DE2227022A1 - Poly methylendiamin-Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Poly methylendiamin-Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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Smith Kline & French Laboratories, Philadelphia, Pa. (V.StA.)
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Description

smith kline & french laboratories,
Pniladelphia, Pennsylvania, V.St-,A.
" Polymethylendiamin-Verbindungen und diese Verbindungen enthaltendeArzneimittel"
Priorität: 1. Juni 1971, V.St.A., Nr. 148 912
Die Erfindung betrifft NtN'-Bis-/2-(4-hydroxyphenyl)-äthyl/-polymethylendiamin-Verbindungen der allgemeinen Formel I
Z Z
OH
(D
in der η eine ganze Zahl von 4 bis 8, vorzugsweise die Zahl 6, ist, Z ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet und Y die Reste NH2, NHCHO, NHCOCH3, NHCONH2, NHSO2R, NHCO2K, NHCOKHR, NHSO2NH2, NHSO2N(CH3J2, CH2OH, CH2NH2, CH2NHSO2R,
CH2NHCONH2 oder CH2SO2R darstellt, wobei R einen verzweigten oder unverzweigteri Cj^-Alkylrest, vorzugsweise eine Methylgruppe, bedeutet,
sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze mit Säuren.
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Derartige Salze werden auf übliche Weise durch Umsetzen der freien Base mit anorganischen oder organischen Säuren hergestellt. Spezielle Beispiele für geeignete Säuren sind Malein-, Fumar-, Benzoe-, Ascorbin-, Pamoa-, Bernstein-, Bismethylensalicyl-, Methansulfon-, Äthandisulfon-, Essig-, Oxal-, Propion-, Wein-, Salicyl-, Citronen-, Glucon-, Asparagin-, Stearin-, Palmitin-, Itacon-, Glykol-, p-Aminobenzoe-, Glutamin-, .Benzolsulfon-, Chlorwasserstoff-, Bromv/asserstoff-, Schwefel-, Cyclohexylsulfamin-, Phosphor- und Salpetersäure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen Z eine Hydroxylgruppe bedeutet, liegen als Diastereoisomere vor, die in optisch aktive d- bzw. 1-Isomere getrennt werden können. Dies geschieht üblicherweise durch fraktionierende Kristallisation von Salzen mit optisch aktiven Säuren, wie Weinsäure, Cisiphsr-10-sulfonsäure, 0,0-Dibenzoylweinsäure, 0,0-Di-(p-to3uoyl)-weinsäure, Menthyloxyessigsäure, Camjharsäure, 2-Pyrrolidon-5-carbonsäure oder N-Acetyltryptophan, in geeigneten Lösungsmitteln. Die Erfindung betrifft sämtliche Isomeren bzw. Isomerengemische der genannten Verbindungen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen Z ein Wasserstoff atom bedeutet, werden aus Zwischenprodukten der allgemeinen Formel II
X-I^V-CH0CH0NHCII0Cz-Hr
in der X die Reste NO2, CO2CH3 oder CH2SO2R bedeutet, wobei R die vorstehende Bedeutung hat und R^ eine Benzyl- oder Mcthyl
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gruppe darstellt, durch Umsetzen mit einem geeigneten Polymethylendihalogenid, vorzugsweise einem Dibromid, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel hergestellt, wobei das Molverhältnis von Phenalkylamin zu Dihalogenid mindestens 2 : 1 beträgt.
Geeignete organische Lösungsmittel sind Alkohole, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol und Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol. Die Umsetzung wird ungefähr 2 bis 12 Stunden bei Temperaturen von ungefähr 20 bis 1500C durchgeführt.
Die hierbei erhaltenen Polymethylendiamin-Verbindungen der allgemeinen Formel III
I|TCH2CH2f(CH2)n"IfCH2CH2"r
CH2C6H5 CH2C6H5 ^r ^1 (III)
in der X, R. und η die vorstehende Bedeutung haben, werden weiter zu den am Benzolring substituierten Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt.
Verbindungen der allgemeinen Formel III, bei denen X eine Nitrogruppe, R1 eine Benzylgruppe und η eine Zahl von 4 bis 8 bedeuten, werden z.B. mit Raney-Nickel und Hydrazinhydrat oder Platinoxid zu den aminosubstituierten Polymethylendiamin-Verbindungen der allgemeinen Formel IV reduziert.
CH2C6H5 CH2C6H5 V^CH2C6H5 (lV) ? 0 9 8 5 1 / 1 2 7 1
Diese Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind Schlüsselsubstanzen für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I. Sie werden:
a) vorzugsweise mit Palladium-auf-Kohle zu den debenzylierten Phenäthylaminen der allgemeinen Formel I katalytisch hydriert, bei denen Y eine Aminogruppe ist,
b) mit Acetanihydrid oder Ameisensäureäthylester zu den N-Acylderivaten umgesetzt,
c) durch Einleiten von Phosgen und anschließendes Erwärmen zu Isocyanaten umgesetzt, die mit Ammoniak oder einem monosubstituierten Alkylamin zu den entsprechenden Ureiden bzw. mit niederen Alkanolen zu den entsprechenden Carbalkoxyamino-Verbindungen weiter reagieren,
d) mit Alkylsulfonylchloriden zu den entsprechenden Sulfonamiden umgesetzt oder
e) mit Sulfamylchlorid oder Ν,Ν-Dimethylsulfamylchlorid zu den entsprechenden Sulfamoylamino-Verbindungen umgesetzt.
Die in den Verfahrensschritten b) bis e) erhaltenen Verbindungen werden anschließend, vorzugsweise mit Palladium-auf-Kohle, unter Abspaltung der Benzylgruppe zu den Phenäthylaminen der allgemeinen Formel I katalytisch hydriert, bei denen Y die Reste NHCHO, NHCOCH3, NHCONH2, NHCONHR, NHCO2R, NHSO2R, NHSO2NH2 und NHSO2N(CH3)2 bedeutet.
Entsprechend lassen sich Verbindungen der allgemeinen Formel III, bei denen X eine CO2CH-,-Gruppe, R^ eine Methylgruppe und η eine ganze Zahl von 4 bis 8 bedeuten
a) mit Bromwasserstoffsäure zu den entsprechenden Salicylsäureverbindungen umsetzen, die zunächst durch katalytische Hy-
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drierung, vorzugsweise rait Palladium-auf-Kohle, debenzyliert und anschließend z.B. mit Diboran zu .den Phenäthylaminen der allgemeinen Formel I reduziert werden, bei denen Y eine CHpOH-Gruppe bedeutet, oder
b) mit Ammoniak zu den entsprechenden Amiden umsetzen, die hierauf z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid zu den Aminomethylverbindungen reduziert werden. Diese wiederum werden z.B. mit Bortribromid oder Natriumäthylmercaptid demethyliert und hierauf, vorzugsweise mit Palladium-auf-Kohle,unter Abspaltung der Benzylgruppe, zu den Phenäthylaminen der allgemeinen Formel I katalytisch hydriert, bei denen Y eine CHpNH2-Gruppe bedeutet.
Die Aminomethylverbindungen können jedoch auch zunächst mit Alkylsulfonylchloriden zu den entsprechenden SuIfonamidomethyI-Verbindungen oder mit Natriumcyanat in saurer Lösung zu den entsprechenden Ureidomethyl-Verbindungen umgesetzt werden und anschließend durch Abspalten der Methyl- und Benzylgruppen in der beschriebenen Weise in Phenäthylamine der allgemeinen Formel I umgewandelt werden, bei denen Y einen CH2NHSO2R- oder CH2NHCONH2-ReSt bedeutet.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen Z eine Hydroxylgruppe bedeutet, werden dadurch hergestellt, daß man Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel V
COCH2Br
(V)
in der Y1.die Reste NO2, NHCHO, NHCOCH3, NHCONH2, NHSO2R, NHCO2R, NHCONHR, NHSO2NH2, NHSO2N(CHJ2, COgCH-,, CH2CO2CH3 oder
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R bedeutet, R die vorstehende Bedeutung hat und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Benzyl- bzw. Acetylgruppe darstellt, ungefähr 1 bis 4 Stunden in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Acetonitril, bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels mit einem geeigneten Ν,Ν'-Dibenzylpolymethylendiamin in einem äquimolaren Mengenverhältnis oder mit überschüssigem Bromketon umsetzt. Die Reaktion kann auch in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.B. eines Alkalimetallcarbonate, wie Kaliumcarbonat, durchgeführt werden.
Die hierbei erhaltenen Polymethylendiamine der allgemeinen Formel VI
O O
η j z
CH2C6H5 CH2C6H5^sZ-OR2 · (VI)
in der Yf, Rp und η die vorstehende Bedeutung haben, werden zu den Phenäthanolaminen der allgemeinen Formel I weiter umgesetzt,
Verbindungen der allgemeinen Formel VI, bei denen Y1 eine Nitrogruppe, Rp eine Benzylgruppe und η eine ganze Zahl von 4 bis 8 bedeuten, werden z.B. mit Platinoxid zu den entsprechenden Aminoalkoholen reduziert, die hierauf, vorzugsweise mit Palladium-auf-Kohle, unter Abspaltung der Benzylgruppe zu den Phenäthanolaminen der allgemeinen Formel I katalytisch hydriert werden, bei denen Y eine Aminogruppe bedeutet.
Verbindungen der allgemeinen Formel VI,. bei denen Y' die Reste NHCHO, NHCOCH3, NHCONH2, NHSO2R, NHCO2R, NHCONHR,
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NHSOpN-(CH-,)ρ oder CH2SO2R bedeutet, R2 eine Benzylgruppe und η eine ganze Zahl von 4 bis 8 darstellen werden, vorzugsweise mit Palladium-auf-Kohle, katalytisch hydriert, um die Ketongruppen zu reduzieren, und die Benzyl-Schutzgruppen abzuspalten. Man kann jedoch auch zunächst die Ketongruppen z.B. mit Natriumborhydrid reduzieren und anschließend die Benzolgruppen durch ähnliche katalytische Hydrierung abspalten. In beiden Eällen erhält man Phenäthanolamin-Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen Y die Reste NHCHO, NHCOCH3, NHCONH2, NHSO2R, NHCO2R, NHCONHR, NHSO2NH2, NHSO2N(CH3)2 oder CH2SO2R bedeutet.
Verbindungen der allgemeinen Formel VI, in der Yf den Rest CHpCOpCH-,, R2 eine Acetylgruppe und η eine ganze Zahl von 4 bis 8 bedeuten, ergeben bei der Umsetzung mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, die entsprechenden 3-Hydroxymethyl-4-hydroxy-Derivate, die vorzugsweise mit Palladium-auf-Kohle -zu den entsprechenden Phenäthanolamin-Verbindungen der allgemeinen Formel I katalytisch hydriert werden, bei denen Y den Rest CH2OH darstellt.
Verbindungen der allgemeinen Formel VI, bei denen Y1 den Rest CO2CH3, R2 ein Wasserstoffatom und η eine ganze Zahl von 4 bis 8 bedeutet, ergeben bei der Umsetzung mit Ammoniak Amide der allgemeinen Formel VII.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII lassen sich
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a) z.B. mit Lithiumalurainiumhydrid zu den entsprechenden Aminomethylphenäthanol-Verbindungen reduzieren, die vorzugsweise
■ mit Palladiurn-auf-Kohle unter Abspaltung der Benzylgruppen zu den Phenäthanolamin-Verbindungen der allgemeinen Formel I katalytisch hydriert werden, bei denen Y den Rest CHpNHp bedeutet, oder
b) mit Benzylchlorid zu den entsprechenden Benzyloxy-geschützten Verbindungen umsetzen, die bei der weiteren Reduktion, z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid, die entsprechenden Benzyloxyaminomethylphenäthanol-Verbindungen ergeben, die bei der weiteren Umsetzung mit Natriumcyanat in saurer Lösung die entsprechenden Ureidomethyl-Verbindungen bzw. bei der Umsetzung mit Alkylsulfonylchloriden die entsprechenden Sulfonamidomethyl-Verbindungen liefern, die anschließend, vorzugsweise mit Palladium-auf-Kohle, unter Abspaltung der Benzylgruppen zu den entsprechenden Phenäthanolamin-Verbindungen der allgemeinen Formel I katalytisch hydriert werden, bei denen Y die Reste CH2NHCONH2 oder CH2NHSO2R darstellt.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II und V sind entweder bekannt oder sie können auf bekannte Weise aus gebräuchlichen Chemikalien hergestellt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln III, IV, VI und VII sind jedoch wertvolle Zwischenprodukte und daher ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Die N,N'-Bis-/2-(4-hydroxyphenyl)-äthyl/-polymethylendiamin-Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen hohe pharmokodynaraische Wirksamkeit. Als ß-adrenergische Stimulantien wirken
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sie auf die glatte Muskulatur der Atmungsorgane starker als auf den Herzmuskel. Sie erweitern daher die Bronchien bei minimaler Herzstimulation.
Die spezifische ß-stimulierende Wirksamkeit läßt sich in zwei pharmakologischen in vitro-Testverfahren zeigen:
1) den Einfluß auf den Muskeltonus von Luftröhrenpräparaten von Guinea-Schweinen als Maß der ß-stimulierenden (direkt relaxierenden) Wirkung auf die glatte Muskulatur der Luftwege und
2) den Einfluß auf die spontane Schlaggeschwindigkeit der rechten Herzvorkammer von Guinea-Schweinen als Maß der ß-stimulierenden Wirkung auf den Herzmuskel.
Verbindungen mit spezifischen Bronchien-erweiternden Eigenschaf-
ten sind im Testverfahren 1) in geringerer Dosis wirksam als im■ Testverfahren 2) und können daher leicht bestimmt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden für die orale oder parenterale Applikation zu üblichen Dosierungseinheiten, z.B. Tabletten, Kapseln oder Injektionsflüssigkeiten, verarbeitet, indem man sie in einer geeigneten Dosis mit Trägerstoffen, Hilfsstoffen und/oder Verdünnungsmitteln vermengt. Vorzugsweise verabreicht man die Verbindungen oder deren Salze mit Säuren oral in Form von Tabletten oder Kapseln, die eine für die ß-adrenergische Stimulierung genügende Menge des Wirkstoffs enthalten. Die verwendeten, pharmakologisch verträglichen Trägerstoffe können fest oder flüssig sein. Spezielle Beispiele für feste Trägerstoffe sind Lactose, Terra alba, Saccharose, Talkum, Gelatine, Agar, Pectin, Gummiarabicum, Magnesiumstearat und Stearinsäure. Spezielle Beispiele für flüssige Trägerstoffe sind
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Sirup, Erdnußöl, Olivenöl und Wasser. Als Hilfsstoffe können übliche Zeitverzögerungsmittel verwendet werden, z.B. Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat bzw. deren Gemisch mit Wachs.
Die Arzneimittel der Erfindung können zu verschiedenen Verabreichungsformen verarbeitet werden. Bei Verwendung eines festen Trägerstoffes kann man sie tablettieren, als Pulver oder Pellets in Hartgelatinekapseln einbetten oder zu Plätzchen bzw. Pastillen pressen. Die Menge des festen Trägerstoffes unterliegt keinen engen Grenzen, vorzugsweise verwendet man ungefähr 25 mg bis 1 g. Mit flüssigen Trägerstoffen können Sirupe, Emulsionen, Weichgelatinekapseln, sterile Injektionsflüssigkeiten, z.B. in Ampullenform, oder wäßrige bzw. nicht-wäßrige Suspensionen hergestellt werden. Besonders geeignet sind Aerosole, bei denen der Wirkstoff zusammen mit dem Fluorkohlenv/asserstoff "Freon" oder einem anderen inerten Treibmittel in einen Aerosolbehälter abgefüllt wird. Derartige Aerosolsysteme geben eine bestimmte Dosis ab, die je nach Bedarf einfach oder doppelt verabreicht ' wird.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Be ispiel 1
Ein Gemisch aus 18,2 g (0,1 Mol) 4-Hydroxy-3-nitrophenäthylamin in 1 Liter Dimethylsulfoxid und 60 ml 2 η Natriumhydroxid wird bei 85°C langsam und unter Rühren mit einer Lösung von 17,1 g (0,1 Mol) Benzylbromid in 100 ml Dimethylsulfoxid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch v/eitere 2 Stunden bei 85°C gerührt, in Eiswasser gegossen, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase
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wird getrocknet und eingeengt, wobei 2,72 g (0,01 Mol) 4-Benzyloxy-3-nitrophenäthylamin zurückbleiben, die in 50 ml Toluol mit 1,27 g (0,012 Mol) Benzaldehyd azeotrop unter Rückfluß gekocht werden, bis die Wasserabspaltung nach etwa 1 Stunde vollständig ist. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels bleibt das rohe Imin zurück. Eine Lösung des Imins in 30 ml Methanol wird innerhalb von 30 Minuten mit 0,38 g (0,01 Mol) Natriumborhydrid versetzt, eine weitere Stunde gerührt und anschließend eingeengt. Durch Behandeln des Rückstands mit 2 η Salzsäure und Äther wird festes N-Benzyl-4-benzyloxy-3-nitrophenäthylaminhydrochlorid erhalten, das abfiltriert und gewaschen wird.
Ein Gemisch aus 145 g (0,4 Mol) N-Benzyl-4-benzyloxy-3-nitrophenäthylamin, das aus dem vorstehenden Hydrochlorid erhalten wurde, und 24,4 g (0,1 Mol) 1,6-Dibrornhexan wird 3 Stunden im Wasserbad erwärmt, anschließend abgekühlt und mit Wasser extrahiert, um N-Benzyl^-benzyloxy-^-nitrophenäthylaminhydrobromid zu entfernen. Der erhaltene Rückstand wird in lOprozentiger wäßriger Salzsäure gelöst und hierauf mit 40prozentiger wäßriger Natronlauge alkalisch gemacht. Die durch Extrahieren dieses Gemisches mit Äther erhaltene Ätherphase wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei N,N'-Dibenzyl-N,N'-bis-/2-(4-benzyloxy-3-nitrophenyl)-äthyl/-hexamethylendiamin als Rückstand anfällt.
Eine Suspension von ungefähr 25 g Raney-Nickel in Äthanol wird zu einer Lösung von 30,3 g (0,0375 Mol) des erhaltenen Diamins in 500 ml Äthanol gegeben. Das Gemisch wird tropfenweise mit 25 ml Hydrazinhydrat versetzt, 1 Stunde unter Rückfluß gekocht, filtriert und zur Trockene eingeengt. Die beim Extrahieren des
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Rückstands mit Äther erhaltene Ätherphase wird gewaschen, getrocknet und mit Salzsäure angesäuert, wobei sich das Tetrahydrochlorid des N,N'-Dibenzyl-N,Nf-bis-/2-(3-amino-4-benzyloxyphenyl)-äthyl^-hexamethylendiamins abscheidet.
Eine Lösung von 9>7 g (0,0109 Mol) des erhaltenen Tetrahydrochlorids in 65 ml Methanol und 25 ml Wasser werden mit einer Suspension von 1,5 g lOprozentigem Palladium-auf-Kohle in 10 ml V/asser vermengt. Das Gemisch wird in einer Parr-Apparatur bei Raumtemperatur unter einem Wasserstoff-Anfangsdruck von 4,22 at. hydriert. Nach 4 Stunden wird das Gemisch filtriert, mit weiteren 1,5 g lOprozentigem Palladium-auf-Kohle versetzt und der weiteren Hydrierung unterworfen. Nach 4 Stunden wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei N,N'-Bis-/2-(3-amino-4-hydroxyphenyl)-athylZ-hexamethylendiamintetrahydrochlorid anfällt.
Bei Verwendung von 1,8-Dibromoctan in der vorstehenden Kondensationsreaktion mit N-Benzyl-4-benzyloxy-3-nitrophenäthylamin wird das entsprechende N,N'-Dibenzyl-N,N'-bis-/2-(4-benzyloxy-3-nitrophenyl)-äthyl7-octamethylendiamin erhalten, das den weiteren Reaktionsschritten unterworfen wird und nach der Reaktion mit Raney-Nickel sowie der Hydrierung mit Palladium-auf-Kohle N,N'-Bis-/2-(3-amino-4-hydroxyphenyl)-äthyl/-octamethylendiamin ergibt.
Beispiel 2
Ein Gemisch aus 31,0 g (0,0415 Mol) N,N'-Dibenzyl-N,N'-bis-/2-(3-amino-4-benzyloxyphenyl)-äthyl7-hexamethylendiamin, das aus dem in Beispiel 1 beschriebenen Tetrahydrochlorid hergestellt
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wurde, und 50 ml Acetanhydrid wird 1 Stunde auf dem Wasserbad erwärmt und hierauf unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in Wasser suspendiert und mit lOprozentiger Natronlauge alkalisch gemacht. Die beim Extrahieren des Produkts mit Methylenchlorid erhaltene Phase wird getrocknet und eingeengt, wobei N,Nl-Dibenzyl-N,Nl-bis-/2-(3-acetamido-4-benzyloxyphenyl)-äthylZ-hexamethylendiamin anfällt.
Diese Verbindung wird durch Umsetzen mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther in das entsprechende Dihydrochlorid überführt. 6,95 g (0,0077 Mol) des Dihydrochlorids werden mit 1,0 g lOprozentigem Palladium-auf-Kohle in 30 ml Wasser und 70 ml Äthanol in einer Parr-Apparatur bei Raumtemperatur und einem Wasserstoff-Anfangsdruck von 4,22 at hydriert. Nach Verbrauch des Wasserstoffs wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt^ wobei N,N'-Bis-/2-(3-acetamido-4-hydroxyphenyl)-äthyl7-hexamethylendiamindihydrochlorid anfällt.
Beispiel 3
Ein Gemisch aus 31,0 g (0,0415 Mol) N,N'-Dibenzyl-N,N'-bis-/2-(3-amino-4-benzyloxyphenyl)-äthy!/-hexamethylendiamin in 230 ml Ameisensäureäthylester wird 24 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gekocht und hierauf unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, mit verdünnter ■ Salzsäure sowie gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei N,N'-Dibenzyl-N,N'-bis-/2-(4-benzyloxy-3-formamidophenyl)-äthyl7~hexamethylendiamin anfällt.
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Diese Verbindung wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther in das entsprechende Dihydrochlorid überführt, von dem 2,75 g (0,00314 Mol) mit 1 g Palladium-auf-Kohle in 70 ml Äthanol und 30 ml Wasser bei Raumtemperatur unter einem Wasserstoff-Anfangsdruck von 4,22 at hydriert werden. Das beim Filtrieren des Gemisches erhaltene Filtrat wird eingeengt, wobei N, N' -Bis-/;?- (3-f ormaniido-4-hydroxyphenyl) ~äthyl/-hexamethylendiamindihydrochlorid anfällt.
Beispiel 4
Eine Lösung von 40 g (0,41 Mol) Phosgen in 150 ml Toluol wird bei 250C unter Rühren langsam mit einem Gemisch aus 39,3 g (0,0525 Mol) und 300 ml Toluol versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 30 Minuten unter Rückfluß gekocht und hierauf unter vermindertem Druck eingeengt. 40 g des als Rückstand erhaltenen Bisisocyanats in 500 ml wasserfreiem Benzol v/erden mit Ammoniak gesättigt. Beim Abkühlen des Gemisches nach 1 Stunde scheidet sich N,Nl-Dibenzyl-N,N'-bis-/2-(4-benzyloxy-3-ureidophenyl)-äthyl7-hexamethylendiamin ab.
Die erhaltene Verbindung wird durch Umsetzen mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther in das Dihydrochlorid überführt. Eine Lösung von 9,5 g (0,0109 Mol) des Dihydrochlorids in 75 ml Methanol und 25 ml Wasser wird mit einer Suspension von 1,5g lOprozentigem Palladium-auf-Kohle in 10 ml V/asser vermengt und in einer Parr-Apparatur bei Raumtemperatur unter einem Wasserstoff-Anfangsdruck von 4,22 at hydriert. Nach 4 Stunden wird das Gemisch filtriert, mit weiteren 1,5 g lOprozentigem Palladiumauf-Kohle versetzt und der weiteren Hydrierung unterworfen.
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Nach 3 Stunden wird das Gemisch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, wobei N,N'-Bis-/2-(4-hydroxy-3-ureidophenyl)-athylZ-hexamethylendiamindihydrochlorid anfällt.
Bei Verwendung von Methylamin, n-Butylamin oder Isopropylarnin bei der anfänglichen Umsetzung mit dem Bisisocyanat und der anschließenden Hydrierung werden die folgenden Verbindungen erhalten: N,N'-Bis-/^-(4-hydroxy-3-N'-methylureidophenyl)-äthyl7-hexamethylendiamin, N,N'-Bis-^2-(3-N'-n-butylureido-4-hydroxyphenyl)-äthyl7~hexamethylendiamin und N,N'-Bis-/2-(4-hydroxy-3-N'-isopropylureidophenyl)-äthyl7-hexamethylendiamin.
Beispiel 5
Eine Lösung von. 12,5 g eines Bisisocyanats, das gemäß Beispiel 4 aus N,N'-Dibenzyl-N,Nt-bis-/2-(3-amino~4-benzyloxyphenyl)-äthy!/-hexamethylendiamin hergestellt wurde, in 200 ml Äthanol wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht und hierauf eingeengt, wobei N,Nf-Dibenzyl-N,N'-bis-/2-(4-benzyloxy-3-carboäthoxyaminophenyl)-athylZ-hexamethylendiamin anfällt.
2,2 g (0,0025 Mol) des Dihydrochlorids dieser Verbindung werden mit 0,5 g 10prozentigem Palladium-auf-Kohle und 100 rnl Äthanol in einer Parr-Apparatur bei Raumtemperatur unter einem Wasserstoff-Anfangsdruck von 4,22 at hydriert. Nach vollständiger Wasserstoffaufnähme wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, wobei N,N'-Bis-/2-(3"Carboäthoxyamino-4-hydroxyphenyl)-äthyl7-hexamethylendiamindihydrochlorid anfällt.
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Beim Kochen des Bisisocyanats in Methanol oder Isopropanol unter Rückfluß und anschließender Durchführung der beschriebenen Verfahrensschritte werden N,N1-Bis-/2-(3-carbomethoxyamino-4-hydroxyphenyl)-äthyl7-hexamethylendiamin bzw. N,N'-Bis-/2-(3-carboisopropoxyamino-4-liydroxyphenyl)-äthy !/-hexamethylendiamin als Endprodukte erhalten.
Beispiel 6
N,N' -Dibenzyl-N,Nl-bis[2-(3-arriifiO-4-beii2y2oxyphenyl)-äthylJ -hexamethylendiamin - ■ ·
Eine Lösung von 7,5 g (0,01 Moljf in 30 ml Pyridin wird mit 2,5 g Methansulfonylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und hierauf in überschüssiges Wasser gegossen, wobei N,N'-Dibenzyl-N, N'-bis-/2-(4-benzyloxy-3-methansulfonamidophenyl)-äthyl7-hexamethylendiamin anfällt.
Das Dihydrochlorid der erhaltenen Verbindung wird gemäß Beispiel 1 zu N,N'-Bis-/2-(4-hydroxy-3-methansulfonamidophenyl)-athylZ-hexamethylendiamindihydrochlorid hydriert.
Beispiel 7
Eine Lösung von 36,6 g (0,049 Mol) N,N'-Dibenzyl-N,N'-bis-/2-(3-amino-4-benzyloxyphenyl)-athylj-hexamethylendiamin in 250 ml wasserfreiem Pyridin wird bei Temperaturen von 0 bis 100C mit 28,6 g (0,2 Mol) Dimethylsulfamoylchlorid in 40 ml Pyridin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird in der Kälte 16 bis 18 Stunden gerührt, hierauf in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und mit verdünnter wäßriger Kalilauge extrahiert. Der hierbei erhaltene Extrakt wird mit Äther gewaschen, mit Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Beim Einengen des
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getrockneten Extraktes unter vermindertem Druck fällt
N,N'-Dibenzyl-N,N'-bis-/2-(4-benzyloxy-3-N,N-dimethylsulfamoylaminophenyl)-äthyl7-hexamethylendiamin_ an.
9,26 g (0,01 Mol) des Dihydrochlorids der erhaltenen Verbindung in 30 ml Wasser und 70 ml Äthanol werden 2 Stunden bei
Raumtemperatur in einer Parr-Apparatur mit 0,5 g Palladiumauf-Kohle hydriert. Hierauf wird "das Reaktionsgemisch filtriert, mit weiteren 1 g Palladium-auf-Kohle versetzt und
weitere 2 Stunden hydriert. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat eingeengt, wobei N,N'-Bis-21-(3-N,N-dimethylsulfamoylamino-4-hydroxyphenyl)-äthyl7-hexamethylendiamindihydrochlorid anfällt.
Beispiele
Eine Lösung von 5,8 g (0,05 Mol) Sulfamylchlorid in 75 ml wasserfreiem Benzol wird bei 100C unter Rühren in kleinen Portionen mit 37,4 g (0,05 Mol) N,Nt-Dibenzyl-N,N'-bis-/2-(3-amino-4-benzyXoxyphenyl)-äthy!/-hexamethylendiamin versetzt. Nach'
30minütigem Rühren des Gemisches bei 10 bis 200C wird mit
5prozentiger wäßriger Natronlauge extrahiert. Bei Zusatz von
verdünnter Salzsäure scheidet sich N,N'-Dibenzyl-N,N'-bis-/2-(4-benzyloxy-3-sulfamoylaminophenyl)-äthyl7-hexamethylendiamin aus den basischen Extrakten ab.
Durch weitere Umsetzung gemäß Beispiel 7 wird nach der Hydrierung des entsprechenden Dihydrochlorids N,N'-Bis-/2-(4-hydroxy-3-sulfamoylaminophenyl)-äthyl7-hexamethylendiamindihydrochlorid erhalten.
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Beispiel 9
Eine Lösung von 2,44 g (0,01 Mol) 3-Carbomethoxy-4-methoxyphenäthylamin, das durch Umsetzen von 3-Carbomethoxy-4-methoxybenzylchlorid mit Natriuracyanid und anschließende katalytische Reduktion des erhaltenen Benzylnitrils hergestellt wurde, in 25 ml Toluol wird 1 Stunde mit 1,27 g (0,012 Mol) Benzaldehyd azeotrop unter Rückfluß gekocht und hierauf eingeengt. Eine Lösung der als Rückstand erhaltenen N-Benza-lverbindung in 25 nil Methanol wird innerhalb von 30 Minuten mit 0,38 g (0,01 Mol) Natriumborhydrid versetzt. Nach Istündigera Rühren des Reaktionsgemisches bei 250C wird dieses eingeengt und der Rückstand mit 2 η Salzsäure sowie Äther behandelt, wobei sich N-Benzyl-3-carbomethox.y-4~methoxyphenäthylaminhydrochlorid abscheidet.
Ein Gemisch aus 119,5 g (0,4 Mol) N-Benzyl-3-cai"bomethoxy-4-methoxyphenäthylamin, das aus dem 'vorstehend genannten Hydrochlorid hergestellt wurde, und 24,4 g (0,1 Mol) 1,6-Dibromhexan in 250 ml Acetonitril wird 3 Stunden unter Rückfluß gekocht, hierauf abgekühlt und mit Äther verdünnt, wobei sich N-Benzyl^-carbomethoxy^-methoxyphenäthylarninhydrobromid abscheidet. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, wobei N,Nl-Dibenzyl-N,N'-bis-/2-(3-carbomethoxy-4~methoxyphenyl)-äthyl/-hexamethylendiamin als Rückstand anfällt.
Eine Lösung von 3,1 g (0,0041 Mol) des Dihydrochlorid^des erhaltenen Diamins in 30 ml Methanol und 25 ml einer wäßrigen Ammoniaklösung (Dichte 0,880) werden ungefähr 20 Stunden bei
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Raumtemperatur stehengelassen. Hierauf wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol behandelt, wobei das Dihydro-Chlorid von N,Nl-Dibenzyl-N,Nf-bis-/2-(3-carboxamido-4-methoxyphenyl)-athylZ-hexamethylendiamin anfällt.
Eine Lösung der freien Carboxamido-substituierten Base, die aus 3,61 g (0,005 Mol) des vorstehenden Dihydrochlorids mit wäßrigem Ammoniak freigesetzt wurde, wird mit einer warmen, gerührten Suspension von 1,5g Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml Tetrahydrofuran vermengt, Das Reaktionsgemisch wird ungefähr 17 Stunden unter Rückfluß gekocht, hierauf abgekühlt, mit 5 ml Wasser versetzt und filtriert. Der beim Einengen des FiI-trats erhaltene Rückstand wird in Äthanol gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther versetzt, wobei sich das Tetrahydrochlorid von N,N'-Dibenzyl-N,N'-bis-/2-(3-aminomethyl-4-methoxyphenyl)-äthy!/-hexamethylendiamin abscheidet.
Eine Suspension von 12 g (0,0177 Mol) der aus dem erhaltenen Tetrahydrochlorid hergestellten freien Base in 75 ml Methylenchlorid wird unter Rühren und Eiskühlung allmählich mit 9»0 ml Bortribromid. versetzt. Nach dem Entfernen des Eisbads wird das Gemisch 1 Stunde gerührt, hierauf unter vermindertem Druck eingeengt, langsam mit überschüssigem Methanol versetzt und schließlich eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in Yfasser gelöst und mit Natriumbicarbonat neutralisiert', wobei N,N·-Dibenzyl-N,N'-bis-/2~(3-aminomethyl-4-hydroxyphenyl)-äthy!/-hexamethylendiamin anfällt.
Eine Lösung von 17,3 g (0,0218 Mol) des aus der erhaltenen
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- pn _
freien Base hergestellten Tetrahydrochlorids in 75 nil Methanol und 25 ml Wasser wird gemäß Beispiel 1 mit Palladium-auf-Kohle zu N,N'-Bis-/2-(3-aminomethyl-4-hydroxyphenyl)-äthyl7-hexamethylendiamintetrahydrochlorid hydriert.
Beispiel 10
Gemäß Beispiel 6 werden 2,5 g Methansulfonylchlorid zu einer Lösung von 6,78 g (0,01 Mol) N,N'-Dibenzyl-N,N'-bis-/2-(3-aminomethyl-4-methoxyphenyl)-äthyl7-hexamethylendiamin in 30 ml Pyridin gegeben. Bei 16 bis 18stündigem Stehen des Gemisches bei Raumtemperatur entsteht N,N'-Dibenzyl-N,N'-bis-/2-(3-methansulfonamidomethyl-4-methoxyphenyl)-äthyl/-hexamethylendiamin, das als Dihydrochlorid unter Abspaltung der Methyl- und Benzylgruppen gemäß Beispiel 9 in N,N'-/2-(4-Hydroxy-3-methansulfonamidomethylphenyl)-äthyl/-hexarnethylendiamindihydrochlorid überführt wird.
Beispiel 11
Eine Lösung von 54,2 g (0,08 Mol) N,N'-Dibenzyl-N,N'-bis-/2-(3-arainomethyl-4-methoxyphenyl)-äthyl7-hexamethylendiamin in 500 ml Essigsäure und 175 ml Wasser wird bei 4O0C gerührt und portionsweise mit 21,2 g (0,32 Mol) einer Aufschlämmung von 23»5 g 90prozentigem Natriumcyanat in 16O ml V/asser versetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 400C gerührt, hierauf mit 1600 ml Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei N, N ·-Dibenzyl-N,N'-bis-/2-(4-methoxy-3-ureidomethylphenyl)-äthyl/-hexamethylendiamin anfällt, das als Dihydrochlorid unter
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Abspaltung der Methyl- und Benzylgruppen gemäß Beispiel 9 in N,N'-BiS-/2-(4-hydroxy-3-ureidomethylphenyl)-äthyl7-hexamethylendiamindihydrochlorid überführt wird.
Beispiel 12
Ein Gemisch aus 1,56 g (0,0023 Mol) N,Nf-Dibenzyl-N,N'-bis-/2-(3-carbomethoxy-4-raethoxyphenyl)-äthy!/-hexamethylendiamin und 40 ml 48prozentiger wäßriger Bromwasserstoffsäure wird 4 Stunden unter Rückfluß gekocht, gekühlt und.abfiltriert, wobei N,N'-Dibenzyl-N,N'-bis-/2-(3-carboxy-4-hydroxyphenyl)-äthyl7-hexamethylendiamindihydrobromid anfällt, das gemäß Beispiel 1 mit Palladium-auf-Kohle zu N,Nt-Bis-/2-(3-carboxy-4-hydroxypheny1)-äthy^-hexamethylendiamindihydrobromid hydriert wird. 0,8 g (0,0018 Mol) der aus dem erhaltenen Dihydrobromid hergestellten freien Base werden in einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren zu einer eisgekühlten Lösung von 40 ml (0,04 Mol) 1 m Boran in Tetrahydrofuran gegeben. Die Temperatur wird 20 Stunden bei 0°C gehalten, worauf die Lösung 1 Stunde unter Rückfluß gekocht und anschließend unter vermindertem Druck eingeengt wird. Nach mehrmaligem Zusatz von Methanol wird die Lösung erneut eingeengt und der Rückstand in Äthanol gelöst und filtriert. Bei Zusatz von Schwefelsäure zu einem pH-Wert von 2,0 wird N,N'-Bis-/2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-äthyl7-hexamethylendiaminsulfat erhalten.
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Eine Lösung von 5,42 g (0,02 Mol) 4-Benzyloxy-3-nitroacetophenon in 100 ml Chloroform wird unter Rühren mit* 3,2 g (OyOZ Mol) Brom versetzt, ungefähr 45 Minuten bei' Raumtemperatur gerührt und bei 25 bis 300C unter vermindertem Druck einge-
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engt, wobei 4-Benzyloxy-a-brom-3-nitroacetophenon erhalten wird. 35,0 g (0,1 Mol) dieser Verbindung in 250 ml Acetonitril werden 2 Stunden bei 250C mit 29,6 g (0,1 Mol) Ν,Ν'-Dibenzylhexamethylendiamin gerührt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf abgekühlt und vom Dihydrobromid des Ν,Ν'-Dibenzyl-hexamethylendiamins durch Filtrieren befreit. Beim Ansäuern des Filtrats mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther, wird N,N'-Dibenzyl-N,N'-MS-/2-(4-benzyloxy-3-nitrophenyl)-2-oxo äthy V'-hexamethylendiamindihydrochlorid erhalten.
Dieses Dihydrochlorid wird mit Platinoxid als Katalysator in Methanol zum Dihydrochlorid des N,Nl-Dibenzyl-N,NI-bis-/2-(3-amino-A-benzyloxyphenyl)-2-hydroxyäthyl7-hexamethylendiamins umgesetzt, das gemäß Beispiel 1 mit Palladium-auf-Kohle debenzyliert und hierauf in Methanol mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther in N,N'-Bis-/2-(3-amino-4-hydroxyphenyl)-2-hydroxyäthyl7-hexamethylendiamintetrahydrochlorid; F. 202 bis 2050C, überführt wird.
Beispiel 14
Ein Gemisch aus 20,0 g (0,083 Mol) 3-Amino-4-benzylpxyacetophenon und 50 ml Acetanhydrid wird 1 Stunde auf einem Wasserbad erwärmt. Der beim Einengen der Lösung unter vermindertem Druck erhaltene feste Rückstand wird in Wasser suspendiert und mit lOprozentiger Natronlauge alkalisch gemacht. Das erhaltene kristalline Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert und der getrocknete Extrakt eingeengt, wobei 3-Acetamido-4-benzy]-oxyacetophenon, F. 132 bis 134°C>anfällt.
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Eine Lösung von 8,6 g (0,03 Mol) 3-·AcetaInido-4-benzyloxyacetophenon und 2,6 g (0,03 Mol) 2-Pyrrolidon in 300 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 15,0 g (0,03 Mol) Pyrrolidonhydrotribromid in 300 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 3-Acetamido-4-benzyloxy-abromacetophenon, F. 163 bis 166°C; anfällt.
Ein Gemisch aus 3,48 g (0,01 Mol) 3-Acetamido-4-benzyloxy-abromacetophenon und 2,96 g (0,01 Mol) N,Nf-Dibenzyl-hexamethylendiamin in 50 ml Acetonitril wird 2 Stunden bei 250C gerührt, hierauf abgekühlt und· filtriert. Beim Ansäuern des FiI-trats mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther.wird N,Nf-Dibenzyl-N,N'-bis-/2-(3-acetamido-4-benzyloxyphenyl)-2-oxoäthyl7-hexamethylendiamindihydrochlorid erhalten, das mit lOprozentigem Palladium-auf-Kohle zu N,N!-Bis-/2-(3-acetamido-4-hydroxyphenyl)^-hydroxyathylZ-hexamethylendiamindihydrochlorid, F. 218 bis 2190C;(Zersetzung) hydriert wird.
Bei der Kondensation von äquimolaren Mengen3-Acetaraido-4-benzyloxy-a-bromacetop.henon und Ν,Ν'-Dibenzyl-tetramethylendiamin wird N,N'-Dibenzyl-N,Nl-bis-/2-(3-acetamido-4-benzyloxyphenyl)-2-oxo-äthyl7-tetramethylendiamin erhalten, das durch Hydrieren in N,Nl-Bis-/2-(3-acetamido-4-hydroxyphenyl)--2-hydroxyäthyl7-tetramethylendiamin überführt wird.
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Beispiel 15
Eine Lösung von 20 g (0,083 Mol) 3-Amino-4-benzyloxyacetophenon in 230 ml Ameisensäureäthylester wird 24 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gekocht und hierauf unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, die Lösung mit verdünnter Salzsäure und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Durch Digerieren des Rückstands mit Äther wird 4-Benzyloxy-3-formamidoacetophenon, F. 121 bis 1230C, erhalten.
In eine bei Raumtemperatur gerührte Lösung von 17,5 g (0,0648 Mol) 4-Benzyloxy-3-forraamidoacetophenon und 5,51 g (0,0648 Mol) 2-Pyrrolidon in 650 ml Tetrahydrofuran wird eine Lösung von 32,2 g (0,0648 Mol) Pyrrolidonhydrotribromid in 650 ml Tetrahydrofuran eingetropft. Das erhaltene Gemisch wird 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und eingeengt. Der hierbei erhaltene Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, mit V/asser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 4-Benzyloxy-a-brom-3-formamidoacetophenon, F. 124 bis 128°C; anfällt.
Gemäß Beispiel 14 werden äquimolare Mengenvon 4-Benzyloxy-abrom-3-formamidoacetophenon und N,N1-Dibenzy!hexamethylendiamin 2 Stunden bei 25°C in Acetonitril gerührt, wobei N,N'-Dibenzyl-N,N'-bis-/2-(4-benzyloxy-3-formamidophenyl)-2-oxoäthyl7-hexamethylendiamin entsteht, das durch Hydrieren in N,N'-Bis-/^-(3-formamido-4-hydroxyphenyl)-2-hydroxyäthyl7-hexamethylendiamin überführt wird.
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Beispiel 16
Eine Lösung von 40 g (0,41 Mol) Phosgen in 150 ml Toluol wird unter Rühren bei einer durch ein Kühlbad regulierten Temperatur von 25°C langsam mit einem Gemisch aus 25,2 g (0,105 Mol) 3-Amino-4-benzyloxyacetophenon und 220 ml Toluol versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten unter Rückfluß gekocht, hierauf mit Stickstoff durchströmt und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein kristallines Isocyanat, P. 105 bis 106°C, anfällt.
Eine Lösung von 28,0 g des Isocyanate in 500 ml wasserfreiem Benzol wird unter Rühren mit Ammoniak gesättigt und nach 1 Stunde abgekühlt, wobei sich kristallines 4-Benzyloxy-3~ ureidoacetophenon, F. 184 bis 1860C, abscheidet.
Eine Lösung von 5,7 g (0,02 Mol) 4-Benzyloxy-3-ureidoacetophenon in 100 ml Chloroform wird unter Rühren mit 3,2 g (0,02 Mol) Brom versetzt, ungefähr 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und bei 25 bis 3O0C unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 4-Benzyloxy-a-brom-3-ureidoacetophenon anfällt.
Gemäß Beispiel 14 werden das erhaltene Acetophenon und N,N1-Dibenzylhexamethylendiamin 12 Stunden in Aceton unter Rückfluß gekocht und das hierbei entstehende N,N'~Dibenzyl-N,N'-bis-/2-(4-benzyloxy-3-ureidophenyl)-2-oxoäthyl7-hexamethylendiamin durch Hydrieren in N,Nf-Bis-/2-(4-hydroxy-3-ureidophenyl) -2-hydroxyäthy!/-hexamethylendiamin überführt.
Auf ähnliche Weise wird 4-Benzyloxy-a-brom-3-(N1-methylureido)-acetophenon, das aus dem genannten Isocyanat durch Umsetzen mit Methylamin und anschließende Bromierung hergestellt wurde, 12 Stunden mit NjN'-Dibenzylhexamethylendiamin in Aceton unter
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Rückfluß gel; cht, wobei das entsprechende N,N'-Dibenzyl~N,N'-bis-/2-(4-benzyloxy-3-N'-raethylureidophenyl)-2-oxoäthyl7-hexaraethylendiamin entstent, das durch Hydrieren mit Palladiumauf-Kohle in N,N'-Bis-/2-(4-hydroxy-3-N'~methylureidophenyl)-2-hydroxyäthyl/-hexamethylendiamin überführt wird.
Beispiel 17
Eine Lösung von 12,5 g des gemäß Beispiel 16 hergestellten Isocyanats in 170 ml Äthanol wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht und hierauf eingeengt. Nach dem Digerieren des erhaltenen Rückstands mit Hexan wird kristallines 4-Benzyloxy-3-carboäthoxyaminoacetophenon, F. 84 bis 86°C, erhalten.
Eine Lösung von 1,6 g (0,005 Mol) 4-Benzyloxy-3-carboäthoxyaminoacetophenon in 20 ml Chloroform und 0,2 g Benzoylperoxid wird unter Rühren mit 0,84 g Brom (5prozentiger Überschuß) in 2 ml Chloroform versetzt. Das Gemisch wird ungefähr 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und mit einer Lampe bestrahlt und anschließend bei 35 bis 450C unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ^-Benzyloxy-a-brom-3-carboäthoxyaminoacetophenon, F. 98 bis 1000C, anfällt.
Gemäß Beispiel 14 werden das erhaltene Bromketon und N,Nf-Dibenzylhexamethylendiamin durch 2stündiges Rühren bei 25°C in Aceton zu N,N'-Dibenzyl-N,Nl-bis-/2-(4-benzyloxy-3~carboäth~ oxyaminophenyl)-2-oxoäthy!/-hexamethylendiamin umgesetzt, das durch Hydrieren in N,N'-Bis-/2-(3-carboäthoxyamino-4-hydroxyphenyl)-2-hydroxyäthy!/-hexamethylendiamin, F. (Dihydrochlorid) 227 bis 2280C (Zersetzung), überführt wird.
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Beispiel 18
Ein Geraisch aus 3»98 g (0,01 Mol) 4-Benzyloxy-3-methansulfonamido-a-bromacetophenon (US-PS 3 478 149) und 2,96 g (0,01 Mol) N,N'.-Dibenzylhexamethylendiamin in 50 ml Acetonitril wird 2 Stunden bei 250C gerührt, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff und Äther angesäuert, wobei N,N'-Dibenzyl-N,N'-bis-/2-(4-benzyloxy-3-methansulfonamidophenyl)-2-oxoäthyl/-hexamethylendiamindihydrochlorid entsteht, das durch hydrieren mit lOprozentigem Palladiura-auf-Kohle in N,N' -Bis-/;?- (4-hydroxy-3-methansulfonamidophenyl)-2-hydroxyäthyl7-hexamethylendiamindihydrochlorid, F. 194 bis 195°C, überführt wird.
Beispiel 19
Eine Lösung von 23,6 g (0,098 Mol) 3-Amino-4-benzyloxyacetophenon in 200 ml wasserfreiem Pyridin wird bei 0 bis 10QC mit 28,6 g (0,2 Mol) Dimethylsulfamoylchlorid in 40 ml Pyridin vermengt. Das Reaktionsgemisch wird 16 bis 18 Stunden in der Kälte gerührt, hierauf in V/asser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und mit verdünnter wäßriger Kalilauge extrahiert. Der hierbei erhaltene Extrakt wird mit Äther gewaschen, mit Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Beim Einengen der getrockneten Methylenchloridlösung'unter vermindertem Druck wird 4-Benzyloxy^3-(N,N-dimethylsulfamoylamino)-acetophenon, F. 108 bis 109,5°C, erhalten.
Eine Lösung von 1,74 g (0,005 Mol) 4-Benzyloxy-3-(N,N-dimethylsulfamoylarnino)-acetophenon in 25 ml Chloroform wird unter
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_ OP. _
Rühren mit einer Lösung von 0,9 g (0,0056 Mol) Brom in 25 ml Chloroform versetzt, ungefähr 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und eingeengt, wobei 4-Benzyloxy-cc-brom-3-(N,N-dimethylsulfamoylamino)-acetophenon, F. 80 bis 85°C, anfällt.
Gemäß Beispiel 14 wird das erhaltene Acetophenon bei 25°C in Acetonitril mit Ν,Ν'-Dibenzylhexamethylendiamin zu N,N'-Dibenzyl-N,N'-bis-/^-(4-benzyloxy-3-N,N-dimethylsulfamoylaminophenyl)-2-oxoäthy!/-hexamethylendiamin umgesetzt, das durch Hydrieren in N,N1-Bis-/2-(3-N,N-dimethylsulfamoylamino-4-hydroxyphenyl)-2-hydroxyäthy!/-hexamethylendiamin überführt wird.
Auf ähnliche Weise wird 4-Benzyloxy-α-brom-3-sulfamoylaminoacetophenon, das durch Umsetzen von 3-Amino-4-benzyloxyacetophenon mit SuIfallylchlorid bei 10 bis 20 C in wasserfreiem Benzol und anschließende Bromierung hergestellt wurde, 12 Stun- , den in Aceton mit N,N'-Dibenzylhexamethylendiamin zu N,N'-Dibenzyl-N,N1-bis-/2-(4-benzyloxy-3-sulfamoylaminophenyl)-2-oxoäthy!/-hexamethylendiamin umgesetzt, das durch Hydrieren mit Palladium-auf-Kohle in N,N'-Bis-/2-(4-hydroxy-3-sulfamoylaminophenyl )-2-hydroxyäthy!/-hexamethylendiamin überführt wird.
Beispiel 20
Ein Gemisch aus 3,29 g (0,01 Mol) 4-Acetoxy-3-acetoxymethyl-ctbromacetophenon (Südafrikanische Patentschrift 67/5591) und 2,96 g (0,01 Mol) Ν,Ν'-Dibenzylhexamethvlendiamin in 50 ml
(.gerührt
Acetonitril wird 2 Stunden bei 25 Crfhierauf abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und 18 Stunden stehengelassen, wobei sich Ν,Ν'-Dibenzyl-
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N, N'-bis-Zä-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)~2-oxoäthyl7-hexamethylendiamindihydrochlorid abscheidet, das. durch Hydrieren mit lOprozentigem Palladium-auf-Kohle in Ν,Ν'-Bis-//5-(4-hydroxy-3-hydroxyrnethylphenyl)-2-hydroxyäthyl7-hexamethylendiamindihydrochlorid, P. 155 bis 16O°C (Zersetzung), überführt wird.
Beispie Ί 21
Ein Gemisch aus 2,73 g (0,01 Mol) 3-Carbomethoxy-4-hydroxy-abromacetophenon (südafrikanische Patentschrift 67/5591) und 2,96 g (0,01 Mol) Ν,Ν'-Dibenzylhexamethylendiamin in 50 ml Acetonitril wird 2 Stunden bei 250C gerührt, hierauf abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther angesauert^wobei NjN'-Dibenzyl-NjN'-bis-/^- (3-carbomethoxy-4-hydroxyphenyl)-2-oxoäthyl7-hexamethylendiamindihydrochlorid anfällt.
Eine Lösung von 15 g (0,02 Mol) des erhaltenen Dihydrochlorids in 125 ml Methanol und 125 ml einer wäßrigen Ammoniaklösung (Dichte 0,880) wird 6 Tage in einem verschlossenen Kolben stehengelassen. Dann wird das Gemisch zur Trockene eingeengt und der Rückstand mit Äther extrahiert. Beim Einleiten von Chlorwasserstoff in die Ätherphase wird N^'-Dibenzyl-NjN1-bis-/2-(3-carboxamido-4-hydroxyphenyl)-2-oxoäthyl7-hexamethylendiamindihydrochlorid erhalten.
Gemäß Beispiel 9 wird eine Lösung der freien Carboxamidosubstituierten Base, die durch Zugabe einer wäßrigen Ammoniaklösung zu 0,0025 Mol des Dihydrochlorids freigesetzt wurde,, mit einer Suspension von 1,5g Lithiumaluminiumhydrid vermengt
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und anschließend mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther behandelt, wobei das Tetrahydrochlorid von N,N'-Dibenzyl-N,N·-bi S-/2-(3-aminomethyl-4-hydroxyphenyl)-2-hydroxyäthy!/-hexamethylendiamin anfällt, das durch Hydrieren mit Palladium-auf-Kohle in N,Nf-Bis-/2-(3-aminomethyl-4-hydroxyphenyl)-2-hydroxyäthyl/-hexamethylendiamintetrahydrochlorid überführt wird.
Beispiel 22
Ein Gemisch aus 28,7 g N,N'-Dibenzyl-N,N'-bis-/2-(3-carboxamido-4-hydroxyphenyl)-2-oxoäthy!/-hexamethylendiamin, das aus dem in Beispiel 21 beschriebenen Dihydrochlorid hergestellt wurde, 12,0 g Kaliumcarbonat, 3,0 g Natriumiodid und 9,1 ml Benzylchlorid in 50 ml Methyläthylketon wird 4 Stunden unter Rückfluß gekocht, hierauf abgekühlt und filtriert. Beim Einengen des Filtrats zur Trockene wird N,N'-Dibenzyl-N,N!-bis-/2-(4-benzyloxy-3-carboxamidophenyl)-2-oxoäthyl7-hexarnethylendiamin erhalten.
Ein Gemisch aus 15 g (0,0175 Mol) der Carboxamido-substituierten Verbindung und 6 g Lithiumaluminiumhydrid in 400 ml Tetrahydrofuran wird 22 Stunden unter Rückfluß gekocht, hierauf mit Wasser versetzt und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird gleichzeitig in Äther und Wasser aufgenommen und der Ätherextrakt mit Chlorwasserstoff behandelt, wobei das Tetrahydrochlorid von N,N'-Dibenzyl-N,N'-bis-/^-(3-aminomethyl-4-benzyloxyphenyl)~2-hydroxyäthy!/-hexamethylendiamin anfällt.
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Eine Lösung von 3,9 g (O,004 Mol) des erhaltenen Tetrahydrochlorids in 50 ml Äthanol, die 2,3 g Kaliumcyanat enthält, wird 2 Stunden erwärmt und hierauf zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird gleichzeitig in Zither und wäßriger Natriumcarbonatlösung aufgenommen, der Ätherextrakt mit V/asser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei N,N'-Dibenzyl-N,N'-bis-/2-(4-benzyloxy-3-ureidomethylphenyl)^-hydroxyathylZ-hexamethylendiamin anfällt,,das als Dihydrochlorid durch Hydrieren mit lOprozentigem Palladium-auf-Kohle in N,N'~Bis-/2-(4-hydroxy-3-ureidomethylphenyl)-2-hydroxyäthyl7~hexamethylendiamindihydrochlorid überführt wird.
Beispiel 23
Eine Lösung von 9,35 g N,N1-Dibenzyl-N,N'-bis-/2-(3-aminomethyl-4-benzyloxyphenyl)-2-hydroxyäthy !^-hexamethylendiamin ,in 50 ml Pyridin wird bei Raumtemperatur mit 2,5 ml Methansulfonylchlorid vermengt, nach 18 Stunden in überschüssige 2 η Salzsäure gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumbicarbonat neutralisiert, gewaschen, getrocknet und ein-
geengt, wobei N,N'-Dibenzyl-N,N'-bis-/2-(4-benzyloxy-3-rnethansulfonamidomethylphenyl)-2-hydroxyäthy!/-hexamethylendiamin anfällt, das als Hydrochlorid durch Hydrieren mit Palladiumauf-Kohle in N,N1-Bis-/2-(4-hydroxy-3-methansulfonamidomethylphenyl )-2-hydroxyäthyl/-hexamethylendiamindihydrochlorid überführt wird.
Beispiel 24
Kin Gemisch aus 260 ml 37prozentigem Formaldehyd und 1800 ml konzentrierter Salzsäure wird bei ungefähr A5°C zu 400 g
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p-Hydroxyacetophenon gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 5O0C gehalten, filtriert und mit V/asser gewaschen, wobei
3-Chlorraethyl-4-hydroxyacetophenon, F. 1540C (Zersetzung) anfällt. ' ■
Ein Gemisch aus 40 g 3-Chlormethyl-4-hydroxyacetophenon und
26 g Magnesiummethylsulfinat in 500 ml Äthanol wird 3 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gekocht und hierauf unter vermindertem Druck eingeengt. Das erhaltene Öl wird in Chloroform
aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Durch Einengen der getrockneten Chloroformlösung wird 4-Hydroxy-3-methyl-sulfonylmethylacetophenon, F. 206,5 bis 208,5°C; erhalten.
Ein Gemisch aus 14,0 g 4-Hydroxy-3-methylsulfonylmethylacetophenon, 9,3 g Kaliumcarbonat, 7,8 ml Benzylchlorid und einer katalytischen Menge Natriumiodid in 250 ml Aceton und 250 ml
V/asser wird 16 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gekocht.
Nach Abdestillieren des Acetons wird die wäßrige Phase mit
Chloroform extrahiert, die Chloroformphase mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, -wobei ein Öl zurückbleibt, das aus Isopropanol zu kristallinem 4-Benzyloxy-3-methylsulfonylmethylacetophenon, F. 94 bis 970C, umkristallisiert v/ird.
Eine Lösung von 7,7 g 4-Benzyloxy-3-methylsulfonylmethylacetophenon und 2,15 g 2-Pyrrolidon in 300 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren mit 12,5 g Pyrrolidonhydrotribromid versetzt und weitere 56 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das durch Filtrieren des Gemisches erhaltene Filtrat wird unter vermindertem Druck zu einem Öl eingeengt, das sich beim Stehen verfestigt. Die Kristalle werden in Chloroform aufgenommen, die Chloroform-
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lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei ein Feststoff anfällt, der aus Acetonitril zu 4-Benzyloxya-brom-3-methylsulfony.lmethylacetophenon, F. 143 Ms 144°C, umkristallisiert wird.
Gemäß Beispiel 14 werden äquimolare Mengen 4-Benzyloxy-ct-brom-3-methylsulfonylmethylacetqphenon und N,N1-Dibenzylhexamethylendiamin durch zweistündiges Rühren.bei 250C in Acetonitril zu N, N' -Dibenzyl-N, N' -bis-,/2- (4-benzyloxy-3-methylsulf onylmethylphenyl)-2-OXQwäthyl7-hexamethylendiamin umgesetzt, das durch Hydrieren in N,N'-Bis-/2-(4-hydroxy-3-methylsulfonylmethylphenyl)-2-hydroxyäthy^-hexamethylendiamin, F. des Dihydrochlorids 177 bis 1790C, überführt wird.
Beispiel 25
Eine Lösung von 10,0 g (0,0252 Mol) 4-Benzyloxy-a-brom-3-methylsulfonylmethylacetophenon in 50 ml Dimethylsulfoxid wird 40 Stunden stehengelassen und anschließend in V/asser gegossen. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 4-Benzyloxy-3-methylsulfonylmethylphenylglyoxal, F. 1.08 bis 11O0C, anfällt.
Eine warme Aufschlämmung von 3,32 g (0,01 Mol) des erhaltenen Phenylglyoxals in 40 ml Methanol wird mit einer Lösung von 0,58 g (0,005 Mol) 1,6-Diaminohexan in Methanol versetzt. Nach 20-minütigem Erwärmen des Reaktionsgemisches wird.Ν,Ν'-Bis-/2-(4-benzyloxy-3-methylsulfonylmethylphenyl)-2-oxoäthyliden7-hexaraethylendiamin, F. 162 bis 163°C, abfiltriert.
Das erhaltene Diamin wird in absolutem Äthanol aufgeschlämmt und mit 1,0 g Natriurnborhydrid vermengt. Nach 2stündigem Kochen
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unter Rückfluß wird das entstandene N,Nf-Bis-/2-(4-benzyloxy-3-methylsulfonylmethylphenyl)-2-hydroxyäthyl7-hexamethylendiamin, F. 146 bis 148,50C heiß abfiltriert.
Eine Aufschlämmung von 2,0 g (0,0027 Mol) des Bisaminoalkohols in Methanol wird ungefähr 5 Stunden in einem Parr-Apparat mit 1,0 g Palladium-auf-Kohle hydriert. Nach dem Filtrieren und Einengen des Reaktionsgemisches wird der erhaltene Rückstand mit einer-Lösung von Chlorwasserstoff in Äther behandelt, wobei N,Nf-Bis-/2-(4-hydroxy-3-methylsulfonylmethylphenyl)-2-hydroxyäthyl7-hexamethylendiamindihydrochlorid, F. 177 bis 179°C entsteht.
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Claims (35)

  1. Patentansprüche 1. Polymethylendiamin-Verbindungen der allgemeinen Formel I
    in der η eine ganze Zahl von 4 bis 8 ist, Z ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet und Y die Reste NHCHO, NHCOCH3, NHCONH2, NHSO2R, NHCO2R, NHCONHR, NHSO NHSO2N(CH3)2, CH2OH, CH2NH2, CH2NHSO2R, CH2NHCONH2 oder CH2SO2R darstellt, wobei R einen verzweigten oder unverzweigten C. [--Alkylrest bedeutet,
    der allgemeinen Formel III
    r I ι
    CH2C6H5 CH2C6H5
    in der η eine ganze Zahl von 4 bis 8 ist, X die Reste NO2, CO2CH7 oder CH2SO2R darstellt und R1 eine Benzyl- oder Methyl gruppe bedeutet,
    der allgemeinen Formel IV
    CH2C6H5 CH2C6H5
    in der η eine ganze Zahl von 4 bis 8 ist, der allgemeinen Formel VI
    2 Q 9 8 F> 1 / 1 2 7 1
    ο ρ
    1CH2N-(CH2)n-NCH2C CH2C6H5 CH2C6
    Y1
    (VI)
    in der η eine ganze Zahl von 4 bis 8 ist, Y' die Reste NO-, NHCHO, NHCOCH3, NHCONH2, NHSO2R, NHCO2R, NHCONHR, NHSO2NH2, .
    NHSO2N(CH3)2, CO2CH3, CH2CO2CH3 oder CH2SO2R darstellt, wobei R einen verzweigten oder unverzweigten C^p-Alkylrest bedeutet, und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Benzyl- bzw. Acetylgruppe darstellt,
    und der allgemeinen Formel VII
    CCH2N-CCH2)n-NCH2
    c-
    CH2C6H5
    CH2C6H5
    NH,
    (VII)
    in der η eine ganze Zahl von A bis 8 ist, sowie deren Salze mit Säuren.
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel I η die Zahl 6 ist. '
  3. 3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, da/3 in Formel I Z ein Wasserstoffatom ist. ·
  4. A. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel I Y eine Aminogruppe ist.
  5. 5. Verbindung nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß in Formel I Y dor Rest NHCHO ist.
    209851 /1271
  6. 6. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel I Y der Rest NIICOCH3 ist.
  7. 7. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel I Y der Rest NHCONH2 ist.
  8. 8. Verbindung nach Anspruch 3> dadurch gekennzeichnet, daß in Formel I Y der Rest NHSO2R und R eine Methylgruppe ist.
  9. 9. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel I Y der Rest NHCO2R und R eine Äthylgruppe ist.
  10. 10. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel I Y der Rest NHCONHR und R eine Methylgruppe ist.
  11. 11. Verbindung nach Anspruch 3, ααάμΓοΙι gekennzeichnet, daß in Formel I Y der Rest NHSO2Nw2 ist.
  12. 12. Verbindung nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß in Formel I Y der Rest NHSOgN(CH3)2 ist.
  13. 13· Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel T. Y der Rest CH2OH ist.
  14. 14. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß in Anspruch 1 Y der Rest CH2NH2 ist.
  15. 15. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel I Y der Rest CH2NHSO2R und R eine Methylgruppe ist.
  16. 16. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch- gekennzeichnet, daß in Formel I Y der Rest CH2NHCONII2 ist. ·..-. . : . . ,,·. ,··...-. ,
    2 0 9 8 5 1/12 7 1
  17. 17. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß in
    Formel I Z eine Hydroxylgruppe ist.
  18. 18. Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel I Y eine Aminogruppe ist.
  19. 19. Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel I Y der Rest NHCKO ist.
  20. 20. Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel I Y der Rest NHCOCH3 ist.
  21. 21. Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel I Y der Rest NHCONH2 ist.
  22. 22. Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel I Y der Rest NHSO2R und R eine Methylgruppe ist.
  23. 23. Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel I Y der Rest NHCO2R und R eine Äthylgruppe ist.
  24. 24. Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel I Y der Rest NHCONHR und R eine Methylgruppe ist.
  25. 25. Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel I Y der Rest NPISO2NH2 ist.
  26. 26. Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel I Y der Rest NHSO2N(CH,)2 ist.
  27. 27. Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel I Y der Rest CH2OH ist.
    209851/1271
  28. 28. Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel I Y der Rest CH2NH2 ist.
  29. 29. Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel I Y der Rest CH2NHSO2R und R eine Methylgruppe ist.
  30. 30. Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel I Y der Rest CH2NHCONH2 ist.
  31. 31. Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel I Y der Rest CH2SO2R und 1R eine Methylgrüppe ist.
  32. 32. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel III X eine Nitrogruppe, R1 eine Benzylgruppe und η die Zahl 6 bedeuten.
  33. 33. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel III X den Rest CO2CH,, R1 eine Methylgruppe und η die Zahl 6 bedeuten.
  34. 34. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel IV η die Zahl 6 ist.
  35. 35. Arzneimittel, bestehend aus Polymethylendiamin-Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Zuspruch 1 sowie üblichen Trägerstofi'en, Hilfsstoffen und/oder "Verdünnungsmitteln.
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