DE1943404A1 - Adamantanylalkylamin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

. Dipl. Ing. F. Weickmann, Dipl. Ing. H. Weickmann, Dipl. Phys. Dr. K. Fincka Dipl. Ing.JFA Weickmann, Dipl. Chem. B. Huber 8 München 27, Möhlstr. 22 .

LILLY IliDUSTRIEO LIMITED, London / England

Adamantanylalkylaniiri-Derivate und Verfahren zn ihrer

Herstellung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung "von be stimmten Adamantan-Derivaten, die eine antidepressive \virk~ samlceit auf das zentrale Hervensystem von Säugetieren ausüben,

Durch die Erfindung werden Verbindungen der allgemeinen I'

	R7	T	h	/	N	R2
i1'		ι/"		^ OER	R
"β ... !		■•(0Η?)Ώ		•1
				1
R^H

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_ 2 —

zur· Verfügung gestellt, worin, falls η für 1 steht, R., ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomenoder -9Hp- "bedeutet, falls dieser Substituent mit Ii. zusammengefasst ist, Rp ^ei^ne Alkylgruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe, eine Hydroxyr.lky !gruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen in dem Ring oder Pyrrolidin darstellt, R, ein ¥asserstoffatom_f eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine'Cycloalkylgruppe mit 5 oder β Kohlenstoffatomen versinnbildlicht, oder Rp und R, zusammen -(CHp) bedeuten, wobei η für 4 oder 5 steht, oder -CE₂.CH₂.N(R₁₀)-CII₂.CH₂ darstellen, wobei E₁₀ Alkyl .oder Hydroxyalkyl"ist, R, eine Phenylgruppe oder ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeutet, falls R₇. eine andere ■Bedeutung als Wasserstoff besitzt, und R₁- und Rg jeweils für sich ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Phenylg.vuppe versinnbildlichen, und, falls η für 2 steht, R.,, Rp und R-,-jeweils für sich ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgn.ippe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten, R, eine Phcriylgruppe oder substituierte Phenylgruppo^ ein Chloratorn oder ein Wasserstoffatom darstellt, R_r und R,- Wasserstoff atome bedeuten, und R₇, Rg und Rq je\tfeils für ein Wasserfstoffatoni stehen oder jeweils eine Methylgruppe darstellen, falls η für 1 steht, R₁- und Rg ein Wasserstoffatom bedeuten und R₁ und Rp jeweils für sich eine Alkylgruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen darstellen, R^ ein Wasserstoffatom oder eino Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R, für

ein Wasserstoff a torn, ein Chloratom oder eine riLcji.ylgru.ppo abeht, sowie die pharmazeutisch verträglichen Salao elIc^or Verbindungen.

In den Rahmen der Erfindung fallen ebenfalls ckcpiLüchu Vo.-Liindungon der a.llgeiueiiion l'Ormel

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worin R- "und R₂ jeweils für sich für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl, stehen, R^ ' 'irtvredtir ein Wasseretoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, vorzugs\tfeise Methyl, bedeutet und R, ein Wasserstoff atom, ein ChI or atom oder eine Phenylgrupp'e, die gegebenenfalls substituiert sein kann, "beispielsweise- mit eine"? oder mehreren Alkyl-, ITitro- oder Halogengruppen, darstelltjt sowie pharmazeutisch verträgliche Salze dieser Verbindungen.

Ausserdem umfasst die vorliegende Erfindung chemische Verbindungen der allgemeinen Formel

II

CHR.

worin R-, Rp und IU die vorstehend angegebenen Definitionen besitzen und IU eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren Alkyl-. Hitro- oder Halogengruppen substituiert sein kann, bedeutet, sowie pharmazeutisch verträgliche Salze dieser Verbindungen.

Krfindungrjgcmäss korm-ien ferner Verbindungen der allgemeinen Formel II in Betracht, worin IU, Rp und R₇ jev/ei.'!;·; für ßioh

BA§ ORDINAL

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Alkylgruppen mit 1 .- 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methylgruppen,. bedeuten und R^ Wasserstoff oder Ghlor darstellt, sowie pharmazeutisch verträgliehe Salze dieser Verbindungen. ....··

Ausserdem betrifft die Erfindung ein Verfahren sur Herstellung von pharmazeutischen Verbindungen der allgemeinen Formel

worin IL. und I₂ jeweils für sich Alkylgruppen mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, R~ und R, Wasserstoff a tome darstellen und H«, Rg und R_g jeweils ein Wasserstoffatom versinnbildlichen oder jeweils eine Methylgruppe sind. Dieses Verfahren besteht darin, eine Verbindung der allgemeinen Formel X.CH₂O001, worin X für

steht, in eine Verbindung der allgemeinen Formel XCH₂GOR., durch umsetzung mit einem Eialkylmalonat umzuwandeln, das Keton in eine Schiffsche Base durch Behandlung mit einem Amin der Formel R₉Mi₀ zu überfuhren und die Schiff¹sehe Base zu reduzieren. -

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Gemäsa einer Modifizierung des vorstehend "beschriebenen Verfahrens wird die Verbindung

durch Umsetzung von 1-Adamantanylessigsäure mit einer Lithiumalky!verbindung hergestellt.

Eine weitere Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens sieht d:*e Herstellung von Verbindungen vor, in welchen R, für ein Chloratom steht. Dieses Verfahren besteht darin, eine Verbindung der vorstehend angegebenen allgemeinen !Formel, in welcher R, für ein Wasserstoffatom steht, mit einem Chlorierungsmittel, beispielsweise Natriumhypochlorit, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

OHR,

zu behandeln und diene Verbindung einer photochemischen Bestrahlung zu unterziehen.

Zur Heroteilung von Verbindungen, in welchen R. eine Pheny!gruppe bedeutet, kann man sich eines Verfahrens bedienen , welches darin besteht, eine Verbindung der vorstehend anlege In. nc α allgemeinen Formel, wor.in R. ein Chloratom ho—

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BAB ORIQiNAL

deutet, mit Benzol oder einem substituierten Benzol in Gegenwart eines Friedel Grafts-Katalysators zur Umsetzung zu bringen.

Ein weiterer Weg, um zu den erfindungsgemässen Verbindungen zu gelangen, besteht in der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

mit einem Ainiri unter Bildung einer Schiff'sehen Base sowie in der Reduktion der Schiff"sehen Base mit Wasserstoff.

Ferner fällt in den Rahmen der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

worin , Rp und R₇ jeweils für sich ein Wasserstoffatom boden ten und R, -— ':'■■-

ein Chloratom oder eine Phenylginrppe oder eine substituierte Phenylßruppe versinnbildlich U. Dieses Verfahren besteht darin, die Verbindung

Π 0 9 8 5 1 / 2 2 7 0

— ν —

Adamantanylacetylchlorid Über die Arndt-Eisterdt-Reaktion herzustellen und dieses Diazoketon mit einem Amin der Formel R₂H₅NH sowie einer Silberverbindung zu behandeln und daa erhaltene Amid mit einem Metallhydrid zu reduzieren,

Ein anderer Weg, um au den erfindungsgemässen Verbindungen zu. gelangen, tssteht in einem Verfahren, bei dessen Durchführung eine Verbindung der allgemeinen Formel

R,

(CH₉)

00.01

2'n ,

mit einem primären oder sekundären Amin zur Umsetzung gebracht wird, worauf die erhaltene Verbindung Mt einem Metallhydrid reduziert wird.

Verbindungen, welche Öyelohexy!gruppen enthalten, können
durch katalytische Reduktion der entsprechenden Phenylverbindungen hergestellt werden.

Schliesslich wird durch die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

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zur Verfügung gestellt. In dieser Formel bedeuten R^ und R^ und/oder Rg .jeweils ein Ghloratom, Dieses Verfahren besteht darin, eine Verbindung der. allgemeinen Formel

worin Iu und/oder Rg Wasserstoffatome bedeuten, mit einem Ohlorierungsmittel zu behandeln und anschliessend das Zwischenprodukt mit UV-Licht zu bestrahlen*

Ein allgemeiner Syntheseweg, der zu Verbindungen führt, welche den durch die Formeln I und II wiedergegebönenen Verbindungen, in denen R^ für Chlor steht, ähnlich sind, wurde bereits in der deutschen Patentschrift . _#.. »,. (Patentanmeldung P 16 93.032.8) entsprechend der britischen Patentanmeldung Hr. 47666/66) vorgeschlagen. Dieser Weg umfasst die ünterziebung von 1-Adamantanol (oder 3,5,7-Trime-· thyl~1-adamantanol) einer Malonestersynth.ese zur Gewinnung ■ von 'i-Adamantaneasigsäure. Die Adamantaii-1-ylessigsäure kann wahlweise beispielsweise durch Umsetzung des 1-Adamantanole

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mit Vinylidenchlorid hergestellt werden. Die 1-Adamantanessigsäure'wird anschliessend in das Säurechlorid überführt, welches seinerseits zu l-(i-Adamantanyl)-2-propanol durch Umsetzung mit Diächylmalonat umgewandelt wird. Das Keton wird anschliessend mit einem geeigneten primären Amin zur Erzeugung der entsprechenden Schiff^fsehen Base umgesetzt. Diese Base wird anschliessend unter Bildung der entsprechenden Verbindung der allgemeinen !Formel I oder II, worin IU und R* bedeuten, -hydriert.

Verbindungen der allgemeinen Formel» I und II, in welchen R, für Chlor steht, können aus den Verbindungen hergestellt werden, xn welchen K, und R, Wasserstoff bedeutet, und zwar durch Herstellung des N-ChIorderivats aus diesen Verbindungen, beispielsweise durch umsetzung von Hatriumhypöchlorit, worauf dieses N-Chlorderivat einer photochemischen Bestrahlung unterzogen wird. ~ <■ ~

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II, in welchen R, für Phenyl oder substituiertes !Phenyl steht, können aus den entsprechenden Verbindungen hergestellt werden, in welchen R, Chlor darstellt, und zwar durch eine Friedel-Crafts-Synthese. Diese Synthese umfasst die Reaktion von Benzol oder eines entsprechend substituierten Benzols in Gegenwart von Aluminiuiuohlorid oder eines ähnlichen geeigneten Katalysators.

Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II, in welchen R^ für eine Alkylgruppe steht, können aus den entsprechenden Verbindungen hergestellt werden, in welchen R, Wasserstoff bedeutet, und zwar nach üblichen Alkylierungsraethoden.

In den Rahmen der Erfindung fallen ferner pharmazeutische Zubereitungöii, welche eines oder mehrere der vorstehend angegebenen Adamantanderivate enthalten.

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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel T

Dieses Beispiel zeit einen ersten Syntheseweg, der zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I eingeschlagen werden kann,

3,8 f 1-Brom-3,5»7--trimethyladamantan werden in einer Mi-0chung aus 500 mL Isopropanol und 250 ml einer 10 jSigen Na- ^ txiumearbonatlösung aufgelöst, worauf die lösung 24 Stunden lang am Rückfluss gehalten wird. Nach einem Stehenlassen während einer Zeitspanne von weiteren 48 Stunden bei Zimmertemperatur wird die erhaltene Reaktionsmischung mit 2 1 Was-. ser verdünnt und auf 5°C abgekühlt, Dabei erhält man 18,2 g 5_t5,7^Irimethyl-1-rdamantanol in Form weisser Kristalle (F. 117^e0}« .-^

Das 3_f5,7-Trimethyi-1-adamantanöl" wird einer lösung aus· 20 g Bortrifluorijä in 180 ml konzentrierter Schwefelsäure bei 5 - 10⁰C zugesetzt» 140 ml Vinylidenchlorid werden anschliessend tropfenweise unter Rühren bei 10 - 15⁰C während einer Zeitspanne von 2 1/2 Stunden zugegeben. Die Zugabe kann in-W folge einer Schaumbildung nur langsam erfolgen. Die Hauptmenge des Feststoffs löst sich während der Zugabe. Die Mi schung wird weitere 1 1/2 Stunden bei 10 - 15⁰O gerührt und anschlieS3end auf 1,2 kg Eis gegossen. Die erhaltene Mischung wird ni: t 500 ml Äther und anschliessend zweimal mit 250 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit V/asser • gewaschen und anschliessend mit einer verdünnten Natriumhydroxyd] ösung extrahiert, und zwar zuerst mit 200 ml einer 1 n-Lösun«; und anschliessend mit 100 inl einer 0,1 n-Lösung. Dann schlieso-b sich ein Y/aschen mit ΙΟΟ'.,ιηΙ Waaser an. Die kombinierten Extrakte werden mit 50 ml Äther gewaschen, mit

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konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit 200 ml Äther sowie anschliessend mit zwei 100 ml-Portionen Äther extrahiert* Die vereinigten Ätherexträkte werden anschliessend mit 25 ml Y/asser gewä. Bähen * Über natriumsulfat getrocknet und anschliessend zur !Trockne eingedämpft. Dabei fallen 23,2 g eines Rückstands an« Der Rückstand wird aus einer Mischung aus Methanol und Wasser timkristallisiert. Datei erhält man 13,0 g 3,5,7-irimethy1-1-adamantaneβsigsäure (S. 139⁰G). Analyse: ö 76*50, H 10,08 $6;' erwartet: Ό 76,22* H 10,24 #.

2,5 g 31b,7-3?rimetliy 1-1-adamantanessigsäure werden in 5 Thionylchlorid gelöst und unter Rückfluss während einer Zeitspanne von 2 Stunden erhitzt. Das überschüssige Thiönylehlorid wir4 anschliessend unter Vakuum von der Mischung abgedampft, vorauf der Rückstand, eine hellrosa gefärbte Flüssigkeit, mit Benzol verdünnt und erneut unter Vakuum abgestrippt wird» Nach einer Destillation im Vakuum¹ werden 2,0 g 3*5,7-Trimethyl-1-adamäntanacetylchlorid in lorm eines hellrosa gefärbten Destillats (Ep'119 - 120°G/3 mm) erhalten.

1-(3,5,7~Trimethyl-1-adajnäntanyl)- 2-propänol wird änsehliessend nach der nachstehend beschriebenen Methode hergestellt:

0,9 ml eines trockenen Äthanols werden 0,47 g getrockneter Magnesiuiuspäne in einem Kolben zugesetzt, der mit Kieselgel-Schu'jzrohren versehen ist. Dann wird 1 Tropfen Tetrachlorkohlenstoff zur Initiierung der Reaktion zugesetzt, worauf 7 ml eines trockenen Äthers zugefügt v/erden. Eine Lösung aus 2,95 ml Diäthylmalonat und 1,8 ml Äthanol in 3 ml Äther wird anschliessend tropfenweise zugesetzt, worauf die Mischung unter Rückfluss erhitzt wird. Dabei werden zwei weitere Tropfen Tetrachlorkohlenstoff zugesetzt. Nach 2 Stunden wird eine klare Lösung erhalten. 17,"4 mMol 3,5,7~-Trimethyl~1~adamantan-

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BAS ORIGINAL

acetylchlorid in 10 ml Äther werden tropfenweise der Lösung zugesetzt. Dies "bewirkt ein leichtes Kochen am Rückfluss. Die Mischung wird unter Rückfluss auf einem ölbad während einer Zeitspanne von 60 Minuten gerührt, wobei weitere 10 ml Ither nach ungefähr 1 Minute zugesetzt wer« den, um die Beweglichkeit der Mischung bei der Bildung eines Feststoffs aufrecht zu erhalten. Fach einem Abkühlen auf Zimmertemperatur werden 20 ml einer verdünnten Schwefelsäure zur Auflösung des Feststoffs zugesetzt, worauf die ätherische Lösung zweimal mit 10 ml-Portionen Wasser gewaschen und tenter Vakuum zur Trockne eingedampft wird. Der Rückstand (G,0 g) wird zusammen mit 2,5 ml Wasser und 0,7 ml konzentrierter Schwefelsäure in 20 ml Bisessig gelöst und unter Rückfluss während einer Zeitspanne von 10 Stunden erhitzt.

Die Lösung wird anschliessend unter Vakuum eingedampft, worauf der Rückstand mit 25 nü einer 10 #igen Hatriumhydroxydlösung vermischt und mit drei 25 ml-Portionen Äther extrahiert wird, Die vereinigten Extrakte werden anschliessend mit 10 ml-Portionen Wasser gewaschen und eingedampft. Dabei fallen 4,1 g eines flüssigen Rückstandes an. Das bei der ersten Verdampfung anfallende Destillat besteht hauptsächlich ans Essigsäure, Es wird in ähnlicher Weise alkalisch gemacht, wobei TOO ml einer 10 #igen ilatriuaihyäroxydlö'sung verwendet werden. Dann erfolgt eine Extraktion, wobei weitere 1,5 g eines flüssigen Rückstandes erhalten werden. Die flüssigen Rückstände werden zusammengeschüttet und unter Vakuum in einem Kolben mit einem Claisen-Aufa.&tz destilliert. Dabei fallen 2,53 g 1-(5,5»7-Srimethyl-1-adaniantanyl)-2-propanon (Kp 88 .- 9O°C/O_#7 mm) an, - , ; Analyse: C 82,18, H 10,95 %} erwartet: G 81,99· Ä 11,18 jS,

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1-(2-N-Methylaminoprop-1-yl)-3,5,7-trimethyladamantan wird anschliessend aus dem Keton in der folgenden Weise hergestellt:

0,5 g des Ketons werden in 3 ml einer 20 jSigen Lösung von Methylamin in Äthanol gelöst, worauf die Lösung über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen wird. Die Lösung wird unter Verwendung von ca. 1 ml Eisessig auf einen pH von 5 angesäuert und anschliessend über O,1 g Platinoxyd unter einem Druck von 4,22 kg/cm während einer Zeitspanne von 2 Stunden hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, worauf das Piltrat unter Vakuum auf ungefähr 3 - 5 ml eingeengt wird. Das Konzentrat wird mit 10 ml Wasser verdünnt, mit Äther gewaschen und mit konzentrierter Ohlorwasserstoffsäure angesäuert. Dabei erhält man 0,43 g 1-(2-N-Methylaminoprop-1-yl)-3,5»7-trimexhyladamantan-Hydrochlörid in Form eines weissen Peststoffs (F. ungefähr 25Q°C» Zersetzung). Eine Umkristallisation aus Äthanol/Äther ergibt weisse Nadeln (P. 253.- 255⁰O).

Analyse: C 71,21, H 11,12, N 4,92, Cl 12,31 # Erwartet:C 71,41, H 11,28, N 4,90, Cl 12,41 $>

Die entsprechende Verbindung der allgemeinen Pormel II, worin It., und Rp für Methylgruppen stehen und R, und R, Wasserstoff atome darstellen, kann aus 1-Bromadamantan nach einer Methode hergestellt werden, die vollständig der vorstehend beeehiiebenen Methode analog ist.· Wahlweise kann man sich einer Methode bedienen, wie sie in der deutschen Patentschrift .... ... (Patentanmeldung ρ 16 93 032.8) enteprechend dar brititschen Anmeldung Nr. 47666/66) beschrieben wird.

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Beispiel 2

Diese3 Beispiel zeigt die Arbeitsweise, nach welcher Verbindungen der allgemeinen Formeln I oder II, worin R, für Phenyl oder substituiertes Phenyl steht, aus den entsprechen-, den Verbindungen, in welchen R. Chlor darstellt, hergestellt werden können. Die gemäss diesem Beispiel hergestellte spezifische Verbindung ist das Hydrochloridsalz von 1-(2-N-Methyl_T aminoprop-1-yl)-2-phenyladamantan.

Eine Losung aus 0,5 g 2-Chlor-1-(2-N-methylaminoprop-1-yl)-adamantan in 25 ral Benzol wird tropfenweise während einer Zeitspanne von 1 Stunde einer unter Rückfluss stehenden Lösung von 0,85 g eines wasserfreien Aluminiumchlorids in 25 ml Benzol zugesetzt, worauf die Mischung während weiterer 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt wird. Die Reaktionsmischung wird anschliessend abgekühlt und in 200 ml einer eiskalten 6 n-Chlor» Wasserstoffsäurelösung gegossen, worauf ^ldie Mischung 15 Minuten lang stehengelassen wird.-Die Lösung wird mit einer· 10 $igen Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht, worauf die organische Phase abgetrennt wird. Die wässrige Schicht wird einmal mit Äther gewaschen, worauf die Äther- und die Benzolschicht vereinigt werden. Die kombinierten Lösungen werden mit einigen Volumina Wasser solange gewaschen, biß die Waschlösungen ge- _ genüber Lacknus neutral sind, worauf sie über wasserfreiem . , Magnesiumsulfat getrocknet werden. Nach der Verdampfung der -.,;. Lösungsmittel durch Eindampfen im Vakuum verbleiben 522 mg eines "Ils. Das Öl wird in Äther gelöst, worauf 2,5 ml einer 1 η-Chlorwasserstoffsäure in Äthanol zugesetzt werden. Die Lösung wird mit trockenem Äther auf 50 ml verdünnt. Anschliessend beginnen sich weisse Kristalle abzuscheiden. Die Kristalle werden abfiltriert,/ mit-Äther gewaschen und im Vakuum über. Phosphorpentoxyd getrocknet.^ Dabei fällt das Produkt in einer Ausbeute von 477 mg an. 200 mg>4©r Kristalle werden aus einer Mischung aus Äther und Äthanol umkristallisiert. Dabei erhält

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man 178 g des reinen 1^(2-N-Methylaminoprop-1-yl)-2-phenyladamäntan-Hydrochlorids.

Analyse: 0 74,89, H 9,45, N 4,64, 01 11,00 # Erwartet: 0 75,08, H 9,45, N 4,38, Gl 11,08 %

Beispiel 5

Dieses Beispiel zeigt die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II, worin R, eine Alkylgruppe derjenigen entsprechenden Verbindungen darstellt, in welchen R, ein Wasserstoffatom bedeutet. Die gemäss diesem Beispiel hergestellte spezifische Verbindung ist das Hydrochloridsalz von 2-Chlor~1-(2-N,N-dimethylaminoprop-1-yl)-adamantan. 4,5 Amoinensäure und 0,5 ml Wasser werden 1,0 g 2-Chlor-1~(2-lI-methylaminoprop-'1-yl)-adamantan zugesetzt, worauf sich die Zugabe von 5 ml einer 40 $igen iOrmaldehydlösung anschliesst. Die Mischung wird auf einem siedenden Wasserbad während einer' Zeitspanne von 7 Stunden erhitzt und ansehliessend'über Nacht stehengelassen. Die wässrigen Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt, worauf der Rückstand mit verdünnter Chlorwasserstoff säure behandelt wird. Überschüssige Säure wird im Vakuum entfernt, worauf der ölige Rückstand zwischen 3 n-Natrium™ hydroxyd und Äther extrahiert wird. Die organische Phase wird zweimal mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wird ansehliessend im Vakuum entfernt. Dabei verbleiben 1,1 g der Base in Form eines Öls. Die Base wird in trockenem Äther aufgelöst, worauf ätherische Chlorwasserstoffsäure in überschüssiger Menge zugesetzt wird. Der erhaltene weiS3e Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Anschliessend wird er aus einer Mischung aus Äthanol und Äther umkristallisiert. Dabei erhält man 0,3 g weisser Kristalle. Eine weitere Umkristallisation aus einer Mischung aus Äthanol und Äther ergibt 0,23 g 2-0hlor-1-(2-Ii,N-dimethyl-

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19*3404

affl±moprop-1-yl)-aaamantan-HydrochlorId in Form weisser Kristalle (J¹,, 191- 192°G).

Analyse; S 61,90, Ή 9, S;'K 4* £8 .£ ·

Srwarteti G €1,65, H 9,31, JJ 4*79 $

Bolapiel 4 ' ' * ' -■ '

IIcistellmig von 2-0iilor-1-(2-N-met]aylam±noprOp*-1-yl)-

2/5 g {0,01 ¥jp\ 1-(2-lT-]V[etliylamInoprop--1-Tyl)-3,5,7-1;rimethyl~ adamantan in 200 ml Methylenehlorid werden mit ca, 150 ml einer 10 $igen HaGGl-lösung behandelt, Worauf die Hisoliung ijei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne Ton 1 Stunde gerührt -wird. Die wässrige Phase wird anschliessend abgetrennt und mit Methylenchlorid gewaschen. Der Methylenchloridlösung wird eine frische Gharge aus TOO ml einer 10 folgen liaOGl-Iiösung zugesetzt, worauf das Sühren eine weitere Stunde fortgesetzt wird. Die Methylenchloridphase wird anschliessend abgetrennt, mit Wasser gewaschen, mit natriumsulfat getrocknet undunter Vakuum bei Zimmertemperatur eingedampft» Dabei werden ca. 2,8 g ^ines Öls erhalten. Dieses Öl wird in 20 ml Eisessig gelöst, worauf die lösung mit 5 B H--_OS(L· {hergestellt durch ITerdünnen von 26^5 ml einer konzentrierten Schvrefelsäure auf 200 ml durch Eisessig) verdünnt und in einem photochemisehen Hanovia-Reaktor mit einer Mitteldruck-Quecksilberlampe bestrahlt wird. Diese lampe wird durch umlaufendes Wasser gekühlt. Die Bestrahlung erfolgt unter einer Stickstoffatmosphäre während einer ,Zeitspanne von 2 Stunden, Die lösung wird in einem Eisbad abgekühlt und mit 200 ml Wasser verdünnt* worauf die Hauptmenge der Essigsäui^e unter Vakuum entfernt wird. Der Rückstand wird weiter mit Wasser verdünnt und mit einer Kaliumhydroxj'dlösung alkalisch

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gemacht. Die abgeschiedene Base wird in Äther extrahiert. Die Ätherlosung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (^2SCK) und unter Vakuum "bei Zimmertemperatur eingedampft. Dabei werden 2,7 g eines Öls erhalten. Die Base wird in 100 ml einep trockenen Äthers gelöst, worauf das Hydrochlorid durch Zugabe von äthanolischem HCl ausgefällt wird. Der Niederschlag wird filtriert, mit Äther gewaschen und getrocknet (ca. 2,8 g). P. 243 - 246°C. .Der Rückstand wird aus 2-rropanol/Äther umkristallisiert, wobei 2,35 g (P. 246 bis 248°0) 2-Chlor-1-(2-N-methylaminoprop-1-yl)-3,5,7-trimethyladamantan erhalten werden.

Analyse: C 63,89, H- 9,83, N 4,35, Gl 21,99 % Erwartet: 0 63,73, H 9,76, N 4,37, Cl 22,14 %

Beispiel 5

1-(2-N-Me thy laininoprop-1-yl)~2-phenyl-3,5,7-trimethyladamantan-Hydrοchlorid wird nach der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise in einer 40 #igen Ausbeute hergestellt (P. 234 - 237°C).

Analyse:

Berechnet: C 76,31, H 10,02, N 3,87, 01 9,79 % Gefunden: C 76,09, H 9,91, N 3,79, Cl 10,05 $

Beispiel 6

1-(2~N,N-Dimethylaminoprop-1-yl)-3,5,7-trimethyladamantan-Hydrochlorid wird nach der in Beispiel 3 beschriebenen Methode hergestellt (F. 206-208⁰C).

Analyse: ' .

Berechnet: C 72,08, H 11,43, N 4,67, 01 11,82$- Gefunden: C 72,37, H 11,49, N 4,722,01 11,99 ^Bß>

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Beispiel 7

2-Chlor-1-(2-N,N-dimethylaminoprop-1-yl)-3,5,7-trimethyladamantan-Hydrochlorid wird nach der in Beispiel 3 "beschriebenen Methode in 72 $iger Auebeute hergestellt (F. 176 - 178°C).

Analyse: ·

Berechnet: 0 64,.65, H 9,95, N 4,19, Cl 21,21 $ Gefunden: 0 64,68, H 9,83, N 3,91, Gl 20,94 %

Beispiel 8

1-(2-N₁ N-Dimethylaminoprop-1-yl)-2-pheny1-3,5,7-trimethy1-adamantan-Hydrochlorid wird nach der in Beispiel 3 bjeöchriebenen Methode in 41 ^iger Ausbeute hergestellt.(F. 213 - 216°ö).

Analyse: . ^

Berechnet: 0 76,66, H 10,19, N 3,73, Cl 9,43 $ Gefunden: C 76,72, H 10,00, N 3,53, Cl.9,65 f> ']

Beispiel 9

1-(2-N₁N-Dimethylaminoprop-1-yl)-2-phenyladamantan-Hydrochlorid wird nach der in Beispiel 3 beschriebenen Methode hergestellt (P. 186-190°C)r . '- -^: -_:.;.

Analyse: ,.

Berechnet: C 75,35, H 9,40, N 4,26 f Gefunden: C 75,53, N 9,66, N 4,19 # ' '"

Beispiel 10 . : - ,; . : .

1 - (2-N-, N-Dimethylaminoprop-1 -yl J-ad-^maniban-Hydro chlor id wird nach der in Beispiel 3 beschriebenen Methode hergestellt"(F. 215 - -217⁰C).

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•ν

— 19 —

Analyse* . '

Berechnet-. C 69,88, H 10,95, N 5,43 % Gefunden; G 70,08, H 10*86, N 5,61 %

Beispiel 11

1-[2-(N-Is opropy 1-I-me thy I) -aminoprop-1 -y 1 ] -adamantan-Hydrochlorid wird nach in Beispiel 3 beschriebenen Methode in 63 $iger Ausbeute hergestellt (3F, 190 - 193°C),

Analyse:

Berechnet; C 71,42, H 11,28, -N 4,90, Cl 12,40 ¥> Gefunden: C 71,64, H 11,29, H 5,03, Gl 1.2,31 #

Beispiel 12

1 -(2--lJr-IsopropyIaminoprop-1-yl)-adamantan-Hyarochlorid

Me₂CHHH₂

HCHMe,

4,2 g (25 mMol) Xeton I und 4,3 na (50 mMol) Isopropylamin (von der British Drug Houses "Limited in den Handel gebracht) werden in 20 ml Äthanol bei Zimmertemperatur gelöst. ITach einem Stehenlassen über lacht bei Zimmertemperatur wird die Lösung in Eis abgekühlt und mit 3 ml Eisessig angesäuert sowie unter einem Druck von 4,22 kg/cm (60 psi) bei Zimmertemperatur über 0,2 g eines Adams-Katalysators hydriert. Die Wasserstoffaufnähme (15 mMol) ist nach 1 Stunde beendet. Nach weiteren 3 Stunden wird der Katalysator abfiltriert, worauf

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das Filtrat zur Erockne eingedampft wird. Der Rückstand wird mit 100 ml lass er verdünnt und mit 2 χ 50 ml Äther gewaschen

(der Äther wird mit einer verdünnten gewaschen und mit ^^iumsulfat getr^etea,©·^. Dabei 5,0 g eines farblosen Öls. erhalten..

Die wässrige Flüssigkeit wird alkali sah gemacht und mit " Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen;, über natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Dabei werden 2,0 g eines farblosen Öls erhalten. Da₁S fehlen von Amlnow%Q-r., serstoff oder Qarbony!gruppen lässt sich anhand des Infrarqtspektrums f;es·tsteilen.

Versuch wird wiederholt, wobei. wiede^rge¥oⁿn^enei Fraktionen (|,0 g( ΐ5: #ίο_1 als Eetoii I); W& §4^ an Isoprqpylamin (6,5 mir W 2pol| verwendet werden. Die serstoff auf nähme (ea. 9 mMql) ist nach 10 Minuten beendet. Nach 2-stündiger Hydrierung wird, die Reaktipiismischiing in ■ der vorstehend beschriebenen Weise aufgearbeitet^ ^obei 1_:t8 g der Verbindung II aus der neutralen Fraktion erhalten vierdent, ." während bei der Aufarbeitung d_er basisc|ie^ Fraktion t,5 g

der Verbindung II anfallen. Biβ neutrale Fraktion Wird frneut " ; mit 5 ml Isopr-ppylamin in Äthanol unter Rü^kflusts \i^ii?end einer Zeitspanne yon. 1 Stunde umgesetzt und ansahliessend in de_;r· vorstehend beschriebenj|n Weise hydriert^ Die Wasser stoffe aufnajhme beträgt ungefähr f mMol,, Di? R^f^l^Sli.s.^h^g Ui-fert 1,4 g der Verbindung aus der neutralen Fraktiqxi und 0,6g einer Verbinding aus der basischen Fraktion.

Die bei der Durchführung der drei Versuche anfallenden basischen Fraktionen werden zusammen in Äther gelöst u,nd mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Dabei· wird ein.

'niederschlag (F, 225 - 226°C) erhalten. Eine Unuaⁿistal~

0 Q 9 8 51/227 0

lisation aus 50 ml Isopropanol ergibt 3,4 g (50 'f) der Verbindung II (P. 225- 226⁰G).

Das NMR-Spektrum zeigt die folgenden Werte:

A 8,47

B 8,15 - 8,65

G zentriert an 8,03 Ύ (3P)-

D zentriert an 6,65 T (2p)

E zentriert an 0,77 T(2p)

^{23 p}

Analyse: C₁₆

Berechnet: C 70,69, H 11,13, N.5,15, 01 13,05 # Gefunden: C 70,60, H 11,40, H 5,01, Öl 13,04 #

Die Dünnschichtchromatographie in einer quaternären Mischung aus sek'.-Butanol/Nitromethan/Äthylacetat und Wasser zeigt die Spur einer Verunreinigung bei einem grösseren Rf-Wert als ^em Rf-Wert des Produktes. In einer tertiären Mischung aus sek.-Butanol/Essigsäure und Wasser erscheint nur eine Zone.

Beispiel 13

1-(2~ftKBenzylaminoprop-1-yl)-adamantan-Hydrochlorid

009851/2270

H₂, Pt

IHOH₂PIi

3,6 g (18,8 mMol) des Ketons I und 4,35 ml (40 mMol) Benzylamin (von der British. Drug Houses Limited in den Handel gebracht) werden in 2OmI Äthanol bei Zimmertemperatur gelöst. Nach einem Stehenlassen während einer Zeitspanne von 16 Stunden bei Zimmertemperatur wird die Lösung mit ungefähr 4ml Eisessig angesäuert, in Eis abgekühlt und über 0,2 g eines Adams-Katalysators" unter einem Druck von 4,22 kg/cm (60 psi) bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von •1 1/2 Stunden hydriert. Die Wasserst off auf nähme beträgt ungefähr 20 mMol. Diese Aufnahme entspricht nicht der voll-, ständigen Aufnahme, jedoch verlangsamt sich die Reaktion .. -* - -

nach der ersten Stunde stark. Der Katalysator wird abfiltriert, worauf das Piltrat unter Vakuum zur Trockne eingedampft wird. Der Rückstand wird mit 50 ml Wasser verdünnt, alkalisch gemacht und mit 3 χ 20 ml Äther extrahiert. Der vereinigte Extrakt wird mit 20 ml 1 η-Chlorwasserstoffsäure geschüttelt. Dabei wird ein weisser Feststoff erhalten. Die Lösung wird filtriert, worauf das Piltrat mit Äther gewaschen wird,

Ausbeute: 2,7 g (45 fi). F. 196 - 198°C. Das Produkt wird aus 100 ml Wasser umkristallisiert (F. 197 - 199°O.

A © B ₂H N. CH₂.PH.

009851/2270

Das MMR-Spektrum ist wie folgt:

A 0,0 - 2,07 (sehr byeit 2p)

B 2,2 ■= 2,7 (5 ρ>· ■ '"

0 5,97 (2 ρ Sl

9 6,87

E 7,3·= 8,7

t,§ ρ infolge von

InfrarotspektBum zeigt eine starke Aminowasserstoff
absorptioii.

Analyse: G_2OK_5QNG

Bereekaet: G; 75,08, H 9iM_t. M 4,58, Gl 11^08 f .
t G 74,82, H 9,72, M 4,50,. Gl 1t,5| ^

Beispiel 14

ίΚΗϊΟ/ΗΘΟΟΙί

Ί»Ί S (4 iriMol) der gemäss dep vorsteheaden Beispiel
gestellten Verbindung werden in 5 ml einer 90 ^igen Ameisensäure "und 5 ml eines 4Q $igen Formalins gelöst und auf einem Dampfbad während einer Zeitspanne von 4 Stunden erhitzt. Die ReaktionsmisGhung vürd naeh der in Beispiel 5
beschriebenen Arbeitsweise aufgearbeitet. Die Ausbeute an der öligen Base beträgt 1,2 g . Das Hydroqhlori-d wird aus Isopropanol/Petroläther umkristallisiert.

0 0 9 8 51/2 2 7 0

Ausbeute.: 0,90 g '(68 #). Έ. 214 - 216°C.

Analyse: C₂₁H₇₂

Berechnet: C 75,53, H 9,66, N 4,19, Cl 10,62 fo Gefunden: 0 75,41, H 9,94, N 3,97, Gl 10,36 fa

■Beispiel 15 2-Br om-1 - (2-N-me tliylaminopr op-1 -yl) ~adamantan-Hydr ο chi ο rid

UH. Me UaOBr

.III

1,Og (5 mMol) des Amins III werden in 20 ml Methylenchlorid gelöst und mit 2 χ 25 ml einer 15 #igen Natriumhypobromitlösung verrührt (die Hypobromitlösung wird durch Zugabe von 1,6 ml Brom zu 50 ml einer 3*75 n-Natriumhydroxydlösung bei einer Temperatur von 0 - 5⁰O hergestellt). Das Verrühren erfolgt bei 0 ~ 5°C während einer Zeitspanne von 30 Minuten pro Portion. Die gelbe Lösungsmittelphase wird mit Eiswasser gewaschen, über Magnesiumsulfat bei 0⁰C getrocknet und unter Vakuum ohne Erhitzen eingedampft. Dabei wird ein orange gefärbtes Öl in einer Menge von 1,5g erhalten. Das Öl wird in einer kalten 5 n-Schwefelsäure in I00 ml Eisessig gelöst, worauf die lösung in einem" photochemischen Hanovia-Reaktor unter einer Stickstoffatmosphäre unter Abkühlen bestrahlt wird. Das Abkühlen erfolgt solange in einem Jiiebad, bis sich die

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Essigsäure auszukristallisieren beginnt. Dann wird in Wasser gekühlt. Die Bestrahlung erfolgt während einer Zeitspanne von 2 Stunden. Die gelbe Lösung wird unter Vakuum konzentriert, v/orauf der hellgelbe Rückstand (ungefähr 30 ml) mit Was er verdünnt und alkalisch gemacht wird. Dabei wird gekühlt, um die Temperatur unterhalb 20⁰C zu halten. Die lösung wird anschliessend mit 3 x 60 ml Äther extrahiert. Der· Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Dabei werden 1,6g eines hellen 01s erhalten. Das Infrarotspektrum des Öls zeigt eine C-Br-Resonanz

-1
bei 732 cm . Die ölige Base, gelöst in Äther, wird mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Dabei wird ein klebriger Niederschlag erhalten, der beim Stehenlassen auskristallisiert. Eine Umkristallisation aus Isopropanol/Petroläther liefert 0,75 g-.(47 $) eines Feststoffes mit einem F. von 182 - 186⁰C. Das Infrarb'tspektrum zeigt eine C-Br-Resomnz bei 730 cm"¹. ν ■ .

Die Dünnschichtchromatographie in einer tertiären Mischung aus Äthanol/Äthylacetat/Ammoniak ergibt einen Rf-Wert von 0,75. Das NMR-Spektrum ist wie folgt:

MH.Me.

A 0,57 Tt2 ρ Verlust in Dgl

B 5,56Td P)

0 6,67¹T(I p)

3> 7,33 TO Ρ) (E 7,75 T₁

7,8~0/l·

7,45 '(Doublobt J = 6,5)

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Analyse: Cj .H₂₅NBr.Cl.

Berechnet: G 52,11, H 7,81, N 4,54, Cl 10,99, Br 24,76 Gefunden: C 52,18, H 8,01, N 4,27, Cl 10,66, Br 24,45

Beispiel 16

JT-Me thy 1-1 -adaman tanac e tamid

HH-. Me.

10.6 g (0,055 Mol) 1-Adamantanessigsäure werden 25 ml Thionylchlorid zugesetzt. Die Mischung wird zur Auflösung des !Tests bqffs erhitzt und anschliessend während einer Zeitspanne von 1 Stunde am Rückfluss gehalten. Das überschüssige Thionylchlorid wird unter Vakuum abdestilliert, worauf das als Rückstand verbleibende braune Öl zweimal mit Benzol verdünnt, und erneut zur Trockne eingedampft wird. Dabei werden

11.7 g eines Rückstands erhalten.

Dieses rohe Säurechlorid wird in trockenem Äther gelöst, worauf die Hälfte der Lösung tropfenweise während einer Zeitspanne von 20 Minuten 50 ml einer gesättigten Lösung von Methylamin in trockenem Äther bei 0⁰C zugesetzt.wird. Dabei wird gasförmiges Methylamin in die gerührte Mischung eingeleitet. Weiteres gasförmiges Methylamin wird während einer Zeitspanne von 50 Minuten in die Lösung eingeleitet, worauf die Mischung über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen wird.

009851 /2270

ORIQiNAL

25 ml V/asser werden zur Auflösung des Peststoffs zugesetzt. Die Äiherphas.e wird mit verdünnter Chlorwasserstoff säure, "Wasser, verdünnter Natriumcarbonatlösung, Wasser (25 ml-Portionen) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet (wobei Äthylacetat zugesetzt wird, um eine geringe Menge eines Feststoffs, welcher sich während des Waschens gebildet hat, aufzulösen) und zur Trockne eingedampft. Dabei wird ein hellgelber Peststoff erhalten.

Ausbeute: 5,3 g (93 #). P. 115 - 117⁰G. Der Peststoff wird aus 50 ml Petroläther umkristallisiert. Dabei erhält man 4,1 g des Produktes (Ausbeute 72 $). P. 116 - 118°C. Das Infrarotspektrum zeigt das Vorliegen der Oarbonylgruppe, und zwar

— 1 geht dies aus einer Absorptionsbande bei 1640 cm hervor.

Analyse: C.^Hp.HO

Berechnet: C 75,32, II 10,21, N 6,76 # Gefunden: C 75,25, H 10,18, N 6,81 $

Beispiel 17

N,Η-Dimethvl-1-adamantanylace tamid

J- CO.Cl /" ?'" i ->'/"--—"'" "---MpTi / ^-' f— TtV °

5,85 g (0,0275 Mol) 1-Adamantanylacety!chlorid in 25 ml eines trockenen Äthers wer.den tropfenweise unter Rühren 15 ml (0,226 Mol) einer eiskalten Lösung von Diine thy lamin in 50 ml eines trockenen Äthers während einer Zeitspanne von ungefähr

009851/2270

20 Minuten zugesetzt. Dabei bildet sich eine erhebliche Menge eines weissen festen Niederschlags.. Die Mischung wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen, worauf Wasser zur . Auflösung des Feststoffs zugesetzt wird. Die A'therphase wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, V/asser, einer verdünnten Natriumcarbonatlösung und erneut' mit Wasser (50 ml-Portionen) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Dabei wird ein Öl erhalten, welches sich verfestigt.

Ausbeute: 4,8 g (79 $). F. 58 -60°0. Das Infrarotspektrum des Feststoffs zeigt die charakteristische tertiäre Amidbande bei

— 1 —1

1630 cm , G-N bei 1125 cm sowie keine Aminowasserstoff-ResonanZo Der Feststoff wird aus Petroläther umkristallisiert. Die Verbindung fällt dabei in einer Menge von 3,5 g (57 ^PA) in reiner Form an (F. 60 -' 62.°0). Das Infrarotspektrum dieser

— 1

Substanz zeigt die Amidbande bei 1635 cm . Das NMR-Spektrum

ist wie folgt:

A₁B" 6,97 TT ) ,

ή _{7 n7} ry ) 6H (Unterschied infolge einer Yer-

^D ''^u/ ) Schiebung durch C = 0) C 7.187 ^ 2 H (Singlett) D 8,05 ^" (zentral) 3 H E 8,02 - 8,42'T 12 H-

Analyse: O₁₄H₂₅

Berechnet: G 75,97, H 10,47, N 6,33 $> Gefunden: G 75,77, H 10,66, N 6,36 %

Beispiel 18 .

1- ( 2-N, N-Dime tli.vlaminoäthyl) -adaman tan-IIydrochlorid

009 8 51/2270

2,21 g (10 mMol) des gemäss dem vorstehenden Beispiel hergestellten Dimethylamids in 50 ml trockenem Eetrahydrofiiran werden tropfenweise einer gerührten Suspension aus 2,0 g (70 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml eines trockenen {tetrahydrofurans "bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 20 Minuten zugesetzt. Die gerührte Mischung wird 4 Stunden lang am Rückfluss gehalten und anschliessend in Eis abgekühlt, wobei 5 ml Methanol und 50 ml Äther zugesetzt werden. Daran schliesst sich die Zugabe von 100 ml einer 2 n-Ghlorwasserstoffsäure an. Die Mischung wird unter Vakuum von dem Lösungsmittel abgestrippt, worauf die übrigbleibende wässrige Lösung mit 2 χ 100 ml Äther gewaschen, mit einer 5 n-Na-· triumhydroxydlösung alkalisch gemacht und mit 3 x 100 ml Äther extrahiert wird. Der Ätherextrakt wird zur Entfernung des feinen weissen Niederschlags filtriert. Er wird anschliessend mit Viasser gewaschen^ 'über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Srockne eingedampft. Dabei wird ein helles Öl in einer Menge von 2,8 g erhalten. Das Öl wird in Äther gelöst und mit einer äthanolischen Chlorwasse3?stoffsäurelösung angesäuert, Dabei werden 2,2 g (90 $ige Ausbeute) eines weis-'-. sen Niederschlags erhalten (F. 175 - 179⁰G, sublimierb, verschlossenes Rohr). Der Feststoff v/ird aus 20 ml Methanol und 25 ml Äther umkristallisiert. Die Ausbeute an der umkriatallisierten Verbindung beträgt 1,6 g (66 ^) (ϊ. 180 - 182⁰C, sublimiert, verschlossenes Rohr). Das Infrarotspektrum zeigt keiire Carbony!absorption sowie eine quaternäre Aminowasβ er

st off-Reaonanz bei 2700 - 2300 cm'

-1

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Analyse: Cj ,H₂^

Berechnet: C 68,97, H 10,75, N 5,74, Cl 14,54 Gefunden: 0 68,85, H 10,"6S, N 5,65, Cl 14,47

Das NMR-Spektrum ist wie folgt:

1,75 T' (1 ρ steigend mit 7,05 ^(2p) 7,17''T (6 p) 8^05" 'X (3 p)· 8,15 - 8,55

A
B

Beispiel 19
1-(2-N-Methylaminoäthyl)-adamantan-Hydrochlorid

LiAlH

.00NHMe

-MTlI-Ie

2,07 g (10 mMol) des gemäss Beispiel 16 hergestellten N-Methylamids werden in 50 ral eines troc3tenen Tefcrah/drofurans gelöst und tropfenweise während einer Zeitspanne νχ·η 20 Minuten einer gerührte)! Suspension aus 2,0 g (70 liiMo i.) Li thium» aluminiiunhydrid in 50 ral eines trockenen TetrahycUoCurans bei Zimmertemperatur üugecetzb. Die Mischung wird unter Rückfluss während einer Zeitspanne von 2 Stunden gerüiivt.

Zu diesem Zeitpunkt wird eine 1 ml-Probe hydrolysiert, filtriert und durch Infrarotspektroakopio analysiert. Starke Banden bei 3500, 1710 und 1640 cm werden beobachtet. Nach-

009851 /2270

ORlQtNAL fNSPECTE)

dem diese Peaks in nachfolgenden Proben verschwunden sind, wird die Mischung unter Rückfluss während einer Zeitspanne von 2 weiteren Stunden gerührt. Nach einem Stehenlassen über Macht · bei Zimmertemperatur wird eine Lösung aus 5 ml Äthanol in 50 ml Äther der Lör-ung unter Rühren und Abkühlen (starke Gasbildung) augesetzt, worauf sich die Zugabe von 100 ml einer verdünnten Chlorwasserr/toffsäurelösung anschliesst. Die Mischung wird unter Vakuum auf ungefähr '100 ml konzentriert, mit 100 ml Wasser verdünnt und mit 2 χ 100 ml Äther gewaschen. Die wässrige Phase wird mit einer 2 n~Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und mit 3 x 100 ml Äther extrahiert, worauf zur Entfernung dea feinen v/eis sen Niederschlags filtriert wird. Der Extrakt, wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Dabei werden 2,4 g eine; farblosen Öls erhalten. Eine Lösung des Öls in Äther wird mit einer äthanolischen ChlorwasserstoffSäurelösung angesäuert. Dabei werden 1,6g (70 #ige Ausbeute) eines weissen Niederschlags (P. 268 - 270⁰C), ßublimiert) erhalten. Eine Umkristallisation aus 20 ml Äthanol und 50 ml Äther liefert 1,0g (44 fo) eines weis sen Peststoffs mit einem P. von 275 - 277°C (Sublimation, ^verschlossenes Rohr). Das Infrarotspektrum zeigt keine Carbony!absorption, jedoch eine quaternäre Aminoabsorption bei 3300 - 1700 cm"¹ (H gebunden).

Analyse: C ^ ,,

₂ .

Berechnet: C 67,94, H 10,53, N 6,10, Cl 15,4 Gefunden: C 68,16, H 10,60, N 6,04, Cl 15,37

Beispiel 20 1-Adamantanpropionrjmid

NH^
Ag^

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A C ONIL

5 ml (30 $, Gewicht/Gewicht) einer wässrigen Ammoniaklösung sowie 2" ml (10 $,Gewicht/Volumen) einer Silbernitratlösung werden vermischt und tropfenweise einer gerührten Lösung aus 2,0 g (9,2 mMol) des Diazoketons I in 10 ml Dioxan bei 70⁰C zugesetzt. Die Mischung wird dunkelbraun bis grün, wobei ein Gas in Freiheit gesetzt wird. Nach ungefähr 20 Minuten · dauerndem Rühren bei 75⁰C hört die Gasentwicklung auf. Dann wird weiteres Ammoniak-enthaltendes Silbernitrat zugesetzt, wobei nur eine geringe Gasentwicklung erfolgt. Die gerührte Mischung wird während einer Zeitspanne von 2 Stunden auf 90⁰C erhitzt. Nach einem Stehenlassen über Nacht bei Zimmertemperatur wird Chloroform zur Auflösung der gebildeten hellen Kristalle zuges-etzt, worauf die Mischung zur Entfernung geringer Mengen eines grauen Feststoffs filtriert wird. Das dunkle Piltrat (2 Phasen) wird unter Vakuum zur Trockne eingedampft,· worauf der graue Rückstand in Chloroform gelöst wird. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, eingeengt und mit Petroläther verdünnt. Dabei bilden sich 1,65 g (87 $ige Ausbeute) eines Peststoffes (F. 136 - 139⁰C). Das Infrarotspektrum zeigt Aminowasserstoffbanden bei 3208, 3380 und 630 cm sowie

— 1 eine Carbonyl-Resonanz bei 1660 cm . Das NMR-Spektrum ist

wie folgt:

A 4,33 f (2 ρ sehr breit)

■B 7,8 - 8,1 "r)

C 8,12 T \ insgesamt 19 Protonen

D 8,1 - 8,85 Ό Analyse: C. _βΗ₂,IiO

Berechnet: C 75,32, H 10,22, N 6,76- f° Gefunden: C 75,16, H 9,93, N 6,58 #

Beispiel 21

1 - (3-Ami.noprop-i -yl )-adamantan~H.ydrO Chlorid

009851/2270

IiAlH

ONH

1j5 g (7»25 mMol) des gemäss dem vorstehenden Beispiel hergestellten Amids v/erden in 20 ml eines trockenen Dioxans gelöst und einer gerührten Suspension aus 1,8 g (53 mMol) Lithiumaltuniniumhydrid in 20 ml eines trockenen Dioxans unter trockenem Stickstoff augesetzt. Die Mischung wird unter Rückfluss während einer Zeitspanne von 6 Stunden erhitzt. Nach einem Stehenlassen über Nacht bei Zimmertemperatur wird eine Probe der klaren überstehenden Flüssigkeit entfernt. Das Infrarotspektrum zeigt das fehlen eines Carbonyipeaks. Das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid wird durch die sorgfältige Zugabe von Äthanol in Äther sowie'durch die anschliessende Zugabe von verdünnter Chlorwasserstoffsäure zerstört. Die Mischung wird zur Erockne eingedampft, worauf der graue feste Rückstand in Wasser gelöst, mit Äther gewaschen, alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert wird. Der Extrakt wird gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 1,2 g eines Öls (86 /°ige Ausbeute) erhalten werden. Das Infrarotspektrum dieses Öls zeigt keine Garbonylgruppenabsorption. Das Öl wird in Äther gelöst und mit einer ätheri-Dchen Chlorwasserstoffsäure zur Gewinnung eines "weissen Niederschlags angesäuert. Der Niederschlag wird aus einer binären Mischung aus Isopropanol und Petroläther uinkristalli- ßiert. 0,8 g (43 $ige Ausbeute) eines Feststoffs, der zwischen 271 und 274°0·sublimiert, werden gewonnen. Das

— 1 Infrarotspektrura zeigt Banden bei 2900, 2846 und 1450 cm Bowle quatemäe Aminowasoerstoffbanden bei 3200 - 2800 und 1600 cm , Daa NMR-Spektrura wird in einer binären Mischung aus Deuberodimöthyleulfoxyd und Deubürochloroform bestimmt.

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Die Resonanzen sind wie folgt:

1.7 T (teilweise ausgetauscht in Lösung)

7.08 X (2 ρ Triplett)

8,10 Ύ(3 ρ breites Singlett) 8,15 - 9,15'Y (Multiplett)

A B 0 D

Analyse: Cj₅H₂₄

Berechnet: 0 67,94, H 10,93, JJ .6,10, Cl 15,43 fr Gefunden: C 68,15, H 10,51, ti 6,31, 01 15,61 °/o

Beispiel 22

^-Cyclohexyl-1 -(2-N-methylaminoprop"1 -yl )-adaiiiantan-Hydrochlorid

NIIMe

Ph¹ AC NfIMe

1,3 g (4,7 mMol) der Phenylverbindung I werden in 50 ml Eisessig gelöst und .unter einem Druck von 4,22 kg/cm (60 psi) bei Zimmertemperatur über 1,5 g eines Adams-Katalysartora während einer Zeltspanne von 24 Stunden hydriert. Dann worden weitere 1,5· g des Katalysators zugesetzt, worauf die Lösung zusätzliche 24 Stunden hydriert wird. Dann wird der Katalysator abfiltriert. Das ITiltrat wird unter Vakuum zur Trockne eingedampft, worauf der Rückstand (3,2 g) in V/aaser gelöst, alkalisch gemacht und mib Äther extrahiert wird. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschenj über natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Dabei bleiben 1,7g eines farblosen Öls Luiriick.

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Das Infrarotspektrum zeigt keine Phenylbanden, Das Öl wird in Äther gelöst und mit einer ätherischen Chlorwasserstoffsäure zur Gewinnung eines weissen Niederschlags (F. 193-196°C) angesäuert. Eine Uinkristallisation aus Isopropanol/Petroläther liefert 1,2 g (79 $) eines Feststoffs (F, 193 - 196⁰G). iJ HMR-Spektrum ist wie folgt:

A 0,62 T ("breit, verloren in D₂O)

3 6,77 Ύ (breit, verschärft in D₂O)

0 7,38 T(Singlett)

D 8,50 'T(Douhlett J = 6 Hz)

K 7,8-9,5 T. (Komplex)

Analyse ι C_2QH_VßH01

Berechnet: G 73,6.9, H 11,13, N 4,30, Cl 10,88 f Gefunden: G 73,79, H 11,30, H 4,58, 01 10,58 %

2-Oy c lohexy 1-1 -- ( 2-11, H- dime thy laminopr op~ 1 -y 1) -adamantan-

HIMe

HGHO

HOO₂II

.Ph

1»^ü δ (3\5 Μίοΐ) der genuäss dem vorstehenden Beispiel hergerjtollten Cyclohexylverb.i.nduiig werden in 5 rcl einer 90 jiigen Aii/iisensäure und 8 ml eines 4-0 $igen Formalins gelöst. Die Lösung wird 5 Stunden lang am Rückfluss gehalten und unter Vakuum zur Trockne eingedampft, worauf der Rückstand in

00985 1/2270

~ 36 -

verdünnter Chlorwasserstoffsäure gelöst und die- Lösung erneut ■eingedampft-wirdο Der Rückstand, der in einer verdünnten Hatriumhydroxydlösung aufgelöst wird, wird mit 3 x 25 ml Äther extrahiert, worauf der Extrakt mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet wird. Dann wird der Extrakt einge- . dampft^ wobei 0,8 g eines farblosen Öls erhalten werden. Das Öl wird in Äther gelöst und mit ätherischem Chlorwasserstoff unter Gewinnung eines Öls, das langsam auskristallisiert, angesäuert. Eine Umkristallisation aus Isopropanol und Petroläther ergibt 0,5 g (43 ^) eines Feststoffs (¥. 214 - 216°C). Das HMR-Spektrum ist wie folgt:

A 7,8 - 9,3 ^rXf β 7,3 nc C 6,66 ^X D 2,22

Analyse:

Berechnet: C 74,18, H 11,27, N 4,12, Cl 10,43 # Gefunden: C 74,15, H 11,12, JJ 4,28, Cl 10,70 JA

Beispiel 24

1 - ( 3-IT-Me thylamino-butr-1 ~yl) -adamantan

1,7 g (8,2 mMol) 1"Adamantanpropionsäure werden in 20 ml
eines trockenen Äthers gelöst, worauf 8,2 ml einer 2,05 m~
Iiösung von Methyllithium tropfenweise während einer Zeit- J spanne von 10 Minuten unter Rühren sowie unter trockenem
Stickstoff zugesetzt werden. Die Lösung wird 15 Minuten lang untex' Rückfluss gehalten, anschliessend abgekühlt und durch Zugabe von 10 ml einer gesättigten HILOT-LÖsung hydrolysiert. Die Ätherphasc wird weiter mit gesättigter NH^Cl-Lösung, einer

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verdünnten ffilpCO^-Lösung und mit Wasser gewaschen, sowie über Na₂SO. getrocknet. Anschliessend wird sie zur Trockne eingedampft! Dabei erhält man 1,6 g (96 fo) 1-(1-Adamantanyl-3-"butanon in Form eines.hellen Öls.

Dieses Keton wird ohne weitere Reinigung in 6 ml einer 20 folgen Lösung von Methylamin in Äthanol gelöst, worauf die Lösung über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen wird. Die Lösung wird unter Verwendung von Eisessig auf | einen pH von 5 angesäuert und unmittelbar danach über 0,2 g Platinoxyd unter einem Druck von 4,22 kg/cm (60 psi) während einer Zeitspanne von 2 Stunden hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, worauf das Filtrat unter Vakuum konzentriert wird. Dabei wird ein Öl erhalten, das in 50 ml \7asser aufgelöst wird. Die Lösung wird mit 25 ml Äther gewaschen, anschliessend mit HaOH alkalisch gemacht und mit 3 x 25 ml Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit V/asser gewaschen, getrocknet (NapSO.) und mit ätherischem HCl aur Gewinnung eines weissen Feststoffs angesäuert. Dieser Feststoff v/ird aus Isopropanol/Petroläther umkristallisiert. Dabei werden 0,65 g (32 %) 1-(3~N-Methylaminobut-1~yl)-adamantan-Hydrochlorid (F. 188 - 19O°C) erhalten.

Analyse:

Gefunden: 0 70,00, H 10,73, N 5,68, 01 13,62 $ Erwartet: C 69,87, H 10,95, N 5,43, öl 13,75 #

Beispiel 25 HydroChlorid

/\ JOl A D

UaOOl _x ff "ϊ NIIMe

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1»1 g (4,0 mMol) des Chlorids I, das in analoger Weise zu dem Bromid gemäss Beispiel 15 hergestellt wird, werden in-Wasser suspendiert, mit einer Natriumhydroxycllösung 'alkali sch - gemacht und mit 15 nil sowie 2 χ 8 ml Methylenchlorid extrahiert„ Der Extrakt wird mit V/asser gewaschen und "bei Zimmertemperatur ml b 30 ml einer 10 ^igen Natriunihydrochloridlosung während einer Zeitspanne von 1 Stunde verrührt. Die Lösungsmittelphaae wird eingedampft und mit weiteren 30 ml einer tratriuinhydro-

^ chloridlösung während einer weiteren Stunde verrühvb, mib - 3 x 15 ml V/asser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Yakuum ziir Trockne bei Zimmertemperatur eingedampft. Dabei werden 1,1 g eines farblosen Öls erhalten. Das öl wird in 5 ii-Schwefelsäure in 100 ml Eisessig gelöst und in einem photochemischen Hanovian-ileaktor (mittlerer Druck, Quecksilber-· lampe, wassergekühlt) unter Stickstoff \/ährend einer Zeitspanne von 2 Stunden bestrahlt. Die klare Lösung wird unter Yakuum auf ungefähr 50 ml konzentriert, mit 50 ml Wasser verdünnt und erneut konzentriert. Der .Rückstand wird mit Wasser verdünnt und alkalisch gemacht, wobei in einem Eisbad gokühlt wird, um die l'emperatur unterhalb 25⁰C zu halten. Die Lösung wird anschliessend mit 3 x 100 ml Ither extrahiert. Der Ex-

ψ trakt wird mit V/asser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Dabei bleiben 1,3g eines farblosen Öls aurück. Das Öl wird in Äther gelöst und mit ätherischem Chlorwasserstoff angesäuert. Dabei wird ein klebriger Poststoff erhalten, der sich bei der Zugabe von 10 ml Äthanol auflöst. Beim Stehenlassen scheiden sich Kristalle aus.

Ausbeute: 0,80 g (65 ^) (P. 200 - 2O5°C).

Analyse: O^Hg/Ol^N ·

Berechnet: 0 53,77, H 7,74, N 4,40, Cl 34,8 fo Gefunden: 0 53,95, H 7,84, N 4,25, Cl ?3,8.ji

0 09851/2270 "oBlOfNAU

Beispiel 26

j - (ifr-Metliyl amino) -3- (1 -adamantanyl )-iypropan-Hy drochlorid

Ti5g (0,035 Mol) einer Lös lang von 1-Adamantanylacetylehlorid in 60 ml eines trockenen Äthers werden tropfenweise unter Rühren einer eiskalten Lösung von Diazomethan in Äther (100 ml, die -ungefähr 0,1 Mol enthält) angesetzt. Die Mischung wird hei einer Eisbadtemperatur während einer Zeitspanne von 2 Stunden gerührt und über ITacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Dabei werden ungefähr 8 g · 1-{1-Adamantany.Ί )-3~ diaHo-2-pro]-;anon in Form eines gelben Öls erhalten, Dieses Öl kristallisiert aus Äther bei ungefähr 10⁰G aus, Die Lösung wird in der Kälte filtriert und unter "Vakuum bei gevöhnl lchoi- Zimmer tempera tür getrocknet. "*'

Ausbeute: 7_f4 g (P. 34 - 35°C). Das Infrarotspektrum ceigt Banden bei 2100 und 1630 cm"¹.

Analyse: ^?

Gefunden: G 71,64, H 8,60, N 12,59 fr Erwartet: ö 71,53, H 8,31, II 12,82 fr

2 g (9,2 ml-iol) des vorstehenden Diazoketons in Lösung in 15 inl Dioxan, wobei die Lösung &uf ungefähr 7O⁰G erwärmt ist, werden troijfenv.'cise unter Rühren einer Mischung aus 5 ml einer Methylaminlösung (25 - 30 $ in Wasser) sowie 2 ml einer 10 ^igen wässrigen Silbernitratlösung zugesetzt. Die Mischung wird dunkelbraun, wobei ein Gas (Hp) in Freiheit gesetzt wird. Hach einem 5 Minuten dauernden Rühren wird nine weitere Charge der Methylaininlösung (5 ml) langsam zugesetzt, worauf die Mischung auf ungefähr 100⁰C während eines· Zeit-Spanne von 2 Stunden erhitzt imd anschliessend' über Macht bei Zimmertemperatur gehalten wird.-Der gebildete dunkle

0098 5 1/2270

Niederschlag wird abfiltriert. Die lösung wird unter Vakuum konzentriert und anschliessend mit Wasser verdünnt. Dabei wird 1-(1-Adamantanyl)-N-methylpropionamid in einer Ausbeute' von 1,8 g erhalten. Diese Verbindung wird aus Isopropanol/

(60 - 80°C) umkristallisiert (P. 103 - 106⁰C). Das Inffarotspektrum zeigt eine Bande bei 1640 cm"" .

Analyse:

Gefunden: C 75,50, H 10,20, N 6,44 fi Erwartet: 0 75,94, H 10,47, N 6,35 $

1*2 S (5»44 mMol) des vorstehenden Amids in 20 ml eines absoluten Dioxans werden einer gerührten Suspension aus 1,0g • (35 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in absolutem Dioxan zugesetzt, worauf die Mischung unter Rückfluss während einer Zeitspanne von 20 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre gerührt wird. Sie wird dann auf einem Eisbad abgekühlt und durch sorgfältige Zugabe von Äther, welcher 10 ^CJ> Äthanol enthält, zersetzt. Die lösung wird filtriert. Das Piltrat wird unter Vakuum eingedampft, worauf der Rückstand in Äther gelöst wird. Die lösung wird mit 2 η-Chlorwasserstoffsäure und Wasser extrahiert. Die wässrige saure Phase wird mit einer 2 n-Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht, worauf die Base in Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen und*über natriumsulfat getrocknet wird. Anschliessend erfolgt eine Eindampfung unter Vakuum. Dabei erhält man ungefähr 1 g 1-(N-Methylamino-)-3-(1-adamantanyl)~n-propan in Form eines Öls. Dfeses Öl wird in Äther gelöst und durch Zugabe von ätherischem Chlorwasserstoff in sein Hydrochlorid überführt. Der Niederschlag wird filtriert und aus Isopropanol/Äther um kristallisiert (P. 233 - 235⁰C).

Analyse:

Gefunden: C 68,79, H 10,53, N 5,50 # ' ' ..■■■

Erwartet: C 68,97, H 10,75, N 5,74 &

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Beispiel 27

1 - (N, N-Dimethylamino )-3- (1 -adamantanyl) -n-propan-HydroChlorid .

Zu 1,0 g 1-Adamantanpropionsäure werden tropfenweise 4 ml Thionylchlorid zugesetzt, worauf die Lösung unter Rückfluss während einer Zeitspanne von 1 Stunde erhitzt wird. Das überschüssige Thionylchlorid wird durch Vakuumdestillation auf einem Dampfbad entfernt. Dann werden 20 ml eines trockenen Benzols dem Rückstand zugesetzt, der unter Vakuum eingedampft wird. Diese Maßnahme wird zweimal wiederholt. Dabei erhält man 1 g 1-Adamantanpropionylchlorid. Das Infrarotspektrum zeigt eine Bande von 180 cm" .

1 g des vorstehend angegebenen Säurechlorids wird in 20 ml eines trockenen Äthers gelöst, worauf die Lösung tropfenweise 4 ml einer eiskalten Lösung von wässerfreiem Dimethylamin in 20 ml eines trockenen Äthers unter Rühren zugesetzt wird. Dabei erfolgt eine Ausfällung. Die Mischung wird 2 Stunden lang bei der Eisbadtemperatur gerührt und anschliessend über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Sie wird dann mit Wasser, verdünnter Ohlorwasserstoffsäure und Wasser sowie anschliessend mit einer 5 $igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Lösung wird schliesslich erneut mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, worauf sie unter Vakuum eingedampft wird. Dabei erhält man in einer Menge von 0,8 g 1~.(1-Adamantanyl)-N,N-dimethylpropionamid. Das Infrarotspektrum zeigt eine Bande bei 1650 era. Eine Lösung aus 0,6 g dieses Amide in 20 ml eines absoluten {Tetrahydrofurans wird einer Suspension aus 0,2 g I&thiumluininiumhydrid in Tetrahydrofuran zugesetzt, worauf die Mieclupig unter Rückfluss in einer Stickstoffatmosphäre w&hrend einer Zeitspanne von 4 Stunden erhitzt wird. Sie- v/ird

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anschliessend abgekühlt und in Äther, der 10 % Äthanol enthält,' zersetzt. Die Lösung wird filtriert und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Äther gelöst und mit 2 n-Ohlorwasserstoffsäure und Wasser extrahiert. Die wässrige saure Phase wird mit einer 2 n-Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht, während die organische Base in Äther extrahiert wird. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Dabei erhält man 1-(H, N-Dimethylamino)-3-(1-adamantanyl)-n-propan in Form ^ eines farblosen Gums, der in Äther gelöst und durch Zugabe eines ätherischen Chlorwasserstoffs in das Hydrochlorid umgewandelt wird. Der Niederschlag wird filtriert, mit Äther gewaschen und aus Isopropanol/Petroläther (60 - 80°0) umkristallisiert. Ausbeute 0,35 g (F-. 260 - 262⁰G).

Analyse:

Gefunden: G 69,2, H 10,5, N 5,6 i» Erwartet: C 69,8, H 10,9, N 5,5 $

Beispiel 28

Ί^-,(1-Adamantanyl )-2- (N- pyrrolidinyl)-propan-Hydr ο chlorid

3,85 g (0,02 Mol). 1-(1-Adamantanyl)-2-propanon werden in 50 ml eines absoluten Äthanols mit 3 g Pyrrolidin in einer Parr-Druckflasc'he bei einer Temperatur von ungefähr 70 - 80⁰G während einer Zeitspanne von 2 Stunden erhitzt. Nach dem Erkalten wird die Lösung mit Bisessig (pH =6-7) angesäuert, worauf 0,5 g'10 fo Pd-G zugeführt werden. Die Mischung wird unter einem Druck von ungefähr 2,81 kg/cm (40 psi) bei Zimmertemperatur solange hydriert, bis die Wasserstoffaufnähme aufgehört hat. Der Katalysator wird abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Dabei wird ein öl erhalten, das in einem grossen Volumen Wasser (1 l) aufgenommen wird. Dann

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erfolgt eine Extraktion mit Äther. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen und anschliessend mit einer 5 n-Chlorwasserstoffsäurelö'sung extrahiert und dann erneut mit Wasser gewaschen. Die saure Lösung wird mit Äther extrahiert und anschliessend mit einer 5 n-Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Die in Freiheit geset2te organische Base wird in Äther extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Dieses Öl wird in trockenem Äther gelöst, worauf das Hydrochlorid durch tropfenweise Zugabe eines ätherischen Chlorwasserstoffs ausgefällt wird. Der Niederschlag wird filtriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 2,2 g. Das Produkt wird aus Isopropanol/Petroläther (60 - 80⁰C) umkristallisiert. Ausbeute -1,9 g (P. 208 - 211⁰C).

Analyse:

Gefunden: C 71,32, H 10,40, Ή 5,03 % ' .

Erwartet: C 71,90, H 10,64, Ν 4,95 ^

Beispiel 29

1 - (1 -Adamantany 1 )-2-[N-(2' -hy dr oxyäthyl) -IT-me thyl ] -aminopr opan-Hy dr ο chi orid _____

1-(1-Adamantanyl)-2-(N-2^!-hydroxyäthyl)-aminopropan wird in einer etwa 56 $igen Ausbeute durch reduktive Aminierung von 1-(1-Adamantanyl)-2-propanon mit 2-Hydroxyäthylamin nach der in dem vorstehenden Beispiel beschriebenen Arbeitsweise hex'güstellt. Das Hydrochlorid besitzt einen Schmelzpunkt von 130 - 132°C.

Zu 0,6 g der vorstehend erwähnten Base werden 3 ml einer j90.^igen Ameisensäure, 0,5 ml Wasser und 3 ml eines 40 $igen Pormalins zugesetzt, v/orauf die Mischung auf einem Dampfbad

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während einer Zeitspanne von .3 Stunden erhitzt und anschliessend unter Vakuum zur [Trockne eingedampft wird. Der Rückstand wird mit einer überschüssigen 5 n-Chlorwasserstoffsäurelösung behandelt und erneut unter Vakuum eingedampft. Dabei wird ein Gum erhalten, der in Wasser gelöst wird. Die Lösung wird mit Äther gewaschen und anschliessend mit einer 5 n-Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Die organische Base wird mit Äther, extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Als Rückstand fällt in einer Menge von 0,5 g ein Öl an. Dieses Öl wird durch Zugabe einer ätherischen Chlorwasserstofflösung in sein Hydroehlorid umgewandelt. Der nach 15 Minuten gebildete Niederschlag wird auf einem Filter gesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Eine Umkristallisation aus Isopropanol/Petroläther (60 - 80⁰C) liefert 0,35 g der Verbindung (F. 173 - 175°C).

Analyse:

Gefunden: C 66,66, H 10,67, N 4,84 % Erwartet: C 66,76, H 10,52, N 4,86 <?o

Beispiel 30

1-(Adamantanyl)-2-(N-2-hydroxyäthyl-N'-piperasinyl)-propan

Die vorstellend angegebene Verbindung wird durch reduktive Aminierung von 1-(1-Adamantanyl)-2-propanon mit 2-Hydroxyäthylpiperazin nach der in den vorstehenden zwei Beispielen beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Das Dihydrochlorid besitzt einen Schmelzpunkt von 279 - 283°C. Die Ausbeute beträgt 46 ^.

Analyse:

Gefunden: C 60,34, H 9,66, N 7,38, Cl 18,80 % ' Erwartet: 0 60,16, H 9,56, N 7,38,. Gl 10.69 1<>

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Beispiel 51

1-Adaraantanacetamid

NH

CO. Gl

GO. NIL

1-Adamantanacetylchlorid in 25 ml eines trockenen Äthers wird tropfenweise während einer Zeitspanne von ungefähr 15 Minuten einer eiskalten gerührten Lösung von Ammoniak in 100 ml trokkenem Äther zugesetzt. Dabei wird Ammoniakgas in die !Mischung eingeleitet. Es bildet sich ein heller Feststoff. Die Mischung wird v/eitere 30 Minuten bei 0°0 gerührt und sich auf Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 1 Stunde unter Rühren erwärmen gelassen. Während dieser Zeitspanne wird kontinuierlich Ammoniak in die Lösung eingeleitet. Nach einem Stehenlassen über Nacht bei Zimmertemperatur werden 50 ml Wasser rund 50 ml Äthylacetat zur Auflösung der Hauptmenge des Peststoffs zugesetzt. Der restliche Feststoff wird !^weiteren 100 ml Äthylacetat gelöst. Die vereinigte Lösungsmittel,lösung wird mit 50 ml einer verdünnten Chlorwasserstoffsäure und 2 χ 50 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach einem Eindampfen erhält man einen hellen Feststoff, .der aus 50 ml Äthylacetat umkristallisiert wird. Ausbeute 1,9 g (75 $>). F. 173 - 175°0. Das Infrarotspektrum zeigt eine Carbonylabsorption bei 1665· em, Aminowasserstoffabsorptionen bei

3380 und 3200 cm 650 cm .

-1

und charakteristische Banden bei 1625 und

Beispiel 32

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CONH,

LiAlH

Eine lösung aus 2,4 g (12,4 mMol) des gemäss dein vorstehenden Beispiel hergestellten Amids in 100 ml eines trockenen Tetrahydrofurans wird tropfenweise, einer Suspension aus 2,4 g (84 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml eines trockenen Tetrahydrofurans unter einer Stickstoffatmosphäre sowie unter Rüjhxen bei Zimmertemperatur zugesetzt. Die Mischung wird unter Rückfluss während einer Zeitspanne von 5 Stunden gerührt. Nach einem Stehenlassen über ein Wochenende bei Zimmertemperatur wird die Reaktionsmischung in einem Eisbad abgekühlt und durch Zugabe von 5 ml Äthanol in 50 ml Äther sowie durch anschliessende Zugabe von 100 ml einer .2 n-Chlorwasserstoffsäurelösung hydrolysiert. Die Mischung wird unter Vakuum von dem Lösungsmittel abgestrippt, worauf der Rückstand mit Äther gewaschen (Emulsion infolge eines Feststoffs, welche durch Eiltration gebrochen wird), alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert wird (wobei ein feinteiliger weisser Peststoff verworfen wird). Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Gewinnung eines farblosen Öls in einer Menge von 2,7 g eingedampft. Das Öl wird in Äther gelöst und mit einer ätherischen Chlorwasserötoffsäure angesäuert. Dabei wird ein weisser Niederschlag in einer Menge von 2,5 g (F. grosser als 35O°C, Sublimation) erhalten.

L

Analyse: Cj₂H₂^N

Berechnet;: C 66,78, II 10,28, N 6,50 #

Gefunden: C 67,4, II 10,1,. N 6,48 # ■

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Beispiel 53

3-Br om-1 - (2-H-me thylamino-prob-l -yl )-adamantan-HydrοChlorid

NHMe

O.Me->

5,5 g (20 mMol) der 3-Bromsäure (I) werden in 25 inl eines trockenen Äthers und 25 ml eines trockenen Tetrahydrofurans gelöst, worauf Methyllithium in einer Ätherlösung (20 ml, 2,05 molare Lösung, 41 mMol) tropfenweise unter Rühren sowie unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt wird. Die Zugabe während einer Zeitspanne von ungefähr 15 Minuten hat einen leichten Rückfluss zur Folge. Zunächst wird eine gelbe Lösung erhalten, die anschliessend farblos wird. Die Lösung wird weitere 15 Minuten am Rückfluss gehalten, abgekühlt und durch Zugabe von 30 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung hydrolysiert. Das Lösungsmittel wird mit v/eiteren 30 ml einer Ammoniuincnloridlösiing gewaschen, worauf die vereinigten Ammoniumchloridwaschlösungen erneut mit 2 χ 50 ml Äther extrahiert werden. Die gesammelten Lösungsmittelphasen, die über Natriumsulfat getrocknet werden, werden anschliessend unter Vakuum eingedampft, wobei 5,2 g eines Öls zurückbleiben. Das Öl wird in Äther gelöst und mit einer 10 ^igen Natriumcarbonatlösung, anschliessend mit Wasser und danach mit einer verdünnten Chlorwasserstoffsäm?e gewaschen.. Dann erfolgt wiederum ein Waschen mit V/asser, worauf sich ein Trocknen und ein Eindampfen anschliesst. Nach dem Eindampfen bleiben 2,1 g (38 ^cAge Ausbeute) eines hellen Öls zurück. Das Öl wird in 5 ml Äthanol aowio in 5 ml einer 33 zeigen Lösung von Methylamin in Äthanol gelost. Nach einem Stehenlassen über Nacht

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bei Zimmertemperatur wird die Lösung mit Eisessig unter Kühlen angesäuert und anschliessend über 0,2 g eines Adams-Katalysators unter einem Druck von 4,22 kg/cm (60 psi) bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 3 Stunden hydriert, Die Wasserstoffaufnähme beträgt ungefähr 6 mMol-und ist nach der ersten Stunde beendet. Der Katalysator wird abfiltriert, worauf das FiItrat unter Vakuum eingedampft wird. Das zurückbleibende Öl wird in 100 ml Wasser gelöst, mit 50 ml Äther gewaschen, alkalisch gemacht und mit 2 χ 50 ml Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Dabei fallen 1,5 g eines farblosen Öls an. Das-Öl wird in Äther gelöst und mit einer ätherischen Ohlorwasserstoffsäurelösung angesäuert. Dabei wird ein weisser Feststoff erhalten, der aus Isopropanol/ Petroläther umkristallisiert wird.

Ausbeute: 1,1 g (17». F. 185 - 187⁰O.

Analyse: 0.j/Hg_nNBrGl

Berechnet: C 52,11, H 7,81, N 4,34 $
Gefunden: C 52,28, H 8,01, N 4,57 #-

Beispiel 34

1-(3-Hy dr oxy-1-adainan tanyl)-2-propanon OH

OH

MeLi-

2,2 g (10,4 mMol) 3-Hydro.xy-1-adainantanessigsäure werden in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst, worauf 12 ml (24 mMol)

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einer 2-molaren Lösung von Methyllithium in Äther tropfenweise unter -Rühren sowie unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt werden. Dabei wird ein. Gas in Freiheit gesetzt und es bildet sich ein weisser Niederschlag. Die Mischung wird weitere 5 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Dann werden v/eitere 5 ml (10 mMol) Methyllithium in Äther zugesetzt, worauf die Mischung unter Rückfluss während einer Zeitspanne von 1 Stunde gerührt wird. Die Mischung wird in einem Bisbad abgekühlt und durch Zugabe einer gesättigten Ammoniumchloridlösung hydrolysiert, nachdem sich der weisse Feststoff aufgelöst hat. Der Äther wird weiter mit Ammnniumchlorid, dann mit einer 10 $igen Natriumcarbonatiesang, anschliessend mit einer verdünnten Chlorwasser stoff säuie sowie mit 20 ml-Portionen Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Gewinnung eines farblosen Öls in einer Menge von 1,4 g (65 $ige Ausbeute) eingedampft. Das Infrarotspektrum zeigt Banden bei 3400 cm (OH) und 1710 cm (0 = O). Das NMR-Sρektrum ist wie folgt:

i A 7,87t(3p Singlett) B 7,72 T(2p Singlett)

C 8,0 - 8,8 T (15p Multiplett, 1 verloren in DgO)

Beispiel 3ft

5-Hy dr oxy-1 - (2-H-me thylaminoprop- "i -y 1) -adaman tan-Hydr ochlorid

OH '

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1,3 g (25 mMol) der gemäss dem vorstehenden Beispiel hergestellten Verbindung werden in 3 ml Äthanol sowie in 3 ml einer 33 folgen Lösung von Methylamin in Äthanol gelöst. Nach einem Stehenlassen über Nacht bei Zimmertemperatur wird die Lösung mit Eisessig angesäuert, auf einem Eisbad abgekühlt und über O,1 g eines Adams-Katalysators unter einem Druck von 4,22 kg/cm (60 psi) bei Zimmertempteratür während einer Zeit-' spanne von 4 Stunden hydriert. Die Wasserstoffaufnahme hört naoh der ersten Stunde auf. Der Katalysator wird abfiltriert, worauf das Filtrat unter Vakuum zur Trockne eingedampft wird. Das zurückbleibende Öl wird in Wasser gelöst, worauf die Lösung mit Äther gewaschen,-^alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert wird. Der Ätherex"trakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Dabei werden 0,8 g eines farblosen Öls erhalten, das auskristallisiert.

Der Schmelzpunkt beträgt 80 - 88⁰G. Das Infrarotspektrum

— 1

zeigt eine breite Resonanz bei 3500 - 2500 cm . Der Feststoff wird in einer Mischung aus Äther und Äthanol gelöst und mit einer äthanolischen Chlorwasserstoffsäure zur Gewinnung farbloser Nadeln angesäuert (S¹. 201 - 203⁰G). Die Ausbeute beträgt 0,6 g (37 #). Bas Infrarotspektrum zeigt eine scharfe

— T
OH-Resonanz bei 3400 cm , eine G-O-Stretchresonanz bei

— 1
1150 cm sowie eine Ammoniumwasserstoff-Resonanz bei 2900

-1 -1

bis 2400 cm sowie 1597 cm . Das NMR-Spektrum, bestimmt in einer Mirchung aus Deuterodimethylsulfoxyd und Deuterochloroforin, ist wie folgt:

A 0,90¹T (2p Singlett verschwunden in D₉O)

B 6,80 T (1p breit, verschärft durch D

C 7,50-¹T(3p Triplett, J_AG 4,5 Ha)

D 7,Ö8 Ύ (2p breit)

E 8,62 Ύ, (1p verschwunden in D₂O)

F 8,2 - 8,9Τ(1.7 p)

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Analyse:

Berechnet: O 64,72, II 10,09', N 5,39, 01 13,65 Gefunden: 0 64,65, H 9,94, N 5,47, 01 13,54

Beispiel 36

T, 3*-Adaciantandiacetylch.lorid

CH₂.CO₀H

soci₂->

CH₂.COCl

H₂COCl

24,6 g (0,098 Mol) der dibasischen Säure (l) weiden in 100 ml Thionylchlorid unter Rückfluss während einer Zeitspanne von 3 Stunden erhitzt. Überschüssiges Thionylchlorid wird unter Vakuum abdestilliert, worauf der hellrosa gefärbte Rückstand zweimal mit 100 ml~Portionen eines trockenen Benzols verdünnt und zur Trockne eingedampft wird. Der Rückstand, der in einer Menge von 27,6 g anfällt (98 #ige Ausbeute), zei.Q-t keine QH-Resonanz in dem Infrardtspektrum, jedoch eine C=0-Resonanz bei 1800 cm" .

Beisv'el 37

_1,3-di-(2"K cto-1 "propyl)~adaraantan

,.COOl

AtOMgOH(CO₂At)₂

./<■■■(; n_n. coci

;N CIl₂ . C00IU

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- 52 - . 19A34

10 ml eines trockenen" Äthanols werden zu 5,3 g'(0,22 Mol) Magnesiumspänen unter trockenem Stickstoff zugesetzt. Dann werden einige"Tropfen Tetrachlorkohlenstoff zur Initiierung der Reaktion zugegeben, vorauf sich die Zugabe von 80 ml eines trockenen Äthers zur Moderierung der Reaktion anschliesst. Eine Mischung aus 20 ml trockenem Äthanol, 33 ml (0,22 Mol) eines redestillierten Diäthylmalonats sowie 33 ml eines trockenen Äthers wird während einer Zeitspanne von 1 Stunde zugesetzt, und zwar in der Weise, dass ein leichter Rückfluss aufrecht eriis.lt3n wird. Die Hauptmenge des Magnesiums löst sich. Die Mischung wird unter Rückfluss während einer Zeitspanne von weiteren 2 Standen gerührt. Während dieser Zeitspanne -löst sich der Rest des Magnesiums auf. . ■·

Beispiel 38

Eine Lösung aus 27,6 g (0,096 Mol) des gemäss Beispiel 36 hergestellten Disäurechiorids in 50 ml eines trockenen Äthers wird tropfenweise während einer Zeitspanne von ungefähr 20 Minuten-der Lösung zugesetzt, die gemäss dem vorstehenden Beispiel hergestellt worden ist, und zwar in der Weise, dass ohne äusseres Erhitzen ein leichter Rückfluss aufrecht erhalten wird. Gegen das Ende der Zugabe beginnt sich ein Peststoff zu bilden. Die Mischung wird unter Rückfluss während veiterer 1 1/2 Stunden erhitzt. Während dieser Zeit bildet sich schnell eine · nicht mehr rührbare Masse. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur werden 100 ml einer verdünnten Schwefelsäure zugesetzt. Dies hat die Bildung von zwei klaren Phasen zur Folge. Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Das in einer Menge von 56,5 g zurückbleibende Öl wird in 150 ml Eisessig, 35 ml Wasser und 7 ml einer konzentrierten Schwefelsäure gelöst. Die Lösung wird unter Rückfluss während einer Zeitspanne von 10 Stunden erhitzt.

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ORIGINAL

Die klare Lösung wird mit ungefähr 500 g Eis vermischt, mit einer 5 n-Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und anschliessend mit 3 x 200 ml Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit 2 χ 100 ml V/asser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet lind zur Gewinnung eines hellen viskosen Öls eingedampft. Die Ausbeute beträgt 18,9 g (80 ^), Das infrarot-

— Spektrum soigc Carbonylabsorptionen bei 1710 und 1720 cm Das Öl wird unter Vakuum aus einem 25 ml-Olaison-Kolben ' destilliert. Die Fraktion, welche zwischen 110 und 139°C bei 0,7 mm siedet, wird verworfen. Die Hauptfraktion, welche zwischen 139 und H2°C bei 0,7 mm siedet, wiegt 15,5 g (65. $ige Ausbeute). Das Infrarotspektrum dieser Substanz zeigt Carbonylabsorptionen bei 1710 und 1720 cm" . Das NMR-Spektrum ist wie folgt:

A 8,25 - 8,60 (12 p)

B 7,95 (2 p)

C 7,90 (6 p)

D- 7,86 (4 p)

Analyse: C-IgHp₄-O₂

Berechnet: C 77,38, H 9,74
Gefunden: G 76,54, H 10,00

Der Brechungsindex des Öls beträgt 1,5053.

Beispi el 39

1,3-di-(2-Mothylaminoprop-1 --yl)-adamantandihydrochlorid

J . MeNH,

'\ 0 H₂TlPt' r( λ NH. Me

I 00985 1/2270

5,0 g (20 mMol) des Dike tons 1 werden in 10 ml einer 33 folgen äthanolischen Methylaminlösung" gelöst. Nach einem Stehenlassen über ein Wochenende bei Zimmertemperatur wird die Lösung angesäuert (wobei pH-5-Papiere verwendet v/erden). Das Ansäuern erfolgt unter Verwendung von Eisessig sowie unter Kühlen auf Eis. Anschließend wird mit ungefähr 20 ml Methanol verdünnt. . Dann wird die Lösung unter einem Druck von 4,22 kg/cm (6o psi) bei Zimmertemperatur über 0,2 g eines Adams-Katalysators wäh-. rend einer Zeitspanne von 4 Stunden hydriert. Die Wasserstoff auf nähme (ungefähr 38 mMol) ist praktisch nach der ersten Stunde beendet. Der Katalysator wird abfiltriert, worauf das PiItrat unter Vakuum konzentriert wird. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und mit Äther gewaschen. Ein Teil der wässrigen Lösung wird unter Verwendung von Chlorwasserstoffsäure stark sauer gemacht. Es bildet sich kein Niederschlag. Die ganze wässrige Lösung wird alkalisch gemacht und mit 3 x 50 ml Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit V/asser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Dabei bleiben 5,9 g eines farblosen Öls zurück. Das Öl wird in Äther gelöst und anschliessend mit einer ätherischen Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Dabei wird ein weisser Feststoff erhalten.

Ausbeute 6,6 g (94 %). P. 307 - 310⁰C (Zersetzung).

Die Umkristallisation aus Äthanol (200 ml) ergibt 3,8 g I^o⁰C, Zersetzung).

Analyse· Ci₈H₃₆N₂C₁₂

Berechnet: 0 61,52, H 10,33, H 7,97, Cl 20,18 Gefunden: C 61,68, H 10,17, N 7,80, Cl 20,24

0 0 9851/2270

Beispiel 40

1.3-bis- (2-Dime thylaminoprop-1 -yl )-adamantan

-NH. Mg

HGHO
HGO₉H

NH. Me *

NMe,

1» 9 g (6,8 inl'Iol) des gemäss dem vorstehenden Beispiel hergestellies I'iamins werden in einer Mischling aus 9 ml einer 90 $igen Ameisensäure, 1 ml. Wasser und 10 ml eines 40 ^igen Formalins gelöst, worauf die Lösung 5 Stunden lang am Rückfluss gehalten wird. Die klare Lösung wird unter Vakuum zur Irockrie eingedampft. Der anfallende weisse v/achsartige Rückstand wird in heisser verdünnter Chlorwasserstoffsäure gelöst, worauf erneue zur Trockne eingedampft wird. Der Rückstand wird mit einer verdünnten Natriumhydroxydlösung vermischt, worauf mit 5 x 50 ml Äther extrahiert wird. Der Extrakt wird mit V/asser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Dabei werden 2,3 g eines klaren hellen Öls erhalten. Das Infrarotspektrum zeigt keine Aminowasserstoff-Resonanzen und eine Bande bei 2775 cm (M-Me). Das in Äther gelöste Öl wird mit einer äthanolischen Chlorwasserstoff säure angesäuert, wobei ein weisser Niederschlag erhalten wird,

Beispiel /|1

1 -Adamantanole thy lko ton

2MeLi

^v COOH

009851/2270

-56- 194340

18 g (0,1 Mol) 1-Adamantancarboxylat, gelöst in 300 ml eines trockenen Äthers, v/erden tropfenweise mit einer Lösung von Methyllithium in Äther (2,05 molar) in einer Menge von 100 ml unter einer Stickstoffatmosphäre "behandelt. Dabei scheidet sich ein Feststoff ab, während eine Gasentwicklung bemerkt wird. Dann v/erden weitere TOO ml eines trockenen Äthers zur Erleichterung des Rührens zugesetzt. Das ganze Methyllithium wird während einer Zeitspanne von 30 Minuten zugegeben. Die feste Phase geht allmählich in Lösung, löst sich jedoch nicht vollständig auf. Die Reaktion? misclrimg wird leicht auf einem Wasserbad zur Initiierung eines Rückflusses erwärmt und auf dieser Temperatur während einer Zeitspanne*von 45 Minuten gehalten. Nachdem die" Reaktionomischung abgekühlt ist, werden 100 ml einer . gesättigten Ammoniumchloridlösung (über Nacht gehalten) zugesetzt, worauf die Ätherphase abgetrennt wird. Die wässrige-' Phase wird mit Äther extraliiert. Die Ätherphase wird mit dem Ätherextrakt vereinigt (wobei sich etwas unlösliches Material abscheidet). Die Ätherlösung wird mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung, Wasser, einer 10 $igen NatriümbicarbonatlöGung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Dabei werden 14,6 g eines kristallinen Peststoffs erhalten (P. 45 - 47⁰O, Sublimation). Das Infrarotspektrum zeigt keine Hydroxy!resonanz,

—1

jedoch eine starke Ketoncarbonylgruppe bei 1700 cm . Die Verbindung wird aus wässrigem Methanol umkristallisiert (P. 48 - 50⁰C, Sublimation).

Analyse: G-J₂ ¹¹Ia⁰

Berechnet: C 80,84, H 10,18, 0 8,98 fo Gefunden; 0 81,06, II 10,32

Beispiel 42

1 - (Ν, N-Diine thy.'l ;υαίηο) ~3~ (1 -adamantanyll )-propan-3--on .

009851/2270

CH₉O + HN "T/^^/nC0.CH₀.CH₀.Ν

4,5 g (0,03 Mol) des gemäss dem vorstehenden Beispiel hergestellten Ketons -and 2,5 ml einer 40 ^igen wässrigen Formaldehydlösung werden in 40 ml Isopropanol, ' dem 2,'5 g (0,05 KoI) Dimethylaiainhydrochlorid zugesetzt worden sind, eingemischt. Die 1-Iischung wird 5 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt _o Anschliesse.nd wird die Hauptmenge des Lösungsmittels unter Vakuum entfernt. Der halbfeste Rückstand wird nach der Zugabe von 2 nil silier konzentrierten Chlorwasserstoffsäure mit gleichen Mengen an Wassor und Äther versetzt. Der Ätherextrakt ergibt einen neutralen Anteil. Die wässrige Lösung wird mit einer 5 molaren Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht, worauf die erhaltene Lösung in Äther extrahiert wird. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Dabei werden 2,2 g eines Öls erhalten. Das Infrarotspektrum zeigt Banden bei 2900, 2850 und 1453 cm"¹ (Ch), 2765 (N-Ch) und I700 cm"*¹ (C = 0). Die vorstehend angegebene Base wird in einer Ätherlösung in ihr Hydrochlorid durch Zugabe·einer ätherischen Chlorwasserstoffsäure umgewandelt. Der Niederschlag wird mit Äthe.? gewaschen, getrocknet und aus einer Mischung aus sek.-Propylalkohol und Petroläther (60 - 00⁰C) umkristallißie-t. Die Ausbeute beträgt 2,2 g (P. 168 - 172°C). Das Infrarotspektrum der auskristalJLisierten Substanz zeigt NII-I-Str-Banden bei 3400 ~ 2300 sowie zusätzliche Banden bei 2900 - 2830 (CII), 1450, 2820 und 1692 cm"¹.

Analyse: C-f-IIgrNO

Berechnet: C 66,18, H 9,66, Jf 5,16, 01 13,06 # Gefunden: Ö 66,05, H 9,84, N 5,40, Cl 13,27 1°

009861/2270

Beispiel 43

1 - (N, N-Dime thylamino) -3-hy droxy-3- (1 -adamantanyl-n-propan-Hydroehlorid .

Me /7\ Me

00.OH«.-OH₉.N' ^LlA1H4 \ X JcH— OH₉-.OH₉.N. " .HCl,

1 g der gemäss dem vorstehenden Beispiel hergestellten Mannich-Base wird in.30 ml eines trockenen Äthers gelöst. Die Lösung wird einer Suspension aus 0,2 g Lithiumaluminiumhydrid in
10 ml eines trockenen Äthers zugesetzt, worauf die Mischung in einer Stickstoffatmosphäre während einer Zeitspanne von 2
Stunden zum Rückfluss erhitzt wird. Dann werden 0,1 g eines
frischen Lithiumaluminiumhydrids der unter Rückfluss stehenden Mischung zugesetzt, worauf das Erhitzen weitere 2 Stunden durchgeführt wird. Die Mischung wird über Nacht stehengelassen. Dann wird eine Probe abgezogen, welche filtriert wird.
Der Äther wird entfernt. Das Infrarotspektrum der Probe zeigt, dass der Carbonylpeak bei 1700 cm vollständig verschwunden ist, obwohl ein schwaches Doublett bei 1718 und 1725 bemerkt wird. Die Mischung wird mit einer Mischung aus Methanol und
Äther zersetzt. Die anorganischen Bestandteile werden abzentrifugiert,. während die Lösung mit Äther gewaschen wird. Die vereinigten Ätherextrakte werden unter Vakuum eingedampft,
wobei ein farbloses Öl erhalten wird, das sich verfestigt. Auf diese Weise erhält man 1,1g eines Feststoffs. Das Infrarotspektrum zeigt Hydroxybanden bei 3400 - 3350 cm~ , CH-Banden bei 300 - 2000 und 1460 cm , während keine Carbonylresonanz. festzustellenJst. Das Hydrochloridsals wird durch Behandlung der in Äther gelösten Base mit einer ätherischen Chlorwasser-

009851/2270

stoffsäurelcsung gebildet. Das auskristallisierte Salz wird mit A'ther gewaschen, getrocknet und aus Propan--2-ol und Petroläther (60 - 80⁰G) umkristallisiert (F. 220 - 222°C). Das Infrarotspektrum zeigt die folgenden ,Banden: 3410 (0-H), 2900, 2850, 1450, 2750 - 2480 (HH⁺) sowie 107Ö cnf¹. Das HMR-Spektrum ergibt folgendes Bild:

H ,

3? D / G

- G - CH₂ - GH₂ - N .HCl

« CH*. Λ

OH ■ <

A 2,3^ (6 Ρ)

B 2,5 - 4,5 'X (1 p)

C 10,7 Ύ (breit 1 p)

D 3,30 Ύ (2 p)

E 3,3 ^t (1 p)

E 1,4 - 2,23 'X (Multiplett 17 p)

Analyse: C^Hp^

Berechnet: (HCl) C 65,70, H 10,31, N 5,11, Cl 12,96 Gefunden: C 65,59, H 10,24, N 5,33, Cl 13,08 $

Beispiel 44

N-Ac e tyl-g-hydroxy-1 ~ aflaman tanme thy lamin

WHAc H^T*Pt> X χ ^BH.Ao.

0098 5 1/2270

°>8 g (3>6 mMol) der 2-Keton-Verbindungen I werden in 10 ml einer gesättigten äthanolischen Ammoniaklösung gelöst, worauf nach einem Stehenlassen bei Zimmertemperatur über Nacht die Lösung mit Eisessig angesäuert wird. Die Lösung wird anschliessend auf Eis abgekühlt und über einem Adams-Katalysator (0.1 g) unter einem Druck von 4»22 kg/cm (60 psi) bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 2 1/2 Stunden' hydriert. Die Wasserstoffaufnähme, und zwar ungefähr 7,5 mMol, ist nach 30 Minuten beendet. Der Katalysator wird abfiltriert, worauf das Eiltrat unter Vakuum gestrippt wird. Das fcTPrückbleibende Öl wird mit Wasser und Äther behandelt. Dabei werden 0,6 g weisser Hade-In (E. 95 - 98°C) erhalten. Die wässrige Phase wird weiter mit Chloroform behandelt. Die vereinigten Äther- und Chloroformphasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Dabei werden 0,4 g eines Öls erhalten, das bei der Behandlung mit Wasser auskristallisiert (E. 94 - 96°0). Das Infrarotspektrum besitzt folgende Banden: 3400 (N-Pl) _t 3250, 3100, 1630 und 1315 cm"¹. In der Chloroformlößung zeigt das Infrarotspektrum eine starke Absorption bei 3455, eine breite Absorption bei 3350 und eine scharfe Absorption bei 1655 cm , wobei weitere Banden

— 1 bei 3400, 3500 und 1520 cm ersche in Deuterochloroform ist wie folgt:

— 1
bei 3400, 3500 und 1520 cm erscheinen. Das NMR-Spektrum

0,9 - 2,5 (Multiple-fat)

3,3-3,85 (2 ρ, Multiplett)

4,25 (Ip breit, verschwunden in D_nO)

6,30 (1 ρ breit, verschwinden in DpO)

Die Umkriatallifiution dor üubstana nur, einer Mischung aus Chloroform und Potroläther liefert Nadeln in einer Menge von 0,45 tf. Der Sclmclapunkt beträgt 118 - 120⁰C. Die übliche

- 1 .Untersuchung ergibt N-11-Banden bei 3250 und 3100 cm, G-O-

Bandon boi. 16?X) u;\l 1565 ein" sov/ir: 011-Hnndon box 3400 und 105¹J on"¹.

Π 0 9 8 5 1 / 2 2 7 0

Beispiel 45

1-(2-Brom-1-adamantanyl)-2-dimethylaminopropan

NHHe NaOBr

NH. Me

HCHO

NMe,

Die Monomethy1verbindung 1 wird in Form der freien Base in 5 ml einer 80 $igen Ameisensäure und 5 ml einer 40 $igen Pormalinlösung gelöst, worauf die Lösung 5 Stunden lang am Rückfluss gehalten v/ird. Die klare Lösung wird unter Vakuum zur Trockne eingedampft, worauf der Rückstand in einer verdünnten Chlorwasserstoffsäure gelöst wird. Dann wird die Lösung erneut eingedampft. Der klebrige feste Rückstand, der etwas verdünntes Ainmoniumhydroxyd enthält, wird mit 3 χ 25 ml Äther extrahiert. Dor Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Dabei wird 1,0 g eines farblosen Öls erhalten. Das Öl wird in Äther gelöst und mit einer ätherischen Chlorwasserstoffsäure angesäuert, Dabei erhält man einen klebrigen v'Qissen Niederschlag, der aus Isopropanol/Petroläther umkristallisiert v/ird. Das NMR-Spektrum ergibt folgendes Bild:

A 7,9 - 8,9 T (10 p)

. B 7,21 T (6 p)

(J 6,2 - 6,7 Ύ (1 p)

D 6,32 T OP)

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Analyse: C₁₄F₂₄

Berechnet: (HCl) C 65,72, H 10,31, N 5,11, Cl 12,95 1° Gefunden: . C 65,59; H 10,30, N 5,27, Cl 13,10 °/o

Beispiel 46 ... . .

2-Me thylamino-1-(2.8.9-trichlor-1-adamantany1)-propan

NaOCl

NHMe

Cl

NH.Me

3,0 g (9,6 inMol) der gemäss Beispiel 25 hergestellten Verbindung werden in 50 ml V/asser gelöst, worauf die Lösung alkalisch gemacht und mit 3 x 25 ml einer ätherischen Chlorwasserstoffsäurelösung extrahiert wird. Der Extrakt wird mit 2 χ 100 ml einer 10 $igen Natriumhydroxydlösung verrührt, und zwar jeweils 1 Stunde lang pro Anteil, und mit 2 χ 50 ml Y/asser gewaschen sowie über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum bei Zimmertemperatur eingedampft. Das in einer Menge von 3,0 g zurückbleibende Öl wird in 175 ml einer 5 n-Schwefelsäurelösung in Essigsäure gelöst und in einem Hanovia-Reaktor unter Wasserkühlung während einer Zeitspanne von 3 Stunden photolysiert.

Die Lösung wird unter Vakuum konzentriert, worauf der Rückstand auf ungefähr 1 kg Eis gegossen wird. Dann wird unter Verwendung einer 5 n-Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und mit 3 x 150 ml Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit

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Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Dabei wird in einer Menge von 2,7 g ein helles Öl erhalten. Das Infrarotspektrum differiert von demjenigen der gemäss Beispiel hergestellten Verbindungen in dem 700 - 1150 em~ -Bereich, insbesondere in dem Bereich von 700 - 800 cnf" . Das in Äther gelöpte Öl wird unter Verwendung einer ätherischen Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Dabei wird eine klebrige weisse Kasse erhalten. Versuche, diese Masse aus Isopropanol/ Petroläther auszukristallisieren, ergeben immer nur Öle. Die Lösungen werden zur !Trockne eingedampft, worauf der Rückstand über Phosphorpentoxyd getrocknet und durch Waschen λ mit Athylacetat eiiskristallisiert. wird. Die Umkristallisation ex'folgt aus laopropanol und Petroläther. Die Ausbeute beträgt 0,3 g (F. £47 - 25O⁰G)₀ Das NMR-Spektrum in Deuterochloroform ist wie folgt:

A 1,61 t(3 ρ Doublett)

B 2,79 und 2,73T(2 Singletts 3 p)

0 3,74 '⁹V (breit Ip)

D 4,6 - 4,9T(3 breite Singletts, 3'p)

E 8,7 T^ (breit, verschwunden in DpO, 2p)

P . 1,6 - 2,8-r(Multiplett 11 p) . j

Analyse: C₁₄II₂₂ Cl₄K ⁽

Berechnet: C 48,44, H 6,68,' H 4,04, Cl 40,85 $ Gefunden: C 49,34, H 6,51, N 4,25, Cl 39,61 $

Die weite Hydrochlorid-Portion besitzt nach der Umkristallisatinn aus Inopropanol/rctrolätlier cinon Schmelzpunkt von 174 - 170°C. Das HMP₁--Spektrum in Doutorochlorofcrin

dieser Verbindung zoigt nur drei Protonen, die in dem Gebiot von 3,2 ■- b,2 A eine Reson_tanz besitzen und nicht ä±e erwarteten vier Resonanzen zeipon.

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Beispiel 47

1-(2-Ohlor~1-adainantanyl)-2~isopropylaminopropan

NaOGl

1»5 g (5,3 KiMoI) eier Verbindung (i) werden in 30 ml Methylenchlorid, 1,1 ml einer 5 -n-Natriuinhydroxydlösung und 30 ml einer 10 folgen Natriuinhypochioritlösung aufgelöst. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur 1 Stunde lang gerührt, worauf die Methyl?nchloridphase mit weiteren 30 ml Natriumhypoehloritlösung während einer Zeitspanne von 1 Stunde verrührt wird. Die Methylenchloridlösung wird mit 2 χ 30 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum bei Zimmertemperatur zur Iroekne eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird in 5 η-Schwefelsäure in Eisessig gelöst und in einem photochemischen Hanovia-Reaktor, der mit Stickstoff gespült und mit Wasser gekühlt wird, während einer Zeitspanne von 2 Stunden bestrahlt. Nach der Aufarbeitung werden in einer Menge von 1,4 g (.83 $) weisse · Kristalle (E¹. 186 - .189°C) erhalten. Das,-Rohprodukt wird aus Isopropanol/Petroläther umkristallisiert. Die Ausbeute betritt 1,3 g (F. 188 - 191⁰C). Das Infrarotspektrum zeigt Banden bei 1590 und 760 cm"*¹ (C-Cl). Das NMR-Spektrum in Deuterochloroform ist'wie folgt:

A	9,27	Δ	(1,	5	P	ρ breit)
B	4,17	Δ	(1	P	Singlett)
C	3,4	Δ	(2	P	breit)
D-	2,35	- 1	,4 Δ (24	Multiplett)

0 09851/2270

Ausserdem tritt ein kleines Doublett bei 1,20 Δ von der Isopropylgruppe auf.

Analyse: C₁₆H₂₉Cl₂Ii

Berechnet: C 62,74, H 9,54, N 4,57, Cl 23,15 $ Gefunden: C 63,53, H 10,38, N 5,01, Cl 21/76 fo

Beispiel 48

1~(2-Chlor-1-adaraantanyl)-2-(N-isopropyl~N-methyl)-amiflppropan .

0,8 g (2,5 mMol) der gemäss dem vorstehenden Beispiel hergestellten Verbindung werden nach der vorstehend beschriebenen Weise in die freie Base umgewandelt. Diese wird in 5 ml einer 90 $igen Ameisensäure und 5 ml eines 40 $igen Formaline gelöst, worauf die Lösung 2 Stunden lang am Rückfluss gehalten wird. Die Lösung wird unter Vakuum zur trockne eingedampft. Der Rückstand wird in verdünnter Chlorwasserstoff säure gelöst, worauf die Lösung erneut zur Srockne eingedampft wird. Der Rückstand, gelöst in verdünnter Hatrifmhydrozydlösung wird mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird tnit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Dabei wird ein Öl erhalten. Das Öl wird durch Zugabe von Methanol aufgelöst, worauf die Lösung unter Vakuum eingedampft wird. Der zurückbleibende Gum wird über Phosphorpentoxyd getrocknet und mit trockenem 1ther/Äthylacetat behandelt. Dabei

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wird ein weisser Feststoff erhalten, der aus Propanol/Petroläther umkrietallisiert wird. Das anfallende Öl wird erneut über Phosphorpentoxyd getrocknet. Der Rückstand kristallisiert langsam aus Äthylacetat aus. Die Ausbeute beträgt 0,3 g (J¹. 165 - 169⁰C). Das NMR-Spektrum in Deuterochloroform ist wie folgt: -

	A	1,50	Δ	(6	P)
	B	1,1-2,	4 Δ	(18	P)
	O	2,60	Δ	(5	P)
	D,	E 3,53	Δ	(2	P)
	P	4,11	Δ	(21	P)
		11,53	Λ	O	P)
JAB	= D	,5H2
J05		,0H2
3: C	H	*01«H

Anal.y

Berechnet: 0 63,73, H 9,76, N 4,37, öl 22,14 # Gefunden: C 63,58, H 9,83, H 4,41, Gl 21,90 #

Beispiel 49

1 - (2.8-Di chlor~1-adamantanyl)-2--diniethylaminopropan

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• ' - 67 - , ■

0,5 g (1,6 mMol) der Verbindung (I) werden in der vorstehend beschriebenen Weise in. die freie Base umgewandelt. Das zurückbleibende Öl wird in 5 ml einer 90 #igen Ameisensäure und 5 ml eines 40 $igen Pormalins gelöst, worauf die Lösung auf einem Dampfbad während einer Zeitspanne von 4 Stunden erhitzt wird. Die Lösung wird zur Trockne unter Vakuum eingedampft, worauf der wachs".rtige Rückstand in verdünnter Chlorwasserstoffsäurelösung gelöst wird. Die Lösung wird erneut unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit einer verdünnten jfetriumhydroxydlösung behandelt und mit Äther extrahiert. --.Oer Extrakt wird gewaschen, getrocknet und eingedampft. DabeiVird ein helles Öl in einer Menge von 0,5 g erhalten. Das " Cl wird in Äther gelöst und mit einer ätherischen Chlorwasserstoff säure angesäuert. Dabei wird ein klebriger Niederschlag erhalten, der aus Isopropylalkohol/Petroläther umkristallisiezt wird. Die Ausbeute beträgt 0,25 g (F. 216 - 218°C). Das Infrarotspektrum zeigt Banden bei 3400, 2500, 720 und'755 cm"', Das NMR-Spektrum in Deuterochloroform i3t wie folgt:

A 4,06 - 4,6 Δ (2p breites Muster)

B 3,6 Δ (1 ρ breites Muster)

C 2,7 Δ (6p scharfes Singlett)

D 2,2 - 1,3 ^Δ (16 ρ Multiplett)

Die Aminowasserstoff-Resonanz wird nicht beobachtet. Sie ist wahrscheinlich sehr breit und/oder von nur sehr geringer Intensität.

Analyse: C. .-H₂^Cl₇IT

Berechnet: C 55,14, H 8,02, N 4,29, Cl 32,56 $ Gefunden; C 54,94, H 8,21, H 4,35, Cl 32,32 °/o

009851 /2270

Beispiel 50

2-(1-Adamantanyl)-äthy!guanidin

NHC

0,18 g (1 nMol) des Amins (ΐ) und 0,22 g (1 mMol) S-Me thy 1-isothiuroniumjodid werden.' in 5 ml eines trockenen Äthanols unter Rühren gelöst. Dabei stellt man einen Geruch von Methylmercaptan fest. Nach einem Stehenlassen während einer Zeitspanne von 24 Stunden bei Zimmertemperatur wird die Lösung aur Trockne unter Vakuum eingedampft. Der klebrige feste Rückstand wird mit Wasser gewaschen. Dabei wird ein weisserkristalliner Peststoff erhalten.

Dann wird eine weitere Reaktion durchgeführt, während welcher Stickstoff durch die Reaktionsmischung geperlt wird. Dabei taucht der Gasauslass in Chromsäure zur Entfernung von Me thy !mercaptan ein. Nach 48 Stunden wird diese Lösung zur Trockne eingedampft, worauf der Rückstand mit Wasser gewaschen und aus wässrigem Methanol umkristallisiert wird. Das rohe Sulfat wird in 150 ml eines trockenen Äthanols suspendiert und mit Natriumäthylat (hergestellt aus 0,2 g Natrium) behandelt, wobei bei Zimmertemperatur während eir-^r Zeitspanne von 15 Minuten gerührt wird. Dabei wird eine trübe Lösung erhalten. Die Lösung wird unter Vakuum auf einem heissen Wasserbad zur Trockne eingedampft, worauf der klebrige Rückstand mit Benzol behandelt wird. Dann wird erneut eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Chloroform gelöst, zur Entfernung einer geringfügigen Natriumsulfat-Verunreinigung filtriert und mit einer konzen-

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trierten Jodwasserstofflösung angesäuert. Nach einem Stehenlassen über Nacht bei Zimmertemperatur wird der hellbraune Peststoff abfiltriert und aus wässrigem Methanol umkristallisiert. "Die' Ausbeute beträgt 4,3 g (F. 210 - 212°C). Das NMR-Spektrum in einer Lösung von Deuterochloroform mit einer Spur Deuterodimethylsulfoxyd ist wie folgt:

A 7,85 - 8,75 T (17 p)

B 6,73 f (2 p)

C 3,33 f (5 p)

Analys β: C ^ 3^24% *

Berechnet: C 44,70, H 6,92, N 12,03, I 36,34

Gefunden: C 44,96, H 6,89, N 11,81, I 36,30

Beispiel 51

N-(4.6-Dime ihyM-pyrimidinyl)-1-adamantanäthylamin

(MeGO)₂OH₂ NH NaOÄt

■HH.C

NH₂

2,0 g (3,05 mMol) des gemäss dem vorstehenden Beispiel hergestellten Guanidinhydrojodids v/erden in 0,85 ml (8,05 mMol) Äthanol und Acetylaceton gelöst, worauf 4 ml einer 2 n-lJatriumäthylatlösung zugesetzt v/erden. Die Lösung wird unter Kückfluös 6 Stunden lang erhitzt. Mittels Dünnsohichtchromatogr£,phie unter Verwendung eirier Mischung aus Chloroform und Methanol als Lösungsmittel (9:1) stellt man fest, dans die Heaktionsmischung aus einer Mischung des Produktes und

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des Ausgangsinaterials besteht. Weitere 0,85 ml Acetylaceton werden zugesetzt. Nach, weiteren 16 Stunden am Rückfluss zeigt die DünnscMditchromatographie das Vorliegen beträchtlich, geringerer Mengen der Ausgangsmaterialien. Dann werden weitere 0,35 ml Acetylaceton zugesetzt. Nach weiteren 6 Stunden am Rückfluss zeigt die DünnschichtchromatograpMe nur kleine Mengen des Auagangsmaterials. Die heisse Äthanollösung wird mit ungefähr 50 ml Wasser verdünnt. Dabei werden gelbe !Tadeln. in einer Menge von 1,15 g erhalten (Ausbeute 50 fo). Der Schmelzpunkt beträgt 109 - 111⁰G. Das Infrarotspektrum zeigt eine N-H-Bande bei 3270 sowie charakteristische Pyrimidin-Banden bei ungefähr 570 cm~ zusammen mit O-H-Banden bei ungefähr 800 cm .

Beispiel 52

1-(2~0hlor~1 -adamaxitanyl )--3--diazo-2--propano!n

Η -HC10->

CO. Cl

GO. CH=N=IT

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' - 71 -

1,0 g (4,3 uHol) 2~Ghloradamantanylessigsäure, hergestellt durch Behandlung von 1-Hydroxyäthyladamantan mit Perchlorsäu re und Kaliumpermanganatoxydation des erhaltenen Chloralkohols_f werden in 3 ml !Dhionylchlorid gelöst und während einer Zeitspanne von 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das überschüssige !Thionylchlorid wird unter Vakuum abdestilliert, worauf der Rückstand zweimal mit trockenem Benzol verdünnt wird. Dann wird erneut eingedampft. Das als "Rückstand anfallende Öl verfestigt sich. Das feste Säurechlorid wird in 10 ml eines trockenen Äthers gelöst, worauf die Lösung tropfenweise während einer Zeitspanne von 30 Minuten einer gerührten Lösung von Diazomethan in Äther (250 ml einer 0,036 molaren Lösung und 10 ml einer 0,67 molaren Lösung, insgesamt ungofähr 15 mMol) bei 0 - 5°C unter einer Stickst off atmosphäre zugesetzt wird. Nach einem Stehenlassen über Nacht bei' Zimmertemperatur werden der Äther sowie überschüssiges Diazomethan abdestilliert, wobei die letzten Spuren im Vakuum entfernt werden. Dabei werden 1,3 g eines gelben Öls erhalten. Das Infrarotspektrum zeigt Banden bei 3100, 2104, C=0-Banden bei 1640 sowie eine 0-01-Bande bei 762·cm .

Beispiel -53
2-Chlor-N-roethyl-1-adaman1:anpropionamid :

Cl ^₂ ^ B.Cl

JO.CH=N=N

3 ml einer 25 - 30 $igen wässrigen Methylaminlösung und 1 ml einer 10 $&igen Silbernitratlösung werden vermischt und tropfenweise während einer Zeitspanne von ungefähr 10 Minuten einer gerührten Lösung des Diazolcetons, das gemäss dem

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letzten Beispiel hergestellt worden ist, gelöst in Dioxan, bei 7O⁰C zugesetzt. Dies hat.eine Freisetzung von Gas zur Folge. Nach einem Rühren während einer Zeitspanne von 10 Minuten bei 70°C wird weiteres Reagens zugesetzt, worauf die Mischung"auf ungefähr 9O⁰C erhitzt und 2 Stunden lang am Rückfluss gehalten wird. Nach dem'Abkühlen wird der gebildete dunkle Niederschlag abfiltriert, worauf das FiItrat unter Vakuum eingedampft wird. Der ölige Rückstand wird in Chloroform gelöst und mit Wasser, einer verdünnten Natriümcarbonatlösung, einer verdünnten Chlorwasserstoffsäure sowie erneut mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Dabei bleibt ein viskoses gelbes Öl in einer Menge von

'. 1,0 g zurück. J»as Infrarotspektrum zeigt eine N-H-Bande bei

1 ■ ■« — 1

■■ 3300 cm- , eine C=O-Bande bei 1645 cm sowie eine C-Cl-

'■■"' —1

Bande bei 755 cm" . Das Öl wird aus Chloroform/Petroläther umlrristallisiert. Dabei werden farblose Kristalle (F. 109 bis 111⁰C) erhalten. Eine Dünnschichtchromatographie der Mischung unter Verwendung von 9 Teilen Chloroform und 1 Teil Methanol zeigt nur einen Flecken bei einem Rf-Wert von 0,55. Das NMR-Spektrum ist wie folgt;

A 5,65 Λ (1 ρ breites Singlett)

B 4,13 Δ (Ip breites Singlett)

C 2,80 Δ (3 ρ Doublett)

D 2,35 - 1,10 Δ (17 ρ)

. ^JAC =⁴'⁵

Analyse: C₁,H₉₉ClNO

Berechnet: C 66,49, H 9,16, N 5,97 $ Gefunden: C.67,96, H 9,02, H 5,61 $

Nach einer Methode, welche der Methode der Beispiele 51, und 53 analog ist, können die Verbindungen N-Methyl-1-

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_ 73 —

adainantanpropylamin "und 1-(2-Chlor-1-adamantanyl)-3-methyl~ aininopropan hergestellt werden. Diese Verbindungen können unter Verwendung einer Mischung aus Formalin und Ameisensäure zu den entsprechenden Dimethylaminoverbindungen alkyliert werden, beispielsweise zu 1-(2-Ghlor-1~adamantanyl)-3-dine thy laminopjTopan.

In der folgenden Tabelle sind die biologischen Wirksamkeiten von 9 erfindungsgemässen Verbindungen zusammengefasst. Die Erläuterung der in der Tabelle verwendeten Symbole ist wie

folgt: ä

Ung. IDco "betrifft die ungefähre Dosis, die zur Abtötung von 50 $> der Tiere (in diesem Falle Mäuse) berechnet ist.

Reserpin und Tetrabenazin-Test: 0 bedeutet keine Wirksamkeit, + bedeutet eine Wirksamkeit zwischen 125 und 150 fo der Tetrabenazin-Vergleichstests und ++ bedeutet eine .Wirksamkeit von mehr als 150 ^ der Tetrabenazin-Vergleichstests.

Tremorin-Test: Die Dosen beziehen sich auf die Gehalte,welche die Symptome um 25 ^ zu ersetzen vermögen.

Ach betrifft Acetylchlorin.

Die Symbole T und \k betreffen eine Erweiterung oder Blockierung einer jeweiligen Wirkung.

Die Werte 3teilen Dösen in mg/kg dar, sofern nicht anders angegeben.

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±se zug-

tabelle

A IV Uoradreu i

B IV Phenylathylamin I

HIO. Membran SON

X Un'

oral IP

Urg. Heserpin ·' iEetrabenazin Trembrin

oral (oral) .2it- SaIi-

LD_En oral SE ■■ Meerschwein- anästhetichen-Ileum sierte

tern vation

pA₂ ν Ach

Katze

B. C

-CH₂.CH₂H(CH₃)₂ H 150 150 +20 +20

GS23 -CH₀.
S HH.ÖH

⁰⁰BeISO.
12 *

H 300 150 +40 +10 ++ 35 55 0(80) 6,4 (-80) .' 20 13 5,0 ·

.KH

(Isopropanol) H 400 150 +40 +10 + 66_:. 29 40

753 -CH₉₁CH(CH.).

1612 -CH₂.CH(CH₃.H

1148 -CH₂.CH(CH₃)

Cl 270 87 +20 +20 ++ 46 37 75

Cl 175 98 +20 +20 ++11 , 10 30

Ph 250 50 +20 +10 ++ 33 22 15

Beis ·. -CH₂.CH(CH₃).

¹⁵ IiH(CH_x) Br 300. 150 ++40 +10

H 600 200 ++20 ++10

Beisp. -CH₀.CH₀.CH₀.HH
26 ^{d ά} *■

Beisp. 27

. OE₂-. CH₂.

5,1

5,5

5,5

+ 36 0(80) 0(80)' 5,2 (40) 20 0(40) 5,2

H 600 150 ++40 +10 (+) 33 27 '0(40) ' · 5,6

0(4mg/kg) 0 0(5mg/kg) 0

5,6 ++(3mg/kg) 0

0(5) ,O(5,)O(5)

0(10) 0(10)0(10)

Erfindungsgemäss bevorzugte Verbindungen sind folgende: ·

i-(2-Aminoäth'yl)-adamantan 1~(2-N-Methylaininoäthyl)-adamantan 1-(2-N,N-Dimethylaminoäthyl)-adamantan 1-(C-N-Is opropylaminoprop-1-y1)-adamantan 1-(2-N-Benzylaminoprop-1-y1)-adamantan 1-(1-Adamantanyl)-2-dtf-bensy1-N-methyl)-aminopropan 2-Brom-1-(2-N-me thylaminoprop-1-y1)-adamantan 2~Cycloheyyl~i-(2-N-methylaminoprop-1-yl)-adamantan 2-Cyclohexyl-1-(2-N,N-dimethylaminoprop-1-yl)-adamantan 1-(1-Adamantaryl)-2-(N-pyrrolidinyl)-propan

1-(1-Adamantanyl)-P-[N-(2'-hydroxyäthyl)-N-methyl]-aminopropan 1-(Adamantanyl)-2-(N-2-hydroxyäthyl-N^!-piperazinyl)-propan

1-(3-Aminoprop-1-yl)-adamantan 1 - (N-Me thylamino) --j- (1 -adamantanyl )-n-propan 1-(N₁N-Dime thylamino)-3-(1-adamantanyl)-n-propan 1 - (3-N-Me tliy laminobut-1 -yl) -adamantan 2,8-Dichlor-1-(2-N-methylaminoprop-1-yl)-adamantan ,

1-(2-N-Methylaminoprop-1-yl)-2-phenyl-3,5,7-trimethyladamantan 1 - (2-N, N-Dime thylaminoprop-1 -y 1) -3,5,7- trime thyladainantan 2-0hlor-1-(2-N,N-dimethylaminoprop-1-yl)-3,5,7-trimethyl-

adamantan

1-(2-N,N-Dimethylaminoprop-1-yl)-2-phenyl-3,5,7-trimethyl- .

adamantan

1-(2-N,N- Dime thylaminoprop-1-y1)-2-phenyladamantan 1-(2-N,N-Dimethylaminoprop-1-yl)-adamantan 1-(2-(N~Isopropyl-N-methyl)-aminoprop-1-yl)-adamantan

sowie ifci-e Hydrochloridsalze.

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   worin, falls η für 1 steht, R₁ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen oder -CHp- bedeutet, falls dieser Substituent mit R. zusammengefasst ist, R eine Alkylgruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe, eine Hydroxyalky!gruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder β Kohlenstoffatomen versinnbildlicht, oder Rp ^un<^· ^3 zusamrien -(CH_?) bedeuten, wobei η für 4 oder 5 steht, oder -CH₂.CH₂.N(R₁₀)-CH₂.CH₂ darstellen, wobei R₁₀ Alkyl oder Hydroxyalkyl ist, R, eine Phenylgruppe oder ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeutet, falls R^ eine andere Bedeu-P tung als Wasserstoff besitzt, und Rt- und R,- jeweils für sich ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine phenylgruppe versinnbildlichen, und, falls η für 2 steht, R₁, Rp und R₇-jeweils für sich ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit ι - 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, R^, eine Phenylgruppe oder substituierte Phenylgruppe, ein Chloratom oder ein Was serstoff atom darstellt, R₁- und R^ Wasser st off atome bedeuten, und R₇, R_Q und R^ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen oder jeweils eine Methylgruppe darstellen, falls-η für 1 steht, R^ und Rg ein Wasserstoffatorn bedeuten und R₁

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   jeweils für sich eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellen, R₇ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgrupp.e mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R, für ein Was-, serstoffatom," ein Chloratom oder eine Phenylgruppe- steht, sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindungen.

   2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

   R₁

   CHR.

   worin R- und ß„ jeweils für sich für Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, R* und R, Wasserstoffatome bedeuten und Rr,, Rg und Rg jeweils ein Wasserstoff atom oder jeweils eine Methylgruppe darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel XCHpCOCl, worin X

   bedeutet, in eine Verbindung der .allgemeinen Formel XOHpCOR-durch Umsetzung mit einem Dialkylinalonat umgewandelt wird,

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   das Keton in eine Schiffsche Base durch Behandlung mit einem Ainin der Formel R₀IIH₂ überführt wird, und die Schiffsche Base reduziert wird.

   3. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

   die Verbindung dei· Formel

   CH₂.00..R₁

   durch Umsetzung von 1-Adamantanylessigsäure mit einer Lithiumal^lverbindung hergestellt wird.

   '4.. Verfahren nach. Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

   H,

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   worin R. für ein Chlor- oder Bromatoai stellt, eine Verbindung der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel, worin R. ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem Halogenierungsmittel, beispielsweise llatriumhypochlorit, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

   behandelt wird und diese Verbindung einer photochemischen Bestrahlung unterzogen wird.

   5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass zur Herstellung einer Verbin- ^] dung der allgemeinen Formel

   Rr

   R.

   Rr

   ■8 ~„.J

   CHR.

   worin R. eine Phenylgruppe oder substituierte Phenylgruppe bedeutet, eine Verbindung, der vorstehenden allgemeinen Formel, worin R^ ein Chloratom bedeutet, mit Benzol oder einem substituierten Benzol in Gegenwart eines Friedel-Grafta-Katalysators zux" Umsetzung gebracht wird.

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   6. Verfahren nach Anspruch 2-5, dadurch gekennzeichnet, dass die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen !Formel

   worin R~ für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, eine Verbindung der vorstehenden Formel, worin R^ ein Wasserstoffatom bedeutet, in üblicher Weise alltyliert wird.

   7. Verfahren nach Anspruch 2-6, dadurch gekennzeichnet, dass zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

   Er

   Rr

   B₇

   GIiRf / '

   worin R^ _o und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, eine Verbindung der allgemeinen Formel

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   ORIQiNAL INSPECTgO

   mit einem Amin unter Bildung einer ScMff 'sehen Base zur -Umsetzung gebracht wird, und anschliessend die Schiffsche Base mit Wasserstoff reduziert wird.

   8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen !Formel

   worin Rp und R* jeweils für sich für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe stehen und R^, ein Chloratom oder eine Phenylgruppe oder substituierte Phenylgruppe darstellt, die Verbindung der Formel

   NEtT.

   aus Adamantanylaee ty lchlorid durch die Arndt-Eistert-Reaktion hergestellt wird und dieses Diazοketon mit einem Amin der Formel RpIUiTH sov/ie mit einer Silberverbindung behandelt wird, worauf das erhaltene Amid mit einem Metallhydrid reduziert wird.

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   9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass zur Herstellung einer Verbindung der"allgemeinen Formel

   eine Verbindung der allgemeinen Formel

   GO. Cl

   (CH₉)

   2'η

   mit einem primären oder sekundären Amin umgesetzt wird und anschliessend-sdie erhaltene Verbindung rn^t einem Metallhydrid' reduziert wird.

   10. Verfahren nach einem -der" vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass..zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Pormel

   009851/2270

   die entsprechende PhenylverMndung katalytisch reduziert
   wird.

   11. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen !formel

   Cf/ «>&> >„'

   CHR.

   worin R, und R_r und/oder Rr jeweils für ein Chloratom stehen, eine Verbindung der allgemeinen J'ormel

   i CHR.

   ι ./ ¹

   (0H₂)_n

   '5

   worin R- und/oder R^ für Wasserstoffatome stehen, nit einem Chloriei-ungKnittel behandelt wird und anschliessend die 2.v/i ßchenverbind/img Kit UV-Licht bestrahlt v;ird.

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