DE2047028B2

DE2047028B2 - p-Alkylthiophenyl-äthanolamine und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitung

Info

Publication number: DE2047028B2
Application number: DE2047028A
Authority: DE
Inventors: Nguyen P. Hue Buu-Hoi (Sued-Vietnam); Claude Dr. Gillet; Guy Dr. Jacques; Georges Bruessel Lambelin; Joseph Wanlin Roba
Original assignee: Continental Pharma Inc
Current assignee: Continental Pharma Inc
Priority date: 1969-10-01
Filing date: 1970-09-24
Publication date: 1980-08-07
Also published as: GB1321701A; ES384112A1; US3954871A; PH9918A; DE2047028C3; HK53677A; DE2047028A1

Description

R₁-S

dargestellt, in der

Ri ein Alkylrest mit 1 bis 10 C-Atomen, R₂, das in 2- oder 3-Stellung stehen kann, Wasserstoff, Chlor, Fluor oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, R3 Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, R₄ Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen und

R₅ entweder Wasserstoff und zugleich R₆ ein Alkylrest mit 1 bis 16 C-Atomen, ein Alkylrest mit 3 oder 4 C-Atomen, Cyclopentyl und Cyclohexyl, oder Rs und Re zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Morpholine»- oder Piperdinogruppe bedeuten,

wobei R2 und R3 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, wenn R₄ Wasserstoff und R₆ ein Isopropyl- oder t-Butylrest ist,
sowie deren Säureadditionssalze.

Beispiele für Aminoalkohole nach der oben angegebenen Formel (I) sind

l-(3-Methyl-4-methylthiophenyl)-2-isopropyl-

aminoäthanol
1 -(3-Methy l-4-methylthiophenyI)- 2-cyclo-

pentylaminoäthanol
l-(3-Äthyl-4-methylthiophenyl)-2-isopropyl-

aminoäthanol
l-(3-Äthyl-4-methylthiophenyl)-2-sec.-butyl-

aminoäthanol
l-(2-Chlor-4-methylthiophenyl)-2-tert.-butyl-

aminoäthanol
l-(3-Chlor-5-methyl-4-methylthiophenyl)

2-isopropylaminoäthanol
l-(4-lsobutylthio-3-methylphenyl)-

2-piperidinoäthanol
1 -(S-Methyl^-n-octylthiophenyl)

2-piperidinoäthanol
l-(3-Methyl-4-methylthiophenyl)-2-n-octyl-

aminoäthanol
l-(4-Isopropylthio-3-methylphenyl)-2-n-octyl-

aminoäthanol
1-(2-Methyl-4-methylthiophenyl)-2-n-octyl-

aminoäthanol
l-(4-n-Hexylthio-3-methylphenyl)-2-n-butylaminoäthanol

l-(4-Methylthiophenyl)-2octylaminoäthanol l-(4-n-Butylthio-3-methylphenyl)-2-allyl-

aminoäthanol
1-{3-Fluor-4-methylthiophenyl)-2-isopropylaminoäthanol

1-(3-Chlor-4-methylthiophenyl)-2-secbutylaminoäthanol

l-(2-Chlor-4-methylthiophenyl)-2-sec.-butyl-

aminoäthanol
l-(4-Isopropylthio-3-methylphenyl)-2-n-butyl·

aminoäthanol
1 -(4-Isopropylthio-3-methylphenyl)-

2-tert.-butylaminoäthanol
l-(4-n-Amylthio-3-methylphenyl)-2-n-butyl-

aminoäthanol

l-(4-Isopropylthio-3-methyl-3-methylphenyl)-2-cyclo-hexylaminoäthanol

Nichttoxische Säureadditionssalze der Aminoalkohole nach Formel (I) sind beispielsweise deren Hydrochloride oder -bromide, Phosphate, Sulfate, Oxalate, Lactate, Tartrate, Acetate, Citrate oder Maleate.
Die erfindungsgemäöen Stoffe enthalten ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome und können daher in Form von optisch aktiven Isomeren, von Racematen oder Diastereoisomeren vorliegen. Alle diese verschiedenen Formen sind Gegenstand der Erfindung.

Wenn beispielsweise in der allgemeinen Formel (I) R₄, Rs und R₆ kein asymmetrisches Zentrum enthalten, entsteht eine racematische Mischung von Enantiomeren, deren Bestandteile durch bekannte Verfahren 2·> getrennt werden können, beispielsweise durch Bildung eines Salzes mit einer optisch aktiven Säure und Trennung der Mischung der diastereoisomeren Salze durch fraktionierte Kristallisation, Chromatographie, Destillation. Als Mittel zur Herbeiführung der Trennung so können beispielsweise die optisch aktiven Formen der Weinsäure, der Diacetylweinsäure, der Dibenzoylwemsäure, der Ditoluylweinsäure, der Camphersulfonsäure, der Bromocamphosulfonsäure, der Maleinsäure oder der Mandelsäure dienen. Wenn in der Formel (1) eine oder mehrere der Gruppen R₄, Rs und Re ein asymmetrisches Element aufweisen, entstehen zwei oder mehr diastereoisomere Mischungen. Diese diaste reoisomere Mischungen können sehr leicht beispielsweise durch eine fraktionierte Kristallisation getrennt werden. Ebenso kann eine Trennung von Racematen durch die bereits oben erwähnten klassischen Verfahren erfolgen.

Es ist bekannt, daß die Derivate des l-Aryl-2-aminoäthanols die Eigenschaft besitzen, die Adrenalin-0-Rezeptoren zu blockieren.

Es wurde festgestellt, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) stets diese Eigenschaft besitzen, ohne jedoch die Wirkung eines Adrenomimetikums zu haben, und daß sie außerdem noch andere pharmakolo gische Wirkungen aufweisen, die sie von bekannten Produkten vorteilhaft unterscheiden.

So besitzen beispielsweise die erfindungsgemäßen Produkte eine ausgeprägte vasodilatatorische Wirkung auf die Kranzgefäße, die sich schon bei sehr geringen Dosen zeigt

Es wurde gleichermaßen festgestellt, daß diese Erzeugnisse zu einer Sauerstoffersparnis im Bereich des Myocards führen können.

Im Hinblick auf die Tatsache, daß ^-Rezeptoren-Blok-

ker häufig bei einer mangelhaften Sauerstoffversorgung des Herzens (Angina pectoris) verabreicht werden, ist das Hinzufügen einer zusätzlichen Wirkung, die eine

Erhöhung der Wirksamkeit der Herzenergie zur Folge

hat, zu dieser /Mytischen Wirkung von zunehmendem therapeutischem Interesse, wie entsprechende klinische

Untersuchungen inzwischen gezeigt haben.

Die erfindungsgemäßen Stoffe haben auflerdem eine antiarrhythmische und hypotensive Wirkung. Die

pharmakologischen Eigenschaften dieser Stoffe erlauben ihre Anwendung bei der Behandlung und Prophylaxe von Affektionen der. Kranzgefäße, bei der Behandlung von Herzrhythmusstörungen, als insbesondere peripher vasodilatatorisch wirkendes Mittel und als den Blutdruck senkendes Mittel.

Die Wirkung als ß-Rezeptoren-Blocker erlaubt es, auf die metabolischen Wirkungen der adrenergischen Amine und insbesondere auf die Mobilisierung von Glucose und freien Fettsäuren Einfluß zu nehmen. Darüber hinaus haben diese Stoffe eine nur geringe Toxizität, die ohne Risiko eine verlängerte Therapie ermöglicht.

Die vorliegende Erfindung erstreckt sich gleichfalls auf pharmazeutische Präparate, die als aktiven Bestandteil mindestens eine Verbindung nach der allgemeinen Formel (I) und/oder ein Salz einer solchen Verbindung in einer pharmazeutischen Grundlage enthalten. Diese Präparate werden in einer solchen Form hergestellt, daß sie oral, rectal oder parenteral verabreicht werden können.

So können beispielsweise die Präparate zur oralen Verabreichung flüssig oder fest sein und in Form von Tabletten, Kapseln, Granulat, Pulver, Sirup oder Suspensionen angeboten werden. Solche Präparate umfassen die Zusätze und Grundlagen, wie sie allgemein für galenische Mittel benutzt werden, neutrale Verdünnungsmittel, den Zerfall begünstigende Mittel, Bindemittel und Schmiermittel, wie beispielsweise Milchzukker, Stärke, Talk, Gelatine, Stearinsäure, Kieselsäure, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Calciumphosphat und Calciumcarbonat.

Derartige Präparate können in solcher Weise hergestellt sein, daß ihr Zerfall verzögert und infolgedessen die Wirkungsdauer der aktiven Bestandteile verlängert ist.

Wäßrige Suspensionen sowie Emulsionen und Lösungen in ölen werden unter Verwendung von Süßmitteln, wie Dextrose oder Glycerol, Geschmacksstoffen, wie beispielsweise Vanillin, hergestellt und können außerdem verdickende, benetzende und konservierende Mittel enthalten.

ölige Emulsionen und Lösungen werden in einem pflanzlichen oder tierischen öl hergestellt und können Emulsionsbildner enthalten, die zugleich als Geschmacksstoffe, dispergierende Mittel, Süßmittel und Antioxidationsmittel dienen. Zur parenteralen Verabreichung wird z.B. als Träger steriles Wasser, eine wäßrige Lösung von Polyvinylpyrrolidon, Erdnußöl oder Äthyloleat verwendet. Diese injizierbaren wäßrigen oder öligen Lösungen können eindickende Mittel, Netzmittel, dispergierende und gelierende Mittel enthalten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach einem allgemeinen Verfahren hergestellt, das ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet Nach diesem Verfahren werden die neuen Aminoalkohole und deren Salze dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel

Verbindungen, in der Ri, R₂ und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und Q eine der folgenden Gruppen ist:

R₁-S

(Π)

R₃
oder gegebenenfalls ein Säureadditionssalz dieser

R₅

—CO —CH-N

R4
— CO—CH-X

ι

-CO-CO-R₄

-Y-CH-NH₂

Ra

— CHOH—CH-X

Ra

-CH CH-R₄

— CHOH—CO—1

in welchen R₄, Rs und R* die oben angegebene Bedeutung haben, während Y entweder —CO— oder -CHOH- und X ein Halogenatom ist, je nach der Bedeutung von Q reduziert oder mit einem Amin umsetzt

Die verschiedenen Methoden der Herstellung werden nachstehend beschrieben und zur Vereinfachung nacheinander als Verfahren A bis E bezeichnet

Verfahren A

Bei diesem Verfahren wird ein Λ-Aminoketon nach der Formel (HX in dem Q die Gruppe

— CO—CH-

ist und Ri bis R* die vorstehend angegebene Bedeutung haben, reduziert

Diese Reduktion kann auf ubfiche Weise stattfinden, beispielsweise durch eine Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, wie beispielsweise Palladium auf Kohle, Raney-Nkkel oder Platin, und in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie beise Methanol oder ÄthanoL Die Hydrierung kann bei Normaldruck oder auch bei erhöhtem Druck stattfinden. Eine andere Möglichkeit besteht in der Einwirkung von Alkalimetallhydriden, wie Natriumborhydrid, in einem Lösungsmittel wie Methanol und ÄthanoL Eine solche Reaktion findet vorzugsweise bei niedriger Temperatur statt Ebenfalls bei niederer Temperatur findet zweckmäßig eine Reduktion mit Aluminium- oder Lithiumhydrid in Äther oder Tetrahydrofuran statt Eine weitere

Möglichkeit zur Reduktion des «-Aminoketons besteht in der Einwirkung eines Aluminiumalkoholats, wie beispielsweise Aluminiumisopropylat in einem Lösungsmittel wie Isopropanol. Hier wird vorteilhaft unter Rückfluß gearbeitet Es sei darauf hingewiesen, daß der Reduktion gegebenenfalls ein Salz der Verbindung nach der Formel (II), beispielsweise ein Hydrochlorid, ein Oxalat usw, unterworfen werden kann, wenn das Salz eines Aminoalkohole hergestellt werden soll.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (H), bei denen Q die oben angegebene Bedeutung hat, sind leicht erhältlich, beispielsweise durch die Einwirkung eines Amins der Formel RsRsNH auf ein «Halogenketon in einem neutralen Lösungsmittel wie Äther, Benzol, Chloroform, Dioxan, einem niederen Alkohol wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol oder auch Acetonitril, und zwar vorzugsweise bei Normaltemperatur oder in der Kälte. Die oben genannten Ausgangsstoffe können auch ausgehend von einem Aminoalkylnitril des Typs

R₅

NC-CH(R₄)

-<■

und in geeigneter Weise substituierten Benzolverbindungen nach dem Houben-Hoesch-Verfahr en hergestellt werden [siehe z. B. H. D. Moed in Rec. Trav. Chim. 71,933(1952)}

Verfahren B

Nach dieser zweiten Art der Herstellung wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), in der Q entweder

ίο _ch CH-R₄

oder
CHOH —CH-X

R₄

ist, mit einem Amin vom Typ RsReNH umgesetzt. In den vorstehend angegebenen Formeln haben Ri bis R« die vorstehend angegebene Bedeutung und X ist ein

Halogenatom. Diese spezielle Variante des erfindungsgemäßen

2^r> Verfahrens kann vollständig durch das folgende Schema wiedergegeben werden:

CHOH—CH-X

CHOH—CH-

Die Reduktion der Verbindung III erfolgt nach den bereits vorstehend beschriebenen klassischen Methoden. Es ist aus der Literatur bekannt, daß entweder die Verbindung IV oder eine Mischung der Verbindungen IV und V erhalten wird, und zwar insbesondere bei einer mit Metallhydriden vorgenommenen Reduktion. Jede der beiden Verbindungen und auch die Mischung kann unmittelbar mit einem Aminderivat RjReNH umgesetzt werden. Es ist gleichfalls aus der Literatur bekannt, daß die Reaktion zwischen einem Amin und einer Verbindung vom Typ IV zur Verbindung I über ein Epoxid vom Typ V als Zwischenprodukt führt. Aus praktischen Gründen ist es jedoch manchmal einfacher, das Epoxid V quantitativ zu bilden, indem die Verbindung IV mit einem basischen Mittel, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder einem Natriumalkoholat, behandelt wird.

Die Öffnung des Epoxidringes durch das Amin RsReNH erfolgt entweder in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methanol, Äthanol, Isopropanol, Dioxan, Benzol und Dimethylformamid, oder auch ohne Losungsmittel in Gegenwart eines Überschusses des Aminderivats, und zwar bei einer Temperatur, die zwischen Normaltemperatur und der Rückflußtemperatur des gewählten Lösungsmittels liegt Man kann auch mit Vorteil die Reaktion unter Druck in einem Autoklaven durchführen und ein Kondensationsmittel verwenden, wie beispielsweise Natriumhydroxid oder Natriumacetat.

Man kann die Verbindungen I auch ausgehend von der Verbindung IV durch die Einwirkung eines Amins RsReNH in einem Lösungsmittel wie Dioxan, Chloroform, Äthanol, Isopropanol oder Diglyme erhalten, und zwar am leichtesten bei Rückflußtemperatur des

030132/40

gewählten Lösungsmittels. Es kann diese Reaktion in Gegenwart eines Stoffes erfolgen, der die freigesetzte Halogenwasserstoffsäure bindet, beispielsweise in Gegenwart einer anorganischen Base oder eines Überschusses des eingesetzten Amins.

Die Ausgangsstoffe III werden leicht durch eine Halogenierung des entsprechenden Ketons oder auch ausgehend von einer entsprechend substituierten Benzolverbindung und einem Säurehalogenid des Typs X-CH(R₄J-COX, in dem X Halogen ist, nach dem ι ο Friedel-Craft-Verfahren.

Ein Epoxid des Typs V kann ausgehend von einem entsprechend substituierten Benzaldehyd durch Einwirkung von Dimethylsulfoxid und Dimethylsulfon erhalten werden. Zu diesen Verfahren siehe E. J. Corey in J. Am. Chem. Soc. 87,1353 (1965) und A. Z. Britten in Chem. &. Ind. 771 (1968).

Verfahrene

Gemäß diesem Verfahren werden die Aminoalkohole nach der Erfindung durch die Umwandlung einer Dicarbonylverbindung der Formel (H) hergestellt, in der Q die Gruppe - CO - CO - R₄ darstellt und R₄ die oben angegebene Bedeutung hat Die Umwandlung erfolgt durch die gleichzeitige Einwirkung eines Amins RsReNH oder eines Hydroxylamine RsReNOH und eines Reduktionsmittels. Hierbei haben Ri bis Rs die oben angegebenen Bedeutungen, während Re Wasserstoff ist.

Die Reduktion wird durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von beispielsweise Platin oder Raney-Nikkel und in einem Lösungsmittel wie Methanol oder Äthanol bei atmosphärischem oder erhöhtem Druck ausgeführt. Die Reduktion kann auch durch die Anwendung eines Alkalimetallhydrids, beispielsweise von Natriumborhydrid, in einem Lösungsmittel wie Methanol bei vorzugsweise niederen Temperaturen stattfinden.

Es sei bemerkt, daß die Reduktion auch auf die Bisulfitderivate, die Hydrate oder die Acetate angewen- <o det werden kann, die von den oben erwähnten Dicarbonylverbindungen abgeleitet sind. Da R₄ Wasserstoff ist, können diese Verbindungen am leichtesten durch Einwirkung eines Oxidationsmittels, wie z. B. Selendioxid, in einem Lösungsmittel wie Dioxan oder Wasser, auf das entsprechende Acetophenon, durch Einwirkung von Dimethylsulfoxid auf ein a-Halogenacetophenon, das der Formel (HI) entspricht [N. Kornblum in J. Am. Soc. 79,6562 (1957)] oder ausgehend von «-Dihalogenacetophenonen [F. Venien in C. R. Acad. Sei. 266,1650 (1968)] oder auch noch durch andere aus der Literatur bekannte klassische Methoden (Org. Synth. II, 511 und 48,109), erhalten werden.

Verfahren D

Nach diesem weiteren Herstellungsverfahren werden die erfindungsgemäßen Aminoalkohole durch Umsetzen eines Ausgangsstoffes der Formel (III) erhalten, in der Q die Gruppe

— Y — CH-NH,

55

60

R₄

darstellt, in welcher wiederum Y entweder die Gruppe -CO- oder die Gruppe -CHOH- bezeichnet und R₄ die oben angegebene Bedeutung hat Die Reaktion findet unter reduzierenden Bedingungen mit einer Carbonylverbindung vom Typ RsReC » O statt, in der Rs und Re die angegebenen Bedeutungen haben.

Die reduzierende Alkylierung eines Ausgangsstoffes des oben erwähnten Typs erfolgt in Gegenwart von Wasserstoff und eines Hydrierungskatalysators, wie zum Beispiel Platin, Platinoxid oder Palladium auf Kohle, und in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Äthylacetat oder Eisessig. Die Reaktion kann bei Normaldruck und vorzugsweise bei erhöhtem Druck stattfinden. Die Alkylierung kann auch durch ein Alkalimetallhydrid, wie z. B. Natriumborhydrid in einem Lösungsmittel wie Methanol oder Aluminium- und/oder Lithiumhydrid in einem Lösungsmittel wie Äther oder Tetrahydrofuran stattfinden. Wenn die Verbindung RsReC — O ein Keton ist, kann auch ohne Lösungsmittel in Gegenwart eines Überschusses der Ketonverbindung gearbeitet werden.

Der obenerwähnte Ausgangsstoff kann ausgehend von Verbindungen der nachfolgend angegebenen Typen VI und VII in situ hergestellt werden. Diese Verbindungen sind

(Vl)

CH CH-R₄

NH

(VD)

In der Verbindung vom Typ VI ist Y entweder =CO oder = CHOH. Im ersten Fall ist A entweder -CN, -N3, -N₂ oder = NOH. Im zweiten Fall hat A die Bedeutung -NO₂,-CN oder-N₃.

Die «-Cyanphenylketone (Typ VI mit Y = CO und A = -CN) werden beispielsweise durch die Reaktion eines entsprechend substituierten Benzoylchlorids mit Kupfercyanid erhalten [G. Zölss in Sei. Pharm. 32, 76 (1964)} Die «-Azido- und w-Diazoalkylketone (VI: Y CO, A = — N3 oder =N₂) werden nach Verfahren hergestellt, die aus der Literatur bekannt sind (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Stickstoff-Verbindungen I, Bd. 10/3). Die Isonitrosoketone (Vl: Y = =CO, A = r:NOH) werden beispielsweise ausgehend von Acetophenonen (R₄ = H) oder Propiophenonen (R₄ ■= CH₃) erhalten, die substituiert sind und in einem sauren oder basischen Milieu mit einem Alkylnitrit umgesetzt werden, wie beispielsweise Methylnitrit, Butylnitrit oder Amylnitrit. Die l-Phenyl-2-nitrOalkanole (VI: Y=CHOH, A = -NO2) werden beispielsweise durch Umsetzen eines substituierten Benzaldehyds mit einem Nitroalkan wie Nitromethan oder Nitroäthan erhalten. Die Cyanhydrine (VI: Y ^CHOH, A = -CN) werden ausgehend von einem substituierten Benzaldehyd und Blausäure oder einem Salz dieser Stoffe mit einem Alkalimetall gewonnen. Die I-Phenyl-2-azidoalkanole (VI: Y

=r=CHOH und A — -N₃) werden beispielsweise durch Umsetzen eines Epoxids vom Typ V mit Natriumazid [C. A. Vanderwerf in J. Am. Chem. Soc. 76, 1231 (1954)] erhalten. Ein Oxazolidon vom Typ VII wird beispielsweise ausgehend von einer Verbindung vom s Typ

Ar-CHOH-CH-CON₃

R₄

durch eine Umlagerung nach Curtius erhalten.

Der obenerwähnte Ausgangsstoff kann außerdem ausgehend von einem Halogenketon vom Typ HI durch die Einwirkung von Phtalimid, Hexamethylentetramin oder Ammoniak oder auch ausgehend von einem Epoxid vom Typ V durch Einwirkung von Ammoniak erzeugt werden.

Schließlich kann mit einem Halogenid vom Typ R'X umgesetzt werden, in dem X Halogen ist und R' der oben für Re angegebenen Bedeutung entspricht.

Verfahren E

Gemäß dieser Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die erfindungsgemäßen Aminoalkohole durch Reduktion eines Ausgangsstoffes nach der allgemeinen Formel (II) erhalten, in der Q die Gruppe

Eine andere Variante des allgemeinen Verfahrens zur Herstellung der genannten Salze für den Fall, daß in der allgemeinen Formel (II) Q eine der Gruppen

— CO—CH-

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— CHOH-CO—N

charakterisiert und Rs und R₆ die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Die Reduktion eines solchen Ausgangsstoffes erfolgt am einfachsten mit einem Alkalimetallhydrid, wie beispielsweise Lithium- oder Aluminiumhydrid, in einem Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran. Die Reaktion kann in der Kälte, besser aber unter Rückfluß des gewählten Lösungsmittels stattfinden.

Die Salze der Aminoalkohole können, wie bereits oben angedeutet, nach der Erfindung durch das oben beschriebene allgemeine Verfahren hergestellt werden. Dieses Verfahren umfaßt verschiedene Varianten.

Allgemein können die Salze gemäß bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch die Reaktion einer stöchiometrischen Menge des Aminoal- ^r>o kohols mit einer Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Alkohol, und anschließender Ausfällung des Salzes durch Zugabe eines anderen Lösungsmittels, das mit dem ersten Lösungsmittel mischbar ist und in dem das Salz unlöslich ist, wie « beispielsweise Äther. Gegebenenfalls erfolgt noch Neutralisierung der in der Ätherlösung enthaltenen Säure bzw. Base durch eine Base bzw. Säure. Als Säuren können sowohl anorganische als auch organische Säuren verwendet werden. Von den anorganischen bo Säuren werden vorzugsweise Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Perchlorsäure verwendet Organische Säuren sind entweder Carbonsäuren oder Sulfonsäuren, z. B. Ameisen-, Essig-, Propion-, Glycol-, Milch-, Zitronen-, Ascorbin-, Fumar-, Malein-, Palmitin-, 6$ Bernstein-, Wein-, Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, Methansulfon- oder Äthandisulfonsäure.

oder -Y-CH-NH₂

R4

darstellt, in denen Y und R₄ bis Re die vorher angegebenen Bedeutungen haben, besteht darin, die Reduktion unmittelbar an einem Salz des Ausgangsstoffes vorzunehmen, so daß ein entsprechendes Salz eines Aminoalkohole der Formel (I) erhalten wird.

Die verschiedenen Varianten des erfindungsgemäßen Verfahrens sind alle nachstehend durch relativ detaillierte Beispiele für die Herstellung einer Reihe von Verbindungen erläutert. Diese Beispiele werden von einer Tabelle gefolgt, welche die Eigenschaften einer wichtigen Gruppe von Verbindungen wiedergibt, die nach den verschiedenen Herstellungsmethoden erzeugt worden sind.

Die in dieser Tabelle aufgeführten Verbindungen, die neben ihrer Bruttoformel nicht mit einem Stern (*) versehen sind, wurden mindestens nach einer der fünf Varianten des erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellt, während die Verbindungen, neben denen ein Stern (·) angebracht worden ist, lediglich nach mindestens einer der vorstehend als Verfahren A, B und E bezeichneten Methoden hergestellt worden sind.

I. Herstellungsbeispiele nach Verfahren A
Beispiel 1

l-(3-Methyl-4-methylthiophenyl)-2-tert.-butylaminobutanol

a) Zu 160 g Aluminiumchlorid in 650 ml Chloroform werden 128 g Butyrylchlorid und danach langsam bei einer Temperatur von 0 bis 5⁰C 138 g l-Methyl-2-methylthiobenzol hinzugefügt. Die Mischung wird bei Normaltemperatur zwei Stunden gerührt. Danach wird Eis und Salzsäure hinzugegeben. Man extrahiert mit Äther, trocknet über MgSO₄ und destilliert nach Verdampfung des Lösungsmittels den Rückstand im Vakuum.

Man erhält 166 g S-Methyl^-methylthiobutyrophenon mit einem Siedepunkt von 132 bis 137°C (0,1 mm) und einem Schmelzpunkt von 45 bis 46° C. Die Ausbeute beträgt 80%.

b) Zu 165 g 3-Methyl-4-methylthiobutyrophenon in 500 ml wasserfreiem Äther werden langsam unter Rühren 128 g Brom hinzugefügt Die Temperatur wird dabei auf 10* C gehalten. Nach der Zugabe läßt man die Temperatur auf Normaltemperatur ansteigen und behandelt anschließend mit einer 10%igen wäßrigen Lösung von NaHCOj bis zur Entfärbung der organischen Phase. Die organische Phase wird dann über MgSO₄ getrocknet und es wird das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft. Man erhält 160 g S-Methyl^-methylthio-a-brombutyrophenon (F: 86,5 bis 88,5° C, 71 %).

30

c) Zu 8,64 g 3-Methyl-4-methylthio-*-brombutyrophenon in 100 ml wasserfreiem Acetonitril werden 8,76 g tert.-Butylamin hinzugefügt und es wird bei Normaltemperatur 24 Stunden gerührt. Anschließend werden 200 ml Äther hinzugegeben und es wird das Bromhydrat des tert.-Butylamins abfiltriert und mit Äther gewaschen.

Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und anschließend unter Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende rote ι ο öl, dessen Einheitlichkeit durch eine Dünnschicht-Chromatographie geprüft wird, wird unverändert bei der folgenden Operation eingesetzt.

d) Zu dem in der vorhergehenden Operation erhaltenen Produkt und 100 ml Methanol werden nach und nach 2,3 g Natriumborhydrid unter Rühren und Einhalten einer Temperatur von 10⁰C hinzugegeben. Das Rühren wird bei Normaltemperatur noch 2 Stunden fortgesetzt. Danach wird das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen und mit Äther extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO₄ getrocknet; man erhält das Hydrochlorid durch Hindurchleiten eines Stromes gasförmiger trockener Salzsäure. Man erhält 4,9 g des Produkts, was 2^r> einer Gesamtausbeute der Schritte c und d von 51% entspricht.

Eine Probe wird zur Analyse mehrfach in einer Mischung von Methanol und Äther umkristallisiert Der Schmelzpunkt beträgt 235 bis 237° C.

Analyse (%):

berechnet: C 60,45, H 8,88, N 4,41;
gefunden: C 60,25, H 8,80, N 4,21.

Beispiel 2

l-(4-n-Butylthio-3-methylphenyl)-2-piperidinoäthanol

a) Zu einer gut verrührten Mischung von 283 g Aluminiumchlorid in 1150 ml wasserfreiem Chloroform werden nach und nach 180 g Acetylchlorid bei einer Temperatur von 0 bis 10° C hinzugegeben. Anschließend werden 520 g 4-n-Butylthio-3-methylbenzol hinzugefügt. Anschließend läßt man die Mischung auf Normaltemperatur (Umgebungstemperatur) kommen. Sodann erfolgt durch Zugabe von Eis und Salzsäure eine Hydrolyse. Nach der üblichen Behandlung erhält man 324 g 4-n-Butylthio-3-methylacetophenon. Kp: 164 bis 166°C (2 mm);i»? = 1,5763; Ausb. 82%.

b) Durch Bromieren des vorhergehenden Produktes mit Brom in wasserfreiem Äther erhält man 4-n-Butylthio-3-methyl-<x-bromacetophenon.
F:59,5bis60,5°C(Isopropanol).

c) Das bei dem vorhergehenden Schritt erhaltene Produkt wird mit zwei Äquivalenten Piperidin behandelt (Lösungsmittel: wasserfreier Äther; 18 Stunden bei Normaltemperatur). Das Hydrobromid des Piperidins wird abfiltriert und mit Äther gewaschen. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wird die Einheitlichkeit des erhaltenen a-Piperidin-4-n-butylthio-3-methylacetophenon durch Dünnschicht-Chromatographie geprüft; man bringt dieses Produkt unverändert in den folgenden Verfahrensschritt ein.

d) Die Reduktion des vorhergehenden Produktes durch Natriumborhydrid in Methanol bei O⁰C ergibt das l~(4-n-Butylthio-3-methyIphenyl)-2-piperidinoäthanol. F: 157 bis 159" C (Methanol-Äther).

Analyse (%):

berechnet: C 62,86, H 8,79, N 4,07;
gefunden: C 62,98, H 8,77, N 3,90.

Beispiel 3

l-(3-Methyl-4-methylthiophenyl)-2-isopropylaminoäthanol

Es werden 11,8g «-Isopropylamino-3-methyl-4-methylthioacetophenon (0,05 Mol) in 100 cm³ Methanol mit 3,8 g NaBH₄ (0,2 Mol) bei einer Temperatur zwischen 0 und 10⁹C behandelt. Anschließend wird noch 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt und danach das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Danach wird das Produkt mit Wasser behandelt und mit Äther extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO₄ getrocknet und verdampft. Man erhält 9,6 g (Ausb. 81,3%) an freier Base, die aus einer Mischung von Äther und Petroläther umkristallisiert werden kann. (F: 89,5 bis 90,5⁰C). Das Hydrochlorid von l-(3-Methyl-4-methylthiophenyl)-2-isopropylaminoäthanol wird durch Hindurchleiten von trockener gasförmiger Salzsäure durch eine Lösung der freien Base in Äther und Rekristallisation aus einer Mischung von Methanol-Äther erhalten.

F: 154,5 bis 155,5°C.

Analyse (%):

berechnet: C 56,58, H 8,04, N 5,08;
gefunden: C 56,52, H 8,04, N 5,28.

35

Beispiel 4

l-(4-n-Butylthio-3-methylphenyl)-2-cyclohexylaminoäthanol

Zu 5,7 g (0,0158 Mol) des Hydrochloride von «-Cyclohexylamino^-n-butylthio-S-methylacetophenon in 50 cm³ Methanol werden nach und nach bei einer Temperatur zwischen 0 und 10⁰C 1,2 g NaBH₄ hinzugefügt. Danach wird noch während 2 Stunden bei Normaltemperatur gerührt und dann das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Anschließend wird Wasser hinzugegeben und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird über MgSO₄ getrocknet und man erhält nach Abfiltrieren und Hindurchleiten von gasförmiger trockener HCl 4,2 g des Hydrochlorids von 1 -(4-n-Butylthio-3-methyl-phenyl)-2-cycIohexylaminoäthanol, die aus Äthylacetat rekristallisiert werden. F: 135,5 bis 136,5⁰C.

Analyse (%):

berechnet: C 63,75, H 9,01, N 3,91;
gefunden: C 63,78, H 8,90, N 333.

II. Beispiele zur Herstellung gemäß Verfahren B Beispiel 5

Hydrochlorid von l-(4-Äthylthio-3-methylphenyl)-2-cyclopentylaminoäthanol

a) Man stellt 4-Äthylthio-3-methylacetophenon durch Einwirkung von Acetylchlorid und Aluminiumchlorid in Chloroform auf l-Äthylthio-2-methylbenzol nach dem bereits beschriebenen Verfahren her. K.p: U7bisll9^eC(0,25mm).

b) Das 4-Äthylthio-3-methyl-Ä-bromacetophenon wird durch Bromieren des vorhergehenden Produktes mit Brom in wasserfreiem Äther gewonnen. F: 72 bis 73⁰C

c) Das l-(4-Äthylthio-3-methylphenyl)-2-bromätha- s nol wird durch die Reduktion des vorhergehenden Produktes mit Aluminiumisopropoxid in Isopropanol erzeugt F: 74 bis 75° C.

d) 5,5 g (0,02 Mol) l-(4-Äthylthio-3-methylphenyl)-2-bromäthanol und 13,2 g (0,12 Mol) Cyclopentylamin werden in 100 ml reinem Äthanol gelöst. Die Lösung wird 24 Stunden unter Rückfluß gehalten. Danach wird die Lösung auf ein Viertel ihres ursprünglichen Volumens konzentriert und in eine Lösung von 1 η HCl gegossen. Die wäßrige Phase is wird mit Äther (3 χ 15 ml) extrahiert und durch eine gesättigte Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht Danach wird erneut eine Extraktion mit Äther (3 χ 30 ml) durchgeführt. Die Ätherphase wird über MgSO₄ getrocknet und vollständig eingedampft Der Überschuß an Cyclopentylamin wird durch Druckverminderung ausgetrieben. Dann wird der Rückstand in wasserfreiem Äther aufgenommen. Man erhält 4,5 g des Hydrochloride von l-^-Äthylthio-S-methylphenyl^-cydopentylaminoäthanol durch Hindurchleiten eines Stromes wasserfreier Salzsäure. Ab: 75%; F: 123 bis 124^eC. Dieses Derivat kristallisiert aus Methanol-Äther.

Analyse (%):

berechnet: C 60,80, H 8,30, N 4,40; gefunden: C 60,60, H 8,15, N 4,30.

Beispiel 6

1 -(3-Chlor-4-methy 1 thiopheny I)-2-isopropylaminoäthanol

30

35

1. Es werden getrennt voneinander 13,9 g (0,05 Mol) «-Brom-S-chloM-methylthioacetophenon in 150 cm³ Isopropanol und 30,6 g (0,15 Mol) Aluminiumisopropoxid in 200 cm³ isopropanol auf Rückfluß gebracht Danach werden die beiden Losungen gemischt und es wird der Rückfluß 30 Minuten aufrechterhalten. Nach dem Abkühlen wird die Mischung in Eiswasser gegossen und mit 20%iger HCl angesäuert. Die Feststoffe werden abfiltriert und getrocknet Man erhält 10 g l-(3-Chlor-4-methylthiophenyl)-2-bromäthanol. Ab: 71,4%; F: 86 bis 87° C.

2. Es werden 7 g (0,025 Mol) l-(3-Chlor-4-methylthio- so phenyl)-2-bromäthanol in 50 cm³ Äthanol mit 1,4 g (0,035 Mol) Natriumhydroxid behandelt. Man rührt während 10 Minuten und verdünnt dann mit Wasser. Es wird mit Äther extrahiert und dann über Magnesiumsulfat getrocknet Anschließend wird ss das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und das zurückbleibende öl mit 100 cm³ Äthanol und 5,9 g (0,1 Mol) Isopropylamin behandelt. Die Mischung wird über Nacht unter Rühren auf 50⁰C gehalten. Anschließend wird das Lösungsmittel und der Überschuß an Isopropylamin im Vakuum verdampft Das zurückbleibende öl kristalliert nach einiger Zeit Nach Umkristallisieren aus Cyclohexan F. 111 bis 112° C. Die freie Base wird in Äther gelöst Durch Hindurchleiten von gasförmiger trockener HCl erhält man 4,88 g des Hydrochloride von 1 -(3-Chlor-4-methylthiophenyl)-2-isopropylamino-äthanol, das in einer Mischung von Methanol und Äther umkristallisiert wird. F: 139 bis

Analyse (%):

berechnet: C 55,48, H 6,98, N 539;
gefunden: C 55,47, H 6,91, N 5,27.

Beispiel 7

l-(3-Methyl-4-methylthiophenyl)-2-isopropylaminoäthanol

1. Zu Zu 26,1 g (0,1 Mol) l-(3-Methyl-4-methylthiophenyl)-2-bromäthanol in 150 cm³ Äthanol werden 7,8 g (0,15 Mol) Kaliumhydroxid in 100 cm³ Äthanol hinzugefügt Man rührt die Mischung 15 Minuten bei Raumtemperatur und filtriert das gebildete Salz ab. Die Mischung wird mit Wasser verdünnt und mehrmals mit Äther extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO₄ getrocknet wonach das Lösungsmittel im Vakuum verdampft wird. Das erhaltene gelbe öl wird unmittelbar in den folgenden Verfahrensschritt eingeführt.

2. Zu 5,7 g 3-Methyl-4-methylthiophenyläthylenoxid in 30 cm³ Isopropanol werden 7,6 g Isopropylamin hinzugegeben. Die Lösung wird während einer Nacht unter Rückfluß gehalten. Dann wird das Lösungsmittel und der Überschuß an Amin im Vakuum verdampft Kurz danach kristallisiert das erhaltene öl. Man erhält 12,1 g l-(3-Methyl-4-methylthiophenyl)-2-isopropylaminoäthanol, die aus Cyclohexan umkristallisiert werden. Ausb. 61%; F: 894 bis 904⁰C. Das Hydrochlorid wird aus einer Mischung Methanol-Äther umkristallisiert. F: 154 bis 155,5° C.

Analyse (%):

berechnet: C 5648, H 8,04, N 5,08;
gefunden: C 56,52, H 8,04, N 5,28.

III. Beispiele zur Herstellung nach Verfahren C
Beispiel 8

Hydrochlorid von l-(3-Methyl-4-isopropylthiophenyl)-2-n-octylaminoäthanol

a) Das 3-Methyl-4-isopropylthioacetophenon wird durch Einwirkung von Acetylchlorid und Aluminiumchlorid in Chloroform auf l-Methyl-2-isopropylthiobenzol nach einem bereits oben beschriebenen klassischen Verfahren erhalten. Kp: 111 bis 114⁰C (03 mm).

b) Das 3-MethyHMsopropyhhio-a-broinacetophenon wird durch Bromieren des vorhergehenden Produktes durch das Tribromid von Trimethylanilin in Tetrahydrofuran bei 0° C erhalten. F: 40 bis 41 ° C.

Analyse (%):

berechnet: C 50,20, H 5,25;
gefunden: C 50,05, H 5,15.

c) Das 3-Methyl-4-isopropylthiophenylglyoxal wird durch Einwirkung von Dimethylsulfoxid auf das vorhergehende Produkt während 36' Stunden bei Normaltemperatur erhalten. Die Einheitlichkeit der erhaltenen Verbindung wird durch Dünnschicht-Chromatographie überprüft bevor das

030 132/40

Produkt in den folgenden Verfahrensschritt eingeführt wird.

d) 240 g (1 Mol) a-MethyM-isopropylthiophenylglyoxal, 780 g (6 Mol) n-Octylamin und 11 wasserfreies Methanol werden vermischt und ^xli Stunde bei Normaltemperatur gerührt. Die Lösung wird auf 0^eC abgekühlt, wonach im Verlauf einer halben Stunde 114 g (3 Mol) Natriumborhydrid hinzugefügt wird. Die Lösung wird anschließend 3 Stunden auf 20⁰C gehalten. Die Lösung wird dann auf ein Zehntel des ursprünglichen Volumens konzentriert und anschließend in 1 η Salzsäure gegossen. Die wäßrige Phase wird mit Äther (3 χ 40 ml) extrahiert und durch eine 1 n-Lösung von ΝΛΟΗ alkalisch gemacht. Danach erfolgt eine neue Extraktion mit Äther (3 χ 60 ml).

Die Ätherphase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockenheit eingedampft. Ein Überschuß an n-Ocylamin wird durch Druckverminderung eliminiert Der Rückstand wird in wasserfreien Äther aufgenommen. Nach Hindurchleiten eines Stromes gasförmiger trockener Salzsäure erhält man 153 g des Hydrochloride von l-(3-Methyl-4-isopropylthiophenyl)-2-n-octylamino-äthanol. Ausb. 40%; F: 169⁰C

Analyse (%):

berechnet: C 64,30, H 9,70, N 3,75;
gefunden: C 64,20, H 9,70, N 3,60.

Beispiel 9

l-(3-Methyl-4-methylthiophenyl)-2-sec-butylaminoäthanol

Zu 12,7g (0,06 Mol) S-Methyl^-methylthiophenylglyoxal und 21,9 g sec.-Butylamin in 100 ml auf 10⁰C abgekühltem Methanol werden nach und nach 6,Sg Natriumborhydrid hinzugegeben. Danach wird die Lösung auf Normaltemperatur gebracht und auf dieser Temperatur 2 Stunden gehalten. Anschließend wird die Lösung auf ein Viertel ihres ursprünglichen Volumens konzentriert und mit In-HCI angesäuert. Die wäßrige Phase wird mit Äther ausgewaschen und danach mit 20%igem Na2CO₃ alkalisch gemacht Danach wird mit Äther extrahiert, über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Der ölige Rest wird in wasserfreiem Äther aufgenommen und man erhält das Hydrochlorid von

!-(S-Methyl^-methylthiophenylJ^-sea-butylaminoäthanol durch Hindurchleiten eines Stromes trockener gasförmiger HCI. F: 123 bis 124° C (Methanol-Äther).

Analyse (%):

berechnet: C 58,00, H 8,20, N 4,65;
gefunden: C 57,90, H 8,20, N 4,55.

35

40

45

50

55

Beispiel 10

1 -(a-ÄthyM-methylthiophenyl).

2-isopropylaminoäthanol

20,6 g (0,1 Mol) 3-Äthyl-4-methylthiophenylglyoxaI und 17,7 g Isopropylamin werden in 100 ml Methanol in Gegenwart von 0,1 g Platinoxid bei Normaldruck und Normaltemperatur hydriert. Dann werden das Lösungsmittel und der Überschuß an Amin verdampft. Der Rückstand wird in wasserfreiem Äther aufgenommen und es wird das Hydrochlorid durch Hindurchleiten von trockener gasförmiger Salzsäure gewonnen. F: 109 bis Π 0⁰C (Methanol-Äther).

Analyse (%):

berechnet: C 58,05, H 8,35, N 4,80; gefunden: C 58,05, H 8,40, N 4,75.

Beispiel 11

1 -(3-Äthyl-4-methylthiophenyl)-2-sec-butylaminoäthanol

g (0,05 Mol) 3-Äthyl-4-methylthiophenylglyoxal und 10,95 g sec.-Butylamin in 100 ml reinem Äthanol werden bei Normaldruck und Normaltemperatur in Gegenwart von 0,1 g Platinoxid hydriert. Das Lösungsmittel und der Überschuß an Amin werden dann im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird in wasserfreiem Äther aufgenommen und man erhält nach Hindurchleiten von gasförmiger HCl 10,6 g des Hydrochlorids. Ab: 71%; F: 108 bis 109⁰C (Methanol-Äther).

Analyse (%): berechnet: C 59,30, H 8,60, N 4,60; gefunden: C 59,15, H 8,65, N 4,50.

IV. Beispiele zur Herstellung nach dem Verfahren D

Beispiel 12

Hydrochlorid von l-(3-Methyl-4methylthiophenyl)-2-(l,2-dimethylpropylamino)-äthanol

a) Es werden 259g (1 Mol) «Brom-3-methyl-4-methylthioacetophenon in 1500 ml Chloroform gelöst. Nach Zugabe von 140 g (1 Mol) Hexamethylentetramin wird die Lösung 2 Stunden unter Rühren auf Normaltemperatur gehalten. Das Additionsprodukt wird abfiltriert und dann mit Wasser und danach mit Aceton gewaschen. Man erhält 248 g (Ab: 60%).

b) 411 g (1 Mol) des Additionsproduktes werden in 900 ml Äthanol gelöst, das 450 ml konzentrierte Salzsäure enthält. Die Lösung wird eine Nacht bei Normaltemperatur gerührt. Dann wird das Ammoniumchlorid abfiltriert und mit Äthylalkohol gewaschen. Das Filtrat wird bis zur Trockenheit eingedampft Man isoliert 186 g des Hydrochlorids von a-Amino-3-methyM-tnethylthioacetophenon (Ab: 80%), das aus einer Mischung von Methanol und Äther umkristallisiert wird.

c) 116 g (04 Mol) des Hydrochlorids von «-Amino-3-methyl-4-methylthioacetophenon werden in 11 Methanol gelöst Die Lösung wird auf 0°C abgekühlt Dann werden während eines Zeitraumes von 15 Minuten 39 g (1 Mol) Natriumborhydrid hinzugefügt Die auf Normaltemperatur gebrachte Lösung wird'dann 2 Stunden gerührt Anschließend wird die Lösung auf ein Zehntel ihres ursprünglichen Volumen konzentriert, in Wasser gegossen, mit einer ln-Lösung von Natriumhydroxid alkalisch gemacht und endlich mit Äther extrahiert Die Ätherphase wird über MgSQi getrocknet und dann zur Trockene eingedampft. Man isoliert 54 g l-(3-Methyl-4-methylthiophenyl)-2-aminoäthanol. Das Hydrochlorid erhält man durch Hindurchleiten von trockener gasförmiger Salzsäure durch eine

Lösung der Base in Äther. Die Umkristallisation findet in einer Mischung von Methanol und Äther statt F: 187 bis 188⁰C.

Analyse (%):

berechnet: C 51,40, H 6,90, N 6,00;
gefunden: C 51,30, H 6,85, N 5,80.

d) Es werden 19,7 g (0,1 Mol) l-(3-Methyl-4-methylthiophenyl)-2-aminoäthanol in 50 ml Methylisopropylketon gelöst. Die Lösung wird 5 Stunden unter Rückfluß gehalten. Dann wird der Oberschuß an Keton durch Destillation abgetrennt und der Rückstand in 30 ml Methanol gelöst. Zu dieser auf 0⁰C abgekühlten Lösung werden während 15 Minuten 0,8 g (0,2 Mol) Natriumborhydrid hinzugegeben. Die Lösung wird dann wieder auf Normaltemperatur gebracht und nach 2 Stunden auf ein Viertel des ursprünglichen Volumens konzentriert. Der Rückstand wird dann in Wasser gegossen. Die Mischung wird dann mit einer 20% igen Lösung von NaOH alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird über MgSO4 getrocknet. Nach Hindurchleiten eines Stromes gasförmiger trockener HCI erhält man 15 g des Hydrochlorids von l-(3-Methyl-4-methylthiophenyl)-2-(l,2-dimethylpropylamino)-äthanol. F: 177 bis 178° C (Methanol-Äther).

Analyse (%):

berechnet: C 59,30, H 8,60, N 4,60;
gefunden: C 59,00, H 8,45, N 4,45.

Beispiel 13

Hydrochlorid von l-(3-Methyl-4-methylthiophenyl)-2-isopropylaminoäthanol

19,7 g (0,1 Mol) l-(3-Methyl-4-methylthiophenyl)-2-aminoäthanol werden in 50 ml Aceton gelöst. Die Lösung wird 5 Stunden auf Rückfluß gehalten. Dann wird das Aceton abdestilliert und der Rückstand in 30 ml Methanol gelöst Zu dieser auf O⁰C abgekühlten Lösung werden während 15 Minuten 0,8 g (0,2 Mol) Natriumborhydrid hinzugefügt. Die Lösung wird auf Normaltemperatur gebracht und 2 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Dann wird die Lösung auf ein Viertel ihres ursprünglichen Volumens konzentriert und in Wasser gegossen. Die Wasserphase wird mit Hilfe einer Lösung von Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert Die Ätherphase wird über MgSO₄ getrocknet Nach Hindurchleiten eines Stromes trockener gasförmiger Salzsäure erhält man Ug des Hydrochlorids von l-(3-Methyl-4-methylthiophenyl)-2-isopropylaminoäthanol.

Ausb.:40%;F: 154,5 bis 155,5⁰C.

Analyse (%):

berechnet: C 5638, H 8,04, N 5,08;
gefunden: C 56.60, H 8,10. N 5.10.

V. Spezielle Beispiele für die Herstellung
von Salzen der Aminoalkohole

Beispiel 14

Oxalat von l-(3-Methyl-4-methylthiophenyl)-isopropylaminoäthanol

Zu 1,20 g l-(3-Methyl-4-methylthiophenyl)-2-isopropylaminoäthanol in 40 ml Äther werden tropfenweise unter Rühren 0,45 g Oxalsäure in 50 ml Äther hinzugefügt Der Niederschlag wird abfiltriert in Äther gewaschen und dann aus einer Mischung von Methanol und Äther umkristallisiert F: 165,5 bis 167,5⁰C.

Beispiel 15

Gluconat von l-(3-Methyl-4-methylthiophenyI)-2-isopropylaminoäthanol

to Zu 1,20 g l-(3-Methyl-4-methylthiophenyl)-2-isopro· pylaminoäthanol in 40 ml Wasser werden 1,96 ml einer 50% igen Gluconsäurelösung hinzugefügt Die Mischung wird im Wasserbad 1 Stunde auf 70" C erhitzt Danach wird die Lösung gefriergetrocknet In 5 ml Wasser sind

is 2,18 g des erhaltenen Salzes löslich und ergeben einen pH von 4,6.

Beispiel 16

Lactat von 1 -(3-Methyl-4-methylthiophenyl)-2'isopropylaminoäthanol

Zu 1,20 g l-(3-Methyl-4-methyIthiophenyl)-2-isopropylaminoäthanol in 32 ml Wasser werden 0,53 ml einer 85%igen wäßrigen Lösung von Milchsäure hinzugefügt

Die Mischung wird im Wasserbad 2 Stunden auf 5O⁰C

erwärmt. Danach wird die Lösung gefriergetrocknet

Von dem erhaltenen Salz sind 135 g in 5 ml Wasser

löslich.

Die oben angesprochenen Tabellen, die sich auf

Verbindungen beziehen, die in der gleichen Weise hergestellt sind wie die Verbindungen nach den vorstehend detailliert beschriebenen Beispielen, sind im folgenden als Tabelle I und Tabelle Il wiedergegeben (zur Bedeutung von * vgl. weiter oben). Die Tabelle I faßt die Verbindungen zusammen, die in der allgemeinen Formel (I) für R3 und R4 Wasserstoff aufweisen, während die Tabelle H solche Verbindungen enthält, in denen R₃ und/oder R« von Wasserstoff verschieden sind. Anschließend werden die pharmakologischen Eigenschäften zahlreicher erfindungsgemäßer Produkte angegeben, und zwar auch im Vergleich zu bekannten Produkten. Die Größe LD₅₀ wurde nach der Technik von Campbell und Richter (Acta pharmacol. et toxicol. 1967, 25. 345) gewonnen. Die jeweilige Verbindung wurde Mäusen intraperitoneal verabreicht Die Letaldosis ist in mg der Substanz pro kg Körpergewicht angegeben.

Weiterhin wurde die jJ-lytische Wirkung an den Herzohren des Meerschweinchens festgestellt. Die

so Dosis betrug 10-* g/ml. Die Bedeutung der eingetragenen Zeichen ist 0 = unwirksam, -I- = geringe Wirkung, + + = bedeutende Wirkung.

Weiterhin wurde die periphere vasodilatorische Wirkung ermittelt Zu diesem Zweck wurde eine Dosis von 30 y/kg intraarteriell injiziert. Die in der Tabelle aufgeführten Zeichen bedeuten 0 = unwirksam, + = geringe Wirkung, + + = mittlere Wirkung, + + + - gleiche Wirkung wie Papaverin, + + + + = größere Wirkung als Papaverin.

Ferner wurde die lokalanästhetische Wirkung untersucht. Die Angaben beziehen sich auf die EDm in mg/kg. Weiterhin wurde auch die Wirkung gegen Herzrhythmusstörungen untersucht. Die Verbindungen wurden Mäusen oral in einer Dosis von 100 mg/kg verabreicht.

Die Aufzeichnung erfolgte 30 Minuten nach der Verabreichung. Angegeben ist die Anzahl der geschützten Mäuse im Verhältnis zu der Anzahl der Versuchstiere.

Tabelle I
R₃ = R₄ =

CHOH-CH-N

I \

R₄ R«

Nr. R₁

Fin =C^l)

— N

Bruttoformel	Analyse	gef.	H (%)	get	N (%)
	C (%)		ber.		ber.
	ber.

gef.

1 H-C₄H₉- 3-CH₃ -NH-CH₂-CH = CH₂

2 CH₃- 3-F

-NH-I-C₃H₇

3 i-C₄H,- 3-CH₃ -NH-I-C₃H₇ 4 i-C₄H,- 3-CH₃ -NH-(CH₂)J-CH₃ 5 n-C₅H_n- 3-CH₃ -NH-C(CHj)₃

6 n-C₅H_u- 3-CH₃ -NH -(C H₂),- CH₃ 7 11-C₆H₁₃- 3-CH₃ -NH-I-C₃H₇

8 n-C_eH₁₃- 3-CH₃ -NH-(CHj)₃-CHj 9 n-C₆H₁₃- 3-CH₃ -NH -(C H₂^-C H₃

126-128 (Aceton)

124-125

(Methanol/

Äther)

123-125 (Aceton)

175-177 (Aceton)

129-130

(Methanol/

Äther)

192-195 (Aceton)

109-110

(Methanol/

Äther)

205-207 (Aceton)

178-179 (Aceton)

6,90	5,00	5,00	K) O
8,90	4,41	4,35	ί;
			ο
9,75	3,61	3,50	Ki OO

C₁₆H₂₅NOS-HCl 60,83 60,90 8,29 8,30 4,43 4,22

C₁₂H_1SFNOS-HC1 51,50 51,30 6,85

C₁₆H₂₇NOS-HCl 60,45 60,50 8,88

C₂₁H₃₇NOS-HCl 65,00 65,05 9,87

C₁₈H₃₁NOS-HCl 62,49 62,40 9,32 9,20 4,05 3,90

C₁₈H₃₁NOS-HCl 62,49 62,50 9,32 9,55 4,05 4,30

C₁₈H₃₁NOS HCl 61,89 61,72 8,55 8,65 4,24 4,00

Ci₉H₃₃NOS HCl 63,74 63,50 9,01 9,07 3,91 3,85

C„H₃iNOS-HCl 62,86 63,02 8,79 8,81 4,07 3,95

Fortsetzung

Nr. R₁

— Ν

F in C¹)

Bruttoformel	Analyse	gef	H (%)	gef.	N (%)
	C (%)		ber.		ber.
	ber.

gef.

10 n-C,H,₇- 3-CHj -NH-I-C₃H₇ 11 n-C,H_l7- 3-CH₃ -NH-(CH₂)J-CH₃ 12 n-C,H„- 3-CH₃ -NH-SeC-C₄H, 13 U-CgH₁₇- 3-CHj -NH-C(CHj)₅

14 n-C₁₀H₂₁- 3-CHj -NH-C(CH₃^ 15 ii-CmHji- 3-CH₃ -NH-SeC-C₄H, 16 n-C₁₀H₂₁- 3-CHj -NH-UC₃H₇ 17 U-C₁₀H₂₁- 3-CHj -NH-(C H₂^-CH₃

18 CH₃- 2-Cl -NH-J-C₃H₇

19 CH₃- 2-Cl -NH-SeC-C₄H,

20 CH₃- 2-CI -NH-C(CH₃),

114-116

(Aceton)

201,5-203 (Aceton)

76,5-78 (Aceton)

107-108,5 (Methanol/ Äther)

107-109 (Äthylacetat)

70-72,5 (Äthylacetat)

116-118 (Äthylacetat)

168-171 (Aceton)

182-184

(Methanol/

Äther)

150-152 (Aceton)

146,5-147,5 (Aceton) '

C₂₀H₃₅NOS HCl 64,22 64,45 9,70 9,85 3,71 3,85 C₂₁H₃₇NOS HCl 65,00 65,15 9,87 9,90 3,61 C₂jH₃₇NOS-HCl 65,00 64,85 9,87 9,75 3,61 C₂₁H₃₇NOS HCl 65,00 64,88 9,87 10,08 3,61

C₀H₄₁NOS- HCl 66,39 66,45 10,17 10,20 3,37.

C₂₃H₄₁NOS HCl 66,39 66,35 10,17 10,00 3,37 C₂₂HmNOS-HCI 65,72 65,65 10,03 10,05 3,48 C₂₇H₄₁NOS-HCl 68,68 68,65 10,67 10,70 2,97

C,₂Hi,ClNOSHCl 55,47 55,27 6,98 6,79 5,39

C₁₃H₂₀C1NOS HCl 50,32 50,35 6,82 6,75 4,51

C₁₃H₂₀ClNOS HCI 50,32 50,20 6,82 6,80 4,51

3,55	K) O
3,35	©
3,55	OO
3Γ3Γ
3,30
3,30
2,85
5,41
4,35
4,40

Fortsetzung

Nr. R,

— N

4 \

F in C)

Bruttoformel

Analyse

ber. gef.

H (%)
ber.

eef.

N (%)
ber.

gef.

21 n-C,H₇- 3-CH₃ 22 U-C₃H₇- 3-CHj 23 n-C₃H₇- 3-CH₃ -NH-SeC-C₄H, 24 U-C₃H₇- 3-CH₃ -NH-(CHj)₇-CH₃

25 J-C₃H₇- 3-CHj -NH-< H 26 J-C₃H₇- 3-CH₃ -NH-(CHj)₁-CH₃ 27 1-C₃H₇- 3-CH₃ -NH-SeC-C₄H₉ 28 1-C₃H₇- 3-CH₃ -NH-(CHj)₆-CH₃

29 C₂H₅- 3-CH₃ -NH-(CHj)₂CH₃

99,5-100 (Methanol/

Äther)

192-193

(Methanol/

Äther)

106-107 (Methanol/

Äther)

184-186

(Methanol/

Äther)

156-157 (Methanol/

Äther)

198-199

(Methanol/ Äther)

141-142

(Methanol/

Äther)

185-186

(Methanol/

Äther)

142-144

(Methanol/

Äther)

CuHjjNOSHCl 59,30 59,15 8,60 8,60 4,60 4,60

CwH₂₇NOS HCl 60,45 60,30 8,90 8,95 4,40 4,20 C₁₆Hj₇NOS-HCl 60,45 60,25 8,90 9,05 4,40 4,35

CmHj₅NOS-HCI 64,20 64,05 9,70 9,70 3,75 3,70 C₁₁Hj₉NOS HCl 62,85 62,45 8,80 8,65 4,05 4,00 OO

Ci₆H₁₇NOS HCl 60,45 60,40 8,90 8,80 4,40 4,30 Ci₆H₂₇NOS HCl 60,45 60,20 8,90 8,90 4,40 4,40 C₁₉H₃₃NOS HCl 63,40 63,15 9,50 9,35 3,90 3,75 Ci₄H₂₃NOS HCl 58,00 57,80 8,00 8,10 4,80 4,60

Fortsetzung

Nr. Ri

R₁

— N

N \

F in =C)

Bruttoformel

R« Analyse

ber. gef.

ber. gef. ber. get

30 C₂H₅-

31 C₂H₅-

32 C₂H₅-

33 CH₃-

37 CHj-

38 CH₃-

39 CH₃-

(Beispiel9)

3-CHj -NH(CH₂),-CH₃

3-CHj -NH-(CHi)₇-CH₃

3-CHj -NH-C(CHj)₃

3-CH₃ -NH-(CHj)₉-CH₃

180-183 C₁₅H₂₅NOS HCI

CbHjjNOSHCI

34 CH₃- 3-CH₃ -NH-(CH₂)J-CH₃

35 CHj- 3-CHj

36 CHj- 3-CH₃

3-CHj 3-CH₃

-NH-CH-CH₂-CH(CHj)₂

CH₃ -NH-(CH₂)W-CH₃

-NH-(CH₂)J-CHj -NH-(CHj)₇-CH₃

3-CH₃ -NH-SeC-C₄H₉

186-188 (Methanol/

Äther)

200-201

(Methanol/

Äther)

179-180

(Methanol/

Äther)

199-200

(Methanol/

Äther)

164-165 (Methanol/

Äther)

141-142

(Methanol/

Äther)

130-131 (CtHj/CHCb)

207,5-208,5

(Methanol/

Äther)

123-124

(Methanol/

Äther)

C₂₁Hj₇NOS HCl

C₁₃H₂₁NOS-HCl
CuHjiNOSHCl

59,30 59,15 8,60 8,55 4,60 4,40 63,40 63,25 9,50 9,35 3,90 3,60 ϊ^

C₁₅HaNOS HCl 59,30 59,30 8,60 8,30 4,60 4,45 CmHjjNOS-HCI 64,20 64,15 9,70 9,70 3,70 3,60

C₁₇H₂₉NOS HCl 61,50 61,15 9,10 9,20 4,20 4,05 C₁₆H₂₇NOS-HCl 60,45 60,00 8,90 8,80 4,40 4,30

65,00 64,85 9,85 9,90 3,60 3,80

56,60 56,30 8,10 8,05 5,10 5,05

62,50 62,40 9,30 9,40 4,05 4,05

C₁₄H₂₃NOSHCl 58,00 57,90 8,20 8,20 4,65 4,55

Fortsetzung

Nr. R₁

— Ν

F in 'C¹)

Bruttoformel	Analyse	gef.	H (%)	gef.	N (%)
	C (%)		ber.		ber.
	ber.

gef.

40 CH₃-

(Beispiel 10)

41 CH₃-

(Beispiel 11)

3-C₂H

₂Hs

3-C₂H

₂H₅

44 CH₃- 3-F

45 CH₃- 3-F

46 CH₃- 3-F

47 CH₃- 3-F

48 CH₃- 3-F

-NH-I-C₃H₇	109-110 (Methanol/ Äther)
-NH-SeC-C₄H,	108-109 Methanol/ Äther)
-NH-C(CH₃^	112-113 (Methanol/ Äther)
-NH(CH₂)T-CH₃	140-141 (Methanol/ Äther)
-NH-I-C₃H₇	124-125 (Methanol/ Äther)
-NH(CH^CH₃	159-160 (Methanol/ Äther)
-NH-SeC-C₄H,	109-110 (Methanol/ Äther)
-NH-C(CH₃)J	204-206 (Methanol/ Äther)
-NH-(CHj)₇-CH₃	236-238 (Methanol/ Äther)

C₁₄H₂₃NOS-HCl 58,05 58,05 8,35 8,40 4,80 4,75 Ci₅H₂₅NOSHCl 59,30 59,15 8,60 8,65 4,60 4,50 Ci₅H₂₅NOS HCl 59,30 59,30 8,60 8,55 4,40 4,50 C₁₉H₃₃NOS-HCl 63,40 63,20 9,50 9,60 3,90 4,05

HCl 51,50 51,25 6,85 6,85 5,00 5,00 N)

C₁₃H₂₀FNOS-HCl 53,10 53,10 7,20 7,30 4,75 4,85 Ci₃H₂₀FNOS-HCl . 53,10 52,85 7,20 7,05 4,75 4,85 C₁₃H₂₀FNOS-HCi 53,10 52,95 7,20 7,05 4,75 4,60 Ci₇H₂₁FNOS-HCl 58,35 58,05 8,35 8,40 5,00 4,85

Fortsetzung

Nr. R₁

—Ν

Bruttüformel

Analyse

ber. gef.

N (%) ber.

gef

2-CH₃ -NH-I-C₃H₇

50 UC₃H₇- 2-CH₃ -NH-C(CH₃)J

51 CH₃- 2-CH₃ -NH-C(CH₃),

52 CHj- 2-CHj -NH-(CHz)₇-CH₃

53 CH₃- H

54 CH₃- 2-Cl

55 11-C4H,- H

-NH-(CH₂^-CH₃

-NH-UC₃H₇

56 UC₄H,- 3-CH₃ -N^^>

57 n-C₅H_u- 3-CH₃ -N^>

58 n-C,H,₇- 3-CH₃

-O

(Methanol/ Äther)

210-212 (Methanol/ Äther)

(Methanol/ Äther)

97,5-98,5 (Methanol/ Äther)

Ci₅H₂₅NOS HCl 59,05 59,30 8,45 8,55 4,40 4,50

C₁₄H₂₇NOS-HCl 60,40 60,10 8,90 8,80 4,40 4,30

Ci₄HaNOS HCl 58,00 57,85 8,35 8,40 4,80 4,60

C_WH₃₁NOS HCl 62,50 62,50 9,30 9,20 4,05 3,95

C₁₇H₂₉NOS-HCl 61,50 61,30 9,10 9,15 4,20 4,10

HCl* 52,17 52,30 6,57 6,70 4,35 4,15

C₁₅H₂₅NOS-HCl 59,28 59,02 8,62 8,55 4,61 4,88

Ci₁H₂₉NOS-HCI* 62,85 62,25 8,79 8,90 4,07 3,80

C₁₉H₃₁NOS-HCl* 63,75 63,72 9,01 9,20 3,91 3,65

144,5-145,5 C₂₂H₃₇NOS-HCl* 66,05 66,05 9,57 9,75 3,50 3,30

(Methanol/

Fortsetzung

Nr R,

— Ν

Brulloformel	Analyse	gef.	H (%)	gef.	N (%)
	C (%)		ber.		ber.
	ber.

gef.

59 n-C₁₀H₂₁- 3-CH₃

-O

60 CHj- 3-CH₃ -NH-CH-CH(CHj)₂

CH₃

61 CH₃- 3-F

62 CH₃- 3-C₂H₅

-O

63 CH₃- 3-CH₃ -NH-< H

64 n-C₃H₇- 3-CH₃

-O

65 n-C₄H,- 3-CH₃ -NH-(CHj)₃-CH₃

66 CH₃- 3-Cl -NH-sec-C₄H₉

67 CH₃- 3-Cl -NH-(CH₂J₂-CH₃

141,5-143,5 C₂₄H₄₁NOS-HCl* 67,33 67,25 9,89 9,90 3,27 3,05 (Methanol/

Äther) u>

177 C₁JH₂₅NOS HCl 59,30 59,00 8,60 8,45 4,60 4,45

(Methanol/ Äther)

202-204,5 (Methanol/ Äther)

(Methanol/ Äther)

C₁₄H₂₀FNOS HCl* 55,50 55,40 6,90 6,95 4,60 4,55

Ci₆H₂₅NOS HCl* 60,80 60,65 8,30 8,30 4,40 4,40

Ci₆H₂₅NOS-HCl 60,80 60,70 8,30 8,15 4,25 4,25

C₁₇H₂₇NOS-HCl* 61,90 61,55 8,55 8,30 4,25 4,05

C_nH₂₉NOS HCl 61,51 61,66 9,11 9,17 4,22 4,18

Ci₃H₂₀ClNOS 57,02 56,97 7,36 7,32 5,11 4,92

C₁₂H₁₈ClNOS HCl 48,65 49,07 6,47 6,58 4,73 4,56

Fortsetzung

— Ν

F in

Bruttoformel	Analyse	gef.	H (%)
	cow		ber.
	ber.

gef. ber. gef.

68 n-C₄H₉- 3-CH₃ -NH-C(CH₃), 69 n-C₆Hn- 3-CHj -NH-J-C₃H₇ 70 n-C₆H_u- 3-CHj -NH-C(CHj)₃

71 CH₃- 3-Cl -NH-C(CHj)₃

72 CH₃- 3-Cl -NH-(CHj)₃-CH₃

73 n-C₄H,- 3-CH₃ -NH-I-C₃H₇ 74 n-C₄H₉- 3-CH₃ -NH

<l

75 CH₃- 3-Cl -N O

76 CH₃- 3-(

119-120

(Methanol/

Äther)

113,5-115,5

(Methanol/

Äther)

129-132

(Methanol/

Äther)

224,5-225,5

(Methanol/

Äther)

195-197,5 (Methanol/ Äther)

125,5-127 (Methanol/ Äther)

111-112,5

(Aceton/

Äther)

172-174

(Methanol/

Äther)

226,5-228,5

(Methanol/ Äther)

C₁₇H₂₉NOS HCl 61,51 61,45 9,11 9,05 4,22 4,16 C₁₇H₂₉NOS HCl 62,86 62,74 8,79 9,07 4,07 3,95 C₁₇HmNOS HCl 63,75 63,38 9,01 9,23 3,91 3,85 C₁₈H₃₃NOS HCl 50,32 50,18 6,82 6,72 4,51 4,40 C₁JH₂₀CINOS-HCi 50,32 50,36 6,82 6,76 4,52 4,40 C₁₆H₂₇NOS HCl 60,45 60,59 8,88 8,94 4,40 4,30 C₁₅H₂₉NOS HCl 62,85 62,90 8,79 8,68 4,07 3,98 W

CuHi₁CINO₂S-HCI* 48,15 48,10 5,91 5,92 4,32 4,35 C₁₄H₂₀CINOS-HCi* 52,17 52,20 6,57 6,62 4,35 4,34 Fortsetzung

— Ν

Bruttoformel

Analyse	gef.	H («/.)
C (%)		ber.
ber.

gef.

ber.

gef.

77 CH₃- 3-CHj -NH-C(CHj)₃

78 CH₃- 3-CH₃

-O

79 C₂H₅- 3-CH₃ -NH-I-C₃H₇

80 C₂H₅- 3-CH₃

-O

81 UC₃H₇- 3-CHj -NH-I-C₃H₇

82 1-C₃H₇- 3-CH₃ -NH-C(CH₃), 83 J-C₃H₇- 3-CH₃

-O

220-222 Ci₄H₂₃NOS HCl 58,00 58,00 8,35 8,40 4,80 4,80

(Methanol/ Äther)

197-198 C₁₅H₂₂NOS HCl* 59,70 60,10

(Methanol/ Äther)

128-129 Ci₄H₂₃NOS HCl 58,00 58,30

(Methanol/ Äther)

192,5-193,5 C₁₆H₂₅NOS HCl* 60,80 60,60 (Methanol/ Äther)

133-134 C₁₅H₂₄NOS-HCl 59,30 59,00

(Methanol/ Äther)

182-183 C₁₆H₂₆NOS-HC! 60,45 60,50

(Methanol/ Äther)

8,00 8,25 4,60 4,35

8,35 8,10 4,80 4,60

8,30 8,25 4,40 4,05

8,60 8,70 4,60 4,70

8,90 8,80 4,40 4,30

177-179 C₁₇H₂₇NOS-HCl* 61,80 61,50 8,55 8,60 4,25 4,15

(Methanol/ Äther)

84 1-C₃H₇- 3-CHj -N O

192-193 Ci₆H₂₅NO₂S HCl* 57,90 57,60 7,90 7,90 4,20 4,10

(Methanol/ Äther)

Fortsetzuag

Nr. R,

— Ν

F in C¹) Bruttoformel

Analyse

ber. gef. ber. gef. ber. gef.

85 n-C₆Hu- 3-CH₃ -N O

86 n-C₆Hi3- 3-CHj

-O

87 CH₃- 3-CH₃ -NH-CH

88 C₂H₅- 3-CH₃ -NH-sec-C₄H,

89 C₂H₅- 3-CH₃ -N O

90 C₂H₅- 3-CHj -NH-C H

157,5-159 C,,H₃iNO₂S HCl* 61,34 61,79 8,13 8,22 3,76 3,48

(Isopropanol/ Äther)

146-147 C₂₀H₃₃NOS-HCl* 64,92 65,25 8,72 9,01 3,78 3,40

(Methanol/ Äther)

127-130 C₁₅H₂₃NOS HCl 59,70 59,90 8,00 8,20 4,70 4,50

(Methanol/ ^.

Äther) -4

99-101 C₁₅H₂₅NOS-HCl 59,30 59,10 8,60 8,50 4,60 4,40 OO

(Methanol/ Äther)

157-159 C₁₅H₂₃NO₂S-HCl* 56,70 57,00 7,60 7,70 4,40 4,58

(Methanol/ Äther)

153-156 C₁₇H₂₇NOS HCl 61,90 61,62 8,55 8,40 4,25 4,10

(Methanol/ Äther)

91 CH₃- 3-CH₃ -NH-(CH₂^CH₃

S ') Das für die Umkristallisation verwendete Lösungsmittel ist in Klammern angegebe'n

180-182 C₁₄H₂JNOS-HCl 58,00 57,90 8,35 8,20 4,90 4,75

(Methanol/ Äther)

Tabelle II

Nr. Ri R₂ R₃ R^ R5 F in "C¹) BruUoformel Analyse

_N ^CW H(%) N (%)

\ ber. gef. ber. gef. ber. gef.

CH₃- 3-Cl 5-CH₃ H -NH-SeC-C₄H, 134-136 C₁₄H₂₂ClNOS HCl 51,85 51,85 7,15 7,25 4,32 4,20

(Methanol/
Äther)

CH₃- 3-Cl 5-CH₃ H -NH-I-C₃H₇ 137,5-140 C₁₃H₂₀ClNOS HCl 50,32 50,40 6,82 6,90 4,51 4,45

(Methanol/
Äther)

CH₃- 3-Cl 5-CH₃ H -NH-C(CH₃), 244,5-246,5 C₁₄H₂₂ClNOS HCI 51,85 51,65 7,15 7,20 4,32 4,25

(Methanol/
Äther)

CH₃- 3-Cl 5-CH3 H -NH-(CHj)₇-CH₃ 185-188 C_WH_MC1NOS-HC1 56,83 56,75 8,21 8,30 8,68 8,60

(Aceton)

CH₃- 3-Cl H n-C₃H₇ -NH-sec-C₄H₉ 193-194,5 C₁₆H₂₆ClNOS-HCl 54,54 54,51 7,72 7,76 3,98 3,83

(Isopropanol)

CH₃- 3-CH₃ H C₂H₅ -NH-SeC-C₄H₉ 197-200 C₁₆H₂₇NOSHCl* 60,45 60,20 8,88 8,80 4,41 4,25

(Methanol/
Äther)

CH₃- 3-CH₃ H C₂H₅ -NH-C(CHi), 234-237 C₁₆H₂₇NOS HCl 60,45 60,25 8,88 8,80 4,41 4,15 (Beispiel 1) (Methanol/

Äther)

1-C₃H₇- 3-CH₃ H C₂H₅ -NH-(CH₂)J-CH₃ 174-175 C₂₂H₃₉NOS-HCl 65,72 65,60 ]0,03 10,00 3,48 3,35

(Aceton)

i-C₃H₇- 3-CH₃ H CH₃ -NH-(CHj)₇-CH₃ 210-212 C₁₉H₃₇NOS HCl 64,99 65,10 9,87 9,95 3,61 3,55

(Isopropanol)

43

OO

ff

«Ν

ON

44

OO

ro

Γ-,

ei

O O

νο

OO

oo

vci

O O

oo'

<3

OO
CC

OO

OO VO*

tr, 00

Ο\ 00

CQ

00

■t ON ©* in

νβ

ON

«Λ

ir»

ON

ιη

VO

ON

»η

00

oo

in

00

On
ιη

σ
οο'
«η

υ χ

tSi O Z

O Z

U X

i/i O Z

U S

C/]

O Z

Vi O

Z U

Ui

Z
a

O
Z

»Λ ^₅

oo oo

ο S .8

71?

<η §

-3

Ν5

χ υ T χ ζ

χ υ

T χ ζ

χ
υ

υ
ι

χ
ζ

X
Z

χ υ

»ή

3-Cl	3-CI	3-Cl	3-Cl	3-Cl	3-Cl	3-CH	3-CH	3-CH
I	I	I	I	I	I	I	I	,
X υ	X υ	X U	X (J	CH₃	CH₃	X O ■	X U	X U

VO

Fortsetzung

Nr. Ri Rj R)

— Ν

F in ⁰C¹) Bruttoformel

Analyse

ber. gef. ber. gef. ber. gef.

19 CH₃- 3-CH₃ H CH₃ -NH-(CHz)₂-CH₃ 211-212 C₁₄H₂₃NOS HCl 58,01 57,88 8,35 8,27 4,83 4,76

(Methanoi/ Äther)

20 CH₃- 3-Cl H CH₃ -NH-I-C₁H₇ 260-262 C₁₃H₂₀C1NOS-HC1 50,32 50,35 6,82 6,75 4,51 4,42

(Methanol/ Äther)

21 CH₃- 3-Cl H

CH₃ -NH-C(CH₃)J 219-222 C₁₄H₂₂ClNOS-HCl 51,84 51,84 7,15 7,16 4,42 4,24

(Methanol/ Äther)

22 CH₃- 3-Cl H CH₃ -NH-SeC-C₄H, 189-190 C₁₄H₂₂ClNOS HCl 51,84 51,84 7,15 7,08 4,32 4,17

(Methanol/ Äther)

23 CH₃- 3-Cl H C₂H₅

216,5-220 C₁₆H₂₄ClNOS HCl* 54,85 54,72 7,19 7,23 3,40 3,51

(Methanol/ Äther)

24 CH₃- 3-CH₃ H CH₃ -N

199-200 C₁₅H₂₃NO₂S HCl* 56,68 56,42 7,60 7,45 4,40 4,23

(Methanol/ Äther)

25 CH₃- 3-CH₃ H CH₃ -N

227,5-230,5 CtH₂₅NOS HCl* 60,83 60,94 8,30 8,31 4,43 4,36

(Methanol/ Äther)

') Das für die Umkristallisation verwendete Lösungsmittel ist in Klammern angegeben.

Tabelle III

48

Nr.') Verbindung
Ri

Rj

R₄

— N

LD« Ilerzohren Periphere

des Meer- vasodila-

schwein- tatorische

(mg/kg) chens Wirkung

1 CHj —

2 CH₃-

3 CH₃-

4 CHj—

5 CH₃-

3-CHj

3-Cl

3-CHj

3-CH₃

H H H H H

CH₃

6 CHj— 3-CHj H CHj

7 CHj— 3-Cl H CH₃

8 CH₃- 3-Cl H CH₃

9 CH₃- 3-CH₃ H CH₃ 10 CH₃- 3-Cl H H

-NH-CH(CHj)₂ 150 -NH-C(CHj)₃

-NH-C(CHj)₃ 440

-NH-CH(CHj)₂ 300

-NH-CH-CH₂-CH₃ 182

CH₃

-NH-C(CH₃), 220 -NH-CH(CHj)₂

-NH-CH-CH₂-CH, 150

CH₃

-NH-(CH₂)JCHj 150

-NH-CH-CH₂-CH₃ 75

	CHj —	3-Cl	H	H	CH₃	150
11	CH₃-	3-CHj	H	H	-NH-CH(CHj)₂	182
12	CHj —	3-CH₃	H	H	-NH-C(CHj),	364
13	CHj—	3-Cl	H	H	-O	75
14	CH₃-	3-Cl	H	H	-NH-(CHj)₂-CHj	110
15	CH₃-	3-Cl	H	C₂H₅	-NH-(CHj)₅-CHj	-
16	CHj—	3-Cl	H	C₂H₅	—NH-CH(CH₃)Z	364
17					—NH- CH-CH₂CH₃ I
	CHj —	3-Cl	H	C₂H₅	CH₃	728
18				-NH-C(CH₃),

19 CHj— 3-CHj H CH₃ —N

20 CHj— 3-Cl H H —N

21 CH₃- 3-Cl H H

22 CH₃- 3-CH₃ H CH₃ —

728 364

0 0

030 132/40

Fortsetzung

50

Nr.*) Verbindung
R₁

LD50 llerzohren Periphere

des Meer- vasodilaschweintatonsche

(mg/kg)

chens

Wirkung

23 CHj— 3-CHj H H

25 CH₃- 3-CHj H H

26 CH₃- 3-CHj H H

27 CHj— 3-Cl H C₂H₅

28 CHj— 3-CHj H H

29 CH₃- 3-CHj

30 CHj—

31 CH₃-

32 CH₃-

33 CH₃-

34 CHj —

35 CHj—

3-CH₃ 3-CH₃ 3-CH₃ 3-CH₃

H H H H

36 CH₃- 3-C₂H₅ H

37 CHj—

38 CH₃-

39 CH₃-

40 CH₃-

41 CH₃-

42 CH₃-

43 CH₃-

3-CH₃ 3-CH₃ 3-F
2-CHj

H H H H

C₂H₅ C₂H₅ H C₂H₅

3-CH₃ H H 3-C₂H₅ H H

3-C₂H₅ H H 3-C₂H₅ H H 3-C₂H₅ H H

H H H H —N O

600

24 CH₃- 3-C1 H C₂H₅ —

220

—NH-(CHj)₃CHj

-NH(CHz)₇-CHj -NH-CH-CH₂-CH₃ CH₃

-NH

-NH-CH(CHj)₂ -NH-C(CHj)₃ -NH(CH₂)J-CH₃ -NH-CH-CH₂-CH₃ CH₃

-NH-(CHz)₇-CH₃ -NH- (CH₁),- CH₃

-O

44 CH₃- 3-Cl

5-CHj H -NH-CH(CHj)₂ -NH-C(CHj)₃ -NH-CH-CH₂-CH₃ -

-NH-(CH₂)S-CH₃ -NH(CH₂),- CH₃ NH-CH(CHj)₂ -NH-^C(CHj)₃

220

0 0 0 0

52

Fortsetzung Nr.*) Verbindung

Rj

LO ,„ Herzohren Periphere des Meer- vasodi laschwein- tatorische

(mg/kg) chens Wirkung

R»

45 CHj— 3-Cl

5-CHj H

46	CH₃-	3-Cl	5-CH₃	H
47	CH₃-	3-Cl	5-CHj	H
48	CH₃-	2-CH₃	H	H
49	CH₃-	3-Cl	5-CH₃	H
50	CH₃-	2-Cl	H	H
51	CH₃-	2-CI	H	H

52 C₂H₅- 3-CH₃ H H

53 C₂H₅- 3-CH₃ H H

54 C₂H₅- 3-CH₃ H

55 C₂H₅- 3-CH₃ H H

56 C₂H₅- 3-CH₃ H H 57 C₂H₅- 3-CH₃ H H 58 C₂H₅- 3-CH₃ H H 59 C₂H₅- 3-CH₃ H H

60 C₂H₅- 3-CH₃ H H 61 i-C₄H,- 3-CH₃ H H 62 i-C₄H,- 3-CH₃ H H

63 i-C₄H,- 3-CH₃ H H

64 n-C₄H,- 3-CH₃ H H -NH-CH-CH₂-CH₃ CHj

-NH-CH(CHj)₂ 182

-NH-C(CH₃),

-NH-(CH₂)T-CH₃ -NH-(CH₂)T-CH₃ -NH-C(CHj)₃

-NH-CH-CH₂-CH₃ -

CHj

-NH-C(CHj)₃ 220

-NH-CH(CHj)₂ 150

182 -NH-CH-CH₂-CH₃ -

CHj

—NH-^H > 91

—N O

H 91

110

-NH-(CH₂)J-CH₃ -NH(CHj)₂-CHj -O

-NH-I-C₃H₇

-NH-(CH₂)T-CH₃ —NH—i-C₃H₇

110

-ΙΟ

65 H-C₄H,- 3-CH₃ H H -NH-C(CHj)₃

91

Fortsetzung

54

Nr.·) Verbindung

R, R₂

R, R₄

LD₅, Herzohren Periphere

des Meer- vasodila-

schwein- tatorischc

(mg/kg) chens Wirkung

66 It-C₄H₉- 3-CHj H

68 U-C₄H₉- 3-CHj H

70 H-C₄H₉- 3-CHj H

67 n-C₄H₉- 3-CH₃ H H

69 n-C₄H₉- 3-CH₃ H H

71 H-C₄H₉- 3-CH₃ H H

72 It-C₅H₁,- 3-CH₃ H H

73 It-C₅H₁₁- 3-CH₃ H H

74 11-C₅H₁₁- 3-CHj H H

75 It-C₆Ho- 3-CHj H H

76 It-C₆H₁₃- 3-CH₃ H H

77 It-C₆H₁₃- 3-CH₃ H H

78 It-C₆H₁₃- 3-CH₃ H H

79	It-C₄H₁₃-	3-CHj	H	H
80	It-C₆Hi₃—	3-CHj	H	H
81	n-C»Hl7—	3-CHj	H	H
82	n-C,H„-	3-CH₃	H	H
83	It-C₈H₁₇-	3-CHj	H	H
84		3-CH»	H	H

85 It-C₁₀H₂,- 3-CHj H H

86 I)-C₁₀H₂I- 3-CH₃ H H

87

- 3-CH₃ H H -NH

-NH-(CHz)₃-CH₃

46 182

182 110

-NH-CH₂-CH = CH₂ -NH-C(CHj)₃ 91

880

-NH-(CH₂J₃-CH₃
-NH-CH-(CH₃)Z
-NH-C(CHj)₃

—N 0

NH-(CH₂^- CH₃
NH-CH-(CHj)₂
NH-(CHj)₃-CH₃

600

364

-NH-CH-CH₂-CH₃ -

CHj

CH₃

-NH-CH-CH₂-CH₃ -NH-C(CH₃)J

75	0
	0
110	0
182

+ O

56

Fortsetzung

Nr.*) Verbindung
R.

R, R«

R₅

LL)₅₄ llerzohren Periphere

des Meer- vasodila-

schwein- tatorische

(mg/kg) chens Wirkung

88 n-C,„H₂i- 3-CH₃ H H

89 C₂H₅- 3-CH₃ H H

90 UC₃H₇- 3-CH₃ H H

91 1-C₃H₇- 3-CH₃ H H

92 i-CjH,- 3-CH₃ H H

93 i-C₃H₇- 3-CH₃ H H

94 i-C₃H₇- 3-CH₃ H H

95 J-C₃H₇- 3-CH₃ H H

96 1-C₃H₇- 3-CH₃ H

107 CH,- 3-CH₃ H

97	J-C₃H₇-	3-CH₃	H	H
98	i-C₃H₇-	2-CH₃	H	H
99	i-C,H₇-	2-CH₃	H	H
100	11-C3H7-	3-CH₃	H	H
101	CH₃-	3-F	H	H
102	CH,-	3-F	H	H
103	CH₃-	H	H	H
104	CHj —	3-F	H	H

105 CH,- 3-F H H

106 CH₃- 3-CH₃ H H

108 CH₃- 2-CI H

109 1-C₃H₇- 3-CH₃ H C₂H₅

110 1-C₃H₇- 3-CH₃ H H

NH-(CHj)₇-CHj	—	0
NH-(CHz)₇-CHj	-	0
O	150	H
NH-C(CH₃),	150	0
N O	440	0

-NH-CH(CHj)S

-NH-CH-CH₂-CH₃ -

CH₃ -NH(CH₂),-CH₃

-NH-

75

-NH-(CH₂^-CH₃ -NH-CH(CH₃J₂ -NH-C(CH₅), -NH-CH(CHj)₂ -NH-C(CHj)₅ -NH(CHj)₇-CH₃ -NH-(CHj)₇-CH₃ -NH-CH-CH₂-CH₃ CH₃

—NH(CH₂),-CH₃ -NH-CH-CH₂-CH(CHj)₂ -

CH,
-NH-CH-CH(CHj)₂ -

CH₃ -NH-CH(CHj)₂

-NH-(CHz)₇-CHj —NH- (CHz)₆- CH₃

0 0

030 132/40

57

Fortsetzung

Nr.*) Verbindung Ri

Rj

R,

— N

R«

LD» Herzohren Periphere

des Meer- vasodila-

schwein- tatorischc

(mg/kg) chens Wirkung

111 1-C₃H₇- 3-CH₃

112 n-C,H₇- 3-CH₃

113 n-C,H₇- 3-CH₃

114 n-CjH₇- 3-CH₃

Propranolol Papaverin

H	CH₃
H	H
H	H
H	H

-NH-(CH₂)J-CH₃
—NH-(CH₂J₃-CH₃
-NH-(CH₂J₇-CH₃
-NH-CH-CH₂-CH₃ -

110
300

+ -ΙΟ

*) Die Ziffern korrelieren nicht mit denen der vorangehenden und folgenden Tabelle(n).

Tabelle IV

Nr.

Verbindung

R*

Rj

R4

/

— Ν

\

R₅

/

R₄

Lokal-

Wirkung

anäslhetische

gegen

Ri

\

Wirkung

llerz-

rhythmus-

störungen

1	CHj —	3-CH₃	H	H
2	CH₃	3-Cl	H	H
3	CH₃-	3-Cl	H	CH₃
4	CH₃-	3-CHj	H	CH₃
5	CH₃—	3-Cl	H	H
6	CH₃-	3-Cl	H	H
7	CH₃-	3-CH₃	H	H

-NH-CH(CHj)₂
-NH-C(CH₃),

-NH-C(CHj)₃ >5

-NH-(CH₂)JCHj >5

-NH-CH-CH₂-CH₃ >5 CH,

-INH L·. Ill Lri3h ·*-* 3

4,5(3,5-5,9) 12/20 1/10 1/10

11 /20

CH₃- 3-CH₃

9	CHj—	3-Cl	H	H
10	CHj—	3-Cl	H	H
11	CH₃-	3-Cl	H	C₂H₅

12 CH₃- 3-Cl H C₂H₅ —

13 CH₃- 3-Cl H C₂H₅ —

NH-C(CH₃),	4 (2,2-7,6)
O	1,6(1-2,4) 2/10
NH-(CH₂J₂-CH,	>5
NH-(CH₂J₃-CH,	>5
NH-CH(CH₃J₂	>5
NH-CH-CH₂CH,	>5 0/10
CH,
NH- C(CH,),	>5

59

Fortsetzung

60

Nr. Verbindung

R₂

— Ν

R.

Lokal	Wirkung
anästhetische	gegen
Wirkung	Herz
	rhythmus
	störungen

14 CH₃- 3-Cl H H

—N

2/10

CH,- 3-Cl

—N

2/10

CH₃- 3-CH3

CH₃ —

1/10

CHj— 3-Cl

C₂H₅ —N

>5

18	CH₃-	3-CH₃	H	H	—NH^' Hj	3,4(2,1-5,6) -
19	CH₃-	3-CH₃	H	H	-NH-(CH₂)JCHj	>5
20	CH₃-	3-CH₃	H	H	-NH-CH-CH₂-CH₃ ι	T5 4/10
					I CHj	+

CHj— 3-CH₃

>5

4/10

22	CH₃-	3-CHj	H	C₂H₅	— NH-CH(CH₃)2	>5	2/10
23	CH₃-	3-CH3	H	C₂H₅	~NH — C(CH₃)j	>5	-
24	CH,-	3-C₂H₅	H	H	-NH-(CHj)₇-CHj	>5	-
25	CH,-	3-C₂H₅	H	H	-O	>5	4/10
26	CH₃-	3-C₂H₅	H	H	-NH-CH(CHj)₂	-	13/20
27	CH₃-	3-C₂H₅	H	H	-NH-C(CHj)₃	>5	5/10
28	CH₃-	3-C₂H₅	H	H	-NH-CH-CH₂-CH₃	>5	6/10
					CH₃
29	CH,-	3-F	H	H	-NH-CH(CHj)₂	>5	2/10
30	CH,-	3-Cl	H	n-CjH,	-NH-CH-CH₂-CH₃	±5	-
					CH,
31	CH₃-	2-CHj	H	H	-NH-C(CH₃),	±7	-
32	CH,-	3-Cl	5-CH,	H	-NH-CH(CHj)₂	4,1 (2,5-6,9)	-
33	CH,-	2-Cl	H	H	-0	>5	-
34	CH,-	2-CI	H	H	— NH — Γ,ίΓΗΛ,		■i/-\r\

61

62

Fortsetzung

Verbindung
R₁

—Ν

Lokal	Wirkung
anästhetische	gegen
Wirkung	llerz-
	rhythmus-
	störungen

C₂H₅-	3-CH,	H	H	—NH^^HJ	>5
C₂H₅-	3-CHj	H	H	-NH-(CHj)₃CH,	>5
C₂H₅-	3-CHj	H	H	-NH-(CH₂)J-CHj	>5

35 C₂H₅- 3-CH₃ H

36 C₂H₅- 3-CHj H

37 C₂H₅- 3-CHj H

38 C₂H₅- 3-CHj H

42 1-C₄H₉- 3-CH₃ H

43 J-C₄H₉- 3-CHj

44 1-C₄H₉- 3-CH₃

45 n-C₄H,- 3-CHj

46 n-C₄H₉- 3-CHj

47 n-C₄H₉- 3-CH₃ H

48 U-C₅H_n- 3-CH₃

49 IvC₆H₁₃- 3-CH₃

50 n-C₈H₁₇- 3-CH₃

51 H-C₈Hi₇- 3-CH₃

52 n-C₈H₁₇- 3-CH₃ H

53 U-C₁₀H₂₁- 3-CH₃ H

54 n-C₁₀H₂₁- 3-CH₃ H

-NH-C(CHj)₃
— CH(CH₃)j

±5

2/10

-O

>5

3/10

-O

H	H
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H

-NH—1-C₃H₇
-NH-(CHz)₇-CHj
-NH—i-C₃H₇

>5 3/10

>5

3/10 1/10

1,9(1,4-2,7) 5/10

-NH-CH₂-CH=CH₂ -

-NH — CH(CH₃)j
-NH-CH-(CHj)₂

>5

>5
>5

>5

-NH-CH-CH₂-CH₃ CH₃

i/io

1/10

3/10 3/10

1-C₃H₇- 3-CH₃ H

56 1-C₃H₇- 3-CH₃ H

57 1-C₃H₇- 3-CH₃ H

—N
—NH—CH—(CH₃)j

-NH-C(CHj)₃
-NH-CH(CHj)₃

>5
>5

3,5 (2,5-4,9) -

>5 4/10

2,35(1,7-3,2) 10/20

	Verbindung Ri	63	Ri	R.	20 47 028	64	Wirkurtg gegen Herz- fhylhmus- slörungcn
	1-C₃H₇-		H	H			3/10
Fortsetzung	1-C₃H₇-		H	H	— N \ R»	Lokal- anäslhclischc Wirkung	2/10
Nr.	J-C₃H₇-	3-CHj	H	H	-NH-(CHi)₃-CHj	>5	1/10
58	Propranolol	3-CH₃			-NH-(CH₂)J-CH₃	-	I 20/20
59	Papaverin	2-CH,			-NH-CH(CHj)₂	>5	-
60	Procain					1,4(0,9-2,2)	1,8(0,79-4,15)-
				-

Chinin

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch gegen Anoxie wirksam. In der nachfolgenden Tabelle, die die Ergebnisse von Versuchen wiedergibt, die an isolierten Herzohren des Meerschweinchens durchge-4/20

führt wurden, bedeuten 0 keine Wirkung, + das Vorliegen einer mittleren Schutzwirkung und + + eine starke Schutzwirkung. Die Versuche wurden mit einer Dosis von 10-⁶ g/ml des Bades ausgeführt.

Tabelle V

— N

Wirkung

CH₃- 3-CH₃ -NH-I-C₃H₇ + +

CH₃- 3-CI —NH-I-C₃H₇ + +

CH₃- 3-CH₃ —1

CH₃- 3-CH₃ —NH—C(CH₃)j +

CH₃- 3-CH₃ -NH-

CH,- 3-CjH₅ —NH-I-C₃H₇ + + Propranolol O

Papaverin 0

Die erfindungsgemäßen Produkte können in verschiedenen Formulierungen hergestellt werdea Nachstehend werden einige Beispiele für solche Formen angegeben.

Injizierbare Lösung:

5 mg Hydrochlorid von l-(3-Methyl-4-methyl-

thiophenyl)-2-isopropylaminoäthanol
41,7 mg Natriumchlorid

5 ml Wasser
Sterilisation bei 120⁰C.

Tablette:

10 mg Hydrochlorid von l-(3-Methyl-4-methylthiophenyl)-2-isopropylaminoäthanol 70 mg Lactose

1 mg Stearinsäure

2 mg Gelatine
15 mg Stärke.

In der Humanmedizin werden tägliche Dosen bei oraler Verabreichung zwischen 4 und 100 mg und bei Injektion zwischen 5 und 20 mg empfohlen.

030132/40

Claims

Patentansprüche: 1. Verbindungen der allgemeinen Formel

R₁-S

IO

in der

Ri ein Alkylrest mit 1 bis 10 C-Atomen,

R₂, das in 2- oder 3-Stellung stehen kann,

Wasserstoff, Chlor, Fluor oder ein Alkylrest mit 1 bis

3 C-Atomen,

R₃ Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 3

C-Atomen,

R₄ Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 4

C-Atomen und

Rs entweder Wasserstoff und zugleich R« ein

Alkylrest mit 1 bis 16 C-Atomen, ein Alkylenrest mit

3 oder 4 C-Atomen, Cyclopentyl und Cyclohexyl,

Rs und Re zusammen mit dem benachbarten

Stickstoffatom eine Morpholino- oder Piperidino-

gruppe bedeuten,

wobei R2 und R3 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, wenn R₄ Wasserstoff und R6 ein lsopropylodert-Butylrestist, sowie deren Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel

R₁-S

(U)

40

45

oder gegebenenfalls ein Säureadditionssalz dieser Verbindungen, in der Rt, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und Q eine der folgenden Gruppen ist:

— CHOH —CH-X
R₄

-CH CH-R₄

—_:CH0H — CO — I

R₅

in welchen R₄, R₅ und R« die oben angegebene Bedeutung haben, während Y entweder -CO- oder - CHOH — und X ein Halogenatom ist, dann, wenn Q entweder

—CO —CH-

R6

CHOH

Rs

—co—n/

ist, die Verbindung der Formel (II) reduziert; wenn Q entweder

-CH-

CH-R₄

— CHOH —CH-X

R₄

ist, die Verbindung der Formel (II) mit einem Amin vom Typ N HR₅Re umsetzt;

wenn Q die Gruppe -CO-CO-R₄ ist, die Verbindung der Formel (II) gleichzeitig mit NHRsRe oder RsReNOH und einem Reduktionsmittel umsetzt;
wenn Q eine Gruppe

-Y-CH-NH₂

— CO —CH-N

R₄

— CO — CH-X

R4

— CO — CO — R₄
-Y-CH-NH₂

R₄

55

60

65 ist, die Verbindung der Formel (II) unter reduzierenden Bedingungen mit RsReC=O umsetzt, und wenn Q die Gruppe

— Y— CH-NH₂

R₄

ist, die Verbindung der Formel (II) mit einem Halogenid der Formel RsX umsetzt, in der X ein Halogen ist,

und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in die Säureadditionssalze überführt.
3. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch t.

Die Erfindung bezieht sich auf p-Alkylthiophenyläthanolamine und deren Salze, die Herstellung dieser Verbindungen sowie auf eine sie enthaltende pharmazeutische Zubereitung.

Die erfindungsgemäßen p-Alkylthiophenyl-äthanolamine werden durch die allgemeine Formel