DE2024045A1

DE2024045A1 - Derivate von Dibenzo(a,d)-5Hcyclohepten

Info

Publication number: DE2024045A1
Application number: DE19702024045
Authority: DE
Inventors: Frajda; Ber Ester; Paris; Cognacq Jean-Claude Bourg-la-Reine; Dvolaitzky (Frankreich)
Original assignee: Societe Civile Auguil, Paris
Priority date: 1969-05-20
Filing date: 1970-05-16
Publication date: 1970-11-26
Also published as: FR2005201B1; NL143216B; CH526509A; NL7007300A; ES379814A1; CA955249A; FR2005201A1; BE749928A; ZA703057B; US3723420A; DK124123B; GB1289273A; SE367183B

Description

PATENTANWALT DR. HANS-GUNTHER EGGERT, DIPLOMCHEMIKER

5 JCOIN-UNDBNTHAI miR-KINTGEN-STRASSB 2

Köln, den I2.5.I970 Eg/Ax/Hz

SOCIETE CIVILE AUGUIL, 49, Rue de Lisbonne, 75 Paris, Prankreich

Derivate von Dibenzo(a,d)-5H-cyclohepten

Die Erfindung betrifft neue Derivate von Dibenzo(a,d)-5H-cyclohepten, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung, insbesondere in der Therapie.

Die neuen Verbindungen haben die in der beiliegenden Abbildung dargestellte Formel I, in der R¹ und R² Alkylreste oder Hydroxyalkylreste sind oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind,, einen Heterocyolus bilden. Vorzugsweise sind die Alkylreste und die Alkylkomponenten der durch R und/oder R dargestellten Hydroxyalkylreste niedere Reste. ·

Wenn R und/oder R² einen Hydroxyalkylrest darstellen, stehen sie vorteilhaft für einen to-Hydroxyalkylrest, insbesondere einen ß-Hydroxyäthylrest.

Der Heterocyclus, der durch r"¹ und R² und das Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, gebildet wird, ist vorzugsweise ein heterocyclischer Ring mit 4 bis 7 Gliedern. .Beispielsweise kann dieser Heterocyolus Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Perhydroazepin oder ein N-Alkylpiperazin sein, dessen Alkylrest vorteilhaft ein niederer Rest ist.

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Die Verbindungen I können Säureadditionssalze bilden, die ebenfalls unter die Erfindung fallen.

Die Erfindung betrifft ferner die Herstellung der vorstehend beschriebenen Verbindungen nach einem Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Halogenide von Metall propargylen der Formel

(HO a C -

Ut

in der X ein Halogenatom, H ein Metall/und η + m der Wertigkeit von M entspricht, mit Dibenzo(a,d)-oxo-5-cyclohepten kondensiert und dme so erhaltene Derivat einer Mannich-Reaktion mit einem Formaldehydlieferanten und einem Ami.n der Formel _Λ

ην

1 2 in der R und R die oben genannten Bedeutungen haben, unterwirft·

Ein Verfahren zur Herstellung von Dibenzo(a,d)-oxo-5-cyclohepten ist in Oesk.Farm. 11, 3-7 (1962) und in J.Med.Chem. 8, (6) 886 (1965) beschrieben. Das Herstellungsverfahren kann nach zwei Varianten durchgeführt werden, die in der Abbildung dargestellt sind.

Bei der ersten Variante wird in einer ersten Stufe a^ die Kondensation mit ungefähr einem Äquivalent eines Metallpropargylhalogenids durchgeführt, wobei Dibenzo(a,d) (propin-2 yiiden~1)-5 5H-cyclohepten (II) erhalten wird, das eine neue Verbindung ist. Vorzugsweise wird diese Stufe a^ mit Propargylaluminiumbromid durchgeführt.

Dann wird in einer Stufe ag die in der ersten Stufe a^ erhaltene Verbindung (II) der Mannich-Reaktion unterworfen. Zu diesem Zweck kann man die Verbindung (II) vorzugsweise in einem siedenden Gemisch von Äthanol mit einem Lösungs- ■-mittel« das, die Reaktionsgeschwindigkeit steigert, z.B. | einem cyclischen Äther wie Dioxan oder tetrahydrofuran,

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— *l _

202404B

Mit eine« eiiteprechenden Amin und mit einer Formaldehydquelle in Gegenwart einer katalytisehen Menge einer Kupferverbindung linse t ε en. Als Kupferverbindungen eignen sich insbesondere Kupfersalze und -oxyde, z.B. Kupfer(II)-acetat, basisches Kupfer(II)-aoetat, Kupfer(II)-broDtLd, Kupfer(II)-Chlorid, aemoniakalisches Kupfer(II)-Chlorid, Kupfer(ll)-for«iat_f Kupf er (II )«nl trat, Kupfer(Il)-oxyd, Kupfer(H)-eulfat_$ Kupfer(II)-p-toluoleulfonat, Kupfer(l)-acetat, Kupfer(I)-bromid, Kupfer(I)-Chlorid, Kupfer(I)-eyanid, Kupfer(i)-^odid, Kupfer(I)-oxyd und Kupfer(I)- thiooyanat.

Bei der zweiten Variante wird die Kondensation in einer Stufe byj mit etwa 2 Äquivalenten eines Propargylmetallhalogenids durchgeführt, wobei Dibenzo(a,d)(propin-2)-5 hydroxy-5 ^H-cyclohepten (III) erhalten wird, das eine neue Verbindung ist· Vorzugsweise wird diese Stufe b^ alt Propargylmagneeiu«abromid oder PropargylaluMiniuabromid durchgeführt.

Die Verbindung (III) wird anschließend in einer Stufe b₂ einer Mannich-Reaktion unter Bedingungen unterworfen, die der Stufe ag der ersten Variante analog sind. Hierbei werden neue alkoholische Verbindungen (IV) erhalten, deren Dehydratisierung (b_) die gewünschten Verbindungen (I) ergibt· Biese Dehydratisierung kann in einen starken sauren Medium, vorzugsweise in Gegenwart von Schwefelsäure durchgeführt werden. Die Verwendung von Salzsäure hat In gewissen fällen eine Anlagerungereaktion an die Dreifachbindung zur Folge, insbesondere wenn

von Piperidin, Perhydroaeepin, liorpholln oder eines N-Alkylpiperamin abgeleitet ist, oder wenn R oder E Xthylreste sind·

Die Verbindungen (I) haben pharmakologische Eigenschaften, die sie in der Therapie wertvoll Bachen· Insbesondere

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wirken sie auf das Zentralnervensystem und auf das kardiovaskuläre System ein·

Die Erfindung umfaßt ferner die Verwendung der Verbindungen (I) in pharmazeutischen Zubereitungen, die einen therapeutisch unbedenklichen Träger oder Hilfsstoff und eine Verbindung (I) oder eines ihrer ungifticen Säureadditionssalze enthalten«

Beispiel 1.
Dibenzo(a«d)(ppopin-2 yliden-1)-5 5H-cyclohepten (II) " Zu 100 ml einer 1n-LÖsung von Propargylaluminiumbromid in wasserfreiem Äther gibt man tropfenweise eine Lösung von 0,1 Mol Diben&o(a,a)-5-oxocyclohepten in 80 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und läßt leicht sieden. Man rührt 5 Stunden bei Raumtemperatur₉ behandelt mit einem Gemisch von Wasser, Eis und Ammoniumchlorid, extrahiert mit Äther, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck»

Man nimmt in der Mindestmenge Chloroform auf und chromatographiert an basischem Aluminiumoxyd (Elution mit Äther), treibt den Äther ab, nimmt mit einem heißen Gemisch von Äthanol und Isopropanol (1s1) auf, behandelt mit Tierkohle und filtriert« Das Produkt kristallisiert langsam und-wird ßbp-enutscht und getrocknete Schmelzpunkt 90 C (Koflerblock).

BeigBiej^_2

5 5H-cyclohepten (III)

Zu 200 ml einer 1n-Propa2?gylaluminiumbromidlösung in wasserfreiem Äther gibt man tropfenweise eine Lösung von 0,1 Mol Dibenzo(a₉(3)»5-°^ocyclohepteH in 80 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, wobei man leicht sieden, läßt«, Wenn die W^;irmeentwd cklung aufhört_s rührt man 30 Minuten bei Raumtemperatur* Man kühlt und behandelt mit einem Gemisch von Wasser, Eis und Amaoniranchlorid^ ©strahiert mit >'ther, trocimet über Natriumsulfat und treibt das Lösungsmittel unter -Ver^imderteia Druck ab₀ Man kristallisiert in Cyclohexane Schmel&ptinlrfe 117 G₀

0098/.8/199Π

Beispiel 3

Dibenzo(a,d)(dimethylamino-4-butin-2)~5 hydroxy-5 5H-cyclohepten (IV)

R¹ = R² »Methyl

Zu 0,12 Mol Dimethylamin in 40%iger wässriger Lösung gibt man Essigsäure bis zu p™ 5» worauf man die folgenden Verbindungen zusetzt? ^v 15 ml Formaldehyd in 30%iger wässriger Lösung 0,1 Mol Propargylalkohol (III)
250 mg Kupfer(I)-Chlorid
150 ml Äthylalkohol
50 ml Dioxan

Man erhitzt 3 Stunden am Rückfluß, verdünnt mit dem fünffachen Wasservolumen, macht mit Ammoniak alkalisch, extrahiert mit Äther, trocknet über Natriumsulfat und treibt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, worauf man in Gyclohexan kristallisiert. Schmelzpunkt 138°G.

Beispiel 4

Dibenzo(a,d)(dimethylamino-4 butin-2 yliden-1)-5 5H-cyclohepten (I) „_____.

R=R= Methyl;Kurzbezeichnung AU 2176.

Man löst in der Wärme 0,1 Mol der gemäß Beispiel 3 hergestellten Verbindung (IV) in einem Gemisch aus 200 ml Äthanol, 40 ml Wasser und 30 ml konzentrierter Salzsäure, hält 2 Stunden bei ?0 bis 75°C, verdünnt mit dem fünffachen Wasservolumen, macht mit Ammoniak alkalisch, extrahiert mit Äther, trocknet über Natriumsulfat und treibt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab.

Hydrochlorid (Isopropanol): Scharfer Schmelzpunkt 210⁰C Molekulargewicht für G H₂₀CJlN: Berechnet 321,9

Gefunden 323

Male at (Isopropanol): Scharfer Schmelzpunkt 118⁰O Molekulargewicht für C₂₅H₂₅NO^: Berechnet 401,5

Gefunden 405 ·

f "^l '. Γ ,·' · q Q Π

Beiggiel^

Dibenzo(a₉d)(piperidino-4 butin-2 yl±den-1)-5 5H-eyclo-

heften (I)₁₁,,

2 " Piperidino₉ Kurzfeez@i<simiing R

Zu 0,12 Mol Piperidin gibt aam Essigsäure in wässriger Lösung (50$50) t>is au p„ 5₉ worauf man die folgenden Verbindungen ssusetsts
15 ^ml Formaldehyd in 30%iger wässriger Lösung

0,1 Mol der Verbindung (II)
. 250 mg Kupfer(I)-Chlorid
150 ml Äthanol
50 ml

Man erhitzt 5 Stunden am EüclcflmB₉ verdünnt nit d©m 5-fachen Wasservolumen, gibt Essigsäi»© iia tJberschuB zu_$ extrahiert mit Äther, maeirfe äia'mässr-ig© Päas© mit Amao·= niak alkalisch_s extrahiert mill ItIe^₅ trocknet über Natriumsulfat und treibt das Xsogsaagsmittel "unter irerminder" tem Druck ab«

Oxalat (ithanöl, 95$ig)s ScAaelapimfefe 188⁰G Molekulargewicht für

fc Dibenzo(a_sd)(ff-methylpiperazino™^ "butim-2 yliden-1

N » IT-Methylpiperasin

Man löst in der Wärjie Ο_Φ1 Hol

N von Ν—Metaylpipe2?asiffl alb^©l0i*feeife is"fej im einem

Hiisoh aus 200 ml l-fehaaol₉ 40 ml !fässer raid 30 al Sciiwefelsa-M?©o Man liält 3 Sfenst©s aaf ?0 "bis 75® dünn-fe mit des 5~^^©ϊί-©»· Wasi3©:i?Ä7©laiaQSg aaeht iii

sulfat und treibt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. '

Üimaleat (Äthanol): Schmelzpunkt 1?6°0 Molekulargewicht für G₅₂H₅₂N₂Og: Berechnet 572,6

Gefunden 574

In der folgenden Tabelle I sind die Schmelzpunkte einiger Verbindungen (IV) in Form ihrer Salze oder ihrer freien Base nach Urnkristaliisation aus dem genannten Lösungsmittel angegeben.

Tabelle I

N" ^Hp	Oxalat	Lösungsmittel Schmelz	⁰C
	Haleat	für Um- punkt,	188
	Base	kristallisation	144
Diäthylamino	Base	Isopropanol	116
Diisopropylamino	Oxalat	Isopropanol/Äther	91
Pyrrolidino	Base	Isopropyloxyd	168
Piperidino	Base	Isopropanol	127
Perhydroazepino	Base	Isopropanol	68
N-Methylpiperazino		Cyclohexan/Hept an	146
Morpholino	Isoprop anol/Heptan
Methyl-ß-hydroxy-	Äthylacetat
rithylaaino

In der folgenden Tabelle II sind die Schmelzpunkte und Analysenwerte einer gewissen Zahl von Verbindungen (I) in Form ihrer Salze oder ihrer freien Base nach Umkristallisation aus dem genannten Lösungsmittel angegeben. Gewissen Verbindungen wurde eine Kurzbezeichnung gegeben, die aus den Buchstaben AU mit einer anschließenden vierstelligen Zahl besteht. Diese Kurzbezeichnungen sind in Spalte 2 der Tabelle genannt.

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Tabelle II

10 15

20

30

N'

.R

if

Lösungsmittel Schmelzfür Umkri- punkt,
stallisation ⁰G

Analyse*

Diäthylamino Maleat Isopropanol

Diisopropyl- Base**

amino	AU 2178 (Öl)	Äthanol
Methyl- hydroxy- äthylamino	Oxalat	Äthanol
Pyrrolidino	Oxalat AU 2171	Äthanol
Perhydro- azepino	Oxalat	Äthanol (95%ig)
Morpholino	Oxalat AU 2173

171-172

168-170
dann 187

162

185

Mol.-Gew. f.C₂₇H₂₇NO₄

Ber. 4-29,5 Gef. 433,5

Mol»-Gew. f.O₂₅H₂₇N

Ber.: 341,5 Gef.: 345,0

Mol.-Gew. f.C₂₄H₂₃NO₅

Ber.: 405,5 Gef.: 410,0

Mol.-Gew.

Ber.: 401,4 Gef.: 396,5

Mol.-Gew. f.C₂₇H₂₇NO₄

Ber.: 429,5 Gef.: 434,0

Mol.-Gew.

₅
Ber.:

₃₅

417,5 421,0

Acidimetrie in nicht-wässrigem Medium

•♦Reinigung durch Chromatographie an "basischem Aluminiumoxyd, EIution mit lther_e

Wie "bereits erwähnt, haben die Verbindungen I interessante pharmakologisehe Eigenschaften und Wirkungen auf das Zentralnervensystem und das kardiovaskuläre System, Diese Eigenschaf ton v:erden durch die nachstehend genennten Ergebnisse von Tierversuchen veranschaulichte

Die Wirkung auf das Zentralnervensystem macht sich vor allem in einer antidepressiven Wirkung bemerkbar« Beispiel swei so reagieren Maun und Hatte bei speziollen Versuchen positiv auf ©Li© Verbindung-AU 2176 (HydroChlorid) .bei Verwendung dieser Verbindung air, itntidepressiiramo

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-9- 2 O 24 045

Bei intraperitonealer oder oraler Verabreichung einer Dosis von 20 mg/kg bei der Maus und bei der Ratte wirkt die Verbindung der Ptosis entgegen, die bei diesen Tieren durch gleichzeitige Verabreichung von Reserpin in einer Dosis von 2 mg/kg i.p verursacht wird. Sie wirkt ebenfalls bei einer Dosis von 10 mg/kg i.p. der Ptosis entgegen, die durch Tetrabenazin (40 mg/kg subkutan) verursacht wird.

Ebenso wie die klassischen Antidepressiva verlängert andererseits die Verbindung AU-2176 in einer Dosis von 15 mg/kg oral die motorische Erregung, die bei der Ratte durch Amphetamin (4 mg/kg i.p.) verursacht wurde. Die Verbindung AU-2176 (Hydrochlorid) übt ferner bei der Maus bei einer Dosis von 5 mg/kg i.p* eine antinocieeptive Wirkung gegenüber einem chemischen Reiz durch Phenylbenzoehinon aus· .

Beim kardiovaskulären System wirken die Verbindungen I Rhythmusstörungen entgegen, wie die folgenden Versuche veranschaulichen:

1) Die Verbindungen AtJ-2171, AU-2172, AU-2173 und AU-2176, die in verschiedenen Dosen zwischen 25 und 50 mg/kg (berechnet als Base) verabreicht werden, verhindern bei der Maus in vivo das Herzflimmern anschließend an die Chloroformsynkope. '

2) Die Verbindung AU-2176 (Hydrochlorid) übt in Konzentrationen von 5 x 10 bis 10 ^g in vitro eine chinidinartige Wirkung auf die isolierte Herzklappe des Meerschweinchens oder Kaninchens aus, die elektrisch erregt worden ist, und verlängert die refraktäre Phase.

3) Die beim Meerschweinchen durch Perfusion verabreichten

Verbindungen AU-2171, AU-2172 und AU-21?6 bewirken eine Bradykardie, ohne lift form des Elektrokardiogramms ' ■ ssu verändern.

Ü09BA0/199Ü

Alle diese Verbindungen bewirken außerdem bei intravenöser Verabreichung bei der Ratte in einer Dosis von etwa 0,5 mg' kg eine Hypotension, die durch Atropin nicht reduzierbar ist.

Die Verbindungen I sind wenig giftig, und das Verhältnis von Aktivität zu Toxizität weist einen befriedigenden Spielraum auf. Beispielsweise beträgt die LD₁-Q von AU-2173 bei der Maus 222 mg/kg i.p. und 2600 mg/kg oral, für die Verbindung AU-2176 beträgt sie 158,3 mg/kg i.p. und 956 mg/kg oral.

Die orale Verabreichung der Verbindung AU-2176 (Hydro-Chlorid) in einer Tagesdosis von 60 mg/kg für eine Dauer von 30 Tagen bei der jungen Ratte verhindert nicht das normale Wachstum und verändert nicht die hämatologisehen Konstanten.

Auf Grund ihrer Wirkungen auf das Zentralnervensystem sind die Verbindungen I indiziert bei der Behandlung von psychischen Affektionen insbesondere bei depressiven Syndromen unterschiedlicher JLtiologie, während die Wirkungen auf das kardiovaäoiläre System ihre Verwendung bei normotopen oder heterotopen Herzarrhythmien rechtfertigen.

Bei diesen Indikationen können die Produkte oral oder parenteral verabreicht werden, wobei der Wirkstoff in Form des ungiftigen Salzes oder aer Base in Verbindung mit üblichen, diesen Verabreichungsformen angepaßten Trägern und Hilfsstoffen vorliegt. Als pharmazeutische Zubereitungen kommen beispielsweise Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen zur Einnahme in Ampullen und Injektionslöeungen in Ampullen in Frage. In diesen Zubereitungen kann die Wirkstoff menge pro Dosiesrungseinheit 5 bis 50 mg betragen. Die Verabreichung kann mit einer oder mehreren Gaben pro Tag erfolgen» Die mittlere Tagesdosis variiert von 0,1 bis 5 mg/kg Körpergewicht»

Nachstehend siiii als Beispiel einige dieser Zubereitungen ;'^r) sowie ilire Hersbellungsweise beschrieben»

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Α» Tabletten zu 25 mg

AU-2176, Hydrochlorid 2500 g

Lactose 7000 g

Getreidestärke 5000 g

. Kartoffelntärke 400 g

Magnesiumstearat 100 ρ

Für 100.000 Tabletten von 150 mg 15000 g

Wan mischt innig das Hydrochlorid, die Lactone und die Getrei r!estärke, setzt die Kartoffelstärke in Form eines lOvigen Kleisters zu, granuliert die feuchte Masse auf dem Sieb und trocknet bei 45°C.

B. Kapseln mit 50

AU-2176, Hydrochlorid 5000 g

Lactose 14800 g

Magnesiuiristeerat 200 κ

Pur 100.000 Kapseln mit je onnnn «. 200 mg Pulver ²⁰⁰⁰° ^g

Man mischt innig und verteilt auf Kapseln geeigneter Größe.

C. In.jektionslösung in Ampullen mit 10 mg Wirkstoff AU-2176, Hydrochlorid 50 g

Wasser für Injektionspräparate: zur Auffüllung auf

5OOOO ml

Für 10000 Ampullen von _tie 5 ml

Van löst heiß, filtriert und füllt in Ampullen von 5 ml ab, worauf man durch aseptische Filtration oder im Autoklaven sterilisiert.

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Claims

Patentansprüche

Dibenzo(a,d)-5H-cycloheptenderivate der allgemeinen Formel

(D

12
worin R und R Alkylreste oder Hydroxyalkylreste sind oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden, und ihre ßäure additionssalze.

2. Dibenzo(a,d)-5H-cycloheptenderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylreste und die Alkylkomponenten der Hydroxyalkylreste, die durch R und R dargestellt sind, niedere Reste sind.

3. Dibenzo(a,d)-5H-cycloheptenderivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydroxyalkylreste **-Hydroxyalkylreste sind.

4. Dibenzo(a,d)-5H-cycloheptenderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Heterocyclus 4 bis 7 Glieder enthält.

5. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Perhydroazepin oder ein N-Alkylpiperazin als Heterocyclus enthalten.

6. Verbindungen nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest von N-Alkylpiperazin ein niederer Alkylrest ist.

7. Dibenzo(a,d)(dimethylamino-4- butin-2 yliden-1)-5 cyclohepten und seine Säureadditionssalze.

8. JDibenzofajcOCpiperidino-^- butin-2 yliden-1)-5 5H-cyclo hepten und seine Säureadditionßsalze.

9· DibeDzo(o,d)(li-methylpiperarino-4 butin-2-yliden-i')-5

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5H-cyclohepten und seine Säureadditionssalze·

10. Dibenzo(a,d)(diäthylamino-4 butin-2 yliden-1)-5 5H-cyclohepten und seine Säureadditionssalze.

11. Dibenzo(a,d)(diisopropylamino-4 butin-2 yliden-1)-5 ^H-cyclohepten und seine Säureadditionssalze.

12. Dibenzo(a,d)(pyrrolidino-4 butin-2 yliden-1)-5 5H-cyclohepten und seine Säureadditionssalze.

13· Dibenzo(a,d)(perhydroazepino-4- butin-2 yliden-1)-5 5H-cyclohepten und seine Säureadditionssalze.

14. Dibenzo(a,d)(morpholino-4 butin-2 yliden-1)5 5H-cyclo-' hepten und seine Säureadditionssalze.

15· Mbenzo(a,d)(methyl ß-hydroxyäthylamino-4· butin-2 yliden-1)-5 5H-cyclohepten und seine Säureadditionssalze.

16. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Halogenide von Metallpropargylen der Formel

(HO s 0 -

in der X ein Halogenatom, M ein Metall und n+m die Wertigkeit von M ist, mit Dibenzo(a,d) oxo-5 cyclohepten kondensiert und das so erhaltene Derivat einer

Mannich-Heaktion mit einer lOrmaldehydquelle und einem Amin der Formel r>1

12

unterwirft, worin R und R die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben.

17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß als Metallpropargylhalogenid ein Metallpropargylbromid verwendet wird.

18. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Mannich-Reakbiori in Gegenwart einer katalytisehen

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Menge einer Kupferverbindung durchgeführt wird.

19. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Mannich-Reaktion in einem siedenden Gemisch von Äthanol und einem Lösungsmittel durchgeführt wird.

20. Verfahren nach Anspruch 19» dadurch gekennzeichnet, daß ein cyclisches Ätheroxyd als Lösungsmittel verwendet wird.

21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß Dioxan oder Tetrahydrofuran als cyclisches Ätheroxyd verwendet wird.

22. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kondensation mit etwa 1 Äquivalent eines Metallpropargylhalogenids durchführt und das hierbei erhaltene Dibenzo(a,d)(propin-2 yliden-1)-5 5H-cyclohepten der Mannich-Reaktion unterwirft.

23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kondensation in einem siedenden Gemisch von Äthanol mit einem Lösungsmittel durchführt.

24. Verfahren nach Anspruch 23» dadurch gekennzeichnet, daß Äther oder Tetrahydrofuran als Lösungsmittel verwendet wird.

25. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kondensation mit etwa 2 Äquivalenten eines Metallpropargylhalogenids durchführt, das hierbei erhaltene Dibenzo(a,d)(propin-2)5 hydroxy-5 5H-cyclohepten der Mannich-Reaktion unterwirft und das hierbei erhaltene Alkoholderivat zur gewünschten Verbindung dehydratisiert.

26. Verfahren nach Anspruch 25» dadurch gekennzeichnet, daß ^y.O Propargylmagnesiumbromid oder Propargylaluminiumbromid als Metallpropargylhalogenxd verwendet wird.

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2?· Verfphren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß man die Dehydratisierung in einer starken Säure durchführt.

28. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch Gekennzeichnet, daß man Schwefelsäure als starke Säure verwendet.

29· Dibenzo(a,d)(propin-2 yliden-1)-5 ^H-cyclohepten. ?0. Dibenzo(a,d)(propin-2)-5 hydroxy-5 5H-cyclohepten. 31. Derivate der Formel

12

in der R und R die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben·

32. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3I als Wirkstoffe in pharmazeutischen Zubereitungen.

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