SU440824A1 - - Google Patents

Description

где RS - водород, низший алкил, бензил, теофиллин-(7)-этилгруппа «ли группы СдНа  RS где п 1 или 2; Rg - карбоксил, алкоксикарбоиил или аминокарбо ил , или - - R,o или С„Н2т-1 (CeHs) - Rio, где m 2, 3 или 4; RIO - ОКСИ-, амийо- или ациламиногруппа; Sch - отщепл емые гидролизом или гидрогенолизом группы, например ацильна  или бензильна  группа, подвергают гидролизу или гидрогенолизу. В получаемые соединени  общей формулы 1, где R4 - водород, далее можно известным способом вводить другие радикалы, значени  которых приведены дл  R4, например; путем алкилировани  или ацилировани . Кроме того, в соединени х, где R4 - радикалы, содержащие фуЕкцианальные группы, можно превращать одну группу в другую известными методами . Целевой продукт выдел ют известным способом в .виде ооновави  или соли, в в«де рацемата или оптически активного антипода. При:мер 1. 1-(6-хлор-3-трифтормет:илфенил ) -2-метилам;И1НОпропан. 10 г 1-(6-хлор-3-трифторметилфен1Ил)-2-пропанона , 8,5 г метилформамида и 2 мл муравьиной кислоты в течение 2 час кип т т с обратным холодильником, затем еще раз добавл ют 2 мл муравьиной кислоты н нагре ,вают в течение 3 час. Далее выливают на лед, экстрагируют эфиром и выпаривают. Остаток состоит из сырого Ы-фор,мил-1-(6-хлор-3-трифтор .метилфенил) -2-метиламинопропана. Дл  гидролиза его кип т т с обратным холодильником в 100 мл 20%-ной сол ной кислоты в течение 7 час, затем выпаривают, раствор ют в .воде, экстрапЕруют эфиром, водную фазу подщелачивают едким натром и извлекают эфиром. - После выпаривани  эфира раствор ют в ацетонитриле :и сол ной Кислотой в эфире и эфиром осаждают 1-(6-хлор-3-трифторметилфенил ) -2-метилам Инонропан-хлоргидрат, который после перекристаллизации из ацетонитрила плавитс  при 146-148°С. Аналогичным способом получают: 1-(4-хлор-3-тр:ифторметилфвнил)-2 - аминопропан-хлоргидрат , т. пл. 196-198°С; 1-(4-хлор-3-трифторметилфенил) - 2 - этиламинопропан-хлоргидрат , т. пл. 199-200°С; 1-(4-хлор-3-трифтор.метилфенил) - 2 - .метиламинопропан-хлоргидрат , т. пл. 195-198°С; 1-(6-хлор-3-тр«фторМетнлфенил)-2 - аминопропан-хлоргидрат , т. пл. 226-230°С; 1-(4-хлор-3-трифторметилфенил) - 2 - оксиэтиламинопропан-хлоргидрат , т. пл. 127- 128°С; хлоргидрат N- {4-хлор-3--трифтормстил-а-Метилфенэтил )глицеиэтилоБОго эфира, т. пл. 165-167°С; 1-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-2 - (3-оксипроПИламино )пропан-хлоргидрат, т. пл. 141- 1-(4-хлор-3- трифторметилфенил)бензиламннопропан-метансульфонат , т. пл. 158-162°С; N- (4-хлор-З-трифто.рметил-а-метилфенэтил) глицин-хлоргидрат , т. пл. 208--210°С (разложение ) . П р .и м е р 2. 1 - (4-хлор-З-трифторметилфенил ) -2-амино-2-метилпропан. Из 1 -(4 - хлор - 3 - трифторметилфенил(- 2 пропана и метилмагниййодида получают 1-(4-хлор-3-трифторметилфенил) - 2-метил-2-пропанол (т. кип. мм рт. ст.). К охлажденной смеси 5,6 г цианида натри  в 11,2 мл лед ной уксусной кислоты при температуре ниже 20°С прибавл ют но ка.пл м смесь 21,5 мл концентрированной серной кислоты и 11,2 мл лед ной уксусной кислоты. Затем прикапывают 24 г 1-(4-хлор-3-трифтор.метилфенил )-2-мет.ил-2-пропанола и 1 час дополнительно размешивают при 70°С. Затем массу выливают .в лед ную воду, нейтрализуют концентрированным раствором едкого натра и извлекают эфиром. После выпаривани  подвергают фракционной .дистилл ции. 10 г 4-хлор-3-трифторметил-а,а - диметилфенэтилформамида (т. кил. 160-164°С/0,6 мм рт. ст.) в течение 6 час кип т т с 100 мл 20%-ной сол ной кислоты. Затем охлаждают и отсасывают 1- (4-хлор-3-трифторметилфенил-2-амино-2- .метилпропанхлоргидрат, промывают эфиром и перекристаллизо.вывают из ацетонитрила (т. пл. 226-228°С). Аналогичным способом получают 1-(4-хлор-3-трифторметилфенил) - 2 - амино-1 , 1, 2-триметилПропан-хлоргидрат, т. пл. 205°С (разложение). Пример 3. 1-(4-хлор - 3-трифторметилфенил ) -2-аминопропан. Путем кип чени  полученного согласно примеру 1 4-хлор-3-трифторметилббнзилхлорида с зтилатом натри  и диэтиловым эфиром монометилмалоновой кислоты в абсолютном метаноле получают диэтиловый эфир 4-хлор-З-трифторметил-бензил метил малоновой кислоты (т. К.ИЛ. 118-120°С/0,08 мм рт. ст.), который гидроокисью кали  .в метаноле/воде (2:1) О.МЫЛЯЮТ в 4-хлор-З-трифторметилбензилмеилмалоновую кислоту. Вследствие нагрева до 250°С образуетс  1-(4-хлор-3-трифторметилфенил )изомасл на  кислота, которую с ионилхлоридо-м перевод т в 1-(4-хлор-3-трифторметилфенил )изобутирилхлорид (т. кип. 90-92°С/0,05 мм рт. ст.). К 48,5 г 1-(4-хлор-3трифторметилфенил ) изобутирилхлоридав 250 мл диоксана прибавл ют по капл м 35 мл о.нцентрированного аммиака, размешивают, атем по истечении 10 мин вливают в лед ую воду и подкисл ют разбавленной сол ной ислотой. 16 г выкристаллизовавшегос  амида 1-(4-хлор-3 - трифторметилфенил)изомасл ной

кислоты (т. пл. 86-88°С) прибавл ют к смеси 14,5 г едкого латра в 120 мл воды и 3,7 мл брома при 0°С, затем размешивают в течение 1,5 час при 20-25°С и 4,5 час при 60°С. Экстракцией иутем встр хивани  с эфиром и подкислением сол  ой кислотой в эфире получают 1-(4-хлор-3-трифторметилфеиил)-2 - аминопролаихлоргидрат , плав щийс  при 195- 197°С.

Пример 4. Этиловый эфир 4-хлор-З-трифторметил-а-метилфеиэтилкарбаминовой кислоты .

К смеси 7 г 1-(4-хлор-3-трифторметилфеиил )-2-аминопропана, 4 г карбойата натри  и 50 мл ацетол1итрила прибавл ют по капл м 3,3 г этилового эфира хлормуравьииой кислоты и в течение 15 мин нагревают до 40°С. Затем массу перемешивают в течение 12 час, отсасывают и выпаривают. Остающеес  масло раствор ют в эфире, взбалтывают с разбавлелной сол ной кислотой и выпаривают эфирную фазу. После фракпиолированной дистилл ции получают этиловый эфир 4-хлор-З-трифторметил-а-метилфенэтилкарбамиповой кислоты (т. кип. 135-140°С/0,35 мм рт. ст.), который перекристаллизовывают из петролейного эфира (т. пл. 56-58°С).

Аналогичным способом получают

этиловый эфир (4-хлор-3-трифторметилфенил ) -2-пропил -тиолкарбамино,вой кислоты , т. пл. 67°С.

Пример 5. 2-(4-хлор-3-трифторметил-аметилфенэтиламино ) ацетонитрил.

К 13,7 г 38%-пого водного раствора гидросульфита натри  добавл ют 5 г 30%-ного раствора формалина и размешивают в течение 10 мин. Затем прикапывают 12 г 1-(4-хлор-3трифторметилфенил ) -2-аминопропа1на, причем температура повышаетс  до 60°С. После прибавлени  по капл м раствора 3,75 г цианида кали  в 7,5 мл воды массу размешивают еще в течение 1 час, затем добавл ют воду и извлекают эфиром. Эфирную фазу сушат и выпаривают, а остающеес  масло подвергают фракционной дистилл ции, оно при 0,02 мм рт. ст. и 130-150°С превращаетс  в 2-(4-хлор3-трифторметил-а -метилфенэтиламино) ацетонитрил . Последний раствор ют в небольшом количестве уксусного эфира, подкисл ют метаисульфокислотой и выкристаллизовывающийс  лосле добавки эфира метансульфонат перекристаллизовывают из спирта (т. пл. 181°С, разложение).

Пример 6. 1-(4-хлор-3-трифторметилфенил ) -2- (3-хлорпропиламино) пропан.

3 г полученного аналогично примеру 3 1 - (4-хлор-З-трифторметилфенил) -2 - (3 - оксипропиламипо )лропанхлоргидрата в 50 мл ацетонитрил а кип т т с обратным холодильниколг с 1 мл тионилхлорида в течение 30 мин, реакционную смесь выпаривают, а остаток суспендируют в эфире. Кристаллический 1-(4-хлор-3трифторметилфенил ) - 2 - (3 -хлорпропиламино )процан-хлоргидрат отсасывают, он плавитс  после перекристаллизации из воды при 150-152°С.

Соответствующим образом получают из 1-(4-хлор-3-трифторметилфенил) - 2-(2-оксиэтиламино )пропана с тионилхлоридом 1-(4хлор-3-трифторметилфенил ) - 2 - (2-хлорэтиламино )пропанхлоргидрат. который плавитс  при 154-156°С.

Пример 7. А. 1 - (4-хлор-З-трифторметилфенил ) -2- (2-хлорацетиламинопропан).

Смесь 62,8 г (0,2 моль) 1-(4-хлор-3-трифторметилфенил )-2-аминопропана и 10,2 мл 2-хлорацетилхлорида в 250 мл ацетонитрила подвергают взаимодействию в течение 1 час при комнатной температуре. Затем отфильтровывают выпавшую в осадок соль, сгущают фильтрат и осаждают указанное соединение петролейным эфиром, т. пл. 59-63°С (основание ) .

Б. 1- (4-хлор-З-трифторметилфенил) -2- (2-бензиламиноацетиламино )-пропан.

12,6 г 1-(4-хлор-З-трифторметилфенил)-2-(2хлорацетиламипо )пропана, полученного взаимодействием 1 - (4-хлор-З-трифторметилфенил) 2-аминопролана с хлорацетилхлоридом в ацетонитриле лри комнатной температуре, кип т т с обратным холодильником в 100 мл ацетонитрила с 9,4 г бензиламина в течение 2 час. после удалени  бензиламин-хлоргидрата и растворител  промывают в уксусном эфире с водой и осаждают сол ной кислотой в эфире 1 - (4-хлор-З-трифторметилфенил) -2- (2-бензиламиноацетиламино )пропан-хлоргидрат. который после перекристаллизации из воды плавитс  при 161 - 164°С.

Пример 8. 1-(4-хлор-3-трифторметилфепил ) -2- (2-аминоацетиламино) пропан.

Путем взаимодействи  1-(4-хлор-З-трифторметилфенил ) -2- (2-хлорацетиламино)пропана в диметилформамиде с фталимидкалием при 100°С получают 1-(4-хлор-З-трифторметилфенил )-2-(2-фталим1идацетилами,но) пропан. 16 г этого соединени  в 250 мл этанола в течение 1 час кип т т с обратпым холодильником с 3,8 г гидразингидрата, затем подкисл ют уксусным эфиром, охлаждают, отсасывают и выпаривают . Остаток раствор ют в воде, отсасывают над активным углем, подщелачивают аммиаком , экстрагируют уксусным эфиром, промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток раствор ют в ацетонитриле и подкисл ют мета нсульфокислотой. 1 - (4-хлор-З-трифторметилфенил )-2-(2 - аминоацетиламино) пропан - метансульфонат выкристаллизовывают. После перекристаллизации из спирта он плавитс  при 193--196°С.

Пример 9. 1-(4-хлор-3-трифторметилфенпл ) -2- (2-окси-2-фенилэтиламино) пропан.

Полученное из 7 г 1-(4-.хлор-3-трифторме тилфенил)- 1 2 - (фенациламино)пропан-хлоргидрата основание при комнатной температуре восстанавливают в 50 мл этанола 0,7 г боргидрида натри  и после удалени  растворител  и разложени  избыточного боргидрида цатри  в эфире добавл ют рассчитанное количество сол ной кислоты в эфире. 1-(4-хлор-3трифторметилфенил ) - 2-(2-окси-2-фенилэтилам .и«о)лропан-хлорпидрат выкристаллизовывают . После перекристаллизации из небольшого количества ацетонитрила он плавитс  при 165-167°С. Пример 10. 1-(4-хлор-3-трифторметилфенил )(7-теофилли1Нил)этиламвно пропан. Смесь 15 г 1-(4-хлор-3 - трифторметилфенил )-2-амИ|Нопропана и 7,6 г 6-(2-хлорэтил)- 10 теофиллина нагревают до 190°С. При это,м начи;наетпс  экзотермическа  реакци . Затем в в течение 1 час массу размешивают при 170°С, охлаждают, добавл ют уксусный эфир, отсасывают и подкисл ют фильтрат сол ной K«- 15 слотой в эфире. Выкристаллизовывающийс  1-{4-хлор-3-трифторметилфенил) - (7-теофиллигнил ) этиламино пропа«-хлоргидрат после перекристаллизации «з мета.нола имеет т. пл. 244-248°С.20 Пример 11. 1-(4-хлор-3-трифторметилфенил )-2-(ацетониламино)пропаи. В кип щую смесь 6,45 г 1-(4-хлор-3-трифторметилфенил )-2-ами1НОПропа,на, 50 мл ацетонитрила и 2,93 г карбоната .натри  прибав- 25 л ют по калл м 2,53 мл хлорацетона   в течение 1 час кип т т с обратным холодильником . После отсасьшани  и выпаривани  остаток раствор ют в уксусном эфире и сол ной кислотой в эфире и эфиром осаждают 1-(4- 30 хлор-3 - тр.ифторметилфенил) -2- (ацетониламино )пропан-хлоргидрат, который после перекриталлизации из изопропанола плавитс  при 191 -194°С. Пример 12. 1-(4-хлор-3-трифторметилфе- 35 нил)-2-(2-цианэтилами1Но) пропан. Смесь 5 г 1-(4-хлор-3-трифторметилфенил)2-аминолропана .и 1,2 г акрилонитрила в течение 5 час размешивают ири 90°С, затем отгон ют не прореагировавший еще амин 40 (т. кил. 124°С/15 мм рт. ст.) и из растворенного в уксусном эфире остатка сол ной кислотой в эфире и эфиром выдел ют 1-(4-хлор-3трифторметилфенил ) - 2 - (2-циа.нэТ|Иламино)пролан-хлоргидрат , который после лерекристаллизации из небольшого количества воды плавитс  при 170-173°С. Пример 13. 1-(4-хлор-3-трифторметилфенил ) -2- (2-ок1Сиэтиламино) лропан. Смесь 23,7 г 1-(4-хлор-3-тр.ифторметилфен-ил )-2-аминопропана, 3,6 г этиленоксида, 120 мл метанола и 1,25 мл воды .в аппарате, работающем под давлением, в течение двух суток встр хиВ-ают лр« комнатной температуре . После отгонки растворител  остаток под- 55 вергают фракционной дистилл ции. Полученный 1 - (4-хлор-3-трифтор,метилфбнил) -2- (2-оксиэтиламино ) пролан (т. кип. 140-145°С/0,2 мм рт. ст.) в уксусном эфире сол ной кислотой в- эфире и эфиром перевод т в хлоргидрат 60 (т. пл. 127-128°С). Пример 14. 1-(4-хлор-3-трифторметилфенил )-2-(фвнациламино) пролан. Смесь 23,8 г -(4-хлор-3-трифторметилфелил )-2-ами|Нолр011ана, 9,3 г а-бромацетофеио- 65 5 45 50 а и 100 ,мл -ацетонитрила перемешивают в ечение 30 мин и выпаривают. После добавки фира отсасывают и выпаривают фильтрат. Из астворенного в ацетонитриле остатка сол ной ислотой в эф;ире выдел ют 1-(4-хлор-3-триторметилфенил ) - 2- (фенациламино)лропанлоргидрат , который после перекристал изаии из метанола/воды ллавитс  при 210- 13°С. Предмет изобретени  Способ получени  фениламиноалканов ей формулы 1 R СН II С ,, где С1 - хлор в 4- или в 6-положении; RI, R2 и RS - водород или метил; R4 - водород, низший алкил, бензил, теоилин- (7)-этилгруипа, или группы, СдИддRS где или 2; Rs - карбоксил, алкоксикарбонил, аминокарбонил или нитрил, - С„Нг,„ - RS ИЛИ С„,Н2,п-1 (CeHs) - R, где т 2, 3 или 4; Re - галоген, окси-, амипо- или ациламиногрулла . -C«H,«-COR где или 2; R - низший алкил или фенил, или -СО-Rr, где R - низша  алкокси-, алкилтио- или бензилоксигрулпа, или алкил, который может быть замещен галогеном, окси- или аминогруппой, или их солей, отличающийс  тем, что соедиеение общей формулы где CI, RI, R2 и Ra имеют указанные значени ; А - фталимидо- или сукцинимидогруппа, остаток изоциановой кислоты или группа кГ где Rs - водород, низший алкил, бензил теофйллкн-(7)-этилгруппа или группы - С„На„ - R, где или 2; Rg - карбоксил, алкоксикарбодил или ами нокарбо ил, , - Rio или С;„Н2ш-1 (C.Hs) - R или - CJi:, где , 3 или 4; RIO - ОКСИ-, амино- или ациламиногруппа; Sch - отщепл емые гидролизом или гидрогенолизом группы, например ацил- ИЛи бензилгруппа , подвергают гидролизу или гидрогенолизу, выдел ют или перевод т полученные при этом соедилбни  общей форМулы 1, где Ri - водород , в соединении формулы 1, где R4 - имеет остальные указанные дл  R4 значени , известным способом с последующим выделением целевого продукта в виде основани  или соли, в виде рацемата или оптически активного антилода.