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Dans le brevet belge 5400194 du 29 Juillet 1955 est décrit un procé- dé de préparation stéréo-spécifique de 16-oxo-stéroides par attache d'un anneau à 5 chaînons à des 4ss-hydroxy-polyhydrophénanthrène-l-ones. Les 16-oxo-stéroides obtenus suivant le procédé décrit dans le brevet précité présentent un pont for- mé de deux atomes de carbone et conduisent de l'atome de carbone 13 au groupe 11ss-hydroxyle.
On a maintenant trouvé que les 16-oxo-stéroides préparés suivant ce procédé, notamment ceux qui présentent une double liaison en partant de l'atome de carbone 18, sont particulièrement bien appropriés pour préparer des stérol- des oxygénés en 18, non-substitués en 16 et comportant en position 17 un groupe carboxylique libre ou estérifié.
Le procédé de préparation de ces composés est caractérisé par le fait qu'on condense avec un ester carbonique, en présence d'un agent de condensation alcalin, un composé éventuellement non saturé en position 4,5 ou 5,6 et/ou non saturé en position 14,15 qui répond à la formule :
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et présente en position 3 un atome d'hydrogène et un hydroxyle libre ou fonc- tionnellement modifié ou un groupe oxo protégé, par exemple un cétal' un éther énolique ou une-énamine, qu'on transforme l'ester fi-cétonique obtenu, le cas échéant après hydrogénation d'une double liaison présente en 14,15, en un dérivé 16-énolique, de préférence en un ester énolique, qu'on élimine dans ce composé, par hydrogénolyse,
le substituant en position 16 et qu'on hydrogène sumultané- ment la double liaison en 16,17, que dans l'ester étiolque obtenu on scinde par oxydation la double liaison en 18,18a et,le cas échéant, après oxydation d'un groupe 13-formyle en groupe carboxylique, qu'on saponifie le groupe 11-acétoxy formé et, si on le désire, qu'on estérifie les acides 17-carboxyliques obtenus.
Pour la condendation conforme au procédé avec les esters de l'acide carbonique, on utilise de préférence des agents de condensation fortement alca- lins comme les alcoolates, hydrures ou amidures de métaux alcalins; il est parti- culièrement avantageux d'utiliser le complexe qui se forme lorsqu'on dissout du sodium métallique dans des carbonates d'alcoyles,, par exemple dans le carbonate de diéthyle.
L'hydrogénation de la double liaison en 14,15 a lieu avantageusement à l'aide d'un catalyseur au palladium sur une substance de support comme par exemple le charbon, le carbonate de calcium, le sulfate de baryum ou le carbonate de zinc, dans un solvant plus ou moins polaire comme le méthanol, l'éthanol ou l'acétate d'éthyle. La transformation en dérivé énolique de l'ester ss-cétonique formé réussit d'une façon extrêmement aisée suivant des méthodes connues en el- les-mêmes.
La préparation des esters énoliques a lieu à l'aide d'anhydrides d'a- cides ou d'halogénures d'acides, par exemple à l'aide d'anhydride acétique, d'an- hydride propionique ou des chlorures d'acides correspondants, par exemple aussi - avec du chlorure de benzoyle ou des chlorures d'acides sulfoniques, par exemple le chlorure de méthane-sulfonyle, notamment en présence de bases tertiaires com- me la pyridine par exemple.
Pour l'hydrogénolyse du dérivé énolique avec'saturation simultanée de la double liaison en 16,17, on travaille avantageusement dans des conditions neutres ou faiblement alcalines afin que le groupement éther énolique reliant l'atome de carbone 18 avec l'hydroxyle en 11[alpha] reste inchangé.
Comme catalyseurs, sont appropriés les catalyseurs à base de métaux nobles, notamment le palladium,
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sur des substances de s'apporta comme le carbonate de calcium ou le carbonate de strontium, sur le charbon ou sur le sulfate de baryum;
, mais aussi les catalyseurs à base de nickel Raneyo Ces derniers sont particulièrement avantageux lors de l'élimination des groupes esters sulfoniqueso
L'élimination de la double liaison énolique dans le groupement éther
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énolique entre les atomes de carbone 18 et 11 a lâèu d1une manière connue en elle-même pour l'élimina%ion par oxydation des doubles liaisons.Les ozonides obtenus sous l'action de l'ozone peuvent être scindés soit par réduction, par exemple avec du zinc et de l'acide acétique, soit par oxydation, auquel cas il.
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se forme des 11-acyloxy=18=oxo-composés ou des llfi-acyloxy-13-aarboxy-aomposéso Par ailleurs, il est également possible d'hydroxyler la double liaison énolique d'une manière connue en elle-même, par exemple en faisant agir des quantités mo-
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laires de tétroxyàe àrosmiun, et de scinder les glycols formés avec de l'acide périodique ou as têtraoêtate de plomb ou du bismutateo Si on le désire, on peut, avant de saponifier le groupe 11-acétoxy, oxyder en groupe carboxyle un groupe 13-formyle. La saponification du groupe 11-a.oétoxy et l'estérification du grou- pe 17-carboxyle ont lieu d'une manière connue en elle-même.
Une forme d'exécution du procédé est illustrée dans le schéma de formules partielles suivant :
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Les produits obtenus sont de précieux produits intermédiaires pour préparer
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l'hormone cortico--ourrénale hautement active que constitue l'aldostérone. L'au- tre trariformation des produits est décrite dans le brevet belge 5340868 du 14 Janvier 1955.
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Les substances de départ pcmrle présent procédé peuvent présenter en position 3 un groupe hydroxyle libre ou estérifié, par exemple un groupe acétylé
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ou benzoylé, ou un groupe oxo protégé, par exemple un groupe oxo cétaliség no- tamment un groupe éthylène-dioxy, un groupe éther énolique (par exemple un éther- énolique) ou un groupe énamine, tels qu'ils sont préparables par exemple avec la
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pyrrolidine, la piéridine et analogues, à partir d'une & 4-3-cétone, suivant des méthodes connues.
L'uve1i\.tion concerne également, à titre de produits industriels nou-
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veaux les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé défini ci-dessus.
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L'inv'ention est décrite plus en détail dans les exemples non limi- tatifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés cen- tigrades.
Exemple 1
Dans un ballon de distillation Claisen pourvu d'un agitateur en fil métallique et dont la branche latérale est formée par une courte colonne de Vigreux, on chauffe rapidement, par immersion dans un bain préchauffe à 130 , 15 cm3 de carbonate de diéthyle (purifié par une agitation de 10 minutes avec du chlorure de calcium, filtration et distillation). Lorsque le tout commence juste à bouillir, on ajoute d'un coup en agitant très rapidement, 0,37 g de so- dium décapé (coupé en trois bandes).
Dès que le sodium a réagi (au bout de quel- ques secondes), on ajoute au mélange réactionnel au cours de 15 minutes, depuis
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une ampoule à brome, une solution chaude de 5 g de cl,1 -.5a18-3-éthylènedioxy- 16-oxo-11 18coxido18a-méthyl18-homo-androstadiêne fondant à 1°7g5-1°85 a dans 15 om de dioxane absolu tandis qu'il à dégage simultanément à la tête de la colonne de Vigreux un mélange renfermant de l'alcool d'un domaine d'ébulli- tion montant de 82 à 105 o Au cours des 25 minutes suivantes on ajoute encore goutte à goutte à une température de bain de 130-132 , 10 cm3 de carbonate de diéthyle.
Après avoir éliminé au total 18 cm3 par distillation on refroidit le mélange dans une atmosphère d'azote et chasse l'azote par du dioxyde de carbone séché avec du gel de siliceo On poursuit encore pendant 14 heures l'agitation sous un courant de dioxyde de carbone en diminuant la vitesse de rotation. On remplit alors le ballon Claisen avec du benzène et, tout en agitant, verse le contenu du- dit ballon dans un mélange de 200 cm3 d'une solution à 50% de biphosphate de sodium;, de 150 g de glace et de 300 om3 de benzène, sépare la couche aqueuse et
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-1l'extrait ensuite à une reprise avec du benzène.
On lave ensuite les solutions benzéniques successivement à l'eau, avec une solution à 2% de bicarbonate de so- dium et à deux reprises encore avec de l'eau, sèche à plusieurs reprises avec du sulfate de sodium et évapore sous vide et finalement sous un vide poussé. A par-
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tir du produit brut pesant 5,5 ge il cristallise, après addition d'éther, 2,3 g de dg-5s18-3-éthylènedioxy16-oxo-1131c.:-oxido-18a-méthyl-18 homo-étiochola- diénate d'éthyle fondant à 155-162 et présentant, après recristallisation dans l'éther, un point de fusion de 163 . L'ester cétonique qui donne avec le chloru- re ferrique une solution rouge, ne présente pas de bandes .d'absorption en ultra- violet, mais présente pas contre des bandes dans 1'infra-rouge à 5,68 /u (ester);
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5,79/u (CO) et 5,95/u (dihydropyrane).
On dissout 2,3 g de cet ester p-cétonique dans 12,5 cm3 de pyridine et 10 $cm3 d'anhydride acétique, ce qui fait qu'au bout de peu de temps il se pro- duit à nouveau une cristallisation. Deux jours plus tard, on sépare par essora- ge le mélange réactionnel refroidi dans un mélange de glace et de chlorure de
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sodium pour compléter la cristallisation, puis lave les cristaux avec dà.lléther froido L'acétate énolique obtenu ainsi avec un rendement de 1,94 g, fond à 191- 200 o En recristallisant à deux reprises dans de l'acétone, on porte le point de fusion à 197-202 o Spectre ultra-violet maximum à 230 mu (= 9000). Spectre
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infra-rouge 5s 65 /:.
(acétate énolique); 5s85/u (ester, oofijug.) ; 5,96/u (éther énolique); 6,12,u (double liaison 16)0
Après avoir ajouté 2 g d'un catalyseur au charbon à 10% de palla- dium et 20 g de carbonate de baryum, on hydrogène, jusqu'à absorption de 2 mol- équivalents d'hydrogène, 3,42 g de l'acétate énolique dans 400 $cm3 d'acétate d'éthyle. Ensuite, on sépare par filtration le catalyseur et le carbonate de ba- ryum, lave ensuite à l'acétate d'éthyle et évapore le filtrat sous vide. Pour éliminer les derniers restes d'acétate d'éthyle, on dissout le résidu dans du benzène et évapore a nouveau sous vide.
Après avoir ajouté 300 cm3 d'une solu- tion méthanolique à 10% d'hydroxyde de potassium, on fait bouillir pendant deux heures et demie à reflux dans un courant d'azote, puis laisse alors reposer pen-
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dant une nuit à la température ambiante.On ajoute ensuite 31 cm3 d'acide acéti- que cristallisable en refroidissant avec un mélange de glace et de chlorure de so- dium, concentre sous vide jusqu'à cristallisation commençante, dilue à l'eau, avec une solution saturée de chlorure de sodium et avec 50 cm3 d'acide chlorhy drique normal, puis extrait à deux reprises avec du benzène et une fois avec de 1 éther En refroidissant avec de l'eau glacée, on ajoute ensuite aux solutions organiques réunies et séchées,
une solution éthérée de diazométhane jusqu'à a- voir une coloration jaune persistante.Au bout de 15 minutes, on détruit avec de
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l'acide acétique glacial le diazométhane en excès et extrait une fois avec une solution diluée de bicarbonate de sodium et une fois avec de l'eau, puis extrait encore une fois les solutions aqueuses avec de l'éther fraiso On chromatographie sur 110 g d'oxyde d'aluminium (activié II) le résidu (2,96 g) obtenu en réunis- sant les solutions organiques, en les séchant et en les évaporant sous vide.Tan- dis que dans les premiers 130 cm3 du mélange de benzène et d'éther de pétrole (1:
4) il n'y a pas de fraction cristalline,les 130 cm3 suivants du même mélange fournissent, après évaporation et recristallisation du résidu dans de l'éther,
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380 mg du d ¯ 1$-3-êthlênemdio11918amoxido¯18améthyl-1$ homo-androstè- ne-17-carbonate de méthyle fondant à 170-174 a Par recristallisation dans un mé- lange d'éther et de méthanol, on porte le point de fusion à 109514 o A côté de la bande cétaliq,r-ze à gel 1 /u., le spectre infra-rouge ne montre dans la région du carbonyle que deux bandes -.15,78/1(ester) et 5,96u (éther énolique).
Les éluats suivants (au total 830 cm3!) Ó11tenus avec un mélange de ben- zène et d'éther de pétrole(1:4) et le premier éluat benzénique (200 cm3 renfer- ment des mélanges de l'ester saturé en position 5,6 et de l'ester non-saturé, et ils sont réunis.
Pour la scission du celai;, on ajoute aux fractions réunies 32 cm3
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îklà8lï-è âcéiique glacial et 25 em3 d'eau, puis chauffe pendant 30 minutes à 100 dans un courant d'azote. Après avoir évaporé sous vide;, avoir ajouté à deux re- prises du benzène et avoir à nouveau évaporé sous vide, on chromatographie la solution du résidu (2,2g) dans 20 cm3 d'un mélange de benzène et d'éther de pé-
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trole (les4) sur 55 g d'oxyde d'aluminium (activité II).
On élue avec un mélange de benzène et d'éther de pétrole (les4) et avec du benzène puro Etant donné que les diverses fractions .'accusent entre elles aucun abaissement du point de fusion on doit déterminer sur la base du spectre ultra-violet les fractions qui
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renferment la cétone non-sa%urée en ocso On obtient ainsi un gramme de d,# °91-3oxo-11s 18a,-ogïdo-18aéthl18 homv-étiooholadiëxate de méthyle fon- dant à 185-188 ,239 16300.
Pour l'analyse, on recristallise à plusieurs re- prises dans un mélange d'acétone et de méthanol, ce qui fait qu'on obtient à l'é- tat pur le d9 ¯ °9 ' '¯3-o$v11 1$a-oxido¯18anéthl-18-homoé-iocholadiénate de méthyle fondant à 186-192 ;± 239 u 17700o Spectre infra-rouge 59 78 /u (es- ter); 5'99 (éther émolique + 3-CO) et 9., 18 f (double liaisoll..o. 4) A une solution de 741 mg de d9 ¯/418¯3oxo-111$avgidv18a mé thyl-18-homo-étiocholadiénate de méthyle dans 40 cm3 de tétrahydrodurane absolu et 0,48 cm3 de pyridine, on ajoute, en agitant, une solution de 550 mg de té-
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troxyde ddflosmium dans 24 cm3d êther absoluo On laisse alors reposer pendant une nuit à la température ambiante, ajoute le jour suivant 230 OM3 de methanci et, tout en agitant, verse une solution de 7,5 g de sulfite d'ammonium dans 220 cm3 d'eau.
Après avoir agité pendant 75 minutes, avoir ajoute de la célite, avoir filtré à travers une mince couche de célite et avoir lavé ensuite avec 400 cm3
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de méthanol, on concetfb:# le filtrat jusqu'à un petit volume sous le vide de la trompe à eau et à une'température de bain de 50 à 60 . On dilue ensuite avec 150 om3 d'une solution semi-saturée de chlorure de sodium et extrait à quatre repri-
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ses avec 125 om3 d'un mélange constitué par 7 parties en volume de chloroforme et 3 parties en volome d'alcool.
Le résidu obtenu après avoir lavé les solutions organiques avec 150 cm3 d'Tsme solution semi-saturée de chlorure de sodium, les
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avoir séchées et les avoir évaporées sous vide fournit, par addition de méthanol, 447 mg de cristaux fondant à 217-225 et ne présentant pratiquement pas d'absorp- tion en ultra-violet.
A la solution du résidu de la lessive-mère évaporée (340 mg) dans 5 cm3 de dioxane, 1 cm3 de méthanol et 1 om 3 de pyridine, on ajoute, en agitant, 1 cm3 d'une solution 0988-molaire d'acide périodique. Après avoir agité pendant une heure et demie à la température ambiante, avoir ajouté 75 am 3 d'une solution semi-saturée de chlorure de sodium et avoir extrait à quatre reprises avec 40 cm3 d'un mélange de chloroforme et d'alcool (7g3), on lave les solutions organiques une fois avec 75 cm3 d'une solution semi-saturée de chlorure de sodium;, les sè- che et les évapore sous vidéo On dissout le résidu (370 mg) dans 10 am3 d'acide acétique glacial et ajoute au cours de 3 heures, à cinq reprises;
, 64 mg de trioxyde de chrome dans 4 cm3 d'acide acétique glacial et finalement 32 mg de trioxyde de chrome dans 2 cm3 d'acide acétique glacial. Etant donné qu'après un total de 5 heures il y a toujours encore un excès d'agent d'oxydation qui est pré- sent, on ajoute une solution de 400 mg de sulfite de sodium dans peu d'eau et éva- pore sous vide jusqu'à avoir un petit volume- Après avoir ajouté une solution diluée d'hydroxyde de sodium jusqu'à réaction alcaline, avoir extrait à deux re- prises avec du chloroforme et avoir lavé à deux reprises les extraits chlorofor- miques avec 50 am3 d'une solution normale d'hydroxyde de sodium et ensuite avec une solution semi-saturée de chlorure de sodium,
on réunit les solutions aqueuses et les acidifie jusqu'à un pH de 4 à l'aide d'acide chlorhydriqueOn extrait en- suite à trois reprises avec 75 cm3 de ohloroforme et évapore les solutions chlo- roformiques sous vide après les avoir réunies et séchées. Pour la saponification, on place la solution du résidu (200 mg) dans 10 om 3 d'une solution méthanolique à 10% d'hydroxyde de potassium, dans une ampoule où l'on a fait le vide, pendant.
4 heures, dans un bain méthanolique bouillant, et laisse ensuite reposer pendant 10 heures et demie encore à la température ambiante. Après avoir ajouté 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, 25 cm3 d'eau et 2 cm3 d'acide acé- tique glacial et avoir extrait une fois avec 60 cm3 de chloroforme en trois fois
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avec 50 cm3 d'un mélange de chloroforme et d'alcool (173)s on évapore sous vide les extraits organiques après les avoir réunis et séchés, ce qui fait qu'il res- te 170 mg d'une écume.
On dissout cette écume dans un mélange de méthanol et d'éther et, tout en refroidissant à la glace, y ajoute un excès d'une solution éthérée de diazométhane, ajoute au tout, dix minutes plus tard, de l'acide acéti- que glacial et évapore sous video En chromatographiant le résidu sur 6 g d'oxyde d'aluminium (activité II), on élue avec du benzène la (18 11)-lactone du
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dgt °3oxomllhydroxyétioo'holénate du méthyle-18-oique qui, après reoris- tallisation dans un mélange d'acétone et d'éther, fond à 241-243 '239 zou 162000 Le spectre infra-rouge présente dans la région du carbonyle les bandes ca-* ractéristiques suivantes g 5964a zum lactone); 5 76.a.
(ester) et 5,98/u et 6,18/u ¯( 4m300)0 Le même lactone-étiocholénate de méthyle fondant à 241-243 est obte- nu en condensant la z8 Il)-lactone du d9 - 5-3-éthylènedioxyl1hydroxy- 16-oxo-androstène-18-o lques comme dans l'exemple ci-dessus, avec du carbonate de diméthyle, en préparant ensuite l'acétate 16-énolique avec de la pyridine et de
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l'anhydride acétique et, comme indiqué ci-dessus9 en éliminant par hydrogénation le groupe 16-acétoxy et la double liaison en 16,17.
Exemple
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A un mélange de 10 em3 de carbonate de diéthyle; d'un gramme d'hydru- re de sodium et de Oa° OM3 d'alcool absolus, on ajoute à la température ambiante une solution de 2 g de dQrm5s14a'8m3mëthylènedioxy 11918ao.xido18a méthyl-18- homoandrostatriène dans 6 cm3 de dioxane absoluo Après avoir agité pendant 18 heures, on décompose l'hydrure de sodium non consommé en ajoutant 8 cm3 d'alcool
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absolu et,tout en agitant,ajoute 5 cm3 d'acide acétique glaciale En extrayant avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle en lavant la couche organique successivement avec une solution de biphosphate de potassium;
, avec une solution de 'bicarbonate de sodium et à l'eau, en séchant et en concentrant sous vide, on
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obtient, par cristallisation du résidu dans de l'éther, 1932 g de d,e y18 -3méthylënedïoxy1131$aoxidom16moxol7mcarbéthoml8a méthyl-1$ homo-androsta- trièneo L'ester cétonique fond, après recristallisation dans un mélange de chlo- rure de méthylène et d'éther, à 154-1560.
Mélangé avec la matière de départ, il accuse un abaissement du point de fusion de 23 environo Spectre ultra-violet: maximum à 233 mu (#- 18500)
En présence de 2 g d'un catalyseur à base de charbon et de palladium (10% de palladium), on secoue, dans une atmosphère d'hydrogène!) 2,83 g de cet ester cétonique en solution dans 100 cm3 d'alcool absolu, avec addition de 10 cm3 de triéthylamine.
L'hydrogénation s'arrête après absorption d'un équivalent d'hy- drogèneo Après avoir séparé le catalyseur par filtrations après avoir concentré la solution sous vide, avoir dissous le concentrât dans du chlorure de méthylène, avoir lavé cette solution avec du biphosphate de potassium;, avoir séché avec du sulfate de sodium et avoir évaporé le chlorure de méthylène!) finalement avec ad-
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dition d'éther;, on obtient le à, 1 - 5918-3-éthylènedioxy-llp, 18a-oxido-1 6-oxo- 17-carbéthox l8aéthylmlQ.mïsol$ homo-androstadiëne sous la forme de cristaux incolores fondant à 146-148 , qui ne font plus voir de maximum d'absorption dans le spectre ultra-violet.
Tout en agitant, on ajoute 2 g de ce composée sous la forme d'une pou- dre cristalline sèche, à une solution de 12,5 am3 de pyridine et de 10g0 cm3 d'anhydride acétique qui est refroidie à la température ambiante et agite pour dissoudrepuis laisse ensuite reposer pendant 48 heures. Pour obtenir 1 acétate énolique, on ajoute 10 autres cm3 de pyridine et, après avoir dilué la solution réactionnelle avec du benzène, on l'agite pendant 45 minutes avec 50 cm3 d'eau glacée.A partir de la solution benzénique lavée à l'eau à plusieurs reprises, il
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aristallise après concentration et addition d'éther, sous la forme de cristaux faiblement jaunâtres9 le d$ m 5s16$18m3éthylënedioxy-11918a-ox.dol6maoéto0 xy-17-aanbéthoxy-18a-méthyi-14-iso-18-hcmo-andnostatniène qui fond!)
après recris- tallisation dBn+1"éthery à 162-163 o
A 1947 g d'un catalyseur à base de charbon et de palladium (10% de palladium), 9 g de carbonate de calcium pur et 50 am3 d'acétate d'éthyle, on a-
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joute, après hydrogénation préalables 1 s 47 g de l'acétate énolique ci-dessus et secoue dans une atmosphère d'hydrogénée En 50 minutes l'hydrogénation est terminéeLa solution débarrassée par filtration du catalyseur et du carbonate de cal- cium est, après dilution à l'éther!) lavée avec une solution diluée de bicarbona- te de sodium, puis à l'eau,
séchée sur du sulfate de sodium et évaporée sous vi-
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deo Après recristallisation dans l'aiaooig le d9± m5s183mé-blènedioxy19s18a- oxido-18a-méthyl-14-iso-18-homo-étiadiénate d'éthyle que l'on obtient fond à 127-129 0
On saponifie 0,8 g de cet ester par une ébullition de trois heures
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sous atmosphère d'azote dans 25 cm3 d'une solution méthanolique à 10% d'hydroxy- de de potassium. Après avoir dilué avec de 1 eau glacéeon acidifie à l'aide de 50 cm3 d'une solution à 50% de biphosphate de sodium et extrait au benzène.
A partir du résidu obtenu après séchage et concentration de la solution benzénique, il cristallise, après addition d'éther, l'acide étiadiénique libre qui fond à 223 o A 50 mg de cet acide en suspension dans 2 cm3 de méthanol et 1 cm3 d'éthers on ajoute 2,5 cm3 d'une solution éthérée de diazométhane. L'acide passe en solu- tion au cours de 5 minutes, avec dégagement d'azote.
Cinq minutes plus tard, on
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concentre la solution sous vidéo Le d,± -.*,59lL3-,gthylènedioxy-llpgl8a-oxido- l8a-méthyl-14-iso-18-homo-170E-étiaàiénate de méthyle qui cristallise par addition d'éther au résidu fond, après recristallisation dans 1 heptanes à 144144g5 o A une solution de 259 mg de 43cétométicate à éthyle (obtenu à par-
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tir de 1 ester ci-dessus par scission du cétal comme décrit dans l'exemple 1), dans 15 cm3 de détrahydrofùrane distillé sur de l'hydrure de lithium et d'alumi-
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niump et 1g55. om3 de pyridine, on ajoute une solution de 265 mg de tétroxyde d'osmium dans 20 cm3 d'éther absolu, agite pendant une heure et demie et laisse ensuite reposer pendant une nuit à la température ambiante.
On dilue alors avec 75 cm3 de méthanol, ajoute 75 cm3 d'une solution à 4% de sulfite d'ammonium et agite pendant 75 minutes à la température ambiante.Ensuite, on ajoute de la cé- lite, filtre à travers de la célite, lave ensuite au méthanol et évapore le fil-
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trat sous vide à 50 jusqu'à avoir 100 cm3.environ. Après avoir ajouté 75 cm3 d'une solution semi-saturée de chlorure de sodium et avoir extrait à quatre re- prises avec chaque fois 40 cm3 d'un mélange de chloroforme et d'alcool (7:3), on lave les solutions organiques individuellement avec 75 cm3 d'une solution semi- saturée de chlorure de sodiums sèche et évapore sous vide. On dissout le résidu dans 6 cm3 de méthanol et 0925 cm3 de pyridine, puis, tout en agitant, ajoute
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1,24 cm3 d'une solution Q 8 d2 molaire d'acide périodique.
Une heure et demie plus tard, on ajoute 75 cm3 d'une solution semi-saturée de chlorure de sodium et traite comme décrit ci-dessuso La solution du réactionnel dans un cm3 de benzène est chromatographiée sur 7 g d'oxyde d'aluminium (activité II). Après avoir re- cristallisé dans de l'éther les éluats benzéniques cristallins on obtient 122
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mg de à,2 --3818-d.oxo2'acétoxy-14-ïso-l7cx-étiénate de méthyle présentant les bandes caractéristiques suivantes dans le spectre infra-rouge (solvant : chlorure de méthylène)-, 5s'8,u (ester + aldéhyde + acétate) et 5?99/- 6,18/u.
(A4-3-cétone).
Dans 5 cm3 d'acide acétique glaciale on dissout 67 mg de l'acétoxy- aldéhyde obtenu et, à des intervalles d'une heure chacung ajoute à deux reprises
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0,5 em3 et à une reprise 0,25 cm3 d'une solution à 16 de trioxyde chrome dans l'acide acétique glacial. Au bout de trois heures au total, on ajoute 20 mg de bisulfite de sodium,, verse sur 55 cm3 d'une solution binormale de carbonate de sodium et 10 cm3 d'une solution normale d'hydroxyde de sodium, puis extrait à deux'reprises avec 30 cm3 de chloroforme.
On extrait les solutions chloroformi- ques à une reprise avec 50 cm3 d'une solution 0,2-normale dhydroxyde de sodium renfermant 3 g de chlorure de sodium, après quoi on réunit les deux solutions al- calines aqueuses;, acidifie avec de l'acide chlorhydrique binormal, sature de chlorure de sodium et extrait à plusieurs reprises au chloroformée Le résidu ob- tenuaprès séchage et évaporation des extraits chloroformiques est placé, avec 5 cm3 d'une solution méthanolique à 10% d'hydroxyde de potassium, dans une ampou- le où on a fait le vide pendant quatre heure dans un bain méthanolique bouillant.
Ensuite, on laisse encore reposer pendant 12 heures à la température ambiante et verse ensuite sur 40 cm3 d'une solution diluée de chlorure de sodium et un cm3 d'acide acétique glaciale Après avoir extrait à une reprise avec 30 cm3 de chlo- roforme et à trois reprises avec chaque fois 30 cm3 d'un mélange de chloroforme et d'alcool (173) on réunit les solutions organiques, les sèche et les évapore sous vide. A la solution glacée du résidu dans 2 cm3 de chloroformeon ajoute une solution éthérée de diazométhane et laisse reposer pendant 10 minutes à 0o.
A 1 aide d'acide acétique glaciale on détruit ensuite le diazométhane en excès, évapore sous vide et chromatographie sur 1,2 g d'oxyde d'aluminium (activité II).
Dans les fractions éluées avec des mélanges de benzène et d'éther de pétrole
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(1:2) et (ll) se trouve la (18 11)-lactone du dse 43oxoml1mhydroxy- 1° îso-7c étiënate de méthyle-18-oique qui fond à 228-230 après recristallisa- tion dans un mélange d'acétone et dU éther 0<: 238 ,U = 174000 Spectre infra-rouge dans le chlorure de méthylène e 5,6 /1 Y-lactone; 587q.,u ester et 59g6,u + 6,16/u ô4-3-cétoneo On parvient également au même composé en oxydant avec de l'acide périodique la (18-- 11)-laatone du deze -3920-dioxo-111-dïhydroxy-1q.- iso-locprégnène18-oique et en procédant à une estérification subséquente avec
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du diazométhane.
A d'#-# 4,18-3-oxo-11ss, 18a-oxido-18améthyl-18-homo-14-iso-17[alpha]-étiénate de méthyle, dans 5 cm3 de chlorure de méthylè- ne et 5 cm3 d'acide acétique glacial à 80%, on ajoute, en agitant et en refroi- dissant à la glace, une solution de 320 mg de trioxyde de chrome dans 3,2 cm3 d'acide acétique glacial à 80%.
Après avoir laissé reposer pendant une nuit à 0-50 et avoir réduit avec du sulfite de sodium le trioxyde de chrome en excès, on verse sur une solution diluée de chlorure de sodium et extrait à deux repri- ses avec du benzène et à une reprise avec de l'éther. Ensuite, on extrait les solutions organiques à trois reprises avec 50 cm3 d'une solution normale d'hydro- xyde de sodium et à l'eau, les sèche et les évapore sous video En chromatogra- phiant le résidu sur de l'oxyde d'aluminium, on obtient ensuite le d,# 4-3,11- dioxo-18-acétyl-14-iso-17[alpha]-étiénate de méthyle fondant à 175 180 o Spectre infra- rouge dans le chlorure de méthylène bandes caractéristiques à 5,77 : ester ; 5,84 :
méthylcétone + 11-00 et 5,96 + 6,16 :#4-3-cétone. Les extraits alcalins aqueux obtenus ci-dessus sont acidifiés avec de l'acide acétique glacial, saturés de chlorure de sodium et extraits à plusieurs reprises avec du chlorofor- meo Après avoir séché et évaporé les extraits chloroformiques, on chauffe le ré- sidu obtenu pendant 4 heures et demie avec 5 cm3 d'une solution méthanolique à 10% d'hydroxyde de potassium, dans une ampoule où l'on a fait le vide;
, dans un bain méthanolique bouillant, puis laisse ensuite reposer pendant 14 heures à la température ambianteo Le traitement comme décrit ci-dessus fournit la (18#11)- lactone du d,#- #4-3-oxo-11ss-hydroxy-14-iso-17[alpha]-étiénate de méthyle-18-0!que qui avec la préparation précédemment décrite ne donne pas d'abaissement du point de fusion et présente un spectre infra-rouge identique.
Revendications.
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