SU440825A1

SU440825A1 - Способ получения фениламиноалканов

Info

Publication number: SU440825A1
Application number: SU1821349A
Authority: SU
Inventors: Курт Шромм; Эрнст-Отто Рент; Антон Ментруп; Рихард Рейхль
Original assignee: Иностранцы Курт Шромм, Эрнст Отто Рент, Антон Ментруп , Рихард Рейхль; Иностранна фирма; К. Берингер Зон
Publication date: 1974-08-25

Description

1

Предлагаетс способ получени новых фениламиноалканов , которые обладают фармакологической активностью и могут поэтому найти применение в медицине.

Известен способ получени 1-(2-цианфенокси )-2-окси-3-этиламинопропана и его солей, которые обладают цепными терапевтическими свойствами.

Однако в литературе отсутствуют сведени о получении фениламипоалканов общей формулы 1

Rj СНт,

C-CH-NHRb

k

где С1 - хлор в 4- или 6-положении; RI иR2-водород или метил;

Rs - водород, низший алкил, бензил , теофиллин-(7)-этилгрунна или группы

-с„н.„-н,

где л 1 или 2;

R4 - карбоксил, алкоксикарбонил, аминоарбонил или нитрил,

или -С„Н2,п-1 -(C.HO-R

где ,3 или 4;

RS - галоген, окси, амино- или ациламиногруппа ,

-

где п 1 или 2;

R - низший алкил пли фенил,

CO-R,

где Re - низша алкокси-, алкилтио- или бензилоксигруппа, или алкил, который может быть замещен галогеном, окси- или аминогруппой ,

обладающих ценными свойствами.

Предлагаемый способ получени фениламиноалканов общей формулы 1 или их солей заключаетс в том, что соединение общей формулы

20

R, Ш / V-r -CH-Y

25

где RI и Ra имеют указанные значени ; Y - остаток реакционноспособного заме30 щенного сложного эфира, например атом галогена , алкильный или арильный радикал сульфокислоты,

подвергают взаимодействию с амином общей формулы

R - NH,

где RI - водород, низший алкил, бензил, теофиллин-(7)-этилгруппа или группы

- - R

где п 1 или 2;

RT - карбоксил, алкоксикарбонил или аминокарбонил; или

- ,„ - R. или - С,„Н2т-1 - (CeHs) - Re

где ,3 или 4;

Rs -ОКСИ-, амино- или ациламиногруппа.

В получаемые соединени общей формулы 1, где Rs -водород, далее можно известными методами вводить другие, указанные дл Ra радикалы, кроме водорода, например, путем алкилировани или ацилировани . Кроме того, в соединени х, где Rs - радикалы , содержащие функциональные группы, можно превращать одну группу в другую известными приемами.

Целевой продукт выдел ют известным способом в виде основани или соли, в виде рацемата или оптически активного антипода.

Пример 1. 1 - (4-Хлор-З-трифторметилфенил ) -2-бензиламиноп.ропан.

1-(4-Хлор-3-трифторметилфенил)-2 - пропаном восстанавливают боранатом натри в соответствующий 2-пропанол (т. кип. 134С/ 12 мм рт. ст.) и хлоридом метансульфоновой кислоты перевод т в 1-(4-хлор-3-трифторметилфенил )-2-пропанол-метансульфонат (т. ил. 70-С). 15 г этого соединени , 5,5 г бензиламина и 7 г КзСОз в 50 мл ксилола в течение 8 час кип т т с обратным холодильником, осадок затем отсасывают и ксилол отгон ют. Остаток раствор ют в ацетонитриле и 1-(4хлор-3 - трифторметилфенил)бензиламинопропан-метансульфонат (т. пл. 158-162 С) оставл ют выкристаллизовыватьс .

Аналогичным образом получают:

1-(4-хлор - 3-трифторметилфенил) - 2-оксиэтиламинон .ропанхлоргидрат, т. пл. 127-

128°С;

1-(4-хлор-3-трифторметилфенил) - 2 - этиламинопропан-хлоргидрат , т. пл. 199-200°С;

хлоргидрат М-(4-хлор-3-трифторметил - аметилфенэтил )-глицинэтилового эфира, т. пл. 165-167°С;

Ы-(4-хлор-3 - трифторметил - а - метилфенэтил )глицин-хлоргидрат, т. пл. 208-210°С (разложение);

1-{4-хлор-3-трифторметилфенил)-2 - аминопропан-хлоргидрат , т. пл. 196-198°С;

1-(4-хлор-3-трифторметилфенил) - 2 - (3-оксип ,ропиламино)пропанхлоргидрат, т. пл. 141 -

1-(6-хлор - 3-трифторметилфенил) - 2 - метиламинопропан-хлоргидрат , т. пл. 146- 148°С;

1-(4 - хлор-3-трифторметилфенил) - 2 - метиламинопропан-хлоргидрат , т. пл. 195- 198°С;

1-(6-хлор - 3-трифторметилфенил)-2-аминопропан-хлоргидрат , т. пл. 226-230°С. Пример 2. Этиловый эфир 4-хлор-З-трифторметил-а-метилфенэтилкарбаминовой кислоты .

К смеси из 7 г 1 (4-хлор-З-трифторметилфенил )-2-аминопропана, 4 г карбоната натри и 50 мл ацетонитрила прибавл ют по

капл м 3,3 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты и в течение 15 мин нагревают до 40°С. Затем смесь перемешивают в течение 12 час, отсасывают и выпаривают. Остающеес масло раствор ют в эфире, взбалтывают с

разбавленной сол ной кислотой и выпаривают эфирную фазу. После фракционной дистилл ции получают этиловый эфир 4-хлор-Зтрифторметил-а - метилфенэтилкарбаминовой кислоты (т. кип. 135-140°С/0,35 мм рт. ст.),

который перекристаллизовывают из пет,ролейного эфира (т. нл. 56-58°С).

Аналогичным образом получают этиловый эфир (4-хлор-3 -трифторметилфенил)-2пропил -тиолкарбаминовой кислоты, т. пл.

67°С.

Пример 3. 2-(4-Хлор-3-трифторметил-аметилфенэтил амино) ацетонитр ил.

К 13,7 г 38%-ного водного раствора бисульфита натри добавл ют 5 г 30%-ного раствора формалина и размешивают в течение 10 мин. Затем к смеси прикапывают 12 г 1-{4-хлор-3 - трифторметилфенил)-2 - аминопропана , причем температура повышаетс до 60°С. После прибавлени по капл м раствора 3,75 Г цианида кали в 7,5 мл воды массу размешивают еще в течение 1 час, затем добавл ют воду и извлекают эфиром. Эфирную фазу сущат и выпаривают, а остающеес масло подвергают фракционной дистилл ции,

оно превращаетс в 2-(4-хлор-3-трифторметил-сс - метилфенэтиламино) ацетонитрил при 130-150°С/0,02 мм рт. ст., его раствор ют в небольшом количестве уксусного эфира, подкисл ют метансульфокислотой и выкристаллизовавшийс после добавки эфира метансульфонат перекристаллизовывают из спирта (т. пл. 181°С, разложение).

Пример 4. 1-(4-Хлор-3 - тр,ифторметилфенил )-2-(3 - хлорпропиламино)пропан.

3 г полученного аналогично примеру 31-(4-) хлор-3-трифторметилфенил) - 2-(3 - оксипропиламино )пропан-хлоргидрата в 50 мл ацетонитрила с 1 мл тионилхлорида в течение 30 мин кип т т с обратным холодильником,

реакционную смесь выпаривают, а остаток суспендируют в эфире. Кристаллический 1-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-2-(3 - хлорпропнламино )-пропан-хлоргидрат отсасываю и он плавитс после перекристаллизации из

воды при 150-152°С.

Аналогично получают из 1-(4-хлор-3-т,рифторметилфенил )-2 - (2 - оксиэтиламино) пропана с тионилхлоридом 1-(4-хлор-3-трифторметилфенил ) - 2-(2 - хлорэтиламино)пропанхлоргидрат , который плавитс при 154- 156°С.

Пример 5.

А. 1-(4-Хлор - 3-трифторметилфенил)-2-{2хлорацетилам ,ино) пропан.

Смесь 62,8 г (0,2 моль) 4-(4-хлор-3-трифторметилфенил )-2-аминопропана и 10,2 мл 2хлорацетилхлорида в 250 мл ацетонитрила подвергают взаимодействию в течение 1 час при комнатной температуре. Затем отфильтровывают осадившуюс соль, сгущают ф-илырат и осаждают указанное соединение петролейным эфиром, т. пл. 59-63°С (основание).

Б. 1-(4-Хлор - 3-трифторметилфенил)-2-(2бензиламиноацетиламино )пропан.

12,6 г 1-(4-хлор-З-трифторметилфенил) - 2 (2-хлорацетиламино) пропана, полученного по пункту А взаимодействием 1-(4-хлор-3 - трифторметилфенил )-2-аминопропана с хлорацетилхлоридом в ацетонитриле при комнатной температуре, кип т т с обратным холодильником в 100 мл ацетонитрила с 9,4 г бензиламИна в течение 2 час. После удалени бензиламинхлоргидрата и растворител промывают в уксусном эфире с водой и осаждают сол ной кислотой в эфире 1-(4-хлор-З-трифторметилфенил )-2-(2 - бензиламиноацетиламино) пропан-хлоргидрат, который после перекристаллизации из воды плавитс при 161 - 164°С.

Пример 6. 1-(4 - Хлор-3-трифторметилфенил ) -2- (2-ам1Иноацетиламино) пропан.

Путем взаимодействи 1-(4-хлор-З-трифторметилфенил ) -2- (2 - хлорацетиламино)пропана в диметилформамиде с фталимидкалием при 100°С получают 1- (4-хлор - 3 - трифто.рметилфен-ил )-2-(2 - фталлмидацетиламино) пропан. 16 г этого соединени в 250 мл этанола в течение 1 час кип т т с обратным холодильником с 3,8 г гидразингидрата, затем подкисл ют уксусным эфиром, охлаждают, отсасывают и выпаривают. Остаток раствор ют в воде, отсасывают над активным углем, подщелачивают аммиаком, экстрагируют уксусным эфиром, промывают водой, сушат и выпаривают . Остаток раствор ют в ацетон триле и подкисл ют метансульфокислотой. 1-(4Хлор-3-тр ,ифторметилфенил)-2-(2 - аминоацетиламино ) пропанметансульфонат выкристаллизовывают . После перекристаллизации из спирта он плавитс при 193-196°С.

Пример 7. 1-(4-Хлор-3-трифторметилфенил ) -2- (2-окси-2-фенилэтиламино) пропан.

Полученное из 7 г 1-(4-хлор-З-трифторметилфенил )-2 - (фенациламино)пропанхлоргид-рата основание при комнатной температуре восстанавливают в 50 мл этанола 0,7 г боргидрида натри и после удалени раствор.ител и разложени избыточного боргидрида натри в эфире добавл ют расчитанное количество сол ной кислоты в эфире. 1-(4-Хлор-3трифторметилфенил )-2-(2-акси-2 - фенилэтиламино ) пропан-хлоргидрат выкристаллизовывают . После перекристаллизации из небольшого количества ацетонитрила он плавитс при 165-167°С.

Пример 8. 1-(4-Хлор-3 - трифторметилфенил )(7 - теофиллинил)этиламино пропан . Смесь 15 г 1 - (4-хлор - 3 - трифторметилфенил )-2-аминопропана и 7,6 г 6-(2-хлорэтил) теофиллина нагревают до 190°С, происходит экзотермическа реакци . Затем массу в течение 1 час размешивают при 170°С, охлаждают , добавл ют уксусный эфир, отсасывают

и подкисл ют фильтрат сол ной кислотой в эфире. Выкристаллизовавшийс -(4-хлор-Зтрифторметилфенил )-2 - 2-(7 - теофиллинил) этиламино пропан-хлоргидрат после перекристаллизации из метанола плавитс при

244-248°С.

Пример 9. 1-(4-Хлор-3 - трифторметилфенил ) -2- (ацетониламино) пропан.

В ,кип щую смесь 6,45 г 1-(4-хлор-З-трифторметилфенил )-2-аминопропана, 50 мл ацетонитрила и 2,93 г карбоната натри прибавл ют по капл м 2,53 мл хло.рацетона и в течение 1 час кип т т с обратным холодильником . После отсасывани и выпаривани остаток раствор ют в уксусном эфире и сол ной

кислотой в эфире и эфиром осаждают 1-(4хлор-3-трифторметилфенил ) -2 - (ацетониламино ) пропан-хлоргидрат, который после перекристаллизации из изопропанола плавитс при 191-194°С.

Пример 10. 1-(4-Хлор-3 - трифторметилфенил )-2 - (2-цианэтиламино)пропан.

Смесь 5 г 1-(4-хлор-З-трифторметилфенил)2-аминопропана и 1,2 г акрилонитрлла в течение 5 час размешивают при 90°С, затем отгон ют непрореагировавший еще амин (т. кип. 124°С/15 .мти рт. ст.) и из растворенного в уксусном эфире остатка сол ной кислотой в эфире и эфиром выдел ют 1-(4-хлор-3-трифторметилфе-нил )-2 - (2 - цианэтиламино)пропан-хлоргидрат , который после перекристаллизации из небольшого количества воды плавитс при 170-173°С.

Пример 11. 1-(4-Хлор-3-трифторметилфенил ) -2- (2-оксиэтиламино) пропан.

Смесь 23,7 г 1-(4-хлор-3-трифтормстилфенил )-2-аминопропана, 3,6 г этиленоксида, 120 мл метанола и 1,25 мл воды в аппарате, работающем под давлением, в течение двух суток встр хивают при комнатой температуре . После отгонки растворител остаток подвергают фракционной дистилл ции. Полученный 1-(4-хло,р-3 - трифторметилфенил)-2-(2оксиэтиламино )-пропан (т. кип. 140-145°С/ 0,2 мм рт. ст.) в уксусном эфире сол ной кислотой в эфире и эфиром перевод т в хлоргидрат (т. пл. 127-128°С).

Пример 12. 1-(4-Хлор - 3-трифторметилфенил ) -2- (фенациламино) пропан. Смесь 23,8 г 1-(4-хлор-3-трифторметилфенил )-2-аминопропана, 9,3 г а-бромацетофенона и 100 мл ацетонитрила перемешивают в течение 30 мин и выпаривают. После добавки эфира отсасывают и выпаривают фильтрат. Из растворенного в ацетонитриле остатка сол ной кислоты в эфире выдел ют 1-(4-хлор3 - трифто.рметилфенил) - 2 - (фенациламино) пропан-хлоргидрат, который после перекристаллизации из метанола/воды плавитс при 210-213°С.

Предмет изобретени

Способ получени фениламиноалканов общей формулы 1

гдеС1 - хлор в 4- или б-положении;

RI и S.2 - водород или метил;

Кз - водород, низший алкил, бензил , теофиллин- (7) -этилгруппа или группы

С„На„ - R4

где или 2;

R4 - карбоксил, алкоксикарбонил, ам.ипокарбонил или нитрил,

,Rs или -C H2«-i-(CeH,)-Rs

где от 2,3 или 4;

Rs - галоген, окси-, амино- или ациламиногруппа ,

-с„н,„сок

где п 1 или 2;

R - низший алкил или фенил,

-CO-R,

или их солей, отличающийс тем, что, соединение общей формулы

СН,

I

с-шCH-Y

R,

где RI и Ra имеют указанные значени ; Y - остаток реакционноспособного замещенного СЛОЖНОГО эфира, например атом галогена , алкильный или арильный радикал сульфокислоты,

R - NH,

где R - водород, низший алкил, бензил, теофиллин-(7)-этилгруппа или группы

С„Нг„-RV

где или 2;

Ry - карбоксил, алкоксикарбонил или аминокарбонил ,

или - ,„ - R, или - С;„Н2ш-1 - (C.Hs) - R,

где m 2,3 или 4;

Re - окси-, амино- или ациламиногруппа,

выдел ют или перевод т полученные при

этом соединени общей формулы 1, где Ra -

водород, в соединени общей формулы 1, где

Rs - остальные указанные дл Rs значени , известными методами с последующим выделением целевого продукта в виде основани или соли, в виде рацемата или оптически активного антипода.