<Desc/Clms Page number 1>
PROCEDE DE PREPARATION D'OXYCETONES ET PRODUITS CONFORMES A CEUX OBTENUS
PAR CE PROCEDE,
L'objet de la présente invention est un nouveau procédé de pré- paration des 17.20-oxycétones saturées ou non saturées de la série du prégna- ne ayant un hydroxyle libre, estérifié ou éthérifié en position 21, et, à titre de produits industriels nouveaux,9 les oxycétones conformes à celles préparées par ledit procédé.
De telles oxycétones de la série du prégnane ont une grande importance; ainsi''la'cortisones qui'est le#4-3,11,20-tricéto-17a,21-dioxy-prégné- ne;,et la substance, S, qui est le #4-3,20-dicéto-17a,21-dioxy-prégnène,sont des 17,20-oxycétones.
On connaît divers procédés pour préparer ces composés; on peut les obtenir, par exemple, par traitement des A 17, -21-acétoxy-prégnènes correspondants par les agents d'hydroxylation, tels que le tétroxyde d'os- mium, suivi d'une oxydation partielle des 17,20,21-triols ainsi obtenus.
Ce procédé nécessite au minium trois opérations pour la préparation des 17,20- oxy-cétones désiréeso
Les rendements sonten particulier dans la dernière phase, très peu satisfaisants
La présente invention concerne un procédé de préparation de 17,20 -oxy-cétones par lequel ces composés peuvent être obtenus directement, en trai- tant un composé du prégnène comportant le groupe =CH-CH2X en position 17, dans lequel X représente un hydroxyle libre, estérifié ou éthérifié, par un oxyde métallique susceptible de se fixer sur des doubles liaisons entre atomes de carbone et un composé peroxydé,, puis en isolant la 17,
20-oxy-cétone formée du mélange réactionnelo
Ce nouveau procédé donne des rendements notablement meilleurs que les anciens procédés et ne comporte qu'une seule réaction.
Comme composés initiaux, on utilise notamment les composés esté-
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
rifiés ou éthérifiés du 21oxy prégnéne9 par exemple ceux qui présentent en position 21 un groupe acyloxy, tel que les groupes acétoxy,. propionyloxy, suc- cinyloxy, benzoyloxy to:sy1oxy, (groupe to1uènesulfonyloxy), ou un atome d'ha- logèney un groupe alcoxy, tel que les groupes méthoxy et éthoxy, ou un hydro- xyle éthérifié par un reste d'un sucre comme le d-glucoses le galactose., le
EMI2.2
maltose ou7le lactose.
Ces composés initiaux peuvent en outre être substitués en position 5y 6, ?g 12 et en particulier, en position 3 et lui, par exemple par des groupes oxo ou hydroxyles libres ou. par des dérivés fonctionnels de
EMI2.3
ces groupes, par exemple par des groupes acyloxys tels que les groupes acetoxy, propionyloxy, benzoyloxy, tosyloxye par des atomes d'halogènes, par des groupes alcoxy tels que les groupes méthoxy ou éthoxy, ou par des groupes épox,p9 par exemple en position 3,90 Ils peuvent en outre présenter par exemple aussi des doubles liaisons en position 3 8 4, 5, 9 et/ou 7-7-o Lorsque c'est nécessaire, de telles doubles liaisons sont bloquées temporairement d'une ma- nière en elle-même connue,par exemple par saturation par un halogène ou un hydracide ou par transformation en isostéroide pentagonal.
Les oxydes métalliques mentionnés ci-dessus, susceptibles de se fixersont, en particulier,, ceux qui correspondent à la valence la plus éle- vée des métaux lourds des groupes 5 - 8 de la classification périodique des éléments, par exemple le tétroxyde d'osmium, ou aussi le trioxyde de tungstè- ne. Comme composés péroxydés, on emploie de préférence l'eau oxygénée. On peut aussi employer des peroxydes organiques, par exemple, les acides perfor-
EMI2.4
mique, peracétique, perpropioniq.ee perbutyrique, perbenzoique ou monoper- phtalique.
La réaction peut être effectuée en présence d'un diluant anhydre ou aqueux tels que notamment des carbinols tertiaires., par exemple le butanol tertiaire ou d'autre part d'éther? d'esters d'acides aliphatiques inférieurs, d'hydrocarbures chlorés tel que le chlorure de méthylène ou le tétrachlorure de carbone.
Les produits conformes à la présente invention peuvent être em- ployés en thérapeutique ou comme produits intermédiaires pour la préparation
EMI2.5
d'autres produits précieux. Certains de ces produits sont nouveaux. LesA4- 3 20-dicéto-1aoxy-21 halogéno prégnénes par exemple le 4-3.,11,20-tricé- to-17/-oxy-21-bromo-prégnène ou le L1 3920-dicéto-17a(-oxyl-bromo-prégnéne sont de nouveaux composés pouvant être employés comme produits intermédiaires pour la préparation de produits thérapeutiques précieux;,, de très grande im- portance.
Les produits conformes à ceux obtenus à l'aide de la présente in-
EMI2.6
vention ne sont pas protégés par le présent brevet en euxémes9 en tant qu' ils sont employés en thérapeutique humaine.
La mise en oeuvre de l'invention est indiquée dans les exemples ci-après donnés à titre illustratif seulement.
Les parties en poids et les parties en volume sont dans le même rapport que le gramme et le centimètre cube. Les températures sont expri- mées en degrés centigrades.
Exemple la
EMI2.7
7,15 parties en poids de a 4'17 -3-céto-21-acétoxy-prégnadiène sont dissoutes dans 300 parties en volume d'éther, puis on ajoute 29,5 par- ties en volume d'une solution d'eau oxygénée dans l'éther d'une concentra- tion moléculaire de 1,7 et l'on ajoute lentement, en agitant, goutte à goutte, une solution de 0,51 partie en poids de tétroxyde d'osmium dans 100 parties en volume d'éther.
Après 48 heures de réaction, on dilue avec de l'éther, agite la solution plusieurs fois avec de l'eau pour éliminer l'eau oxygénée en excès, sèche sur du sulfate de sodium., filtre et évapore l'éther.
On dissout le résidu dans 250 parties en volume de méthanol, ajou- te une solution de 3 parties en poids de sulfite de sodium dans 50 parties en
<Desc/Clms Page number 3>
volume d'eau et fait bouillir une heure au reflux. On extrait avec beaucoup d'éther le produit formée du mélange réactionnel refroidi.. lave plusieurs fois à l'eau la solution éthérée, la sèche sur du sulfate de sodium, filtre et élimine le solvant par distillationo
Pour réacétyler le produit brut partiellement saponifié en po- sition 21 on dissout le résidu dans 50 parties en volume de pyridine anhy- dre et mélange avec 30 parties en volume d'anhydride acétiqueo
Après avoir abandonné le mélange réactionnel pendant 16 heures à
EMI3.1
20 - 25 ..
on évapore complètement sous vide le bain étant à une température de 35 - 4000 Par traitement du produit réactionnel brut par de l'éther on peut isoler le p 320-dicéto oxy-21-acétoxy-prégnéne qui, après une re- cristallisation au moyen d'acétone et d'éther, fond à 236 à 238 en se dé- composant; son pouvoir rotatoire spécifique est ( (2 ¯ + 1200 of 4 (c = Oe539 dans l'acétone)o Par adsorption des eaux-mères sur de l'oxyde d'aluminium et élu- tion on obtient une nouvelle fraction de à -3920-dicéto-.eoxy-21-aeétoxy- pregnene pur.
Exemple 20
On dissout dans 50 parties en volume de butanol tertiaire3,565
EMI3.2
parties en poids de ± 4' -3-céto--2-1-acétoxy-prégnadièneg et ajoute 13y5 par- ties en volume d'une solution d'eau oxygénée dans le butanol tertiaire de con- centration moléculaire de 1,5.On ajoute en cinq minutes en agitant continu-
EMI3.3
ellement, 10 parties en volume d'une solution de 0255 parties en poids de té- troxyde d'osmium dans 25 parties en volume de butanol tertiaire, et le reste par portions d'une partie en volume toutes les deux heures Aprés avoir enco- re agité le mélange réactionnel pendant 36 heures à 25 .
on dilue avec 200 parties en volume d'eau et extrait le produit d'oxydation par le chlorure de méthylèneo Les solutions dans le chlorure de méthylène réunies sont lavées a- vec une solution à 5% de sulfate de fer (II) et à l'eau, séchées sur du sul- fat de sodium et évaporéeso
On dissout le résidu partiellement cristallisé dans 125 parties en volume de méthanol, ajoute une solution de 1,5 partie en poids de sulfite de sodium à 85% dans 25 parties en volume d'eau et fait bouillir 1/2 heure à reflux.
Le mélange refroidi est dilué avec 200 parties en volume d'eau, le produit organique est repris par le chlorure de méthylène les solutions dans le chlorure de méthylène réunies sont lavées plusieurs fois à l'eau.. séchées sur du sulfate de sodium et évaporéeso
On dissout le résidu dans 12,5 parties en volume de pyridine an- hydre, ajoute 7,5 parties en volume d'anhydride acétique et abandonne le mé- lange à lui-même pendant 16 heures à 20 ; au bout de quelques minutes il se sépare déjà des cristaux.
Les substances facilement volatiles sont ensuite éliminées à une température du bain de 40 - 50 sous le vide de la trompe à eau et le résidu est agité avec 5 parties en volume d'éthero Après un repos de plusieurs heures, on essore les eaux-mères colorées en brun et lave les cristaux avec un peu d'éthero Par une recristallisation dans l'acétone, on
EMI3.4
obtient le p 320-dicéto 3..oxyl-acétoxy-prégnène de formule ;
EMI3.5
en prismes incolores fondant à 236 - 238 et dont le pouvoir rotatoire.spéci-
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
fique est [.(J2g = + 121 + 4 (c = 0,515 dans l'acétone).
,- Lorsqu'on effectue la réaction d'oxydation décrite ci-dessus avec les ''l-3-céto-prégnadiénes qui contiennent un groupe propionyloxy, succi- nyloxy ou benzoyloxy en position 21, on obtient les 21-propionyloxy-, 21-sue- cinyloxy- ou 21-benzoy10xy- L\ -3,20-dicéto-17/-oxyprégnèneso Exemple 3,
EMI4.2
On dissgui dans 150 parties en volume d'éther anhydre 3,565 par- ties en poids de 0 17-3céto 1 acétor prégnadiéne et ajoute 29,5 parties en volume d'une solution d9eau oxygénée dans l'éther, de concentration molé- culaire de 19ira ce qui correspond par rapport à l'exemple 1 à un rapport mo- laire en eau oxygénée deux fois plus élevé.
En agitant continuellement, on ajoute en cinq minutes., tout d'abord 5 parties en volume d'une solution de 0,255 partie en poids de tétroxyde d'osmium dans 25 parties en volume d'éther
EMI4.3
anhydres le reste par portions d'une partie en volume toutes les deux heures.
Quand l'addition est terminée, on agite encore pendant 48 heures à la tempé- rature ambiante.
On isole le produit réactionnel comme on l'a indiqué dans l'exem- ple 2. De la première fraction cristalline,on obtient par une recristalli-
EMI4.4
sation dans l'acétone le 3 0dicéto 1 lroxy-21-acétoxy prégnéne fon- dant à 236 - 23$ , dont le pouvoir rotatoire spécifique est de [e(]2B = + 120 + 4 (c = 0,539 dans l'acétone).
Exemple 4.
On dissout dans 100 parties en volume de butanol tertiaire 3,775 parties en poids de,6 4; -3-céto-21-bromo-prégnadiène finement pulvérisé, ajoute 13,5 parties en volume d'une solution d'eau oxygénée dans le butanol tertiairede concentration moléculaire de 1,5, et ajoute, en 48 heures,en agitant continuellement., une solution de 0,255 partie en poids de tétroxyde d'osmium dans 25 parties en volume de butanol tertiaire. Lorsque l'addition est terminée,on agite encore le mélange pendant 96 heures à la température ambiante. On dilue alors avec 1000 parties d'eau et extrait avec une grande quantité d'éther.
On lave les extraits éthérés avec de l'eau, puis avec une solution à 5% de sulfate de fer (il) et à l'eau et on agite le mélange des solutions éthérées réunies, pendant 18 heures, avec une solution de 3,0 par- ties en poids de sulfite de sodium à 85% dans 250 parties en volume d'eau.
On sépare la phase aqueuse, traite la solution éthérée avec 250 parties en volume de solution à 2% de sulfite de sodium, lave à l'eau et sèche sur du sulfate de sodium.
De la solution éthérée, fortement concentrée,cristallise peu
EMI4.5
â, peu le p"-3,20-dicéto .ol bromo-prégnéne de formule :
EMI4.6
sous forme finement granulaire. Après une recristallisation dans le chlorure de méthylène ou l'acétone, on obtient le bromocétol en grains incolores fon- dant à 187-189 en se décomposant et dont le pouvoir rotatoire spécifique
EMI4.7
est (e(]2 = + a9 + 4 (c = ly013 dans le dioxaneo) On peut oxyder de manière analogue le G1''l 3cétol-chloro- prégnène en A 4 3q20mdicéto l7oxy-21-chloro prégnénea On peut aussi employer des produits initiaux analogues qui contiennent un substituant en position 11
<Desc/Clms Page number 5>
ou 12. par exemple un groupe cétonique.
On peut par exemple obtenir ainsi le
EMI5.1
à 4 391120-tricéto-l7oxy1bromo-prégnèneo 1,05 partie en poids deA -3?20-dicéto-17eoxy-21-bromo-prégnène et 9,82 parties en poids d'acétate de potassium anhydre finement pulvérisé sont recouverts de 150 parties en volume d'acétone anhydre-et le mélange est porté à l'ébullition pendant une heure. Le solvant est ensuite évaporé sous vide et le résidu, après addition d'eau, est extrait à l'éther. On lave les extraits éthérés avec une solution à 2% de bicarbonate de sodium et à l'eau, sèche sur du sulfate de sodium et chasse l'éther par distillation. A partir du produit brut on obtient par recristallisation dans de l'acétone,le #4-
EMI5.2
3920-dicéto l7oxy-l-acétoxy-prégnène fondant à 236 - z38 décrit aux exem- ples 1 à 3.
Exemple 5.
EMI5.3
On dissout 3,725 parties de A 17 -3j,ll-dicéto-21-acétoxyprégnène dans 150 parties en volume d'une solution d'eau oxygénée dans le butanol tertiaire, d'une concentration moléculaire de 0,2. On ajoute en agitant, en 32 heures, une solution de 0255 partie en poids de tétraxyde d'osmium dans 25 parties en volume de butanol tertiaireQuand l'addition est terminée, on agite en- core,à25- 30 , pendant 48 heures.
Le mélange réactionnel dilué avec 150 parties en volume de chloru- re de méthylène est agité ensuite, pendant 24 heures,avec une solution de 3 parties en poids de sulfite de sodium à 85% dans 75 parties en volume d'eau dilué avec de l'eau et extrait plusieurs fois avec du chlorure de méthylène, On lave à fond avec de l'eau les solutions dans le chlorure de méthylène, on les sèche sur du sulfate de sodium et on évaporée
Pour la réacétylation du produit de réaction en partie saponifié en position 21, on dissout le résidu dans 12,5 parties en volume de pyridine anhydre et mélange avec 7,5 parties en volume d'anhydride acétique.
Après un repos de 16 heures à la température ambiante,on évapore sous vide, on reprend le résidu dans le chlorure de méthylène-et on lave ensuite la solution succes- sivement avec de l'acide chlorhydrique normal., une solution de bicarbonate de sodium 0,5 fois normal et de l'eau. Après séchage sur du sulfate de sodium, on distille le chlorure de méthylène et soumet le résidu à la chromatographie sur de l'oxyde d'aluminium.
Une partie des produits d'oxydation est déjà élué avec du benzène et des mélanges de benzène et d'éther. A partir des portions élues par l'éther et des mélanges d'éther et d'acétone, on obtient;, par trai-
EMI5.4
tement au moyen d'acétone et d'éther, le 311a2-tricéto I76oxy-l-acétoxy- prégnane de formule
EMI5.5
sous forme de cristaux incolores fondant à 232 - 2340 (avec hangement de co-
EMI5.6
loration) et dont le pouvoir rotatoire spécifique est (e(]2fi = + 87 + zo (c = 0,524 dans l'acétone).
Le procédé décrit ci-dessus peut aussi être effectué avec un#4;17
EMI5.7
-3-céto-prégnadiène présentant un hydroxyle éthérifié en position 21. On o1J.;. tient ainsi par exemple par oxydation duA4J.: -3-cjho-2l-méthoxy-prégnadiène et duA4J -3-céto-2lbénzyloxy-prégrlaaiène le A 4.l3I20-dicéto-17efoxy-21-méthonr-prégnène et lepm3g2picéto-1?-oxy-21-benzrl.oxy-prégnènee
Exemple 6.
,/On dissout dans 50 parties en volume de butanol tertiaire3,145
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
parties en poids deA'' -3-céto-21-oxy-prégnadiène et ajoute 12 j!1 parties en volume d'une solution d'eau oxygénée dans le butanol tertiaire d'une con- centration moléculaire de 1,66. En agitant continuellement, on ajoute en 3 mi- nutes, 10 parties en volume d'une solution de 0,255 partie en poids de tétro- xyde d'osmium dans 25 parties en volume de butanol tertiaire et le reste en 30 heures.
Pour compléter la réaction, le mélange est ensuite agité pendant 32 heures. On dilue alors avec 250 parties en volume de méthanol., ajoute une solution de 3 parties en poids de sulfite de sodium à 85% dans 65 parties en volume d'eau et porte à l'ébullitions au reflux, pendant 30 minutes.
Après refroidissement à 30 - 40 , les solvants organiques sont éli- minés par distillation sous vide avec addition de 250 parties en volume d'eau et le produit de la réaction est repris par du chlorure de méthylène.
On lave plusieurs fois à l'eau la solution dans le chlorure de méthylène, on la sèche sur du sulfate de sodium et on l'évaporé.
EMI6.2
LeA ' 3920dicéto-1?a(,21-dioxy-prégnéne ainsi obtenu est acé- tylé et le produit formé est isolé comme on l'a indiqué à l'exemple 2. Par cristallisation dans peu d'acétone et purification au moyen d'acétone et d'é-
EMI6.3
ther, on obtient le Q 4 3920dicétol7oxßs2l-acétoxy prégnéne fondant à 236- 238 et ayant un pouvoir rotatoire spécifique [e(12fi = + 124 t 4 (c = 0,502 dans l'acétone).
Exemple 7.
EMI6.4
A une solution de 1,783 partie en poids de A"' / *T7 -3-céto-&l-acéto- xy-prégnadiène dans 60 parties en volume d'éther, on ajoute 0,128 partie en poids de tétroxyde d'osmium, puis on introduit en remuant, en 6 heures, 46 par- ties en volume d'une solution d'acide monoperphtalique dans de l'éther, d'une concentration moléculaire de 0,217. Lorsque l'addition est terminée, on remue encore 46 heures, puis on dilue le mélange réactionnel avec 100 parties en volume de méthanol et on secoue pendant 12 heures avec une solution de 1,5 partie en poids de sulfite de sodium à 85% dans 100 parties en volume d'eau.
On élimine ensuite le solvant organique par distillation dans le vide,reprend le produit d'oxydation dans 500 parties en volume d'éther et lave la solution éthérée successivèment avec une solution d'iodure de potassium acidulée, d'une concentration moléculaire de 0,5, de l'eau;, une solution de thiosulfate de so- dium d'une concentration moléculaire de 0,5, une solution de carbonate de so- dium d'une concentration moléculaire de 0,5, puis de l'eauo On sèche les so- lutions éthérées réunies sur du sulfate de sodium, puis évapore l'éthero On dissout le résidu dans 7,5 parties en volume de pyridine anhydre, puis on ajou- te 4,5 parties en volume d'anhydride acétiqueo Après avoir abandonné 14 heures le mélange réactionnel à l'abri de l'humidité, on concentre à 45 sous le vi- de de la trompe à eau,
puis on remue le produit de l'acétylation partiellement cristallin avec de l'éther. Après essorage et recristallisation dans de l'acé-
EMI6.5
tone, on obtient le Q 4 3 Omdzcéto-1?oxy-21-acétoxy-prégnène sous forme de prismes incolores fondant à 236 - 23$ 0 Au lieu de l'acide monoperphtaliqueg on peut aussi employer dans l'exemple ci-dessus l'acide perberzoiqueo Exemple 8.
A une solution de 7,13 parties en poids deA'' -3-céto-21-acéto- xy-prégnadiène dans 50 parties en volume de butanol tertiaire, on ajoute 20,5 parties en volume d'une solution d'hydroperoxyde de butyle tertiaire dans du butanol tertiaire, d'une concentration moléculaire de 1,95, puis en remuant, en 30 heures,une solution de 0,51 partie en poids de tétroxyde d'osmium dans 25 parties en volume de butanol tertiaireo Après avoir remué encore 60 heures, on dilue le mélange réactionnel prudemment avec 30 parties en volume d'eau, on essore les cristaux qui se sont séparés et les lave avec une solution aqu- euse à 75% de butanol tertiaireo Par une recristallisation du produit séché dans de l'acétone, en décolorant avec du charbon actif,on obtient le A 4-3,
20-
EMI6.6
dicéto 1?eoxy-21-acétoxyprégnéne sous forme de prismes incolores fondant à
<Desc/Clms Page number 7>
EMI7.1
236 - 238 a Exemple 9" A une solution de z015 parties en poids del-921diacétoxy- alloprégnène dans 100 parties en volume de butanol tertiaire, on ajoute la,2 parties en volume d'une solution de peroxyde d'hydrogène dans du butanol tertiaire, d'une concentration moléculaire de 1,47.
puis on introduit, en remuant, en 5 heures, une solution de 0,128 partie en poids de tétroxyde d' osmium dans 25 parties en volume de butanol tertiaireo Pour compléter la ré- action,on remue tout d'abord encore 48 heures!) puis on dilue le mélange réac- tionnel avec 100 parties en volume de méthanol et on secoue 16 heures avec une solution de 1,5 partie en poids de sulfite de sodium à 85% dans 100 parties en volume d'eau.
On élimine ensuite complètement les solvants organiques par distillation, en introduisant en même temps 75 parties en volume d'eau et on extrait le produit d'oxydation avec de l'éthero On lave les solutions éthérées successivement avec de 1-'eau, avec une solution à 2% de bicarbonate de sodi- um et de l'eau, sèche et évapore l'éther.
On dissout le résidu dans 12,5 parties en volume de pyridine an- hydre, ajoute 7,5 parties en volume d'anhydride- acétique, mélange soigneuse- ment et abandonne le mélange à lui-même pendant 16 heures à l'abri de l'humi-
EMI7.2
dit'. Le produit brut de lacétylation9 isolé de manière usuelle, est chroma- tographié en solution benzénique à 50 parties en poids d'oxyde d'aluminium.
Après avoir séparé une fraction facilement éluable au moyen d& benzène, on ob- tient, par élution au moyen d'éther, puis par recristallisation au moyen de
EMI7.3
benzène et de méthanol, le .2,-diacétoxy 7.7oxy 20céto-a.llpprégnane (dia- cétate de la substance P de Reichstein), de formule
EMI7.4
EMI7.5
sous forme daiguil1es incolores, fondant à 206 - 208 et d'un pouvoir rotatoi- re spécifique [e{12 = + 46 t, 4 (c = Oy928 dans le chloroforme).
En partant dDautres L1 ' 2ldiacgloxy-alloprégnenes9 on obtient de manière analogue les 3lmdiacylola(-oxy0-céto-alloprégnanes corres- pondants par exemple en partant deLl1 / "-2lmdipropzoryloxy-s.l.laprégnéne 91e 39z1,-dipropionl-oxy17x'0cétomslloprégnaneo On peut aussi opérer, com- me on 1-la-indiqué ci-dessus, avec des àl7-21-acyloxy-prégnènes qui possèdent en position 3 un hydroxyle libre.
Exemple 10.
EMI7.6
On recouvre o,372 partie en poids detà 4;17 -3-Cëto-lyl-LOXY-2-1-ac' toxy-prégnadiène avec 15 parties en volume d'une solution de peroxyde d'hydro- gène dans du butanol tertiaire d'une concentration moléculaire de 0,135, et introduit en remuant de temps en tempsen 8 heures., une solution de 0,026 par- tie en poids de tétroxyde d'osmium dans 4 parties en volume de butanol ter- tiaireo Après avoir abandonné le mélange réactionnel pendant 48 heures,on le dilue avec 20 parties en volume de méthanol, ajoute une solution de 0,3 partie en poids de sulfite de sodium à 85% dans 20 parties en volume d'eau et agite pendant 16 heures.
On distille ensuite les solvants organiques dans le vide, à 40 , reprend le produit d'oxydation dans du chlorure de méthylène, lave les solutions dans le chlorure de méthylène successivement avec de l'eau, une so- lution à 2% de bicarbonate de sodium, puis de l'eau, sèche sur du sulfate de sodium et évapore à sec.
<Desc/Clms Page number 8>
On dissout le résidu dans 10 parties en volume de chlorure de mé- thylène anhydreajoute 2,5 parties en volume de pyridine anhydre et mélange la solution refroidie dans de l'eau glacée avec 1,5 partie en volume d'an- hydride acétique. Après avoir abandonné le mélange réactionnel 16 heures à 0 , on le secoue avec de la glace et de l'acide chlorhydrique dilué,lave la solution diluée avec une plus grande quantité de chlorure de méthylène,tout d'abord pendant assez longtemps avec de l'eau, puis avec une solution à 2% de bicarbonate de sodium et enfin avec de 1-'eau, la sèche et évapore le sol- vanto On dissout le produit d'acétylation brut dans du benzène et chromato- graphie sur 10 parties en poids de floridine. Comme agent d'élution,
on emploie des mélanges de benzène et d'éther, d'éther et de chloroforme et de chlorofor- me et de méthanol. On réunit les fractions fondant entre 205 et 218 et rédui- sant fortement une solution d'argento-diammine et on les adsorbe de nouveau à de la floridine. Par recristallisation au moyen d'éther acétique et d'éther, ainsi que d'acétone,, du produit d'oxydation ainsi débarrassé de produits ac- cessoires faiblement réducteurs, on obtient le #4-3,20-dicéto-11ss,17Ó-dioxy- 21-acétoxy-prégnène (acétate de la substance M de Reichstein) de formule :
EMI8.1
sous forme de prismes incolores, fondant à 220 - 222 , d'un pouvoir rotatoire spécifique de pris = + 148 4 (c = 0434 dans l'acétone).
Revendications;, la) Procédé de préparation de 17,20-oxy-cétones de la série du prégnane, caractérisé par le fait qu'on traite un composé du prégnane pos- sédant le groupement =CH-CH2X en position 17., dans lequel X représente un groupe hydroxyle libre., esterifié ou éthérifié, avec un oxyde métallique sus- ceptible de se fixer sur des doubles liaisons entre atomes de carbone et un composé peroxydé et qu'on isole la 17,20-oxy-cétone. formée de la masse réac- tionnelleo
2.) Des modes de réalisation du procédé suivant la), caractéri- sé par' le fait qu'on emploie, comme matière première, l'un ou plusieurs des composés ci-après a) Un composé du prégnène possédant le groupement =CH-CH2X en position 17,dans lequel X représente un groupe-hydroxyle libre,
estérifié ou éthérifié et un groupe hydroxyle ou oxo libre ou sous forme d'un dérivé fonctionnelen position 3; b) un composé #4-3-céto-prégnadiène possédant le groupement =CH-CH2X en position 17, dans lequel X représente un groupe hydroxyle libre estérifié ou éthérifié; c) le #4;17,20-3-céto-21-acétoxy-prégnadiène; d) un composé du prégnène possédant le groupement =CH-CH2X en position 17, dans lequel X représente un groupe hydroxyle libre, y esterifié ou éthérifiéet un groupe hydroxyle ou oxo, libre ou sous fo-rme d'un dérivé fonctionnel, en position 3 et 11.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.