DE2021620A1 - Neue Phenylaminoalkane und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Neue Phenylaminoalkane und Verfahren zu deren Herstellung

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DE2021620A1 DE19702021620 DE2021620A DE2021620A1 DE 2021620 A1 DE2021620 A1 DE 2021620A1 DE 19702021620 DE19702021620 DE 19702021620 DE 2021620 A DE2021620 A DE 2021620A DE 2021620 A1 DE2021620 A1 DE 2021620A1
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Description

Gase 1/371
Loe/Seh
G.H. Boehringer Sohn, Ingelheim am Rhein
Neue Phenylaminoalkane und Verfahren zu deren Herstellung
Gegenstand der Erfindung sind neue Verbindungen der allgemeinen Formel I
-G-C- KHR4 R1 R3
worin Cl ein Chloratom in 4- oder 6-Stellung; R,, R2 und R3 Wasserstoff oder eine Methylgruppe; R4 Wasserstoff, einen niederen Alkylrest, eine Benzyl-, eine Acetonyl- oder eine Theophyllin — (7)-äthyl-Gruppe, oder einen der Reste "(CH 2)1-2 —Rc (worin R5 eine Carboxyl-, Alkoxycarbonyl-, eine Aminocarbonyl- oder eine Nitrilgruppe bedeutet), -(OHg)2-A"" R6 (worin R6 HaloSen, eine Hydroxyl-, eine Amino- oder ein Acylaminogruppe bedeutet) oder -CO — R7 (worin R„ eine niedere Alkoxy-, Alkylthio- oder eine Benzyloxygruppe, oder einen Alkylrest bedeutet, der durch ein Halogenatom, eine Hydroxyl- oder eine Aminogruppe substituiert sein kann) bedeuten, sowie deren optisch aktive Formen und/ oder Salze mit physiologisch verträglichem Säureanion.
109847/1986
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen haben sich folgende Verfahren besonders bewährt:
a) Ein Keton der allgemeinen Formel II
-C-C =
II
worin den Resten Cl, R, und Rp die oben angeführte Bedeutung zukommt wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
R8 - NH2
III
worin Rg Wasserstoff, eine Hydroxyl-, eine Amino-, eine niedere Alkyl-, eine Benzyl-, eine Theophyllin(7)-äthyl-Gruppe oder einen der Reste -(CHp)-i _? — Rg (worin Rq eine Carboxyl-, Alkoxycarbonyl- oder eine Aminocarbonylgruppe bedeutet) und -(CHp)p_4. —> RiQ (worin R-I0 eine Hydroxyl-, eine Amino- oder eine Acylaminogruppe bedeutet) kondensiert und die dabei entstehenden Zwischenprodukte der Formel IV
-C-C = N-R
IV
/ 3
109847/1986
Cl1.
iniKj , R? und R8 die oben angeführte Bedeutung zukommt,
katalytisch oder mit komplexen Metallhydriden hydriert. Bei manchen Verbindungen, insbesondere wenn Rg eine Amino- oder Hydroxylgruppe bedeutet, hat sich zunächst die Isolierung des Zischenproduktes als zweckmäßig erwiesen. In den meisten Fällen ist es dagegen besonders günstig, die Kondensation in Gegenwart des Reduktionsmittels auszuführen, wobei direkt die erfindungsgemäßen Amine entstehen.
b) Ein Nitroolefin der allgemeinen Formel Y
Έ3° R1 CH
-C = C - NO2
worin R, Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeutet, wird mit komplexen Metallhydriden, beispielsweise Lithiumalanat reduziert, wobei das primäre Aminoalkan (Formel I; R. = H) entsteht.
c) Eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
VI
worin R, und R« die oben angeführte Bedeutung zukommt und Y den Rest eines reaktionsfähigen Esters, beispielsweise ein Halogenatom, einen Alkyl- oder Aryl-Sulfonsäurerest, bedeu-
mit
tet, wird«einem Amin der allgemeinen Formel VII
109 8 47/1988
R* - NH2 VII
worin R1 die oben für Rg angegebene Bedeutung mit Ausnahme der Hydroxyl- und Aminogruppe zukommt, in bekannter Weise umgesetzt.
d) Eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII
Ρ3° R2
y/ VV-C - C - A VIII
mV_ / I I
worin Cl, R1, R„ und R~ die oben angeführte Bedeutung zukommt und A die Phtalimido- oder Suooinimidogruppe, den Isocyan-
Säurerest oder die Gruppe -N. (worin R1 die oben ange-
xh
gebene Bedeutung zukommt und Sch für hydrolytisch oder hydrogenolytisch leicht abspaltbare Reste steht) bedeutet, wird durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse in das erfindungsgemäße ™ Amin überführt. Hydrolytisch abspaltbare Reste können beispielsweise Acylgruppen, insbesondere die Formyl- oder Acetylgruppe sein. Als hydrogenolytisoh leicht abspaltbarer Rest kommt beispielsweise die Benzylgruppe infrage.
In die nach den obigen Verfahren dargestellten primären Amine (Formel I, R, = H) lassen sich erforderlichenfalls die weiteren, für R. angegebenen Reste außer Wasserstoff, beispielsweise durch Alkylierung oder Acylierung in bekannter Weise einführen.
109847/1986
Die gegebenenfalls vorliegenden Racemate können in üblicher Weise, z.B. mit Hilfe einer optisch aktiven Säure, in die optisch aktiven Formen aufgespalten werden. Die erfindungsgemäß darstellbaren Basen können gewünschtenfalls in physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze überführt werden. Geeignete Säuren sind beispielsweise Salz-, Schwefel-, Phosphor-, Wein-, Ascorbinsäure oder auch das 8-Chlortheophyllin.
Die Ausgangsverbindungen können nach den folgenden an sich bekannten Verfahren, gegebenenfalls in analoger Weise, dargestellt werden:
Durch Kondensation eines substituierten Benzaldehyds (X) oder Acetophenons mit Nitroäthan erhält man ein Nitroolefin der Formel V, aus dem duroh Reduktion mit Eisen/Salzsäure ein Keton der Formel II entsteht. Letzteres ist duroh Reduktion oder Grignardierung in einen sekundären oder tertiären Alkohol (XI) überführbar, aus dem man in bekannter Weise die Verbindungen der Formel VI erhält.
/ 6 109847/1986
Die ReaktionBfolge ergibt sich aus folgendem Formelschema:
R-,
CH,
-C = 0 + H2C - NO2
Rn CH-
I 3
- C = C - NO,
R9 CH, I 3
R0 CH,
I 3
-C-C-OH
XI
VI R CH_
I 5
-C- COOH
XII
E2 OH3
R»
C-N^ R A
Acyl R2 CH5
= G =
YIII a VIII b
/
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Aus den Ketonen der allgemeinen Formel II erhält man mit Aminen ' der allgemeinen Formel VII in Gegenwart von Ameisensäure, Formiaten, oder gewünschtenfalls mit den Formamiden besagter Amine zunächst die Formylderivate (VIII a, worin "Acyl" eine Formylgruppe bedeutet) der erfindungsgemäßen Verbindungen, die nach Verfahren d) verseift werden können.
Aus den Alkoholen der Formel XI oder den entsprechenden Alkenderivaten entstehen durch Umsetzung mit Nitrilen oder Cyanwasserstoff in Schwefelsäure U-Acylderivate der Formel VIII a, die ebenfalls nach Verfahren d) in die erfindungsgemäßen Amine überführt werden können.
Die Carbonsäuren (XII) erhält man beispielsweise durch Umsetzung des Trifluormethyl-chlor-benzylchlorids mit Methylmalonester und ausschließend partieller Decarboxylierung. Durch Carbonsäureabbaureaktionen entstehen daraus in bekannter Weise, z.B. nach Hoffmann über die Säureamide, nach Curtius odar Schmidt über die Säureazide oder nach Lossen über die Hydroxamsäuren Isocyansäureester der Formel VIII b, die zumeist sogleich unter den Reaktionsbedingungen durch Hydrolyse nach Verfahren d) in die primären Amine überführt werden. Die Isocyansäureester (VIII b) lassen sich unter den angewendeten Reaktionsbedingungen häufig gar nicht isolieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind appetitzügelnd wirkende Stoffe, die im Unterschied zu bekannten Appetitzüglern nur eine äußerst geringe Zentralerregung verursachen und eine besonders niedere Toxizität aufweisen. Eine sehr gute Wirkung zeigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R, Wasserstoff, eine Alkoxyoarbonylgruppe oder eine Alkylgruppe, die substituiert sein kann durch eine Hydroxylgruppe oder einen Alkoxycarbonyl- oder Aminocarbonylrest - gemäß Formel I bedeuten. Ganz besonders gut wirken solche erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen R. Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-2 C-Atomen, oder eine ß-Hydroxyäthylgruppe und die Reste R1, R2 und R, Wasserstoff bedeuten. Letztere Verbindungen zeigen die beste Wirksamkeit bei minimaler Zentralerregung und loxizität, wenn das Chloratom in 4-Stellung
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- 8 steht. Mr die Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen beim Menschen beträgt die Einzeldosis etwa 1 bis 50 mg, vorzugsweise 2,5 bis 10 mg.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven .Wirkstoffen wie Laxantien, zur Anwendung gelangen. Geeignete
Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat P oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffekts, wie Carbonxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden.
Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandloxid oder Zucker, hergestellt werfe den. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auoh die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich nooh ein Süßungsmittel, wie Sacoharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker, sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumoarboxymethylcellulose, Netemittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten. / 9
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Die einen oder mehrere Wirkstoffe "bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, misoht und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen.
Solche pharmazeutischen Formulierungen können z.B. in folgender Weise hergestellt werden:
Tabletten:
Zusammensetzung einer Tablette:
l-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-
2-*aminopropan-hydroChlorid 5,0 mg
Milchzucker 262,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 3,0 mg
Maisstärke 27,0 mg
Kolloidale Kieselsäure 2,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg
300,0 mg
/ 109847/1986
-ίο -
Zusammensetzung eines Drageess
Kern:
Wirkstoff gemäß der Erfindung Milchzucker Polyvinylpyrrolidon Maisstärke Kolloidale Kieselsäure Magnesiumstearat
Hülle:
Polyvinylpyrrolidon Talkum
Titandioxyd arabisches Gummi Zucker
Oblaten-Kapseln:
Zusammensetzung einer Oblaten-Kapsel
Wirkstoff gemäß Formel I 2,5 mg
Milchzucker (kristallin) 77,5 mg
I Talkum 20,0 mg
100,0 mg
Herstellung: Die durch ein Sieb mit 0,75 mm Maschenweite gesiebte Wirksubstanzen werden intensiv mit den Hilfsstoffen gemischt und in Oblaten-Kapseln geeigneter Größe abgefüllt.
Kapselfüllung: 100 mg.
10,0 mg
257,0 mg
3,0 mg
27,0 mg
2,0 mg
1,0 m£
300,0 mg
2,0 mg
50,0 mg
3,0 mg
4,0 mg
71,0
430,0 mg
/ 11 10 984-7/1986
■■" : - —li - ■■■■-. : - :
Folgende Verfahrensbeispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne deren Umfang zu beschränken:
Beispiel 1
l-(4-Ohlor-3-trifluormethy!phenyl)-2-(2-hydroxyäthy!amino)-propan
Durch 5-stündiges Rühren eines Gemisches von o-Chlorbenzotrifluo« rid, konzentrierter Schwefelsäure und symmetrischem Dichlordimethyläther hei 55°O erhält man das 4-Chlor-3-trifluorraethylbenzylchlorid (Kp15: 1OO-1O3°C), aus dem mit Urotropin in Chloroform und nachfolgender Behandlung mit Salzsäure der 4-Ohlor-3-trifluormethylbenzaldehyd (Kp15: 10O0C) entsteht. Durch Kondensation mit Nitroäthan in Anwesenheit von Piperidinbenzoat in Toluol bekommt man das l-(4-Clalor-3-trifluormethylphenyl)-2-nitropropan (Kpn ,,-'.120-1300C), das mit Eisen und Salzsäure in das l-(4-
' O
Chlor-3-trifluormethylphenyl)-2-propanon (Kp15:135 - 138 C) übergeführt wird.
10 g l-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-2-propanon und 2,6 g Äthanolamin werden in 100 ml Methanol in Gegenwart von 1 g PtO2 bei 600C und 5 atm. hydriert. Danach wird das Reaktionsgemisch vom Katalysator und Lösungsmittel befreit, verdünnter Ammoniak hinzugegeben, mit Äther extrahiert, eingedampft und fraktioniert destilliert. Das l-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-2-hydroxyäthylamino)-propan (Kpn 2:140-145°C) wird in Essigester mit ätherischer Salzsäure und Ither in das Hydrochlorid (Pp: 118-1200C) übergeführt.
Beispiel 2 jT-(4~Chlor-3-trifluormethyl-a-methyl-phenäthyl)-glyoinäthylester
Ein Gemisch von 10 g l-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-2-propanon, 6,35 g Glycinäthyleöter-hydroohlorid, 2,45 g Natriummethylat, 100 ml Methanol wird in Gegenwart von 1 g PtO2 bei 600C und 5 atm, hydriert, Naoh Absaugen des Katalysators und Abdestillieren des Methanols wird Kaliumcarbonatlösung zugegeben,
/ 12 109847/1986
- 12 -
mit Äther extrahiert, eingedampft und fraktioniert destilliert. Der N-(4-Cnlor-3-trifluonnetIiyl-a-methylphenät]iyl)-glyoinäthylester, der bei 0,25 Torr bei 13O0C siedet, wird mit ätherischer Salzsäure in das Hydroohlorid (Pp.: 165-1670C) übergeführt.
Beispiel 3
l-(4~Ohlor-3-trifluormethy!phenyl)-2~aminopropan
Aus dem in Beispiel 1 beschriebenen l-(4-Ch!or-3-tri fluorine t'hylphenyl)-2-propanon wird in Pyridin mit Hydroxylamin das l-(4-0hlor-3-trifluormethylphenyl)-2-propanon-oxim (Fp.: 94-960C) hergestellt. 7,5 g dieser Verbindung werden in 50 ml Methanol mit Raney-Nickel als Katalysator unter Normalbedingungen hydriert, vom Katalysator und Lösungsmittel befreit und fraktioniert destilliert. Das l-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-2-amino-propan (Kp15: 120-1240C) gibt in Acetonitril mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid (Pp.: 196-1980C).
In analoger Weise wie die Beispiele zu Verfahren 1 wird hergestellt:
l-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-2-(3-hydroxypropylamino)-propan-hydrochlorid (Sm 421), Pp.: 141-1430C
Beispiel 4
l-(4-Chlor-3-trifluormethy!phenyl)-2-aminopropan
Zu 16 g Lithiumalanat in 400 ml Äther wird bei 250C eine Lösung von l-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-2-nitropropan, dessen Herstellung ist in Beispiel 1 beschrieben, in 100 ml Äther zugetropft und das Gemisoh 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Danach gießt can auf Eiswasser, trocknet die Ätherphase, dampft ein und destilliert fraktioniert. Aus dem l-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-2-aminopropan (Kp1C: 1240C) wird in Acetonitril mit ätherisoher Salzsäure das Hydroohlorid hergestellt, das, aus wenig Acetonitril umkristallisiert, bei 196 - 1980C schmilzt.
Entsprechend wird hergestellt:
/13 109847/1986
1-(6-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-2-aminopropan-hydrochiorid Pp.: 226-23O0O
Beispiel 5 l-(4~Chior-3-trifluormethylphen.yl)--2~benzylaininopropan
Das in Beispiel 1 beschriebene l-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-2-propanon wird mit Natriumboranat zum entsprechenden 2-Propanol (Kp12 :134°G) reduziert und mit Methansulfonsäurechlorid in das l-(4-Ghlor-3-trifluormethylphenyl)-2-propanolmethansulfonat (Fp.: 7O0C) übergeführt. 15 g dieser Verbindung, 5,5 g Benzylamin und 7 g K2OO5 werden in 50 ml Xylol 8 Stunden am Rüokfluß gekocht, der Niederschlag wird dann abgesaugt und das Xylol abdestilliert. Den Rückstand löst man in Acetonitril und läßt das l-(4-Chlor-3-trifluormethy!phenyl)-benzylaminopropan-methansulfonat (Pp.: 158-1620C) auskristallisieren.
Analog wirden hergestellt:
Verbindung Salz mit Schmelzpunkt
1-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-
2-hydroxyäthylamino)-propan HCl 118-1200C
l-(4-Chlor-3-trifluormethyl-
phenyl)-2-äthylaminopropan HCl 199-2000C
IT-(4-Chlor-?3-trifluormethyl-a-
methylphenH-thyl )glyoinäthyl-
eeter HCl 165-1670C
N-(4-Chlor*3-trifluormethyl-a-
methyphenäthyl)-glycin HCl 208-2100C
(Zers.)
/ 14 109847/1986
Beispiel 6
l-(6-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-2-methylaminopropan
IO g l-(6-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-2-propanon, das in entsprechender Weise wie das in Beispiel 1 angegebene l-)4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-2-propanon hergestellt wird, 8,5 g Methylformamid und 2 ml Ameisensäure werden 2 Stunden unter Rückfluß gekocht, dann gibt man nochmal 2 ml Ameisensäure zu und erhitzt weitere 3 Stunden. Es wird dann auf Eis gegossen, mit Äther extrahiert und eingedampft. Der Rückstand besteht aus dem rohen N-Formyl-l-(6-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-2-methylaminopropan. fc Zur Hydrolyse wird in 100 ml 20 #iger Salzsäure 7 Stunden am Rückfluß gekocht, dann eingedampft, in Wasser gelöst, mit Äther extrahiert, die wäßrige Phase mit Natronlauge alkalisch gestellt und ausgeäthert. Nach Eindampfen des Äthers wird in Acetonitril gelöst und mit ätherischer Salzsäure und Äther das l-(6-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-2-methylaminopropan-hydrochlorid ausgefällt, das nach Umkristallisieren aus Acetonitril bei 146-1480C schmilzt.
In analoger Weise werden Hergestellt:
Verbindung Salz mit Schmelzpunkt
X_(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl )-2-aminopropan HCl 196-198
l-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl )-2-äthylaminopropan HCl 199-200
l-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl) -2-methylaminopropan HCl 195-198
l-(6-Chlor-3-trifluormethylphenyl )-2-aminopropan HCl 226-230
109847/1986
202162Ö
- I5 -
■Beispiel 7 l-.(4-.0hlor-3-trifluormethylphenyl)-2-'aiiiino-2-methyl-propan
Aus dem in Beispiel 1 beschriebenen l-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-2-propanon wird mit Methylmagnesiungodid das.l-(4-ChlQr-3-trifluormethylphenyl)-2-methyl-2-propanΌl (Kp15: 1320C) hergestellt. Zu einem gekühlten Gemisch von 5,6 g Natriumcyanid in 11,2 ml Eisessig tropft man unterhalt» von 20° eine lösung von 21,5 ml konzentrierte Schwefelsäure und 11,2 ml Eisessig. Dazu wird 24- g des l-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-2-methyl-2-propanols tropfenweise zugegeben und eine Stunden bei 7O0C nachgerührt. Es wird nun auf Eiswasser gegossen, mit konzentrierter Natronlauge neutralisiert und ausgeäthert. Nach dem Eindampfen wird fraktioniert destilliert. 10 g des 4-Chlor-3-trifluormethyΙα, α-dimethylphenäthyIformamids (Kp0 ^: 16O-164°C) kocht man 6 Stunden mit 100 ml 20 #iger Salzsäure. Nun wird abgekühlt und das l-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl) ^-amino^-methyl-propanhydrochlorid abgesaugt, mit Äther nachgewaschen und aus Acetonitril umkristallisiert (Fp.: 226-2280C)
Analog wird synthetisiert:
l-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-2-amino-l,1,2-trimethylpropanhydrochlorid Fp.: 2050C (Zers.)
Beispiel 8
4-Chlor-3-trifluormethyl-α-methyl-phenäthyl-carbamidsäureäthylester
Zu einem Gemisch von 7 g des in Beispiel 4 beschriebenen l-(4-Chlor-3-trifluormethyl-phenyl)-2-aminopropans, 4 g Natriumcarbonat und 50 ml Acetonitril wird 3,3 g Chlorameisensäureäthylester zugetropft und 15 Minuten auf 400C erwärmt. Man läßt dann 12 Stunden rühren, saugt ab und dampft ein. Das zurückbleibende Öl wird in ither gelöst, mit verdünnter Salzsäure durchgeschüttelt und die ätherische Phase wird eingedampft. Nach fraktionierter Destillation erhält man den 4-Chlor-3-trifluormethyl-a-methylphenäthylcarbamidsäureäthylester (Kp0 ^5: 135-14O0C), der aus
Petroläther kristallisiert (Fp.: 56-58°C). '.-r
109847/1986.
l-(4-Chlor-3--trifluormethylphenyl)-
2-(2-oyanoäthylamino)-propan . HCl Fp. 170 - 1730G
l-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-
2-(2-ohloräthylamino)-propan . HCl Pp. 154 - 0
l-(4-Chlor-3-trifluormethy±phenyl)-
2-(3-chlorpropylamino)-propan . HCl Fp. 150 - 1520C
1-(4-Chlor-3-tri fluorine thy lphenyl)-
2-(7-theophyllinyl)-äthylamino)-
propan . HCl Fp. 244 - 2480C
Beispiel 9
2-(4-Chlor-3-trifluormethyl-g-methyl-phenäthylamino)-acetonitril
Zu 13,7 g einer 38 %igen wäßrigen Natrlumhydrogensulfitlösung wird 5 g 30 #ige Formalinlösung gegeben und 10 Minuten nachgerührt. Danach tropft man 12 g des in Beispiel 4 beschriebenen 1-(4-Chlor-3-trifluormethyl-phenyl)-2-aminopropan zu, wobei die Temperatur auf 600C steigt. Nach tropfenweiser Zugabe einer lösung von 3,75 g Kaliumcyanid in 7,5 ml Wasser wird 1 Stunde nachgerührt, dann Wasser zugegeben und ausgeäthert. Die Ätherphase wird getrocknet und eingedampft und das zurückbleibende Öl wird fraktioniert destilliert. Das bei 0,02 !Dorr bei 130-15O0C übergehende w 2-(4-Chlor-3-trifluormethyl-a-methyl-phenäthylamino)-acetonitril wird in wenig Essigester gelöst, mit Methansulfonsäure angesäuert und das nach Ätherzugabe auskristallisierende Methansulfonat aus Alkohol umkristallisiert (Fp.: 1810C, Zers.).
/ 17 10 9847/1986

Claims (11)

  1. Patentansprüche
    Il) Verbindungen der allgemeinen Formel I
    -G-C-NH-R
    worin Cl ein Chloratom in 4— oder 6-Stellung, R , R„ und R, Wasserstoff oder eine Methylgruppe, R, Wasserstoff, einen niederen Alkylrest, eine Benzyl-, Aoetonyl- oder Theophyllin (7)—äthyl-Gruppe, oder einen der Reste -(CH2)-, « "* ^5 (worin R5 eine Carboxyl- eine Alkoxyoarbony1-, eine Aminocarbonyl- oder eine Nitrilgruppe bedeutet), -(CHg)2-,- Rg (worin Rg Halogen, eine Hydroxyl- eine Amino- oder eine Aeylaminogruppe bedeutet)oder -CO- R~ (worin R™ eine niedere Alkoxy-, Alkylthio- oder eine Benzyloxygruppe oder einen Alkylrest bedeutet, der durch ein Halogenatom, eine Hydroxyl- oder Aminogruppe substituiert sein kann), bedeuten, sowie deren optisch aktive Formen und/oder Salze mit physiologisch verträglichen Säureanion.
  2. 2.) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) ein Keton der allgemeinen Formel II
    / 18 1098 4 7/1986
    - 18 -
    II
    worin den Resten Cl, R-, und R2 die oben angegebene Bedeutung zukommt mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
    R8 - NH2 III
    worin RQ Wasserstoff, eine Hydroxyl-, eine Amino- eine niedere Alkyl-, eine Benzyl-, eine Theophylline7)-äthyl-Gruppe oder einen der Reste -(CHg)1-2 ~~ rq (worin Rq e.ine Carboxyl-, eine Alkoxycarbonyl- oder eine Aminocarbonylgruppe bedeutet), und -(CHg)2 * - R10 (worin R10 eine Hydroxyl-, eine Amino- oder eine Acylaminogruppe bedeutet), kondensiert und die dabei entstehenden Zwischenprodukte der Formel IV
    r^ IT
    -C-C=H-R
    worin Cl, R-,, R2 und Rq die oben angeführte Bedeutung zu-■ kommt, gewünschtenfalls nach vorheriger Isolierung,reduziert, oder die Kondensation in Gegenwart eines Reduktionsmittels ausführt, oder daß man
    b) ein Nitroolefin der allgemeinen Formel V
    / 1 09847/1386
    VI
    worin den Resten Gl, R1, R2 und R_ die oben angegebene Bedeutung zukommt, und Y den Rest eines reaktionsfähigen Esters, beispielsweise ein Halogenatom oder einen Alkyl- oder Aryl-Sulfonsäurerest bedeutet mit einem Amin der allgemeinen Formel VIl _
    R1 - NH2 VII
    worin R1 die oben für Rg genannte Bedeutung mit Ausnahme der Hydroxyl und Aminogruppe zukommt, in bekannter Weise umsetzt, oder daß man
    d) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII
    VIII
    worin Cl, R1, R„ und R, die oben angeführte Bedeutung zukommt und A die Phtalimido- oder Succinimidogruppe, den
    TJ t
    Isocyansäurerest oder die Gruppe w^ (worin R1 die oben
    NSch
    angeführte Bedeutung zukommt.und Sch für hydrolytisch wie Acylgruppen, insbesondere die Formyl- oder die Acetylgruppe - oder hydrogenolytisch - wie die Benzylgruppe leioht abspaltbare Reste steht) bedeutet, durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse in das erfindungsgemäße Amin überführt,
    109847/1986
    und daß man erforderlichenfalls in die naoh obigen Verfahren dargestellten primären Amine (Formel I, R, - H) die weiteren, für Rc oben angeführte Reste außer Wasserstoff durch Alkylierung oder Acylierung in bekannter Weise einführt, die gegebenenfalls vorliegenden Raoemate in üblicher Weise in die optisch aktiven Formen aufspaltet, und/oder die erfindungsgemäß dargestellten Basen in physiologisch unbedenkliche Säureadditionesalze überführt·
  3. 3.) Verfahren naoh Anspruch 2d, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Acylderivat einer Verbindung der allgemeinen Formel Villa
    Fi-ζΟ R^ CH^ -■
    Villa Acyl
    worin Cl, R^, R2 und R, die oben angeführte Bedeutung zukommt und Acyl eine Aoylgruppe bedeutet, in üblicher Weise hydrolysiert.
  4. 4.) Verfahren nach Anspruch 2d, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Isocyansäureester der allgemeinen Formel VIIIb,
    VIIIb
    worin Cl, R1, R2 und R, die oben angeführte Bedeutung zukommt, unter den Bedingungen der Carbonsäure-Abbaureaktionen nach Hoffmann, Curtius, Lossen oder Schmidt hydrolysiert.
    1 09847/1986
  5. 5.) Pharmazeutische Präparate, enthaltend äle Wirkstoff Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren physiologisch verträglichenSäureadditionssalze in Verbindung, mit üblichen HilfS-" und/oder Trägerstoffen.
  6. 6.) Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, die als Wirkstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ihre physiologisch verträglichen Säureaddiüonssalze enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß man die Wirkstoffe zusammen mit üblichen galenischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen in üblicher Weise verarbeitet.
  7. ?.) Methode zur Hemmung des Appetits, daduroh gekennzeichnet, daß man dem Patienten Präparate appliziert, die als Wirkstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze enthalten.
  8. 8.) l-(3-Trifluormethyl-4-ohlorphenyl)-2-aminopropan, dessen optisch aktive Formen und/oder Salze mit physiologisch verträglichen Säureanionen.
  9. 9.) l-(3-Trifluormethyl-4--ohlorphenyl-2-methylaminopröpan, dessen optisoh aktive Formen und/oder Salze mit physiologisch verträgliohen Säureanionen.
  10. 10.) l-(3-Trifluormethyl-4-ohlorphenyl)-2-äthylaminopropan, dessen optisch aktive Formen und/oder Salze mit physiologisch verträglichen Säureanionen.
  11. 11.) !-(J-
    propan, dessen optisoh aktive Formen und/oder Salze mit physiologisch verträglichen Säureanionen.
    109847/ 198 6
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