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Verfahren zur Herstellung neuer N-substituierter Maleinsäuremonoamide und deren Alkalimetallsalze
Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer Abkömmlinge des Maleinsäuremonoamides, bei denen ein Wasserstoffatom der Aminogruppe durch einen Phenyläthylrest oder durch einen Phenylpropylrest ersetzt ist. Die Erfindung betrifft speziell Abkömmlinge des Maleinsäuremonoamides, bei denen die Äthylen-oder Propylenkette des Phenyläthyl-oder Phenylpropylsubstituenten zusätzlich durch eine oder mehrere Gruppen, z. B. niedere Alkyl-, Phenyl-, Benzyl- und dergleichen Reste, substituiert ist.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können durch die Strukturformel
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dargestellt werden und umfassen auch deren Alkalimetallsalze. In der obigen Strukturformel stellt Y Wasserstoff oder Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, und Reinen Äthylen- oder Propylenrest dar, der unsubstituiert ist bzw. einen oder mehrere Substituenten der folgenden Gruppen : a) Hydroxyl, Alkylreste mit 1.. 10, vorzugsweise bis zu 6, Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette wie Methyl, iso- oder n-Propyl, iso- oder n-Butyl, Amyl oder Hexyl. bzw. alicyclische Reste, z. B. Cyclopentyl oder Cyclohexyl, b) einkernige Arylreste, z. B.
Phenyl, o-, m-oderp-Halogen-, vorzugsweise Chloroder Bromphenyl bzw. durch eine-niedere Alkylgruppe oder durch eine niedere Alkoxygruppe substituiertes Phenyl und c) Phenylniederalkylieste, die in o-, m-oder p-Stellung des Phenylkernes ein Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe enthalten können, trägt.
Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen eine Vielzahl von Eigenschaften und sind insbesondere wertvoll auf Grund ihrer Eignung, die Penicillinausscheidung durch die Nierenkanälchen zu verzögern, da hiedurch die Penicillinspiegel des Blutes länger aufrecht erhalten werden. Die erfindungsgemässen Verbindungen sind daher als Zusatzmittel im Zusammenhang mit der Penicillinverabreichung zweckmä- ssig, um so die Penicillinkonzentration in dem Blutplasma bei einer gegebenen Penicillindosis zu erhöhen. Hiedurch wird es ermöglicht, sehr hohe Penicillinspiegel im Blut zu erzielen, oder einen gegebenen Penicillinspiegel im Blut durch Anwendung kleinerer Penicillinmengen zu erhalten.
Weiterhin wird es möglich, weniger häufig Penicillin zu verabreichen, wobei der Penicillinspiegel im Blut so hoch bleibt, dass bakterizide oder bakteriostatische Wirkungen erzielt werden.
Einige der erfindungsgemässen Verbindungen erhöhen zusätzlich die Ausscheidung von Harnsäure aus dem Körper und stellen somit zweckmässige Mittel für die Behandlung von Gicht oder gichtartiger Gelenkentzündung und zur Linderung der Symptome dieser Krankheitsbedingungen sowie der mit Gicht und gichtartiger Gelenkentzündung verbundenen Komplikationen dar.
Es wurde weiterhin gefunden, dass einige der erfindungsgemässen Verbindungen die Biosynthese des Cholesterins homogenisierter Leber in vitro verzögern. Es wurde weiterhin gefunden, dass diese Verbindungen das Auftreten und die Heftigkeit arterienverkalkender Plättchen in der Thoraxaorta mit Estrogen behandelter Kücken verringern, die mit diesen Verbindungen im Vergleich zu nur mit Estrogen behandelten Vergleichstieren behandelt wurden. Es wurde weiterhin gefunden, dass die erfindungsgemässen Verbindungen den Cholesterinspiegel im Plasma von Ratten verringern, die mit grösseren Mengen gesättigter Fette, wie Schmalz, gefüttert worden waren. Es ist bekannt, dass derartige Fette in diesen Tieren
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einen erhöhten Cholesterolspiegel im Blut erwirken.
Somit sind die erfindungsgemässen Verbindungen ebenfalls sehr zweckmässig zur Verringerung der Cholesterinspiegel im Blut von Menschen. Diese Eigenschaft wird als eine wichtige Funktion der zur Behandlung von Arterienverkalkung eingesetzten Chemotherapeutika angesehen.
Obwohl alle erfindungsgemässen Abkömmlinge des Maleinsäuremonoamides eine oder mehrere der obigen Eigenschaften in veränderlichen Massen besitzen, zeigen die Verbindungen, die einen Phenyl- äthylrest mit dem Aminostickstoff des Maleinsäuremonoamides verknüpft enthalten, und insbesondere diejenigen Phenyläthylmaleinsäuremonoamide, die ebenfalls mit der Äthylenkette einen Phenyl- oder einen Benzylrest verknüpft haben, wobei ein Halogensubstituent an einem oder beiden der Benzolkerne vorgesehen oder nicht vorgesehen ist, eine oder mehrere der oben beschriebenen Eigenschaften in ausgeprägter Weise.
Die erfindungsgemässen Abkömmlinge des Maleinsäuremonoamides lassen sich leicht durch Zusammenbringen einer Lösung des ausgewählten Phenylalkylamines und einer Lösung von Maleinsäureanhydrid herstellen. Die Umsetzung zwischen den Umsetzungspartnern tritt bei Raumtemperatur sehr leicht ein und der Maleinsäureabkömmling fällt aus dem Umsetzungsgemisch aus. Der Maleinsäureabkömmling kann dann gemäss den üblichen bekannten Verfahren, wie Abfiltrieren oder Einengen des Lösungsmittels u. dgl., abgetrennt werden. Es wurde gefunden, dass Äther sowohl für das Phenylalkylamin als auch für das Maleinsäureanhydrid ein wirksames Lösungsmittel darstellt. Es können jedoch auch andere Lösungsmittel an Stelle des Äthers Anwendung finden.
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len bekannten Verfahren zur Herstellung von Phenylalkylaminen erhalten werden können.
Bei einem derartigen Verfahren wird eine Carbonylverbindung vermittels der Leuckart'schen Umsetzung in das gewünschte Phenylalkylamin umgewandelt. Bei dieser Umsetzung wird die Carbonylverbindung (d. h. ein Keton oder ein Aldehyd) mit Formamid und Ameisensäure vorzugsweise am Rückfluss erhitzt, wodurch der Formamidabkömmling des gewünschten Phenylalkylamines gebildet wird. Diese Verbindung wird nach Hydrolyse mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure, im allgemeinen entweder a) als ein Säureadditionssalz, wie das salzsaure Salz, das in dem Umsetzungsmedium unlöslich sein kann, oder b) durch Behandlung des Umsetzungsmediums mit Alkali, wie Natriumhydroxyd, um die freie Base zu erhalten, isoliert, wonach die Base mit einem Lösungsmittel, wie Äther, extrahiert, von diesem befreit und durch Destillation gereinigt wird.
Bei einem weiteren Verfahren, das zur Herstellung der Phenylalkylamine angewandt werden kann, wird ein entsprechend ausgewähltes Nitril in Gegenwart von Raney-Nickel bei erhöhten Temperaturen und Drücken hydriert.
Das ausgewählte Nitril kann anderseits auch mit einer Grignard-Verbindung umgesetzt werden, wodurch das entsprechende Ketimin gebildet wird, das in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie Platin oder Palladium u. dgl., zum entsprechenden gewünschten Phenylalkylamin reduziert wird.
Ein weiteres Verfahren, das vorteilhafterweise angewandt werden kann, besteht darin, dass das ausgewählte Keton mit Hydroxylamin umgesetzt wird, wodurch das entsprechende Ketoxim gebildet wird.
Dieses Ketoxim wird sodann, vorteilhafterweise in Gegenwart von Raney-Nickel, unter Bildung des gewünschten Amines katalytisch hydriert.
Die obigen und weiteren Verfahren zur Herstellung der Amine der neuartigen erfindungsgemässen Maleinsäuremonoamidabkömmlinge werden in den folgenden Beispielen im einzelnen beschrieben.
Sowohl die neuen erfindungsgemässen Maleinsäuremonoamidabkömmlinge als auch deren Zwischenprodukte, die Phenylalkylamine, die ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in dem Äthylen- oder Propylenrest enthalten, werden in Form razemischer Gemische erhalten, die durch bekannte Verfahren in die rechtsdrehenden und linksdrehenden Isomeren getrennt werden können.
Sowohl die neuen erfindungsgemässen Maleinsäuremonoamidabkömmlinge als auch die entsprechenden Phenylalkylamine, die in dem Äthylen-oder Propylenrest zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, werden als Diastereoisomere erhalten. In der Beschreibung ist demjenigen Diastereoisomer,
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werden das a-Isomer und das ss-Isomer ebenfalls als razemische Gemische erhalten, die nach bekannten Verfahren getrennt werden können.
Obgleich in dem einen oder dem andern des a-Isomers oder ss-Isomers oder inden rechtsdrehenden oder linksdrehenden Antipoden der einen oder der andern dieser Isomeren eine grössere Aktivität vorhan-
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den sein kann, können im allgemeinen für den einen oder den andern Verwendungszweck Gemische dieser Razemate angewandt werden, deren bestimmte Verbindung die gewünschte Eigenschaft besitzen kann.
Die neuen erfindungsgemässen N-substituierten Maleinsäuremonoamide können in jeder der üblichen pharmazeutischen Dosierungsvorschriften angewandt werden, wie z. B. in Form einer sterilen Lösung zur intravenösen Applikation. Insbesondere können die erfindungsgemässen Verbindungen in Form des Alkalimetallsalzes des ausgewählten N-substituierten Maleinsäuremonoamides angewandt werden. Weiterhin können die erfindungsgemässen Verbindungen in Form einer gepressten Tablette, einer trockengefüllten Kapsel, von Syrup und dergleichen Form für die orale Applikation angewandt werden. Die Menge einer bestimmten benötigten Verbindung schwankt in Abhängigkeit von der besonderen Verbindung, dem Patienten und dem gewünschten therapeutischen Ergebnis. Somit muss die Dosierung von dem Arzt in Abhängigkeit von dem Krankheitsbild angepasst werden.
Im allgemeinen können Dosen von etwa 25 mg bis etwa 8 g pro Tag angewandt werden, um den gewünschten therapeutischen Effekt zu erzielen. Diese empfohlenen Dosen scheinen erheblich unter der toxischen Dosis der Verbindung zu liegen, wie es durch
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dung fallenden Verbindungen, u. zw. des Natriumsalzes des a-Isomers des N-[1-Methyl-2, 3-di- (p-chlor- phenyl)-propyl]-maleinsäuremonoamides zu 288 mg/kg und die orale LDso des gleichen Salzes zu 900 mg/kg festgestellt wurde. Die orale LD50 in Mäusen betrug bezüglich der freien Säure über 10 g/kg.
Es wurden keine toxischen Reaktionen beobachtet bei Verabreichung der freien Säure der obigen Verbindung, wenn dieselbe Hunden oral in einem Dosisspiegel von 400 mg/kg/Tag 16 Tage lang verabreicht wurden. Es wurden weiterhin keine toxischen Wirkungen beobachtet, wenn die freie Säure der Verbindung Ratten oral mit einem Dosisspiegel von 3000 mg/kg/Tag 14 Tage lang verabreicht wurde.
Durch die folgenden Beispiele wird die Herstellung der neuen erfindungsgemässen Maleinsäuremonoamidabkömmlinge erläutert. Es versteht sich natürlich, dass diese Beispiele nur zur Erläuterung dienen und die erfindungsgemässen Verbindungen sowie die Verfahren zum Herstellen dieser Verbindungen nicht einschränken.
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1 : N- [1-Methyl-2, 3-di- (p-chlorphenyl)-propyl] -maleinsäuremonoamid :gefunden : C 56, 16, H 3, 87, Cl 15,01.
Stufe B : Das obige Keton wird in folgender Weise nach der Leuckart'schen Umsetzung umgesetzt : 135 g 3, 4-Di- (p-chlorphenyl -2-butanon und 84 g Formamid wurden 14 Stunden bei 1700C am Rückfluss gekocht. Von Zeit zu Zeit wird Ameisensäure, etwa 35 ml, in kleinen Anteilen zugesetzt, um die Dämpfe über dem Umsetzungsgemisch gegenüber Alkacidindikatorpapier sauer zu halten. Man lässt das Umsetzungsgemisch sodann abkühlen und extrahiert es mit Benzol. Die Benzolschicht wird abgetrennt
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Ausbeute von 70% gebildet werden.
Die ex- und B - Isomeren werden, wie in den Stufen C und D beschrieben, getrennt. Dem Isomer mit dem höheren Schmelzpunkt wird die ex-Form und dem Isomer mit dem niederen Schmelzpunkt die 8-Form zugeordnet.
Stufe C : Das Gemisch der zwei Diastereoisomeren, das in der Stufe B erhalten worden ist, wird zu 300 ml Wasser gegeben und 1/2 Stunde auf 800C erwärmt. Noch im heissen Zustand wird die wässerige Schicht durch Abgiessen abgetrennt und verworfen. Der verbleibende feste Stoff wird zu 300 ml Wasser gegeben, sodann bis zum Sieden erwärmt und noch im heissen Zustand filtriert. Hiedurch wird 1. ein fester Stoff und 2. ein klares Filtrat erhalten. Das Filtrat wird auf 200C abgekühlt und sodann filtriert, wodurch ein fester Stoff 3. und ein öliges wässeriges Filtrat 4. erhalten wird.
Der feste Stoff (3.), der auf dem Filter verbleibt, wird mit Wasser gewaschen und das Waschwasser
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(3a) zu dem öligen wässerigen Filtrat (4.) zugegeben und für die Weiterverwendung in der Stufe D aufgehoben.
Die festen Stoffe (1. und 3.) werden getrennt bei 550C getrocknet und sodann vereinigt. Die vereinigten festen Stoffe (l. und 3.) werden sodann aus 300 ml Wasser und 110 ml Isopropylalkohol umkri- stallisiert, wodurch 29 g des a-Isomers des 3, 4-Di- (p-chlorphenyl)-2-aminobutanhydrochlorides erhalten werden, das bei 2650C zu verkohlen beginnt und keinen definierten Schmelzpunkt aufweist.
Stufe D : Zu dem Gemisch des öligen wässerigen Filtrates (4.) und dem Waschwasser (3a), das in der Stufe C erhalten worden ist, wird eine ausreichende Wassermenge gegeben, um das Öl aufzulösen. Die wässerige Lösung wird sodann mit Äther extrahiert und die ätherische Schicht abgetrennt und verworfen.
Die verbleibende wässerige Lösung wird mit 20% gem Natriumhydroxyd alkalisch gemacht, wiederum mit Äther extrahiert und die wässerige Schicht verworfen. Die verbleibende ätherische Lösung wird sodann über Kaliumcarbonat getrocknet, mit 6n-äthanolischer Chlorwasserstoffsäure angesäuert und auf 5 C abgekühlt. Hiedurch fällt das ss-Isomer aus, das durch Filtrieren abgetrennt wird. Das so erhaltene ss-Isomer des 3, 4-Di- (p-chlorphenyl) -2-aminobutanhydrochlorides zeigt einen Fp 184 - 1860C und wird in einer Menge von 65 g gewonnen.
Stufe E : Das in der Stufe C erhaltene a-Isomer des 3, 4-Di- (p-chlorphenyl)-2-aminobutanhydro- chlorides wird in einer Menge von 5 g (0,015 Mole) in 70 ml Wasser in einem Scheidetrichter suspendiert. Es wird ein Überschuss an 20 igem Natriumhydroxyd zugesetzt und die freie Base mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet, auf 30 ml eingeengt und unter Rühren langsam zu einer Lösung von 1, 47 g (0,015 Mole) Maleinsäureanhydrid in etwa 30 ml Äther zugesetzt. Es bildet sich allmählich ein weisser Niederschlag, der durch Filtrieren abgetrennt wird. Das so erhaltene a-Isomer des N- [l-Methyl-2, 3-di- (p-chlorphenyl)-propyl]-maleinsäuremonoamides besitzt einen Fp 209 - 2100C (nicht korrigiert).
Durch Umkristallisieren aus absolutem Äthanol wird der Schmelzpunkt nicht verändert.
Analyse berechnet für C20H19Cl2NO3: C 61,25, H 4,88, Cl 18, 08, N 3, 57 gefunden : C61, 47, H4, 94, Cl 17, 78, N3, 54.
Stufe F : Die gemäss Stufe D erhaltene 6-Form des 3, 4-Di- (p-chlorphenyl) -2-aminobutanhydrochlo- rides wird in einer Menge von 8, 25 g (0, 025 Mole) in Wasser gelöst und die Lösung mit 20% gem Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und sodann mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung der Base wird über Kaliumcarbonat getrocknet und auf etwa 30 ml eingeengt. Die ätherische Lösung der Base wird sodann unter Rühren langsam zu einer Lösung von 2,45 g (0, 025 Mole) Maleinsäureanhydrid in 50 ml Äther zugesetzt. Der sich bildende weisse Niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt und an der Luft bei 650C getrocknet. Das so erhaltene Produkt besitzt einen Fp 161-1620C.
Nach dem Umkristallisieren aus Isopropylalkohol zeigt das ss-Isomer des N-[1-Methyl-2,3-di-(p-chlorphenyl)-propyl]-maleinsäure-
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5 C (Beispiel2:N-[1-Methyl-2,3-di-(p-chlorphenyl)-propyl]-maleinsäurernonoamid:
Stufe A : Es werden 13,6 g (0, 1 Mol) Natriumacetattrihydrat und 13, 8 g (0, 2 Mole) HydroxylaminHydrochlorid in 36 ml Wasser gelöst und nach der Stufe A gemäss Beispiel 1 hergestelltes 3, 4-Di- (p-chlor- phenyl)-2-butanon in einer Menge von 29, 3 g (0, 1 Mol) in 200 ml Methanol zugegeben. Das Gemisch wird zwei Stunden gekocht und der Alkohol sodann durch Destillation entfernt. Beim Abkühlen und bei Zugabe von 200 ml Wasser bildet sich ein harzartiger Niederschlag. Das Wasser wird abgegossen und mit Äther extrahiert.
Die ätherische Schicht wird entfernt und zum Lösen des harzartigen Niederschlages angewandt. Die ätherische Schicht wird sodann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und sodann der Äther abgedampft. Der Rückstand wird aus Hexan umkristallisiert, wodurch 26 g 3, 4-Di- - (p-chlorphenyl)-2-butanonketoxim in 84%igerAusbeute'und mit einem Fp = 94 - 960C erhalten werden.
Stufe B : 50 g (0, 162 Mole) Ketoxim, das nach obiger Stufe erhalten wurde, werden zu 150 ml absolutem Äthanol in ein Schüttelgefäss eingebracht, das ein mit rostfreiem Stahl ausgekleidetes Druckgefäss ist. Es werden 10 g Raneynickel zugesetzt und das Ketoxim unter einem anfänglichen Wasserstoffdruck von 5, 6 kg/cm2 bei 800C eine halbe Stunde lang hydriert. Nach Entfernen des Alkohols und Katalysators aus der abgekühlten Lösung verbleibt ein Rückstand in einer Menge von 48 g, der die zwei Diastereoisomeren des 3, 4-Di- (p-chlorphenyl) -2-aminobutans darstellt.
Stufe C : Das rohe Gemisch der zwei Diastereoisomeren in einer Menge von 48 g (0, 163 Mole) wird in 100 ml Äther gelöst und langsam unter Rühren zu einer Lösung von 15, 95 g (0, 163 Mole) Maleinsäureanhydrid in 150 ml Äther zugesetzt. Der sich bildende weisse Niederschlag wird abfiltriert. Die Ausbeute
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beträgt 43 g (67% der Theorie) der zwei Diastereoisomeren des N- [l-Methyl-2, 3-di- (p-chlorphenyl)- - propyl] -ma leinsäuremonoa mides.
Stufe D : Zu dem Gemisch der nach obiger Stufe erhaltenen Diastereoisomeren wird Isopropylalkohol in einer Menge von 6 ml/g zugesetzt und das Gemisch 1, 5 Stunden gekocht. Durch Abnutschen des sie-
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Stufe E : Das in der Stufe D erhaltene Isopropylalkoholfiltrat wird nochmals zum Sieden erhitzt, um möglicherweise beim Stehen ausgefallenes ss-Isomer zu lösen. Man lässt die klare Lösung sodann langsam auf 50C abkühlen. Durch Abfiltrieren des Niederschlages werden 7,34 g (lilo der Theorie) B-Isomer des N- [l-Methyl-2, 3-di- (p-chlorphenyl)-propyl]-maleinsäuremonoamides mit einem Fp = 160 - 1610C (unkorrigiert) erhalten.
Beispiel3 :N-[1-Methyl-2-(p-chlorphenyl)-3-phenylpropyl]-maleinsäuremonoamid:
Stufe A : Es werden 45g (0,27 Mole) p-Chlorphenylaceton, das gemäss Beispiell hergestellt worden ist, mit 44 g (0, 3 Mole) Benzylchlorid nach der Stufe A gemäss dem im Beispiel l beschriebenen Verfahren alkyliert. Hiedurch werden 47,6 g 3- (p-Chlorphenyl)-4-phenyl-2-butanon mit einem Fp = 77 - 800C erhalten. Eine aus Isopropylalkohol umkristallisierte Analysenprobe zeigt einen Fp 80-810C.
Analyse berechnet für CHClO : C 74, 28, H 5, 75
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Gemisch der α- und ss-Isomeren des 3-(p-Chlorphenyl)-4-phenyl-2-aminobutanhydrochlorides erhalten wird.
Stufe C : Das gemäss obiger Stufe B erhaltene Gemisch der Diastereoisomeren wird unter Rühren in 250 ml Wasser eingebracht. Hiedurch erhält man ein Gemisch (2.), das aus einer klaren überstehenden Flüssigkeit und einem Niederschlag aus purpurfarbenem Öl besteht. Das Gemisch (2. ) wird mit Äther extrahiert, da das purpurfarbene Öl, das das Hydrochlorid der a-und ss-Isomeren des 3- (p-Chlorphenyl)- - 4-phenyl-2-aminobutans darstellt, die ungewöhnliche Eigenschaft der Ätherlöslichkeit aufweist. Hiedurch erhält man eine atherische Lösung des Aminhydrochlorides (3.) und eine saure wässerige Schicht (4.). Die wässerige Schicht (4.) wird verworfen und die ätherische Lösung (3.) dreissigmal mit je 250 ml Anteilen Wasser extrahiert, um so Wasserextrakte (5.) zu erhalten.
Jeder 250 ml-Anteil der Wasserextrakte (5.) wird sofort nach dem Ausschütteln durch Zugabe von 20%igem Natriumhydroxyd neutralisiert und sodann zweimal mit je 250 ml Äther (6.) extrahiert, die immer wieder bei jedem einzelnen Anteil der Wasserextrakte (5. ) angewandt werden. Die zwei ätherischen Extrakte (6. ), die somit abschliessend erhalten werden, werden gereinigt, über Kaliumcarbonat getrocknet und sodann durch Zugabe alkoholischer Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Nach 16stündigem Abkühlen fällt ein fester Niederschlag (7.) aus, der abfiltriert wird. Hiebei werden 7 g eines Produktes (7a) mit einem Fp = 234- 241 C erhalten. Das Filtrat (8. ) wird für die Anwendung in der Stufe D aufgehoben, da es das B-Isomer enthält.
Nach dem Umkristallisieren des Produktes (7a) aus Wasser erhält man 4, 8 g des ex-Isomers des 3- (p-Chlorphenyl)- -4-phenyl-2-aminobutanhydrochlorides, das sich langsam bei 240 - 2500C zersetzt.
Analyse berechnet für CHCIN. HCI : C 64,87, H 6, 46, N 4, 73 gefunden : C 65, 20, H 6, 50, N 4, 71.
Stufe D : Das nach Stufe C erhaltene ätherische Filtrat (8. ) wird zur Trockne eingeengt, wodurch fiv, 7 g eines festen Stoffes (9.) mit einem Fp = 188 - 1950C erhalten werden. Der feste Stoff (9.) wird aus einem Gemisch bestehend aus 150 ml Benzol und 125 ml Hexan umkristallisiert, wodurch 39 g eines festen Stoffes (10.) mit einem Fp = 194 - 1960C erhalten werden. Das Umkristallisieren des festen Stoffes (10.) aus einem Gemisch bestehend aus 138 ml Benzol und 98 ml Hexan ergibt 20, 1 g eines festen Stoffes (11. ), der das 6-Isomer des 3-(p-Chlorphenyl)-4-phenyl-2-aminobutanhydrochlorides mit einem Fp = 195 - 1970C darstellt. 1 g dieses Produktes wird zweimal oder mehrmals aus einem Benzol-HexanGemisch umkristallisiert, wodurch eine Analysenprobe mit einem Fp = 196 - 1980C erhalten wird.
Analyse berechnet für C16H18 ClN. HCl: C 64,87, H 6,46. N 4,73 gefunden : C 64, 63, H 6, 46, N 4, 70.
Stufe E : 4, 1 g (0, 0138 Mole) α-Isomer des 3-(p-Chlorphenyl)-4-phenyl-2-aminobutanhydrochlori- des, das nach obiger Stufe C erhalten wurde, werden in Wasser gelöst und die Lösung durch Zugabe 20'yoigen Natriumhydroxydes alkalisch gemacht. Die Base wird mit Äther extrahiert, der ätherische Extrakt über Kaliumcarbonat getrocknet und auf etwa 30 ml eingeengt, die sodann langsam unter Rühren zu einer Lösung von Maleinsäureanhydrid in etwa 30 ml Äther zugegeben werden. Das a-Isomer des
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N-[1-Methyl-2-(p-chlorphenyl)-3-phenylpropyl]-maleinsäuremonoamides wird durch Abfiltrieren abgetrennt und aus Isopropylalkohol umkristallisiert.
Hiedurch werden 3, 5 g < x-Isomer mit einem Fp = 187 bis 1880C erhalten.
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das gemäss obiger Stufe D erhalten wurde, werden in Wasser gelöst und die Lösung durch Zugabe 20% eigen Natriumhydroxydes alkalisch gemacht. Die Base wird mit Äther extrahiert, der ätherische Extrakt über Kaliumcarbonat getrocknet und auf etwa 30 ml eingeengt. Das Konzentrat wird sodann zu einer Lösung von 3, 32 g (0, 034 Mole) Maleinsäureanhydrid in 30 ml Äther zugesetzt. Das ausfallende Produkt wird aus einem Methanol-Wasser-Gemisch umkristallisiert, wodurch 7, 3 g des ss-Isomers des N- [l-Methyl- -2-(p-chlorphenyl)-3-phenylpropyl]-maleinsäuremonoamides mit einem Fp = 158 - 1600C erhalten wer- den.
Analyse berechnet für C2oH20ClN03 : C 67, 13, H 5, 63, N 3, 92 gefunden : C 67, 11, H 5, 78, N 3,90.
Beispiel 4: N-[1-Methyl-3-(p-chlorphenyl)-2-phenylpropyl]-maleinsäuremonoamid:
Stufe A : Nach praktisch dem gleichen Verfahren, wie in der Stufe A gemäss Beispiel 1 angegeben, wird 1-Phenyl-2-propanon mit p-Chlorbenzylchlorid in Gegenwart von Natriumhydroxyd alkyliert. Hiebei kommen äquimolekulare Mengen der Umsetzungsteilnehmer in Anwendung. Man erhält 4- (p-Chlorphenyl)-3-phenyl-2-butanon mit einem Kp = 148-1510C bei einem Druck von 0, 3 mm Hg. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol wird ein kristallines Produkt erhalten, das einen Fp 78 - 790C aufweist.
Die Ausbeute beträgt etwa 440/0 der Theorie.
Analyse berechnet für C 16H15c10 : C 74, 28, H 5,84 gefunden : C 74,42, H 5, 83.
Stufe B : Es werden 113 g (0, 435 Mole) 4- (p-Chlorphenyl)-3-phenyl-2-butanon praktisch nach dem gleichen Verfahren, wie in der Stufe B gemäss Beispiel 1 angegeben, der Leuckart'schen Umsetzung unterworfen. Das Umsetzungsgemisch, das durch die Hydrolyse der Formamidverbindung erhalten wird, wird sodann zu Wasser zugegeben und der feste Stoff (1.), der sich nicht löst, wird durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Das Filtrat und die Waschwässer werden vereinigt unter Bildung eines Gemisches (2.), das das B-Isomer enthält.
Dieses Gemisch wird zur Weiterverarbeitung in der Stufe C aufgehoben, der feste Stoff (1.) wird aus Wasser umkristallisiert, wodurch das < x-Isomer des 4-(p-Chlorphenyl)-3-phenyl-2-aminobutanhydrochlorides mit einem Fp = 290-'292 C erhalten wird.
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Stufe C : Das Gemisch (2,), das gemäss obiger Stufe B erhalten wurde, wird mit Äther extrahiert und durch Zugabe 20%gen Natriumhydroxydes alkalisch gemacht. Die sich abtrennende Base wird mit Äther extrahiert, der ätherische Extrakt sodann über Kaliumcarbonat getrocknet und mit alkoholischer Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der Niederschlag wird durch Abfiltrieren abgetrennt und aus Isopropylalkohol umkristallisiert.
Hiedurch ergibt sichdas ss-Isomer des 4- (p-Chlorphenyl)-3-phenyl-2-aminobutanhydro- chlorides mit einem Fp = 179-180 C.
Analyse berechnet für C16H18CIN. HCl# C 64,87, H 6,46, Cl 23,94, N4,73 gefunden : C64, 92, H6, 56, C124, 11, N4, 76.
Stufe D : 8, 4 g (0, 028 Mole) ex-Isomer des 4-(p-Chlorphenyl)-3-phenyl-2-aminobutanhydrochlorides, das gemäss obiger Stufe B erhalten wurde, wird gemäss praktisch dem gleichen Verfahren, wie in der Stufe E des Beispiels 1 angegeben, in eine ätherische Lösung (30 ml) der Base umgewandelt. Die ätherische Lösung der Base wird sodann zu einer Lösung von 3, 2 g (0, 032 Mole) Maleinsäureanhydrid in 30 ml Äther gegeben, wodurch 6, g a-Isomer des N- [l-Methyl-3- (p-chlorphenyl)-2-phenylpropyl]-malein- säuremonoamides erhalten werden, das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol einen Fp 175 - 1760C aufweist.
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Stufe E :
Es werden 50g (0, 14Mole) des so erhaltenen α-Isomers des N-[1-Methyl-3-(p-chlorphenyl)- - 2-phenylpropyl] -maleinsäuremonoamides zu 45, 26 g (0, 14 Mole) Chinin in 325 ml siedendem Aceton
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des N-[1-Methyl-3-(p-chlorphenyl)-2-phenylpropyl]-maleinsäuremonoamides mit einem Fp = 127 bis 1300C erhalten. Ein weiteres Umkristallisieren verändert den Schmelzpunkt nicht. Durch Zugabe von Natriumhydroxyd wird das Salz zersetzt, das wässerige Gemisch mit Äther extrahiert und sodann mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das ausgefällte Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt und aus Benzol
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erhalten.
Analyse berechnet für CHCINO : C 67,13, H 5,64, N 3,92 gefunden : C 67, 44, H 5,79, N 3, 92.
Stufe F : 10 g (0,034 Mole) B-Isomer des 4- (p-Chlorphenyl)-3-phenyl-2-aminobutanhydrochlotides, das gemäss der Stufe C erhalten wurde, wird in eine ätherische Lösung (30 ml) der Base praktisch nach dem gleichen Verfahren, wie in der Stufe E des Beispiels, 1 angegeben, umgewandelt. Die ätherische Lösung wird sodann zu einer Lösung von 3,32 g (0,034 Mole) Maleinsäureanhydrid in 30 ml Äther gegeben, wodurch 8,6 g ss-Isomer des N-[1-Methyl-3-(p-chlorphenyl)-2-phenylpropyl]-maleinsäuremonoamides erhalten wurden. Die Verbindung zeigt nach dem Umkristallisieren aus Isopropylalkohol einen Fp = 150-1510C.
Analyse berechnet für C20H21CINO3: C 67, 13, H 5, 64, Cl 9,91, N 3, 92 gefunden : C67, 30, H 5, 68, Cl 10, 08, N3, 92.
Beispiel5 :N-[1-Methyl-2,3-di-(o-bromphenyl)-propyl]-maleinsäuremonoamid:
Indem man das nach Stufe A gemäss Beispiel4 angewandte 1-Phenyl-2-propanon und p-Chlorbenzyl-
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stanzen. Der Schmelzpunkt des a-Isomers liegt bei etwa 215 C, der Schmelzpunkt des ss-Isomers bei etwa 170 C.
Beispiel6 :N-[1-Methyl-3-(o-bromphenyl)-2-(m-chlorphenyl)-propyl]-maleinsäuremonoamid:
Stufe A : Das nach dem in der Stufe A gemäss Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus rri-Chlorbenz- aldehyd hergestellte m-Chlorphenylaceton wird mit o-Brombenzy1chlorid nach dem in Stufe A gemäss Beispiel 1 beschriebenen Verfahren alkyliert, wodurch 4-(o-Bromphenyl)-3-(m-chlorphenyl)-2-butanon erhalten wird.
Stufe B : Das so erhaltene Keton wird sodann nach den in den Stufen B-D von Beispiel 3 beschriebe-
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Der Schmelzpunkt des B-Isomers bei etwa 160 C.
Beispiel7 :N-(1-Methyl-2,3-diphenylpropyl)-maleinsäuremonoamid:
Stufe A : Es werden 135 g (0,6 Mole) 3,4-Diphenyl-2-butanon praktisch nach dem gleichen wie in der Stufe B gemäss Beispiel 1 beschriebenen Verfahren durch die Leuckart'sche Umsetzung in 3,4-Diphe- nyl-2-aminobutanhydrochlorid umgewandelt. Das salzsaure Salz wird nach praktisch dem gleichen Verfahren, wie in Stufe E gemäss Beispiel 1 beschrieben, in die freie Base umgewandelt. Hiedurch werden 87 g der Base mit einem Kp = 120 - 1220C bei einem Druck von 0, 5 mm Hg erhalten.
Stufe B : 137 g 3, 4-Diphenyl-2-aminobutan, das nach dem Verfahren gemäss Stufe A erhalten wurde, werden in 200 ml Wasser suspendiert und so lange langsam bei 15 C konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben, bis sich ein bleibender Niederschlag bildet. Das Gemisch wird auf 800C erwärmt, um den Niederschlag aufzulösen, und sodann langsam auf 20 C abgekühlt. Es trennt sich ein fester Stoff (2.) ab, der durch Filtrieren abgetrennt wird. Hiebei werden 51 g des cc-Isomers mit einem Fp = 210 - 2280C erhalten. Das Filtrat (3. ) wird zur Weiterbehandlung gemäss Stufe D zwecks Isolierung des B-Isomers auf-
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Analyse berechnet für C16H19N.HCl: Cl 13, 55, N 5,35 gefunden : Cl 13, 56, N 5, 33.
Stufe C : 7,84 g (0,03 Mole) a-Isomer des 3,4-Diphenyl-2-aminobutanhydrochlorides, das gemäss Stufe B erhalten wurde, werden in eine ätherische Lösung (30 ml) der freien Base nach praktisch dem gleichen Verfahren, wie es in der Stufe E gemäss Beispiel 1 beschrieben ist, umgewandelt. Die ätheri-
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sehe Lösung wird sodann langsam zu einer Lösung von 3,6 g (0,037 Mole) Maleinsäureanhydrid in 30 ml Äther gegeben. Der sich abtrennende feste Stoff wird durch Filtrieren abgetrennt und aus Äthanol und Isopropylalkohol umkristallisiert. Hiebei werden 7,3 g ex-Isomer des N-1-Methyl-2,3-diphenylpropyl)- - maleinsäuremonoamides mit einem Fp = 181-182 C erhalten.
Analyse berechnet für CH N0 ; C 74,27, H 6,55, N 4,33 gefunden : C 74, 21, H 6, 57, N 4, 32.
Stufe D : Das in der Stufe B erhaltene Filtrat (3.) wird auf 200C abgekühlt und so lange (etwa 20 ml) konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben, bis sich ein bleibender Niederschlag bildet. Das Gemisch wird auf 800C erwärmt, um den Niederschlag aufzulösen. Man lässt das Gemisch sodann langsam auf 200C abkühlen. Der in einer Menge von 68 g ausfallende feste Stoff (5.) wird durch Filtrieren abgetrennt und das Filtrat (6.) auf 5 C abgekühlt. Es scheiden sich sodann weitere 33 g eines festen Stoffes (7.) ab, die durch Abfiltrieren abgetrennt werden. Das Filtrat (8.) wird verworfen. Die festen Stoffe (5. und 7.) werden vereinigt und aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Hiebei werden 71 g ss-Isomer des 3, 4-Diphenyl-2-aminobutanhydrochlorides erhalten.
Zum Zwecke der Analyse wurden 4 g der so erhaltenen Verbindung weitere viermal aus Isopropylalkohol umkristallisiert, wodurch 1, 6 g B-Isomer des 3,4-Diphe- nyl-2-aminobutanhydrochlorides mit einem Fp = 161 - 1620C erhalten wurden.
Analyse berechnet für CHN. HCl : C73, 40, H 7, 70, N5. 35 gefunden : C 73, 28, H 7, 68, N5, 31.
Stufe E : 4 g (0,015 Mole) B-Isomer des 3, 4-Diphenyl-2-aminobutanhydrochlorides werden nach praktisch dem gleichen Verfahren, wie in Stufe E gemäss Beispiel 1 beschrieben, in eine ätherische Lösung (30 ml) der Base umgewandelt. Die ätherische Lösung der Base wird sodann zu einer Lösung von 1, 5 g Maleinsäureanhydrid (0,025 Mole) in 30 ml Äther gegeben. Der sich abtrennende feste Stoff wird durch Filtrieren abgetrennt und aus Isopropylalkohol und Benzol umkristallisiert. Hiedurch werden 3,35 g B-Isomer des N-(1-Methyl-2,3-diphenylpropyl)-maleinsäuremonoamides mit einem Fp = 151 - 1520C erhalten.
Analyse berechnet für CHNO : C 74, 27, H 6, 55, N 4, 33 gefunden : C 74, 55, H 6, 46, N 4, 28.
Beispiel 8 : N-(2,3-Diphenylpropyl)-maleinsäuremonoamid:
Es werden 6,23 g (0,025 Mole) 2, 3-Diphenyl-l-aminopropanhydrochlorid nach praktisch dem gleichen Verfahren, wie in Stufe E gemäss Beispiel 1 beschrieben, in eine ätherische Lösung (30 ml) der Base umgewandelt. Diese Lösung wird zu einer ätherischen Lösung von 2,45 g (0,025 Mole) Maleinsäureanhydrid zugegeben, wodurch 2 g N-(2,3-Diphenylpropyl)-maleinsäuremonoamid erhalten werden. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropylalkohol wird das Produkt in siedendem Hexan suspendiert und so lange Benzol zu dem siedenden Gemisch zugesetzt, bis das gesamte Produkt gelöst ist. Nach dem Abkühlen kristallisierte das Produkt aus, wird abgetrennt und nochmals aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Das Produkt zeigt einen Fp = 114-115 C.
Analyse berechnet für C19H19NO3: C 73,76. H 6.19, N 4, 53 gefunden : C73. 43, H 6, 03, N4, 48.
Beispiel9 :N-(Dibenzylmethyl)-maleinsäuremonoamid:
Es werden 10, 55 g (0, 05 Mole) 1, 3-Diphenyl-2-aminopropan in 30 ml Äther gelöst und diese Lösung zu 30 ml einer ätherischen Lösung von 4,9 g (0,05 Mole) Maleinsäureanhydrid zugegeben. Hiedurch werden 10,8 g N- (Dibenzylmethyl)-maleinsäuremonoamid erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus Isopropylalkohol einen Fp = 161 - 1620C aufweist.
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4,9 g (0,05 Mole) Maleinsäureanhydrid in 30 ml Äther gegeben. Der sich abtrennende feste Stoff wird aus einem Gemisch bestehend aus Benzol und Hexan im Verhältnis von 5 : 1 und aus Isopropylalkohol umkristallisiert, wodurch in einer Menge von 4,6 g N-(2-Phenyläthyl)-maleinsäuremonoamid mit einem Fp = 132 - 1330C erhalten wird.
Analyse berechnet für C H NO : C 65,75, H 5,98, N 6,39 gefunden : C 65, 64, H 6,04, N 6,38.
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wodurch 9,7 g eines festen Stoffes mit einem Fp = 111 - 1200C erhalten werden. Der so erhaltene feste Stoff wird aus Methanol und sodann aus einem Gemisch von Äther und Aceton in einem Verhältnis von 9 : 4 umkristallisiert, wodurch 2, 5 g a-Isomer des N-(1-Methyl-2-phenylpentyl)-maleinsäuremonoamides mit einem Fp = 129-129, 50C erhalten werden.
Analyse berechnet für CHNO : C 69,79, H 7, 69, N 5,09 gefunden : C 69, 86, H 7,61, N 5, 07.
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propylamin angewandt werden und praktisch nach dem gleichen Verfahren, wie im Beispiel 10 beschrieben, gearbeitet wird, erhält man 11 g N-(2-Phenylpropyl)-maleinsäuremonoamid mit einem Fp = 116 bis 1180C nach dem Umkristallisieren aus absolutem Alkohol und Isopropylalkohol.
Analyse berechnet für C13H15NO3: C 66, 93, H 6,48, N 6, 01 gefunden : C 67,03, H 6, 64, N 5, 99.
Beispiel13 :N-(2-Methyl-2-phenylpropyl)-maleinsäuremonoamid:
Indem an Stelle des in Beispiel 10 angewandten ss-Phenyläthylamines 7, 45 g (0,05 Mole) 2-Methyl- - 2-phenylpropylamin angewandt werden und mit 4,9 g (0,05 Mole) Maleinsäureanhydrid nach praktisch dem gleichen Verfahren, wie es im Beispiel 10 beschrieben ist, umgesetzt wird, erhält man 6, 5 g N-(2-Methyl-2-phenylpropyl)-maleinsäuremonoamid, das nach dem Umkristallisieren aus Alkohol einen Fp = 141 - 1420C aufweist.
Analyse berechnet für CHNOg : C 67,99, H 6,93, N 5,66 gefunden : C 68, 17, H 6, 87, N 5, 65.
Beispiel14 :N-(1-Methyl-2-phenyläthyl)-maleinsäuremonoamid:
Indem man das in Beispiel 10 angewandte ss-Phenyläthylamin durch 0,05 Mole 1-Methyl-2-phenyl- äthylamin ersetzt und nach praktisch dem gleichen Verfahren arbeitet, wie es im Beispiel 10 beschrieben ist, erhält man 8,7 g N- (1-Methyl-2-phenyläthyl)-maleinsäuremonoamid, das nach dem Umkristallisieren aus Isopropylalkohol einen Fp = 124 - 1250C aufweist.
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Stufe A : Es werden 136 g (0,765 Mole) p-Butoxybenzaldehyd und 65 g (0,85 Mole) Nitroäthan in praktisch der gleichen Weise kondensiert, wie von F. W. Hoover und H. B. Hass, J. Org. Chem. 12 [1947], S. 501, angegeben. Hiedurch wird l- (p-Butoxyphenyl)-2-nitro-l-propan mit einem Fp = 53 - 550C erhalten.
Analyse berechnet für C13HI1N03 : C 66,35, H 7,28, N 5, 95 gefunden: C 66,43, H 7,36, N5, 91.
Stufe B : Das l- (p-Butoxyphenyl)-2-nitro-l-propen wird mit Eisen und Chlorwasserstoffsäure in prak-
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Hg erhalten. Das nach dem in "Identification of Organic Compounds" von Shriner und Fuson, 2. Ausgabe, John Wiley and Sons, S. 143, beschriebenen Verfahren erhaltene 2, 4-Dtnitrophenylhydrazon des l- (p-Butoxyphenyl)-2-propanons besitzt einen Fp = 119-121 C.
AnalyseberechnetfürC H2NNOg : C 59, 06, H 5, 74, N 14, 50 gefunden : C59, 19, H5, 77, N 14, 48.
Stufe C : Das 1-(-Butoxyphenyl)-2-propanon wird mit Isopropyljodid in Gegenwart von Kalium- - tert. butylat nach dem in J. Amer. Chem. Soc. 75 [1953], S. 1072, beschriebenen Verfahren alkyliert, wodurch 3-(p-Butoxyphenyl)-4-methyl-2-pentanon mit einem Kp = 119 - 1240C bei einem Druck von 1 mm Hg erhalten wird. Der 2,4-Dinitrophenylhydrazonabkömmling dieser Verbindung, der nach dem in der Stufe B beschriebenen Verfahren hergestellt wird, besitzt einen Fp = 67-69 C.
Analyse berechnet für C22H N03 : C 61, 66, H 6,59 gefunden : C 61,49, H 6,64.
Stufe D : 70 g des so erhaltenen Ketons werden in praktisch der gleichen Weise, wie sie in der Stufe B nach Beispiel 1 beschrieben ist, der Leuckart'schen Umsetzung unterworfen. Hiedurch werden 52 g eines Gemisches bestehend aus oc-und ss-Isomeren des 3-(p-Butoxyphenyl)-4-methyl-2-aminopentanhydrochlorides erhalten. Das salzsaure Salz wird nach praktisch dem gleichen Verfahren, wie es in der Stufe E gemäss Beispiel 1 beschrieben ist, in die freie Base umgewandelt, die einen Kp 125 - 1300C bei einem Druck von 0, 3 mm Hg aufweist. Die so erhaltene Base wird in Äther gelöst und sodann durch Zugabe
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alkoholischer Chlorwasserstoffsäure ausgefällt. Hiedurch werden 51 g des salzsauren Salzes der Base gebildet.
Das salzsaure Salz wird durch Filtrieren abgetrennt und ergibt nach wiederholten Umkristallisationen aus Aceton das a-Isomer des 3- (p-Butoxyphenyl)-4-methyl-2-aminopentanhydrochlorides, das einen Fp = 174 - 1750C aufweist.
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Stufe E : 10, 7 g (0,05 Mole) a-Isomer des 3- (p-Butoxyphenyl)-4-methyl-2-aminopentanhydrochlori- des werden in eine ätherische Lösung (30 ml) der Base nach praktisch dem gleichen Verfahren umgewandelt, wie es in der Stufe E gemäss Beispiel 1 beschrieben ist. Die konzentrierte ätherische Lösung wird sodann zu einer Lösung von 4, 9 g (0, 05 Mole) Maleinsäureanhydrid in 30 ml Äther gegeben.
Der sich abtrennende feste Stoff wird durch Suspendieren des Produktes in siedendem Hexan, Zugabe von Benzol
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Stufe A : Indem der in der Stufe A gemäss Beispiel 15 angewandte p-Butoxybenzaldehyd durch eine äquimolekulare Menge p-Chlorbenzaldehyd ersetzt wird und praktisch nach dem gleichen Verfahren gearbeitet wird, wie es in den Stufen A und B gemäss Beispiel 15 angegeben ist, erhält man das 1- (p-Chlor- phenyl)-2-propanon.
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herzustellen. Die letztere Verbindung wird mit Methyljodid in Gegenwart von Kalium-tert. butylat in tert. Butylalkohol, wie in der Stufe C gemäss Beispiel 15 angegeben, behandelt, um das 3- (p-Chlorphe- nyl)-3-phenyl-2-butanon herzustellen.
Stufe C : Indem das in der Stufe D gemäss Beispiel 15 angewandte Keton durch eine äquimolekulare Menge 3- (p-Chlorphenyl)-3-phenyl-2-butanon ersetzt wird, das nach obiger Stufe B erhalten wurde, und indem praktisch nach den gleichen Verfahren wie in den Stufen D und E gemäss Beispiel 15 gearbeitet wird, erhält man das a-Isomer des N-[1,2-Dimethyl-2-(p-chlorphenyl)-2-phenyläthyl]-maleinsäuremonoamides. Fp etwa 1940C.
Beispiel17 :N-[1,2-Dimethyl-2-(m-bromphenyl)-2-phenyläthyl]-maleinsäuremonoamid:
Stufe A : Indem man den in der Stufe A gemäss Beispiel 15 angewandten p-Butoxybenzaldehyd durch eine äquimolekulare Menge m-Brombenzaldehyd ersetzt und praktisch nach dem gleichen Verfahren arbeitet, wie es in der Stufe A gemäss Beispiel 15 beschrieben ist, erhält man das l- (m-Bromphenyl)- - 2-nitro-1-propen.
Stufe B : Das so erhaltene Nitropropen wird in Gegenwart von Eisenpulver und Chlorwasserstoffsäure nach praktisch dem gleichen Verfahren hydriert, wie es in der Stufe B gemäss Beispiel 15 beschrieben ist.
Hiedurch wird das 1- (m-Bromphenyl) -2-propanon erhalten, das mit Brom unter Bildung von 1- (m-Brom- phenyl) -1-brom-2-propanon umgesetzt wird.
Stufe C : Das 1- (m-Bromphenyl)-1-methyl-l-phenyl-2-propanon wird in Gegenwart von Aluminiumchlorid mit Benzol nach praktisch dem gleichen Verfahren umgesetzt, wie es in der Stufe B gemäss Beispiel 16 beschrieben ist. Hiedurch wird 1- (m-Bromphenyl) -1-phenyl-2-propanon erhalten, das sodann mit Methyljodid nach praktisch dem gleichen Verfahren alkyliert wird, wie es in der Stufe C gemäss Beispiel 15 beschrieben ist. Hindurch wird das 1- (m-Bromphenyl) -1-methyl-1-phenyl-2-propanon erhalten.
Stufe D : Indem das in der Stufe D gemäss Beispiel 15 angewandte Keton durch eine äquimolekulare Menge des in der obigen Stufe gebildeten 1-(m-Bromphenyl)-1-methyl-1-phenyl-2-propanon ersetzt wird und nach praktisch dem gleichen Verfahren gearbeitet wird, wie in den Stufen D und E gemäss Bei-
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in den Stufen A - E gemäss Beispiel 15 beschrieben, erhält man das a-Isomer des N- [1, 3-Dimethyl- -2- (p-tolyl)-butyl]-maleinsäuremonoamides.Fpetwa135 C.
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Beispiel19 :N-(1-Methyl-2,2-diphenylpropyl)-maleinsäuremonoamid:
Es werden 11, 25 g (0,05 Mole) 3,3-Diphenyl-2-aminobutan in 30 ml Äther gelöst und mit einer Lösung aus 0, 05 Molen Maleinsäureanhydrid in 30 ml Äther umgesetzt. Hiedurch werden 9, 2 g
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Beispiel 20 : N-(1-Propyl-2,2-diphenylpropyl)-maleinsäuremonoamid:
Durch Zugabe von Propylmagnesiumbromid zu a, a-Diphenylpropionsäurenitril gemäss dem üblichen bei Grignard-Umsetzungen angewandten Verfahren und sich anschliessender Hydrierung des sich ergebenden Ketimins des 2, 2-Diphenyl-3-hexanons unter Verwendung praktisch des gleichen Verfahrens, wie es von Pickard (J. Amer. Chem.
Soc. 75 [1953], S. 2148) angegeben ist, ergibt 2, 2-Diphenyl-3-aminohexan mit einem Kp = 145 - 1500C bei einem Druck von 0, 75 mm Hg. 5, 06 g (0, 02 Mole) dieses Amins werden in 30 ml Äther gelöst und mit einer Lösung von 0, 02 Molen Maleinsäureanhydrid in 30 ml Äther umgesetzt. Hiedurch werden 3, 1 g N- (l-Propyl-2, 2-diphenylpropyl)-maleinsäuremonoamid erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus absolutem Alkohol einen Fp = 199 - 2000C aufweist.
Analyse berechnet für C22HNOC 75, 18, H 7,17, N3,99
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Beispiel 21 : N-(1-Methyl-2,2-diphenylbutyl)-maleinsäuremonoamid:
Indem man das a, α-Diphenylpropionsäurenitril und Propylmagnesiumbromid, die in Beispiel 20 zur Anwendung kamen, durch a, α-Diphenylbuttersäurenitril und Methylmagnesiumjodid ersetzt und praktisch nach dem gleichen Verfahren arbeitet, wie in Beispiel 20 angegeben, erhält man 3,3-Diphenyl-2-aminopentan mit einem Kp = 110 - 1150C bei einem Druck von 0, 3 mm Hg. 4, 08 g (0,017 Mole) des so erhaltenen Amins werden in 30 ml Äther gelöst und mit einer Lösung von 0, 017 Molen Maleinsäureanhydrid in 30 ml Äther umgesetzt.
Hiedurch werden 3 g N-(1-Methyl-2,2-diphenylbutyl)-maleinsäuremonoamid erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus Alkohol einen Fp = 196 - 1970C aufweist.
Analyse berechnet für C21sNOs : C 74,75, H 6,87, N 4, 15
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Stufe A : Es wird a, ct-Diphenyl-B-methylbuttersäurenitril zu absolutem Äthanol in einem Schüttelgefäss gegeben, das mit rostfreiem Stahl ausgeschlagen ist und ein Druckgefäss darstellt. Es wird Raneynickel zugegeben und das Nitril bei 1500C unter einem anfänglichen Wasserstoffdruck von 77 kg/cm2 hydriert. Hiedurch wird in 79%iger Ausbeute 2,2-Diphenyl-3-methyl-1-aminobutan mit einem Kp = 153 bis 1580C bei einem Druck von 8 mm Hg erhalten. Das bromwasserstoffsaure Salz mit einem Fp = 207 bis 2090C wurde in der üblichen Weise hergestellt.
AnalyseberechnetfürC17H21N.HBr :N4,37 gefunden : N 4,26.
Stufe B : 7, 29 g (0,03 Mole) des so erhaltenen 2, 2-Diphenyl-3-methyl-l-aminobutans werden in 30 ml Äther gelöst und mit einer Lösung von 0, 03 Molen Maleinsäureanhydrid in 30 ml Äther umgesetzt.
Hiedurch werden 5 g N-(2,2-Diphenyl-3-methylbutyl)-maleinsäuremonoamid erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus Isopropylalkohol einen Fp = 143-144 C aufweist.
Analyse berechnet für C21H2SNOs : N 4,15 gefunden : N 4, 13.
Beispiel23 :N-(1,2-Diphenyläthyl)-maleinsäuremonoamid:
Es werden 11, 68 g (0, 05 Mole) 1, 2-Diphenyläthylaminhydrochlorid in eine ätherische Lösung (30 ml) der Base umgewandelt, indem praktisch nach dem gleichen Verfahren gearbeitet wird, wie es in der Stufe E gemäss Beispiel 1 angegeben ist. Die ätherische Lösung der Base wird sodann zu einer Lösung von 4, 9 g (0, 05 Mole) Maleinsäureanhydrid in 30 ml Äther gegeben. Hiedurch werden 12, 4 g N- (1, 2-Diphe- nyläthyl)-maleinsäuremonoamid erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol einen Fp = 164 bis 165 C aufweist.
Analyse berechnet für C1SH17NOg : C 73, 20, H 5,80, N 4, 74 gefunden : C 73, 50, H 5, 80, N 4, 71.
Beispiel24 :N-(1-Methyl-2,2-diphenyläthyl)-maleinsäuremonoamid:
Es werden 10, 55 g (0, 05 Mole) 1,1-Diphenyl-2-aminopropan in 30 ml Äther gelöst und mit einer Lösung von 4,9 g (0,05 Mole) Maleinsäureanhydrid in 30 ml Äther umgesetzt. Hiedurch werden 13 g N-(1-Methyl-2,2-diphenyläthyl)-maleinsäuremonoamid mit einem Fp = 206 - 2070C erhalten. Das so
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erhaltene Maleinsäuremonoamid ist in organischen Lösungsmitteln sehr unlöslich und wird durch wiederholtes Digerieren mit Aceton gereinigt.
Analyse berechnet für C19H19NOs : C 73,76, H 6, 19, N 4,53 gefunden : C 74,01, H 6,26, N 4,56.
Beispiel 25: N-(1-Äthyl-2,2-diphenylpropyl)-maleinsäuremonoamid:
Indem man praktisch nach den gleichen Verfahren, wie in Beispiel 20 beschrieben, arbeitet, wird os, a-Diphenylpropionsäurenitril mit Äthylenmagnesiumbromid kondensiert und das sich ergebende Ketimin des 2, 2-Diphenyl-3-pentanons hydriert, wodurch 2, 2-Diphenyl-3-aminopentan (Kp = 120 - 1250C bei einem Druck von 0,5 mm Hg) erhalten wird. 5 g (0,02 Mole) des so gewonnenen Aminopentans werden in 30 ml Äther gelöst und mit einer Lösung von 0, 02 Molen Maleinsäureanhydrid in 30 ml Äther umgesetzt. Hiedurch werden 2,6 g N-(1-Äthyl-2,2-diphenylpropyl)-maleinsäuremonoamid erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus absolutem Alkohol einen Fp von 198 bis 199 C aufweist.
Analyse berechnet für CH N0 : C 74,75, H 6,87, N 4, 15
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Indem praktisch nach den gleichen Verfahren, wie in Beispiel 20 angegeben, gearbeitet wird, werden a, a-Diphenylpropionsäurenitril und Butylmagnesiumbromid unter Bildung des Ketimins des 2,2-Diphenyl-3-heptanons umgesetzt, das unter Bildung von 2, 2-Diphenyl-3-aminoheptan (Kp = 150 - 1550C bei einem Druck von 0,6 mm Hg) hydriert wird. 5,34 g (0,02 Mole) des so gewonnenen Aminoheptans werden in 30 ml Äther gelöst und mit einer Lösung von 0,02 Molen Maleinsäureanhydrid in 30 ml Äther
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(1-n-Butyl-2. 2-diphenylpropyl) -maleinsäuremonoamidgefunden : C 75, 50, H 7, 46, N 3, 78.
Beispiel27 :N-(1-Methyl-2,2-diphenylpentyl)-maleinsäuremonoamid:
Stufe A : Indem praktisch nach dem gleichen Verfahren, wie in Beispiel 20 beschrieben, gearbeitet wird, werden a, α-Diphenylcapronsäurenitril mit Methylmagnesiumjodid umgesetzt und das sich ergebende Ketimin des 3, 3-Diphenyl-2-hexanons unter Bildung von 3,3-Diphenyl-2-aminohexan (Kp = 115 bis 1200C bei einem Druck von 0,2 mm Hg) hydriert. Der Phenylthioharnstoffabkömmling des 3,3-Diphenyl-2-aminohexans, der nach dem in "Identification of Organic Compounds",. Shriner und Fuson, 2. Ausgabe, John Wiley und Sohn [1940], S. 148, beschriebenen Verfahren hergestellt wurde, besitzt einen Fp = 191-1920C.
Analyse berechnet für C H N S : c 77,56, H 7,51, N 6,96 gefunden : C 77, 33, H 7,82, N 6, 99.
Stufe B : Es werden 10,6 g (0,04 Mole) 3,3-Diphenyl-2-aminohexan in 30 ml Äther gelöst und mit einer Lösung von 0,04 Molen Maleinsäureanhydrid in 30 ml Äther umgesetzt. Hiedurch werden 4,85 g N-(1-Methyl-2,2-diphenylpentyl)-maleinsäuremonoamid erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus
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- 1720Cgefunden : C 75, 69, H 7, 45, N 3, 83.
Beispiel28 :N-(1-Äthyl-2,2-diphenylbutyl)-maleinsäuremonoamid:
Indem praktisch nach den gleichen Verfahren, wie im Beispiel 20 beschrieben, gearbeitet wird, wird a, a-Diphenylbuttersäurenitril mit Äthylmagnesiumbromid umgesetzt, und das so erhaltene Ketimin des 3, 3-Diphenyl-4-hexanons hydriert, wodurch 3,3-Diphenyl-4-aminohexan (mit Kp = 153-160 C bei einem Druck von 1, 25 mm Hg) erhalten wird. 5,04 g (0,02 Mole) d. es so erhaltenen Aminohexans werden in 30 ml Äther gelöst und mit einer Lösung von 0,02 Molen Maleinsäureanhydrid in 30 ml Äther umgesetzt. Hiedurch werden 2,6 g N-(1-Äthyl-2,2-diphenylbutyl)-maleinsäuremonoamid erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol einen Fp = 213 - 2140C aufweist.
Analyse berechnet für CHNOg : C 75, 18, H 7, 17, N 3,99 gefunden : C 75,05, H 7,30, N 3, 98.
Beispiel29 :N-[(2,2-Diphenyl-2-hydroxy)-äthyl]-maleinsäuremonoamid:
Es werden 4,26 g (0, 02 Mole) 2,2-Diphenyl-2-hydroxyäthylamin in 30 ml Äther gelöst und mit
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Beispiel 1 beschrieben ist, nach der Leuckart'schen Umsetzung in 1-Phenyl-2-benzyl-3-aminobutanhydrochlorid umgewandelt. Das salzsaure Salz wird nach praktisch dem gleichen Verfahren, wie es in der Stufe E gemäss Beispiel 1 beschrieben ist, in die freie Base umgewandelt. Die Base besitzt einen Kp = 193-198 C bei einem Druck von 15 mm Hg. 4,8 g (0,02 Mole) des so erhaltenen Aminobutans werden in 30 ml Äther gelöst und mit einer Lösung aus 0,02 Molen Maleinsäureanhydrid in 30 ml Äther umgesetzt.
Hiebei werden 3,5 g N-(1-Methyl-2-benzyl-3-phenylpropyl)-maleinsäuremonoamid erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus einem Benzol-Hexan-Gemisch nach dem in der Stufe E gemäss Beispiel 15 beschriebenen Verfahren einen Fp = 142-143 C aufweist.
Analyse berechnet für CHNO : C 74,75, H 6,87, N 4, 15
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Es werden 11,25 g (0,05 Mole) l, 4-Diphenyl-2-aminobutan in 30 ml Äther gelöst und mit einer Lösung aus 4,9 g (0,05 Mole) Maleinsäureanhydrid in 30 ml Äther umgesetzt. Hiedurch werden 10,7 g N-(1-Benzyl-3-phenylpropyl)-maleinsäuremonoamid erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus einem Benzol-Hexan-Gemisch nach dem in der Stufe E gemäss Beispiel 15 beschriebenen Verfahren einen Fp = 133-135 C aufweist.
Analyse berechnet für CHNO : C 74,28, H 6,55, N 4,33 gefunden : C 74, 49, H 6, 70, N 4, 35.
Beispiel32 :N-(1-n-Propyl-3-phenylpropyl)-maleinsäuremonoamid:
26,7 g (0, 15 Mole) l-Phenyl-3-hexanon werden nach praktisch dem gleichen Verfahren, wie es in der Stufe B gemäss Beispiel 1 beschrieben ist, der Leuckart'schen Umsetzung unterworfen, wodurch 15 g 1-Phenyl-3-aminohexanhydrochlorid erhalten werden. Das salzsaure Salz wird nach praktisch dem gleichen Verfahren, wie es in Stufe E gemäss Beispiel 1 beschrieben ist, in die freie Base umgewandelt, die einen Kp = 142 C bei einem Druck von 25 mm Hg aufweist. 5,3 g (0,03 Mole) des so gewonnenen Aminohexans werden in 30 ml Äther gelöst und mit einer Lösung aus 0,03 Molen Maleinsäureanhydrid in 30 ml Äther umgesetzt.
Hiedurch werden 2,55 g N-(1-n-Propyl-3-phenylpropyl)-maleinsäuremonoamid erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus einem Äther-Benzol-Gemisch in einem Verhältnis von 5 : 1 einen Fp = : : 101 - 1020C aufweist.
Analyse berechnet für C16H21NO3: C 69,79, H 7,69, N 5, 09
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(30 ml) der Base umgewandelt, wobei praktisch nach dem gleichen Verfahren gearbeitet wird, wie es in der Stufe E gemäss Beispiel 1 angegeben ist. Die so erhaltene ätherische Lösung der Base wird mit einer Lösung von 2, 94 g (0,03 Mole) Maleinsäureanhydrid in 30 ml Äther umgesetzt. Es werden hiedurch 6,2 g N-(1,3-Diphenylpropyl)-maleinsäuremonoamid erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus einem Alkohol-Wasser-Gemisch im Verhältnis von 5 : 2 einen Fp = 151-152 C aufweist.
Analyse berechnet für CH NO : C 73,76, H 6, 19, N 4. 53 gefunden : C73, 87, H6, 05, N4, 57.
Beispiel34 :N-(1-Isopropyl-3-phenylpropyl)-maleinsäuremonoamid:
Stufe A : 55 g ISopropyl-(2-phenyläthyl)-keton werden nach praktisch dem gleichen Verfahren, wie es in der Stufe B gemäss Beispiel 1 beschrieben ist, der Leuckart'sehen Umsetzung unterworfen, wodurch 1-Phenyl-4-methyl-3-aminopentanhydrochlorid erhalten wird. Das salzsaure Salz wird nach praktisch dem gleichen Verfahren, wie es in der Stufe E gemäss Beispiel 1 beschrieben ist, in die freie Base umgewandelt. Hiedurch werden 33 g der freien Base erhalten, die einen Kp 90 - 950C bei einem Druck von 0,4 mm Hg aufweist. Das Hydrochlorid des Aminopentans wird gemäss dem üblichen Verfahren hergestellt und weist nach dem Umkristallisieren aus Benzol einen Fp = 195-196 C auf.
Analyse berechnet für CH N. HC1 : C 67,44, H 9,43, N 6,55 gefunden : C 67,62, H 9,66, N 6,57.
Stufe B : 8,85 g (0,05 Mole) l-Phenyl-4-methyl-3-aminopentan, das in der obigen Stufe A erhalten wurde, werden in 30 ml Äther gelöst und mit einer Lösung aus 0,05 Molen Maleinsäureanhydrid in 30 ml Äther umgesetzt. Hiedurch werden 10, 9 g N- (1-Isopropyl-3-phenylpropyl) -maleinsäuremonoamid erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus einem Benzol-Hexan-Gemisch nach dem in der Stufe E gemäss Beispiel 15 beschriebenen Verfahren einen Fp = : : 114 - 1150C aufweist.
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Analyse berechnet für CHNO : C 69,79, H 7,69, N 5,09 gefunden : C 69, 94, H 7,59, N 5, 08.
Beispiel35 :N-(1-Methyl-3,3-diphenylpropyl)-maleinsäuremonoamid: 11, 25 g (0, 05 Mole) l, l-Diphenyl-3-aminobutan werden in 30 ml Äther gelöst und mit einer Lösung aus 0, 05 Molen Maleinsäureanhydrid in 30 ml Äther umgesetzt. Hiedurch werden 7,0 g N- (l-Methyl- -3, 3-diphenylpropyl)-maleinsäuremonoamid erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus einem BenzolHexan-Gemisch durch das in der Stufe E gemäss Beispiel 15 beschriebene Verfahren einen Fp = 113 bis 114 C aufweist.
Analyse berechnet für C20H21NO3: C 74,28, H 6, 55, N 4, 33 gefunden : C 74, 26, H 6, 50, N 4, 33.
Beispiel36 :N-(1-Propyl-3,3-diphenylpropyl)-maleinsäuremonoamid:
Unter Verwendung praktisch des gleichen Verfahrens, wie es von Kohler (Amer. Chem. Jr. 38 [1907],
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so gewonnene Hexanon wird nach praktisch dem gleichen Verfahren, wie es in der Stufe B gemäss Beispiel 1 beschrieben ist, der Leuckart'sehen Umsetzung unterworfen, wodurch 1, l-Diphenyl-3-amino- hexanhydrochlorid erhalten wird. Das salzsaure Salz wird praktisch nach dem gleichen Verfahren, wie es in der Stufe E gemäss Beispiel 1 beschrieben ist, in die freie Base umgewandelt. Die Base besitzt einen Kp = 145 - 1500C bei einem Druck von 0,3 mm Hg. 7,59 g (0,03 Mole) des so gewonnenen Aminohexans werden in 30 ml Äther gelöst und mit einer Lösung aus 0,03 Molen Maleinsäureanhydrid in 30 ml Äther umgesetzt.
Hiedurch werden 5, 1 g N-(1-Propyl-3,3-diphenylpropyl)-maleinsäuremonoamid erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus einem Benzol-Hexan-Gemisch nach dem in der Stufe E gemäss Beispiel 15 beschriebenen Verfahren einen Fp = 125 - 1260C aufweist.
Analyse berechnet für C22H25NO3: C 75,18, H 7, 17, N 3,99 gefunden : C75, 18, H7, 08, N 4, 02.
Beispiel37 :N-(1-Isopropyl-3,3-diphenylpropyl)-maleinsäuremonoamid:
Stufe A : Nach praktisch dem gleichen Verfahren wie in der Stufe B gemäss Beispiel 1 wird 2,2-Diphenyläthyl-isopropyl-keton der Leuckart'schen Umsetzung unterworfen. Hiedurch wird l, 1-Diphenyl- -4-methyl-3-aminopentanhydrochlorid erhalten. Das salzsaure Salz wird nach praktisch dem gleichen Verfahren wie in der Stufe E gemäss Beispiel 1 in die freie Base umgewandelt. Die freie Base weist einen Kp = 142 - 1500C bei einem Druck von 0,3 mm Hg auf. Der nach dem in Beispiel 22 angegebenen Verfahren hergestellte Phenylthioharnstoffabkömmling des Aminopentans weist einen Fp = 207 - 2080C auf.
Analyse berechnet für C H N S : C 80, 61, H 7,58, N 7,52 gefunden : C 80, 58, H 7, 61, N 7, 51.
Stufe B : 12,65 g (0,05 Mole) Aminopentan, das gemäss Stufe A gewonnen wurde, werden in 30 ml Äther gelöst und mit einer Lösung aus 0,05 Molen Maleinsäureanhydrid in 30 ml Äther umgesetzt. Hiedurch werden 13,3 g N-(1-Isopropyl-3,3-diphenylpropyl)-maleinsäuremonoamid mit einem Fp = 132 bis 1330C erhalten.
Analyse berechnet für CHNO : C 75, 18, H 7, 17, N 3,99
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Stufe A : 2, 2-Diphenyläthyl-tert. butyl-keton wird nach praktisch dem gleichen Verfahren wie in Stufe B gemäss Beispiel 1 der Leuckart'schen Umsetzung unterworfen, wodurch 2,2-Dimethyl-5,5-diphenyl-3-aminopentanhydrochlorid erhalten wird. Das salzsaure Salz wird nach praktisch dem gleichen Verfahren wie in Stufe E gemäss Beispiel 1 in die freie Base umgewandelt. Die Base weist einen Kp = 128 bis 1300C bei einem Druck von 0, 2 mm Hg auf. Nach dem Umkristallisieren aus Hexan schmilzt das Aminobutan bei 70-80 C.
Analyse berechnet für H N : C 85, 34, H 9,42, N 5,25 gefunden : C 85, 40, H 9, 51, N 5. 21.
Stufe B : 8,01 g (0,03 Mole) des so erhaltenen 2,2-Dimethyl-5, 5-diphenyl-3-aminopentans werden in 30 ml Äther gelöst und mit einer Lösung aus 0,03 Molen Maleinsäureanhydrid in 30 ml Äther umgesetzt. Hiedurch werden 8,8 g N- (1-tert. Butyl-3, 3-diphenylpropyl)-maleinsäuremonoamid erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus absolutem Äthanol einen Fp = 191, 5-193 C aufweist.
Analyse berechnet für C23H27NO3: C75,59, H 7,45, N 3,83 gefunden : C 75,31, H 7,37, N 3,83.
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Beispiel39 :N-(1-Cyclohexyl-3,3-diphenylpropyl)-maleinsäuremonoamid: Stufe A : Durch dreistündiges Erwärmen bei 800C äquimolekularer Mengen von Phosphoroxychlorid
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Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Benzol abgedampft und der Rückstand aus Benzol-Hexan umkristallisiert. Hiedurch wird 8, B-Diphenylpropionsäurenitril mit einem Fp 86 - 870C erhalten.
Analyse berechnet für CH N : C 86, 92, H 6, 32, N 6, 76 gefunden : C 87, 10, H 6, 30, N 6, 76.
Stufe B : Das so erhaltene ss, B-Diphenylpropionsäurenitril wird mit Cyclohexylmagnesiumbromid nach dem in Beispiel 20 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Das hiebei entstehende entsprechende Ketimin wird über Nacht durch Erwärmen mit verdünnter Salzsäure hydrolysiert. Hiedurch wird 1-Cyclo- hexyl-3, 3-diphenyl-l-propanon erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus Ligroin einen Fp = 63 bis 64 C aufweist.
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dem gleichen Verfahren, wie es in Stufe B gemäss Beispiel 1 beschrieben ist, der Leuckart'schen Umsetzung unterworfen. Hiedurch werden 11, 8 g l-Cyclohexyl-3, 3-diphenyl-l-aminopropanhydrochlorid erhalten. Das salzsaure Salz wird nach praktisch den gleichen Verfahren nach Stufe E gemäss Beispiel 1 in die freie Base umgewandelt.
Die Base besitzt einen Kp = 180 - 1810C bei einem Druck von 0, 5 mm Hg.
Stufe D : 5, 8 g des so erhaltenen Aminopropans werden in 30 ml Äther gelöst und mit einer Lösung einer äquimolekularen Menge Maleinsäureanhydrid in 30 ml Äther umgesetzt. Hiedurch werden 5, 1 g
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Analyse berechnet für C25H29NOg : C 76, 69, H 7, 47, N 3, 58 gefunden : C 76. 73, H 7, 49, N 3, 59.
Die verschiedenen Alkalimetallsalze der erfindungsgemässen N-substituierten Maleinsäuremonoamide können nach dem folgenden Verfahren oder durch andere übliche Verfahren zum Herstellen von Alkalimetallsalzen der Carbonsäuren hergestellt werden.
Beispiel 40: Natriumsalz des α-Isomers des N-[1-Methyl-2,3-di-(p-chlorphenyl)-propyl]-malein- säuremonoamides :
1,75 g (0,00445 Mole) a-Isomer des N-[1-Methyl-2,3-di-(p-chlorphenyl)-propyl]-maleinsäuremonoamides, das entweder gemäss Beispiel 1 oder Beispiel 2 hergestellt worden ist, werden zu einer Lösung aus 0, 17 g (0, 00425 Mole) Natriumhydroxyd in 180 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird auf 800C erwärmt und so lange geschüttelt, bis sich keine Säure mehr löst. Der pH-Wert der Lösung beträgt 8, 0.
Die geringe Menge ungelöster Säure wird durch Abfiltrieren entfernt und das klare Filtrat unter verringertem Druck bei 800C eingeengt. Der harzartige Rückstand wird in absolutem Alkohol aufgenommen und die Lösung sodann auf dem Dampfbad eingeengt. Man lässt den Rückstand fünf Tage unter Luftzutritt bei Raumtemperatur stehen. Hiedurch wird eine klare, glasige Masse erhalten, die sich leicht pulverisieren
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3-di- (p-chlorphenyl) -propyl]-Zusammenfassung : In der folgenden Tabelle sind zum Zwecke des schnellen Auffindens die Verbindungen aufgezählt, die als Endprodukte nach den Beispielen 1-40 erhalten werden :
Beispiel Nr. Endprodukt des Beispiels
1 und 2 N-[1-Methyl-2,3-di-(p-chlorphenyl)-propyl]-maleinsäuremonoamid (durch Alternativverfahren)
3 N- [1-Methyl-2-(p-chlorphenyl)-8-phenylpropyl]-maleinsäuremonoamid
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