AT380874B - Verfahren zur herstellung von 1-(4-isopropylthiophenyl)-2-n.octyl-amino-propanol, dessen saeureadditionssalzen und estern - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von   1- (4-Isopropylthiophenyl) -2. n-octyl-   amino-propanol (Suloctidil) der Formel 
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 dessen Säureadditionssalzen und Estern. 



   Falls die Verbindung der Formel (I) in Form eines Säureadditionssalzes vorliegt, kann dieses in üblicher Weise in die freie Base oder in ein anderes Säureadditionssalz übergeführt werden. 



   Am häufigsten verwendete Säureadditionssalze sind insbesondere solche mit nichttoxischen und pharmazeutisch verwendbaren Säuren wie geeignete anorganische Säuren, z. B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder geeignete organische Säuren wie aliphatische, cycloaliphatische, aromatische, araliphatische oder heterocyclische Säuren, carbocyclische Säuren oder Sulfonsäuren, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glykolsäure, Gluconsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Brenztraubensäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Anthranilsäure, Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Pantothensäure, Toluolsulfonsäure, Sulfanilsäure, Cyclohexylaminosulfonsäure oder Glucuronsäure.

   Beispiele für häufig verwendete Ester sind jene mit Essigsäure, Propionsäure,   Cyclohexancarbonsäure,   Cyclopentancarbonsäure, Pivalinsäure,   tert. Butylessigsä*Ure, Cyclohexanessigsäure,   Alkoxyphenylessigsäure und 2-Methyl-propionsäure. 



   Die Verbindungen der Formel (I) werden gemäss der Erfindung dadurch hergestellt, dass man den Aminoalkohol der Formel 
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 mit Formaldehyd und Heptanon-2 umsetzt und das Reaktionsprodukt reduziert, worauf man gewünschtenfalls die erhaltene Base in ein Säureadditionssalz oder in einen Ester überführt. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren läuft nach dem Reaktionsschema 
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 ab. Die Umsetzung wird in inerten organischen Lösungsmitteln wie Alkoholen, chlorierten Lösungsmitteln oder aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen und vorzugsweise bei einer oberhalb Raumtemperatur liegenden Temperatur vorgenommen. Vorzugsweise wird die Umsetzung sauer kataly-   siert,   wobei als Katalysator Mineralsäuren oder organische Säuren, beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure, verwendet werden können. In der Regel wird das Reaktionsgemisch während mehrerer Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die hiebei entstandene Verbindung kann sodann isoliert und gereinigt oder unmittelbar an der Carbonylgruppe reduziert werden. 



   Diese Reduktion kann in üblicher Weise, beispielsweise durch Hydrieren in Anwesenheit eines Katalysators wie Palladium auf Kohle, Raney-Nickel oder Platin, in Anwesenheit eines Lösungsmittels wie Methanol oder Äthanol bei Normaldruck oder erhöhtem Druck oder mittels Alkalimetallhydriden wie Natriumborhydrid in einem Lösungsmittel wie Methanol oder Äthanol und vor allem bei niedrigen Temperaturen oder mittels Aluminiumhydrid oder Lithiumhydrid in Äther oder Tetrahydrofuran bei vorzugsweise niedriger Temperatur oder mittels eines Aluminiumalkoholats wie Aluminiumisopropylat in einem vorzugsweise auf Rückflusstemperatur erhitzten Lösungsmittel wie Isopropanol oder mittels Hydrazin. Hydrat unter den für die Reduktion nach Wolff-Kishner oder Huang-Minlon erforderlichen Bedingungen vorgenommen werden.

   Die erhaltene Verbindung wird sodann durch Kristallisieren abgetrennt und gereinigt. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren besitzt gegenüber bekannten Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel (I) den Vorteil, dass es nicht erforderlich ist, für die Herstellung von Zwischenprodukten, beispielsweise   4-Isopropylthio-a-brompropiophenon,   Brom einzusetzen, so dass die durch die Bromierungsreaktion auftretenden Nachteile des Oxydierens des Schwefelatoms der Isopropylthiogruppe zu Sulfinylderivaten und/oder Sulfonylderivaten vermieden werden. Die bei den bekannten Verfahren als Nebenprodukte auftretenden Sulfinylderivate und/oder Sulfonylderivate sind nur schwierig, beispielsweise durch mehrmaliges Umkristallisieren, abzutrennen und verringern die Gesamtausbeute beträchtlich.

   Brom ist darüber hinaus ein in industriellen Mengen nur schwierig anzuwendendes Reagens, wirkt stark korrodierend und führt zu einem hohen Gehalt an Bromwasserstoffsäure und an Bromide besitzenden Abwässern. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren besitzt gegenüber bekannten Verfahren aber auch den Vorteil, dass die erforderliche Reduktion der Zwischenprodukte katalytisch vorgenommen werden kann und das Endprodukt aus dem entstandenen Reaktionsgemisch meist leicht und mit hoher Reinheit abgetrennt werden kann, wogegen bei den bekannten Verfahren die Reduktion mit einem teuren Reduktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid vorgenommen wird, was zu einem borhaltigen Endprodukt führen kann, aus welchem die Verunreinigungen nur durch zusätzliche Reinigungsmassnahmen abgetrennt wewrden können. 



   Weiters können beim erfindungsgemässen Verfahren Ausgangsstoffe hoher Reinheit eingesetzt werden, da das Hydrochlorid des Aminoalkohols   (II),   in welcher Form dieser Alkohol normalerweise eingesetzt wird, einen stabilen Feststoff darstellt, der durch Umkristallisieren leicht gereinigt werden kann. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren wird im folgenden durch Ausführungsbeispiele näher erläutert. 



   Beispiel   l :   a) Ein Gemisch aus 6, 4 g   (24, 5 mMol) 1- (4-Isopropyl-thiophenyl) -2-aminopropanol. HCl,     1, 33   g   (44,5 Mol)   Paraformaldehyd,   10, 15   g (89 mMol) Heptan-2-on und 25 ml Äthanol wurde 2 h auf Rückflusstemperatur erhitzt und dann im Vakuum vom Lösungsmittel be- freit, worauf der erhaltene Rückstand mit 40 ml Äther versetzt, der erhaltene Rückstand abfiltriert und das Filtrat mit 100 ml Äther versetzt wurde.

   Der nach mehrstündigem
Stehenlassen des Filtrats entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, wobei durch Aufar- beiten der zwei Fraktionen 3 g des durch IR- und NMR-Spektroskopie identifizierten
Ketons erhalten wurden. b) Eine bei   110 C   hergestellte Lösung von 2, 2 g (55 mMol) Natriumhydroxyd in 25 ml Äthy- lenglykol wurde auf   90 C   gekühlt und dann mit 3 g   (7,8 Mol)   des wie oben hergestell- ten Ketons und mit 2 ml (40 mMol) 80% igen Hydrazin. Hydrats versetzt, worauf das erhalte- ne Gemisch unter Auffangen von 3 ml Destillat allmählich auf 1950C erwärmt und dann
2 h auf Rückflusstemperatur erhitzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde sodann gekühlt 

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 und anschliessend in 50 ml Wasser gegossen, worauf das erhaltene Gemisch mit Äther extrahiert wurde.

   Der hiebei erhaltene Extrakt wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft, worauf der erhaltene Rückstand in Pentan aufgenommen und das erhaltene Ge- 
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    (4-Isopropylthiophenyl)-2-n. octylamino-propanol640C   erhalten. 



   Beispiel   2 : erythro-1- (4-I sopropyl thiophenyl) -2-n. octylamino-1-propanol. Hydrochlorid :  
Eine Lösung von 43, 9 g (0, 130 Mol)   -erythro-1- (4-Isopropylthiopheny1) -2-n. octylamino-1-propa   nol in 500 ml wasserfreiem Diäthyläther wurde bei Raumtemperatur durch Hindurchleiten von wasserfreiem Chlorwasserstoff mit Chlorwasserstoff gesättigt, worauf der entstandene Niederschlag abfiltriert, mit Äther gewaschen und aus einem Gemisch aus Aceton und Methanol umkrisallisiert wurde. 



  Auf diese Weise wurden mit einer Ausbeute von 88% 43 g des gewünschten Hydrochlorids mit Fp. 
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15 g (40 mMol)   1- (4-Isopropylthiophenyl) -2-n. octylamino-1-propanol. Hydrochlorid   wurden mit 12, 6 g (160 Mol) Acetylchlorid versetzt, worauf die Mischung 1 h auf Rückflusstemperatur gehalten und dann mit 30 ml Benzol versetzt wurde. Danach wurde die Mischung weitere 2 h unter Rückfluss gehalten. Der beim Abkühlen entstandene weisse Feststoff wurde abfiltriert und aus Benzol umkristallisiert. Das erhaltene Produkt wog 11, 5 g, was 28 mMol und einer Ausbeute von 70% entsprach, und schmolz bei   167, 7 C.   Die IR-,   NMR- und   Massenspektren entsprachen der Struktur. 
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  Analyse <SEP> : <SEP> 
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Beispiel   4 : 1-Butyryloxy-1- {4-isopropylthiophenyl) -2-n. octylaminopropan. Hydrochlorid :  
Eine aus 10 g (27 mMol)   1- {4-Isopropylthiophenyl) -2-n. octylamino-1-propanol. Hydrochlorid   und 11, 4 g (107 Mol) Butyrylchlorid bestehende Mischung wurde auf Rückfluss gehalten, bis eine klare Lösung entstand, worauf 10 ml Acetonitril hinzugefügt und der Rückfluss während weiterer 2 h aufrechterhalten wurde. Die erhaltene Lösung wurde mit 40 ml Acetonitril verdünnt und dann abgekühlt.

   Der hiebei entstandene Feststoff wurde abfiltriert und aus Acetonitril umkristallisiert, womit 6, 4 g (14 mMol,   52%)   eines Produktes mit Fp. =   140, 1 C   erhalten wurden. Die IR-, NMRund Massenspektren bestätigten die Struktur. 
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  Analyse <SEP> : <SEP> 
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Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von 1- (4-Isopropylthiophenyl) -2-n. octylaminopropanol der Formel EMI3.5 dessen Säureadditionssalzen und Estern, dadurch gekennzeichnet, dass man den Aminoalkohol der Formel EMI3.6 <Desc/Clms Page number 4> mit Formaldehyd und Heptanon-2 umsetzt und das Reaktionsprodukt reduziert, worauf man gewünschtenfalls die erhaltene Base in ein Säureadditionssalz oder in einen Ester überführt.