DE2021620C3 - Neue Phenylaminoalkane und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Neue Phenylaminoalkane und Verfahren zu deren Herstellung

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DE2021620C3
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Description

Gegenstand der Erfindung sind neue Verbindungen der allgemeinen Formel I
CF,
Cl
CH,
CH, C MIR4
R,
40
worin Cl ein Chloratom in 4- oder b Stellung. Rj Wasserstoff oder im Fall von R4 = Wasserstoff auch eine Methv!gruppe. R4 Wasserstoff, einen Äthoxycarbo nylrest. eine Ben/yl- oder Theophyllin(7)-äthylgruppe oder einen der Reste - CHjn- Rs(wonn η 1 oder 2 und R-, Wdsscrstoff. eine C arboxy-, eine Äthoxycarbonyl· oder cmc Nitrilgruppe bedeuten). - C^H]1n- Rh (worin /77 2. j oder 4 und Rh Chlor oder eint- Hydroxylgruppe bedeuten) sind, sowie deren optisch aktive Formen und b/w oder Salze mil physiologisch verträglichem Säureanion
Zur Herstellung der erfinilungsgenaßen neuen Verbindungen haben sich folgende Verfahren besonders bewährt
a) Fin Kcton der allgemeinen Formel I'
(III
60
65 mit einer Verbindung der allgemeinen Forme) III
R8-NH2 (III)
worin Rg Wasserstoff, eine Benzyl-, eine Theophyl-Iin(7)-äthylgruppe oder einen der Reste
-(CH2), _2- R9
(worin R9 eine Carboxy- oder Äthoxycarbonylgruppe bedeutet) und
-(CHj)2-I-OH
ist, kondensiert und die dabei entstehenden Zwischenprodukte der Formel FV
worin CI und R8 die oben angeführte Bedeutung zukommt, katalytisch oder mit komplexen Metallhydriden hydriert. Bei manchen Verbindungen hat sich zunächst die Isolierung des Zwischenproduktes als zweckmäßig erwiesen. In den meisten Fällen ist es dagegen besonders günstig, die Kondensation in Gegenwart des Reduktionsmittels auszuführen, wobei direkt die erfindungsgemäßen Amine entstehen.
Ein Nitroolefin der allgemeinen Formel V
CF,
CH,
CH C \n,
(V)
Cl
wird mit komplexen Metallhydriden, beispielsweise Lithiumalanat. reduziert, wobei das primäre Aminoalkan(Formel I; R4 = H)entsteht.
e) Eine Verbindung der allgemeinen Formel Vl
CF1
cn,
CH- CH Y
(VI)
Cl
worin Cl in 4 oder b-Stellung steht und Y den Rest cnes reaktionsfähigen F.sters, beispielsweise ein Halogenatom einen Alkyl- oder Aryl-Sulfonsäure· rest, bedeutet, wird mit einem Amin der allgemeinen Formel VII
R Ml,
IVIh
worin R die oben für R« angegebene Bedeutung zukommt, in bekannter Weise umgesetzt,
d) Kme Verbindung der allgemeinen Formel ViN
CF1
CH3
6 X CFU -C-A
(VIII)
Cl
worin der Rest CI in 4- oder 6-Stellung steht, wird worin Cl und Rt die oben angeführte Bedeutung
!0 21 620
zukommt und A die Phthalimido- oder Suceinimidogruppe, den Isocyansäurerest oder die Gruppe
R'
— N
Sch
(worin R' die oben angegebene Bedeutung zukommt und Sch für hydrolytisch oder hydrogenolytisch leicht abspaltbare Reste steht) bedeutet, wird durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse in das erfindungsgemäße Amin überführt. Hydrolytisch abspaltbare Reste können beispielsweise Acylgruppen, insbesondere die Formyl- oder Acetylgruppe sein. Als hydrogenolytisch leicht abspaltbarer Rest kommt beispielsweise die Benzylgruppe in Frage.
In die nach den obigen Verfahren dargestellten primären Amine (Formel I; R4 = H) lassen sich erforderlichenfalls die weiteren, für R4 angegebenen Reste außer Wasserstoff, beispielsweise durch Alkylierung oder Acylierung in bekannter Weise einführen.
Die gegebenenfalls vorliegenden Re~emate können in üblicher Weise, z. B. mit Hilfe einer optisch aktiven Säure, in die optisch aktiven Formen aufgespalten werden. Die erfindungsgemäß darstellbaren Basen können gewünschtenfalls in physiologisch unbedenkliche Säureadditionssai .e überführt werden. Geeignete Säuren sind beispielsweise Salz-, Schwefel-, Phosphor-, Wein-, Ascorbinsäure oder auch das 8-Chlortheophyllin.
Die Ausgangsverbindungen köntian n?-n den folgenden, an sich bekannten Verfahren, gegebenenfalls in analoger Weise,dargestellt werden:
Durch Kondensation eines substituierten Benzaldehyds (X) oder Acetophenons mit Nitroälhan erhält man ein Nitroolefin der Formel V, aus dem durch Reduktion mit Eisen/Salzsäure ein Keton der Formel II entsteht. Letzteres ist durch Reduktion oder Grignardierung in einen sekundären oder tertiären Alkohol (XI) überführbar, aus dem man in bekannter Weise die Verbindungen der Formel Vl erhält.
Die Reaktionsfolge ergibt sich aus folgendem Formelschema:
CT,
(H,
I
(H ') ♦ H2C NO2
Cl
(Xl
CK
CH,
Cl\
Cl
CF,
Cl
(II)
Pil)
(VI)
CF3
CH-,-C—COOH
CH3 R'
i /
(XII)
, V-CH2-C-N
(Villa)
Cl
Acyl
CF3
CH,
CI
CH2-C N-CO
R»
(VIIIbI
Aus den Ketonen der allgemeinen Formel II erhält man mit Aminen der allgemeinen Forme! VII in Gegenwart von Ameisensäure. Formiaten oder ge wünschtenfalls mit den Formamiden dieser Amint zunächst die Formylderivate (Villa, «'orin »Acyl« eine Formylgruppe bedeutet) der erfindungs^emäßen Ver bindungen. die nach Verfahren d) verseift werden können.
Aus den Alkoholen der Formel XI oder den entsprechenden Alkendenvaten entstehen durch Umsetzung mit Nitrilen oder Cyanwasserstoff in Schwefelsäure N-Acylderivate iitr Formel Villa, die ebenfalls nach Verfahren d) in die erfindungsgemäöen Amine überführt werden können.
Die Carbonsäuren (XIi) erhält man beispielsweise durch Umsetzung des Trifluormethyl-chlor-benzylchlo-
TO rids mit Methylmalonester und anschließend partieller Decarboxylierung. Durch Carbonsäureabbaureaktionen entstehen daraus in bekannter Weise, z. B. nach Hoff mann über die Säureamide. nach Curtius oder Schmidt über die Säurea/ide oder nach
M Lossen über die Hydroxamsäuren Isocyansäureester der Formel VIlIb, die /umeist sogleich unter den Reaktionsbedingungen durch Hydrolyse nach Verfahren d) in die primären Amine überf'ihrt werden. Die Isocyansäureester (VIIIb) lassen sich unter den angewendeten Reaktionsbedingungen häufig gar nicht isolieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sitid appetite zügelnd wirkende Stoffe, die im Unterschied zu bekannten Appetitzüglern nur eine äußerst geringe Zentralerregung verursachen Und eine besonders niedere Toxizität aufweisen. Eine sehe gute Wirkung zeigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R* Wasserstoff, eine Äthoxycarbonylgruppe oder
ι 20 21 620
5 		C2H5 C2H5 6 LD50 ZD5n ED50
3 eine Alkylgruppe, die substituiert sein kann durch eine
Hydroxylgruppe odereinen Äthoxycarbonylrest, gemäß
Formel I bedeuten. Ganz besonders gut wirken solche
erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen R^ Was
serstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 C-Atomen
und der Rest R3 Wasserstoff bedeuten. Letztere
Verbindungen zeigen die beste Wirksamkeit bei		 Cl-/~~S—CH2- CH-NH2 C\—\~\— CH2-CH-NH-C2H5
I
I
S 		Verbindung (BSM 7 510) (BSM 7 510) 118 8,9 84
i
Ti 		9p3 CH3
I /"V-CH2-CH-NH-C2H5 Cl-/~V-CH2—CH — NH2
(franz. P. 15 28 54O)2)
(BSM 1 685)1) ψ> CH3 minimaler Zentralerregung und Toxizität, wenn das
Chloratom in 4-Stellung steht, FQr die Anwendung der
erfinüungsgemäßen Verbindungen beim Menschen
beträgt die Einzeldosis etwa 1 bis 50 mg, vorzugsweise
5 2,5 bis 10 mg.
Die Überlegenheit der Verbindungen ergibt sich aus
folgenden Vergleichsversuchen.		 85 13,6 61
Cl-\"V" CH2 — CH — NH2
(erfin d ungsgemäß)		 ED50F-H. ZD50
7- CH,
C1-^J>— CH2-CH-NH-C2H4OH
(erfindungsgemäß)		 1,4 12,5 135 14,6 113
C1-<(^J)>-CH2-CH-NH—CH2-CN
(erfindunysgemäß)
C 1,4 19,0 860 -■- 78
:Pi CH3 O
I Il
Cl-^~~V- CH2-CH-NH-C-OC2H5
(erfindungsgemäß)		 488 — 660
1,2 17,5
Cl-<^^>— CH2-CH-NH-CH2-CO 520 — 121
(erflndungsgemiiß) ί J
11 nicht nach
weisbar		 585 — 119
0,74 nicht nach
weisbar		 405 — 99
4,3 nicht nach
weisbar		 1250 — 570
I
S		 4,9 verringerte
Motilität
fi
4,1 nicht nach
weisbar
2,2 nicht uach-
Weisbär
Die übrigen unter die allgemeine Formel fallenden Verbindungen zeigen eine vergleichbare Wirkung.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen wie Laxantien, zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsfofmen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder dispersive Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Galciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke, oder Alginsäure, wie Stärke oder Gelatine. Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffekts, wie Carbonxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, CeIIu-
iülüi, udcf Polyvinylacetat erhalten Werden.
Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln. beispielsweise Kollidon oder Schellack. Gummi arabicum. Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffekts oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffekts aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin. Cyclamat Glycerin oder Zucker, sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z. B. Aromastoffe wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthvlenoxid. oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Die einen oder mehrere Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Miichzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit daf-lr vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen.
Solche pharmazeutischen Formulierungen können ζ. B. in folgender Weise hergestellt werden:
Tabletten 5,0 mg
Zusammensetzung einer Tablette: 262,0 mg
I-(4-ChIor-3-trifluor- 3,0 mg
methyIphenyI)-2-aminopropan- 27,0 mg
hydrochlorid 2,0 mg
Miichzucker 1,0 mg
Polyvinylpyrrolidon
Maisstärke
Kolloidale Kieselsäure
M agnesiumstearat
Zusammensetzung eine's Dragees
Kern
Wirkstoff gemäß der Erfindung 10,0 mg
Milchzucker 257,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 3,0 mg
Maisstärke 27,0 mg
Kolloidale Kieselsäure 2,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg
Oblaten-Kapseln 300,0 mg
Hülle Zusammensetzung einer Oblaten-Kapsel
Polyvinylpyrrolidon Wirkstoff gemäß Formel I 2,0 mg
Talkum Milchzucker (kristallin) 50.0 mg
Titandioxyd Talkum 3,0 mg
Arabisches Gummi 4,0 mg
Zucker 71,0 mg
430,0 mg
2,5 mg
77,5 mg
20,0 mg
100,0 mg
Herstellung: Die durch ein Sieb mit 0,75 mm Maschenweite gesiebte Wirksubstanzen werden intensiv mit den Hilfsstoffen gemischt und in Oblaten-Kapseln geeigneter Größe abgefüllt.
Kapselfüllung: 100 mg.
Folgende Verfahrensbeispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne deren Umfang zu beschränken:
Beispiel 1
l-(4-Chlor-3-trifIuormethylphenyl)-2-(2-hydroxyäthyIamino)-propan
300,0 mg
Durch 5stündiges Rühren eines Gemisches von o-Chlorbenzotrifluorid, konzentrierter Schwefelsäure und symmetrischem Dichlordimethyläther bei 55° C erhält man das 4-ChIor-3-trifluormehtyIbenzylchlorkt (Kpi5: 100 bis 103° C), aus dem mit Urotropin in
so Chloroform und nachfolgender Behandlung mit Salzsäure der 4-Chlor-3-trifluormethylbenzaldehyd (kp«: 100° C) entsteht Durch Kondensation mit Nitroäthan in Anwesenheit von Piperidinbenzoat in Toluol bekommt man das l-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-2-nitropropan (Kpo,i5:120 bis 130°C), das mit Eisen und Salzsäure in das l-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-2-propanon (Kp15:135 bis 138°C) übergeführt wird.
10 g l-(4-ChIor-3-trifluormethylphenyi)-2-propanon und 2,6 g Äthanolamin werden in 100 ml Methanol in Gegenwart von 1 g PtO2 bei 60° C und 5 atm hydriert Danach wird das Reaktionsgemisch vom Katalysator und Lösungsmittel befreit, verdünntes Ammoniak hinzugegeben, mit Äther extrahiert, eingedampft und fraktioniert destilliert. Das 1-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-2-hydroxyäthyJamino)-propan (Kpo^: 140 bis I45=C) wird in Essigester mit ätherischer Salzsäure und Äther in das Hydrochlorid (Fp.: 118 bis 1200C) übergeführt
Beispiel 2
N^GhloKMrifluormethyk^melhyl· phehäthylj-glyclnäthylester
Ein Gemisch von iög l-^GhlorO-triiluorrnethylphenyll^ipröpanonj 6,35 g Glycinäthylester-hydröchlorid, it£?5 g Natfiummethylatj 100 ml Methanol wird in Gegenwart von 1 g PtO? bei 6O0G und 5 atm hydriert, Nach Absaugen des Katalysators und Abdestilliereh des Methanols wird Kaliuincarbonatlösung zugegeben, mit Äther extrahiert, eingedampft und fraktioniert destilliert. Der N-(4-Chlor-3-trifIuormethyl-a-methylphenäthyl)-glycinäthylester, der bei 0,25 Torr bei 13O0C siedet, wird mit ätherischer Salzsäure in das Hydrochloride.: 165 bis 167° C) übergeführt.
Beispiel 3
l-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-2-aminopropan
Aus dem in Beispiel 1 beschriebenen l-(4-ChIor-3-trifluormethylphenyl)-2-propanon wird in Pyridin mit Hydroxylamin das l-(4-ChIor-3-trifIuormethylphenyl)-2-propanon-oxim (Fp.: 94 bis 96°C) hergestellt. 7,5 g dieser Verbindung werden in 50 ml Methanol mit Raney-Nickel als Katalysator unter Normalbedingungen hydriert, vom Katalysator und Lösungsmittel befreit und fraktioniert destilliert. Das l-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-2-amino-propan (Kpis: 120 bis 124° C) gibt in Acetonitril mit ätherischer Salzsäure das Hydrochtorid(Fp.: 196 bis 198°C).
In analoger Weise wie die Beispiele zu Verfahren 1 wird hergestellt:
l-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-2-(3-hydroxypropylamino)-propan-hydrochIorid (Sm.421),Fp.:141bisl43°C.
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Beispiel 4
l-(4-Chlof-3-trifluormethylphenyI)-2-aminopropan
Zu 16 g Lilhiumalanat in 400 ml Äther wird bei 25°G eine Lösung von l-(4-Ghlöf-3-lrifiüöfmethyIphenyl)-2-nitropropari, dessen Hersteilung ist in Beispiel 1 beschrieben, in 100 rnl Äther zugelropft und das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach ίο gießt man auf Eiswasser, trocknet die Ätherphase, dampft ein und destilliert fraktioniert. Aus dem
l-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-2-aminopropan
(Kpi5: 124°C) wird in Acetonitril mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid hergestellt, das, aus wenig iS Acetonitril umkristallisiert, bei 196 bis 198°C schmilzt.
Entsprechend wird hergestellt:
l-(6-ChIor-3-trifluormethylphenyl)-2-amtnopropan-hydrochlorid, Fp.: 226 bis 23O0C.
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Beispiel 5
l-(4-ChIor-3-trifluormethylphenyl)-2-benzylaminopropan
Das in Beispiel 1 beschriebene l-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-2-propanon wird mit Natriumboranat zum entsprechenden 2-Propanol (Kp^: 134° C) reduziert und mit Methansulfonsäurechlorid in das l-(4-Chtor-S-tnfluormethylphenyl^-propanolmethansulfonat (Fp.: 70°C) übergeführt 15 g dieser Verbindung, 5,5 g Benzylamin und 7 g K2CO3 werden in 50 ml Xylol 8 Stunden unter Rückfluß gekocht, der Niederschlag wird dann abgesaugt und das Xylol abdestilliert. Den Rückstand löst man in Acetonitril und läßt das
l-^-Chlor-S-trifluormethylphenylJ-benzylaminopropan-methansulfonat (Fp.: 158 bis 1620C) auskristallisiexen.
Analog werden hergestellt:
40
Verbindung
l-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-2-hydroxyäthylamino)-propan l-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-2-äthylaminopropan N-(4-Chlor-3-trifluormethyl-a-methylphenäthyl)-glycinäthylester N^ChlorJ-trifluonnethyl-ff-methyphenäthyO-glycin
Salz mit Scnmeizpunk:
HCl 118 bis 12O0C
HCl 199 bis 2000C
HCl 165 bis 1670C
HCl 208 bis 2100C
(Zers.)
Beispiel 6
1 -(o-Chlor-S-trifluormethylphenyl)- 2-methyIaminopropan
10 g l-(6-Chlor-3-trifluormethyIphenyl)-2-propanon, das in entsprechender Weise wie das in Beispiel 1 angegebene 1 -(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-2-propanon hergestellt wird, 84 g Methylformamid und 2 ml Ameisensäure werden 2 Stunden unter Rückfluß gekocht, dann gibt man nochmal 2 ml Ameisensäure zu und erhitzt weitere 3 Stunden. Es wird dann auf Eis gegossen, mit Äther extrahiert und eingedampft Der Rückstand besteht aus dem rohen N-Formyl-l-(6-ChIor-3-trifluormethyIphenyl)-2-methylaminopropan. Zur Hydrolyse wird in lOO ml 2O°/oiger Salzsäure 7 Stunden unter Rückfluß gekocht, dann eingedampft in Wasser gelöst mit Äther extrahiert die wäßrige Phase mit Natronlauge alkalisch gestellt und ausgeäthert Nach Eindampfen des Äthers wird in Acetonitril gelöst und mit ätherischer Salzsäure und Äther das !-(e-Chlor-S-trifluormethylphenyl^-rnethylaminopropan-hydrochlorid ausgefällt das nach Umkristallisieren aus Acetonitril bei 146 bis 148° C schmilzt
In analoger Weise werden hergestellt:
Verbindung
Salz mit
Schmelzpunkt
t-(4-Ghlor-3-trifliiormethylphenyl)-2-aminopropan
i-(4-Chlor-3-trinuörrn.ethylphcny!)-2-äthyiaminopropan l-(4-Ghlor-3-trinuormethyiphenyi)-2-methylaminopropan i-(6-Chlor-3-trifluontfethylphenyl)-2-aminopropan
Beispiel 7
l-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-2-amino-2-methyl-propan
Aus dem in Beispiel 1 beschriebenen l-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-2-propanon wird mit Methylmagnesiumjodid das l-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-2-methyl-2-propanol (Kp15: 132°C) hergestellt Zu einem wAkfiMton {~lt*mtcn\* vnn Ifi w Walriiimr»i/anirl in 1 Ϊ 0 ml
Eisessig tropft man unterhalb von 20"C eine Lösung von 21,5 ml konzentrierte Schwefelsäure und 11,2 ml Eisessig. Dazu wird 24 g des l-(4-Chlor-3-trifluormethyIphenyl)-2-methyl-2-propanols tropfenweise zugegeben und eine Stunde bei 70° C nachgerührt Es wird nun auf Eiswasser gegossen, mit konzentrierter Natronlauge neutralisiert und ausgeätherL Nach dem Eindampfen wird fraktioniert destilliert 10 g des 4-Chlor-3-trifluormethyl-iXA-dimethylphenäthylformamids (Kpo,6:160 bis 164°C) kocht man 6 Stunden mit 100 ml 20%iger Salzsäure. Nun wird abgekühlt und das l-(4-ChIor-3-trifluormethyIphenyl)-2-amino-2-methyl" propan-hydrochlorid abgesaugt, mit Äther nachgewaschen und aus Acetonitril umkristallisiert (Fp: 226 bis •228° C).
Analog wird synthetisiert:
l-(4-ChIor-3-trifluormethylphenyI)-2-amino-
1,1,2-trimethylpropan-hydrochlorid,
Fp.:205°C(Zers.).
Beispiel 8
4-Chlor-3-triΠuormethyl-α-methyl-phenäthylearbamidsäureäihyiesier
Zu einem Gemisch von 7 g des in Beispiel 4 beschriebenen 1 -(4-Chlor-3-trifluormethyl-phenyl)-2-
HGl
HCi
HCl
HCl
196 bis 198°C
199 bis 200°C
195 bis 198-C
226 bis 230°C
10 arhiriopröpäris, 4 g Natriumcarbonat Und 50 rril Acetonitril wird 3,3 g Chlorameisensäureäthylester zugetropft und 15 Minuten auf 4O0C erwärmt. Man läßt dann 12 Stunden rühren, saugt ab und dampft ein. Das zurückbleibende öl wird in Äther gelöst, mit verdünnter Salzsäure durchgeschüttelt und die ätherische Phase wird eingedampft. Nach fraktionierter Destillation erhält man den 4-Chlor-3-trifluormethyl-α-methyl-
urDurniCSuurCut
lii
14O0C), der aus Petroläthcr kristallisiert (Fp.: 56 bis 58° C).
Beispiel 9
2-(4-Chlor-3-trifIuormethyl-«-methyI-phenäthylamino)-acetonitril
Zu 13,7 g einer 38%igen wäßrigen Natriumhydrogensulfitlösung wird 5 g 30°/oige Formalinlösung gegeben und 10 Minuten nachgerührt. Danach tropft man 12 g des in Beispiel 4 beschriebenen l-(4-Chlor-3-trifluormethyl-phenyl)-2-aminopropan zu, wobei die Tempera-
tür auf 600C steigt Nach tropfenweiser Zugabe einer Lösung von 3,75 g Kaliumcyanid in 7,5 ml Wasser wird 1 Stunde nachgerührt, dann Wasser zugegeben und ausgeäthert Die Ätherphase wird getrocknet und eingedampft und das zurückbleibende Öl wird fraktioniert destilliert Das bei 0,02 Torr bei 130 bis 1500C übergehende 2-(4-Chlor-3-trifluormethyl-Ä-methylphenäthylamino)-acetonitril wird in wenig Essigester gelöst, mit Methansulfosäure angesäuert und das nach Ätherzugabe auskristallisierende Methansulfonat aus Alkohol umkristallisiert (Fp.: 18rC,Zers.).

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    !.Verbindungen der allgemeinen Formel I
    9Fi CH3
    ^"V-CH2-C-NH-R4 (1)
    CI R3 Ό
    worin Cl ein Chloratom in A- oder 6-Stellung, R3 Wasserstoff oder im FaJI von R4 = Wasserstoff auch eine Methylgruppe, R4 Wasserstoff, einen Äthoxycarbonylrest, eine Benzyl- oder Theophyllin(7)-äthylgruppe oder einen der Reste -CnH21T-Rs (worin η 1 oder 2 und R5 Wasserstoff, eine Carboxy-, eine Äthoxycarbonyl- oder eine Nitrilgruppe bedeuten), - CmH2n, - R6 (worin m 2,3 oder 4 und R6 Chlor oder eine Hydroxylgruppe bedeuten) sind, sowie deren optisch aktive Formen und bzw. oder Saize mit physiologisch verträglichem Säureanion.
    Z 1 -(4-Chlor-3· irifluormethylphenyl)-2-hydroxyäthylaminopropan sowie deren optisch aktive Formen und bzw. oder Salze mis physiologisch verträglichem Säureanion.
    3. Pharmazeutische Präparate, enthaltend als Wirkstoff Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren physiologisch vertraglichen Säureadditionssalze in Verbindung mit üblichen Hilfs- und bzw. oder Trägi:rstoffen.
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