Procédé de préparation d'un dérivé du d4-prégnène. La présente invention concerne la prépa ration de la d4-prégnen-11p,17a,21-triol-3,20- dione, connue également sous le nom de com posé F .de Kendall.
La cortisone, composé que l'on trouve dans les capsules surrénales, est également connue sous le nom de composé E de Ken dall. Sa désignation chimique est d4-prégnen- 17a,21-diol-3,11,20-trione. On sait que l'on peut utiliser la cortisone non seulement pour le traitement des affections rhumatismales, mais encore pour le traitement d'un grand nombre d'états pathologiques.
Un composé de structure voisine de la cor tisone a été également décrit par Kendall et d'autres auteurs et a repu le nom de com posé F de Kendall. Le composé F diffère de la cortisone en ce qu'il possède un groupe hydroxyle à la place d'un. groupe céto en position 17.. Les résultats publiés dans la littérature sur l'activité du composé F .ont. été assez peu nombreux, surtout en raison (les quantités très limitées de composé F dont on disposait pour des essais cliniques.
Ces résultats semblent néanmoins indiquer que le composé F peut être plus actif que la cortisone elle-même. En effet, certains au teurs pensent que c'est le composé F et non la cortisone qui est la véritable hormone des capsules surrénales. Il est, par suite, intéres sant de disposer d'un procédé permettant de préparer le composé F à partir de la cor tisone.
Le procédé selon l'invention pour la pré= partition de la d4-prégnen-11,8,17a,21-triol- 3,20-dione ( composé F ) consiste à soumettre la d4-prégnen-17a,21-diol-3,11,20-trione (cor tisone) à une cétalisation partielle, de manière à protéger les groupements céto en positions 3 et 20, à traiter le composé ainsi obtenu avec un agent rédacteur, afin de transformer le groupement céto en position 11 en un groupement hyd'roxyle,
et enfin à libérer par hydrolyse les deux groupements cétalisés en positions 3 et 20.
Pour la mise en pratique de l'invention, on peut procéder comme suit: On fait réagir la cortisone avec du glycol pour obtenir le d5-prégnen-17a,21-diol-3,11,20- trione-3,20-diéthylènecétal (la cétalisation entraine une transposition de la double liai- son en position 5,6), puis on réduit ce com posé avec de l'hydrure de lithium et d'alumi nium dans un solvant organique pour obtenir le d5-prégnen-11p,17a,21-triol-3,20-dione-3,20- diéthylènecétal,
et finalement on hydrolyse le composé ainsi obtenu avec un acide minéral et de l'eau, dans un solvant organique, pour obtenir la d4-prégnen-11f3,17a,21-triol-3,20- dione ( composé F ). Lors de l'hydrolyse des groupes cétal, la .double liaison reprend sa position initiale.
La réduction du composé partiellement cétalisé s'effectue de préférence en solution dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, avec l'hydrure de lithium et d'aluminium dissous dans un solvant convenable. Ce der nier solvant peut être un éther tel que l'éther diéthylique, l'éther dipropylique, l'éther di- butylique, l'éther diamylique et analogues. La réaction est ordinairement achevée en une période de 15 minutes à deux heures à une température d'envïron 20 à 150 C.
On peut isoler le produit réduit en ajou tant au mélange réactionnel " de l'eau et en séparant la couche organique que l'on sèche et filtre. On évapore le filtrat presque ju & qu'à siccité sous pression réduite et on traite le résidu, qui se présente sous forme d'un liquide, avec un solvant organique ou un mé lange de solvants organique. On sépare par filtration toute matière solide et on évapore le filtrat à sec sous pression réduite.
On petit encore purifier le produit par cristallisation dans un ou plusieurs solvants organiques ou leurs mélanges. \ L'hydrolyse du composé réduit s'effectue de préférence avec un acide minéral et de l'eau dans un solvant organique qui peut être un alcool tel que les alcools méthylique, éthy lique, propylique, butylique ou amylique, le dioxane ou une cétone telle que l'acétone, la méthyl-éthylcétone et. analogues.
Cette phase du procédé s'effectue ordinai rement à une température de l'ordre de 20 à 150 C environ. Il est préférable d'opérer à la température de reflux du solvant particulier utilisé. A cette température, la. réaction est ordinairement achevée en une période de 15 minutes à 2 heures environ. Cependant, on peut aussi opérer à la température ambiante, en laissant reposer le mélange réactionnel pendant une période allant. jusqu'à 24 heures.
L'acide minéral agit comme catalyseur. L'acide minéral préféré est l'acide sulfurique, bien que, si on le désire, on puisse utiliser d'autres acides tels que les acides chlor hydrique, bromhydrique, etc.
On peut recueillir le produit de l'hydro lyse en neutralisant le mélange réactionnel avec un composé faiblement basique tel que le bicarbonate de sodium, et en éliminant le solvant par évaporation sous pression réduite. On extrait ensuite à l'aide d'un solvant tel que l'acétate d'éthyle et, par évaporation du solvant, on obtient le produit cristallisé. On peut encore le purifier par cristallisation dans un solvant organique ou un mélange de sol vants organiques tels que l'acétone et l'éther de pétrole.
Ce mode d'exécution de l'invention peut être représenté par le schéma suivant
EMI0002.0036
<B>CH20 <SEP> H</B>
<tb> CO
<tb> ,OH
<tb> <B>0</B> <SEP> CHs <SEP> ,'
<tb> CHa <SEP> -@ <SEP> 2 <SEP> HOCH'CH20H
<tb> ,,J
<tb> 0
<tb> (I) <SEP> 44-prégnen-17a,21-diol-3,11,20-trione <SEP> (cortisone)
EMI0003.0001
CH20H
<tb> /0-CH2
<tb> C
<tb> \O-CH2
<tb> 0 <SEP> C113 <SEP> /'OH
<tb> -I- <SEP> LiA1H4
<tb> CH,
<tb> CH2-0
<tb> CH2-0@ <SEP> \
<tb> (II) <SEP> d5-prégnen-17a,21-diol-3,11,20-trione-3,20-di-éthylènecétal
<tb> (dï-éthylènecétal <SEP> de <SEP> la <SEP> cortisone)
<tb> C1120H
<tb> /0-CH2
<tb> C
<tb> \0-CH2
<tb> HO <SEP> CH3
<tb> --I- <SEP> 2 <SEP> H20 <SEP> + <SEP> H+ <SEP> <U>r</U>
<tb> <B>CH3</B> <SEP> <U>1</U>
<tb> CH2-0\@I
<tb> ,"J
<tb> CH2-O
<tb> (III) <SEP> d5-prégnen-11p,17a,21-triol-3,20- <SEP> dione-3,
20-di-éthylènecétal
<tb> _ <SEP> CH20H
<tb> CO
<tb> ,OH
<tb> HO <SEP> CH3 <SEP> ,#
<tb> CH3
<tb> //
<tb> 0
<tb> (IV) <SEP> d4-prégnen-11p,17a,21-triol-3,20-dione <SEP> .
<tb> ( composé <SEP> F ) Les composés II et III sont de nouveaux composés dont les propriétés sont indiquées ci-après.
L'invention est illustrée par l'exemple sui vant: <I>Exemple:</I> On distille un mélange, de 850 mg de cor tisane, 7 cms d'éthylèneglycol et 30 cm3 de benzène pendant quelques instants pour élimi ner les traces d'eau. On. ajoute 26 mg d'acide paratoluène-sulfonique monohydraté et on soumet le mélange au reflux en l'agitant pen dant 21 heures, avec élimination continue de l'eau formée. On ajoute une solution de bi carbonate de sodium au mélange refroidi et on extrait avec un mélange de benzène et d'éther.
On lave à l'eau l'extrait organique, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on filtre.
On évapore le filtrat sous pression réduite. On recristallise le résidu dans un mélange d'acétone et d'éther de pétrole (point d'ébul lition 64-66 C) et on obtient 260 mg d'un produit fondant à 235-239 C.
Une nouvelle recristallisation du d5-prégv.en-17a,21-diol- 3,11,20-trione-3,20-di-éthylènecétal ainsi obtenu dans un mélange d'acétone et d'éther de pé trole (point d'ébullition 64-66 C) ne mo difie pas le point de fusion [a] 21 =-7,5 (dans le chloroforme).
On traite une solution de 150 mg du di- éthylènecétal ainsi préparé dans 10 cms de tétrahydrofurane par 3 çms d'une solution préalablement préparée d'hydrure de lithium et d'aluminium dans l'éther butylique (envi ron 0,1 molécule). On soumet le mélange au reflux pendant 1 heure. On ajoute avec pré caution de l'eau et on extrait à l'éther.
On lave à l'eau l'extrait dans l'éther, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le filtre. On évapore le filtrat presque à siccité sous pression réduite. On traite le liquide résiduel par l'acétone et l'éther de pétrole (point d'ébullition 64-66 C). Ceci donne 30 mg de produit solide que l'on sépare. On évapore la liqueur mère à sec sous pression réduite, on traite le résidu par l'éther, l'acétone et. l'éther de pétrole (point d'ébullition 64 à 66 C) et on le laisse reposer à la tempé rature ambiante dans un flacon ouvert.
L'évaporation spontanée des solvants donne un résidu solide que l'on retire du flacon. On obtient ainsi en tout 72 mg de d5-prégnen- 11fl,17a,21- triol - 3,20 - dione- 3,20 - di-éthylène- céta-1 qui présente un point de fusion de 177 à 182 C.
Une analyse du spectre d'absorption infrarouge révèle l'absence de groupements carbonyle. On soumet au reflux, pendant 1 heure 20, un mélange de 70 mg; de d5-prégnen-11p,17a,21- triol- <B>3,20-</B> dione - 3,20-di-éthylènecétal ainsi obtenu, de 7 cm3 d'éthanol et de 0,7 cm3 d'acide sulfurique à 8,51/a (en volume).
On neutralise le mélange réactionnel re froidi par une solution de bicarbonate de sodium et on le concentre sous pression ré duite pour éliminer l'éthanol. On extrait. le mélange résiduel par l'acétate d'éthyle. On cristallise le résidu, obtenu par évaporation de l'acétate d'éthyle, dans un mélange d'acé tone et d'éther de pétrole (point d'ébullition 64-66 C) et on obtient 21 mg de produit.
La recristallisation dans lui. mélange d'acétone et d'éther de pétrole (point d'ébullition 64 à 66 C) donne 16 mg de d4-prégnen-11p,17a,21- triol-3,20-dione pur ( composé F de Ken- dall), présentant les propriétés suivantes: point de fusion 204-205 5 C avec brunisse- ment préalable, 2max. = 242 mcc dans l'alcool absolu,
EMI0004.0080