt

und daß man gegebenenfalls ein erhaltenes primäres oder sekundäres AaIn der Formel 1 (K = H) mit alkylierenden Mitteln bnüRndelt,

sowie c;e(iebeneniall3 erhaltene Verbindungen der Forael I durch Behandeln mit einer Säure bsw. einem Alkylierungemittel in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionasalce bew. quartärer, Amaoniumjalze überführt_t

Der llerA H* bedeutet neben Wasserstoff vorzugsweise Methyl oder Äthyl; er kann aber auoh beispieleweise tropyl, leopropyl, Butyl, Ieobutyl, uek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Amyl, Ieoamyl, n-Hejyl, luohexyl, Allyl, Propargyl bedeuten. Die Reste R und h' bedeuten vorzugsweise Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Propy}, Ieopropyl, η-Butyl, sek.Butyl, tort.Butyl, n-Aayl, Iaoamyl, 2-M«thyl-butyl-(1) Pentyl-(2), Pentyl-(3), 3-fIethyl-butyl-(2), Meopentyl, tert.Amja, n-llexyl, Iaohexylj n-Heptyl, n-Octyl, 2-Hydroxyftthyl, 2- oder 3-Hydroxypropyl, Allyl, Buten-(1)-yl-(3), Buten-(2)-yl-(1), Buten-(3)-yl-(1), Propargyl, Cyclopropyl, Oyclobutyl, Cyolopeotyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, benzyl, ο-, οι- oder ρ-Μβthy1benzyl, 1- oder 2-Phenyläthyl, 3-Phenylpropyl-(i), 4-?henylbutyl-(i), 4-i^Jhenylbutyl-(2)_f p-Methoxyben*jl·

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. S"

P 1

Zusammen mit dem ^stickstoffatom können die Reste K und R

vorzugsweise einen iiorpholin-, Pyrrolidin-, rlperidln-, 2- bzw. 3-Uethyl-pyrrolidin- oder 2-Methyl-piperidinring bilden.

Al β substituierte Phe.iylreste in 4-Stellung bzw. im aromatleoben

2 3 i'eil der Heete H und R seien vorzugsweise genannt:

3,4-'iethylendioxyphenyl, ο-, λ- und p-Tolyl, o-, B- und p-Äthylphenyl, o-, m- und p-Hethoxyphenyl, 2,3- und 3.4-Dioethoxyphenyl, o-, m- und y-Atboxyphenyl, ο-, m- und p-Hydroxyphenyl, ο-, β- und p-Chlorphenyl und 3-V.ethoxy-4-hydroxy~phenyl.

AIb Äcylgruppen im liest X kommen grundsätzlich alle Acylgruppen

in Pra^e, die reduktiv in den Rest JT* UberfUhrbar sind, in Λ

erster Linie ?ormyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isübutyryl,

Valeryl, isovaleryl, Caproyl, Onanthcyl, Caprylyl, Acryloyl,

üenzoyl, p-Lethoxybeneoyl, Phenylacetyl, ?- Phenyl pro pi on.rl, 3-Pbenylbutyryl.

it^f bedeutet vorzugsweise !ethylen, Athyliden, Propyliden, IeO-propyliden, Butyliden-(1), Butyliuen-(2), Benzyl id en, 2<-Phenyläthyliden, 4-Pheayl-butyliden-(2).

Der Hebt X kann grundsätzlich auch einen anderen reduktiv in dl· Gruppe KkV übe rf Uhr baren Hest bedeuten, beispielsweise »*<C1, UK²U⁵—>0, eine Aeogruppe, H-,NOO,NCS.

In den bubatituenten 7 und Z können ale nieder· Alkoxygruppen bevorzi.^t Methoxy und Athoxy, ferner vor allem Propozy, Ieoprppoxy, n-Butoxy und Isobutoxy vorkommen.

Die Amine der ?ormel 1 können durch Reduktion der Verbindungen der Poreein Il oder III hergestellt werden.

Als Verbindungen II kommen vor allem in Frage die entepreohenden Hitrucyclohexane wie 1_tfitro-4,4-dipheiiyl~cyoloh0xan; Cyclohexanonoxim e TiiB 4,4-Diphenyl-, 2-Uethyl-4,4-diphenyl-, 2-Äthyl-4,4-diphenyl-, 2-Ieopropyl-4,4-diphenyl-, 4,4-Die-o-tolyl-»

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4,4-ßiß-m-tolyl-, 4,4-Bia-p-tolyl-, 4,4-Bi:i-p-methoxyphenyl-, 4,4-ßie-p-äthoxyphenyl-, 4,4-Bie-p-liydroxyphenyl-, 4,4-Bie-(3,4-dimethoxyphenyl)-, 4,4-Bia-(3,4-aethylendioxyphenyl)-, 4,4-Bie-p-cblorphenyl-;

Imine wie 1-iIethylimino-, 1-Kthyliiiino-, 1-Propylieino·, i-lBopropylimino-, 1-n-Butyiimino-, 1-1sobutylimino-, i-aelc.Butyliaino-, 1-n-Axriylimino-, 1-Iaoamylimino-, 1-n-Hexylimino-, 1-n-Heptylimino-, 1-n-Octyliaino-, 1-(2-iiydroxyäthylimino)-_> 1-Allylimino-, 1-Cydoheryliaino-, 1-B*naylimino-4,4-diphenylcyclohex&ni 1-iJethylenamino-, 1-Äthylidenamino-, 1 -Propylidtnamino-, 1-Isopropylidenamino-, 1-Butyliden-(1)-amino-, 1-Butyliden-(2)-amino-, 1-leobutylidenamino-, 1-Beneylidenamino-, 1-(2-thenyl-äthylidenamino)-, 1-(4-Phenylbutyliden-(2)-amino)--4,4-diphenylcyclohexani Hydrazone wie 4,4-Di phenylcyciohexaff-jp-sulfophenylhydrRZon; /iaine vie 4,4-Diphenylcyclohexanon-azin; Acylderivate wie 1-^?ormamido-, "I-Acetamido-, 1-Propionamido-, 1-Butyramido-, 1~Ieobutyramido-, 1-Yaleramido-, 1-Ieovaleramido-, 1-Capronamido-, 1-önanthamido-, 1-0aprylauido-, 1-Acrylamido-, 1-Benzaaido-, 1-p-l.Ie thoxy benzamido-, 1-fhenylacetamido-, i-(2-l⁾henylpropionamido)-, 1-(3-Phenylbutyromido)-, 1-N-Methylacetamido-, 1*-!I-Xthyl-propionaeido-4,4-diphenylcyclühexan.

ferner sind geeignet die 2,3-Dehydroderivate Toretehender Verbindungen wit 4,4-Diphenylcycloheien-(2)-on-oxia, 4,4-Diphenyl-6-n-butylcyolohexen- (2) -on-oxia, 1 -leopropyl-imino-4,4-diphenjrlcyclohexen-(r'), i-eek.Butylimino-4,4-diphenyl-oyclohexen-(2), 1-flenzylidenamino-4,4-diphenyl-cyclohexen-(2), 1-Aoetaaido-4,4-diphenylcyclohexen~(2), i-Cyclohexyliaino-4,4-diphenyloyclohex-n-(2).

Ale Snanine der formel III können Torzugeweiee yerwendet werden * 1-Dimethylamino-, 1-Diäthylomino-, 1-Methyläthylaaino-, 1 -We thyl-isopropylamino-, 1 -Uethyl-sek. butylaaino-,. 1 -Pyrrolidino-, 1-Piperidino-, 1-Morphoiino-4,4'-diphenyloyolohexen-(i).

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Eine Verbindung der Formel II oder III kann beispielsweise durcb katalytische Hydrierung in eine Verbindung der Formel I übergeführt «erden. Ale Katalysatoren kommen die Üblichen, vorzugsweise Hdelmetällktitalysatoren, aber auch Kupfsp-Chrom-OxId- sowie Nickel- und Kobalt-Katalysatoren in Frage. Die Edelmetaliketalysatoren können beispielsweise als Trägerkatalyeatoren (z.B. lalladiuin auf Kohle), als Oxidkatalysatoren (z.B. Flatinoxid) oder als feinteilige ietallkatalysatoren (z.B. Plattn-llohr) vorliegen. Nickel- und Kobalt-Katalysatoren werden zweckmäßig als Kaney-IIetal] e, l'iokel auch auf Kieselgur oder Bimsstein alt» Träger eingesetzt. Je nach der Konstitution der Ausgangsverbindungen wird die Hydrierung bei normalem Druck und Raumtemperatur oder unter erhöhtem Druck (bis etwa 2C0 at) und/oder erhöhter Temperatur (bis etwa 200°) durchgeführt. Die Hydrierung erfolgt in Gegenwart eines Listings- ™ UiItTeIs₁ vorzugsweise Methanol, Äthanol, Ieopropanol, tert.Butanol, Äthylacetat, Dioxan, Tetrahydrofuran, fässer, Essigsäure, einer wässrigen Mineralsäure oder Alkalllauge oder Gemischen der genannten Lösungsmittel, wobei man jedoch dl« Konstitution der Ausgangsverbindungen berücksichtigen otufi. Man kann demnach Grundsätzlich in saurem, neutralem oder basischem Bereich arbeiten. Pur eolohe Verbindungen der Formel II« di· eine C=H- doppelbindung enthalten, zieht loan ein· Reaktion in neutralem oder basischem Medium vor.

Allgemein anwendbar ist als ileduktlonemethode ferner dl· Umsetzung mit nascierendera Wasserstoff. Diesen kann man beispiela- weise duroh Behandlung von Metallen mit Säuren oder Basen erzeugen, öo kann man z. B. ein Gemisch von Zink mit Säur· oder Alkalilau^e, von Eiaen rait Salzsäure oder Essigsäure oder von Zinn 0<it üal-Bfture verwenden. Geeignet ist auch die Verwendung von Natrium oder einem anderen Alkalimetall in Äthanol, Isopropanol oder "utanol; insbesondere Amine der Formel I mit einer Doppelbindung in 2,3-iStellung können vorteilhaft so hergestellt werden, iian kann ferner eine Aluminlum-Nlckel-Leglerung In alkalioch-wäßrlger Lösung, gegebenenfalls unter Zusatz von Alkohol, verwenden. Auch Natrium- oder Alurainiumaualgmm In wäßrig-alkoholischer oder wMflriger Lösung sind zur

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des naucierenden Wasserstoffs geeignet. Die Umsetzung kann auch in heterogener t'ha.ie durchgeführt T.erUen, wobei men zweclaäOig eino wässerige und eine Benzol- oder Toluol-Phcvee verwendet. Die angewendeten Reaktionetemperaturen liegen zwischen Raumtemperatur und den siedepunkt dee verwendeten LöBungamittele. Vorteilhaft beendet man die Umsetzung durch Kochen dee Heaktione^emiechee.

Auagan^everbindungen der Formel II können auch durch kathodisch· .leduktion in Anine öer Formel I umgewendelt werden. Dafür verwendet man eine wriseriß-saure Keaktionslösung, die gegebenenfalls noch ein v/eitere β Lösungsmittel, wie ISlseesig oder Alkohol, er.thttlt unci reduziert an einer Blei-, Kupfer-, Wickel- oder Kohleelektrode.

Al:, Reduktionsmittel können ferner komplexe Metallhydride, vrie vor allem Lithiumaluüiiniumhydrid, ferner Natriumborhydrid in Gegenwart von Aluminiumchlorid oder von Llthluinbromld, sur Anwendung kommen. Als Ausgangsasterlal für diese Reduktions-.aethode sind insbesondere Sohiffache Basen (II, X « =NH oder H₁J=U') sowie Acylamlne geeignet, pie Reaktionsbedingun ,en sind die üblichen; nan arbeitet «weckmäßig in Gegenwart eines inerten IiC8un£,8Qittel3, s. B. Äther, Tetrahydrofuran, Äthylenglykoldjmethyläther» Die Umsetzung wird vorteilhaft durch Kochen de« Keaktionefieraiscüee _zu ύ_ηα_β geführt. Die Zersetzung der gebildeten Metallkomplexe kann auf übliche Art, z. B. mit einer wässrigen Ammoniumchloridlösung erfolgen.

..eitere ^eel^nate üecluktionsmittel sind beispielsweise Natriumdithionit in alkallBCher oder ammoniakaliecher Lösung. KiaendD-hydroxid; Zlnn(II )-chlorid; Schwefelwasserstoff,

UydrogeneulficG, btlfide und Pol./eulfJde; Hydra8in.

Grundsätzlich Koouaen als Ueduktlonoinethoden, je nachdem, welche· der genannten Auegongsmaterlallen gewühlt wird, alle üblichen in PrH^e, wie sie beispielsweise beschrieben sind in Houben-feyl, Methoden der organischen Chemie, <„ Auflage, Verlag Oeorg fhi···, Stuttgart, 1937 (nachstehend als "Houben-'A'eyl" becelohiiet). Band 11/1, stickst of Verbindungen U₁ Seiten 341 biB 731.

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15a ist natürlich tauglich, daß bei der Reduktion andere la Molekül gegebenenfalls vorhandene Gruppen gleichfalls reduziert werden. So gelingt es beispielsweise leicht, in den Auegangsverbindungen gegebenenfalls vorhandene Doppelbindungen in 2,3-otellung gleichzeitig zu hydrieren. Aromatisch gebundene Chlorbzw, bronatome können hydrogenolytisoh abgespalten werden. Wird eine gleichzeitige reduktion uolcher Doppelbindungen baw. Uruppen nicht gevünacht, so können entweder chemische Heduktionanlttel wie Lithiumaluainlumhydrid oder nascierender «Yauserstoff, deren apezifieche wirkungsweise bekannt ist, verwendet -»erden, oder aber .,an fuhrt partielle kat.lytische Hydrierungen unter den fiue der Literatur wohlbekannten Bedingungen durch.

Es ist ferner möglich, eine Verbindung der Formel IV durch Behände Ln mit einer Base der Formel V odor mit Mitteln, die unter den Reaktiorißbedingungen einesolche Base abgeben, In «ine Verbindung der Formel 1 zu Überfuhren. Als Ausgangsverbindungen I/ für diese AuofUhrungufora der Erfindung sind vorzugsweise geei₆no t: 4,4-Diphenyl-oyclohexanol, 4,4-Diphenyloyolohexylohlortd und -broaid, 4,4-Dipheny!cyclohexanon sowie 4,4-Diphenyloyclohex.in-(2)-ol, 4,4-Diphenylcyclohexen-(2)-yl-ohlorld und -bromid und 4,4-Diphenylcyclohexen-(2)-on.

Als Raeeri der Formel Y sind in erster Linie geeignet! Ammoniak, I.iethyl-, Äthyl-, Propyl-, Isooropyl-, Butyl-, Ιβοbutyl-, nek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Amyl-, Ieoara^l-, Hexyl-, Ieohexyl-, tleptyl-, üctyl-, 2-llydroxj'äthyl-, 3-Hydroxypropyl-, 2-iiydroxy«i pro^yl-, Allyl-, Cyclopropyl-, Cyclobuxyl-, Cyolopentyl-, Cyclohexyl-, benzyl-, 2-Phenylethyl-, 1-Phenylütbyl-, Dimethyl-, üetljyläthyl-, jDiäthyl-, Methyl propyl-, Ilethylleopropyl-, IIethyln-butyl", Methylieobutyl-, Hethyl-sek.butylamin, Pyrrolidin, 2-Methyl-pyrrolidin, 2-Jfvthylpyrrolidin, 4-Hethyl-piperidin, Pipeiidin und Morpholin.

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AIg Βι;«.-; abgebende i.Tittel kommen vor allen die entsprechenden wal'/.e, a. .ü. dio Carbonate, Jicarborate oder Oarbaninate in J?ru_oe. L)ie üjicetzung kann ir. Gegenwart oder in Abwesenheit eines Löuunßemittelb erfolgen. .Jan kann z. B. niedere allpb&tlsche Alkohole, wie Methanol, Äthanol od^r Iaopropanol, oder niedere aliphatiache Ketone, wie Aceton oder Butanon, oder Benzol, Toluol; acetonitril oder Gemische derselben als Lösungsmittel verwenden. Bei der Auswahl des Lösungsmittels muß man natürlich die otruktur der Aue^nngBverbindun^en berücksichtigen; beispielsweise ist füv die Umsetzungen der Verbindungen IV (Y » ü,OH bz.Vc 0) dio Verwendung von Alkoholen bzw. Ketonen als Lösungsmittel wegen der Löslichkeit Ton MebenreaktIonen «eniger günstig. Je nach der Konstitution der Ausgangsverbindungen kann man In verschiedenen feiapercturbereichen arbeiten, z.B. bei Kaumtemperatur oder bei der Siedetemperatur des vervenieten Lösungsmittel::, ,s iet möglich, die Reaktion auch in einem tberschuß der Bj= ae V nie Lösungsmittel vorzunehmen. Man kann zur ßchnelleren Abwicklung der Umsetzung unter i)ruok und/oder bei erhöhter Ts.-aperatur arbeiten, wobei man vorteilhaft die Baue ? 1 in Überschuß anwendet. Diese Arbeitsweise ist besonders ercpiehlens.vert, wenn man Alkohole der Formel IV (Y = II,OH) als

n benutzt} hierbei setzt man vorteilhaft

Hydrierkiit&Lysutoren wie lianey-Hickel, Platin oder Palladium zu und erhitzt in einem Druckgefäß auf vorzugsweise 150 - 220°. Für die Reaktion kommen allgemein die in Houben-Weyl, Band 11/1, Seite 24 - 1&9 angegebenen Methoden in Präge.

Es ist auch möglich, die Aminierung unter reduslerenden Be» dingun^cn durchzuführen. Beispielsweise kann man 4,4-Diphenylcyclohexanone oder deren 2,3-Dehydroderivate in Gegenwart einer Bae^ der Formel V hydrieren, wobei man ale Katalysatoren vorzugsweise Platin oder Haney-iiickel verwendet und unter den in Ilouben-Voyi, ßand 11/1, Seite 611 - 61ü und 627 - 632 besohrlebenen Bedingungen arbeitet.

Bine Uuaetzun*; der Ketone (IV₁ Y = 0) zu den Aminen I gelingt weiterhin mit Aminen und Ameisensäure bzw. entsprechenden j\mmoniumfonniaten oder Pormamlden unter den fiedi.Mgungen der

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Leuckart-Wallach-Ueektion (vgl. ζ. B. Organic He ao ti one, Volume V, John Wiley & 3οηβ, Inc., Hew York, 1949· tteite 301 - 330)

Ferner kann man Verbindungen der Pornel 1 heretellen, indes man In einer Verbindung mit dea (Jrundgerüat der Formel I_t die an «Inen oder mehreren der Phenylreete und/oder in einem oder beiden dar Heatβ H und K* eine (bzw. mehrere) funktionell abgewandelte Hydroxylgruppe (bzw. -gruppen) enthUlt und/oder deren Aminogruppe in funktionell abgewandelter Form vorliegt, die Hydroxyund/ctder die Aiainogruppe baw. -gruppen hydrogenolytieoh, hydrolytisch, alkoholytisch oder arainolytieoh in Freiheit setzt.

Unter funktionell abgewandelten Hydroxygruppen eind beispielsweise eu verstehen: Acyloxy- oder sonstige Untergruppen wie Ohlor oder Bron, Alkoxy- oder BenEyloxygruppen. Die funktionell ebgewandelten Aminogruppen können s. B. acyllert aein oder als II-Arylsulf onyl-, N-ttenzal-, If-Benayl-, N-Carbobenzoxy- oder i«-Nitroeoderivi te vorliegen. Im einseinen kann taan dabei vorzugsweise folgende Ausgangeverbindunßen einsetzen: 4,4-Bis-(p-acetoxyphenyl)-cyclohexylanln, 1-Acetamido-, 1-Benzoleulfonamido-, 1-Beneyliaenanino-, 1-Benty1amino-, I-Carbobenzoxyamino-, 1-ilitroeaminü-, 1-l^>hthalimldo-4,4-dlphenylcyclohexan. Die Amino· gruppe kann auch in Vorn einer Ioocyanatgruope abgewandelt eeln, wobei die 4^-Diphenylcyclohexylieocyanate auch intermediär bei einem Hofmann-, Curtius-, Loββen- oder Schmidt-Abbau von 4,4- ä Diphenylcyclohexan-carboneäureamlden entstehen können.

Eine Hydrogenolyse erfolgt mit katalytisch erregtem Wasserstoff unter den oben angegebenen Bedingungen. Ferner kann man die Aue-(ianiisvelbindungen einer Hydrolyse unterwerfen, woduroh die Hydroxy- und/oder Aminogruppe(n) in Freiheit gesetzt «erden· Die Hydrolyse kann in saurem oder alkalischem IiIlieu durchgeführt werden. Lan arbeitet Kweoknäßig in wässrig-alkoholischen Hediua bei Siedetemperatur der Reaktionslösung. Geeignete Säuren sind vorzugsweise Solzoäure oder ochwefelsUure, geeignete Beeen eind vor allem natrium- oder Kaliumhydroxid. Die Uydrolysebedinguncen ssen erheblich di'aetisoher ooln, wenn o&n eine hydrolytieche

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Spalt mg von Äthergruppen erreichen will. In diesem falle arbeitet man vorteilhaft alt einer konzentrierten wässrigen iialo^anwacserstoCfeüurelösunc und führt die limaetBung bei erhöhter Temperatur durch, i'erner kann man zur /Ltherspaltung Alutuiniuinchlcrid oder -broaid, Bortribromid, Dlphenylphoephln in tfeßenwp.rt von Butyllithiura oder Natriumamid in flUeaigeiB Ammoniak verwenden. Eine acylierte Amino^ru^pe einet) A/nine der Forael 1 kann man auch alkciiolytisch in Freiheit setzen, indem man eine solche Verbindung ait einen niederen aliphatischen Alkohol in Gegenwart von CLLorwasserBtoff behandelt, oder aminolytißch, indem man die AuBtungeverbindunßen im Autoklaven mit Aiamoniak oder einem Anin, beispielsweise Methyl- oder Athylauin, b'handelt. Da^ verwendete <uiin bzw. der sur Anwendung gelangtnde Au;..;oniaK dienen dabei gleichseitig als Löeungsmittel und werden in großem Überschuß zur An^ndung gebracht. Wan arbeitet bei Reaktioneteraperaturen bis sa etvra 250°. Zur opal tune ▼<>« Aoylamlnen kann nan beispiele^ei et die in ,lOuben-Weyl, Band 11/1, feixen 926 ~ 936, 939 - 94ö beuchriebenen Methoden benutzen.

Ferner ^elin^t ee, metallor-.anische Verbindungen der Formel YI mit Ilydroxylamin-deriVLten <θγ Porael H₂^-Z bu Verbindungen der i'ermel 1 umzuaetaen. Als meiullorganieoht Verbindungen verwendet man vorzugsweise 4,4-Hphenylcyclohexyl-lithium oder 4,4-D1 phenyloyclohexylciagnea unchlrid oder -bromid, welche in üblicher Weise aus den ent»p:Behenden 4,4-X>iphenylcyclohej;ylhalogeniden erhältlich sind. Als Hydroxylarain-derivete seien aufgeführt O-riJethyl- und O-Ä-hylhydroxylamin oder Chloramin. Jieao ücisetzun^en können untf Bedingungen erfolgen wie ei« in liouben-.Yeyl, I.e., üeite l'.l - 808 beschrieben sind.

Be ist ferner möglich, gegebtienfalle erhaltene primäre oder sekundäre Aulne der Formel I .Iv = H) mit alkylierenden Mitteln zu behandeln.

Ale alkylierende Mittel eind vorzugsweise zu verstehen Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkenyl-, Oyc.ialkyl- oder Aralkylester anorganiöcher S uren wie z. B. filogenwaeeeretoffsäuren, uonwefeleäure, Paoephoreäure oder omanischer Sulfonsäuren \τ1· a. D.

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p-ToluolGulfoneäure, oder ; Wiylen- oder i'ropylenoxid. {lan kann ferner nit Aldehyden oder Ketonen unter Bildung von .Aldehydammoniaken oder ijchifftsohen Basen kondensieren und diese anschließend entweuer wie oben angegeben hydrieren oder nit einein Alkylierun^amittel behandeln und hydrolysieren. Die Alkylierung der Aininogruppt kann z. B. durch Kondensation n»it Benzaldehyd zur Schiffschen Baoe und Behandlung des Kondensations produktos mit Alkylhalo&eniden, v?ie z. B. Ilethylchlorid, :Iethyl-

oder mit bromid, ilethyljodid, Athylbroraid, leopropylbroraid /DiraexnyleulCiit, erreicht werden. Hierbei entsteht zunächst das quartäre SaIs der Schiffachen Baue, dau nachfolgend, z. B. durch Behandeln mit wäu8aridem Äthanol oder mit Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, in das sekundäre Am in übergeführt wird. Ebenso gelangt man su den neuen Verbindungen der Formel I, wenn man ein Amin der all* ^|

gemeinen formel 1 (R = H) mit einem Aldehyd in Gegenwart von

Ameisensäure umsetzt. Auch die Umsetzung eines Amine der Formel I

(H = U) mit einem Alkohol in Gegenwart von Kaney-Wiokel sowie seine Acylierung und darauffolgende Reduktion, belsplele.veise alt

Lithiuaaluminiurahydrid, können nit gutem Erfolg durchgeführt

werden.

iianz allgemein kann man nach den in Houben-.eyl, Band 11/1 für die Alkylierung primärer bzw. sekunderer Amine angegebenen Methodei arbeiten.

Die Verbindungen der Formel I können duroh Behandlung mit SHuren in physiologisch verträgliche ääureedditlonsealse Übergeführt I werden. Hierfür kommen anorganische oder organische, z. B. allphutiuche, alioyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasigβ Carbon- oder Sulfonsäuren in ?ra&e. In einzelnen seien beispielsweise die folgenden genannt» Llineralefturen wie uhlorwasserstoffoäure» Bromwaseerstoffsäure, Jodwasserstoff säure, Sohwefeleäure, SaJ.peteraäure oder i'houphorsüuron wie Orthophosphorsäure, äulfamineäure oder organise! i&uren, wie Ameiuensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure,

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Pivallneüure, Diälhyleasi^Düure, Oxalaiiure, lialonsäure, Bernsteinsäure, J'imelinefture, Fumarsäure, I.i&leineäure, Citronensäure, muconsäure, Milchsäure, .eineäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylproploneäure, Aecorbinsiiure, Isonicotinsäure, Nicotinsäure, I ethaneulfonsäure, Äthandisulfonsäure, ß-llydroxyäthaneulfoneäure, p-Toluolsulfonaäure, liaiihtiialin-mono- oder-disulfonsäuren.

Durch Behandeln mit Alk;'lierunij,ümitteln wie Methyljodiu, Dimethylsulfat oder Athylhälotjeniden können Amine der Formel I ferner in ihre physiologisch verträglichen quartfiren Ammoniumsalze uatj·*· wandelt «erden.

φ Die freien Busen der F)rmel I können, falle gewünscht, aue ihf**-,-\ Salzen durch Behandeln mit starken Basen -Ale Natrium- b^w. Kaliumhydroxid oder I.'atrium· biiw. Kaliumcarbomit erhalten werden.

Diejenigen Verbindung η der Formel I, in denen H nicht ü bedeutet, besitzen zn'.l aeyramet riache Kohlenstoff atome, öle werden daher bei ihrrr Synthese in z«ei racemisohen Formen (cie- und trans-ForjrJ erhalten. Je nach den verwendeten Ilerstellunßaverfahren iberwiegt die eine oder die andere dieser Forcen. In vielen Hllen wird 2weckmäßigerweieö nur die vorwiegend erhaltene Prm isoliert. In anderen Fällen, in denen beide Formen erhalten werden, kann deren Trennung in Üblicher ..eise erfolgen, z, B, durch Destillation, Kristallisation der ™ freien Üaeen oder ;eeigneter oalze, Chromatographie oder durch kombinierte Armem-in^ dieser Trennungsmethoden. Jedes dieser nacemate läßt sie' in bekannter '.«'eise durch Behandeln mit optisch aktiven ei iren, z. ^. Yeinsäure, Camphersulfoneäure, Mandelsäure, Apfelsäure, LIi loh säure, in seine optisoh aktiven Komponenten sparen, tiine solche Spaltjjmg kann ganz allgemein nach den in lloub n--.eyl, Band 4/2, Seiten 513 - 519 angegebenen Methode.· erfolg n.

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Vorzugsweise können nach der Erfindung Verbindungen der Formel VII eowie deren ?._f 3-Dehydroderivate und die oäureadditionesalee und quart ran Ammoniumsalze dießer Verbindungen hergestellt werden

worin

R⁴ H oder Alkyl rait 1 - 4 C-Atomen R⁵ H, Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen oder

2-llydroxyiith/J ,
K⁶ II, Alkyl rait 1 - 8 ΰ-Atomen,

2-Hyaroxyathyl oder Cyclohexyl und H⁷ H oder UH₅O

VlI

bedeuten.

Besondere wertvoll eind Verbindungen der Formel VIII:

worin

R^a II oder CH₃

R⁹ il oder ClI, und

R¹⁰ H oder Alkyl rait I

'-Atomen

bedeuten

VIII

sowie deren bäureadditionssalzo.

Die /uiii/jun&tfverbinclun&en der Formeln JI tis Vl Bind teilweise bekannt, teilweise kann man sie nach in der Literatur beschriebenen i'iethodfcn herstellen,

Kondensation von Jiphenylrcjeta".¹. dehydert mit iiethylvinylketon ^ührt z:i 4 ₍ 4- iJlpht.nylcyclr q3:rcn-( ?]-or on« ^r'ieae können zu den entsprechender; Cyclohexanone (IV, Y - 0) oder C.vclohexanolen (IV. i ~ ΊΙ-ΟΗ) rucHiziert werden, vo.rzu,'?sweioe durch ketalytische Kyu. -ierarit,. r.~c> den Cyclü!ui>aru-;ien Kann i:ar.. here teilen:

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mit Hydroxylamin die Oxime (II, X * NOH), rait Aminen'die Schifreohen Basen (II, X => WR*) oder die .Snarainc der Formel III , alt Hydrazinen die entsprechenden Hydrazone und Azine, Die Cyclohexanole können durch Verätherung in die Äther (IV, Y a Η, niederes Alkoxy), durch Umsetzung mit Chlor- oder Bromwasserstoff, Phosphortribromid, Thionylchlorid oder anderen anorganischen üäurehalogeniden in die üyclohexylhalo enide (IV, Y = H, Hai) umgewandelt werden. Aue den Cyclohexylbalogeniden kann man herstellen: mit Llagneeiuffl oder Lithium die entsprechenden metallorganischen T/erbindungen (Vl); mit Silbsrnitrit die iiitroverbindungen (II, X =·Η,»0₂)ί mit Phthaliiaidkalium die 1-Phthalimido-4t4-diphenylcyclohexane. Analog sind die ?,3-J)ehydroderivate dieser Verbindungen zugänglich; die Cyelohexsn-(2)-ole (IV, Y = H,OH; Doppelbindung in ?£-Steliung) kenn man aus den Cyclohexen-(2)-onen mit Lithiumaluminiurahydrid erhalten.

Es ist euch mügllch, diese Ausgangsstoffe nur in situ au erseuge.· . So kann man durch erhitzen von Ketonen (IV, Y = 0) mit primären Aminen im Autoklaven auf vorzugsweise 150 -250° die öchiffeohen Basen (II, X = Mit') herateilen, die anschließend im gleichen Gefäß nach Zusatz eines Katalyaatoro zu den Aminen I hydriert wereen.

Ketone der Formel IV (Y = 0), in denen R Φ H ist, können duroh Alkylierung von Knaminen der Formel 111 (Jt¹ = JI,H² und R-⁵ ^iI) hergestellt v/erden. i.'.en kann sie ferner erhalten durch Uraseteung der Ketone IV (Y ~ ü, ii = H) mit primären Aininen, beispielsweise mit Oyclohexylamin, ϊλχ Schiff sehen Basen und Umsetzung dieser üohiffachen Basen mit einer grignard-Verbindung, beispielsweiBe Äthylraagnssiumbromid; dabei erhält man unter Abspaltung von Kohlenwasserstoff (beispielsweise Äthan) K-metallierte Enamine, die mit Alkylierun^smitteln (ss. IU Alkylhalogeniden oder -Sulfaten) in die in 2-Jte3.1unß alkylierten achiffschen Basen übergehen; diese werden rait Säure zu den gewünschten Ketonen IV (I = 0, R¹ t H) hydrolysiert.

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neuen Verbindungen können im Gemisch mit üblichen Areneimittelträgern in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. AIa Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Dtofie in Fra^e, die für die parenterale oder enterale Applikation geeignet eind und die mit <ien nexien Verbindungen nicht in iteaktion treten, wie beispielsweise i/Q^eer, pflanzliche Cle,

Gelatine, Milchzucker, ütarke, iiagnesiua-Talk, Vaseline, Cholesterin uaw, Zur paienteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, sowie !Suspensionen, ümuloionen oder Implantate. Für die enterele Applikation können ferner Tabletten oder iJrafiees, die gegebenenfalls ütf:rilisiert oder mit ililfsstoffen, wie Konservierung-, Stabilisierung- oder Uetzmitteln oder üalzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanaen versetzt sind, angewendet werden·

Die neuen Verbindungen werden vorzugsweise in Dosierungen zwischen 2 und 100 !.i& yro Dosierungiieinheit verabfolgt.

Beispiel 1

2 g Kaliiunhydroxii und 7»5 g 4,4-Diphenylcyclohexen-(2)-on-oxim (Po 142°) werden in 200 ml ti ethanol gelöst unc; nach Zusatz von 2 Q itancy-iiickel bei 50° unc.· 6 at hydriert. Nach Aufnahme der 5 Mol entsprechenden Wassere soff menge filtriert jaan vom Katalysator ab, säuert mit verdünntor Salzsäure an, dampft ein Λ und kristallisiert den Rückutand aus Äthanol um, iian erhält Γ>,2 _e; 4,4--^:)iphenyl-oyolohei:;rlamin-hydrochlorid vom P. 260°.

oaa Aus^angsmaterial wird wie folgt erhalten:

i2»4 a 4,4-i)ip}ienyl~oyclohe:Hen-(2)-on und 5 g Kaliumhydroxid werden in 50 ml Äth&nol gelUot. !.'an gibt 5 g ilydroxylaminhydrof.hlorid zu, kocht 6 Stunden, saugv. ab und dampft ein. Der iiückstan'. wirü alt 'ifaaoer aufgenomaen und mit Äther extrahiert» Iian trocknet die htherlüsunr· mit biagnoei..iaaulft.t, darapft ο Ln und kristallisiert d;;u zurückbleibende OxIm au/j Athenol um,

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Analog ist erhältlich auo 4,4-Bis--(p-methoxyphenyl-oyol©b.exeii-(2)-on-oxim (hergestellt durch Reaktion voji Bls-(p-me-lhoxyphenyl)-acetaldehyd mit ilethylvinylketon nach der in Journal ot th· American Chemical Society,'Band 84, Seite 4534 (1962) angegebenen Methode und anschließende Oximierung) das 4,4-Bis-(p-methoxyphenyl)-oyclohexylamin, Kp. 176 - 17b°/O_fO3 anu

Peispiel 2

43,4 Q 4,4-JDiphenyl-cyclohexanon-oxiift (P. 160°) werden in 500 el Methanol gelöst und nach Zusatz von 11,5 g Kaliuahydroacid und 10 g Jianey-Nickel bei 10 at und 50 - 60° h./driert. Nach oa. 6 Stunden ist die 2 Λοί entsprechende Waaserot off menge auf- ^ genommen. Man saugt vom Katalysator ab, destilliert das Methanol ab und nimmt den Rückstand in verdünnter ^Salzsäure auf. Die saure Lösung wird mit Äther gewaschen, mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die ChloroforalöBung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtrieri und eingedampft. Das zurückbleibende 4,4--)iphenyloyclohexylamin siedet bei 160 - 165°/O,O5 mm und schmilzt bei 100°. Man erhält 33 g reine Base.

-Oas Au8£,ang8material wird wie folgt erhalten:

49 g 4>4-Diphenyl-cyclohexen-'(2)-on werden in 500 ml Methanol gelöst und nach Zusatz von 5 g Seigern Palladium-Kohle-Katalyeator bei Kaucitempsratur und Normaldruck unter Wasserstoff geschüttelt. " Nach Aufnahme der berechneten vVasseratofi'menge wird die Hydrierung abgebrochen und der Katalysator heiß abfiltriert. Nach Ab~ destillieren dee Meth; ηοίε bis auf ca. 100 ml kühlt man und saugt nach kurzem Stehen ab. I»'an erhält 4b g 4,4-Diphenyloyclohexanon vom P, 100°, die man mit 100 ml Äthanol, 10,0 öl Pyridin und36 g Uydroxylamin-hydroChlorid mischt und 5 Stunden kocht. Anschließend dampft man im Vakuum ein und nimmt den iiückutand in Chloroform auf. Wan wäscht die Chloroforralösung mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat, filtriert und iampft ein. iteis zurückbleibende OxIm kristallisiert man aue Äthanol um.

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Beispiel 3

3 g 4,4-Mphenyl-cyolohexylafflin-hydrochlorid, 5 ml Ameisensäure, 0,7 g iiatriumformiat und 4 ml 40 Voltige Formaldehydlöeung werden gemischt und 3 Stunden auf 60° und danach 12 stunden auf 100° erhitzt. Anschließend wird mit Waoeer versetzt^ mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Niich dem Trocknen des iither· fällt wan da» 1-l)inethylanino-4,4-diphenyl-cyclohexanhydroohlorid mit ätherischer Salzsäure und kristallisiert es aus Äthanol um» raun erhält 2,6 g vom P. 24b°.

Beispiel 4

Eine LÖeung von 5 g 4,4-Diphenyl-cyolohexylamin in 50 ml Benzol wird mit 5 β Btnsaldehyd em Wasserabscheider gekocht, bis kein Wasser mehr übergeht (ca. 2 utunden)? Λβη schüttelt die erhaltene btniolisch· Lösung der Üchiffsehen Base zusammen mit 10 ß kethyljodid 12 stunden bei 150° im Borabenrohr und destilliert danach das Benzol und des überschüssige .iothyljodid ab. l>en RUoketand kocht man 10 Liinuten in go^igem Äthanol, destilliert den Alkohol ab, nimmt in verdünnter üalasäure auf und extrahiert den abgespaltenen Benzaldohyd mit Äther. Bie saure 'väßrige Lösung wird mit Natronlauge alkalisch gemocht und mit Ohloroförm extrahiert, l'ach Trocknen und .^indaaipfen der Ghloroformlbeiuii; v»ird das zurückbleibende i-IIethylamino-4,4-diphenyl-oyclohexan bei 151 τ 15?°Λ>_;04 im deatilliert. Ausbeute 3,5 g. Hydrochlorid, F₅ 266 - 268°.

Beispiel 5

5 g 4,4-Diphen,Yl-cyolohexylarain werden zuearrmen mit 2,2 g Triäthyl· amin in 50 al absolutem Be.iaol ^eiöot. In die Lösung tropft man unter Rühren 1,6 g noetylchlorid in 20 ul absolutem Bensol ein. Die Temperatur de ο JiecktionsgemiBdhts steigt dabei von 20° auf 40° an. Man rührt noeh 2 Stünden beiΐKaumtemperatur und schüttelt mit verdünft*«r Salaßäüre auö.ai)ife üertEoilßeunfe wird getrooknet und eingedanpft. Je? Rücketand wird in 50 al absolutem Tetrahydrofuran gelöst urd dlo Lösung unt?*T Ψ&Τ^&Β ¹ 6 Lithiunaluminiufl-

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hydrid in 50· al absolutem tetrahydrofuran getropft. lan kocht noch 2 Stander., ^iM dann unter Kühlen und llührWi langsam verdünnte Salzsäure zu and destilliert das Tetrahydrofüren ab. i)ie zurückbleibende e»ure wäßrige Lösung iväscht man mit Äther, macht mit liatronlauge alkalisch und extrahiert rait Chloroform. .Der Chloroforiitauszug wird getrocknet und eingedampft, das zurückbleibende i-Jithylaraino-^^-diphenyl-cyclohexan wird bei 160 - 162°/O,O5 mm destilliert; Ausbeute 4 g. Hydrochloride P, 237 - 238° (auu Alkohol/Äther).

Analog sind erhältlich:

1-Propylatnino~4_f4-diphenylcyclohexan, Kp. 162 - 164°/O,O5 mm;

üydrochlorid, P. 210° (aus /thanol); 1-n-Butylamin«~4fl4-diphenylcyclohexan, Kp. 168 - 17O°/O_fO5 mm;

llydroohlorid-hejnihydrat, F* 110° (aus Äthanol); 1-n-Iiexylamino-4,4'~diphenylcyclohexan, Kp. 178 - 179°/O,O5 i»m;

Hydrochloric P.120° (aus Äthanol);

1-n~Octylamino-4»4-diphenyjc/clohexan, Kp. 190 - 193°/O,O!> mmr

Hydroch3.orio.. F. 128 - 130° (ous Äthanol).

Beispiel 6

5 g 4»4-Diphenyl-cyclohexyltijnin werden zusammen mit 7 g Isobutyraldeh/d in 100 ml Benzol 5 stunden unter Wasserabscheidung gekocht. Danaoh wird das Benzol abdeatilliert« Die zurückbleibende Schiffsche Base wird in 110 :il Methanol eich Zusatz von 0,5 g Platinoxid bei Räumteiaperati ? md Hormaldruclc unter Wasserstoff geschüttelt, nachdem die einom Mol entsprechende Wasserstoffmenge aufgenommen ist, filtriert man vom Katalysator ab, s uert mit verdünnter üalznäure an und entfernt das Methanol im Vakuum.Die zurückbleiben Ie wäßrige Lösung; wird mit natronlauge alkalisch ge/uacht und mit Äther extrahiert., Math 'trocknen und Einengen des Ätherextrakter.3 destilliert man das 1-'.sobutylamino-4,4-diphenylcyclohexan beii 171 - 175°/O,O? mm, ifc'CMenehlorid, P. 208 - 209° (aus Äthanol/Äther)β

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Beispiel 7 . , ,

20 g 4 j 4-.üiahenyl-oyclohex(in-( 2 )-on« 10 g Isopropylauiin und 50 nil ϊβ trail,¹/dr ο furan weruen 10 btunden 1ω Bombonrohr bei 300° geschüttelt, Anschließend wii'd abgekühlt und. das letrahydrofuran und das überßchuaaige Isopropylamin abdeatilliert. jJie zur ickbleibende Schiffuobe Baao wird in Methanol gelöst und nach üusütz von 2 g Platinoxid bei J\^rort;aldruck und Haumteraperatur bis zur Aufnahme der 2 Mol entsprechenden Menge »asaeriyto.-'-f hydi'iert₃ Hau arbeitet wie in Beispiel.6 auf. Man ornält 17 c 1-laopropylamino~4_>4-'<l'?.pheriylnycl.ohexan yom Up, 104 « ·16'5⁰/Ο_}05 iaia, iydroohlorid, F₀ 230° (aus Ethanol)/

.^ sind erhält lieh i ·

1-gek_;-3ut;ylatoino-~4 ^-diphenylcydohexan, Kp. 166 - 167°/O,O5 mm? Hydrochlorid,. P.'170°?

1'-Cyfilohe^yla.mino-:4.,4-diphöjaylcyolohexari, ilydrochlorid, Ϊ. 264 - ?-'·^:-5° (die ίΐΛχ·ί5cel?a;ing der, iJcniffachen Base erfolgte durch Kochen Komponenten in Toluol', mr. tVae?!3er~Abscheider).

i.ifiri l')üi -G ί; 4»4---i>1.p-ie:-iyl.-cycinbexäTiQl .(i'^l„ 13B°) in 40 ioX Isopro«j^iaisii.i und üchUttelfc die LöBun_o nach Zugabe von 2 g ita'i"i?y«-»iiGlcei 15 üt und en bei 160" im Bombenrohr, wach Abxjl tr Leren lsi;. Katalyaötor« destilliert aan daa überechiiseige a:fli-n ab, erbsit^-t wie in Beispiel 6 auf und

«γϊι^:-Ι.ΊΛ T -laopropylfiiDiao—U'Kaiphenylcycloliexan vom Kp. 16$ - 175 '/ O₉O^i ma, Hydrochloric j Y> 230° (aus. Äthanol).

lifc-.i ··'.':.; rj^an^öitti. te rial vvird erhalten durch Hydrierung vcrn 4,4-I)ip.hen.;lci,7olohu3( .:n--(?)-Oij -m ilaiiiioxid in IvIethanol bis zur ili.-.ue -sinor 2 i-iol ünfcaprechendeii .»"asserst-offaenge» Ausbeute ;j.B--h quantitativ^ . - .

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^{Beiapiel 9}

4i4-i-'iphenyl-cyelohex3*--(2)-on und j'j-g Iaopropyiamfn werden in 700 al Methanol im Autoklaven $ Stunden auf 200° erhitzt. Anschließend läßt nan abkühlen, gibt naon Offnen d·· Autoklaven 20 g methanol feuchtes Itaney-iiickel su und hydriert dann bei 100 at unJ 79°* Nach etwa einer Jtunde let die 2 ifol ehtepreciieiule Wasserstoffmenge aufgenommen. .'Ten arbeitet wie in Beiapiel 6 auf und erhält 67 g i-Iaopropylainino-^M-diphenyicyclohex&n-hydrochlorid, 9, 230° (aue Äthanol). Ale Nebenprodukt werden 4»6 g 4,4-Diphenylcyclohexanol gewonnen.

Beispiel 10 ..

.7 g 1-Iso;>ropylamiiio-4,4-diphenyl-cyclohexan werden in 40 al Acaeieeneiiure <elö8t. «an gibt 6 g 40 Vol.^ige PormaldehydltJsung hinsu und erhitzt 3 Stunden auf 60° und 12 Stunden auf 100°. Anschließend d&upft aan im Vakuum ein, niornt alt naeeer *uf, macht mit Natronlauge alkalisch und äthert aus. Jach Trooknen und Eindampfen der Ätherlöeung erhält man 5,5 g 1-((i-Methyl-^I*-ieopropylanjlno)-4,4-diphenyl-cyclohex«n roa Kp. 164 - 165°/ 0,05 Bim» Hydrochlorid, F. 214 - 215° (aue Äthanol).

Analog Jina erhältlich:

1-(N-Mei:hyi-K-8ek.butylaaino)-4,4-diphenylcyclohexan, ... Kp. 165 - 167°/O,O5 mm; Hydrochlorid, P. 18Ö - 19$ Methotoroiaid, durch I2stür.dißo8 Erhitzen der freien Base alt UethylbroBiid in Benzol auf 100° im Bombenrohr, P. 20ti - 210° (aus Äthanol)} 1 - (M-rie tbyl-N-oyclohexylaeino) -4,4 -diphenylcyclohexan, Hydrochlorid, W. 254 - 235° (aue Äthanol/kther)j üethobrooid, P. 215 - 216° (aus Äthanol). λ

Beiapiel 11

Uan last 2,5 S 1-(ar-Ilethyl-H-iiOpPopyiiMiino)-4i4-dlphtiijrl-' oyalohoian in 50 ml Benzo 1 und gibt su der Lüftung 9 g Methyl-Jodid. jf&ch dreistündigem Kochen erhalt uan 3 j quart Ir«· Jodid.

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Man suepenclert das »al2 In 130 ml Wasser, setzt aus 17 g üilbernitrr.t irisch hergestelltes Silberchlorid zu und erhitet 1 ritunJe auf dein Dampfbad. Anschließend saugt man ab, destilliert da» Wasser la Vakuum ab und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol/Äther um. <:an erhält 1,9 g N-(4,4-Diphenyl-cyololitxyl)- >f, J-dimethyl-lf-isopropyl-ammoniumchlorid von ?. 245° (Üersetsung).

Beispiel 12

:.ian löst fa,5 g 4t4-Diphenyl-6-methylcyclohexen-(2)-on-oxim (j?. 114 - 143°) in 150 al Methanol und hydriert nach Zusats von

1 β Kaliumhydroxid und 2 g Haney-illcktl bei 6 at und 60°, bis die 3 tlol entsprechende Waaserstoffmenge aufgenommen let. Xlaoh

2 stunden saugt .tan den Katalysator ab, säuert das iiltrat mit verdünnter Salzsäure an und destilliert das Methanol ab. Anschließend wuscht man die ualzsaure Lösung mit Äther, nacht mit natronlauge alkalisch und extrahiert die Base mit Äther« iJach Trocknen und Eindampfen der ÄtherJ.oeun& bleiben 7,5 g Base zurück, die man in 10 ml 5n-3alzsäure vorsichtig war« lüst. Wach Abkühlen und mehrstündigem stehen erhält uan 3,1 g llydrochlorid dee einen Stereoieoneren Oh-Isomeres") das 2-Methyl- 4,4-diphenja-cyclohexylamine vom P. 255 - 256° (aus Äthanol).

Die Mutterlauge des Hydrochloride wird mit Katronlauge rsrsstst und mit Äther extrahiert. Die Base wird an einer Kieselgeleäule mit 98 # Benzol und 2 ^S Triethylamin als Lösungsmittel chromatocrfiphiert. Man erhält eunäohst noch 0,9 g 4ββ oben beaohriebenen α-Isomeren. Als zweite Fraktion wird das S-ldomere erhalten. UIe Q-Bose wird in Äther ^elöet und mit ätherieoher Salzsäure nie liydrochlorid gefällt; 9. 214 - 215° (»us Äthanol). Ausbeute 3,5 g.

Das Aus^an^smuterial wird wie folgt erhalten!

Men löst 2\ g 1-Cyclohexylimino-4,4-diphen;'loyclohexen-(i>) («r· halten durch Kochen von 4,4-Diphenyloyclohexen-(2)-on und Cyclohexyliimin in Toluol bie zum Ende der Waaeer-Abspmltune) in 100 ral absolutem Tetrahydrofuran und gibt diese Lusung eu einer auo 3 g tee_tJnepium und 13,5 β Kthylbromid in 100 »1 absolut«·

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Tetrahydrofurrn bereiteten Athyliaagriebiuabromid-Loeung. Die Kiechung wird '.ti stunden gekocht, anschließend ait 25 g k'ethyljodii versetzt und nochaale 16 Stunden gekocht. Danach kühlt man ab, tropft 150 nl "O^l^e Salzsäure zu, kocht veitere 2 Stunden und destilliert das Tetrahydrofuran ab. Sie zurückbltibende eaur· waiirii^o l^Jhaee wird rait Äther extrahiert. Aue der ätherischen Lösung erhält nan nach Trocknen und Eindampfen 13 g 4»4-i>ipli3nyl-6-methyl-cyclohexen-(2)-on vom P. 94° (aue Äthanol); Kp. 162 -165°/O.O5

10 it 4,4-I)iphenyl-6-methyl-cyclobexen--(:?)-on werden sueamaen Hit t»»5 g liydroxylamin-hydrochiorid uüd 60 ml i'yridin in 200 ml ethanol 5 stunden gekocht. Danach destilliert man die Löeungofflittel ab und niamt den HUcketand in Wasser und Äther auf. Aus der getrockneten Atherlösun(; erhält man nach den Eindampfen 8,5 g Oxi;n.

Beispiel 13

31 β 4,4-Diphenyl-6-methyl-cyolohejcen-(2)-on werden in 400 al Methan Jl tei Gagen /art von 5 g 5>i(jem Palladium-Kohle-Katalysator bei Horraaldrucic und Reumte.nperetur hydriert, liooh Aufnahme dar 1 UoI entsprechenden Wasserstoffmenge wird heiß rom Katalysator abgesaugt. Hi ei ^bdestillieren des iiethanole erhält nan 30 g 2-i!lethyl-4,4-diphenyl-oyolohexanon rom f. 99 - 100°, das nan nach der in Baispicl 12 beschriebenen Methode in das Oxim (26,5 g; ?. 154 - 155°) und «reiter wie in Beispiel 12 in die stereoisomeren ?-LIethyl-4,4-diphenyl-cyclohexylaein-hydroohloride (a-lsooeree 1|,5 ei O-Ieomerea 9,0 g) überführt.

Dae Aue^ar.^sprodukt ist auch wie folgt erhältlich:

20 g 4,4-Diphen7l-oyclohexanon und ?0 g Cyclohexjlaein werden in 100 ml ToIl öl eo lange an einen Waeeerabecheider gekooht, bis die .asserabspaltung beendet ist. Janach werden Toluol und UbereohUsuige* Cyclohexylaein im Vakuum entfernt und die erhaltene bchii'feche Base nach der in Beispiel 12 beschriebenen Methode methyliert.

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Beispiel 14

3 g 2-Methyl-1^-diphenyl-cyclohexylamin-hydrochlorid (a-Ieoaeree) werden In 50 nl Ameisensäure gelöst. Naoh Zugabe von 0,7 g Natrluuforraiet und 3 ml 40 Völliger Foroaldehydlösune erhitst man 1 Stunde auf 60° und anschließend 5 Stunden auf 100°. Mu Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 3.Utm erhält 2,8 g i-Diuiethylamino^-niethyl^M-diphenyl-cyclohexan-hydrochlorid vom P. 230 - 231° (aus Äthanol).

Analog erhält man aus 3g des ß-Ieoneren d&e 2- iethyl-4,4-diphenylcyclohexylamin-hydrochlorids 2,7 g 1-Jimethylamino-2-nethyl-4,4-diphenyl-cyclohexan-hydrochlorid (Q-Ieoraeres) vom P. 260°.

Beispiel 15

9,5 g 2-.iethyl-4,4-diphenyl-cyolohexanon, 15 ε Isopropylamln und 50 ml Toluol werden 10 Stunden bei 180° im Bombenrohr geschüttelt. Janach werden Toluol und überschüssiges Isopropylaain im Vakuum abdeetilliert. üan löet die Uchiffache Base in 200 ml Lethanol und hydriert sie nach Zusatz von 0,5 g Plctinoxld bei iiauinte opera tür und .'formal druok. Nb oh etwa 50 Minuten 1st die berechnete ,/asser&toffoenge aufgenommen. Man arbeitet wie in Beispiel 6 auf, überführt jedoch die rohe Base ohne su destillieren in das liydrochlorid. Nach zweimaligen Uekrietallisleren aua Äthanol erhält man 4,7 g dünnachichtohromatographlach einheitliches 1-Iaopropylamino-2-methy1-4,4-dlph8nyl-cyclohexanhydrochlorid vom P. 198 - 200°.

Beispiel 16

Analog Beispiel 12 erhält man aus 12 g 4,4-Dlphenyl-6-äthylcyclohex3n-(2)-on-oxixa (P. 168 - 1.70°; erhalten durch Jmaetsung Ton 1-üyclohexylinino-4#4-diphenylcyolohei.en-(2) alt Athylnagneöiuebromid so-.yie Athyljodid und Oximierunis dee bo hergeutellten 4,4 i)iphenyl-6-äthyloyclohexen-(2>one (Kl . 165 - 170°/0»05 bsi) analog Beispiel 12) 9,5 g 2-ilthyl-4,4-diphenyl-cyolohexylaedn (Oeoiiach aus dem α- und den B-Isomeren) too Kp* 164 - 166 /0*03 Hydrochloride45° (besteht su etwa gleichen fallen aus den Ieomeren),

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iLriötallielert umn dau Hydrochlorid^euii-oh aus 60 ml uri, da an erhalt iaan 4 ti /lydrochlorid dey α-Isomeren voia

F. 275°. . torch Chromatographie dee Uutterlaugenrucketandee an Kieeeli-el mit Benzol - Triäthylamin (95; 5) kann nan 3 g der ß-Baeij erhalten; Pikrot, ?. 216 - 210° (Zersetzung; aue Äthanol)♦

Analo_t, kajin cian herstellen:

4,4-Dipl*enyl-G-isopropyl-cyclohexeh-(2)-on (Γρ. 165 - 170°/ Ot05 πω) und daraus über das Oxim 2-lsopropyl-4_f4-diphenylcyclohiix^laaiirij a'ydrochlorld P. 300° (aue Äthanol; eterieoh eiriheitlioh); 4, 4-Diphenyl-6-propyl-cyclohexen-(2)-on (Kp. 1<J0 - 1ü5°/O,O5 i-un) und daraus 2-Propyl-4,4-diphenylcyclühcxylamin; Hydrochlorid; &. 264 - 265° (aue Äthanol; eteriach einheitlich); 4,4-Diphenyl-6-n-butyl-cycloh§xtn-(?)-on (Kp. 165 - 1b8°/ 0,05 mm) und daraus 2-n-Buty1-4,4-diphenylcyclohexylamini Hydrochloric ^. 217 - 218° (aus Äthanol, eteriech einheitlich).

Beispiel 17

4 g 2-Athyl-4,4-diphenyl-cyclohexylafiiin-hydro<ihlorid (a-Ieomere·) werden nach der in Beispiel 14 beschriebenen IJe t hod β ant iitioketoff zweifach laethyliert* .an erhält 3,5 g 1-Dimethylamino-2-äthyl-4,4-üiphenyl-cyclohexan-hydrochlorid (α-Isomere·) VOm ¥. 244 - 245°.

Analog sind aus den entsprechenden Cyclohexylamine heratellbart 1-l)i:iethylamino-2-äthyl-4,4-diphenyl-cyclohexan (ö-Isomeres), Hydrochlorid, P. ^35°;

1-Uiiaethylajiiino-2-n-propyl-4,4-diphenyl-cyclohexan-hydrocJilorid, i*. 24 3;

1-Di.aethylamino-2-n-butyl-4,4-diphenyl-oyclohexan^hydrochloridf

P. 230°.

Beispiel 18

Man löst 1b,3 g 1-Ieopropylifflino-4,4-diphenyloyolohexen-(2) (Kp, 156 - 15ö°/O,O5 mm; erhalten wie in Beispiel 7) in 100

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absolutem /ther und tropft die Lüftung zu 4 & Lithiuaaluiiiniuahydrid in 50 eil absoluten Äther. Danach kocht ,mn die hleehun£ 5 stunden und versetzt voreichtiß rait /aeeer. uach Zugabe τοη Natronlauge extrahiert «an ,nit Äther, trocknet die AtfcvrlÖsung mit :taßneeiuffl8Ulfnt und dauyft sie ein. Der Aucketand wird in des .lydrochlorid übergeführt und aue Äthanol uuikri stall! eiert, lian erhält 15,3 & 1-.^r.Hopropylaaiino-4,4-diphenyl-oycloheren- (2)-hydrochlorid vom F. ?50 - 259°.

Beispiel 19

3,5 g 1-l8oi;ropylaiiuio-4,4~diphenyl-cyclohczen-(2)-hydrochlorid, PC r.il Aaei jeneäure, 1,3 G tfatriuaforai~t und 5 ml 40 Vol.'d^e Foranldihydlüöune werden wie in Üeiepiel 14 beochrleOen ua^eoetk.t und aufgearbeitet. i>an erhttlt 3,2 g 1-(Ii-: ethyl-_:i-ioopropyla?iino)-4,4-üiphenyl-cyclohexen-(2)- -'iydroohlorid voa P. 244 - 245° (uus Äthanol).

Beispiel 20

5 β 4,4-Diphenyl-cyclohecylarain, > g Athylenoxid und 1 nl aaser werden 12 Stunden ')ei 1UO° in Bombenrohr ceeohlittelt. Anschließend dampft man dae Reaktionsgealech ein und nlmit den iüicketand in Äther avf. Aue der getrockneten AtherlÖaung ^lIt man alt ätherischer iJalreaure das Hydrochlorid. Uan erhält 4,1 6 1-ule-(2-hycioxyttthyl>-aalno-4,4-dlphenyl-oyelohexan-hydrochlorid vom ?. 159 - 160° (aus Ethanol).

Beispiel 21

10 g 4,4-Diphenyl-cycloKexen-ⁱ;2)-on, 50 ml Tetrahydrofuran und 6 rrl AinlnoHthanol werden 12 Sieden bei 200° in Boabenrohr geschüttelt. Hech dem i.btcühlf d au oft man ein, lust den Rttokstand in ethanol, hydriert \i e in bslepiel 6 und arbeitet wie dort beschrieben auf. wan erhält 1-e-Üydroxyathylanlmo-4,4-diphenyl-cyclohexan vo'- K>, 195 - 197°/0,05 mm. Hydrochlorid, K. 1öO°. ^v

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Beispiel 22

10 g 4i4-Diphenyl-cyclohexen-(2)-on, 5,6 g Pyrrolidin und 50 ml Tetrahydrofuran werden 12 Stunden bei 160° im Boabenrohr geschüttelt. Nach dem Abkühlen dampft man ein, löet den Rückstand in 200 ml Methanol und hydriert nach Zusatz von 4 g Raney-Nickel bei 6 at und 60 . Nach Absaugen des Katalysators wird mit Salzsäure angesäuert und des Methanol abdeetilliert. -^as zurückbleibende 1-Pyrrolidino-4,4-diphenyl-cyclohexan-hydrochlorid wird zweimal aus Äthanol/ Äther umkristallisiert. P. 244°.

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Beispiel 23

a) Analog Beiapiel 1 erhält man aus 4,4--13i3-p-tolyl-cyclohexen-(2)-on-oxim (P. 140°) "bei 60° dua 4»4-Bis-p-tolyl-cyclohexylaminhydrochlorid vom P. 240° (aus Äthanol).

Dao Ausßanßsmaterial ist durch Umsetzung von Bia-p-tolyl-acetal-

dehyd iiit Ilethyl ivinyllteton und anschließende Oxinieruns des

erhaltenen 4_t4-Biü-p-tolyl-cyclohexen-(2)-ono (Kp. 173 - 175^O/0»05:nm erhältlich.

b) Analog Beispiel 3 erhält nan aus 4»4-BiD-p-tolyl-cyclohexylar,-inhydrochloriä dao 1-Dil2lethylnmino-4,4-ΐ^io-p-tolyl-cyclohexanhyclrochlorid von 1^?. 232°.

Beispiel 24

a) Anaion Beiopiel 7 eetzt r;,an 4»4-Me-p-tolyl-cyclohexen-(2)-on nit Ieopropylanin zur ScViiffschen Paae um und hydriert anschließend zu 1-Iüopropylfii'iino-4,4-'bis-p-tolyl-cyclohexan. Hydrochlorid, P. 261°.

to) Analog Beispiel 10 wird 1-Isopropylanino-4_t4-"bi5-p-tolylcyclohoxan in 1-(;T-];ethyl-iI-ißopropyl-anino)-4,4-l>is-p-tolylcyclohexan \im£ev;andelt. Hydrochlorid, P. 245 .

Beiöpiel 25

Analog Beispiel 1 erhält nan au3 4»4-Bi8-p-inopropyl-phenylcyclohexen-(2)-on-oxin hei 60° dao 4_f4-Mo-p-ioopropy!phenylcyclohexylutiin. Hydrochlorid, P. 240°.

Duo AusgantiSiiiiteriiil v/ird erhalten durch Ur»netzunü von Bis-pisopropylphenyl-acetaldehyd (F. 55°) mit i'.ethylvinylketon und anochlieΠοηαe Oxinierun^; des erhaltenen 4»4-BiD-p-ii5opropyl-phenyl cyclnhoxen-(2)-ona (Kp. 210 - 215°/O_fO5 nn)·

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a) Analog 3ei3piel 7 erhält nan aue 4,4-3is-p-iaopropyl-phenylcyclohexen-(2)-on daa 1-Isopropylanino-4»4-Ois-p-isoprop;ylphenyl· cyclohexan. ilydrochlorid_f P. 200°.

b) Analog Beispiel 10 erhält raun au3 1-Isopropylaiaino-4»4-'bi8-pisopropylphenyl-cyclohoxan das 1-(iW.'ethyl-N-iaopropyl-amino)-4»4-Mo-pTinopropylphenyl-cyclohexan. Hydrochlorid, P· 260°·

Beispiel 27

a) Analog Beispiel 12 erhält man aus 4,4-2io-p-tolyl-6-nethylcyclohexen-(2)-on-oxin '3aa 2-!'fithyl-4,4-bi8-p-tolyl-cyclohexylanin in Porin eines Isonerengeinischen. Hydrochlorid, P. 85° (Gemisch).

Das Au3ßancRnaterial wird analog Beiopiel 12 erhalten durch Umsetzung von 4,4-Bis-p-tolyl-cyclohexen-(2)-on nit Cyclohexylanin, anschlieCende Keaktion nit JJethylraagnesiumjodid und Hydrolyse oov/ie Oxinierung des erhaltenen 4,4-liiß-p-tolyl-6-nethyl-cyclohGxcn-(2)-ona (Kp. 185 - 186°/0,05 raia).

b) Analog Beispiel 14 erhält nan durch L:ethylierung des v/ie vorstehend erhaltenen loonerengenisches das 1-Dinethylawlno-2-methyl^^-'bio-p-tolyl-cyclohexan. Hydrochlorid, F· 233 - 235° (Genisch)·

Beispiel 28

Analog lei^piel 7 erhält nan auo 4,4-Bio-p-tolyl-6-riethyl- ·*> cyclohexen-(2)-on durch Unaetaun^ riit iEopropylanin und ancchließende Hydrierung des 1-Icopropylanino-2-nethyl-4,4-bis-p-tolyl-cyclohexan als Iaoneren^eiaisch. Die freien llaoen v/erden säulenchronatographisch getrennt und in die Hydrochloride Uhergeführt· F. 242 243° (α-Iooraeres) bzw. 255 - 256° (ß-Isoneres)ii

Beispiel 29

a) 36 c 4,4-Diphenyl-cyclohexanon, 150 ml Toluol und 40 ir.l I'yrrolidin werden 6 stunden gekocht· Anachließend wird das gebildete i/aar»er azeotrop entfernt. lan setzt nochmals 40 nl Pyrrolidin zu, kocht weitere 12 Stunden, destilliert ab und löst den Klick-

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stand in 200 Rl Acetonitril· Iiach Zutropfen von 24 β Allylbromid kocht man erneut 15 Stunden, destilliert ab, nimmt das erhaltene i-Pyrrolidino^-allyl^^-diphenyl-cyclohexen in 200 öl absoluter* Tetrahydrofuran auf und gibt unter Kühren langem» 7,6gLithiunaluiainiuinhydrid in 200 ml Tetrahydrofuran zu· ITach 6-otündißera Kochen säuert man ait verdünnter Salzsäure an, destilliert das Tetrahydrofuran ab und wäscht die salzsäure wäßrige Lösung nit Äther· Bann macht man nit Natronlauge alkalisch, extrahiert nit Äther, trocknet über Natriumsulfat und ]jibt ätherische Salzsäure zu. !'an erhalt i-Pyrrolidino-S-allylM^-dipheriyl-cyclohexanhydrochlorid von F· 234 - 235° (aue Ethanol). '

b) In analoger Veiee erhtilt nan durch Umsetzung von 2-Allyl-4,4-diphenyl-cyclohexr-non (Kp. 171 - 172°/°»O5 nn) nit Iaopropylamin in Toluol, nachfolgendes Sutropfon einer Ätherlösung des erhaltenen Produktes zu Lithiunaluininiucihydrid in aboolutem Äther und Kochen über !«'acht das 1-lDOpropylar_l:ino-2-allyl-4.,4-diphe· nyl-cyclohexan-hydroehlorid, Γ. 238° (ein Isomeres)·

Beispiel 30

Analo/r Beispiel 7 v/erdon aus 4,4-Dii)henyl-cyclohexen-(2)-on nit 2-p-iClyl-äthylanin, 2-(3-Hydroxy-4-ir«<;thoxy-phonyl)-propylaiuin bsvi· 2-Phonyl-butylarain und anochliefcende Hydrierung die folgenden 4,4-Diphcnyl-cyclohexiine erhalten:

1-(2-p«-Tolyliithyl&nino)-, rethan-iulfcnat, V\ 282°;

1-^2~(3-Hydroxy-4-uethoxyphenyl)-üthi'latiino7-, Athariijulfonat, F. 253°;

1-^2-(3»4-! ethj?len^ioxyphcnyl)-pro;>ylanino7-, Ily.lrochlorid, F. 214°;

1-(2-rhonylbutylar;ino)-, !lydrochlorid, F. 171°.

Seispiel 31

59,5 r; i*iBoi.'ropylauino-4,4-diphenyl-cyclohexan und 30 c Trift thy 1-anin v.erden in 200 nl Denaol relör.t· 1 an tropft unter Kühren langsam eine licli»unt^r von 33 c Bonzoylchlorid in 100 eil benzol zu, kocht anschließend 1/2 i'.tur.vje, kühlt «b und väccht rrit veröünr.ter i'alzeliurc. üic Bencolphase wirdeinLedaupft und daa erhalten© 1-(i7-Iso- ^yclohexan aus Äthanol urikriotalliaiort

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(?.· 188°). Mun loot die Benzoylverblndung in 800 ml absolutes Tetrahydrofuran, tropft die LDsung η 8 g Lithlunalumlniumhydrid In 200 al !Tetrahydrofuran» kooht 5 Stunden und '«ersetzt ult rerdUnntor Salzoäuro. Das Lösun/jemittol wird abdeatilliert, der Rücket and nit Weinsäure versetzt, nit Natronlauge alkalisch gemacht und ■it Chloroform extrahiert· Hach den Eindampfen und Umkrlatalllelere au· Äthanol erhält nan 1-(N-Ieopropyl-K*bensylamino)-4,4-diphenylcyclohexan vom F. 110°. Uydroohlorid, P. 155°·

Beiepiel 32

a) Analog Beispiel 7 setzt nan 4,4-Diphenyl-cyolohexen-(2)-on mit Allylacin eur Sohiffachen Base un und reduslert ansohlteSend sit lithiuaaluniniuahydr^d su l-Allylamino-4»4-diphenyl-oyclohexen-( Hydrochlorld, P. 213 ·

b) Analog erhält nan nit 2-(3,4-Diohlorphenyl)-äthylaain das 1-/?-(3t4-Dichlorphonyl)-ttthylanino7-4,4-diphenyl-cyclohexen-(2) Hydroohlorid, ?. 200°.

Beispiel 33

4,4-Bi3-p-ohlorphenyl-cjclohexen-(2)-on ^Jp. 193 - 196°/0»05 mm| erhalten aus Bis-p-ohlorphenyl-aoetaldehyd (P. 164°) und 2£ethylYlny keton/ wird ralt Isopropylamln in dl« Sohlfftehe Bast umgewandelt. Reduktion mit Uthiunalumlnlunhydrld annloß Beispiel 10 führt ra 1 -Ieopropylaitino-4,4-bis-p-ohlorphenyl-cyolohexen-(2), Hydrochlorld F. 195°.

Beispiel 34

In eine lösung Yon 5_t2 β 4_t4-I)iphenylcyolohexen-(2)-on-oxim In 50 ■ ?.s£igsUure tn'tgt man unter llUhren 3 g Zinkstaub ein· llaa rührt weitere 4 Stunden, filtriert, verdünnt mit Vaeeer, nacht mit Amaonlak alkftliecU und extrahiert mit Chloroform· STaoh dem Abdestillieren dee Lösuncsaittels erhttlt man 1-Aalno-4,4-Diphenyloyclohexen-(2) vom Kp. 15β - 160⁰/0,05 ma.

Beiepiel 35

teeung γόη 5,6 g 1^ltro-4»4-dlph«nyl-oyololMX·» (erhalte» 4,4-Diphenyl-cyelohexxlJodid und Sllbermltrlt) U Hl· al n«&ie«

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Äthanol wird iüit einer Löoung von 15 β Katriumdlthionit in 60 al Vasscr versetzt. Γηβ Geaiach wird eine Stunde nekocht, filtriert und ait Wasner verdünnt. Jir.ch Abdeotillation deo Alkoholo extrahiert man nit Chloroform, trocknet, danpft oin und kriotallieiert dna erhaltene 4,4-£iphenyIcyclohexylarain auo Äthanol um, P. 100°·

Beispiel 36

Eine Lösung von 8,1 c 4»4~Diphenyl-cyclohexylchlorid und 3,6 g Isopropylamin in 50 al Toluol wird so lange gekocht, bis kein weiterer Niederschlag von laopropylanin-hydrochlorid wehr ausfällt, lion kühlt ab, filtriert, extrahiert daa ?iltrat nit verdünnter Salzaäure und arbeitet wie in Beispiel 6 auf. L'.an erhält 1-Iüopropylaraino-4,4-diphenylcyclohexan von K?· 164 - 165⁰/⁰»05 aa.

Beispiel 37

100 n/: 4,4-Bis-(p-p.ethoxyphenyl)-cyclohcxylanin vrerden nit 2 al 48 ;'if,er J3roa\Tii£:aerDtoffs/:ure 2 3tunden £Ckocht· Anschließend wird die überscnUooi£c Bronvraoserstoffeiiure ia Vakuura abdestilliert· Der HücUatand beoteht auo dem Ilydrobronid dea 4,4-Die-(p-hydroxypheny 1)-cy el ohexy lac-ina.

Beiopiel 3β

a) Analoe Beispiel 7 wird 4,4-Diphenylcyclohexen-(2)-on Bit Densylanin zur Schiff sehen liaee UQgeaetst und anechlieLend an Platinoxid su 1-Benzylanin»-4,4-cliphenylcyclohexan hydriert·

b) 2 6 rohca 1-Bcnzylaoino-4,4-diphenylcyclohexan «erden in 50 al !»'ethanol gelb'at und nach Zuaatx von 200 ng 5 £ijer ialladiuukohle bei Haumtecperatur und Normaldruck bia tun Stillstand hydriert. Van arbeitet wie in Beispiel $ auf und erhält 4,4-Diphenylcyclohexylamin-hydrochlorid von Γ· 260°·

Beispiel B9

1 g 1-Phthalimido-2-ally 1-4,4-di?hen;.loyolohexan wird alt 10 nl konzentrierter ο als säure 6 ütundon gekocht, !!an destilliert A«a größten Teil der Jalzeaure ab, cacht alt natronlauge alkalisoh und extrahiert die Baee nit Äther· Nach dta Trocknen der utherleehen

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Lorning gibt καη ätherieohe Salasiiure zu, filtriert ab und krietalli. siert das erhaltene 2-Allyl-4t4-dipheaylcyclohexyl~amin~hydroohlorid aua Äthanol um, F. ca. 220° (Zersetzung).

Uaβ AuegangßEiatorial wird aus 2-Allyl-4»4-(iiph6nyl cyclohexanon Über 2-Allyl-4,4-diphünylcyclonexancl und 2-Allyl-4t4-diphenylcyclohoxylbrocid erhalten.

ÜEfetsung Ton 1-?hthalialdo-2-allyl-4₍4-diphcnyleyclob«xaxi alt Brom in Chloroforo bei 0° liefert das Dibronid, aue dta duroh 5etUndige· Kochen Bit 4 η äthanolischer Kalilauge i-Phthftliitido-2-Fropargyl-4,4-diphenyloyclohexnn erhalten wird· Aus dieses wird Bit Salzsaure wie oben das 2-rropargyl-4»4-diphenyloyclohexylaein~hydrochlorid

horgestollt·

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Nachtrag tür Beschreibung

In der nachstehenden. Tabelle sind die epaemolytisehen (bezogen auf Supaverin = 100, ermittelt am isolierten Rattendara) und die oholinolytiechcn .Virkearakeiten (belogen auf Atropineulfat « 100, ermittelt au isolierten lieeruchrfeinchendUnndarm) weiterer Verfahrensprodukte aufgeführt·

4,4-Diphen.ylcyclohexane (Hydro»

chloride, falls nicht andere ver	1 -n-Hexylnmino-	1-Pyrrolidino-	Bupaverin«100	2 40	Atropineulfat	•	10
merkt):	1-eek.-Butylaaino-	i-Pyrrolidino-2-allyl-		2 30	-100
1-(N-r.!ethyl-H-eck.-tutyloaino)-	1-/2-(3,4-Methylendioxyphenyl)-	1-Amino-2-n-buty1-	11 30	2 50	25
1-(li-i:ethyl-K-i3opropylacino)-,	propylanino7-	1-n-Butylaaino-		2 50
Methochlorid	1-Cyolohexylaoino-	θ 50	16
i-(li-I.Ietfayl-ii-oek.-butylamino)-,	1-Dine thylaaino-2-n-tutyl-
iiethobronid	1-Athylccilno-	6 OC	20
5 30
4 30	18

1 50
2 90	25
2 90
2 Θ0
2 70
2 60
2 50
2 40	50
1-(M-Methyl-W-isopropylanino)-2-dehydro- 2 40.
i-Ieopropylamlno-2-aethyl-
1-(M-Uethy1-N-cyclohexylumino)-
1-n-Oc ty1aa1ηo-
1-n-Propylacaino-

Wirlcungerelationen BpasQolytisch cholir.olytioch

BAD ORtGINAL

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i-^-O-Hydroxy^-aethoxyphenyl ί	2	.	1	30	12
α'thy laminoj-, Äthaneulfonat		1		.·
1-DiKOthylocino-2-Eo thyl-("a-Iso-	2	1	30
aeree")		1
1 -(2-p-Tolylathylamino)-, Jue than-	2	1	10
eulfonat-	2	1	10
i-Dinethylaaino-2-n-propyl-	1	1	90
1-.\j3iino-	1	«
1-DiraethylaQino-2-aethyl-(^llfi-Ieo-		60
raoreB")	70	1Θ
1-^-1 hsnylbutyl-( x£?-a:;.ino-	70
1-/i2iino-2-äthyl- ("a-Isoraeree")	70
1 -Isopro pylaiaino-2-ally 1-	60
1-Ioobutylanino-	50
1-Allyliuaino- X-diJujLtl·^"	50
1-Anino-2-n-propyl-	40
1-DiDe thylanino-

4',4*Bi8-p-tolylcylohexane (Uydrochloride)ι

1-iGopropylaflino-2-me thyl- 1-Ieopropylaaino- 1 -(N-I-Ie thyl-N-i aopropylamino )_#-

1 70 1 20 1 20

•09815/1178

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Claims

Verfahren zur Heret?llunß von 4,4-Diphenyl-cyolohexylder allsenei^en Formel I» die in 2,3-^tellunc aein und deren in 4-Stellun£ befindliche Phanylreyte durch eine ίcthylendioxygruppe oder ein- oder /aehrfiich durch Alkyl rait 1 - 4 C-;,toinen, liethuxy, /vthoxy, liyaroxy oder Chlor substituiert aein können

und worin

R¹ Ii, Alkyl, ;,lkenyl oder

Alkinyl wit jeweilo bia eu 6 C-j;toiien und

ß² und a⁵ JI, AUyI, llyUroxyalkyl oder Alkenyl nit jcveile bia »u ö O-^tocien," Cycloalkyl mit 3 - t> C-Atoaen oder Aralkyl, deeuen aliphatiocher Teil 1-4 C-Atome enthält und deeaen aroat, ti acher Teil analog den in 4-»tellung belindliohen

Phenyl^ruppen aubetituiert sein kann,

bedeuten,

2 3 und worin die ^eatt· K und IL auch asu-

eaomen mit den »ticketoffotoia einen Morpholin- oder einen £jegebenenfalle durch eint Methyl- oder Äthyl^ruppe eubatituierten Pyrrolidin» oder χ iperidlnrin,- bilden k&nn%n_t

sowie der ÜäureadUitionse ilza und quartiiren AaaoniunderiV6te dieeer Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eint Verbinduni; der Formel 11 (in den Formeln II bie Vl haben Li bio J? lie angegebene Bedeutung, die Phenylgruppen in 4-können wie aaeegeben aubetituiert eein und in 2»V

909815/1178 .29 .

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des Cycloüexanrin£e<3 kann eine Doppelbindung vorhandan sein)

worin

1 Ii,UOp;

■ΪΓΛ⁵· H₁ 1ί*Κ»;

Nh 2-AcyIi

oder einen anderen reduktiv i die Gruppe UU²K⁵ Uberführbaren :ieat nr

U Λ* einen H entsprechenden

llydrox^alkyliden- oder Aral .y lid enreat bedeuten

oder ein Er.amin der iOrmel III

III

(die punktierte Linie bedeutet» daß sich in einer der daait bezeichneten otellun^en eine befindet)

uit reduzierenden Mitteln behandelt» oder daS man eine Verbindung der Formel

worin

Y II,OH; H, niederes Alkoxy» 11,11*1

oder «0 und Hal Cl, Br oder J bedeutet»

IV

809815/1178 • 30 -

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idit einer Base der Formel V

H²K⁵JfH

oder alt eine solche Base abgebenden LIittein, gegebenenfalls unter reduzierenden Bedingungen, behandelt

oder daß man in einer Verbindung mit dem ifrundgerUet der formel 1, die eine oder mehrere hydroxygruppen in funktionell abgewandelter Form enthält und/oder deren Aainogruupe in funktionell abgewandelter Form vorliegt, die Hydroxy- und/oder Aminoßruppe bzw. -gruppen hydro^enolytisch, hydrolytisch, alkoholytieoh oder aminoIytiach in Freiheit eetst

oder daß man eine astallorganiaohe Verbindung der Portnel YI

worin

U Ll oder It^Hai

bedeutet

R¹ VI

mit einem Uyclroxylamlndsrlvat der Formel

worin

Z niederes Alkoxy oder Hal

bedeutet,

behandelt,

und daß man ^egebenenfclle _θι_η erhaltene« prim/.reeoder aekunrtüres Airin der Formel I (H² = Ü) mit alkylierenden Uitteln behandelt,

eo.iie gegebenenfeile erhaltene YerbindiuUien der Formel I durch Behandeln mit einer c&ure b^w. eines ADrylierun*,uailttel la Ihr· pJiyeiclogiec¹, unbedenklichen äUureaddltloneaalse btw. quarttrea

AemoniumealEfe überführt. 909815/1178

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2. Verbindun .,,en der Formel I, ihre 2,3-Dsiiydroderivate und die Situreadditlor.s- und qunrtüren Ammoniu/asalze dieser Verbindungen

3. Verbindungen der Formel VIJ₁ ihre 2,3-Dehydroderirate und die Säurtadditior.fl- und quartären Ammoniumsalze dieser Verbindungen.

4. Verbindungen der Formel VIII, ihre 2,3- Dehydroderivate und die Sftureaddiliona- und qufirt&rbn Amaoniunsalae dieser Verbindungen.

5 4,4-J)iphenyl-Q/clohexyIaiiin.

6. 1~I«Iethylacnino-4»4-diphenyl-oyolohexan.

7. 1-Athylamino-4,4-diphenyl*oxclohexan.

8„ i-n-Propylamino^M-diphenyl-cyolohexan. 9.1 -Ieoprop'ylactino-4,4-diphenyl-cyclohexan.

10. 1-n-Butylamino-4»4-diphenyl-oyclohexan.

11. 1~ieobutylajiino-4,4-diphenyl-cyolohexan.

12. 1-sek.-Butylamino-4»4-diphenyl-oyolohexan.

13. 1-tert.ButylaDino-4»4-diphenyl«Oyololiexan.

14. 1-n-Amylaciino-4t 4-diphenyl-oyolohexan.

15. i-laoaaylaaino^M-dirhenyl-cyolohtxan.

16. 1-Pentyl-(2)~amino-4_t4-diphenyl-oyolohexan.

17. 1-Penty1-(3)-aaino*4,4-diphenyl-oyolohexan. 16. 1-i<ieopentylaiBino-4_f4-d:lphenyl-cyolohexan.

19. 1 -^J-IIe thy lbiityl- (2ΐ7-β·*^ο·*4»4-diphenyl-oyolonexmn. 20- i-tert.-Affylamino^M-diphenyl-cyolohexan.

21. 1 -^.Kethylbutyl- (1 i7-aain<i-4,4-diphenyl-cyolobtxan.

22. 1-n-Hexylaaino-4f4-dipheny}-oyQlohexan«

23. 1 -Isohexylaa^.no-4 ₁ 4-diphenyl-oyolohexan ·

24. 1-HexyL-(2)-aminq-4f4-diphciiyl-oyoloaexan.

25. 1-n-Heptylae:.no-4t 4-diphenyl-oyolohexan.

909815/1171

BAD ORIGINAL

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ib_t 1-n-Octylamir.o~4,4-<iiptienyl-o;/clohexan.

21. 1-(2-Hydroxyⁱithylaiaino)-4»4-cliphenyl-cyclohexan.

2b. 1-(2-Hydroxy?ropylamino)-4»4-diphenyl-cyclohexan.

29» 1-(3-Hydroxypropylamino)-4,4-diphenyl-cyclohexan.

30. 1 -Allylunino -4,4-diphenyl-cyoloIiexen.

31 . 1-/Buten-(1 )-yl-"(3)-8mins7""4,4-öiphenyl-cyolohexan.

32- '!-•/Buven-^l _x2)-yl-(1 )-arainß7-4,4-d.1phenyl-c_vclohexßn.

33 :■ 1~/Buten-(3)-yl-(i )-amiii27-4,4-diphenyl-cyclohexen.

34. i-iropercyl8'.tiino-4f 4-diphen/l-cy<lohexan.

35. 1-Cyclopropyln3^ino-4,4-diphβnyl-'syclohexan. ™

36. 1~Cyclobutylamino-4_f4**diphenvX->o/olohex&n.

37. 1-Cyclopβnty■ifeJaino-4,4-diphβnyl-cyclohβxan.

38. 1-Cycloheai lamino-4,4-dlphenyl-':yclohexan.

39. l~Oycloheptylamino-4,4-diphenyl-cyolohex£ji. 4C. 1-Cyclooetylamino-4,4-diph·nyl-syclohβxan. 411 1-£enaylBtr»ino-4t4-cliplxenyl-oyol)hexan.

42« 1-/T-ji^>henyläthylamino7-4t4-dipiisnyl-cycloh«xen.

44c i-^-yip

4t>. 1 -^4-Phenylbutyl-( 1 )-aaino7-4,4~diphenyl-cyolohtxan.

46. 1 -Zi-Phenyl-butyl- (2 )-aming7-4»i-diphenyl-cyclolwxan.

47. 1-Dioethylamino-4,4-diphenyl-cyilohtxan.

4B, i-^S-Methyl-ii-äthylaming/^M-'.ivhenyl-oyclohtxan.

49. 1-Dläthylaaιino-4,4-dlphβnyl-o,·olOiβXÄn.

50, I-^ii-liethyl~i<~n-propylaminq7"4»4-di}henyl-oyclohexen.

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BAD ORIGINAL

51 c 1 -^?-Methyl-i-iBopropylaeing7-4| 4-diphenyl-cjolohexan.

52. 1-_i^-Ilethyl-?ί-n-butylaaino7-4»4-diphenyl-cycloht3^·n.

53. 1 -Z5-?ieth./l-^-ieobutylaminft7-4,4-diphenyl-oyolohexan.

54. 1-/$~riethyl-N-eek.-butylamino7-4,4-diphenyl-oyolohexan· 55· 1-ZM-Athyl-W-n-propylaminfi7-4,4-diphenyl-cyelohtxan.

56. 1-/iT-Äthyl-ii-ieopropylamin^i7-4» 4-dlphenyl-cyolohexan.

57. 1-I)i-n-propylamino>4»4"'dip)ienyl-cyolohezan. 5ü. 1-Dii8opΓopylamino-4,4-diphβnyl-oyolohβJιan.

59. 1 -/H-Me th.y l-N-n-amylamin27-4»4-diphenyl-cy olohexan.

60. 1 -/TT-He thyl-u-ieoajnylamina7-4,4-diphtnyl-cyolohexmn.

61. 1-^i-Me t hy l-Ii-pentyl-(2)-ÄOinfl7-4,4-diphtnyl-oy olohexan» 62 ο 1 -^-Methyl-ir-pentyl- (3 )-«eii\a7-4»4-diphenyl-oyolohexan. 63» 1-/ff-Methyl-N-neopentylamina7-414-diphenyl-oyolobexan.

64. 1-^-Methyl-N-3-methylbutyl-(2)-aminfc7-4,4-diphenyl-oyclohexan.

65. 1 -/Ϊϊ-Μβ thyl-N-2-uie thy 1 butyl- (1 )-amins7-4,4-diphenyl-oyclohexan.

66. i-ZN-Methyl-N-cyolohixylamin^^^-diphenyl-cyolohexan.

67. 1-Morpholino-4,4-diphenyl-oyolohexan.

68. 1-Pyrrolidino-4,4-diphenyl-cyolohexan.

69. 1-Viperidino-4,4-diphenyl-oyclohexan.

70. 1-(2-Uethyl-pyrrolidino)-4t4-diphenyl-cyclohexan.

71. 1-(3-Methyl-pyrrolidino)-4,4-diphenyl-cyclohexan.

72. 1-(2-ilethyl-piperidino)-4_t4-diphenyl-cyclohexan.

73. 2-Methyl-4,4-diphenyl-oyolohexylamin.

74. 2-Äthyl-4 _t 4-diphenyl-cyclohexylamin.

75. 2-n-Propyl-4,4-diphenyl-oyolohexylamin.

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8AD ORIGINAL

-X.V-3 -Η68377

76. 2-Itopropyl-4,4-äipli»nyl-oyolohexylafliin.

7t. 2-n-Butyl-4,4-aiphenyl-cyclohexylaoinc

78. 2-lβobutyl-4,4-dlphβnyl-Gyolobexylaain.

79· 2-eek.-Butyl-4,4-diphtnyl-oy olohexy laiain.

60. 2-n-Aiuyl-4»4»dlphenyl-Qyolohexylemin.

Θ1· 2-Iβoβmyl-4»4-diphtnyl-oyolohβxylamin.

62· 2-Allyl-4,4-dipbenyl-oyolohexylaain.

63· 2-Propargyl-4f4~dlphtnyl-o/olohezy^>lafflin.

64. 1-Methylaalno-2-methyl-4,4-diphenyl. cyclohexan.

65* 1~Äthylaalno-2-atthyl-4t4*ilphenyl-oyölohexan.

66. 1 -n-Propylfcaino-2-niethyl -4,4-diphenyl-cyclohexan.

67* 1-leopropylaeino-2-methyl-4,4-diphenyl-oyclohexan.

6ö. 1-n-ßutylealno-2-aethyl-414-diphenyl-cyolohexan.

&9· 1-l6obutyl«aino-2-Dethyl~4»4-dlphenyl-cyclohexan.

90. 1-aek.-Butylamino-P-methfl-4 t4-(iiphenyl-cyolohex«n.

91 < 1-n-Amyl-cuBlno-?->aethyl-4»4»(liphenyl-oyolohexau.

92. 1-Pentyl-(2)-aiaino»2-methyl-4.4-diphenyl-cyolohexen.

93. 1-Dimethylamino-2-Q·thyl-4»4-diphtnyI-oyclohexan.

94. 1-^-liethyl-N-ttthyleniin27-:'-aethyl-4,4-diphenyl-cycloheiftn.

95 < 1 -l)iäthylamino-2-me thyl-4,4-dlphenyl-oyolohexan.

s2-metayV

96 * 1 -/R-tlethyl-N-ieopropylaaina/-4,4-diphenyl-cyclohtxan.

97 ο 1-^i-Iiethyl-ii-eek.-butyl«min2/-4iI-aiphenyl-cyolohexan, 98, 1-Methylmmino-2-Äthyl-4,4-diphenyl-cyolohexan.

99 · 1 -<ithylaalno-?-äthyl-4 ₁ 4-diphenyl-cyclohexan.

100. 1-lβopΓOpylamino-2-ftthyl-4,4-diphenyl-oyclohβx·n.

101. 1~6ek.-ButylaAino-2-äthyl-4,4-diphenyl-oyolohexan.

102. 1 -Diaethylemino^-äthyW, 4-diphenyl-cyclohexan.

103. 1 -^f-Ue thyl-N-ieopropyleaina7-2-«lthyl-4,4 -diphenyl-cyolohtxmn.

9098 15/1178 BAD ORIGINAL - 35 -

104. 1-_J^S-Methyl-ii-Bek.-butylaolng7-2-äthyl-4,4-diphenyl~cyolohf xan.

105. 1 ~2)iraetbylamina-2-n-prop.7l--4,4-diphenyl-o.Yclohexan,

106. 1 -iJiniethyl£iülno-2-isopropyl-4«4-diphenyl-cyclohexan«

107. 1-Bitiethylamino-2-n-butyl-4,4-diphenyl-oyclohexatt.

108. 4,4-Bie-(o-tolyl)-cyclohexylamin.

109. 414-Biß-(m-tolyl^cyclohexylfiiBin.

110. 4,4-Bis-(p-tolyl)-cyclohexylomin,

111. 4,4-ßiß-(p-ieopropylphenyl)-oyclohexylamin.

112. 4,4-BiB-(o-<3hlorphenyl)-cyclohexylamln.

113. 4_t4-Die-(m-ohlorphenyl)-eyclohexylftmin.

114. 4,4-Bi8-(p-chlorphenyl>-oycloheaylamin. 113. 4,4-Bl8~(o-nuorphenyl)~cyolohexyl«nln.

116. 4,4-Bie~(ra-i'luorphenyl)-oyclohtxyl*ain,

117. 4,4-Di β-(p-fluorphenyl)-cyclohexyltmin. 11Θ. 4,4-Bia-(o-hytiroxyphenyl)-cyelohtxyl»«in. 119. 41 4~Mb-(^hydroxyphenyl)~cyolohtxylMln. 180. 4,4-Bie-(p-hydroxyphenyl)-ojfoloh«xi'lt*in. 121. 4,4-Bie-(o-<itthoxyphenyl)-oyololi»xylmJiin. If?. 4,4-Ble-(oi'-«*thoxyphtnyl)-C3reloh*xyleJiin.

) 123. 4,4-8iB-(p-**thoxyphenyl)-oyClOhtxyl«oiin. 1*4. u4-Bl«-(p-llthoxypbtnyl)-cyeloh*iylm*in. 1?5. 4,4-BlB-(3,4-dlmethoxyph€nyl)-oyclohtxylajnin. 126. 4,4-Bid-(3,4-nethylenüio>yph*nyl)-oyoloboxylatnin. 12V* 4_f4-Bie-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-cyolohexylamin.

MB. Die 2,3-Dehydroderivtte der in Anapruch 5 - 127 genannten Verbindungen.

129. i-iuuinu-4i4-dlphenyl-cyclohexen-(2).

130c 1-i.:ethylofliino-4,4-diphen:rl-.cyclobexen-(?).

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- 36 -

BADORlGiNAL

131.. 1-KthylamJ.no-4,4-diphenyl-cyclohexen-(2) 15?. 1-n-Propylamino-4,4-di phenyl-cyclohexcn-(?). 133" 1-1aopropylamino-4,4-diphenyl-cyclohexene (2). 134. 1-n-Butylamino-4»4-diphanyl-oyolobexen-(2). 135 1-Ieobutylaaino-4»4-diphenyl-cyclohex..n-(2).

136. 1-eek.-Butylaoino-4,4-diphenyl-oyclohexen-(2).

137. 1-Dimethyla«ino-4,4-diphenyl-cyclohexen-(2).

138- 1-(N-IÄethyl-H-äthylaaino)-4.4-diphenyl-oycloiiexen-(2).

139. 1-(U-Jethyl-N-n-propylamino)-4,4-diphenyl-cyclohexen-(2).

140« 1-(M-Methyl-H-ieopropylanino)-4,4-diphenyl-cyolohexen-(2). J

141. 1-(N-Methy1-N-n-butylamino)-4,4-diphenyl-oyclohextn-(2)·

142. 1 - (N-|Me thyl-N-iBobutylamino) -4,4-diphenyl-oyclohexen-( 2).

143. 1-(N-Hethyl-N-eek.-butylamino) 4,4-diphenyl-cyclohexen-(2).

144. i-Amino-4,4-ciiphetiyl-6-oethyl-oycloh#xen-(2)

145. 1-Wexhylamino-4,4-diphenyl-6-aethyl-cyclohexen-(2).

146 '-Isopropylemino-4,4-cliphenyl-6-methyl-cyclohex#n-(2).

147 "!-aek.-Butyl- -ino-4,4-diph«nyl-6-aethyl-cyolohexen-(2) · 14b.. ι Diaethylaaino-4,4-diphtnyl-6-a«thyl-oyclohexen-(?)·

149. 1-(H-i4ethyl-N-ieopropyl»«ino)-4,4-diphenylr6»metbyX-eyoloh#jt«n-(?)

150. 1 -(N-Llethyl-H-eek.-butyl*eino-4,4-diphenyl-6-atthyl-oyoIoh»x«ii-(2) "

151. Pharoaseutiach· Zubereitung, enthaltend ein· wirktaa« Boalt * einer Verbindung dar Yora«l I neben üblichen Träger» und 2ua*tft* stoffen. /Ί/7 ■ f_ff /

152. Poarmazeutiech© Zubereitung, enthaltend 7 bio 100 mg, einer Verbindung der Formel I neben üblichen TrMgar- und Steffen.

153. Verfahren tür Erzielung einer epaeaolytieohen, ^f und/oder coronardurchflufi-atelgernden vYirkung In Lebewesen, dadurch galcannsolohnet» daS oar. eine wirkea·* Ooeit elaar Verbindung dar Poraal J_AW%^bf^i