DE2047028C3 - p-Alkylthiophenil-äthanolamine und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitung - Google Patents

Description

R₁-S

dargestellt, in der

R₁ ein Alkylrest mit 1 bis 10 C-Atomen, R₂, das in 2- oder ^-Stellung stehen kann, Wasserstoff, Chlor, Fluor oder ein Äfltyiresl mit 1 bis 3 C-Atomen, Rj Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, R₊ Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen und

Rs entweder Wasserstoff und zugleich Re ein Alkylrest mit 1 bis 16 C-Atomen, ein Alkenylrsst mit 3 oder 4 C-Atomen, Cyclopentyl und Cyclohexyl, oder Rs und Re zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Morpholino- oder Piperdinogruppe bedeuten,

wobei R₂ und R₃ nicty gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, wenn R, Wasserstoff und Re ein Isopropyl- oder t-Butylrest ist, sowie deren Säureadditionssalze.

Beispiele für Aminoalkohole nach dtr oben angegebenen Formel (I) sind

l-(3-Methyl-4-methy!thiophenyl)-2-isopropyl-

aminoäthanol l-(3-Methyl-4-methylthiophenyl)-2-cyclo-

pentylaminoäthanol t-(3-Äthyl-4-methylthiophenyI)-2-isopropyl-

aminoäthanol 1 -(3-Äthyl-4-methylthk>phenyI)-2-sea-butyl-

aminoälhanol l-(2-Chlor-4-methylthiophenyl>-2-tert-butyl-

aminoäthanol l-(3-Chlor'5-methyl-4-methylthiophenyl)

2-isopropylaminoSthanol t (4-Isobutylthio-3-methylphenyl>-

2-piperidifioäthanol I p-Methyl^n-octylthiophenyI)

2-piperidinoäthanol l(3-Melhyl-4-methylthiophenyl>-2-n-octyl-

aminoälhanol I (4-lsopropylthb3-methylphenyl)-2n-octyl-

aminoäthanol l(2-Methyl-4-methylthiophenyr)-2 n-ociyl-

aminoäthanol I (4-n-Hexylthio*3*methylphenyl}-2-n*butyl·

aminoäthgno!

l-(4-Methylthiophenyl)-2-octylaminoäthanol l-(4-n-Butylthio-3-methylphenyl)-2-allyl-

aminoäthanol 1 (3- Fluor-4-methyhhk>phenyl)-2-isopropyl aminoäthanol

l-(3-Chlor-4-methylthiophenyl)-2-seebutylaminuäthanol

l-{2-ChIor-4-methylthiophenyl)-2-sec-butyl-

aminoäthanol l-(4-Isopropylthio-3-methylphenyl)-2-n-butyl-

aminoäthanol I-{4-Isopropylthio-3-methyIphenyl)-

2-tert-butyIaminoäthanoI l-(4-n-AmylthJo-3-methyIphenyl)-2-n-butyl-

aminoäthanol

l-(4-Isopropylthio-3-methyI-3-methyIphenyF)-2-cyclo-hexylaminoäthanoI

Nichttoxische Säureadditionssalze der Aminoalkohole nach Formel (I) sind beispielsweise deren Hydrochloride oder -bromide, Phosphate, Sulfate, Oxalate, Lactate, Tartrate, Acetate, Citrate oder Maleate. is Die erfindungsgemäßen Stoffe enthalten ein oder metrere asymmetrische Kohlenstoffatome und können daher in Form von optisch aktiven Isomeren, von Racematen oder Diastereoisomeren vorliegen. Alle diese verschiedenen Formen sind Gegenstand der Erfindung.

Wenn beispielsweise in der allgemeinen Formel (I) R«, Rs und Re kein asymmetrisches Zentrum enthalten, entsteht eine racematische Mischung von Enantiomeren, deren Bestandteile durch bekannte Verfahren getrennt werden können, beispielsweise durch Bildung eines Salzes mit einer optisch aktiven Säure und Trennung der Mischung der diastereoisomeren Salze durch fraktionierte Kristallisation, Chromatographie, Destillation. Als Mittel zur Herbeiführung der Trennung jo können beispielsweise die optisch aktiven Formen der Weinsäure, der Diacetylweinsäure, der Dibenzoylweinsäure, der Ditoluylweinsäure, der Camphersulfonsäure, der Bromocamphosulfonsäure, der Maleinsäure oder der Mandelsäure dienen. Wenn in der Formel (I) eine j5 oder mehrere der Gruppen R», Rs und Re ein asymmetrisches Element aufweisen, entstehen zwei oder mehr diastereoisomere Mischungen. Diese diastereoisomere Mischungen können sehr leicht beispielsweise durch eine fraktionierte Kristallisation getrennt werden. Ebenso kann eine Trennung *,mj Racematen durch die bereits oben erwähnten klassischen Verfahren erfolgen.

Es ist bekannt, daß die Derivate des 1 -Aryl-2-aminoäthanols die Eigenschaft besitzen, die AdrenaIin-0-Rezeptoren zu blockieren.

Es wurde festgestellt, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) stets diese Eigenschaft besitzen, ohne jedoch die Wirkung eines Adrenomimelikgms zu haben, und daß sie außerdem noch andere pharmakolo-% gische Wirkungen aufweisen, die sie von bekannten Produkten vorteilhaft unterscheiden.

So besitzen beispielsweise die erfindungsgemäßen Produkte eine ausgeprägte vasodilatatorische Wirkung auf die Kranzgefäße, die sich schon bei sehr geringen M Dosen zeigt.

Es wurde gleichermaßen festgestellt, daß diese Erzeugnisse zu einer Sauerstoffersparnis im Bereich des Myocards führen können.

Im Hinblick auf die Tatsache, daß ^-Rezeptoren-Blok-

w ker häufig bei einer mangelhaften Sauerstoffversorgung

des Herzens (Angina pectoris) verabreicht werden, ist das Hinzufügen einer zusätzlichen Wirkung, die eine

Erhöhung der Wirksamkeit der Herzenergie zur Folge

hat, zu dieser /Mytischen Wirkung von zunehmendem

hi therapeutischem Interesse, wie entsprechende klinische

Untersuchungen inzwischen gezeigt haben.

Die erfindungsgemäßen Stoffe haben außerdem eine antiarrhythmische und hypotensive Wirkung. Die

pharmakologischen Eigenschaften dieser Stoffe erlauben ihre Anwendung bei der Behandlung und Prophylaxe von Affektionen der Kranzgefäße, bei der Behandlung von Herzrhythmusstörungen, als insbesondere peripher vasodilatatorisch wirkendes Mittel und als den Blutdruck senkendes Mittel

Die Wirkung als /I-Rezeptoren-Blocker erlaubt es, auf die metabolischen Wirkungen der adrenergischen Amine und insbesondere auf die Mobilisierung von Glucose und freien Fettsäuren Einfluß zu nehmen. Darüber hinaus haben diese Stoffe eine nur geringe Toxizität, die ohne Risiko eine verlängerte Therapie ermöglicht

Die vorliegende Erfindung erstreckt sich gleichfalls auf pharmazeutische Präparate, die als aktiven Bestandteil mindestens eine Verbindung nach der allgemeinen Formel (I) und/oder ein Salz einer solchen Verbindung in einer pharmazeutischen Grundlage enthalten. Diese Präparate werden in einer solchen Form hergestellt, daß sie oral, rectal oder parenteral verabreicht werden können.

So können beispielsweise die Präparate zur oralen Verabreichung flüssig oder fest sein und in Form von Tabletten, Kapseln, Granulat, Pulver, Sirup oder Suspensionen angeboten werden. Solche Präparate umfassen die Zusätze und Grundlagen, wie sie allgemein für galenische Mittel benutzt werden, neutrale Verdünnungsmittel, den Zerfall begünstigende Mittel, Bindemittel und Schmiermittel, wie beispielsweise Milchi.ukker, Starke, Talk, Gelatine, Stearinsäure, Kieselsäure, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Calciumphosphat und Calciumcarbonat

Derartige Präparate können in solcher Weise hergestellt sein, daß ihr Zerfall verzögert und infolgedessen die Wirkungsdauer der aktiven Bestandteile verlängert ist.

Wäßrige Suspensionen sowie Emulsionen und Lösungen in ölen werden unter Verwendung von Süßmitteln, wie Dextrose oder Glycerol, Geschmacksstoffen, wie beispielsweise Vanillin, hergestellt und können außerdem verdickende, benetzende und konservierende Mittel enthalten.

ölige Emulsionen und Lösungen werden in einem pflanzlichen oder tierischen Öl hergestellt und können Emulsionsbildner enthalten, die zugleich als Ge* schmacksstoffe, dispergierende Mittel, Süßmittel und Antioxidationsmittel dienen. Zur parenteralen Verabreichung wird z.B. als Träger steriles Wasser, eine wäßrige Lösung von Polyvinylpyrrolidon, Erdnußöl oder Athyloleat verwendet. Diese injizierbaren wäßrigen, oder öligen Lösungen können eindickende Mittel, Netzmittel, dispergierende und gelierende Mittel enthalten.

Die erfindungsgernäßen Verbindungen werden nach einem allgemeinen Verfahren hergestellt, das ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet. Nach diesem Verfahren werden die neuen Aminoalkohole und deren Salze dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung aiv Formel

Verbindungen, in der Ri, R2 und Ri die oben angegebene Bedeutung haben und Q eine der folgenden Gruppen ist:

R₁-S

(II)

Rs

— CO —CH-ί

— CO —CH-X

-CO-CO-R₄ -Y-CH-NH₂

-CHOH —CH-X

R*

-CH CH-R₄

—CHOH —CO—1

in welchen R4, Rs und R* die oben angegebene Bedeutung haben, während Y entweder —CO— oder —CHOH- und X ein Halogenalom ist, je nach der Bedeutung von Q reduziert oder mit einem Amin umsetzt

Die verschiedenen Methoden der Herstellung werden nachstehend beschrieben und zur Vereinfachung nacheinander als Verfahren A bis E bezeichnet

Verfahren A

Bei diesem Verfahren wird ein α-Aminoketon nach der Formel (I I), in dem Q die Gruppe

— CO —CH-

R*

oder gegebenenfalls ein .Säureadditionssalz dieser ist und Ri bis Re die vorstehend angegebene Bedeutung hdbsn, reduziert

Diese Reduktion kann auf Übliche Weite stattfinden, beispielsweise durch eine Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, wie beispielsweise Palladium auf Kohle, Ranäy-Nickel oder Platin, und in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie beispielsweise Methanol öder

w ÄthanoL Die Hydrierung kann bei Normaldruck oder auch bei erhöhtem Drude stattfinden, Eine andere Möglichkeit besteht in der Einwirkung ven Alkalimetallhydriden, wie Natriumborhydrid, in einem Lösungsmittel wie Methanol und ÄthanoL Eine solche Reaktion

hi findet vorzugsweise bei niedriger Temperatur statt. Ebenfalls bei niederer Temperatur Findet zweckmäßig eine Reduktion mit Aluminium- oder Lithiumhydrid in Äther oder Tetrahydrofuran statt Eine weitere

Möglichkeit zur Reduktion des Λ-Aminoketons besteht in der Einwirkung eines Aluminiumalkoholate, wie beispielsweise Aluminiumisopropylat in einem Lösungsmittel wie Isopropanol. Hier wird vorteilhaft unter Rückfluß gearbeitet. Es sei darauf hingewiesen, daß der Reduktion gegebenenfalls ein Salz der Verbindung nach der Formel (II), beispielsweise ein Hydrochlorid, ein Oxalat usw., unterworfen werden kann, wenn das Salz eines Aminoalkohol* hergestellt werden soll.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II). bei denen Q die oben angegebene Bedeutung hat, sind leicht erhältlich, beispielsweise durch die Einwirkung eines Amins der Formel R^ReNH auf ein it-Halogenketon in einem neutralen Lösungsmittel wie Äther. Benzol. Chloroform, Dioxan, einem niederen Alkohol wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol oder auch Acetonitril, und /war vorzugsweise bei Normalleniperatur oder in der Kälte. Die oben genannten

iwstint.il aut.it αιι*£ΐ tu. iiu Vifii iiut.iti

Aminoalkylnitril des Typs

NC-CH(R₁I-N

und in geeigneter Weise substituierten Benzolverbin-

düngen nach dem Houben-Hoesch-Verfahren hergestellt werden [siehe z. B. H. D. Moed in Rec. Trav. Chim. 71.933(1952)}

Verfahren B

Nach dieser zweiten Art der Herstellung wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), in der Q entweder

-CH CM-U₄

(iil er

(HOII (H X

I u.

ist, mit einem Amin vom Typ RjReNH umgesetzt. In den vorstehend angegebenen Formeln haben R, bis R₆ die vorstehend angegebene Bedeutung und X ist ein Halogenatom.

Diese spezielle Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens kann vollständig durch das folgende Schema wiedergegeben werden:

R,

R₃

R₃ (V)

CII

CHOH- CU- N

CH-R₄

Die Reduktion der Verbindung III erfolgt nach den bereits vorstehend beschriebenen klassischen Methoden. Es ist aus der Literatur bekannt, daß entweder die Verbindung IV oder eine Mischung der Verbindungen IV und V erhalten wird, und zwar insbesondere bei einer mit Metallhydriden vorgenommenen Reduktion. Jede der beiden Verbindungen und auch die Mischung kann unmittelbar mit einem Aminderivat RsR₄NH umgesetzt werden. Es ist gleichfalls aus der Literatur bekannt, daß die Reaktion zwischen einem Amin und einer Verbindung vom Typ IV zur Verbindung I über· ein Epoxid vom Typ V als Zwischenprodukt führt. Aus praktischen Gründen ist es jedoch manchmal einfacher, das Epoxid V quantitativ zu bilden, indem die Verbindung IV mit einem basischen MitteL wie Natriumhydroxid. Kaliumhydroxid oder einem Natriumalkoholat behandelt wird

Die öffnung des Epoxidringes durch das Amin R₅ReNH erfolgt entweder in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methanol, Äthanol, Isopropanol. Dioxan.

ν, Benzol und Dimethylformamid, oder auch ohne Lösungsmittel in Gegenwart eines Oberschusses des Aminderivats, und zwar bei einer Temperatur, die zwischen Normaltemperatur und der Rücknußtemperatur des gewählten Lösungsmittels liegt Man kann auch

w> mit Vorteil die Reaktion unter Druck in einem

Autoklaven durchführen und ein Kondensationsmittel

verwenden, wie beispielsweise Natriumhydroxid oder

Natriumacetat Man kann die Verbindungen I auch ausgehend von

b5 der Verbindung IV durch die Einwirkung eines Amins RsReNH in einem Lösungsmittel wie Dioxan, Chloroform, Äthanol Isopropanol oder Diglyme erhalten, und zwar am leichtesten bei Rückfhißtemperatur des

gewählten Lösungsmittels. Es kann diese Reaktion in Gegenwart eines Stoffes erfolgen, der die freigesetzte Halogenwasserstoffsäure bindet, beispielsweise in Gegenwart einer anorganischen Base oder eines Überschusses des eingesetzten Amins.

Die Ausgangsstoffe III werden leicht durch eine Halogenierung des entsprechenden Ketons oder auch ausgehend von einer entsprechend substituierten Benfcuiwerbindung und einem Säurehalogenid des Typs X-CH(R₄J-COX, in dem X Halogen ist. nach dem Friedel-Craft-Verfahren.

Ein Epoxid des Typs V kann ausgehend von einem entsprechend substituierten Benzaldehyd durch Einwirkung von Dimethylsulfoxid und Dimethylsulfon erhalten werden. Zu diesen Verfahren siehe E. | Corey in J. Am. Chem. Soc. 87, 1353 (1965) und A. Z. Britten in Chem. & Ind. 771 (1968).

Verfahrene

Gemäb diesem Verfahren werden die Aminoalkohole nach der Erfindung durch die Umwandlung einer Dicarbonylverbindung der Formel (II) hergestellt, in der Q die Gruppe -CO-CO- R₄ darstellt und R₄ die oben angegebene Bedeutung hat. Die Umwandlung erfolgt durch die gleichzeitige Einwirkung eines Amins -'· R₅RsNH oder eines Hydroxylamine RsR»NOH und eines Reduktionsmittels. Hierbei haben Ri bis R-, die oben angegebenen Bedeutungen, während Rs Wasserstoff ist.

Die Reduktion wird durch katalytische Hydrierung in "' und <}epenwart von beispielsweise Platin oder Raney-Nik- kel und in einem Lösungsmittel wie Methanol oder Äthanol bei atmosphärischem oder erhöhtem Druck ausgeführt. Die Reduktion kann auch durch die Anwendung eines Alkalimetallhydrids, beispielsweise i< von Natriumborhydrid, in einem Lösungsmittel wie Methanol bei vorzugsweise niederen Temperaturen stattfinden.

Es sei bemerkt, daß die Reduktion auch auf die Bisulfitderivate, die Hydrate oder die Acetate angewen- "> det werden kann, die von den oben erwähnten Dicarbonylvcrbindungen abgeleitet sind. Da R₄ Wasser-Carbonylverbindung vom Typ R₅R₆C = O statt, in der R₅ und Rt die angegebenen Bedeutungen haben.

Die reduzierende Alkylierung eines Ausgangsstoffes des oben erwähnten Typs erfolgt in Gegenwart von Wasserstoff und eines Hydrierungskatalysators, wie /um Beispiel Platin, Platinoxid oder Palladium uuf Kohle, und in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol. Allylacetat oder Eisessig. Die Reaktion kann bei Normaldruck und vorzugsweise bei erhöhtem Druck stattfinden. Die Alkylierung kann auch durch ein Alkalimetallhydrid, wie z. B. Natriumborhydrid in einem Lösungsmittel wie Methanol oder Aluminium- und/oder Lithiumhydhd in einem Lösungsmittel wie Äther oder Tetrahydrofuran stattfinden. Wenn die Verbindung R₅ReC = O ein Keton ist, kann auch ohne Lösungsmittel in Gegenwart eines Überschusses der Ketonverbindung gearbeitet werden.

Der obenerwähnte Ausgangsstoff kann ausgehend von Verbindungen der nachfolgend angegebenen Typen

durch Einwirkung eines Oxidationsmittels, wie z. B. Selendioxid, in einem Lösungsmittel wie Dioxan oder Wasser, auf das entsprechende Acetophenon, durch Einwirkung von Dimethylsulfoxid auf ein Λ-Halogenacetophenon, das der Formel (HI) entspricht [N. Kornblum in J. Am. Soc. 79,6562 (1957)] oder ausgehend von «-Dihalogenacetophenonen [F. Venien in C. R. Acad. Sei. 266,1650 (1968)] oder auch noch durch andere aus der Literatur bekannte klassische Methoden (Org. Synth. II, 511 und 48,109), erhalten werden.

Verfahren D

Nach diesem weiteren Herstellungsverfahren werden die erfindungsgemäßen Aminoalkohole durch Umsetzen eines Ausgangsstoffes der Formel (III) erhalten, in der Q die Gruppe

-Y-CH-NH₂

R₄

darstellt in welcher wiederum Y entweder die Gruppe -CO- oder die Gruppe -CHOH- bezeichnet und R» die oben angegebene Bedeutung hat Die Reaktion findet unter reduzierenden Bedingungen mit einer

bO

65

Vi und VIi li'i äiiii ncfgcäicm w'CTuCn. DiCSC Ycrbi"ch;

gen sind

V CII ■—Λ

U₁

(VIi

(VIII

In der Verbindung vom Typ Vl ist Y entweder =CO oder =CHOH. Im ersten Fall ist A entweder -CN, -Nj, = N₂ oder =NOH. Im zweiten Fall hat A die Bedeutung -NO₂. -CN oder -Nj.

Die Λ-Cyanphenylketone (Typ Vl mit Y = CO und A = -CN) werden beispielsweise durch die Reaktion eines entsprechend substituierten Benzoylchlorids mit Kupfercyanid erhalten [G. Zölss in Sei. Pharm. 32, 76 (1964)]. Die «Azido- und «Diazoalkylketone (VL Y = CO, A = — N3 oder = N₂) werden nach Verfahren hergestellt die aus der Literatur bekannt sind (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Stickstoff-Verbindungen I, Bd. 10/3). Die Isonitrosoketone (VI: Y = =CO. A - ^NOH) werden beispielsweise ausgehend von Acetophenonen (R₄ = H) oder Propiophenonen (R₄ = CH₃) erhalten, die substituiert sind und in einem sauren oder basischen Milieu mit einem Alkylnitrit umgesetzt werden, wie beispielsweise Methylnitrit Butylnitrit oder AmylnitriL Die l-Phenyl-2-nitroaIkanoIe (VI: Y^CHOH, A = — NO2) werden beispielsweise durch Umsetzen eines substituierten Benzaldehyds mit einem Nitroalkan wie Nitromethan oder Nitroäthan erhalten. Die Cyanhydrine (VI: Y ^CHOH, A=- CN) werden ausgehend von einem substituierten Benzaldehyd und Blausäure oder einem Salz dieser Stoffe mit einem Alkalimetall gewonnen. Die l-Phenyl-2-azidoalkanole (VI: Y

Il

= ^ CHOH und A = — Nj) werden beispielsweise durch Umsetzen eines Epoxids vom Typ V mit Natriumoxid [C. A. Vanderwerf in J. Am. Chem. Soc. 76, 1231 (1954)] erhalten. Ein Oxazolidon vom Typ VII wird beispielsweise ausgehend von einer Verbindung vom Typ

Ar CHOII--CII—CON,

durch eine Umlagerung nach Curtius erhalten.

Der obenerwähnte Ausgangsstoff kann außerdem ausgehend von einem Halogenketon vom Typ III durch die Einwirkung von Phtalimid, Hexamethylentetramin oder Ammoniak oder auch ausgehend von einem Epoxid vom Typ V durch Einwirkung von Ammoniak erzeugt werden.

Schließlich kann mit einem Halogenid vom Typ R'X urn^acs6t2! wurden, in d?ni X ΗΒ!ο^σ?η ?$! und R' der oben für Re angegebenen Bedeutung entspricht.

Verfahren E

Gemäß dieser Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die erfindungsgemäßen Aminoalkohole durch Reduktion eines Ausgangsstoffes nach der allgemeinen Formel (II) erhalten, in der Q die Gruppe

— CHOH-CO —N

charakterisiert und Rs und Re die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Die Reduktion eines solchen Ausgangsstoffes erfolgt am einfachsten mit einem Alkalimetallhydrid, wie beispielsweise Lithium- oder Aluminiumhydrid, in einem Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran. Die Reaktion kann in der Kälte, besser aber unter Rückfluß des gewählten Lösungsmittels stattfinden.

Die Salze der Aminoalkohole können, wie bereits oben angedeutet, nach der Erfindung durch das oben beschriebene allgemeine Verfahren hergestellt werden. Dieses Verfahren umfaßt verschiedene Varianten.

Allgemein können die Salze gemäß bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch die Reaktion einer stöchiometrischen Menge des Aminoalkohols mit einer Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Alkohol, und anschließender Ausfällung des Salzes durch Zugabe eines anderen Lösungsmittels, das mit dem ersten Lösungsmittel mischbar ist und in dem das Salz unlöslich ist, wie beispielsweise Äther. Gegebenenfalls erfolgt noch Neutralisierung der in der Ätherlösung enthaltenen Säure bzw. Base durch eine Base bzw. Säure. Als Säuren können sowohl anorganische als auch organische Säuren verwendet werden. Von den anorganischen Säuren werden vorzugsweise Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Perchlorsänre verwendet Organische Säuren sind entweder Carbonsäuren oder Sulfonsäuren, z. B. Ameisen-, Essig-, Propion-, Glycol-, Milch-, Zitronen-, Ascorbin-, Fumar-, Malein-, Palmitin-, Bernstein-, Wein-, Pbenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, Methansulfon- oder Äthandisutfonsäure.

Eine andere Variante des allgemeinen Verfahrens zur Herstellung der genannten Salze für den Fall, daß in der allgemeinen Formel (M) Q eine der Gruppen

Ii,

oder

— CO —CII --Nc

I
κ,

— Υ—CH-Nil,

darstellt, in denen Y und R< bis Rs die vorher angegebenen Bedeutungen haben, besteht darin, die Reduktion unmittelbar an einem Salz des Ausgangsstof-

Xi fes vorzunehmen, so daß ein entsprechendes Salz eines Aminoalkohole der Formel (I) erhalten wird.

Die verschiedenen Varianten des erfindungsgemäßen Verfahrens sind alle nachstehend durch relativ detaillierte Beispiele für die Herstellung einer Reihe von

r, Verbindungen erläutert. Diese Beispiele werden von einer Tabelle gefolgt, welche die Eigenschaften einer wichtigen Gruppe von Verbindungen wiedergibt, die nach den verschiedenen Herstellungsmethoden erzeugt worden sind.

ίο Die in dieser Tabelle aufgeführten Verbindungen, die neben ihrer Bruttoformel nicht mit einem Stern (*) versehen sind, wurden mindestens nach einer der fünf Varianten des erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellt, während die Verbindungen, neben denen ein Stern

Vt (*) angebracht worden ist, lediglich nach mindestens einer der vorstehend als Verfahren A, B und E bezeichneten Methoden hergestellt worden sind.

I. Herstellungsbeispiele nach Verfahren A Beispiel 1

l-(3-Methyl-4-methylthiophenyl)-2-tert.-butylaminobutanol

a) Im IbO g Aiummiumchiorid in ό5ύ mi Chloroform r, werden 128 g Butyrylchlorid und danach langsam bei einer Temperatur von O bis 5° C 138 g l-Methyl-2-methylthiobenzol hinzugefügt. Die Mischung wird bei Normaltemperatur zwei Stunden gerührt. Danach wird Eis und Salzsäure hinzugege-

ben. Man extrahiert mit Äther, trocknet über MgSO₄ und destilliert nach Verdampfung des Lösungsmittels den Rückstand im Vakuum. Man erhält 166 g S-Methyl^-methylthiobutyrophenon mit einem Siedepunkt von 132 bis 137° C (0,1 mm) und einem Schmelzpunkt von 45 bis 46° C. Die Ausbeute beträgt 80%.

b) Zu 165 g .VMethyM-methylthiobutyrophenon in 500 ml wasserfreiem Äther werden langsam unter Rühren 128 g Brom hinzugefügt Die Temperatur wird dabei auf 10° C gehalten. Nach der Zugabe läßt man die Temperatur auf Normaltemperatur ansteigen und behandelt anschließend mit einer 10%igen wäßrigen Lösung von NaHCO₃ bis zur Entfärbung der organischen Phase. Die organische Phase wird dann über MgSO₄ getrocknet und es wird das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft Man erhäh ioO g S-Methyi^methyilhio-Ä-örombuiyrophenon (F: 86,5 bis 88,5"C, 71%).

c) Zu 8,64 g 3-Methyl-^-methylthio-«-brombutyrophenon in 100 ml wasserfreiem Acetonitril werden 8 76 g tert.-Butylamin hinzugefügt und es wird bei Normaltemperatur 24 Stunden gerührt. Anschließend werden 200 ml Äther hinzugegeben und es "> wird das Bromhydrat des tert.-Butylamins abfiitriert und mit Äther gewaschen.

Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und anschließend unter Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende rote to öl, dessen Einheitlichkeit durch eine Dünnschicht-Chromatographie geprüft wird, wird unverändert bei der folgenden Operation eingesetzt.

d) Zu dem in der vorhergehenden Operation erhaltenen Produkt und 100 ml Methanol werden nach und r> nach 2,3 g Natriumborhydrid unter Rühren und Einhalten einer Temperatur von 10" C hinzugegeben. Das Rühren wird bei Normaltemperatur noch 2 Stunden fortgesetzt. Danach wird das Lösungsmitlei unter Vakuum verdampft. Der Rückstand -'« wt. d mit Wasser aufgenommen und mit Äther extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO₄ getrocknet; man erhält das Hydrochlorid durch Hindurchleiten eines Stromes gasförmiger trockener Salzsäure. Man erhält 4,9 g des Produkts, was r> einer Gesamtausbeute der Schritte c und d von 51% entspricht.

Eine Probe wird zur Analyse mehrfach in einer Mischung von Methanol und Äther umkristallisiert. Der Schmelzpunkt beträgt 235 bis 237° C. m

Analyse (%):

berechnet: C 60,45, H 8,88, N 4,41; gefunden: C 60,25, H 8,80, N 4,21.

r> Beispiel 2

l-(4-n-Butylthio-3-methylphenyl)-2-piperidinoäthanol

a) Zu einer gut verrührten Mischung von 283 g 4<i Aluminiumchlorid in 1150 ml wasserfreiem Chloroform werden nach und nach 180 g Acetylchlorid bei einer Temperatur von ö bis i0^rC hinzugegeben. Anschließend werden 520 g 4-n-Butylthio-3-methylbenzol hinzugefügt. Anschließend läßt man die ₄ > Mischung auf Normaltemperatur (Umgebungstemperatur) kommen. Sodann erfolgt durch Zugabe von Eis und Salzsäure eine Hydrolyse. Nach der üblichen Behandlung erhält man 324 g 4-n-ButyI-thio-3-methylacetophenon. Kp: 164 bis 166° C (2 mm);n;· = 13763; Ausb. 82%.

b) Durch Bromieren des vorhergehenden Produktes mit Brom in wasserfreiem Äther erhält man 4-n-Butylthio-3-methyl-a-bromacetophenon. F:593bis603°C(Isopropanol).

c) Das bei dem vorhergehenden Schritt erhaltene Produkt wird mit zwei Äquivalenten Piperidin behandelt (Lösungsmittel: wasserfreier Äther; 18 Stunden bei Normaltemperatur). Das Hydrobromid des Piperidins wird abflltrierl und mit Äther m> gewaschen. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wird die Einheitlichkeit des erhaltenen a-Piperidin-4-n-butylthio-3-methyIacetophenon durch Dünnschicht-Chromatographie geprüft; man bringt dieses Produkt unverändert in den folgenden Verfah- hi rensschritt ein.

d) Die Reduktion des vorhergehenden Produktes durch Natriumborhydrid in Methanol bei 0^cC ergibt das l-(4-n-Butylthio-3-methylphenylj[-2-p!peridinoäthanol. F: 157 bis 159°C(Methanol Äther).

Analyse (%):

berechnet: C 62,86, H 8,79, N 4,07; gefunden: C 6238. H 8,77, N 3,90.

Beispiel 3

1 -(3-Methyl-4-methylthiophenyl)-2-isopropylaminoäthanol

Es werden 11,8 g «-lsopropylamino-3-methyl-4-methylthioacetophenon (0,05 Mol) in 100 cm³ Methanol mit 3,8 g NaBH₄ (0,2 Mol) bei einer Temperatur zwischen 0 und 10°C behandelt. Anschließend wird noch I Stunde bei dieser Temperatur gerührt und danach das lösungsmittel im Vakuum verdampft. Danach wird das Produkt mit Wasser behandelt und mit Äther extrahiert. Die organische Phase wird über MrSO₄ getrocknet und verdampft. Man erhält 9,6 g (Ausb. 813%) an freier Base, die aus einer Mischung von Äther und Petroläther umkristallisiert werden kann. (F: 893 bis 90.5°C). Das Hydrocltlorid von l-(3-Methyl-4-methylthiophenyl)-2-isopropylaminoäthanol wird durch Hindurchleiten von trockener gasförmiger Salzsäure durch eine Lösung der freien Base in Äther und Rekristallisation aus einer Mischung von Methanol-Äther erhalten. F: 1543 bis 155,5° C.

Analyse (%):

berechnet: C 5638, H 8,04, N 5,08; gefunden: C 5632, H 8,04, N 5,28.

Beispiel 4

l-(4-n-Butylthio-3-methylphenyl)-2-cyclohexylaminoäthanoi

Zu 5,7 g (0,0158 Mol) des Hydrochlorids von «-Cyclohexylamino^-n-butylthio-S-methylacetophenon in 50 cm³ Methanol werden nach und nach bei einer Temperatur zwischen 0 und 10°C Ug NaBH₄ hinzugefügt.. Dunm.ii WIiU ιηη.ίι wölnciiu 2 SiuiivJcn Ui Normaltemperatur gerührt und dann das ί lösungsmittel im Vakuum verdampft. Anschließend wird Wasser hinzugegeben und mit Äther extrahiert Die Ätherphase wird über MgSO₄ getrocknet und man erhält nach Abfiltrieren und Hindurchleiten von gasförmiger trockener HCl 4,2 g des Hydrochlorids von 1 (4-n-Butylthio-3-methyl-phenyl)-2-cyclohexylaminoäthanol. <f aus Äthylacetat rekristallisiert werden. F: 1353 bis 1363° C.

Analyse (%):

berechnet: C 63,75, H 9,01, N 331: gefunden: C 63,78, H 830, N 333.

II. Beispiele zur Herstellung gemäß Verfahren B Beispiel 5

Hydrochlorid von l-{4-ÄthyUhio-3-methylphenyl)-2-cyclopentylaminoäthanol

a) Man stellt 4-Äthylthio-3-methylacetophenon durch Einwirkung von Acetytehlorid und Aluminiumchlorid in Chloroform auf i-Äthyhhio^-methylbei^ol nach dem bereits beschriebenen Verfahren her. Kp: U7bisl19°C(0,25mm).

b) Das 4-Äthylthio-3-methyl-A-bromacetophenon wird durch Bromieren des vorhergehenden Produktes mit Brom in wasserfreiem Äther gewonnen. F:72bis73°C.

c) Das l-(4-Äihylthio-3-methylphenyI)-2-bromätha- s nol wird durch die Reduktion des vorhergehenden Produktes mit Aluminiumisopropoxid in Isopropanol erzeugt. F: 74 bis 75° C

d) 5,5 g (0,02 Mol) l-(4-ÄthyIthio-3-methyIphenyl)-2-bromäthanol und 13,2 g (0,12 MoI) Cyclopentylamin werden in 100 ml reinem Äthanol gelöst Die Lösung wird 24 Stunden unter Rückfluß gehalten. Danach wird die Lösung auf ein Viertel ihres ursprünglichen Volumens konzentriert und in eine Lösung von 1 η HC! gegossen. Die wäßrige Phase wird mit Äther (3 χ 15 ml) extrahiert und durch eine gesättigte Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht. Danach wird erneut eine Extraktion mit Äther (3 χ 30 ml) durchgeführt Die Ätherphase wird über MgSO* getrocknet und vollständig eingedampft Der Oberschuß an Cyclopentylamin wird durch Druckverminderung ausgetrieben. Dann wird der Rückstand in wasserfreiem Äther aufgenommen. Man erhält 4,5 g des Hydrochloride von l-^-Äthylthio-S-methylphenyl^-cydopentylaminoäthanol durch Hindurchleiten eines Stromes wasserfreier Salzsäure. Ab: 75%; F: 123 bisj 24° C Dieses Derivat kristallisiert aus Methanol-Äther.

Analyse (%):

berechnet: C 60,80, H 830, N 4,40; gefunden: C 60,60, H 8,15, N 4,30.

Beispiel 6

1 -(3-Chlor-4-methylthiophenyl)-2-isopropylaminoäthanol

1. Es werden getrennt voneinander 133 g (0,05 Mol) ot'Brom-S-chloM-methylthioacetophenon in 150 cm³ Isopropanol und 30,6 g (0,15 Mol) Aluminiumisopropoxid in 200 cm³ Isopropanol auf Rückfluß gebracht Danach werden die beiden Lösungen gemischt und es wird der Rückfluß 30 Minuten aufrechterhalten. Nach dem Abkühlen wird die Mischung in Eiswasser gegossen und mit 20%iger HCt angesäuert Die Feststoffe werden abfiltriert und getrocknet Man erhalt 10 g l-(3-Chlor-4-methylthiophenyl)-2-bromäthanol. Ab: 71,4%; F: 86 bis87°C

2. Es werden 7 g (0,025 Mol) l-(3-Chior-4-methylthiophenyl)-2-bromäthanol in 50 cm³ Äthanol mit 1,4 g (0,035 Mol) Natriumhydroxid behandelt. Man rührt wahrend 10 Minuten und verdünnt dann mit Wasser. Es wird mit Äther extrahiert und dann über Magnesiumsulfat getrocknet Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und das zurückbleibende öl mit 100 cm³ Äthanol und 53 g (0,1 Mol) lsopropylamin behandelt. Die Mischung wird über Nacht unter Rühren auf 50* C gehalten. Anschließend wird das Lösungsmittel und der Überschuß an lsopropylamin im Vakuum verdampft Das zurückbleibende Ol kristalliert nach einiger Zeit. Nach Umkristallisieren aus Cyclohe· xan F. 111 bis 112°C. Die freie Base wird in Äther gelöst. Durch Hindurchleiten von gasförmiger trockener HCI erhält man 4,88 g des Hydrochlorids von 1 -(3-Chlor-4-methylthiophenyl)-2-isopropylamino-äthanol, das in einer Mischung von Metha-

30

35

40

50

55

60 nol und Äther umkristallisiert wird. F: 139 bis

Analyse (%):

berechnet: C 55,48, H 6,98, N 539; gefunden: C 55,47, H 631, N 5,27.

Beispiel 7

1 -(3-Methyl-4-methylthiophenyl)-2-isopropylaminoäthanol

1. Zu Zu 26,1 g (0,1 Mol) l-(3-Methyl-4-methylthio phenyl)-2-bromäthanol in 150 cm³ Äthanol werder 7,8 g(0,15 Mol) Kaliumhydroxid in 100 cm³Äthano hinzugefügt Man rührt die Mischung 15 Minuter bei Raumtemperatur und filtriert das gebildete SaIi ab. Die Mischung wird mit Wasser verdünnt unc mehrmals mit Äther extrahiert Die organisch« Phase wird über MgSO₄ getrocknet wonach da; Lösungsmittel im Vakuum verdampft wird. Da: erhaltene gelbe öl wird unmittelbar in der folgenden Verfahrensschritt eingeführt

2. Zu 5,7 g 3-MethyI-4-methylthiophenyIäthylenoxic in 30 cm³ Isopropanol werden 7,6 g Isopropylamh hinzugegeben. Die Lösung wird während einei Nacht unter Rückfluß gehalten. Dann wird da: Lösungsmittel und der Oberschuß an Amin in Vakuum verdampft Kurz danach kristallisiert da: erhaltene ÖL Man erhält 12,1 g 1-(3-Methyl-4-me thylthiophenyl)-2-isopropylaminoäthanol, die au; Cyclohexan umkristallisiert werden. Ausb. 61%; F 89,5 bis 90,5⁰G Das Hydrochlorid wird aus einei Mischung Methanol-Äther umkristallisiert. F: 154 bis 155,5"G

Analyse (%):

berechnet: C 56,58, H 8,04, N 5,08; gefunden: C 56,52, H 8,04, N 5,28.

III. Beispiele zur Herstellung nach Verfahren C Beispiel 8

Hydrochlorid von HS-MethyM-isopropylthiophenyl)-2-n-octylaminoäthanol

a) Das S-MethyM-isopropylthioacetophenon win durch Einwirkung von Acetylchlorid und Alumini umchlorid in Chloroform auf l-Methyl-2-isopro pylthiobenzol nach einem bereits oben beschriebe nen klassischen Verfahren erhalten. Kp: 111 bi: 114°C(0,5 mm).

b) Das 3-Methyl-4-isopropylthio-«-bromacetophenoi wird durch Bromieren des vorhergehenden Pro duktes durch das Tribromid von Trimethylanilin it Tetrahydrofuran bei O'Cerhalten. F:40bis41°C.

Analyse (%):

berechnet: C 50,20, H 5,25; gefunden; C 50,05, HS₁IS=

c) Das S-MethyM-isopropylthiophenylglyoxal wir< durch Einwirkung von DimethylsulFoxid auf da: vorhergehende Produkt während 36* Stunden be Normaltemperatur erhalten. Die Einheitlichkei der erhaltenen Verbindung wird durch Dünn schicht-Chromatographie überprüft, bevor da;

130 211 /35

Produkt in den folgenden Verfahrensschritt eingeführt wird.

d) 240 g (I Mol) a-MethyM-isopropylthiophenylglyoxal, 780 g (6 Mol) n-Octylamin und 11 wasserfreies Methanol werden vermischt und '/2 Stunde bei Normaltemperatur gerührt- Pie Lösung wird auf 0⁰C abgekühlt, wonach im Verlauf einer halben Stunde 114 g (3 Mol) Natriumborhydrid hinzugefügt wird. Die Lösung wird anschließend 3 Stunden auf 20⁰C gehalten. Die Lösung wird dann auf ein Zehntel des ursprünglichen Volumens konzentriert und anschließend in 1 η Salzsäure gegossen. Die wäßrige Phase wird mit Äther (3 χ 40 ml) extrahiert und durch eine 1 η-Lösung von NAOH alkalisch gemacht Danach erfolgt eine neue Extraktion mit Äther (3 χ 60 ml).

Die Ätherphase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockenheit eingedampft. Ein Überschuß an n-Ocylamin wird durch Druckverminderung eliminiert. Der Rückstand wird in wasserfreien Äther aufgenommen. Nach Hindurchleiten eines Stromes gasförmiger trockener Salzsäure erhält man 153 g des Hydrochloride von l-(3-Methyl-4-isopropylthiophenyl)-2-n-octylamino-äthanol. Ausb.40%; F: 169° C.

Analyse (%):

berechnet: C 6430, H 9,70, N 3,75; gefunden: C 64,20, H 9,70, N 3,60.

Beispiel 9

l-(3-Methyl-4-methylthiophenyl)-2-sec-butylaminoäthanol

Zu 12,7 g (0,06 Mol) 3-Methyl-4-methylthiophenylglyoxal und 21,9 g sec.-Butylamin in 100 ml auf 10⁰C abgekühltem Methanol werden nach und nach 6,8 g Natriumborhydrid hinzugegeben. Danach wird die Lösung auf Normaltemperatur gebracht und auf dieser Temperatur 2 Stunden gehalten. Anschließend wird die Lösung auf ein Viertel ihres ursprünglichen Volumens konzentriert und mit In-HCI angesäuert. Die wäßrige Phase wird mit Äther ausgewaschen und danach mit 20%igem Na2COj alkalisch gemacht. Danach wird mit Äther extrahiert, über MgSO* getrocknet und eingedampft. Der ölige Rest wird in wasserfreiem Äther aufgenommen und man erhält das Hydrochlorid von -(3-Methyl-4-methylthiophenyl)-2-sec.· butylaminoäthanol dureh Hindurehleiten eines Stromes trockener gasförmiger HCI. F: 123 bis 124°C(Methanol-Äthcr).

Analyse (%):

berechnet: C 58,00, H 8,20, N 4,65; gefunden: C 57,90. H 8.20, N 4,55.

Beispiel 10

l-(J-Älhyl-4-meihylthiophenyl)
2-hoprnpylaminoälhaiHil

2O.h g (0.1 Mol) 1 Äthyl-4-nielh>Itltit>|ilit.-ii> 1μΙ>«ιχϋΙ

uiitl 17,7 g Isoprnpylumin werden in U)OmI Methanol in (iegenwart von 0.1 g l'l.itinuxnl bei Norm.ildrmk und Normalteinperatur hydriert. Dann μ erden das I osungs milIcI und der Überschuli an Amin verdampft. Dci Rückstand wird in wasserfreiem Äther aufgenommen und es wird d.is I lydroi hlorid dun Ii I lindurchleitcn ν mi trockener gasförmiger Salzsäure gewonnen. F: 109 bis 110° C (Methanol-Äther),

Analyse (%):

berechnet: C 58,05, H 8,35, N 4,80;
gefunden: C 58,05, H 8,40, N 4,75.

Beispiel Π

1 -(3-Äthyl-4-methylthiophenyl)-2-sec.-butylaminoäthanol

10,3 g (0,05 Mol) 3-ÄthyI-4-methylthiophenyIgIyoxal und 1035 g sea-Butylamin in 100 ml reinem Äthanol werden bei Normaldruck und Normaltemperatur in Gegenwart von 0,1 g Platinoxid hydriert Das Lösungsmittel und der Oberschuß an Amin werden dann im Vakuum verdampft Der Rückstand wird in Aasserfreiem Äther aufgenommen und man erhält nach Hindurchleiten von gasförmiger HCI 10,6 g des Hydrochloride Ab: 71%; F: 108 bis I09°C (Methanol-Äther).

Analyse (%):

berechnet: C 5930, H 8,60. N 4,60; gefunden: C 59,15, H 8,65, N 4,50.

IV. Beispiele zur Herstellung nach dem Verfahren D

Beispiel 12

Hydrochlorid von l-(3-Methyl-4-methyllhiophenyl)-2-( 1,2-dimethylpropyIamino)-äthanol

a) Es werden 259 g (1 Mol) a-Brom-3-methyI-4-methylthioacetophenon in 1500 ml Chloroform gelöst. Nach Zugabe von 140 g (I Mol) Hexamethylentetramin wird die Lösung 2 Stunden unter Rühren auf Normaltemperatur gehalten. Das Additionspro* dukt wird abfiltriert und dann mit Wasser und danach mit Aceton gewaschen. Man erhält 248 g (Ab: 60%).

b) 411 g (I Mol) des Additionsproduktes werden in 900 ml Äthanol gelöst, das 450 ml konzentrierte Salzsäure enthält. Die Lösung wird eine Nacht bei Normaltemperatur gerührt. Dann wird das Ammoniumchlorid abfiltriert und mil Äthylalkohol gewaschen. Das Filtrat wird bis zur Trockenheit eingedampft. Man isoliert 186 g des Hydrochlorids von *-Amino-3-methyl-4-methyiihioacetophcnon (Ab: 80%), das aus einer Mischung von Methanol und Äther umkristallisicrt wird.

c) 116 g (0,5 Mol) des Hydrochlorids von ivAmino-3-mclhyl-4-methylthioacctophcnon werden in I I Methanol gelöst. Die Lösung wird auf OC abgekühlt. Dann werden während eines Zeitraumes von 15 Minuten Wg (I Mol) Natriiirnborhydrid hinzugefügt. Die auf Norinallcnipcralur gebrachte Lösung wird dann 2 Stunden gerührt. Anschließend wird die Lösung auf ein Zehntel ihres ursprünglichen Volumen knn/etilriert. in W;mer gegrmon. mit CIiUi In lösung von Natriumhydroxid alka lisch gemacht und endlich mit Äther extrahiert. Die ■\lher|)h.ise wird liher MgS( )j getrocknet und dann /111 1101 kcne eingedampft. Man isoliert VIg I (t Methyl 1 melhylthiophenyl)-2 ,nninoatlianol. Das I lydroi lilond erhalt man durch Hindun hielten von um kener gasförmiger Siil/siiure dun h eine

Lösung der Base in Äther. Die Umkristallisation findet in einer Mischung von Methanol und Äther stattF:l87bisl88°C.

Analyse (%):

berechnet: C 51,40, H 6,90, N 6,00; gefunden: C 5UO, H 6,85, N 5,80.

d) Es werden 19,7 g (0,1 Mol) t-(3-Methyl-4-methylthiophenyl)-2-aminoäthanol in 50 ml Methylisopropylketon gelöst Die Lösung wird 5 Stunden unter Rückfluß gehalten. Dann wird der Überschuß an Keton durch Destillation abgetrennt und der Rückstand in 30 ml Methanol gelöst. Zu dieser auf 0⁰C abgekühlten Lösung werden während 15 Minuten 03 g (0,2 Mol) Natriumborhydrid hinzugegeben. Die Lösung wird dann wieder auf Normaltemperatur gebracht und nach 2 Stunden auf ein Viertel des ursprünglichen Volumens, konzentriert Der Rückstand wird dann in Wasser gegossen. Die Mischung wirddann mit einer 20%jgen Lösung von NaOH alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird über MgSO4 getrocknet Nach Hindurchleiten eines Stromes gasförmiger trockener HCl erhält man 15 g des Hydrochlorids von l-(3-Methyl-4-methyIthiophenyI)-2-(l,2-dimethylpropylamino)-äthanol. F: 177 bis 178°C (Methanol-Äther).

Analyse (%):

berechnet: C 59,30, H 8,60, N 4,60; gefunden: 159.00, H 8,45, N 4,45.

Beispie¹ 13

Hydrochlorid von l-(3-Methyl-4-mcwtylthiophenyl)-2-isopropylaminoäthanol

19,7 g (0,1 Mol) l-(3-Methyl-4-methylthiophenyl)-2-aminoäthanol werden in 50 ml Aceton gelöst Die Lösung wird 5 Stunden auf Rückfluß gehalten. Dann wird das Aceton abdestilliert und der Rückstand in 30 ml Methanol gelöst Zu dieser auf 0⁰C abgekühlten Lösung werden während 15 Minuten 0,8 g (0,2 Mol) Natriumborhydrid hinzugefügt Die Lösung wird auf Normaltemperatur gebracht und 2 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Dann wird die Lösung auf ein Viertel ihres ursprünglichen Volumens konzentriert und in Wasser gegossen. Die Wasserphase wird mit hülfe einer Lösung von Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert Die Älherphase wird über MgSO* getrocknet Nach Hindurchlcitcn eines Stromes trockener gasförmiger Salzsäure erhall man 11 g des Hydrochlorids von l-(3-Methyl-4-mcthylihiophenyl)-2 isopropylaminoäthanol.

Ausb.: 40%; F: 1543 bis 155,5 C.

Analyse (%):

berechnet: C 56,58. H 8.04, N 5.08;
gefunden: C 56,60. 118.10, N¹JJO.

V Spe/ifllc HeispHe für die I Imlelliing
von Sal/eii der Aminoalkohole

lic ι spiel Il

(ix.il.it von I (iMciliyl 4 iiic'lhvIthiiipliL-nvl)

isopropylammoälliiinol

/ii I.-Og I (1 Methyl 4 melhylthiopluMvl) 2 isopio mhiiMino.ilh.iMul in 40 ml Älher werden tropfenweise unter Rühren 0,45 g Oxalsäure in 5OmI Äther hinzugefügt Der Niederschlag wird abfiltriert, in Äther gewaschen und dann aus einer Mischung von Methanol und Äther umkristallisiert. F: 165,5 bis 167,5⁰C

Beispiel 15

Gluconat von l-(3-Methyl-4-methylthiophenyl)-2-isopropylaminoäthanol

in Zu 1,20 g l-(3-Methyl-4-methylthiophenyl)-2-isopropylaminoäthanol in 40 ml Wasser werden 1,96 ml einer 50°/oigen Gtuconsäurelösung hinzugefügt Die Mischung wird im Wasserbad 1 Stunde auf 70⁰C erhitzt Danach wird die Lösung gefriergetrocknet In 5 ml Wasser sind

ii 2,18 g des erhaltenen Salzes löslich und ergeben einen ρ K von 4,6.

Beispiel 16

Lactatvon l-(3-Methyl-4-methylthiophenyl)-^Jl1 2-isopropylaminoäthanol

Zu 1,20 g I-(3-Methyf-4-methyIthiophenyI)-2-isopropylaminoäthanol in 32 ml Wasser werden 0,53 ml einer 85%igen wäßrigen Lösung von Milchsäure hinzugefügt

>-, Die Mischung wird im Wasserbad 2 Stunden auf 50⁰C erwärmt Danach wird die Lösung gefriergetrocknet

Von dem erhaltenen Salz sind 1,55 g in 5 ml Wasser

löslich.

Die oben angesprochenen Tabellen, die sich auf

κι Verbindungen beziehen, die in der gleichen Weise hergestellt sind wie die Verbindungen nach den vorstehend detailliert beschriebenen Beispielen, sind im folgenden als Tabelle I und Tabelle Il wiedergegeben (zur Bedeutung von · vgl. weiter oben). Die Tabelle 1

i% faßt die Verbindungen zusammen, die in der allgemeinen Formel (I) für R₃ und R₄ Wasserstoff aufweisen, während die Tabelle II solche Verbindungen enthält, in denen R₃ und/oder R₄ von Wasserstoff verschieden sind. Anschließend werden die pharmakologischen Eigen schäften zahlreicher erfindungsgemäber Produkte an gegeben, und zwar auch im Vergleich zu bekannten Produkten. Die Größe LD₅O wurde nach der Technik von Campbell und Richter (Acta pharmacoL et toxicol. 1967, 25, 345) gewonnen. Die jeweilige Verbindung

r, wurde Mäusen intrapcritoneal verabreicht Die Letaldosis ist in mg der Substanz pro kg Körpergewicht angegeben.

Weiterhin wurde die /Mytische Wirkung an den Herzohren des Meerschweinchens festgestellt. Die

.n Dosis betrug 10 ⁶ g/ml. Die Bedeutung der eingetragenen Zeichen ist 0 = unwirksam, + = geringe Wirkung, + -h — bedeutende Wirkung.

Weiterhin wurde die periphere vasodilatorische Wirkung ermittelt. Zu diesem Zweck wurde eine Dosis

,, von 30y/kg intraarteriell injiziert. Die in der Tabelle aufgeführten Zeichen bedeuten 0 = unwirksam, f = geringe Wirkung, + + = mittlere Wirkung, k- + + = gleiche Wirkung wie Papaverin, f > + t- = größere Wirkung als Papaverin.

wi Ferner wurde die lokalanaslhetische Wirkung untcrsiichl: nie Angaben beziehen sich auf die TDw in mg/kg, Weiterhin wurde auch die Wirkung gegen ller/rhylhiniissiöriingcii untersiu lit. Die Veilmuluiigeii wurden Mäusen oral in einer Dosis \on IOOiiig/kg verabreicht. Die Aufzeichnung eifolgte 30 Minuten nach der Verabreichung. Angegeben ist die Λιι/.ihl der gesehnt/ ten Mäuse im Verhältnis zu der An/.ilil der Versiichslie

R₃=R₄=H

R₁- S

CHOH-CH-N

I \

R₄ R₆

Nr. Κ,

R,

Fin C')

— N

Bruttoformcl Analyse	sei.	Il <"/»)	N ('-,.I	gel;	to ι
C (%)		bcr.	gel". bcr.
bor.			I

t n-C₄H,- 3-CH, -NH-CH₂-CH = CH₂

2 CH₃- 3-F

-NH-I-C₃H₇

3 UC₄H,- 3-CHj -NH-i-CjH,

4 i-C₄H,- 3-CH₃ -NH-(CHj)₇-CH₃

5 n-C₅H„- ?-CHj -NH-C(CHj)₃

6 n-C₅H„- 3-CH₃ -NH-(CHj)₃-CH₃ 7 n-C₆H₁₃- 3-CH₃ -NH-I-C₃H₇

126-128 (Aceton)

124-125

(Methanol/

Äther)

123-125 (Aceton)

175-177 (Aceton)

129-130

(Methanol/

Äther)

192-195 (Aceton)

109-110

(Methanol/

Äther)

Ci₆H₂₅NOS-HCl 60,83 60,90 8,29 8,30 4.43 4.22 Ci₂H₁₈FNOS-HCl 51,50 51,30 6,85 6.90 5,00 5,00

C₁₆H₂₇NOS-HCl 60,45 60.50 8,88 8,90 4.41 4.35

C₂₁H₃₇NOS-HCl 65,00 65,05 9.87 9,75 3,61 3.50 Q₀

C₁₈H₃₁NOS-HCl 62,49 62.40 9.32 9,20 4.05 3.90

C₁₈H₃₁NOS-HCl 62,49 62,50 9,32 9,55 4,05 4,30 CuH₃₁NOS-HCl 61,89 61.72 8.55 8,65 4,24 4,00

NJ

to

8	n-C6H,3-	3-CH3	-NH-(CHj)3-CHj	205-207 (Aceton)	C19H33NOS-	HCl	63.74	63,50	9.01	9,07	3,91	3.85
9	n-C6H13-	3-CH3	-NH-(CHj)2-CHj	178-179 (Acüton)	C11H31NOS-	HCl	62,86	63,02	8,79	8,81	4.07	3.95

	n-C,H,7-	3-CII1	K,	I- in (1I	HrulinIVirmd	;„H,,NOS	HCI	Analyse	itel1.	Il C ι her	sei.	N C..) her.	«el.	NJ	20 47 02	KJ 4-
	n-CKHi7-	3-CH1	.... N U.			2,H17NOS	HCl	C CM her.	64.45	9.70	9.85	3,71	3.85		OO
Fortsetzung	n-CHH|7-	3-CH1	-NH-i-CH,	114-116 (Aceton)	C	:i H17N OS	HCI	64.22	6:i,15	9.87	9.90	3,61	3.55
Nr.	n-C,H,7- n-CidHn —	3-CH1 3-C H1	-NH-(CH-I1-CH1	201,5-203 (Aceton)	C	:i H1-NOS ,.,H41NOS	HCI HCI	65.00	64.85	9.87	9,75	3,61	3,35
	n-CioHji —	3-CH1	-NH-scc.-CH,	76.5-78 (Aceton)	C	,,H41NOS	-HCl	65.00	64,88 66,45	9.87 10.17	10,08 10.20	3.61 3.37	3.55 3.30
K)	n-CioHj|-	3-CH1	-NH-C(CHO1 -NH-C(CH1),	107-108.5 (Methanol/ Äther) 107-109 (Äthylacelat)	C C	;3H,,NOS	HCl	65.00 66.39	66.35	10.17	10.00	3.37	3.30
11	D-C10H21-	3-CH,	-NH-SCc-C4H,	70-72,5 lAthylacetat)	C	;7H4,NOS	HCl	66.39	6:5,65	10.03	10.05	3.48	3.30
12			-NH-I-CiH7	116-118 (Athylaeetat)	C			65,72	68,65	10.67	10.70	2.97	2.85
13 14			-NH-(CH2H-CH1	168-171 (Aceton)	C			68,68
15
16
17

18 CH,- 2-CI -NH-I-C₁H₇

19 CH,- 2-CI -NH-SCc-C₄H,

182-184

(Methanol/

Äther)

150-152 (Aceton)

C₁₃HuCINOS-HCI 55.47 5 5.27 6.98 6.79 5.39 5.41

C₁₁H₁₀CINOS-HCI 50.32 53.35 6.82 6.75 4.51 4.35

20 CH₁- 2-CI -NH-C(CH₁),

146,5-147.5

CHmCINOS-HCI 50.32 50.20 6,82 6.80 4.51

Hortsöt/ung	«ι	3-CH,	K.	N	'!<„	I in ei	HlUlInI	urmcl	HCl	\iulw	59.15	Il ι '	8.60	N Ii	4.60	KJ Jl	to
Nr.			-NH-i-CH-					C I I		tu-r		hLT			O
								her		8.60		4.60
	n-C,H7-	3-CH,		99.5-100	C1,H	.,NOS	HCI	59.30	60.30		8,95		4,20		I '
21			-NH-(CHj)1CH,	(Methanol/
				Äther)						8.90		4,40			O
	n-C,H7-	3-CH,		192-193	C1Jl	rNüS	HCI	60.45	60.25		9.05		4.35	IsJ
22			-NH-SeC-C4H,	(Methanol/										OO
				Äther)						8.90		4.40
	n-C,H7-			106-107	CJl	:-NC)S		60.45
23		3-CH,		(Methanol/			HCI		1)4.05		9.70		3.70
			-NH-(CH:),-C H,	Äther)
										9.7(>		3.75
	n-C,H7-			184-186	C;„H,	,NOS-		64.20
24				(Methanol/
		3-CH,	/—\	Äther)			HCl		62.45		8.65		4.00
			-NH^ η y
										8.80		4.05
	i-C,H7-	3-CH,		156-157	C11H	J.NOS	HCl	62.8?	60.40		8.80		4.30
25			-NH-(CHj)3-CH.,	(Methanol/
				Äther)						8.90		4,40
	i-C,H7-	3-CH,		198-199	C1Jl	:-NÜS	HCI	60,45	60.20		8.90		4.40
26			-NH-sec-CH,	(Methanol/
			Äther)					8,90		4.40
	i-C,H7-	141-142	C1JI	J-NOS	60.45
27

28 i-C.,H₇- 3-CH₁ -NH-(CHj)_n-CH₁

29 CjH,- 3-CH, -NH-(CHj)₂CH,

(Methanol/ Äther)

185-186

(Methanol/

Äther)

142-144

(Methanol/

Äther)

i,H₁₁NOS-HCl 63.40 63.15 9,50 9.35 3.90 3.75

C₁₄Hj₁NOS-HCI 58.00 57,80 8,00 8,10 4,80 4,60

OO
CM
O
tv.

£0>

Ot-'f

crt? £9> 0Γ8 0Γ8 O6'/.£ OO'PC IDHSON^CW'D

£0> £0>

OC'6 0Kc9 0£'39 IDH-SON¹¹H⁸¹D

£0"£ 0Γ£ co'8 OI'S 0C"9£ 09"9£

(^DHO/WD) DHSON¹¹H⁰O ICl-OCI

08"ί 09"f 06'6 £8"6 £8>9 00'£9 IDHSON^aH^i:D ^lHD-°'(^:HD)-HN-¹HD

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0Γ6 £Π9 0£Ί9 IDH SON⁶W-¹D OOc-661

WD-'(WD)-HN-

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(JSi)IV

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0Γ6 £3'C9 0Κε9 IDHSON"H⁶¹D 881-981

(MOHD/WD) 09"8 £Γ6£ οε'6£ IDH -SON⁵W¹O €81-081

H¹HD)O-HN-

WD-HWO)-HN-WD-KWD)HN-

-^CHD 6ε

WD-ε -wo βε

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OO Ot-> 08'8 06'8 00Ό9 £^'09 iDHSON'W'D £91—f 91 ^WO)HO-WO-HD-HN- WD-ε -¹HO SC

-¹

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Wd-⁶CWD)-HN- wo-ε -wo εε

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-^sh^£d ι ε -Wd οε

PS

ι ι V

J." L

¹ ι Ι!

c ι )

ν\|Π!\

¹VI

Fin C¹)

Bruttoformel

— Ν

Analyse C (Μ

H IM

N (M

	CH,-	3-C2H5	\ R»	109-110 (Methanol/ Äther)	C14HbNOS-HCl	her.	se.	bc;r.	gcf.	ber.	gef.	NJ	K)	O
	CH,- CH,-	3-C2H5	-NH-I-C3H7	108-109 Methanol/ Äther)	C15H25NOS-HCI	58.05	58,05	8,35	8.40	4,80	4,75		0 47 028
40 CHj- (Beispiel 10)	CHj-	3-C3H5	-NH-sec-C4H,	112-113 (Methanol/ Äther)	C15H25NOS- HCl	59,30	59,15	8.60	8,65	4,60	4,50
41 CH,- (Beispiel 11)	CHj-	3-C2H5 3-F	-NH-C(CHj)3	140-141 (Methanol/ Äther) 124-125 (Methanol/ Äther)	C19H33NOS- HCl C2H18FNOS-HCl	59.30	59,30	8,60	8,55	4,40	4,50
42	CHj-	3-F	-NH(CHj)7-CH3 -NH-I-C3H7	159-160 (Methanol/ Äther)	Ci3H20FNOS-HCl	63,40 51,50	63.20 51,25	9,50 6,85	9,60 6,85	3.90 5,00	4,05 5,00
43 44	CHj-	3-F	-NH(CH2)jCHj	109-110 (Methanol/ Äther)	CjH20FNOS-HCl	53,10	53,10	7,20	7,30	4,75	4,85
45		3-F	-NH-sec-C4H,	204-206 (Methanol/ Äther)	C13H20FNOS-HCl	53,10	52,85	7.20	7,05	4.75	4,85
46	3-F	-NH-C(CH,),	236-238 (Methanol/ Äther)	C17H2nFNOS-HC!	53,10	52,95	7,20	7,05	4,75	4.60
47	-NH-(CHj)7-CH,		58,35	58.05	8.35	8.40	5,00	4.85
48

Fortsetzung	R.	Rj	R.	/ — N	R,	Fin C1I	Bruttoformcl	Anulyse	gel'	Il r»i	«el'.	N ("»ι	»er.	UJ	K) f~v	UJ to
Nr.			\	-NH-I-C3H7			C C1A)		her.		her.
						her.	59,30		8.55		4,50		-&»· -si
								8,45		4.4<j			O
	i-C,H,-	2-CH,	-NH-C(CH3),	140	C15H25NOS-HCl	59,05							KJ
49				(Methanol/			60,10		8.80		4,30		OO
				Äther)				8.90		4,40
	i-C3H,-	2-CH3	-NH-C(CH,),	205-207	C16H57NOS-HCl	60,40
50				(Methanol/			57,85		8.40		4.60
				Äther)				8,35		4,80
	CH3-	2-CH,	-NH-(CHj)7-CH)	210-212	C|4HaNOS-HCl	58.00
51				(Methanol/			62,50		9,20		3,95
				Äther)				9.30		4,05
	CH3-	2-CH)	-NH-(CHj)7-CHj	189-190	Ci1H31NOS-HCl	62-50
52				(Methanol/			61,30		9.15		4JO
				Äther)				9.10		4.20
	CH3-	H	-O	187-188	Ci7H29NOS-HCl	61,50
53			-NH-I-C3H7	(Methanol/			52,30		6.70		4,15
				Äther)			59,02	6.57	8.55	4,35	4.88
	CH3-	2-Cl		218-219 (Aceton)	C4H20CINOS-HCI*	52,17		8.62		4,61
54	n-C,H,-	H	-O	97,5-98,5	C5H25NOS-HCI	59,28
55			-O	(Methanol/			62,25		8,90		3.80
			-O	Äther)			63,72	8.79	9,20	4.07	3,65
	i-C4H,-	3-CH)		165-167 (Aceton)	CHj9NOS-HCI*	62,85	66,05	9,01	9.75	3.91	3,30
56	n-C<HN-	3-CH)		150-152 (Aceton)	Ci9Hj1NOS-HCI*	63,75		9,57		3.50
57	n-CHr-	3-CH)	144,5-145,5 (Methanol/	C2JH)7NOS-HCl*	66.05
			Äther)

Fortsetzung

Nr K

R.

K. K in I''ι

— Ν

bruuulormcl	Analyse	gel'.	H 0«i	gcf.	N η
	C (%>		bcr.		her.
	ber.

R.

59 P-C₁₀H,,- 3-CH₃

-O

6Ü CH,- 3-CH, -NH-CH-CH(CH₃)2

CH₃

61 CH,- 3-F -N>

3-C₂H₅ -N)>

62 CH = - 3

63 CH,- 3-CHj -NH-< H

64 n-CH- 3-CHj

-O

65 n-C,H,- 3-CH, -NH-(CHj)₃-CHj

60 CH-,- 3-Cl -NH-SeC-C₄H,

tT CH- 3-Cl -NH-(CH₂);-CHj

141,5-143,5 (Methanol/ Äther)	C»H4iNOS HCl*	67,33	67,25
177 (Methanol/ Äther)	C15H25NOS-HCl	59,30	59,00
194 (Methanol/ Äther)	Ci4H20FN OS-HCl*	55,50	55,40
205-206 (Methanol/ Äther)	Ci6H25NOS-HCl*	60,80	60,65
183-184 (Methanol/ Äther)	C16H25NOS-HCl	60,80	60,70
160-161 (Methanol/ Äther)	Ci7H27NOS-HCl*	61,90	61,55
202-204,5 (Methanol/ Äther)	Ci7H29NOS-HCl	61,51	61.66
74-75 (C6Hi2)	C13H20CtNOS	57,02	56,97
175-177 (Methanol/ Äther)	Ci2HIgClNOS-HCI	48,65	49,07

9,89 9,90 3.27 3,05

8,60 8,45 4,60 4,45

6,90 6,95 4,60 4,55

8,30 8,30 4,40 4,40 -**■

O 8,30 8,15 4,25 4,25 °°

8,55 8,30 4,25 4,05

9,]1 9,17 4,22 4,18

7,36 7,32 5,]] 4,92

6.47 6.58 4,73 4.56

-ortseizunj;	κ	R:	R S — N R.	Fin (1I	Brulloformel	Analyse ν« ν '") ber.	Bei'.	ber.	gel'.	N ("■») ber.	Bei'.	Ut	K)
Sr	n-C4H,-	3-CHj	-NH-C(CHj)3	119-120 (Methanol/ Äther)	C17H39NOS-HCl	61,5.	61,45	9,11	9,05	4,22	4,16		O φ> O
ö8	n-CH,;.-	3-CHj	-NH-I-CjH7	113,5-115,5 (Methanol/ Äther)	C17H29NOS-HCI	62,86	62,74	8,79	9,07	4,07	3,95	K) OD
64	n-C0HL,-	3-CHj	-NH-C(CHj)3	129-132 (Methanol/ Äther)	C17H3INOS-HCl	63,75	'63,38	9,01	9,23	3.91	3,85
7 υ	CH,-	3-Cl	-NH-C(CHj)3	224,5-225,5 (Methanol/ Äther)	CijHjjNOS-HCl	50,32	50,18	6,82	6,72	4,51	4,40
7!	CH,-	3-Cl	-NH-(CH2J3-CHj	195-197,5 (Methanol/ Äther)	CijHjoCINOS-HCI	50,32	50,36	6,82	6,76	4,52	4,40
72	n-C4H,-	3-C H,	-NH-I-C3H7	125,5-127	C16H27NOS-HCl	60,45	60,59	8,88	8,94	4,40	4,30
73

74 n-C;H,- ?-CH, -NH

CH,- 3-Cl -N O

(Methanol/ Äther)

111-112,5 C₁₅H₂₉NOS-HCI 62,85 62,90

(Aceton/ Äther)

172-174 CijHmClNOjS-HCl* 48,15 48,10

(Methanol/ Äther)

8,79 8,68 4,07 3,98

5,91 5,92 4,32 4,25

76 CH,- 3

-et -nQ>

226,5-228.5 (Methanol/ Äther)

HCI* 52,17 52,20 6,57 6,62 4,35 4,34

Fortsetzung

Nr. R

— Ν

F'η C)

Bruttoformel	Analyse	gel:	H (X)	get'.	N r
	C (%)		bcr.		bcr
	bcr.

pel'.

77 CH₁- 3-CH₃ -NH-C(CH₃)J

78 CH₃- 3-CH₃

-O

79 C₂H,- 3-CH₃ -NH-I-C₃H₇

80 C₂H,- 3-CH₃

-O

81 1-C₃H₇- 3-CH₃ -NH-I-C₃H₇

82 i-C,H₇- 3-CH₃ -NH-C(CHj)₃

83 1-C₃H₇- 3-CH₃

-O

(Methanol/ Äther)

(Methanol/ Äther)

(Methanol/ Äther)

192,5-193,5 (Methanol/ Äther)

(Methanol/ Äther)

(Methanol/ Äther)

(Methanol/ Äther)

C₁₄H₂₃NOS-HCl 58,00 58,00 8,35 8,40 4,80 4.80

C₁₅H₂₂NOS-HCl* 59,70 60,10 8,00 8,25 4,60 4.35

C₁₄H₂₃NOS-HCl 58,00 58,30 8.35 8,10 4.80 4.60

C₁₆H₂₃NOS-HCl* 60,80 60,60 8,30 8.25 4.40 4,05

C₁JHj₄NOS-HCl 59.30 59.00 8,60 8,70 4,60 4,70

C₁₆H₂₄NOS-HCl 60,45 60.50 8,90 8.80 4.40 4.30

C₁₇H₂₇NOS-HCl* 61.80 61.50 8.55 8.60 4.25 4.15

84 i-C,H,- 3-CH₃

192-193 C₁₆Hj₅NOjS-HCI* 57,90 57.60 7.90 7.90 4.20 4,10

(Methanol/ Äther)

Fortsetzung

Nr. K,

lin (¹I Bruunf'orrrK-l

Analyse
C ("..ι
her

H I ι

hur

N (".ι her.

n-CHi,- 3-CH₁

-N O

157.5-159 CH₁₁NO₃S-HCl* 61.34 61.79 8.13

(Isopropanol/

Äther) 3.22 3.76 3.48

n-CH,,- 3-CH₁ -N

146-147

(Methanol/

Äther)

C₃₀H₁₃NOS-HCI* 64.92 65.25 8.72 9.01 3.78 3.40

CH₁- 3-CH₁ -NH

C₃H,- 3-CH₁ -NH-SOC-C₁H,

127-130

(Methanol/

Äther)

99-101

(Methanol/

Äther)

CH₃₁NOS HCl 59,70 59,90 8.00 8,20 4.70 4.50

CH₃₅NOS-HCI 59.30 59.10 8.60 8.50 4.60 4.40

C₃H,- 3-CH₁ -N O

C₂H,- 3-CH₁ -NH-< H

157-159

(Methanol/

Äther)

153-156

(Methanol/

Äther)

CH₃₃NO₃S-HCl* 56.70 57.00 7.60 7.70 4.40 4.58

C₁₇H₃₇NOSHCI 61,90 61.62 8.55 8,40 4.25 4.10

CH₁- 3-CH₁ -NH-(CH₃KCH,

180-182

(Methanol/

Äther)

C₁₄H₃₁NOS-HCl 58.00 57.90 8.35 8.20 4.90 4.75

\ hm; Citi· ,11.. 1 I

i,.niit>ii· I iUiini'vmiilt'l i\.i in Khmim^rn :invu!yt*hen

Tabelle 11

!<■

K,

I in ι

ltrutUiliirmct

\n.il\ w

Il ι

hci

Ni her

1 CH₃- J-Cl 5-CH.i H

2 CH,-- 3-CI 5-CH, H

-Nll-i-CVl·

134-136 CuHv₁CINOS-HCI 51.85 51.85 7.15 7,25 4.32 4.20

(Methanol/

Äther)

137.5-141)
(Methanol/
Athen

50.32 50.40 6.K2 6.90 4.5! 4.45

3 CH₁- 3-CI 5-CH., H

-Nhi -C(C H₁), 244.5-246.5 C₁₄H^CINOS-HCI 51.S5 51.65 ".15 7.20 4.32 4.25

(Methanol/ (sj

Äther)

4 ClI,- 3-CI 5-CI I.« ii

-NH-(CH^-CH, 185-188 C,_hH,,CINOS- HCl 56.83 56.75 8.21 8.30 8.68 8.60

(Aceton)

5 CH,- 3-CI H n-CiFl· -NH-see-CH,

193-194.5 C_1nH^CINOS-HCl 54,54 54.51 ~.⁷2 7.76 3.98 3.83 (Isopropanol)

6 CH,- 3-CH, H C\H. -NH-sec-CH,

7 CH,- 3-CH, H (Beispiel 1)

NH-C(CH₁),

197-200 C_1nHyNOS-HCI* 60,45 60.20 8.88 8,80 4.41 4.25

(Methanol/

Äther)

234-237 C_1nHyNOS-HCI 60,45 60,25 8.88 8.80 4.41 4,15

(Methanol/

Äther)

8 i-Cll·- 3-CH, H

_c,|.|, -NH-(CH^-CH.-, 174-175 C_:;H,,NOS· HCl 65.72 65.60 10.03 10.00 3.48 3.35

(Aceton)

9 i-Chl·- 3-CH, H

_CHl -NH-(CH^-CH. 210-212 CHrNOS-HCl 64,99 65.10 9,87 9.95 3.61 3.55

(Isopropanol)

Fortsetzung

Nr, K, Κ;

K.

Hint ι

Aral) C ι j be

Uli gel'. ber

Ni

gel

10 CH₁- 3-Cl H C₂H₅ -N O

11 CH,- 3-Cl H C₂H₅ -N

12 CH,- 3-Cl H

13 CH,- 3-Cl 5-CH₁ H

14 CH₁- 3-Cl H

15 CH₁- 3-Cl H

189-191.5 C₁₅HyClNOS HCl* 51.14 50.94 6.58 6.48 3.98 3.98 (Methanol/ Äther)

217-219.5 C₁₆H₂₄ClNOS-HCl* 54.85 54.65 7.19 7.00 4.00 3.92 (Methanol/ Äther)

C₂H₅ -NH-(CH₂H-CH., 186.5-188.5 CwH₃₂ClNOS- HCl 57.86 57.69 8,43 8.50 3.55 3,40

(Aceton)

-N

CH, -NH-I-CH₇

-NH-C(CH₁),

16 CH₁- 3-CH₁ H CH₁ -NH-C(CH₁)-,

17 CH₁- 3-CH., H CH, -NH-i-Chl·

18 CH,- 3-CH, H CH, -NH-se.:-C₄H,

163-166 CaI₂₂CINOS-HCl* 5.3.57 53.71 6.89 7.05 4,16 4,00 ^

(Methanol/ ^J

Äther)

241.5-243.5 C₁₄H₂₂CINOS-HCl 51.85 52.00 7.15 7,07 4.32 4,10 OC (Methanol/ Äther)

240.5-243 CH₂₄CINOS-HCI 53.25 53.41 7.45 7.47 4.14 4,08 (Methanol/ Äther)

214-216 C,,HvNOS- HCl 59.24 59.05 8.62 8.58 4,61 4.38 ίΐ

(Methanol/ Äther)

224-225 Ci₄H₂₁NOS-HCI 58.01 57.96 8.35 8.36 4.83 4.73

(Methanol/ Äther)

166-168 C₁₅H₂₅NOS-HCl 59.29 59.11 8.62 8.52 4.61 4,38

(Methanol/ Äther)

Fortsetzung

Nr₁ R₁ R, R, R₄ R. Fin C¹) Bruttoformel Anilyse

/ CCU H (·',( Nl".|

her. gel. her. gel'. her. gel.

K,

19 CH,- 3-CH, H CH, -NH-(CH₂)₂-CH, 211-212 C₁₄H₂₃NOS-HCl 58.01 57.88 8.35 8.27 4.83 4.76

(Methanol/

Äther) 5;

20 CH,- 3-CI H CH, -NH-i-C H₇ 260-262 CH₂OCINOS-HCI 50.32 50,35 6.82 6.75 4.51 4.42

(Methanol/ Äther)

21	CH,-	3-CI	Il	CH,	-NH-C(CH,),	219-222 (Methanol/ Äther)	C14H22CINOS-HCI	51	.84	51.84	7.15	7.16	4.42	4	.24	20 47	Et Γ
22	CH,-	3-CI	H	CH,	-NH-sec-C4H,	189-190 (Methanol/ Äther)	C11H22CINOS-HCI	51	.84	51.84	7.15	7.08	4.32	4	17	O K) OO
23	CH,-	3-CI	H	C2H5	-O ■	216,5-220 (Methanol/ Äther)	C16H24ClNOS- HCl*	54	.85	54.72	7.19	7.23	3.40	3	51
24	CH,-	3-CH,	H	CH,	-N O	199-200 (Methanol/ Äther)	C15H23NO2S-HCl*	5f	,68	56.42	7.60	7.45	4.40	4	23 ''
25	CH3-	3-CH,	H	CH,	-O	227,5-230.5 (Methanol/ Äther)	ChHmNOS-HCI*	60	.83	60.94	8.30	8.31	4.43	4	36
	Uas l'ür die	I) mkrislal lisal ion	verwendete Li:	suntismittel ist in Klammern	angegeben.

47

48

Tabelle HI

Nr.·)	Verbindung	R1	R«	R.	/	— N	\	R,	tD«	Merzohren	Periphere
					des Meer	vasodila-
	Ri R.·				schwein	tatorische
			(mg/kg)	chens	Wirkung

CH,-CH,- CH,-CH,- CH,-

3-CH,

3-CI

3-CI

3-CH,

3-CH,

CH,- 3-CH, CH,- 3-CI CH,- 3-CI

CH,-CH,-

3-CI 3-CH,

CH,- 3-CH,

CH,-CH,- CH,-CH,-

3-CI 3-CI 3-CI 3-CI

H H H H H

H H

H H H H

CH,

CH,

CH,

H CH, H CH, H CH,

CH,- 3-CH, H CH, CH,- 3-CI H H

H H

H H

C₂H₅ C₂H₅

CH,- 3-CI H CjH₅

CH,- 3-CH, H CH,

-NH-CH(CHj)₂ Ϊ50 -NH-C(CH₃),

-NH-C(CH₃), 440

-NH-CH(CHj)₂ 300

-NH-CH-CH₂-CH, 182 CH,

-NH-C(CH,),
-NH-CH(CH₃J₂

220

—NH-CH-CH₂-CH, 150 I

CH,
-NH-(CHi)₅CH,

150

-NH-CH- CH₂-CH, 75 CH,

-NH-CH(CHj)₂
-NH-C(CH,),

-O -NH-(CHj)₂-CHj

-NH-(CHj)₅-CH,
-NH-CH(CHi)₂
-NH-CH- CHjCH,

CH,
-NH-C(CH,),

-N

CH₃- 3-CI H H —Ν Ο

CH,- 3-CI H H

CH₃- 3-CH, H CH, —N

-O

150 + 182 +

364 O

75 + 110 + 0 364 +

728 0 0

728 + 364 0

+ + + 130 227/3

50

Fortsetzung

Nr.·) Verbindung

R₁ R·

R.

LD» I lerzohren Periphere

des Meer- vasadila-

schwein- tatarische

(mg/kg) chens Wirkung

23 CH,- 3-CH, H H

24 CH₃- 3-Cl H C₂H₅

25 CH₃- 3-CHj H H

26 CH₃- 3-CH, H H

27 CH₃- 3-CI H C₂H₅

28 CH₃- 3-CH₃ H H

29	CH,-	3-CH3	H	H
30	CHj —	3-CH,	H	CjH5
31	CHj —	3-CH,	H	CjH5
32	CH,-	3-CH,	H	H
33	CH,-	3-CHj	H	CjH5
34	CH,-	3-CH,	H	H
35	CH,-	3-CjH,	H	H
36	CH,-	3-CjH,	H	H
37	CH,-	3-CjH5	H	H
38	CH,-	3-C1H5	H	H
39	CHj —	3-CjH,	H	H
40	CH,-	3-CH,	H	H
41	CH,-	3-CH,	H	H
42	CH,-	3-F	H	H
43	CH,-	2-CH,	H	H

—N O

600

—N O

— NH-^lT] 220

-NH-(CHj)₃CH₃

NH(CHj)₇-CHj

—NH-CH-CHj—CH₃ - CHj

-NH-

-NH-CH(CHj)₂ - 0

-NH-C(CH₃), - 0

-NH(CHj)₅-CH₃ - 0

-NH-CH-CHj-CH₃- 0

CH,

-NH-(CHj)₇-CH, 91 0

-NH-(CHj)₇-CHj 75 +

-NH-CH(CHj)₂ -NH-C(CHj),

150

—NH-CH-CHj—CHj - CH,

-NH-(CHj)₆-CH,
-NH(CHA-CH,
-NH-CH(CH,), -NH-C(CH₃),

44 CH,- 3-CI

5-CH₃H

22f)

5t

52

Fortsetzung

VerbiniUing

LP« llerzohren Periphere

des Meer- voimlila-

sehwcin- talorische

(mg/kg) chens Wirkung

45 CH₃- 3-Cl 5-CHjH

46	CHj—	3-Cl	5-CH,	H
47	CHj-	3-CI	5-CHj	H
48	CH3-	2-CH3	H	H
49	CHj—	J-Cl	5-CH3	H
50	CHj—	2-CI	H	H
51	CH3—	2-Cl	H	H
52	C2H5-	3-CHj	H	H
53	C2H5-	3-CHj	H	H
54	C2H5-	3-CHj	H	H
55	C2H5-	3-CHj	H	H

56 C₂H₅- 3-CHj H H

57 C₂H₅- 3-CH₃ H H

58 C₂H₅- 3-CH₃ H H

59 CjHj- 3-CH₃ H H

60 CjHj— 3-CH₃ H H

61 i-C₄H,- 3-CHj H H

62 i-C₄H,- 3-CH₃ H H

63 i-C.H,- 3-CH₃ H H

64 n-C₄H,- 3-CH₃ H H

—NH-CH-CH₂-CH₃ -

CH₃

-NH — CH(CH₃)J 182

-NH-C(CH₃), —NH-(CHj)₇-CH, -NH-(CH₂^-CH₃ -NH-C(CHj)₃ —NH—CH-CH₂-CHj -

CH,

-NH-C(CH₃), -NH-CH(CHj)₂

-O

220 Ϊ50

182

-NH-CH-CHj— CHj -CH₃

-NH

91

91

-NH-(CH₂)J-CH, 110

-NH(CHj)₂-CH,

-ο

-NH-I-CjH₇

-NH-(CHj)₇-CH, — NH- i-C₃H:

110

+ -ι-Ο

65 11-C4H,- 3-CIl₃ Il H -NH-C(CH,),

91

Fortsetzung	Verbindung Ri	53	Rj	Hi	R,	20 47 028	54	91	llerznhrcn des Meer schwein chens	I	Periphere vasodila- lalorischc Wirkung
Nr.*)	n-C4H,-	3-CH3	H	H	Rs / — N \ R»	(mg/kg)	880	+	+ I- + +
66	n-C4H9-	3-CHj	H	H	—ΝΗ-^ζ^\	46	75	+	+ + + +
67	n-C4H9—	3-CH3	H	H	—NH-<^H~]	182	-	+ +	+ + + +
68	Ti-C4H9-	3-CHj	H	H	-ο	182	110	O	+ + + +
69	Ti-C4H9-	3-CHj	H	H	—NH-(CHJj3—CH,	110	182	+ -t-	+ + +
70	n-C4H9-	3-CHj	H	H	-O	-	600	+ +	+ +
71	U-C5H11-	3-CHj	H	H	-NH-CH2-CH=CH2	-	-	O	+ + +
72	U-C5H1,-	3-CHj	H	H	-NH-C(CHj)3	364	+ +	+ +
73	n-C5H„-	3-CH3	H	H	-ο	-	O	+ + + +
74	n-CsHu-	3-CHj	H	H	-NH-(CH2)J-CHj	-	O	+ + + +
75	n-CeHij—	3-CHj	H	H	—NH-CH-(CHj)2	-	O	+ + + + I
76	U-C6Hu-	3-CHj	H	H	-NH-C(CHj)3	-	+	+ + + + I
77	U-C4H1J-	3-CH,	H	H	-ο		+	+ + + +
78	n-CjH|j—	3-CHj	H	H	—Ν Λ)		+	+ + + +
79	n-C6HD-	3-CHj	H	H	-NH-(CH2)JCHj	-	+	+ +
80	n-C,H|7-	3-CHj	H	H	-NH-(CHj)2-CHj	-	+ +	+ + +
81	n-C,H,7-	3-CHj	H	H	-NH-CH-(CHj)2	-	+ +	+ + + +
82	n-C,H,7-	3-CH3	H	H	-NH-(CH2)J-CHj		+ +	+
83	n-C,H,7-	3-CH3	H	H	—Ν /	+ +	+
84					-NH -CH-CH1-CH3 1
					CHj
	H-C10H21-	3-CHj	H	H	CHj ι	+	+ +
85	n-ClcH2,-	3-CH,	H	H	-NH-CH-CH2-CH3	O	+ +
86	H-C10H2I-	3-CH3	H	H	-NH-C(CH3),	O	+ +
87			-ο

56

Fortsetzung

Nr *) Vcihiniliini! H₁

K. K,

R.

K.

Ϊ.ΠίΛ l!er/ohren Periphere

des Meer- vatndil»-

schwcm- tatori<che

(mg/kg) chens Wirkung

88 n-CoH,,- 3-CH, H H

89 C₂H,- 3-CH, H H

90 i-C.ll·- 3-CH, H Il

91 i-CH,- 3-CH, Il H

93 i-C₃H:- 3-CH., Il H

94 J-C₃H₇- 3-CH, H H

95 i-C,H₇- 3-CH,

96 i-C,H,- 3-CH,

97 i-C,H₇- 3-CH,

98 i-CH,- 2-CH,

99 i-C,H- 2-CH,

100 n-C,H₇- 3-CH₃

101 CH,- 3-F

102 CH,- 3-F

103 CH,- H

104 CH,- 3-F

105 C H₃- 3-F

106 CH₃- 3-CH₃

Il	H
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H

H H H H

107 CH₃- 3-CH₃ H H

108	CH3-	2-Cl	H	H
109	S-C3K7-	3-CH3	K	C2H5
110	J-C3H--	3-CH3	H	H

-NH- (ClI,),- CH₃
NH-(CH,) CH,

-NH-C(CH,),

150

150

0 0

— NH-CH(CH,), 182 + + -NH-CH-CH₂-CH, - +

CH,

— NH(CH₂), — CH, 46 + +

75 O

-NH-(CH₂^-CH, 86 O

-NH-CH(CH₁J₂ - +

— NH-C(CH₃), - + -NH-CH(CHj)₂ - + + -NH-C(CHj)₃ - + -NH(CH₂J₇-CH₃ - + -NH-(CH₂)T-CH, - + -NH-CH-CH₂-CH, - +

CH₅

— NH(CH₂),- CH₃ - O -NH-CH-CH₂-CH(CHj)₂ - +

CH₃

-NH-CH-CH(CHj)₂ - +

CH₃

-NH-CH(CHj)₂ - +

—NH- (CH₂)T-CH₅ - +

-NH-(CH₂X-CHj - +

57

Fortsetzung

Nr. *) Verbindung

R, R:

R₁ R₁

R.

R.

I I).,

Her/iihren Periphere

iles Meer- vasodila-

schwein- lalorische

chens Wirkung

111 1-C₁H₇- 3-CH, H

112 n-C,ll·- 3-CH, H

113 n-C,H,- 3-CH, H

114 n-CII-- 3-CH, H

CH, —NU—(CHj)₇-CH,

Il -NII-(CHj)₁-CH,
Il NH (CH₂)T-CH,

H — NH-CH---CH;-CH, -

Propranolol 1 IO

Papaverin 300

') Die Ziffern korrelieren nicht mit denen der vorangehenden und folgenden Tubellc(n).

Tabelle IV

R. N R,	Livk.il- anisiheiische Wirkuni;	Wirkung liegen llerz- rhylhmu, Störungen
-NH-CH(CHj)2	4.5 (3.5-5.9)	12/20
-NH-C(CH3),	-	1/10
-NH-C(CH,),	>5	1/10
-NH-(CH2)JCH,	>5	-
-NH-CH-CH2-CH, ι	>5	-
I CH,
-NH-CH(CH3),	>5	11/20
-NM-C(CH3),	4(2.2-7.6)	_

1	CH1-	3-CH,	H	H
2	CH,-	3-CI	H	H
3	CH,-	3-CI	H	CH3
4	CH,-	3-CH,	H	CH,
5	CH,-	3-CI	H	H

CH,-CH₃-

3-CI 3-CH₃

CH₃- 3-CH₃

CH₃- 3-CI

CH₃- 3-CI

CH₃- 3-CI

CH,- 3-CI

CH₃- 3-CI

H H

H H H

H H

H
H
C₂H₅

C₂H₅
C₂H₅

— N

-NH-(CHj)₂-CH₃
-NH-(CHj)₃-CH₃
-NH-CH(CHj)₂

-NH-CH-CH₂CH=

j
CH₃

-NH-C(CHj)₃

1,6(1-2.4) 2/10

>5 >5 >5

>5

>5

0/10

Fortsetzung

Nr Verbindung

K, R,

CU,-

3-CHj H

l.ok.il-	Wirkung
.inäslhcliicho	gegen
Wirkung	Mer/-
	rhylhmus-
	slörungcn

14 CH,- 3-Cl H H

15 CH,- 3-CI H H

16 CH,- 3-CH, Il CH,

I /	/"Il ^ ill	3-CH3	I I I I	H
18	CH3-	H

19 CH₃- 3-CHj H H

20 CH,- 3-CHj H H

22	CHj —	3-CH,	H	C2H5
23	CH,-	3-CH,	H	C2H5
24	CH3-	3-C2H5	H	H
25	CH,-	3-C2H;	H	H
26	CH,-	3-C2H5	H	H
27	CHj —	3-C2H5	H	H
28	CHj —	3-C2H5	H	H

29 CHj— 3-F H H

30 CH₃- 3-C! H H-C₃H₇

31	CHj —	2-CH3	H	H
32	CHj —	3-Cl	5-CH3	H
33	CHj —	2-C!	H	H
34	CH,-	2-Cl	H	H

-N O

2/10

2/10

I/10

-NH

3.4(2,1-5,6) -

-NH- (CH₂),CH, >5

-NH-CH-CH₂-CH, +5 CH, +

-NH

-NH-CH(CHj)₂

-NH-C(CH,),

-NH-(CH₂J₇-CH,

-NH-CH(CHj)₂

>5

>5 >5 >5

>5

4/10

4/10

2/10

4, 10 13/20

NH-C(CHj), >5 5/10

NH-CH-CH₂-CHj >5 6/10

CH₃

NH-CH(CHj)₂ >5 2/10

NH-CH-CH₂-CH₃ ±5

CH₃

NH-C(CHj)₃ ±7

NH-CH(CHj)₂ 4,1(2,5-6,9) -

>5

—NH — C(CH₃)j

3/10

[■"ortsetzung	Verbindung R,	R,	R,	R.	20 47 028	62	>5	>5	Wirkung gegen Uet: rhythmus- slcirurgen
Nf	C2H5-	3-CHj	H	H	R, / — N \ R.	Lokal- anäslhelischc Wirkung	>5	>5	-
35	C2H5-	3-CH,	H	H	-NH-C(CH3),	±5	>5	3,5 (2,5-4,9)	2/10
36	C2H5-	3-CH,	H	H	-NH-CH(CHj)2	>IO	>5	>5
37	C2H5-	3-CH,	H	H	-O	-	-NH-CH-CH2-CH3 - I	2.35(1.7-3,2)	-
38	C2H5-	3-CH,	H	H	—nh—/hN	>5	I CH3		3/10
39	C2H5-	3-CHj	H	H	— NH-<jT]	>5	-O	-
40	C2H5-	3-CH,	H	H	— NH-(CH2),CHj	>5	-NH-CH-(CHj)2	-
41	i-C4H,-	3-CHj	H	H	-NH-(CH2)J-CH3	>5	-O	3/10
42	i-C4H,-	3-CHj	H	H	-O	>5	-NH-C(CH3),	-
43	i-C4H,-	3-CHj	H	H	— NH — i-CjH7	>5	-NH-CH(CH3),	3/10
44	n-C4H,-	3-CHj	H	H	— NH- (CH2),— CH3	-		1/10
45	n-C,H,-	3-CHj	H	H	-NH-I-C3H7	-	5/10
46	n-C4H,-	3-CH3	H	H	-O	1,9(1,4-2.7)	1/10
47	n-C5Hii —	3-CH,	H	H	-NH-CH2-CH = CH2 -
48	n-C6H,j-	3-CHj	H	H	-O	1/10
49	n-C,H17-	3-CHj	H	H	-NH-CH(CHj)2	-
50	n-C,H,7-	3-CHj	H	H	-NH-CH-(CH3),	3/10
51	n-C,H,7-	3-CHj	H	H	-O	3/10
52
	n-C,0H2I-	3-CHj	H	H	-
53	n-C I0H21-	3-CH3	H	H	-
54	S-C3H7-	3-CHj	H	H	-
55	1-C3H7-	3-CH3	H	H	4/10
56	J-C3H7-	3-CH3	H	H	10/20
57

Fortsetzung	Verbindung R,	Rj	R.	R.	R- / — N \ R,	Lnkul- Wirkung	Wirkung gegen ller/- rhyihmus- ■aörungen
Nr.	!-C3H7-	3-CH3	H	H	— NH—(CH2)j—CH3	>5	3/10
58	.-C3H7-	3-CH3	H	H	-NH-(CH^-CHj	-	2/10
59	.C3H7-	2-CH3	H	H	-NH-CH(CH3),	>5	1/10
60	Propranolol					1,4(0,9-2,2)	20/20
	Papaverin					-	-
	Procain					1,8(0,79-4,15)	_

Chinin

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch gegen Anoxie wirksam. In. der nachfolgenden Tabelle, die die Ergebnisse von Versuchen wiedergibt, die an isolierten Herzohren des Meerschweinchens durchge-4/20

führt wurden, bedeuten 0 keine Wirkung, + das Vorliegen einer mittleren Schutzwirkung und + + eine starke Schutzwirkung. Die Versuche wurden mit einer Dosis von 10-* g/ml des Bades ausgeführt.

Tabelle V R₃ = R₄ = H

R.

Wirkung

CH3-	3-CHj	— NH- i-C,H7 + +
CHj—	3-CI	— NH — 1-C3H7 + +
CH,-	3-CH3	-O *
CH,-	3-CH3	— NH — C(CH,)j +
CHj—	3-CH,	_NH X^X + +

CH₃- 3-C₂H₅ -NH-I-C₃H₇ + + Propranolol 0

Papaverin 0

Die erfindungsgemäßen Produkte können in verschiedenen Formulierungen hergestellt werden. Nachstehend werden einige Beispiele für solche Formen angegeben.

Injizierbare Lösung:

5 mg Hydrochlorid von l-(3-Methyl-4-melhyl-

thiophenyl)-2-isopropylaminoäthanol 41,7 mg Nairiumchlorid

5 ml Wasser Sterilisation bei 12O⁰C.

Tablette:

10 mg Hydrochlorid von l-(3Methyl-4-methylthio-

phenyl)-2-isopropylaminoäthanol 70 mg Lactose

1 mg Stearinsäure

2 mg Gelatine 15 mg Stärke.

In der Humanmedizin werden tägliche Dosen bei oraler Verabreichung zwischen 4 und 100 mg und bei Injektion zwischen 5 und 20 mg empfohlen.

Claims (1)

1. 20 47
   ι in der R₁ — CO —CH-N< 5 028 i
   2 oder R₅ — CHOH —CO-n/' R₄ oder — CHOH —CH-X
   I 1 I \, !O — CHOH —CH-X \ R4
   ist, die Verbindung der Formel (II) mit einem Amin Patentansprüche: Ri ein Alkylrest mit 1 bis 10 C-Atomen, R₄ ^R» D ist, die Verbindung der Formel (II) reduziert; vom Typ NHRjR₆ umsetzt; 1. Verbindungen der allgemeinen Formel Ra das in 2- oder 3-SteIlung stehen kann. 15 R4 wenn Q entweder wenn Q die Gruppe -CO-CO-R₄ ist, die Wasserstoff, Chlor, Fluor oder ein Alkylrest mit 1 bis — CO — CH-X -CH CH-R₄ Verbindung der Formel (H) gleichzeitig mit NHRsR₆ Rj π
   R₁-S^" V- CH- CH- N< 3 C-Atomen, I
   Ri -choh-cü-n/ I
   ^R' I -CH CH-R₄ 1 oder RjR₆NOH und einem Reduktionsmittel um V-^i ι \
   i OH R₄ ^R> R₃ Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 - CO CO — K, in welchen R₄, R₅ und R₆ die oben angegebene 8 \ / I setzt; (D C-Atomen, Bedeutung haben, während Y entweder -CO- i O wenn Q eine Gruppe i R₄ Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 YCH -Nil, 20 oder — CHOH - und X ein Halogenatom ist, S 1 C-Atomen und I dann, wenn Q entweder S -Y-CH-NH₁ I R₅ entweder Wasserstoff und zugleich R₆ ein R. i R₄ I Alkylrest mit 1 bis 16 C-Atomen, ein Alkenylrest mit Rs I 3 oder 4 C-Atomen, Cyclopentyl und Cyclohexyl, — CO —CH-N^ 1
   [ \ ist, die Verbindung der Formel (II) unter reduzieren- 1 oder 25 R₄ ^R< den Bedingungen mit RjR₆C - O umsetzt, und I R₅ und Re zusammen mit dem benachbarten wenn Q die Gruppe a Stickstoffatom eine Morphoüno- oder Piperidino- ü gruppe bedeuten. -Y-CH-NH₁ I wobei R₂ und R₃ nicht gleichzeitig Wasserstoff Rt
   ist, die Verbindung der Formel (II) mil einem fesdeuten, wenn R₄ Wasserstoff und R₆ ein lsopropyl- JO Halogenid der Formel R5X umsetzt, in der X ein oder t-Butylrest ist. Halogen ist, sowie deren Säureadditionssalze. und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen die Säureadditionssalze überführt. - nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise eine Verbindung ii der Formel
   "D, R₁- S—^~S— Q (ID \=/ I Rj 40 oder gegebenenfalls ein Säureadditionssalz dieser 4ϊ Verbindungen, in der Ri, R₂ und R₃ die oben angegebene Bedeutung haben und Q eine der folgenden Gruppen ist: ίο Ml

   3, Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1.

   Die Erfindung beseht sich auf p-AIkylthiophenyläthanolamine und deren Salze, die Herstellung dieser Verbindungen sowie auf eine sie enthaltende pharmazeutische Zubereitung.

   Die erfindungsgemäßen p-AIkylthiophenyl-äthanoI-amine werden durch die allgemeine Formel