DE952441C

DE952441C - Verfahren zur Herstellung von analgetisch wirksamen 2-Aminoindanverbindungen

Info

Publication number: DE952441C
Application number: DESCH15538A
Authority: DE
Inventors: Dr Helmer Richter; Dr Martin Schenck
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1954-06-10
Filing date: 1954-06-10
Publication date: 1956-11-15

Description

Verfahren zur Herstellung von analgetisch wirksamen 2 -Aminoindanverbindungen 2-Aminoindane und davon abgeleitete Verbindungen sind bereits in größerer Anzahl bekannt. Sie zeigen vielfach wertvolle physiologische Wirkungen in mancherlei Richtungen. Analgetische Wirkung hat man hierbei jedoch noch nicht beobachtet.
Es wurde nun gefunden, daß die im 5-Ring unsubstituierten 2-Aminoindane und ihre einfachen N-Alkylderivate durch Einführung mindestens einer Alkoxygruppe in den Benzolring, insbesondere in die 5-Stellung, analgetisch wirksam werden.
Sie werden dadurch hergestellt, daß man am Kohlenstoffatom 2 von Indanverbindungen, die im Benzolring an entsprechenden Stellen bereits die gewünschten Substituenten tragen und die außerdem im Cyclopentanring noch reaktionsfördernde Gruppen, wie Keto-, Oxy- oder Carboxylgruppen enthalten können, in an sich bekannter Weise eine Aminogruppe einführt, in der R1 und R2 Wasserstoff- oder Alkyl bedeuten, und aus der entstandenen 2-Aminoindanverbindung gegebenenfalls die reaktionsfördernde Gruppe in an sich bekannter Weise entfernt. Beispielsweise kann man die Ketogruppe von im Benzolring in gewünschter Weise substituierten 2-Indanonen in bekannter Weisa durch reduktive Aminierung, z. B. durch Überführunö in die Oxime und anschließende Reduktion in die Aminögaruppe, überführen. Man kann auch die Carboxylgruppe von im Benzalring entsprechend-substituierten Indan-2-carbonsäuren in an sichbekannterWeisenachHoffmann oderCurtiusin 2-Aminoindanverbindungen-überführen oder die Oxygruppe von im Benzolring entsprechend substituierten 2-Amino- bzw. 2-Alkylamino-i-indanolen in bekannter Weise, z. B. mit Edehnetallkatalysatoren, zweckmäßig in saurer, z. B. essigsaurer Lösung, unter Zusatz von Mineralsäuren reduzieren un 1 erforderlichenfalls anschließend noch die Aminogruppe in an sich bekannter Weise alkylieren. Beispiel i 3,3 g 6-Methoxy-2-amino-i-indanolhydrochlorid werden mit 25 ccm Eisessig und 0,85 g konzentrierter Schwefelsäure versetzt und in Gegenwart von Palladiummohr bei Normaldruck und leicht erhöhter Temperatur bei etwa 6o° hydriert. Nach 3 Stunden entspricht die Wasserstoffaufnahme i Mol Wasserstoff. Der Katalysator wird abfiltriert und die Schwefelsäure durch Zugabe einer äquivalenten Menge Soda neutralisiert. Den Eisessig dampft man sodann im Vakuum ab, mischt- den Rückstand mit überschüssigem Kaliumcarbonat und zieht das 5-Methoxy-2-aminoindan mit Chloroform aus. Die Chloroformlösung engt man auf dem Dampfbad ein und fällt das Hydrochlorid der Base durch Zugabe ätherischer Salzsäure. Das mit Äther gewaschene, abgesaugte Hydrochlorid läßt sich aus Methanol-Äther umfällen, wobei außerdem eine Entfärbung mit Kohle vorgenommen werden kann. F. 231 bis 23q.° nach vorheriger Dunkelfärbung. Ausbeute 75,i % der Theorie.
Zum 5-Methoxy-2-aminoindan gelangt man auch, wenn man z. B..das 6-Methoxy-2-isonitroso-i-indanon in der oben beschriebenen Weise hydriert. In diesem Falle werden je Mol 6-Methoxy-2-isonitroso-i-indanon 4 Mol Wasserstoff aufgenommen. Ausbeute 75,3 % der Theorie. Beispiel 2 Das als Ausgangsmaterial benötigte 5, 6-Dimethoxyi-indanon kann nach Perlon und Robinson, Journal of the Chemical Society, (London), Bd. gi, 1907, S. io8o, gewonnen werden.
514 g 5, 6-Dimethoxy-i-indanon werden in 340 ccm Benzol gelöst. Unter Eiskühlung und Rühren wird trockener Chlorwasserstoff in die Benzollösung eingeleitet, und gleichzeitig werden 39,5 g Butylnitrit zugetropft. Man rührt die Mischung nun noch 3o Minuten bei Zimmertemperatur. Das ausgefallene 5, 6-Dimethoxy-2-isonitroso-i-indanon wird abgesaugt und mit Äther nachgewaschen. F. = 229 bis 231° (Zersetzung). Die Ausbeute beträgt 92,2 % der Theorie. Nun löst man 4o g der Isonitrosoverbindung in 25o ccm Methanol sowie 250 ccm 5%iger methanolischer Natronlauge und hydriert sie nach Zusatz von Raney-Nickel als Katalysator bei Zimmertemperatur unter Normaldruck. Nach 16 Stunden betrug die Wasserstoffaufnahme 98 % der theoretisch erforderlichen Menge von 3 Mol. Wasserstoff. Man filtriert den Katalysator ab, engt das Filtrat irn Vakuum unter Stickstoff bei niedriger Temperatur ein und nimmt den Rückstand in Chloroform auf. Die Chloroformlösung wird mit Entfärbungskohle behandelt, mit geglühtem Kaiiumcarbonat getrocknet, im Vakuum unter Stickstoff auf ein kleines Volumen eingeengt und nun das Hydrochlorid mit ätherischer Salzsäure gefällt. Das Hydrochlorid des 5, 6-Dimethoxy-2-aminoi-indanols zersetzt sich unter Dunkelfärbung bei etwa 25o°. Die Ausbeute beträgt go% der Theorie.
3i g 5, 6-Dimethoxy-a-amino-i-indanolhydrochlorid werden sodann in 550 ccm Eisessig gelöst und mit 30 g konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Nach Zugabe von 6,5g Palladiummohr hydriert man unter Normaldruck bei 6o°. Die Wasserstoffaufnahme beträgt nach 17 Stunden o,9 Mol. Nun trennt man den Katalysator ab und neutralisiert die im Filtrat befindliche Schwefelsäure durch Zugabe der erforderlichen Menge Soda. Die Lösung wird im Vakuum unter Stickstoff eingeengt. Den Rückstand löst man in Wasser, filtriert die Lösung über Entfärbungskohle, macht sie mit Kaliumcarbonat alkalisch und nimmt die Base des 5, 6-Dimethoxy-2-aminoindans in Chloroform auf. Man trocknet die Chloroformauszüge über geglühtem Kaliumcarbonat und engt dann die Lösung im Vakuum unter Stickstoff ein. Der Rückstand wird mit trockenem Äther und ätherischer Salzsäure versetzt. Das Hydrochlorid des 5, 6-Dimethoxy-2-aminoindans schmilzt bei 28g bis 2go°. Die Ausbeute beträgt 8o 0/0 der Theorie.

Es ist auch möglich, die Hydrierung der Isonitrosoverbindung bis zum 5, 6-Dimethoxy-2-aminoindan in einem Zuge durchzuführen, wenn die Hydrierung von Anfang an in Eisessig mit Schwefelsäurezusatz unter Verwendung von Palladiummohr als Katalysator bei Normaldruck und 6o° bis zur Aufnahme von 4 Mol Wasserstoff vorgenommen wird. Die Ausbeute ist hierbei praktisch die gleiche wie bei der stufenweisen Hydrierung. Die gute analgetische Wirksamkeit der herstellbaren Verfahrensprodukte, die sogar diejenige des bekannten Analgetikums i-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-dimethylamino-5-pyrazolon noch übertrifft, ist aus den nachstehend beschriebenen Vergleichsversuchen ersichtlich. Analgetische Wirkung der Verfahrensprodukte Versuchstechnik: Als Meßzahl dient die Schmerzreaktionszeit der weißen Maus, ausgedrückt in % des Blindwertes, und zwar jeweils 3o bzw. 6o Minuten nach intraperitonealer Verabreichung der zu prüfenden Substanz. Man beobachtet die Zeit in Sekunden, welche bis zum ersten Fluchtversuch der Maus nach Aufsetzen auf eine 58° heiße Kupferplatte verstreicht und rechnet auf % des Blindwertes um, den man bei unbehandelten Tieren ermittelt hat.

Toxiität LDso Dosis in mg Schmerzreaktionszeit

Geprüfte Substanz Zahl der (5 Minuten) in je kg Maus, in o/o des Blindwertes

Versuche mg je kg Ratte, inraperitoneal nach.

intravenös 3o Minuten 6o Minuten

5-Methoxy-2-amino-l-indan-hydro-

chlorid ...................... -3 2,5 174 170

5 5,0 226 205

4 867 10,0 276 228

1 20,0 345 324

5, 6-Dimethoxy-2-amino-l-indan-

hydrochlorid . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 2,5 115 119

4 194,2 5,0 149 181

4 10,0 207 184

3 20,0 240 202

1-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-dimethyl-

amino-5-pyrazolon ........... 4 50,0 198 2o6

3 -I73,4 { 100,0

334 334

Claims

PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von analgetisch wirksamen 2-Aminoindanverbindungen, die im Benzolring durch mindestens einen vorzugsweise am Kohlenstoffatom 5 befindlichen Alkoxyrest substituiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man am Kohlenstoffatom 2 von Indanverbindungen, die im Benzolring an entsprechenden Stellen bereits die gewünschten Substituenten tragen und die außerdem im Cyclopentanring noch reaktionsfördernde Gruppen, wie Keto-, Oxy- oder Carboxylgruppen, enthalten können, in an sich bekannter Weise eine Aminogruppe einführt, in der R1 und R2 Wasserstoff oder Alkyl bedeuten, und aus der entstandenen 2-Aminoindanverbindung die reaktionsfördernde Gruppe gegebenenfalls in an sich bekannter Weise entfernt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Ketogruppe von im Benzolring in gewünschter Weise substituierten 2-Indanonen in an sich bekannter Weise mit Nitrit in die 2-Isonitrosoverbindung überführt und diese anschließend in an sich bekannter Weise hydriert.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Carboxylgruppe von im Benzoh-ing in gewünschter Weise substituierten Indan-2-carbonsäuren in an sich bekannter Weise nach Hoffmann oder Curtius zum entsprechen--den 2-Indanamin abbaut.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxygruppe von im Benzolring entsprechend substituierten 2-Amino- bzw. 2-Alkylanüno-l-indanolen, die in an sich bekannter Weise durch Aminierung der im Benzolring entsprechend substituierten 1-Indanone erhältlich sind, in an sich bekannter Weise reduktiv entfernt und die erhaltenen 2-Aminoindanverbindungen erforderlichenfalls in an sich bekannter Weise alkyliert. In Betracht gezogene Druckschriften: -J. Chem. Soc., .Bd. 123, 1923, S. 1469 bis 15o9; Elsevier's Encyclopaediä of Organic Chemistry, Bd. 12 A, 1948, S. 153 und 157;-USA.-Patentschriften Nr. 2 479 744, 2 541967.