CH513809A - Verfahren zur Herstellung von substituierten 1,3-Aminoalkoholen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von substituierten 1,3-Aminoalkoholen

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CH513809A
CH513809A CH1803967A CH1803967A CH513809A CH 513809 A CH513809 A CH 513809A CH 1803967 A CH1803967 A CH 1803967A CH 1803967 A CH1803967 A CH 1803967A CH 513809 A CH513809 A CH 513809A
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cis
methanol
methoxyphenyl
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cyclohexanemethanol
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CH1803967A
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Szmuszkovicz Jacob
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Upjohn Co
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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von substituierten   1,3-Aininoalkoholen   
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer, substituierter 1,3-Aminoalkohole sowie auch ihrer Säureadditionssalze. Die neuen 1 ,3-Aminoalkohole können dazu verwendet werden, um sie in die entsprechenden Äther überzuführen. Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen haben eine stimulierende Wirkung auf das Zentral Nervensystem.



   Die neuen Verbindungen stellen Reizmittel für das Zentral-Nervensystem von Säugetieren und Vögeln dar, und man kann sie als Zwischenverbindungen zur Herstellung von Diuretica verwenden.



   Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen weisen die folgende Formel auf:
EMI1.1     
 worin n eine ganze Zahl von   14    ist, die Gruppierung
EMI1.2     
 in einer der Formen
EMI1.3     
 oder
EMI1.4     
 vorliegt, in welchen Formen jeder Alkylrest 1-6 C-Atome aufweist, jeder Hydroxyalkyl- und Alkoxyalkylrest 2-6 C Atome enthält, jeder Cykloalkylrest 5-8 C-Atome besitzt und der Phenylrest gegebenenfalls substituiert ist, R', R" und R"' Wasserstoff, Halogen, einen Alkyloder Alkoxyrest mit je 1-6 C-Atomen oder die Gruppe -CF3 bedeuten.



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Diketoverbindung der Formel
EMI1.5     
 mit einem Amin der Formel
EMI1.6     
 in Gegenwart eines sauren Katalysators zur Bildung des entsprechenden ungesättigten Ketons II der folgenden Formel erhitzt:
EMI1.7     
  und die erhaltene Verbindung II mit mindestens 2 Molteilen Wasserstoff pro Molteil des ungesättigten Ketons II in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators hydriert.



   Erhaltene Verbindungen der Formel III, in welchen   Rs    oder R4 Benzyl sind, können zusätzlich mit einem Molteil Wasserstoff pro Molteil der Verbindung III zur Abspaltung der Benzylgruppe und Bildung primärer oder sekundärer Amine hydriert werden. Es ist aber auch möglich, die Hydrierung von Verbindungen der Formel II, in denen R3 oder   R    Benzyl bedeutet, sofort mit 3 Molteilen Wasserstoff pro Molteil des Ketons II auszuführen, um neben der Hy   drierung    und Reduktion die Benzylgruppe reduktiv aus dem Keton II abzuspalten.



   Die weiter oben angeführten Cycloalkylreste werden durch die folgende Formel dargestellt:
EMI2.1     
 und es sind Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- und Cyclooctylreste.



   Alkylgruppen mit 1-6 C-Atomen sind z. B.



   Methyl-,   Sithyl-,    Propyl-,
Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, 2-Methylbutyl-,
Neopentyl-, Hexyl-,
2-Methylpentyl-, 3-Methylpentylreste und ähnliche.



   Unter den Halogensubstituenten von R', R" oder R"' versteht man Fluor, Chlor, Brom oder Jod.



   Beispiele für Hydroxyalkylgruppen sind
2-Hydroxyäthyl-, 3-Hydroxypropyl-,
4-Hydroxybutyl-, 5-Hydroxypentyl-,
6-Hydroxyhexyl-, 2-Hydroxypropyl-,
2-Hydroxybutyl-,   3-Hydroxypentylreste    und ähnliche.



   Beispiele für Alkoxyalkylgruppen sind
Methoxymethyl-, 2-Methoxyäthyl-,
3-Methoxypropyl-, 4-Methoxybutyl-,
5-Methoxypentyl-, 3-Methoxypentyl-,
2,2-Diäthoxyäthylreste und ähnliche.



   Der gegebenenfalls substituierte Phenylrest wird durch folgende Formel dargestellt:
EMI2.2     
 worin R"" Halogen, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder -CF3 darstellt, z.B.   o-,    m- oder p-Chlorphenyl,   o-,    m- oder p-Fluorphenyl,   o-,    m- oder p-Tolyl,   o-,    m- oder p-Butylphenyl,   o-,    mp-Anisyl,   o-,    m- oder p-Butoxyphenyl,   o-,    m- oder p Äthylphenyl,   o-,    m- oder p-Bromphenyl,   o-,    m- oder p-Trifluormethylphenyl oder ähnliche Reste.



   Das erfindungsgemässe Verfahren umfasst die folgenden Schritte: Erhitzen einer Diketoverbindung der Formel (I), in welcher einer der Reste an der zentralen Carbonylgruppe eine 2-Oxocycloalkylgruppe mit 5-8 Kohlenstoffatomen ist und der andere Rest eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe darstellt, mit einem Amin der folgenden Formel
EMI2.3     
 wobei R3 und R4 die weiter oben angegebene Bedeutung haben, in der Gegenwart eines sauren Katalysators, z. B.



   Benzolsulfonsäure, p-Chlorbenzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, um die ungesättigte Ketoverbindung der Formel (II) zu bilden, Hydrierung der auf diese Weise erhaltenen Verbindung (II) in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, vorzugsweise Platinoxyd, Rhodium, Palladium oder ähnliche, und Zugabe von wenigstens 2 Moläquivalenten Wasserstoff, um die entsprechenden Verbindungen der Formel III zu bilden.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel (III) können dazu verwendet werden, um sie in die entsprechenden Äther der Formel
EMI2.4     
 überzuführen. In dieser Formel haben n, R', R" und R"' die weiter oben angegebene Bedeutung, R ist ein Alkylrest mit 1-6 C-Atomen und   R3,    und   R4'    sind gleich R3 und R1 und können zusätzlich gleichzeitig Wasserstoff bedeuten. Die neuen Äther werden vorzugsweise hergestellt, indem man 1,3-Aminoalkohole mit einem Alkanol mit 1-6 C-Atomen in Gegenwart von Chlorwasserstoff umsetzt und das gebildete   Äther-    chlorid mit einer Base behandelt.



   Verbindungen der Formel (III) und (IVa) können durch Neutralisation mit anorganischen oder organischen Säuren in Säureadditionssalze wie das
Hydrochlorid, Hydrobromid,
Hydrojodid, Sulfat,
Phosphat, Perchlorat,
Pamoat, Cyclohexansulfamat,
Methansulfonat, Äthansulfonat, p-Toluolsulfonat, Benzolsulfonat,
Tartrat, Citrat, Lactat und ähnliche umgewandelt werden.



   Die Verbindungen der Formeln (III) und (IVa) einschliesslich der Säureadditionssalze sind nützliche, stimulierende Mittel, welche eine Wirkung auf das Zentralnervensystem haben. Sie können für die Stimulierung der Atmungs-, Gehirn-, vagischen und vasomotorischen Zentren von Säugetieren und Vögeln verwendet werden.



   Man kann sie Säugetieren und Vögeln oral und parenteral verabreichen, um pharmakologische Effekte, z.B. einen Stimulierungseffekt, hervorzurufen. Für die orale Verabreichung können die neuen Verbindungen der Formeln (III) und (IVa) ebenso gut wie die Säureadditionssalze in fester und flüssiger Dosierungsform wie Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Elixiere und ähnliche Formen, die die entsprechende Menge für eine Behandlung enthalten, verabreicht wer  den. Für Tabletten werden die allgemeinen annehmbaren pharmazeutischen Träger wie Stärke, Lactose, Kaolin, Dikalziumphosphat und ähnliche verwendet. Die Verbindungen (III) und (IVa) können auch als Pulver, insbesondere in Gelatinekapseln mit oder ohne Träger wie Methylzellulose, Magnesiumstearat, Kaliumstearat, Talk und ähnliche Anwendung finden.

  Für flüssige Präparate kann man diese Verbindungen in wässerigen alkoholischen Trägern mit oder ohne Puffermittel und Geschmacksmischungen auflösen oder suspendieren.



   Die auf diese Weise erhaltenen pharmazeutischen Präparate werden Tieren zur Behandlung von Zuständen, die mit   Atmungsschwierigkeiten,    wie z. B.



  Pneumonia, Bronchitis, Asthma, oder mit Herzunzulänglichkeiten zu tun haben, verabreicht. Insbesondere sind diese Verbindungen nützliche, geriatrische Stimulanzien für Schosstiere. Dosierungen von 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag bewirken eine merkliche Stimulation.



   Die Verbindungen der Formel (IVa), in welchen   R3'    und   R4,    Wasserstoff darstellen, sind ebenfalls nützliche Zwischenverbindungen für die Herstellung von hochaktiven Diuretica, besonders bei der Umsetzung mit   1,5-Dibrnm-    oder 1,5-Dijodpentan ergeben diese 2-Aminocycloalkane
Piperidinocycloalkanverbindungen.



  So bewirkte der Äther von cis-B- 1   [2-(a,p-Dimethoxybenzyl)-cyclohexyl]-    piperidin mit einem Schmelzpunkt von 82 bis   840 C,    erhalten aus    cis-B-2-(a,p-Dimethoxybenzyl)-cyclohexylamin,    bei einer Dosierung von 5 mg/kg Körpergewicht bei Ratten eine Erhöhung der Diurese um 73 %, wie durch das Verfahren von Lipschitz et al., J. Pharmacol. Exp.



  Therap. 79, 97, 1943 bestimmt wurde.



   Wie man weiter oben feststellte, können die neuen Verbindungen der Formel (III) sowie die Aminoverbindungen der Formel (IVa) in der Form ihre Säure additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren benutzt werden, z.B. Hydrochloride, Lactate, Sulfate, Tartrate, Hydrojodide, Hydrobromide und andere.



  Ausserdem sind die Fluosilikate dieser Verbindungen insbesondere nützliche Mottenschutzmittel (nach den USA-Patenten Nrn. 1 915 334 und   2075 359).    Die Thiocyansäureadditionssalze der gleichen Verbindungen können mit Formaldehyd zu harzartigen Polymeren kondensiert werden, die nach den USA-Patenten Nrn.



     2425    320 und   2606    155 nützliche Beizinhibitoren darstellen. Die Trichloressigsäureadditionssalze der gleichen Verbindungen sind nützlich als Herbicide, z.B. gegen  Johnsongras , gelben und grünen Fuchsschwanz, Bermudagras und Queckengras.



   Die Ausgangsstoffe für Formel (I) sind z. B. durch Campbell et al., J. Am. Chem. Soc. 82, 2389 (1960); Linn et al., J. Am. Chem. Soc. 78, 6066 (1956); Eistert et al., Ann. 650, 133 (1961), bekannt. Eine elegante Methode zur Herstellung der 1,3-Dione der Formel (I) beruht insbesondere auf der Reduktion eines bestimmten Cycloalkanons mit Pyrrolidin oder Piperidin zu dem entsprechenden Enamin und die Umsetzung des Enamines mit einem bestimmten substituierten oder unsubstituierten Benzoylchlorid [Campbell et al., J. Org. Chem. 28, 379 (1963)]. Diese besondere Methode wird wiederholt bei den Präparationen gezeigt, um die bis jetzt unbekannten 1,3-Dione des Types der Formel (I) herzustellen.



   Bei Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens lässt man eine 1,3-Diketoverbindung (I) mit einem Amin (V) in Gegenwart eines sauren Katalysators reagieren, vorzugsweise unter Abtrennung des während der Kondensation gebildeten Wassers von der Reaktionsmischung durch Anwendung einer azeotropischen Abscheidevorrichtung in Verbindung mit einem Rückflusskühler. Als Lösungsmittel werden in der Hauptsache wasserfreie organische Lösungsmittel wie Benzol, To   luol,    Xylol oder ähnliche verwendet.

  Als Amine verwendet man insbesondere die folgenden Amine:
N-Methylbenzylamin,   N-Athylbenzylamin,   
N-Propylbenzylamin, N-Butylbenzylamin,
Ethylamin, Isopropylamin,
Butylamine, Pentylamin,
Hexylamin, Dimethylamin,
Diäthylamin, Dipropylamin,
N-Methylpentylamin, Dibutylamin,
Dihexylamin, Benzylamin,
Anilin,   o-,    m- oder p-Toluidin, p-Butylanilin,    o-,    m- oder p-Anisidin,    o-,    m- oder p-Chloranilin,    o-,    m- oder p-Trifluormethylanilin,
2-Hydroxyäthylamin, 3-Hydroxypropylamin,
2-Hydroxypropylamin, 3-Hydroxypentylamin,
4-Hydroxybutylamin, 6-Hydroxyhexylamin,
2-Hydroxyhexylamin, 2-Athoxyäthylamin,    4-Äthoxybutylamin,    5-Methoxypentylamin,
3-Propoxypropylamin, Cyclopentylamin,
Cyclohexylamin, Cyclooctylamin und ähnliche.



   Die Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur von 30 bis 1500 C ausgeführt, aber niedrigere oder höhere Temperaturen können auch verwendet werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei der Siedetemperatur der Reaktionsmischung ausgeführt. Zur Beendigung der Reaktion werden im allgemeinen bis 48 Stunden gebraucht, beim Arbeiten mit niedrigeren Temperaturen sind aber längere Reaktionszeiten notwendig. Nach Beendigung der Reaktion kann das Reaktionsprodukt in üblicher Weise, wie Verdampfen der Reaktionsmischung, isoliert werden.



   Die Ketoverbindung der Formel (II) wird dann in der Gegenwart eines Katalysators hydriert, z.B. Platinoxyd, Rhodium und ähnliche, Palladium auf einem Träger, z. B. Tonerde oder Holzkohle, vorzugsweise bei einem Wasserstoffdruck von 2,8 bis 4,2   kg/cm9.    Es können höhere oder niedrigere Drücke verwendet werden, aber ein Wasserstoffdruck zwischen 0,35 und 4,2 kg/cm2 am Anfang der Reaktion ist besonders   gün-    stig. Man kann die Reaktion durch Wasserstoffabsorption verfolgen. Um den Alkohol der Formel (III) zu bilden, werden 2 Molteile Wasserstoff addiert. Nach beendeter Hydrierung kann das Produkt durch Filtration der Reaktionsmischung zur Entfernung des Katalysators und durch Verdampfen des Lösungsmittels isoliert werden, und man erhält den Alkohol der Formel (III). 

  Das auf diese Weise isolierte Produkt wird in der Regel durch bekannte Methoden wie Kristallisation und Umkristallisation, Chromatographie oder ähnliche Methoden gereinigt.



   Die Verbindungen der Formel (II) mit einer N Benzylgruppe   (RQ    oder R4 ist ein Benzylrest) können gleichzeitig hydriert und hydrierend gespalten wer  den, oder die hydrierende Spaltung kann nach der Hy   drierung    stattfinden, um diese Verbindungen zu bilden, welche mindestens ein Wasserstoffatom am Stickstoffatom aufweisen. Wenn in den Verbindungen der Formel (II)   R = H    und   R4      =    Benzyl ist, kann man durch Hydrierung und hydrierende Spaltung den freien primären Aminoalkohol erhalten.



   Die Umwandlung von 1,3-Aminoalkoholen   in Äther    (IVa) wird im allgemeinen durch zwei Methoden erzielt: Umsetzung des Alkohols in flüssigem Ammoniak, welches Natriumamid oder Kaliumamid enthält, bei niederigen Temperaturen mit einem bestimmten Alkylhalogenid, oder 2. bevorzugt die Umsetzung des Alkohols mit einem niedrigen Alkanol in der Gegenwart von Chlorwasserstoff. Die Ausgangstemperatur der ersten Methode ist gewöhnlich die Temperatur des Trockeneis-Acetonbades, ungefähr   - 700 C,    und die Reaktion wird bei ungefähr Zimmertemperatur beendet. Bei einer bevorzugten Ausführungsform kann der Alkohol in   Äther    gelöst und zum flüssigen Ammoniak, welches Natriumamid enthält, unter dauerndem Rühren zugefügt werden.

  Wenn sich die Mischung auf die Trockeneis-Acetonbadtemperatur abkühlt, wird gewöhnlich eine Lösung des Alkylhalogenids, insbesondere ein Alkyljodid, während einer Zeitdauer von einigen Minuten, unter Aufrechterhaltung der niederen Temperatur, zugegeben. Wenn die berechnete Menge des Alkylhalogenids verbraucht ist, kann man die sich im Kolben befindliche Reaktionsmischung aus dem Trockeneis Acetonbad entfernen, und man lässt sie im allgemeinen, unter fortwährendem Rühren, sich auf Zimmertemperatur erwärmen. Anstelle von Natriumamid oder anderen stark basischen Verbindungen können auch Kalium-, Lithiumamid und ähnliche verwendet werden. Anstelle von flüssigem Ammoniak und Alkaliamiden kann man auch andere Reaktionssysteme verwenden, z. B.

  Butyllithium in der Gegenwart von Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von -70 bis   +250 C.    Nach Beendigung der Reaktion kann der auf diese Weise hergestellte   Ather    (IVa) nach bekannten Methoden isoliert werden, wie Extraktion, Verdampfung des Lösungsmittels, Bildung von Aminadditionssalzen wie Hydrochloride, Anwendung der charakteristischen Wasserlöslichkeit des Hydrochlorids und ähnliche. Zur Reinigung werden im allgemeinen Umkristallisation und Chromatographie verwendet.



   In der zweiten bevorzugten Methode wird der Alkohol mit einer Lösung von Chlorwasserstoffgas in einem niedrigen Alkohol, wie bz. B. Methanol, Äthanol, Propanol, 1-Butanol, 2-Butanol und ähnliche, gerührt, im allgemeinen bei Zimmertemperatur. Es kann jedoch bei niedrigeren oder höheren Temperaturen gearbeitet werden. Das Produkt wird vorzugsweise als ein Hydrochlorid des Aminoäthers erhalten. Die freie Base kann erhalten werden, indem man das Hydrochlorid mit einer Base, z. B. mit 20   %    iger Natronlauge, behandelt, die freie Base mit einem Lösungsmittel, welches mit Wasser nicht vermischbar ist, extrahiert, z. B.



  Äther, Methylenchlorid, Chloroform und ähnliche, und dann das Lösungsmittel verdampft.



   Säureadditionssalze der Aminoalkohole (II) und Aminoäther (IVa) können auf bekannte Weise hergestellt werden, d. h. durch direkte Umsetzung der Säure mit dem freien Amin, vorzugsweise in einem wässerigen oder wasserfreiem Lösungsmittel wie Wasser,   Äther,    Methanol, Äthanol, Äthylacetat und ähnliche. Durch Verdampfen des Lösungsmittels erhält man gewöhnlich das gewünschte Säureadditionssalz.



   Aus der Konfiguration der Verbindungen (III) und (IVa) geht hervor, dass diese in mehr als einer isomeren Struktur auftreten können, da sie mindestens drei asymmetrische Zentren besitzen. Das vorliegende erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen begünstigt die Herstellung der cis-Verbindungen.



   In den folgenden Beispielen werden bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung beschrieben.



  Präparation 1   2-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-cyclohexanon   
Eine Mischung von 147 g (1,5 Mol) Cyclohexanon und 213,3 g (3 Mol) Pyrrolidin wurde in 2250 ml Benzol in einem Gefäss, welches mit einer Azeotrop Abscheidevorrichtung versehen war, rückflusskondensiert. Nach Abnahme des während der Reaktion gebildeten Wassers wurde die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft, und das erhaltene rohe Öl, welches aus   l-Pyrrolidin-1-cyclohexen    bestand, verwendete man für die nächsten Schritte des Verfahrens.



   Eine Lösung von 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid (138,3 g; 0,6 Mol) in 240 ml Chloroform wurde zu einer Lösung von rohem 1-Pyrrolidin-1-cyclohexen in 630 ml Chloroform in einer Stickstoffatmosphäre unter dauerndem Rühren während zwei Stunden gegeben; die Temperatur betrug 5 bis   100 C.    Nachdem die Lösung über Nacht (ungefähr 18 Stunden) bei Zimmertemperatur (ungefähr   22-250    C) gerührt wurde, gab man 900 ml   1OXiger    wässeriger Salzsäure hinzu, und die entstandene Mischung wurde bei Zimmertemperatur während zwei Stunden gerührt. Die wässrige Schicht wurde mit zwei 150 ml Protionen Chloroform extrahiert und die Chloroformextrakte vereinigt, die Chloroformschicht befand sich oben.

  Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, weiter mit gesättigter, wässeriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter Salzlösung. Die auf diese Weise erhaltene Chloroformlösung wurde getrocknet, indem man sie durch wasserfreies Natriumsulfat hindurchgehen liess, und die trockene Lösung wurde eingedampft, und man erhielt einen Rückstand, den man aus Methanol umkristallisierte. Man erhielt 100 g lange, farblose Nadeln von    2-(3 ,4,5-Trimethoxybenzoyl)-cyclohexanon,    welches einen Schmelzpunkt von   141-1420    C hatte.

 

   Analyse:
Berechnet für   C16H20O5:    C 65,74; H 6,90 gefunden: C 65,48; H 6,84 Präparation 2 2-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-cyclopentanon
Eine Mischung von 126 g (1,5 Mol) Cyclopentanon und 213,3 g (3 Mol) Pyrrolidin wurde in 2250 ml Benzol in einem Reaktionsgefäss, welches mit einer Azeotrop-Abscheidevorrichtung versehen war, rückflusskondensiert. Nachdem die berechnete Wassermenge, die sich während der Kondensation bildete, gesammelt wurde, verdampfte man die Reaktionsmischung, und man erhielt ein   Ö1,    1-Pyrrolidino-1-cyclopenten.



   Eine Lösung von 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid (138,3 g; 0,6 Mol) in Chloroform wurde zu einer Chloroformlösung von öligem   l-Pyrrolidino-1-cyclo-    penten während einer Stunde zugegeben. Die Reak  tionsmischung wurde wie in Präparation 1 verarbeitet, und man erhielt ein braunes   Öl,    welches 190 g wog.



  Dieses Öl wurde in 500 ml Äthanol gelöst, und dann gab man die Äthanollösung zu einer Lösung von 172 g Kupferacetatmonohydrat in 2600 ml Wasser. Die Mischung wurde während einer   1/2    Stunde gekühlt und filtriert. Man erhielt den rohen Kupferkomplex von    2-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-cyclopentanon.   



  Diese Verbindung kristallisierte man aus Methylenchlorid um und erhielt 70 g des reinen Kupferkomplexes mit einem Schmelzpunkt von   206-2080    C.



   Analyse
Berechnet für   C30H34CU010:   
C   58,29;    H 5,54;   Cu    10,28.



   Gefunden:
C 58,58; H 5,81; Cu 9,49.



  Der auf diese Weise erhaltene Kupferkomplex (70 g) wurde in 350 ml Chloroform gelöst und mit 670 ml   10 % iger,    wässeriger Salzsäure zersetzt, um 60 g (Ausbeute 36 %)
2-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-cyclopentanon mit einem Schmelzpunkt von   81-860    C zu geben. Eine Probe dieser Verbindung wurde aus  Skellysolve B  (Hexane) umkristallisiert, und man erhielt
2-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-cyclopentanon mit einem Schmelzpunkt von   92-950    C.



   Analyse:
Berechnet für   C15H18O5:    C 64,73 H 6,52.



   Gefunden: C 64,95; H 6,52.



   Wenn bei dieser Synthese die doppelte Menge der Ausgangsprodukte verwendet wird, so beträgt die Ausbeute 47 %.



  Präparation 3 2-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-cycloheptanon
Eine Mischung von 500 g Cycloheptanon (4,5 Mol), 785 g Morpholin (9 Mol), 900 ml Toluol und 5 g p-Toluolsulfonsäure wurde während 23 Stunden rückflusskondensiert. Das Reaktionswasser sammelte man mit einer azeotropischen Abscheidevorrichtung. Man erhielt 98 ml einer unteren Phase, welche gesammelt und verworfen wurde. Die zurückbleibende Mischung wurde dann im Vakuum verdampft, und man erhielt ein   Öl,    welches destilliert wurde. Die Fraktion mit einem Kp.



  zwischen   119-1250    C bestand hauptsächlich aus 262,7 g   1 -Morpholino-l-cyclohepten      (32 %    Ausbeute).



   Auf die gleiche Weise wie in Präparation 1 liess man 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid (92,5 g; 0,4 Mol) mit 181,37 g (1 Mol)   l-Morpholino-1-cyclohepten    reagieren. Das rohe Produkt wurde aus 500 ml Methanol umkristallisiert, und man erhielt einen ersten Niederschlag von Kristallen, 26 g    2-(3, 4,5-Trimethoxybenzoyl)-cycloheptanon    mit einem Schmelzpunkt von   99-1000C.    Nach zwei weiteren Umkristallisationen aus Methanol hatte das Produkt einen Schmelzpunkt von   107-1080    C.



   Analyse:
Berechnet für C17H2205: C 66,65; H 7,24.



   Gefunden: C 66,16; H 7,48.



   Aus dem methanolhaltigen Filtrat erhielt man weitere 48,3 g    2-(3 ,4,5-Trimethoxybenzoyl)-cycloheptanon    als zweiten   Anschuss.    Die totale Ausbeute betrug 61 %.



  Präparation 4 2-(p-Methoxybenzoyl)-cyclohexanon
Eine Lösung von 167 g (0,98 Mol) p-Anisoylchlorid in 480 ml Chloroform wurde während 1,5 Stunden zu einer Lösung von 371,7 g (2,46 Mol) destilliertem 1-Pyrrolidino-1-cyclohexen in 1260 ml Chloroform gegeben. Durch Kühlen mit Eis hielt man die Temperatur zwischen   5-100    C. Nach dem Rühren während 20 Stunden bei Zimmertemperatur zersetzte man die Mischung durch Zugabe von 1800 ml 10 % iger, wässeriger Salzsäure während 20 Minuten. Die Mischung wurde dann während 2 Stunden gerührt, man liess sie abstehen, die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässerige Schicht zweimal mit je 250 ml Portionen Chloroform extrahiert.

  Die ursprüngliche organische Schicht und die Chloroformextrakte wurden zusammengegeben, mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und dann durch Durchgang durch wasserfreies Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.



  Der nach dem Verdampfen erhaltene Rückstand stellte ein braunes Öl dar, welches man in 1 1 Äthanol löste und zu einer Lösung von 344 g Kupferacetatmonohydrat in 5200 ml Wasser zufügte, die auf 650 C vorerhitzt war. Die Mischung wurde eine 1/2 Stunde lang gerührt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und filtriert.



  Der erhaltene Niederschlag wurde zuerst mit Wasser und dann mit   Ather    gewaschen. Er wurde in 800 ml Chloroform gelöst und zu einer Lösung von 300 ml konzentrierter Salzsäure in 1100 ml Wasser gegeben.



  Die Mischung wurde während einer Stunde gerührt.



   Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässerige Schicht einmal mit Chloroform extrahiert.



  Die ursprüngliche Chloroformschicht und das Extrakt wurden vereinigt, mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, durch Durchgang durch wasserfreies Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt einen festen Stoff, der aus   7 1 Methanol    umkristallisiert wurde. Die Menge betrug 136,5 g
2-(p-Methoxybenzoyl)-cyclohexanon mit einem Schmelzpunkt von   115-1280 C.    Ein zweiter Anschuss von 26 g mit einem Schmelzpunkt von   116-1270 C    wurde aus der Mutterlauge erhalten; die Gesamtausbeute betrug   71 %.    Eine aus Methanol umkristallisierte Probe von
2-(p-Methoxybenzoyl)-cyclohexanon hatte einen Schmelzpunkt von   117-1220    C.

 

   Analyse:
Berechnet für   C14H16O2:    C 72,39; H 6,94.



   Gefunden: C 72,30; H 7,05.



  Präparation 5 2-(p-Methoxybenzoyl)-cyclopentanon
Auf die gleiche Weise wie in Präparation 2 liess man 204 g (1,2 Mol) p-Anisoylchlorid mit 1-Pyrrolidino-lcyclopenten, welches aus 252 g (3 Mol) Cyclopentanon hergestellt war, reagieren. Das rohe Produkt wurde zu dem Kupferkomplex wie in Präparation 4 umgewandelt, der Komplex aus   Chloroform-Äther    umkristallisiert, und man erhielt 80 g des Kupferkomplexes von 2-(p-Methoxybenzoyl)-cyclopentanon mit einem Schmelzpunkt von 2520 C (Zersetzung). Der Kupferkomplex wurde mit Salzsäure zersetzt, und man erhielt 67 g eines Öles, welches aus Methanol zu 13,9 g 2-(p-Methoxybenzoyl)cyclopentanon mit einem Schmelzpunkt von   82-830    C umkristallisiert wurde.

  Das Filtrat der ersten Kristalli  sation dampfte man zur Trockne ein, und die erhaltenen Kristalle wurden aus   lither- Skellysolve    B  (Hexane) umkristallisiert, und man erhielt 30,1 g eines zweiten Anschusses von 2-(p-Methoxybenzoyl)-cyclopentanon mit einem Schmelzpunkt von   76-770    C (Gesamtausbeute 17   S).    Eine zweite Umkristallisation aus Methanol lieferte   2-(p-Methoxybenzoyl) -cyclopentanon    mit einem Schmelzpunkt von   83-870    C.



   Analyse:
Berechnet für   C13H1403:    C 71,54; H 6,47.



   Gefunden: C 71,83; H 6,48.



  Präparation 6   2-(p-Äthoxybenzoyl)-cyclohexanon   
Auf die gleiche Weise wie in Präparation 2 brachte man 1-Piperidino-1-cyclohexen mit p-Äthoxybenzoylchlorid in Chloroformlösung in Reaktion, und nach der Reinigung durch den Kupferkomplex (Präparation 2) erhielt man   2-(o-Sithoxybenzoyl)-cyclohexanon.   



     Präparation    7 2-(o-Methoxybenzoyl)-cyclohexanon
Nach der in Präparation 2 angegebenen Weise liess man   l-Piperidino-l-cyclohexen    mit o-Methoxybenzoylchlorid in Chloroform reagieren. Nach der Reinigung über den Kupferkomplex (Präparation 2) erhielt man 2-(o-Methoxybenzoyl)-cyclohexanon mit einem Schmelzpunkt von   65-68     C.



  Präparation 8 2-(2-Methoxy-4-methylbenzoyl)-cyclohexanon
Auf die gleiche Weise wie in Präparation 2 brachte man   l-Piperidino-1-cydohexen    mit 2-Methoxy-4-me   thylbenzoylchlorid    in Chloroformlösung in Reaktion und erhielt nach Reinigung durch den Kupferkomplex (Präparation 2) 2-(2-Methoxy-4-methylbenzoyl)-cyclohexanon.



  Präparation 9   2-(3 ,5-Dimethyl-4-methoxybenzoyl)-cyclohexanon   
Auf die gleiche Weise wie in Präparation 2 setzte man 1-Pyrrolidino-1-cyclohexen mit 3,5-Dimethyl-4   methoxybeuzoylchlorid    in Chloroformlösung um und erhielt nach der Reinigung durch den Kupferkomplex (Präparation 2) 2-(3,5-Dimethyl-4-methoxybenzoyl)cyclohexanon mit einem Schmelzpunkt von   125-126     C.



  Präparation 10 2-(p-Trifluormethylbenzoyl)-cyclohexanon
Auf die gleiche Weise wie in Präparation 2 brachte man   1 -Pipendino-l-cyclohexen    mit p-Trifluormethylbenzoylchlorid in Chloroformlösung in Reaktion und erhielt nach der Reinigung über den Kupferkomplex (Präparation 2)   2-(p-Trifluormethylbenzoyl)-cyclohexa-    non.



  Präparation 11 2-(p-Chlorobenzoyl)-cyclohexanon
Gleich wie in Präparation 2 setzte man   1-Piperi-    dino-1-cyclohexen mit   p-Chlorbenzoylchlorid    in Chloroformlösung um und erhielt nach der Reinigung durch den Kupferkomplex (Präparation 2) 2-(p-Chlorbenzoyl)cyclohexanon.



  Präparation 12 2-(o-Methylbenzoyl)-cyclohexanon
Auf die gleiche Weise wie in Präparation 2 setzte man   1-Piperidino- 1 -cyclohexen    mit o-Methylbenzoylchlorid in Chloroformlösung um und erhielt nach der Reinigung durch den Kupferkomplex (Präparation 2) 2-(o-Methylbenzoyl)-cyclohexanon.



  Präparation 13 2-(p-Methylbenzoyl)-cyclohexanon
Gleich wie in Präparation 2 setzte man 1-Pyrrolidino-l-cyclohexen mit p-Methylbenzoylchlorid in Chloroformlösung um und erhielt nach der Reinigung durch den Kupferkomplex (Präparation 2) 2-(p-Methylbenzoyl)-cyclohexanon mit einem Schmelzpunkt von   108-110     C.



  Präparation 14 2-(2,4-Dimethylbenzoyl)-cyclohexanon
Nach der in Präparation 2 angegebenen Weise brachte man   l-Pyrrolidino-1-cyclohexen    mit 2,4 Dimethylbenzoylchlorid in Chloroformlösung in Reaktion und erhielt nach der Reinigung durch den Kupferkomplex (Präparation 2)   2-(2 ,4-Dimethylbenzoyl)-cyclo-    hexanon mit einem Schmelzpunkt von   51-51,50    C.



  Präparation 15 2-(2-Methoxy-4-methylbenzoyl)-cyclohexanon
Auf die gleiche Weise wie in Präparation 2 brachte man   1-Piperidin-1-cyclohexen    mit 2-Methoxy-4-methylbenzoylchlorid in Chloroformlösung in Reaktion und erhielt nach der Reinigung durch den Kupferkomplex (Präparation 2) 2-(2-Methoxy-4-methylbenzoyl)-cyclohexanon.



  Präparation 16   2-(p-Äthoxybenzoyl)-cyclooctanon   
Auf die gleiche Weise wie in Präparation 2 setzte man   l-Morpholino-1-cycloocten    mit   p-Äthoxybenzoyl-    chlorid in Chloroform um und erhielt nach der Reinigung durch den Kupferkomplex (Präparation 2) 2-(p   Äthoxybenzoyl)-cyclooctanon.   



  Präparation 17 2-(2,3,4-Trimethoxybenzoyl)-cyclooctanon
Auf die gleiche Weise wie in Präparation 2 brachte man   1-Piperidino-l-cycloocten    mit 2,3,4-Trimethoxybenzoylchlorid in Chloroform in Reaktion und erhielt nach der Reinigung durch den Kupferkomplex (Präparation 2)   2-(2,3,4-Trimethoxybenzoyl)-cyclooctanon.   



  Präparation 18 2-(p-Brombenzoyl)-cyclooctanon
Auf die gleiche Weise wie in Präparation 2 setzte man   1-Piperidino-1 -cycloocten    mit p-Brombenzoylchlorid in Chloroformlösung um und erhielt nach der Reinigung durch den Kupferkomplex (Präparation 2) 2-(p Brombenzoyl)-cyclooctanon.



  Präparation 19 2-(m-Methylbenzoyl)-cyclooctanon
Auf die gleiche Weise wie in Präparation 2 setzte man   1-Piperidino-l-cycloocten    mit m-Methylbenzoylchlorid in Chloroformlösung um. Nach der Reinigung durch den Kupferkomplex (Präparation 2) erhielt man 2-(m-Methylbenzoyl)-cyclooctanon.  



   Auf die gleiche Weise wie in den vorhergehenden
Präparationen werden andere 2-Benzoylcycloalkanone der Formel (I) (Ausgangsverbindungen) durch Reaktion eines l-Cycloamino-l-cycloalkens, worin der Cyclo alkenteil 5 bis 8 Kohlenstoffatome im Kern hat, der cyclische Aminoteil 5 bis 10 Kernatome aufweist, wie z. B. Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino und andere  ähnliche Verbindungen, mit einem Benzoylchlorid her gestellt.

  Beispiele für auf solche Weise hergestellte Aus    gangsmaterialien    sind:
2-(3,5-Dijodbenzoyl)-cyclopentanon,
2-(p-Fluorbenzoyl)-cyclohexanon,
2-(2-Methoxy-4-chlorbenzoyl)-cyclohexanon,
2-(2-Methoxy-3 -methylbenzoyl)-cyclohexanon,    2-(2-Methyl-4-trifluormethylbenzoyl)-cyclohexanon,   
2-(3,4-Dipropylbenzoyl)-cycloheptanon,
2-(2,5-Dichlorbenzoyl)-cycloheptanon,
2-(3,4-Dichlorbenzoyl)-cyclooctanon,
2-(p-Propoxybenzoyl)-cyclooctanon,
2-(2,5-Dijodbenzoyl)-cycloheptanon,
2-(m-Fluorbenzoyl)-cyclopentanon,
2-(p-Brombenzoyl)-cyclopentanon,
2-(p-Hexylbenzoyl)-cyclopentanon,
2-(m-Pentylbenzoyl)-cyclohexanon,
2-(o-Butylbenzoyl)-cyclohexanon,
2-(o-Propylbenzoyl)-cycloheptanon,    2-(m-Äthylbenzoyl)-cyclooctanon,   
2-(2-Methoxy-5-brombenzoyl)-cyclopentanon,
2-Benzoylcyclooctanon,
2-Benzoylcycloheptanon und ähnliche.



   Beispiel 1 cis-A-a-(p-Methoxyphenyl)-2-(methylamino) cyclohexanmethanol
Eine Lösung von 58 g (0,25 Mol) von 2-(p-Methoxy benzoyl)-cyclohexanon, 91 g (0,75 Mol) N-Methylbenzylamin und 1,6 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 2 1 Toluol wurde unter Rückfluss während 20 Stun den erhitzt. Während der Reaktion sammelte man 4 ml Wasser in einer Dean-Stark Vorrichtung. Die Mischung wurde dann im Vakuum konzentriert, und man erhielt einen Rückstand, welcher in 400 ml   Athanol    aufgenommen wurde. In Gegenwart eines Platinoxidkatalysators hydrierte man 18 Stunden ]ang bei einem Wasserstoffdruck von 0,35 bis 2,1 kg/cm2, darnach filtrierte man die Reaktionsmischung, um den Katalysator zu entfernen, und das gelbliche Filtrat wurde in Gegenwart von 4,0 g eines 10 % igen Palladium-auf-Kohle Kataly sators während 20 Stunden hydriert.

  Die Mischung wurde abermals filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und nach dem Verdampfen im Vakuum erhielt man einen Rückstand. Dieser Rückstand wurde in 600 ml Äther und 500 ml   10 %iger,    wässeriger Essig säure gelöst. Die Mischung wurde eine Stunde lang gerührt, die Essigsäureschicht abgetrennt, mit 20 % iger Natronlauge alkalisch gemacht und das ausgeschiedene Öl mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridschicht wurde mit Wasser und gesättigter Natrium   chloridlösung    gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und nach dem Konzentrieren im Vakuum erhielt man einen Rückstand.

  Dieser Rückstand wurde aus einer Mischung von   Äther-Pentan    umkristallisiert, und man erhielt 31,85 g (aus zwei Anschüssen,   51 %)    an   cis-A-a-(p-Methoxyphenyl)-2-(me-    thylamino)-cyclohexanmethanol. Nach dem Umkristallisieren aus  Skellysolve B  wies die Verbindung einen Schmelzpunkt von   8S-900C    auf. Ultraviolett:   man    225 (11.250); 276 (1.550); 282 (1.350).



   Analyse:
Berechnet für   ClsH23NO2:   
C 72,25; H 9,30; D 5,62.



   Gefunden:
C 72,17; H 9,45; N 5,55.



   Beispiel 2 cis-B -a-(p-Methoxyphenyl)-2-(methylamino) cyclohexanmethanol
Zu 80 ml Trifluoressigsäure, die eine Temperatur von   0-100    C aufwies, wurden 10 g cis-A-a-(p-Methoxyphenyl)-2-(methylamino)-cyclohexanmethanol zugefügt und die entstandene Mischung bei   10-250    C 45   Minu-    ten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in einem Eisbad gekühlt, und man gab 60 g Eis hinzu, 200 ml Wasser und 200 ml 20   % iges,    wässeriges Natriumhydroxyd. Die Mischung wurde 45 Minuten lang gerührt und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann verdampfte man die getrocknete Lösung und erhielt 9,45 g eines gummiartigen Niederschlages.

  Durch Gaschromatographie wurden vier Bestandteile dieses gummiartigen Niederschlages festgestellt. 77,3 % stellten das gewünschte B-Isomere   dar, 14,2    % waren das A-Isomere, und 8,5 % waren Fremdkörper. Der gummiartige Körper wurde in 100 ml Pentan gelöst und mit einer Probe des gewünschten Produktes von einem vorhergehenden Versuch beimpft (die Salzkristalle wurden erhalten, indem man eine Probe des gummiartigen Stoffes von einem vorhergehenden Versuch in das Oxalat von cis-B-a-(p-Methoxyphenyl)-2-(methylamino) cyclohexanmethanol umwandelte, welches nach Umkristallisation aus Meth   anol-Ather    einen Schmelzpunkt von   227-228     C hatte und dann das Salz in die freie Base durch Zugabe von wässerigem Natriumhydroxyd umwandelte).

  Nach dem Impfen erhielt man in zwei Anschüssen 7,16 g (71,6 %) des rohen cis-B-a-(p-Methoxyphenyl)-2-(methylamino)cyclohexanmethanols. Das reine Produkt, aus   Ather-     Skellysolve B  (Hexan) umkristallisiert, hatte einen Schmelzpunkt von   92-93     C. Ultraviolett: max. 225 (11.200); 275 (1.550); 282 (1.300).

 

   Analyse:
Berechnet für C15H23N02:
C 72,25; H 9,30; N 5,62.



   Gefunden:
C 72,61; H 9,45; N 5,89.



   Beispiel 3 cis-A-a-(p-Methoxyphenyl)-2-(benzylamino)-cyclohexanmethanol und dessen Hydrochlorid
Eine Lösung von 23,0 g (0,099 Mol) 2-(p-Methoxybenzoyl)-cyclohexanon und 11,0 g (0,103 Mol) Benzylamin in 150 ml Benzol wurden unter Rückfluss 1,5 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionswasser, 2,2 ml, wurde gesammelt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert, und man erhielt einen Rückstand, den man in 150 ml Äthanol aufnahm. Diese Lösung wurde in Gegenwart von 1,5 g Platinoxidkatalysator 18 Stunden lang hydriert. Dann filtrierte man die Reaktionsmischung, konzentrierte das Filtrat im Vakuum  und nahm den Rückstand in 200 ml 10 % iger wässeriger Essigsäure und 300 ml   Ather    auf.

  Die Mischung wurde 1,5 Stunden lang gerührt, die saure Schicht abgetrennt, mit 20 % iger wässeriger Natronlauge alkalisch gemacht, und man erhielt einen öligen Stoff, welcher sich abtrennte. Dieses Öl wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die Methylenchloridextrakte wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen der Reaktionsmischung blieben 22,8 g eines Öles zurück, welches mit Chlorwasserstoff in Äther ein Hydrochlorid lieferte.



  Dieses wurde aus   Äthanol-Äther    umkristallisiert, und man erhielt 18,35 g cis-A-a-(p-Methoxyphenyl)-2-(benzylamino)-cyclohexanmethanol-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von   210,5-211  C    nach zusätzlichem Umkristallisieren aus   Methanol-Äther.    Eine Probe dieses Hydrochlorides wurde mit wässeriger Natronlauge behandelt, und man erhielt   cis-A-ss-(p-Methoxy-    phenyl)-2-(benzylamino)-cyclohexanmethanol als freie Base mit einem Schmelzpunkt von   86-87     C.



   Analyse des C21H27NO2 -   HC1:   
C 69,69; H 7,80; N 3,87;   C1    9,80.



   Gefunden:
C 68,18; H 7,86; N 3,87;   C1    9,80.



   Beispiel 4   cis-a-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-(benzylamino)    cyclohexanmethanol und dessen Hydrochlorid
Eine Mischung von 83 g (0,287 Mol) 2-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-cyclohexanon und 31 g (0,29 Mol) Benzylamin in 500 ml Benzol wurden unter Rückfluss 1,5 Stunden lang erhitzt. Eine Gesamtmenge von 7,5 ml Wasser wurde in einer besonderen Vorrichtung gesammelt. Daraufhin konzentrierte man die Reaktionsmjschung im Vakuum, und man erhielt einen Rückstand, den man in 500 ml Äthanol löste und in Gegenwart von 3,0 g eines Platinoxidkatalysators bei einem Wasserstoffdruck von 1,05 bis 2,1 kg/cm2 20 Stunden lang hydrierte.

  Daraufhin filtrierte man die Reaktionsmischung, um den Katalysator zu entfernen, und zu dem Filtrat gab man 3,0 g eines 10 % igen Palladiumkatalysators, der sich auf Kohle befand, und hydrierte während weiteren 24 Stunden bei einem Druck von 1,4 bis 2,1 kg/cm2. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, im Vakuum konzentriert und der erhaltene Rückstand in 750 ml Äther und 600 ml 10 % iger wässeriger Salzsäure aufgenommen. Dann rührte man die Mischung eine Stunde lang, und anschliessend wurde die saure Schicht abgetrennt. Die saure Schicht wurde filtriert und mit 20 % iger wässeriger Natronlaugelösung alkalisch gemacht, und man erhielt ein   Öl,    welches sich aus der Mischung abtrennte. Das Öl wurde mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser und gesättigter Natrium   chloridlösung    gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.

  Die getrocknete Lösung wurde verdampft, und man erhielt einen gummiartigen Stoff, welcher mit   ätherischem    Chlorwasserstoff ein weisses festes Hydrochlorid bildete. Dieses Säureadditionssalz wurde aus   Methanol-Äther    umkristallisiert und lieferte 63 g unreines cis-a-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)2-(benzylamino)-cyclohexan-methanol-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von   192-1950    C (es tritt zuerst Sintern ein). Nach weiterem Umkristallisieren einer Probe von 20 g aus   Methanol-Äther    stieg der Schmelzpunkt auf   197-1990    C an (es tritt zuerst Sintern ein).



   Die letztgenannte Verbindung wurde mit wässerigem Natriumhydroxyd behandelt und lieferte die freie Base, welche man mit Methylenchlorid extrahierte.



  Nach Verdampfung des Extraktes erhielt man 13,75 g eines gummiartigen Stoffes. Ein Oxalat dieses Stoffes wurde hergestellt und aus Isopropanol umkristallisiert.



  Man erhielt 12,3 g mit einem Schmelzpunkt von 208 bis 2090 C. Das Oxalat (12 g) wurde mit wässeriger Natriumhydroxydlösung behandelt, und man erhielt 9,92 g eines gummiartigen Stoffes, welcher beim Stehen teilweise fest wurde. Durch Kristallisation aus  Skellysolve B  erhielt man 3,1 g   cis-a-(3,4,5-Trimethoxy-    phenyl)-2-(benzylamino)-cyclohexanmethanol mit einem Schmelzpunkt von   113-1150    C und einen zweiten Anschuss von 1,33 g des gleichen Stoffes. Umkristallisation dieser Verbindung lieferte das reine    cis-a-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-(benzylamino)-    cyclohexanmethanol mit einem Schmelzpunkt von   114-1150    C.



   Analyse:
Berechnet für   C2H11NO4:   
C 71,66; H 8,11; N 3,63.



   Gefunden:
C 71,60; H 8,19; N 3,95.



   Ultraviolett:   m    235 (7270); 258 (667); 267 (810);
279 (459).



   Beispiel 5 cis-a-(p-Methoxyphenyl)-2-(2-hydroxyäthylamino)cyclohexanmethanol
Eine Lösung von 23,0 g (0,1 Mol) 2-(p-Methoxybenzoyl)-cyclohexanon und 6,37 g (0,105 Mol) 2 Aminoäthanol in 150 ml Benzol wurde unter Rückfluss 2,25 Stunden lang erhitzt, und in einer Abscheidevorrichtung (Dean-Stark) wurden 1,8 ml Wasser angesammelt. Daraufhin konzentrierte man die Reaktionsmischung im Vakuum und erhielt einen gelben, gummiartigen Stoff, welcher in 200 ml Äthanol gelöst wurde.



  Es wurde 20 Stunden lang in Gegenwart von 1,5 g eines Platinoxidkatalysators hydriert. Den Katalysator entfernte man dann durch Filtration, konzentrierte das Filtrat im Vakuum, der erhaltene Rückstand wurde in 200 ml einer Mischung von 10 % iger Essigsäure und 300 ml Äther gelöst und 30 Minuten lang gerührt. Dann trennte man die saure Schicht ab, machte mit 20 % iger Natriumhydroxydlösung alkalisch, und die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden vereinigt, mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und schliesslich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.

 

  Nach Verdampfen der Lösung erhielt man 25,61 g eines weissen, festen Stoffes, welcher, nach dem er einige Male aus Benzol-  Skellysolve B  umkristallisiert war, cis-a-(p-Methoxyphenyl)-2-(2-hydroxyäthylamino)cyclohexanmethanol mit einem Schmelzpunkt von 111 bis 1120 C (Verfestigung der wiedergeschmolzenen Verbindung bei ungefähr   119-121     C) ergab.



   Analyse:
Berechnet für   C16H21NOa:   
C 68,78; H 9,02; N 5,01.



   Gefunden:
C 68,47; H 8,73; N 5,24.



   Ultraviolett:   imax    226 (11 900); schwache Schulter
268 (1200); 275   (1600);    282 (1300).  



   Beispiel 6   a-(3 ,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-(butylamino)-    cyclopentanmethanol
In der gleichen Weise wie in Beispiel 5 wurde   2-(3 ,4,5-Trimethoxybenzoyl)-cyclopentanon    mit Butylamin in Benzol rückflusskondensiert; das erhaltene Produkt wurde mit einem Platinoxidkatalysator hydriert und lieferte a-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-(butylamino)cyclopentanmethanol.



   Beispiel 7   a-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-(hexylamino)-cyclo-    heptanmethanol
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 5 wurde   2-(3 ,4,5-Trimethoxybenzoyl)-cycloheptanon    mit Hexylamin in Benzol rückflusskondensiert; das erhaltene Produkt wurde in Gegenwart eines Platinoxidkatalysators hydriert, und man erhielt a-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)2-(hexylamino)-cycloheptanmethanol.



   Beispiel 8 a-(p-Methoxyphenyl)-2-(6-hydroxyhexylamino)cyclopentanmethanol
In der gleichen Weise wie in Beispiel 5 liess man 2-(p-Methoxybenzoyl)-cyclopentanon mit 6-Aminohexanol in Benzol unter Rückfluss kondensieren, und das erhaltene Produkt wurde in Gegenwart eines Platinoxidkatalysators hydriert. Man erhielt a-(p-Methoxyphenyl)2-(6-hydroxyhexylamino)   -cyclopentanmethanol.   



   Beispiel 9   a-(p-Äthoxyphenyl)-2-(äthylamino)-cyclohexan-    methanol
Gleich wie in Beispiel 1 liess man unter Rückfluss   2-(p-Athoxybenzoyl)-cyclohexanon    mit   N-Sithylbenzyl-    amin in Benzol reagieren. Das erhaltene Produkt wurde zuerst in Gegenwart eines Platinoxidkatalysators und dann anschliessend in der Gegenwart eines Palladiumkatalysators mit einem Kohleträger hydriert, und man erhielt   a-(p-Äthoxyphenyl)-2-(äthylamino)-cyclohexan-    methanol.



   Beispiel 10 a-(o-Methoxyphenyl)-2-(3-methoxypropylamino)cyclohexanmethanol
Gleich wie in Beispiel 5 wurde unter Rückfluss 2-(o Methoxybenzoyl)-cyclohexanon mit 3-Methoxypropylamin in Benzol in Reaktion gebracht. Das erhaltene Produkt wurde in Gegenwart eines Platinoxidkatalysators hydriert, und man erhielt a-(o-Methoxyphenyl)-2   (3-methoxypropylamino)-cyclohexanmethanol.   



   Beispiel   11    a-(2-Methoxy-4-methylphenyl)-2-anilinocyclohexanmethanol
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 liess man 2-(2-Methoxy-4-methylbenzoyl)-cyclohexanon mit N Benzylanilin in Benzol unter Rückfluss reagieren. Das erhaltene Produkt wurde zuerst in Gegenwart eines Platinoxidkatalysators und dann in der Gegenwart eines Palladiumkatalysators, der sich auf einem Kohleträger befand, hydriert, und man erhielt a-(2-Methoxy-4-me   thylphenyl)-2-anilinocyclohexanmethanol.   



   Beispiel 12   a-(3 ,5-Dimethyl-4-methoxyphenyl)-2-(propylamino)-    cyclohexanmethanol
Gleich wie in Beispiel 1 wurde 2-(3,5-Dimethyl4-methoxybenzoyl)-cyclohexanon mit N-Propylbenzylamin in Benzol rückflusskondensiert. Das Reaktionsprodukt wurde zuerst in Gegenwart eines Platinoxidkatalysators und anschliessend in der Gegenwart eines Palladiumkatalysators, der sich auf einem Kohleträger befand, hydriert, und man erhielt a-(3,5-Dimethyl-4methoxyphenyl)-2-(propylamino)-cyclohexanmethanol.



   Beispiel 13 a-(p-Trifluormethylphenyl)-2-(pentylamino)-cyclohexanmethanol
Man liess gleich wie in Beispiel 5 2-(p-Trifluormethylbenzoyl)-cyclohexanon mit Pentylamin in Benzol unter Rückfluss reagieren. Das erhaltene Reaktionsprodukt wurde in Gegenwart eines Platinoxidkatalysators hydriert, und man erhielt a-(p-Trifluonnethylphenyl)-2 (pentylamino)-cyclohexanmethanol .



   Beispiel 14 a-(p-Chlorphenyl)-2-(isopropylamino)-cyclohexanmethanol
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 setzte man
2-(p-Chlorbenzoyl)-cyclohexanon mit N-Isopropylbenzylamin in Benzol um. Das erhaltene Produkt wurde zuerst in Gegenwart eines Platinoxidkatalysators und anschliessend in Gegenwart eines Palladiumkohle-Katalysators zu a-(p-Chlorphenyl)-2-(isopropylamino)-cyclohexan methanol hydriert.



   Beispiel 15 a-(o-Methylphenyl)-2-aminocyclohexanmethanol
Gleich wie in Beispiel 1 setzte man unter Rückfluss 2-(o-Methylbenzoyl)-cyclohexanon mit Benzylamin in Benzol um. Das erhaltene Produkt wurde zuerst in Gegenwart eines Platinoxidkatalysators und anschlie ssend in Gegenwart eines Palladiumkohle-Katalysators zu a-(o-Methylphenyl)-2-aminocyclohexanmethanol hydriert.



   Beispiel 16   a-(p-Methylphenyl)-2-(Äthylamino)-cyclohexan-    methanol
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 setzte man unter Rückfluss
2-(p-Methylbenzoyl)-cyclohexanon mit   N-Äthylbenzylamin    in Benzol um. Das erhaltene Produkt wurde dann zuerst in Gegenwart eines Platinoxidkatalysators und dann in Gegenwart eines Palladiumkohle-Katalysators zu a-(p-Methylphenyl)-2-(äthylamino)-cyclohexan methanol hydriert.



   Beispiel 17   a-(2,4-Dimethylphenyl)-2-(p-toluidino)-cyclo-    hexanmethanol
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 5 setzte man unter Rückfluss
2-(2,4-Dimethylbenzoyl)-cyclohexanon mit p-Toluidin in Benzol um. Das erhaltene Produkt hydrierte man in Gegenwart eines Platinoxidkatalysators zu a-(2,4-Dimethylphenyl)-2-(p-toluidino)-cyclo hexanmethanol.



   Beispiel 18   a-(2-Methoxy-4-methylphenyl)-2-(2-äthoxyäthyl-    amino)-cyclohexanmethanol  
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 5 brachte man
2-(2-Methoxy-4-methylbenzoyl)-cyclohexanon unter Rückfluss mit   2-Athoxyäthylamin    in Benzol in Reaktion. Das erhaltene Reaktionsprodukt wurde in Gegenwart eines Platinoxidkatalysators zu   a-(2-Methoxy-4-methylphenyl)-2-(2-Äthoxy-     äthylamino)-cyclohexanmethanol hydriert.



   Beispiel 19   a-(p-Äthoxyphenyl)-2-(methylamino)-cyclo-    octanmethanol
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 setzte man    2-(p-Äthoxybenzoyl)-cyclooctanon    unter Rückfluss mit N-Methylbenzylamin in Benzol um.



  Das erhaltene Reaktionsprodukt hydrierte man zuerst in Gegenwart eines Platinoxidkatalysators und anschlie ssend in Gegenwart eines Palladiumkohle-Katalysators zu   a-(p-Athoxyphenyl)-2-(methylamino)-cyclo-    octanmethanol.



   Beispiel 20   a-(2,3,4-Trimethoxyphenyl)-2-(4-hydroxybutyl-    amino)-cyclooctanmethanol
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 5 brachte man unter Rückfluss    a-(2,3 ,4-Trimethoxybenzoyl)-cyclooctanon    mit 4-Hydroxybutylamin in Benzol in Reaktion, und das erhaltene Produkt wurde in Gegenwart eines Platinoxid-Katalysators zu   a-(2,3 ,4-Trimethoxyphenyl)-2-(4-hydroxy-    butylamino)-cyclooctanmethanol hydriert.



   Beispiel 21 a-(p-Bromphenyl)-2-(isobutylamino)-cyclooctanmethanol
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 5 setzte man
2-(p-Brombenzoyl)-cyclooctanon mit Isobutylamin in Benzol um, und das erhaltene Produkt hydrierte man in Gegenwart eines Platinoxid-Katalysators zu a-(p-Bromphenyl)-2-(isobutylamino)-cyclo octanmethanol.



   Beispiel 22   a-(m-Methylphenyl)-2-(o-toluidino)-cyclooctan-    methanol
Auf die in Beispiel 5 angegebene Weise setzte man
2-(m-Methylbenzoyl)-cyclooctanon mit o-Toluidin in Benzol um. Das erhaltene Produkt wurde in Gegenwart eines Platinoxidkatalysators zu a-(Methylphenyl)-2-(o-toluidino)-cyclooctan methanol hydriert.



   Beispiel 23 a-(p-Fluorphenyl)-2-aminocyclohexanmethanol
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 wurde
2-(p-Fluorbenzoyl)-cyclohexanon mit Benzylamin in Benzol rückflusskondensiert. Das erhaltene Produkt hydrierte man zuerst in Gegenwart eines Platinoxidkatalysators und anschliessend in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, der sich auf einem Kohleträger befand, zu a-(p-Fluorphenyl)-2-aminocyclohexanmethanol.



   Beispiel 24   a-(2,5-Dijodphenyl)-2-(methylamino)-cycloheptan    methanol
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 wurde
2-(2,5-Dijodbenzoyl)-cycloheptanon mit N-Methylamin in Benzol unter Rückfluss in Reaktion gebracht. Das erhaltene Produkt hydrierte man zuerst in Gegenwart eines Platinoxidkatalysators und dann in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, der sich auf einem Kohleträger befand, und man erhielt   a-(2,5-Dijodphenyl)-2-(methylamino)-cycloheptan-    methanol.



   Beispiel 25   a-(p-Bromphenyl)-2-(äthylamino)-cyclopentan-    methanol
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 brachte man
2-(p-Brombenzoyl)-cyclopentanon mit N-Äthylbenzylamin in Benzol in Reaktion. Das erhaltene Produkt wurde zuerst in Gegenwart eines Platinoxidkatalysators und dann in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, der sich auf einem Kohleträger befand, hydriert, und man erhielt   a-(p-Bromphenyl)-2-(äthylamino)-cyclopentan-    methanol.



   Beispiel 26   a-(p-Hexylphenyl)-2-(4-äthoxybutylamino)-cyclo-    pentanmethanol
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 5 brachte man
2-(p-Hexylbenzoyl)-cyclopentanon unter Rückfluss mit   4-Athoxybutylamin    in Benzol in Reaktion. Man hydrierte das erhaltene Produkt in Gegenwart eines Platinoxidkatalysators und erhielt   a-(p-Hexylphenyl)-2-(4-äthoxybutylamino)-cydo    pentanmethanol.



   Beispiel 27   a-(3,4-Dipropyl?henyl)-2-(3-hydroxypropyl-    amino)-cycloheptanmethanol
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 5 liess man
2-(3,4-Dipropylbenzoyl)-cycloheptanon mit 3-Hydroxypropylamin in Benzol unter Rückfluss reagieren. Das erhaltene Produkt wurde in Gegenwart eines Platinoxidkatalysators hydriert, und man erhielt   a-(3 ,4-Dipropylphenyl)-2-(3-hydroxypropylamino)    cycloheptanmethanol.

 

   Beispiel   28    a-(2,4-Dijodphenyl)-2-(äthylamino)-cycloheptanmethanol
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 brachte man
2-(2,4-Dijodbenzoyl)-cycloheptanon mit   N-Äthylbenzylamin    in Benzol unter Rückfluss in Reaktion. Das erhaltene Produkt wurde zuerst in Gegenwart eines Platinoxidkatalysators und anschliessend in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, der sich auf einem Kohleträger befand, hydriert, und man erhielt a-(2,4-Dijodphenyl)-2-(äthylamino)-cycloheptan methanol.



   Auf die in den Beispielen 1 und 5 angegebene Weise werden andere 1,3-Aminoalkohole der Formel (III) durch Umsetzung von 1,3-Diketoverbindung (I) mit einem primären oder sekundären Amin (V) und Hy  drieren erhalten. Vertreter der auf diese Weise erhaltenen 1,3-Aminoalkohole sind die folgenden: a-(p-Butoxyphenyl)-2-(methylamino)-cyclopentan methanol,    a-(p-Isopropylphenyl)-2-(äthylamino)-cyclopentan-    methanol,    a-(m-Trifluormethylphenyl)-2-(butylamino)-cyclo    pentanmethanol,    a-(2,4-Dij odphenyl)-2-(3-äthoxypropylamino)-cyclo-    pentanmethanol, a-(p-Fluorphenyl)-2-(m-toluidino) -cyclopentan methanol,    a-(p-Isopropoxyphenyl)-2-anilinocyclohexan-    methanol, a-(p-Pentylphenyl)-2-(hexylamino)-cyclohexan methanol,

   a-(o-Bromphenyl)-2-(5 -hydroxypentylamino)-cyclo hexanmethanol,    a-(2, 3 -Diäthylphenyl)-2-(2methoxyäthylamino)-    cyclohexanmethanol, a-(2,4-Diäthoxyphenyl)-2-aminocyclohexan methanol,    u-(3,4,5 -Triäthoxyphenyl)-2-(äthylaminio) -cyclo-    heptanmethanol, a-(2-Chlorphenyl)-2-(o-toluidino)-cycloheptan methanol,    a-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-äthoxybutylamino)-    cycloheptanmethanol, a-(p-Trifluormethylphenyl)-2-(propylamino)  cycloheptanmethanol, a-(p-Jodphenyl) -2-(diäthylamino)-cycloheptan methanol, a-(2,4-Diäthoxyphenyl)-2-(isobutylamino)-cyclo octanmethanol,    a-(o-Fluorphenyl)-2-(hexylamino)-cydooctan    methanol, a-(p-Methoxyphenyl)-2-aminocyclooctanmethanol,

   a-(p-Butoxyphenyl)-2-anilinocyclooctanmethanol,    a-(3 ,5-Dipropylphenyl)-2-(4-hydroxybutylamino)    cyclooctanmethanol und ähnliche.



   Beispiel 29   cis-A- < i-(p-Methoxyphenyl)-2-aminocyclohexan-    methanol und sein Hydrochlorid
1. Eine Suspension von 8,0 g (0,0221 Mol) von cis-A-a-(p-Methoxyphenyl)-2-(benzylamino)-cyclo hexanmethanol-hydrochlorid in 150 ml Äthanol wurde in Gegenwart von 1 g eines 10 % igen Palladiumkohle-Katalysators 25 Stunden lang bei einem Wasserstoffdruck von 1,96-3,64 kg/cm2 hydriert. Die Mischung wurde dann filtriert, um den Katalysator zu entfernen, das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol-Äther umkristallisiert. Man erhielt 4,32 g (72 %) cis-A-a-(p-Methoxyphenyl)-2-aminocyclohexan methanol-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von   202-203     C.



   Das Hydrochlorid wurde mit wässerigem Natriumhydroxyd behandelt und die Mischung mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden mit wässerigem Natriumchlorid gewaschen und daraufhin eingedampft, um die freie Base von cis-A-a-(p-Methoxyphenyl)-2-aminocyclohexan methanol mit einem Schmelzpunkt von   86-870    C zu erhalten.



   Auf gleiche Weise hydrierte man eine Suspension von 20 g der freien Base   cis-A-a-(p-Methoxyphenyl)-2-(benzylamino)-cyclo-    hexanmethanol in 1 1 Äthanol in Gegenwart von 3 g eines   10 % igen    Palladiumkohle-Katalysators 32 Stunden lang bei einem Wasserstoffdruck von 1,75-2,1   kg/cm     bei Zimmertemperatur. Die Reaktionsmischung wurde daraufhin filtriert und das Filtrat im Vakuum   eingedampft,    und man erhielt einen Rückstand, den man in Äther aufnahm. Der   Atherextrakt    wurde verdampft, und den erhaltenen Rückstand kristallisierte man aus  Skellysolve B  einige Male um und erhielt   cis-A-a-(p-Methoxyphenyl)-2-aminocyclohexan-    methanol mit einem Schmelzpunkt von   86-88     C.



   Analyse:
Berechnet für   C14H21NG2:   
C 71,45; H 9,00; N 5,95.



   Gefunden:
C 71,10; H 9,00; N 5,88.



   Die Herstellung von cis-A-a-(p-Methoxyphenyl)-2-aminocyclohexan methanol kann auch ohne Isolierung des Benzylaminoderivates auf die folgende Weise ausgeführt werden:
2. 23 g von 2-(p-Methoxybenzoyl)-cyclohexanon liess man mit 11 g Benzylamin in 150 ml Benzol reagieren, und anschliessend wurde in Gegenwart eines Platinoxidkatalysators in   Athanol    (150 ml) reduziert.



  Daraufhin filtrierte man die Mischung und gab zum Filtrat 2 g eines   1 % igen    Palladiumkohle-Katalysators hinzu und hydrierte die Mischung 24 Stunden bei einem Wasserstoffdruck von 2,45-3,5 kg/cm2. Anschlie ssend filtrierte man die Mischung wieder, dampfte das Filtrat im Vakuum ein und nahm den Rückstand mit 200 ml   10 % iger    Essigsäure und 250 ml Äther auf.



  Die Essigsäureschicht wurde abgetrennt und mit 50   ml    eines Wasserextraktes der   Ätherschicht    vereinigt. Die vereinigte Essigsäureschicht und der Wasserextrakt wurden mit 20 % iger wässeriger Natronlauge alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhielt einen Rückstand, der aus Äther  Skellysolve B  umkristallisiert wurde; 15,8 (67 %) cis-A-a-(p-Methoxyphenyl)-2-aminocyclohexan methanol mit einem Schmelzpunkt von   85-870    C.



   Beispiel 30   cis-B-a-(p-Methoxyphenyl)-2-aminocyclohexan    methanol und das Oxalat
20 ml von Trifluoressigsäure wurden auf   0-5     C abgekühlt. 2,35 g (0,01 Mol)   cis-A-a-(p-Methoxyphenyl)-2-aminocyclohexan-    methanol wurden auf ein Mal zugefügt. Man entfernte das zum Kühlen verwendete Eisbad und rührte die grünliche Lösung 40 Minuten lang. Daraufhin wurde die Reaktionsmischung in einem Eisbad abgekühlt; 20 g Eis, 50 ml Wasser und 50 ml einer 20%igen wässerigen Natriumhydroxydlösung wurden zugefügt und die Mischung 45 Minuten lang gerührt. Die Mischung wurde dann mit Methylenchlorid extrahiert, das Extrakt mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen  und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde eingedampft, und man erhielt 2,45 g eines gummiähnlichen Stoffes.

  Durch Gaschromatographie wurde bewiesen, dass dieser Stoff sechs Bestandteile von 1,25-42,77 % enthielt.



   Das gummiähnliche Material brachte man mit Oxalsäure in Äther zur Reaktion, der   Äther    wurde verdampft und das Salz in 200 ml Methyläthylketon suspendiert. Die Methyläthylketonsuspension wurde auf einem   Dampfoad    5 Minuten lang erwärmt und filtriert. Man erhielt 1,5 g eines weissen, festen Stoffes, der aus   Methanol-Äther    umkristallisiert wurde. Man erhielt 1,424 g (44 %)   cis-B-a-(p-Methoxyphenyl)-2-aminocyclohexan-    methanol-oxalat mit einem Schmelzpunkt von   178-179     C.



   Das Oxalat (1,3 g) wurde in die freie Base umgewandelt, indem man das Salz in Methanol löste und einen Überschuss an Natriummethoxid in Methanol zufügte. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und einige Male mit Methylenchlorid extrahiert. Das Methylenchloridextrakt wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem   Magnesiumsut-    fat getrocknet und eingedampft. Man erhielt 1,03 g eines Öles, welches nach dem Verreiben mit Pentan einen festen Stoff lieferte. Umkristallisieren dieses Stoffes aus  Skellysolve B  ergab 0,43 g cls-B   -a-(p-Methoxyphenyl)-2-aminocyclohexan-    methanol mit einem Schmelzpunkt von   86-87     C.



   Analyse:
Berechnet für   C14H21N02:   
C 71,45; H 9,00; N 5,95.



   Gefunden:
C 71,90; H 8,93 N 5,89.



   Ultraviolett:   imwl,x    225 (11 600); 274 (1150);    281 (13001).   



   Beispiel 31 cis-A-a-(o-Methoxyphenyl)-2-aminocyclohexanmethanol
Eine Mischung von 23 g (0,099 Mol) 2-(o-Methoxybenzoyl)-cyclohexanon und 11 g (0,103 Mol) Benzylamin in 150 ml Benzol wurde 1,5 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Es wurde eine Wasserabscheidevorrichtung (Dean-Stark) verwendet. Eine Gesamtmenge von 1,5 ml Wasser wurde abgetrennt. Daraufhin verdampfte man die Mischung im Vakuum, und der erhaltene Rückstand wurde in 150 ml Äthanol gelöst. Man hydrierte in Gegenwart von 1,5 g eines Platinoxidkatalysators 24 Stunden lang bei einem Was serstoffdruck von 1,4-3,5   kg/'cm2.    Während dieser Zeit wurden ungefähr 1,6   Mol-Äquivalente    an Was serstoff absorbiert. Daraufhin filtrierte man die Reak tionsmischung, um den Katalysator zu entfernen.

  Es wurden 1,5 g eines   10 % igen    Palladiumkohle-Katalysa tors zum Filtrat zugefügt und die Mischung 24 Stun den lang bei einem Wasserstoffdruck von 2,8-3,5 kg/ cm2 hydriert. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde dann filtriert und das Filtrat eingedampft. Man er hielt einen öligen Stoff, der in einer Mischung von
400 ml wässeriger   10% iger    Essigsäure und 500 ml    Äther-Methylenchlorid      (1 : 1)    aufgenommen wurde. Die
Essigsäureschicht wurde abgetrennt, mit 20 % iger, wäs seriger Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Das  Öl trennte sich ab und wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden mit Wasser und wässeriger, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und schliesslich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.

  Nach dem Eindampfen der Lösung erhielt man einen festen Stoff, welcher aus Äther  Skellysolve B  einige Male umkristallisiert wurde. Man erhielt cis-A-a-(o-Methoxyphenyl)-2-aminocyclohexan methanol mit einem Schmelzpunkt von   122-123     C.



   Analyse:
Berechnet für   C14H2lNO2:   
C 71,45; H   9,00;    N 5,95.



   Gefunden:
C 71,59; H 9,15; N 6,31.



   Ultraviolett:   Amin    216 (8450); 272 (2150);
278 (2000).



   Beispiel 32 cis-a-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-aminocyclohexanmethanol-hydrochlorid
3 g cis-a-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-(benzyl amino)-cyclohexanmethanol in 150 ml Äthanol wurden in Gegenwart von 1 g eines   10% igen    Palladiumkohle-Katalysators 6,5 Stunden lang bei einem Wasserstoffdruck von 3,22-3,43 kg/cm2 hydriert. Die Reaktionsmischung wurde dann filtriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Äther aufgelöst, wieder filtriert und das Filtrat mit einer ätherischen Lösung von   Chlorwasser--    stoff gemischt. Der Hydrochloridniederschlag wurde auf einem Filter angesammelt und aus Methanol-Äther umkristallisiert. Man erhielt 1,47 g cis-a-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-aminocyclo    hexanmethanol-hydrochlorid    mit einem Schmelzpunkt von 2340 C.



   Analyse:
Berechnet für   C16H3jN04'HC1:   
C 57,91; H 7,90; N 4,22;   C1    10,69.



   Gefunden:
C 58,11; H 8,24; N 4,24;   Cl    10,76.

 

   Ultraviolett:   Amin    Schulter 232 (7250); 268 (790);
278 (604).



   Beispiel 33 a-(p-Äthoxyphenyl)-2-aminocyclohexanmethanol
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 29 (Teil 2) wurde    2-(p-Äthoxybenzoyl)-cyclohexanon    mit Benzylamin behandelt. Das erhaltene Produkt wurde zuerst in Gegenwart eines Platinoxidkatalysators und dann in Gegenwart eines Palladiumkohle-Katalysators hydriert. Man erhielt    a-(p-Äthoxyphenyl)-2-aminocyclohexan-    methanol.



   Beispiel 34    a-(3 ,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-aminocyclopentan-    methanol
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 29 (Teil 2) wurde    2-(3 ,4,5-Trimethoxybenzoyl)-cyclopentanon    mit Benzylamin behandelt. Das erhaltene Produkt wurde zuerst in Gegenwart eines Platinoxidkatalysators und  dann in Gegenwart eines Palladiumkohle-Katalysators zu   a-(3 ,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-aminocyclopentan-    methanol hydriert.



   Beispiel 35   a-(3 ,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-aminocycloheptan-    methanol
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 29 (Teil 2) wurde    2-(3 ,4,5-Trimethoxybenzoyl)-cycloheptanon    mit Benzylamin behandelt. Das erhaltene Produkt wurde zuerst in Gegenwart eines Platinoxidkatalysators und anschliessend in Gegenwart eines Palladiumkohle-Katalysators zu   a-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-aminocycloheptan-    methanol hydriert.



   Beispiel 36 a-(p-Methoxyphenyl)-2-aminocyclopentanmethanol
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 29 (Teil 2) wurde
2-(p-Methoxybenzoyl)-cyclopentanon mit Benzylamin behandelt. Das erhaltene Reaktionsprodukt wurde zuerst in Gegenwart eines Platinoxidkatalysators und anschliessend in Gegenwart eines Palladiumkohle-Katalysators zu a-(p-Methoxyphenyl)-2-aminocyclopentan methanol hydriert.



   Beispiel 37   a-(2-Methoxy-4-methylphenyl)-2-aminocyclohexan-    methanol
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 29 (Teil 2) wurde
2-(2-Methoxy-4-methylbenzoyl)-cyclohexanon mit Benzylamin behandelt. Das Reaktionsprodukt wurde in Gegenwart eines Platinoxidkatalysators und anschlie ssend in Gegenwart eines Palladiumkohle-Katalys ators zu a-(2-Methoxy-4-methylphenyl)-2-aminocyclohexan methanol hydriert.



   Beispiel 38 a-(3,5-Dimethyl-4-methoxyphenyl)-2-aminocyclohexanmethanol
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 29 (Teil 2) wurde
2-(3,5-Dimethyl-4-methoxybenzoyl)-cyclohexanon mit Benzylamin behandelt. Das erhaltene Reaktionsprodukt wurde zuerst in Gegenwart eines Platinoxidkatalysators und anschliessend in Gegenwart eines Palladiumkohle-Katalysators zu a-(3,5-Dimethyl-4-methoxyphenyl)-2-aminocyclo hexanmethanol hydriert.



   Beispiel 39 a-(p-Trifluormethylphenyl) -2-aminocyclohexanmethanol
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 29 (Teil 2) wurde
2-(p-Trifluormethylbenzoyl)-cyclohexanon mit Benzylamin behandelt. Das Reaktionsprodukt wurde zuerst in Gegenwart eines Platinoxidkatalysators und dann in Gegenwart eines Palladiumkohle-Katalysators zu a-(p-Trifluormethylphenyl)-2-aminocyclohexan methanol hydriert.



   Beispiel 40 a-(p-Chlorphenyl)-2-aminocyclohexanmethanol
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 29 (Teil 2) wurde
2-(p-Chlorbenzoyl)-cyclohexanon mit Benzylamin behandelt. Das Reaktionsprodukt wurde zuerst in Gegenwart eines Platinoxidkatalysators und dann in Gegenwart eines Palladiumkohle-Katalysators hydriert, und man erhielt a-(p-Chlorphenyl)-2-aminocyclohexanmethanol.



   Beispiel 41   a-(p-Äthoxyphenyl)-2-aminocyclooctanmethanol   
Gleich wie in Beispiel 29 (Teil 2) wurde    2-(p-Äthoxybenzoyl) -cyclooctanon    mit Benzylamin behandelt. Das erhaltene Reaktionsprodukt wurde zuerst in Gegenwart eines Platinoxidkatalysators und anschliessend in Gegenwart eines Palladiumkohle-Katalysators zu    a-(p-9ithoxyphenyl)-2-aminocyclooctanmethanol    hydriert.



   Beispiel 42   a-(2,3,4-Trimethoxyphenyl)-2-aminocyclooctan-    methanol
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 29 (Teil 2) wurde
2-(2,3,4-Trimethoxybenzoyl)-cyclooctanon mit Benzylamin behandelt. Das erhaltene Reaktionsprodukt wurde zuerst in der Gegenwart eines PIatinoxidkatalysators und anschliessend in Gegenwart eines Palladiumkohle-Katalysators zu   a-(2,3,4-Trimethoxyphenyl)-2-aminocyclooctan-    methanol hydriert.



   Auf die in Beispiel 29 (Teil 2) angegebene Weise, nämlich die Kondensation einer Diketoverbindung (I) mit Benzylamin und die Hydrierung in Gegenwart eines Platinoxidkatalysators, gefolgt von Hydrierung mit einem Palladiumkohle-Katalysator ergibt a-Phenyl-2-aminocycloalkanmethanole, wenn R3 = R4 = Wasserstoff ist.

  Vertreter von auf diese Weise erhaltenen a-Phenyl-2-aminocyclo alkanmethanolen sind:    a-(2,4-Dimethylphenyl)-2-aminocyclohexan-    methanol, a-(p-Bromphenyl)-2-aminocyclohexanmethanol, a-(p-Jodphenyl)-2-aminocyclohexanmethanol, a-(p-Fluorphenyl)-2-aminocyclohexanmethanol,    a-(2,5-Dijodphenyl)-2-aminocyclohexanmethanol, a-(p-Isopropoxyphenyl)-2-aminocyclohexan-    methanol, a-(p-Pentylphenyl)-2-aminocyclohexanmethanol, a-(2,4-Diäthoxyphenyl) -2-aminocyclohexanmethanol, a-(o-Bromphenyl)-2-aminocyclohexanmethanol, a-(p-Butoxyphenyl)-2-aminocyclopentanmethanol, a-(p-Isopropylphenyl)-2-aminocyclopentanmethanol, a-(m-Trifluormethylphenyl)-2-aminocyclopentan methanol,    a-(2,4-Dij odphenyl)-2-aminocyclopentanmethanol,    a-(p-Fluorphenyl)-2-aminocyclopentanmethanol,

   a-(p-Bromphenyl)-2-aminocyclopentanmethanol,    a-(2,5-Dijodphenyl)-2-aminocycloheptamethanol, a-(3 ,4-Dipropylphenyl)-2aminocycloheptan-    methanol,      a-(3 ,4,5-Triäthoxyphenyl)-2-aminocycloheptan    methanol, a-(2-Chlorphenyl)-2-aminocycloheptanmethanol,    a-(2,4-Dichlorphenyl) aminocycloheptanmethanol,    a-(p-Trifluormethylphenyl)-2-aminocycloheptan methanol, a-(p-Jodphenyl)-2-aminocycloheptanmethanol, a-(m-Methylphenyl)-2-aminocyclooctanmethanol, a-(p-Äthoxyphenyl)-2-aminocyclooctanmethanol, a-(p-Bromphenyl)-2-aminocyclooctanmethanol,    a-(2,4-Diäthoxyphenyl)-2-aminocyclooctanmethanol,    a-(o-Fluorphenyl)-2-aminocyclooctanmethanol, a-(p-Methoxyphenyl)-2-aminocyclooctanmethanol,

   a-(p-Butoxyphenyl)-2-aminocyclooctanmethanol,    a-(3 ,5-Dipropylphenyl)-2-aminocyclooctanmethanol    und ähnliche
Beispiel 43 cis-2-(a,p-Dimethoxybenzyl)-N-methylcyclohexylamin-Hydrogenoxalate und -Methansulfonate
1. Eine Lösung von 5 g (0,02 Mol) cis-A-a-(p-Methoxyphenyl) -2-methylamino)-cyclo hexanmethanol in 400 ml Methanol, welches 10 g Chlorwasserstoff enthielt, liess man 17 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehen. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft, bei einer Temperatur von weniger als 450 C, und man erhielt einen Rückstand, den man mit Eiswasser verdünnte, mit 20%iger wässeriger Natriumhydroxydlösung alkalisch machte und dann mit Methylenchlorid extrahierte. Die Methylenchloridextrakte wurden vereinigt, mit Wasser und gesättigter, wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.

  Man erhielt 5 g eines Öles. Das Ö1 wurde an 300 g neutraler Tonerde chromatographiert. Die Kolonne wurde mit 1   1    einer Mischung von   10 % Äther-      90%     Skellysolve B , 1 1 einer Mischung von   20%      Äther-80%     Skellysolve B , 1 1 einer Mischung von 50%   Äther-SO %     Skellysolve B ,   11    Äther, 1 1 einer Mischung von 5 % Methanol-95 % Äther, 1 1 einer Mischung von   10%      Methanol-90 %    Äther und 0,5 1 Methanol eluiert. Die Äther- Skellysolve B  Fraktionen enthielten kein Produkt. 2 1 der Ätherfraktionen wurden eingedampft, und man erhielt 1,85 g eines Öles.



  Die Fraktion   5%      Methanol-95%    Äther enthielt 1,8 g eines Öles, und die Fraktion 10 % Methanol-90 % Äther enthielt 0,38 g eines Öles. Die 1,85 g des Öles, die man aus den Ätherfraktionen erhielt, wurden mit  Skellysolve B  verrieben, und man erhielt einen gummiartigen festen Stoff, der nicht weiter charakterisiert wurde. Die Mutterlaugen der Verreibung und das Öl aus den   Äther-Methanolfraktionen    wurden vereinigt, im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Äther gelöst, ein Oxalat hergestellt und aus Methanol Äther umkristallisiert. Die Gesamtmenge betrug 3,68 g (52 %) der Verbindung cis-2-(a,p-Dimethoxybenzyl)-N-methylcyclohexyl amin-Hydrogenoxalate, welche nach zusätzlichem Umkristallisieren aus Methanol-Äther einen Schmelzpunkt von   223-224  C    hatte.



   Analyse:
Ultraviolett:   Amax    227 (12350); 275 (1500);
282 (1350).



   Analyse:
Berechnet für   C16H25NO C2HO4:   
C 61,17; H 7,70; N 3,96.



   Gefunden:
C 61,49; H 8,07; N 4,06.



   Eine Probe des Oxalates wurde mit wässerigem Natriumhydroxyd in die freie Base umgewandelt, die freie Base wurde mit Äther extrahiert und mit Methansulfonsäure behandelt. Man erhielt das entsprechende Methansulfonat von cis-2-(a,p-Dimethoxybenzyl)-N-methylcyclohexyl amin mit einem Schmelzpunkt von   150-155     C.



   Analyse:
Berechnet für   Cl6H20NO2 - CH3SO3H:   
C 56,81; H 8,13; N 3,90.



   Gefunden:
C 56,47; H 7,93; N 3,98.



   Beispiel 44   cis-2-(a,p-Dimethoxybenzyl)-cyclohexylamin    und dessen Maleat
Eine Lösung von 1,18 g (0,005 Mol) cis-A-(p-Methoxyphenyl)-2-aminocyclohexan methanol in 100 ml Methanol, welches 25 g wasserfreien Chlorwasserstoff enthielt, liess man bei Zimmertemperatur 20 Stunden lang stehen. Die Mischung wurde dann im Vakuum eingedampft, man erhielt einen Rückstand, der mit Eiswasser verdünnt wurde, mit 20 % iger wässeriger Natronlauge alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Er wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und schliesslich konzentriert. Man erhielt 1,48 g eines gelblichen Öles, welches in Äther das Maleat ergab. Das weisse Salz wurde aus   Methyläthylketon-Äther    umkristallisiert, und man bekam 0,585 g   cis-2-(a,p-Dimethoxybenzyl)-cyclohexylamin-    maleat.



  Die Verbindung hatte nach zusätzlicher Umkristallisation aus Methyläthylketon-Äther einen Schmelzpunkt von   142-145     C.

 

   Analyse:
Berechnet für   Cl5H23N02 - C4H204:   
C 62,45; H 7,45; N 3,83.



   Gefunden:
C 62,50; H 7,37; N 3,82.



   Eine Probe des Maleates wurde mit wässerigem Natriumhydroxyd behandelt und die Mischung mit Äther extrahiert. Die   Atherfraktionen    wurden konzentriert, und man erhielt einen Rückstand, welcher einige Male aus Pentan umkristallisiert wurde. Man erhielt das freie cis-2-(a,p-Dimethoxybenzyl)-cyclohexylamin mit einem Schmelzpunkt von   52-540    C.



   Beispiel   45      2-(a, 3,4, 5-Tetramethoxybenzyl)-N-methylcyclo    hexylamin und dessen Hydrochlorid
Eine Lösung von 0,01 Mol   a-(3 ,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-(methylamino)-cyclo-    hexanmethanol-hydrochlorid in 160 ml Wasser wurde alkalisch gemacht, indem  man eine genügende Menge einer   10 % igen    wässerigen Natriumhydroxydlösung zufügte. Diese Lösung wurde dreimal mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die   Methyleuchloridlösung    wurde verdampft, und die freie Base   a-(3 ,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-(methylamino)-cyclo-    hexanmethanol bleibt in öliger Form zurück.



   Eine Lösung der freien Base   a-(3 ,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-(methylamino)-cyclo-    hexanmethanol in 25 ml Äther wurde zu 100 ml flüssigem Ammoniak, das 0,01 Mol Natriumamid enthielt, zugefügt. Unter Kühlen in Trockeneis-Aceton wurde die Mischung 50 Minuten lang gerührt. Eine Lösung von 0,01 Mol Methyljodid in 5   mol äther    wurde während 5 Minuten zugegeben; man entfernte das Trockeneisbad und rührte die Mischung bei Zimmertemperatur noch während 7 Stunden. Man liess über Nacht zum Verdampfen, ungefähr 20 Stunden. Zu dieser Reaktionsmischung gab man 50 ml Wasser, und die Mischung wurde mit 3 Portionen von je 50 ml Methylenchlorid extrahiert.



  Die vereinigten Methylenchloridextrakte wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, durch Durchgang durch wasserfreies Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Man erhielt ein öliges Produkt, welches in Methylenchlorid gelöst wurde   tund    anschliessend an 100 g  Florisil  (wasserfreies Magnesiumsilicat) chromatographiert. Die  Florisil -Kolonne wurde mit 4 Portionen von je 200 ml einer Mischung von 3   S    Aceton-97 %  Skellysolve B  eluiert, und man erhielt ein Öl nach dem Abdampfen der Lösungsmittel. Das Öl wurde in Äther gelöst und mit   ätherischem    Chlorwasserstoff behandelt. Man erhielt die Verbindung   2-(a-3,4, 5-Tetramethoxybenzyl)-N-methylcyclo-    hexylaminhydrochlorid.



  Eine Portion dieses Hydrochlorides wurde mit wässeriger Natronlauge behandelt, die Reaktionsmischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die Extrakte verdampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt   2-(a,3 ,4,5-Tetramethoxybenzyl)-N-methylcyclohexyl    amin.



   Beispiel 46   2-(a,3 ,4,5-Tetramethoxybenzyl)-N-butylcyclopentyl-    amin und dessen Hydrochlorid
Eine Lösung von   a-(3,4, 5-Trimethoxyphenyl)-2-(butylamino)-cyclo    pentanmethanol (0,01 Mol) in 50 ml Methanol wurde mit einer Lösung von 5 g Chlorwasserstoff in 50 ml Methanol behandelt, und zusätzlich setzte man 100 ml Methanol hinzu. Die Lösung liess man 18 Stunden bei 250 C stehen und dampfte dann zur Trockne bei 450 C im Vakuum ein. Man erhielt   2-(a,3 ,4,5-Tetramethoxybenzyl)-N-butylcyclopentyl    amin-hydrochlorid als Rückstand. Dieser Rückstand wurde in 50 ml Wasser gelöst, die Lösung mit wässeriger Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert.

  Der Extrakt wurde mit Wasser, anschliessend mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, durch Durchgang durch wasserfreies Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhielt   2-(a, 3 ,4,5-Tetramethoxybenzyl)-N-butylcyclo-    pentylamin.



   Beispiel 47   2-(-Äthoxy-3 ,4,5-trimethoxybenzyl)-N-hexyl-    cycloheptylamin und dessen Hydrochlorid
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 46 liess man   a-(3 ,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-(hexylamino)-cyclo-    heptanmethanol in   Äthanollösung,    die Chlorwasserstoff enthielt, während 20 Stunden bei Zimmertemperatur reagieren, und man erhielt   2-(a-Äthoxy-3 ,4,5-trimethoxybenzyl)-N-hexylcyclo-    heptylaminhydrochlorid.



   Behandlung des Hydrochlorides mit wässeriger Natronlauge ergab die freie Base   2-(a-Rithoxy-3,4,5-trimethoxybenzyl)-N-hexyl-    cycloheptylamin.



   Beispiel 48 2-(a-Propoxy-p-methoxybenzyl)-N-(6-hydroxyhexyl)-cyclopentylamin und dessen Hydrochlorid
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 46 liess man a-(p-Methoxyphenyl)-2-(6-hydroxyhexylamino) cyclopentanmethanol in Propanol, welches Chlorwasserstoff enthielt, während 20 Stunden bei Zimmertemperatur reagieren, und man erhielt 2-(a-Propoxy-p-methoxybenzyl)-N-(6-hydroxy    hexyl)-cyclopentylamin-hydrochlorid.   



   Durch Behandlung dieses Hydrochlorides mit wässerigem Kaliumhydroxyd erhielt man die freie Base 2-(a-Propoxy-p-methoxybenzyl)-N-(6-hydroxy hexyl)-cyclopentylamin.



   Beispiel 49 2-(a-Butoxy-p-trifluormethylbenzyl)-N-pentylcyclohexylamin und dessen Hydrochlorid
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 46 liess man a-(p-Trifluormethylphenyl)-2-(pentylamino)-cyclo hexanmethanol in n-Butanol, welches Chlorwasserstoff enthielt, während 20 Stunden bei Zimmertemperatur reagieren, und man erhielt   2-(a-Butoxy-p-trifluormethylbenzyl)-N-pentylcyclo-    hexylamin-hydrochlorid.



   Durch Behandlung dieses Hydrochlorides mit wässeriger Natronlauge erhielt man die freie Base 2-(a-Butoxy-p-trifluormethylbenzyl)-N-pentylcyclo hexylamin.



   Beispiel 50 2-(a,p-Diäthoxybenzyl)-N-methylcyclooctylamin und dessen Hydrochlorid
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 46 liess man   a-(p-Äthoxyphenyl)-2-(methylamino)-cyclooctan-    methanol in Äthanol, welches Chlorwasserstoff enthielt, während 20 Stunden bei Zimmertemperatur reagieren. Das Reaktionsprodukt war   2-(a,p-Diäthoxybenzyl)-N-methylcyclooctylamin-    hydrochlorid.



   Durch Behandlung dieses Hydrochlorides mit wässeriger, verdünnter Natronlauge erhielt man die freie Base    2-(a,p-Diäthoxybenzyl)-N-methylcyclooctylamin.   



   Beispiel 51   2-(a-Isopropoxy-2,3,4-trimethoxybenzyl)-N-(4    hydroxybutyl)-cyclooctylamin und dessen Hydrochlorid  
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 46 reagierten   a-(2,3,4-Trimethoxyphenyl)-2-(4-hydroxybutyl    amino) -cyclooctanmethanol in Isopropylalkohol, welcher Chlorwasserstoff enthielt, während 20 Stunden bei Zimmertemperatur zu   2-(a-Isopropoxy-2,3,4-trimethoxybenzyl)-N-(4-    hydroxybutyl)-cyclooctylamin-hydrochlorid.



   Durch Behandlung dieses Hydrochlorides mit wässeriger, verdünnter Natronlauge erhielt man die freie Base   2-(a-Isopropoxy-2,3,4-trimethoxybenzyl)-N-(4-    hydroxybutyl)-cyclooctylamin.



   Beispiel 52 2-(a-Hexyloxy-2,5-dijodbenzyl)-N-methylcycloheptylamin und dessen Hydrochlorid
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 45 gab man   a-(2,5-Dijodphenyl)-2-(methylamino)-cycloheptan-    methanol in Äther zu einer Lösung von Natriumamid in flüssigem Ammoniak bei ungefähr   -700    C. Daraufhin wurde eine Ätherlösung von Hexyljodid zugefügt, und man erhielt   2-(a-Hexyloxy-2,5-dij odbenzyl)-N-methylcyclo-    heptylamin.



  Die Behandlung der freien Base mit ätherischem Chlorwasserstoff ergab das Hydrochlorid von 2-(a-Hexyloxy-2,5-dij odbenzyl)-N-methylcyclo heptylamin.



   Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 46 werden andere   Äther    der Formel (IVa) hergestellt, indem man ein niederes Alkanol, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, 2-Propanol, Butanol oder ähnliche, mit einem 1,3-Aminoalkohol in Gegenwart von sauren Reagenzien, wie z. B. gasförmigem Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff, reagieren lässt.

  Beispiele für auf diese Weise hergestellte Äther sind:    2-(a,p-Dimethoxybenzyl)-N-(6-hydroxyhexyl)    cyclopentylamin,    2-(a-Butoxy-p-bromphenyl) -N-äthylcyclopentylamin,   
2-(a-Isobutoxy-p-hexylbenzyl)-N-(4-äthoxybutyl) cyclopentylamin,    2-(a-Methoxy-p-butoxybenzyl)-N-methylcyclo-    pentylamin,    2-(a-Äthoxy-p-isopropylbenzyl)-N-äthylcyclo-    pentylamin,
2-(a-Äthoxy-m-trifluormethylbenzyl)-N-butylcyclo pentylamin,    2-(a,4-Dimethoxy-3 ,5-dimethylbenzyl)-N-propyl    cyclohexylamin,
2-(a-Pentyloxy-p-chlorbenzyl)-N-isopropylcyclo hexylamin,    2-(a-Propoxy-2,5-dijodbenzyl)-N-methylcyclo-    hexylamin,    2-(a-Äthoxy-p-p entylb enzyl) -N-hexylcyclo-    hexylamin,
2-(a-Methoxy-2,3 -diäthylbenzyl)-N-(2-methoxy  

   äthyl)-cyclohexylamin,    2-(a-Propoxy-o-brombenzyl)-N-5-hydroxypentyi)    cyclohexylamin,    2-(a-Butoxy-2,4-dijodbenzyl)-N-methylcycloheptyl-    amin,    2-(a,3 ,4,5-Tetraäthoxybenzyl)-cycloheptylamin,   
2-(a-Propoxy-o-chlorbenzyl)-N-(o-Tolyl)-cyclo heptylamin,    2-(a-Methoxy-2,4-dichlorbenzyl)-N-(4-äthoxy-    butyl)-cycloheptylamin,    2-(a-Äthoxy-p-trifluormethylbenzyl)-N-propyl-    cycloheptylamin,    2-(a-Äthoxy-o-chlorbenzyl)-N-(o4olyl)    -cycloheptyl amin,    2-(a,2,4-triäthoxybenzyl)-N-isobutylcyclooctylamin,
2-(a-Methoxy-o-fluorbenzyl)-N-hexylcyclooctylamin,       2- (a-Äthoxy-3    ,5-dipropoxybenzyl)-N-(4-hydroxy    butyl) -cyclooctylarnnu,   

   
2-(a-Äthoxybenzyl)-N-methylcyclooctylamin,    2-(a-Butoxy-p-brombenzyl)-N-isobutylcyclooctyl    amin,    2-(a-Hexyloxy-p-butoxybenzyl)-N-phenylcyclo-    octylamin und ähnliche.



   Säureadditionssalze der Verbindungen (III) und (IVa) werden hergestellt, indem man z.B. die freien Basen (III) und (IVa) mit der stöchiometrisch berechneten Menge der Säuren behandelt, gewöhnlich in alkoholischer oder ätherischer Lösung, und anschliessend die Lösung eindampft. Auf diese Weise wurden pharmazeutisch wirksame Salze hergestellt, wie z. B. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Tartrate, Lactate, Malate, Maleate, Acetate, Citrate, Salze der Bernsteinsäure, Laurate und ähnliche Salze der Verbindungen (III) und (IVa).



   Beispiel 53   cis-a-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-(dimethylamino)-    cyclohexanmethanol-hydrochlorid
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 4, aber unter Ersatz des Benzylamins durch 0,9 Mol Dimethylamin, wurde cis-a-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-(dimethylamino) cyclohexanmethano-hydrochlorid erhalten, welches nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Äther einen Schmelzpunkt von   221-222  C    hatte.



   Analyse:
Berechnet für   C18H29NO4       HC1   
C 60,07; H 8,40;   C1    9,85; N 3,89.



   Gefunden:
C 59,84 H 8,56;   C1    9,82; N 3,80.



   Beispiel 54 cis-a-(p-Methoxyphenyl)-2-(cyclohexylamino)cyclohexanmethanol-hydrochlorid
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 3, aber unter Ersatz von Benzylamin durch Cyclohexylamin, erhielt man   cis-a-(p-Methoxyphenyl)-2-(cyclohexylamino)- cyclohexanmethanol-hydrochlorid,    welches nach dem Umkristallisieren aus Äthanol-Äther einen Schmelzpunkt von   234-2350    C hatte.

 

   Analyse:
Berechnet für   C20H31NO2 HC1:   
C 67,87; H 9,11;   C1    10,02; N 3,96.



   Gefunden:
C 67,57; H 9,28;   C1    10,34; N 4,02.



   Auf die gleiche Weise wurde unter Verwendung von
Cyclopentylamin,   Cycloheptylamin    und
Cyclooctylamin anstelle des
Cyclohexylamines die entsprechenden
2-(Cyclopentylamino)-,
2-(Cycloheptylamino)- und
2-(Cyclooctylamino)-Verbindungen hergestellt.  



   Beispiel 55 cis-a-(p-Methoxyphenyl)-2-anilinocyclohexanmethanol
Gleich wie in Beispiel 3, aber unter Ersatz von Benzylamin durch Anilin, erhielt man cis-a-(p-Methoxyphenyl)-2-anilinocyclohexan methanol.



  Die Verbindung wies nach dem Umkristallisieren aus Methanol einen Schmelzpunkt von   107-108     C auf.



   Analyse:
Berechnet für   C20H2sNO2:   
C 77,13; H 8,09; N 4,50.



   Gefunden:
C 77,12; H 7,88; N 4,52.



   Beispiel 56 cis-a-(p-Methoxyphenyl)-2-(p-methoxyanilino)cyclohexanmethanol und sein Hydrochlorid
Gleich wie in Beispiel 3, hier wurde das Benzylamin durch p-Anisidin ersetzt, erhielt man cis-a-(p-Methoxyphenyl)-2-(p-methoxyanilino) cyclohexanmethanol.



  Die Verbindung hatte nach dem Umkristallisieren aus Benzol-Petroläther einen Schmelzpunkt von 125 bis   1260 C.   



   Analyse:
Berechnet für   C2lH2lNO3:   
C 73,87; H 7,97; N 4,10.



   Gefunden:
C 73,55; H 7,98; N 4,18.



   cis-a-(p-Methoxyphenyl)-2-(p-methoxyanilino) cyclohexanmethanol-hydrochlorid wurde hergestellt, indem man eine ätherische Lösung der weiter oben hergestellten freien Base mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in   Ather    vermischte.



  Nach dem Umkristallisieren aus Methanol hatte das Hydrochlorid einen Schmelzpunkt von   184,5-185,5     C.



   Analyse:
Berechnet für   C21HnN03    -   HCl:   
C 66,74; H 7,47; Cl 9,38; N 3,70.



   Gefunden:
C 66,57; H 7,57; Cl 9,38; N 3,95.



   PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von substituierten 1,3 Aminoalkoholen der Formel
EMI17.1     
 und der entsprechenden Säureadditionssalze, in welcher Formel n eine ganze Zahl von   14    ist, die Gruppierung
EMI17.2     
 in einer der Formen
EMI17.3     
 in welchen Formen jeder Alkylrest 1-6 C-Atome aufweist, jeder Hydroxyalkyl- und Alkoxyalkylrest 2-6 C Atome enthält, jeder Cycloalkylrest 5-8 C-Atome besitzt und der Phenylrest gegebenenfalls substituiert ist, R', R" und R"' Wasserstoff, Halogen, einen Alkyloder Alkoxyrest mit je 1-6 C-Atomen oder die Gruppe -CF3 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, 

   dass man eine Diketoverbindung der Formel
EMI17.4     
 mit einem Amin der Formel
EMI17.5     
 in Gegenwart eines sauren Katalysators zur Bildung des entsprechenden ungesättigten Ketons II der folgenden Formel erhitzt
EMI17.6     
 und die erhaltene Verbindung II mit mindestens 2 Molteilen Wasserstoff pro Molteil des ungesättigten Ketons II in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators hydnert.



   UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man aus
2-(p-Methoxybenzoyl)-cyclohexanon und 2-Aminoäthanol den Alkohol   cis-a-(p-Methoxyphenyl)-2-(2-hydroxyäthylamino)-    cyclohexanmethanol herstellt.



   2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man aus
2-(p-Methoxybenzoyl)-cyclohexanon und Benzylamin den Alkohol 

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

  1. **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **.
    Beispiel 55 cis-a-(p-Methoxyphenyl)-2-anilinocyclohexanmethanol Gleich wie in Beispiel 3, aber unter Ersatz von Benzylamin durch Anilin, erhielt man cis-a-(p-Methoxyphenyl)-2-anilinocyclohexan methanol.
    Die Verbindung wies nach dem Umkristallisieren aus Methanol einen Schmelzpunkt von 107-108 C auf.
    Analyse: Berechnet für C20H2sNO2: C 77,13; H 8,09; N 4,50.
    Gefunden: C 77,12; H 7,88; N 4,52.
    Beispiel 56 cis-a-(p-Methoxyphenyl)-2-(p-methoxyanilino)cyclohexanmethanol und sein Hydrochlorid Gleich wie in Beispiel 3, hier wurde das Benzylamin durch p-Anisidin ersetzt, erhielt man cis-a-(p-Methoxyphenyl)-2-(p-methoxyanilino) cyclohexanmethanol.
    Die Verbindung hatte nach dem Umkristallisieren aus Benzol-Petroläther einen Schmelzpunkt von 125 bis 1260 C.
    Analyse: Berechnet für C2lH2lNO3: C 73,87; H 7,97; N 4,10.
    Gefunden: C 73,55; H 7,98; N 4,18.
    cis-a-(p-Methoxyphenyl)-2-(p-methoxyanilino) cyclohexanmethanol-hydrochlorid wurde hergestellt, indem man eine ätherische Lösung der weiter oben hergestellten freien Base mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ather vermischte.
    Nach dem Umkristallisieren aus Methanol hatte das Hydrochlorid einen Schmelzpunkt von 184,5-185,5 C.
    Analyse: Berechnet für C21HnN03 - HCl: C 66,74; H 7,47; Cl 9,38; N 3,70.
    Gefunden: C 66,57; H 7,57; Cl 9,38; N 3,95.
    PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von substituierten 1,3 Aminoalkoholen der Formel EMI17.1 und der entsprechenden Säureadditionssalze, in welcher Formel n eine ganze Zahl von 14 ist, die Gruppierung EMI17.2 in einer der Formen EMI17.3 in welchen Formen jeder Alkylrest 1-6 C-Atome aufweist, jeder Hydroxyalkyl- und Alkoxyalkylrest 2-6 C Atome enthält, jeder Cycloalkylrest 5-8 C-Atome besitzt und der Phenylrest gegebenenfalls substituiert ist, R', R" und R"' Wasserstoff, Halogen, einen Alkyloder Alkoxyrest mit je 1-6 C-Atomen oder die Gruppe -CF3 bedeuten, dadurch gekennzeichnet,
    dass man eine Diketoverbindung der Formel EMI17.4 mit einem Amin der Formel EMI17.5 in Gegenwart eines sauren Katalysators zur Bildung des entsprechenden ungesättigten Ketons II der folgenden Formel erhitzt EMI17.6 und die erhaltene Verbindung II mit mindestens 2 Molteilen Wasserstoff pro Molteil des ungesättigten Ketons II in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators hydnert.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man aus 2-(p-Methoxybenzoyl)-cyclohexanon und 2-Aminoäthanol den Alkohol cis-a-(p-Methoxyphenyl)-2-(2-hydroxyäthylamino)- cyclohexanmethanol herstellt.
    2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man aus 2-(p-Methoxybenzoyl)-cyclohexanon und Benzylamin den Alkohol
    cis-A-a-(p-Methoxyphenyl)-2-(benzylamino) cyclohexanmethanol herstellt.
    3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man aus 2-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-cyclohexanon und Benzylamin den Alkohol cis-a-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-(benzylamino)- cyclohexanmethanol herstellt.
    4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel (III), in welchen R3 oder R4 Benzyl sind, zusätzlich mit einem Molteil Wasserstoff pro Molteil der Verbindung der Formel (III) zur Abspaltung der Benzylgruppe und Bildung primärer oder sekundärer Amine hydriert.
    5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrierung von Verbindungen der Formel (II), in welchen RQ oder R4 Benzyl bedeuten, mit 3 Molteilen Wasserstoff pro Molteil des Ketons (II) ausgeführt wird, um neben der Hydrierung und Reduktion die Benzylgruppe reduktiv aus dem Keton (II) abzuspalten.
    6. Verfahren nach Unteranspruch 4 oder Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man cis-A-a-(p-Methoxyphenyl)-2-(methylamino)- cyclohexanmethanol herstellt.
    7. Verfahren nach Unteranspruch 4 oder Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man cis-A-a-(p-Methoxyphenyl)-2-amino-cyclohexan methanol herstellt.
    8. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel (II) durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt.
    PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I oder Unteranspruch 4 erhaltenen Ver bindungen zur Herstellung von 1 Äthern der Formel EMI18.1 und der entsprechenden Säureadditionssalze, in welcher Formel R', R", R"' und n die in Patentanspruch I angegebene Bedeutung haben, R ein Alkylrest mit 1-6 C-Atomen ist und R3' und R4, gleich R8 und R4 sind und zusätzlich gleichzeitig Wasserstoff sein können, dadurch gekennzeichnet, dass man 1,3-Aminoalkohole mit einem Alkanol mit 1-6 C-Atomen in Gegenwart von Chlorwasserstoff umsetzt und das gebildete Ätherchlorid mit einer Base behandelt.
    UNTERANSPRÜCHE 9. Verwendung gemäss Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass cis-A-a-(p-Methoxyphenyl)-2-(methylamino) cyclohexanmethanol mit Methanol und Chlorwasserstoff zu cis-2-(a,p-Dimethoxybenzyl) -N-methylcyclohexyl aminhydrochlorid umgesetzt wird.
    10. Verwendung gemäss Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass cis-A-a-(p-Methoxyphenyl)-2-aminocyclo hexanmethanol mit Methanol und Chlorwasserstoff zu 2-(a,p-Dimethoxybenzyl)-cyclohexylamin hydrochlorid umgesetzt wird und dass man den freien Äther durch Behandlung mit einer Base herstellt.
    11. Verwendung gemäss Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Äther der Formel (IVa) durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt.
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