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PROCEDE DE FABRICATION DE STEROÏDES AYANT UNE DOUBLE LIAISON SEMI-
CYCLIQUE, ET DE LEURS PRODUITS D'OXYDATION.
La présente invention concerne un procédé de préparation de sté- roïdes ayant une double liaison semi-cyclique et de leurs produits d'oxyda- tion; il est caractérisé par le fait qu'on traite un pregnane-20-ol secon- daire, ayant en position 17 un atome d'hydrogène et en position 21 au plus 1 atome d'hydrogène, de façon à scinder directement ou indirectement de l'eau et à former une double liaison,les composés obtenus étant ensuite éventuel- lement oxydés par des agents d'oxydation.
Le nouveau procédé est illustré par l'exemple du 21-benzylidène-
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3 812-d.acétor pregna.e-20-o19 ci-après
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Les produits de départe c'est-à-dire les pregnane-20-ols secon- daires renfermant en position 21 au plus 1 atome d'hydrogène sont en parti-
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culier les dérivés des pregnane-20-ols portant un radical alcaylidéne en position 21, par exemple un radical benzylidène substitué ou non substitué dans le noyau aromatique, les pregnène-20-ols-21-als, et -21-carboxyliques ou les dérivés fonctionnels du groupe carboxyle, par exemple les pregnène- 20-01-21-nitriles. En outre,ces composés peuvent porter à d'autres posi- tions du reste stéroïde,
par exemple en position 7 et 11 ou en position 3 et 12, des substituants, tels que des groupes oxo, des hydroxyles libres
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ou substitués par exemple par des groupes acétox;y,- benzoyloxy-, tosyloxy-, alca7-,, tels que les groupes méthoxy- ou triphénylmétha.xy-, ou des atomes d'halogène. En plus, ils peuvent contenir des doubles liaisons par exemple
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en position /9 5 9 ou li.
Ces produits de départ peuvent être obtenus par exemple par-ré- duction du groupe oxo des dérivés correspondants des pregnane-20-ones, se- lon des procédés connus.
La scission d'eau,conforme à l'invention peut être effectuée di- rectement ou indirectement. Pour scinder l'eau directement, il convient de traiter les produits de départ par des agents déshydratants comme les acides organiques ou minéraux concentrés, leurs anhydrides, par exemple les acides gras, les acides halogènehydriques, le pentoxyde de phosphore, les sels miné- raux tels que le chlorure de zinc ou le bisulfate de potassium, ou par des produits agissant comme catalyseurs, par exemple l'iode., en présence ou en
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1-'absence de diluants. Il est particulièrement avantageux a.' employer les aci- des gras organiques à bas poids moléculaire, tels que les acides acétique, propionique, butyrique, etc.
Ainsi peut on par exemple chauffer à l'ébulli-
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%ion le 3,12,20-tribydroxy-21- àlcoylidène-pregnane dans de l'acide acétique glacial; 1-lhydroxyle qui se trouve en position 3 est acétylé, celui de la position 20 est éliminé et une double liaison se farme en 17,20, tandis que celui de la position 12 reste sans'changement.
Four*effectuer une scission d'eau indirecte, on remplace d'abord l'hydroxyle secondaire en position 20, par exemple par -Lui halogène ou par un radical quelconque, éther ou ester, par exemple par un ester xanthogénique.
On scinde ensuite l'hydroxyle ainsi transformé, par exemple par décomposi- tion termique ou par traitement au moyen d'agents capables de scinder un acide ou un alcool.
Dans une phase ultérieure du présent procédé, on traite éventuel-
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lement par des agents oxydants les A 17 -pregnènes ainsi obtenus. En partant, par exemple, des . '21-alcoylidène-pregnènes et en choisissant un procédé d'oxydation approprié, on peut obtenir des A17 -pregnène-21-als ou des com- posés cétoniques portant leur groupe oxo en position 17. L'oxydation est sur- tout influencée par les substituants éventuels qui se trouvent dans le cycle C, en particulier par les hydroxyles estérifiés et fixés en position 12, les
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composés 12-acyloxrlés dont le reste acyle est un radical d'un acide organi- que à bas poids moléculaire, par exemple les composés 12-acétoxylés, donnant dans certaines conditions d'oxydations avant, tout des composés cétoniques portant leur groupe oxo en position 17,
alors que les mêmes produits de dé- part dont le groupe acyloxy de la position 12 provient d'un acide organique
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de poids poléculaire plus é1eve,;Inparticulier d'un acide toluène-sulfonique, donne, en revanche, avec un bon =endement les A17-pregnène- 2.1 ils.
Pour l'oxydation,conviennent par exemple les composés du chro- me hexavalent, comme l'acide chromique et le chlorure de chromyle ou les per- manganates, l' ozonisation suivie de la scission des ozonides, les peroxydes, tels que l'acide perbenzoïque., l'acide monoperphtalique ou l'eau oxygénée, de préférence en présence du tétroxyde d'osmium et la scission des glycols for- més par hydrolyse des oxydes cycliques ou par addition directe de deux hydro- xyles à la double liaison formée par la scission d'eau conforme à l'invention, par exemple au moyen diacide chromique, de tétracétate de plomb ou d'acide périodique.
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Lorsque le produit de départ renferme d'autres doubles liaisons, il faut les protéger, avant l'oxydation, par des moyens connuspar exemple en y additionnant des halogènes ou des acides halogènebydriques, à moins que les propriétés particulières du système non saturé ne rendent superflue une telle protection, comme par exemple dans le cas d'une cétone ayant une double liaison en position Ó ou dans le cas d'une double liaison en posi- tion 11-12. On peut, en outre, protéger les substituants oxydables tels que les hydroxyles par des moyens connus, par exemple par estérification ou éthérification et les régénérer, partiellement ou en totalité, après oxyda- tion, par exemple par hydrolyse.
Dans le cas où au contraire on désire, en outre, oxyder certains hydroxyles pour obtenir les cétones correspondantes, on peut effectuer cette réaction par des moyens connus, en même temps que l'oxydation de la chaîne latérale ou séparément en faisant agir, en particu-
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lier, des agents oxydants ou des agents d'shydrog'nmts. e e
La présente invention s'étend aussi aux modes de réalisation du procédé, dans lesquels on part de l'un des produits intermédiaires obtenus pour effectuer les phases ultérieures du procédé de l'invention.
Un certain nombre des 17-cétones et des #17-pregnènes obtenus par le procédé de l'invention sont déjà connus, Ainsi, on avait obtenu cer- taines de ces 17-cétones par dégradation de la chaîne latérale des stérines et des acides biliaires. Mais on a constaté que par cette dégradation on ob- tenait souvent de très mauvais rendements, notamment si l'on partait de coin- posés contenant des substituants dans le noyau C. Suivant le procédé de l'in- vention, le rendement en 17-cétones est excellent. Le nouveau procédé est de particulièrement grande valeur en ce qui concerne la préparation des #17-
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preg;nène-21-als, qui n'avaient été .préparés, jusqu' à ce jour, qu'avec diffi- culté.
On les préparait, par exemple, par additiond'une chaîne latérale aux 17-cétones elles-mêmes qu'on obtenait '. par dégradation totale de la chaîne latérale des stérines, des acides biliaires ou des pregnènes. Le présent pro- cédé permet d'obtenir directement, en partant des pregnanes, les produits finals désirés.
Les produits obtenus par le procédé de l'invention sont destinés à servir de produits intermédiaires dans la fabrication des médicaments.
Les exemples suivants illustrent la présente invention, sans cepen- dant en limiter la portée.
La relation entre une partie en poids et une partie en volume est la même que celle qu'il y a entre le gramme et le centimètre cube.
Les températures sont exprimées en degrés centigrades.
Exemple 1.
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A 17¯3 a..-acétoxy-12d. -hvdroXY-21-benz:vlidène-pregnène.
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- On dissout 6 parties en poids de 3a, 12c4 20-trilWdroxy-21-ben- zylidène-pregnane brut dans 200 parties en volume d'acide acétique glacial et on chauffe à l'ébullition à reflux pendant 6 heures. On distille l'acide acé-
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tique glacial sous vide et on dissout le résidu de.la distillation dans du chlorure de méthylène, On,lave la solution obtenue avec de l'eau, avec une solution de bicarbonate de sodium à 2% et de nouveau avec de l'eau, sèche avec du sulfate de sodium, filtre et évapore à sec.
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Ze l ea.-acétoxy-i2 a-hy'droxy 21 benzlidéne-pregnéne cris- tallise dans de l'éther en prismes incolores, qui fondent à 220 - 223 µ [a..J D = + 78 c dans le chlorofo:cme = 1 0l. ,
On peut aussi employer au lieu de l'acide acétique glacial, de l'acide formique ou de l'acide. propionique.
Le benzylidène-pregnane-triol utilisé dans cet exemple s'obtient, par exemple, de la manière suivante:
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On dissout 8,12 parties en poids de 3 as 12 a, -diacétoxy-20-cêto-.
21-benzylidène-pregnane et 24,5 parties en poids d'isopropylate d'aluminium dans 360 parties en volume d'alcool isopropylique anhydre et on distille le mélange lentement, pendant 12 heures, pour éliminer l'acétone formée au cours de la réduction. Finalement, on refroidit le mélange réactionnel con- centré à environ 100 parties en volume, ajoute 800 parties en volume d'une solution molaire de sel de Seignette et dissout dans du chlorure de méthylène le triol qui s'est séparé. On lave à l'eau, sèche et évapore à sec. Le triol brut ainsi obtenu est soumis, sans purification préalable, simultanément à la scission d'eau et à l'acétylation décrite plus haut.
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Le 3a., l2 a920-trihydroxy-2.-benzylidéne-pregnaue pur cristallise dans l'acide acétique glacial en aiguilles qui fondent à 148 - 150 . En le chauffant pendant 2 heures au bain-marie avec de l'anhydride acétique en présence de pyridine, ce triol donne un triacétate, d'un point de fusion
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F = 185 - 187 (J 2 + 47 ( c dans le dioxane = 0,776).
Exemple 2.
On agite un mélange composé de 50 parties en poids de sulfate de sodium anhydre,. 0,25 partie en poids de tétroxyde d'osmium et 200 parties en volume d'éther anhydre et on y ajoute en l'espace de 9 heures, simultané- ment par deux entonnoirs à robinet, 500 parties en volume d'une solution
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0,04 molaire de Lll 3 a-acétox-l2 a-to,ylox 21-benzlzdéne-pregnéne et 75 parties en volume d'une solution 0,8 molaire d'eau. oxygénée dans l'éther anhydre, en l'absence d'oxygène et d'humidité.
Pour terminer l'oxydation, on continue à remuer à la température ordinaire pendant 24 heures, puis on dilue le mélange réactionnel avec 1000 parties en volume d'éther et on le secoue pendant 24 heures avec une solution de 6 parties en poids de sulfite de sodium dans 500 parties en volume d'eau, pour éliminer l'osmium. On sépa- re la couche aqueuse, on l'épuise 3 fois avec chaque fois 500 parties en vo- lune d'éther, lave les solutions 'éthérées réunies avec de l'eau, avec une solution de bicarbonate de sodium à 2 % et avec de l'eau, sèche sur du sul- fate de sodium, filtre et élimine l'éther par distillation.
Le résidu est dissous dans 50 parties en volume de pyridine anhydre et 30 parties en vo- lune d'anhydride acétique,; on abandonne ce mélange en l'absence d'humidité à. la température ordinaire.
Après 16 heures on élimine l'acide acétique formé et l'excès de réactifs par distillation sous vide sans jamais dépasser 25 . Le résidu est dissous dans l'éther, la solution est'lavée successivement avec de l'acide chlorhydrique 1-n, de l'eau, une solution à 2 % de bicarbonate de sodium et de l'eau, séchée sur du sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec. A par-
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tir du produit brut qui sent fortement le ben2alcêh':e on obtient, par recristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole le il 3 4-acétoy-12 a-to,ylcy-pregnène.2l-al$ d'un point de fusion F = 150 - 151 .
Le L1 -3 ce-aeàtoxy-l2m-tozyloxy-21-benzylidène-pregnène em- ployé comme produit de départ peut être préparé par exemple comme suit:
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On conserve en l'absence d'humidité à 30 environ 1,5 partie en poids de
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A 1 -3 d.-acêtoxy 12 d,-hydrox-21-benzrlidêize-pregnêne et 3,0 parties en poids de chlorure de l'acide p-toluène-sulfonique dans 10 parties en volume de pyridine. Après 6 jours,on ajoute avec précaution, à 0 ,3 parties en volume d'eau,on redissout dans l'éther le tosylate qui a été précipité par une nouvelle addition d'eau et on lave la solution éthérée avec de l'acide chlorhydrique 0,5-n, avec de l'eau, avec une solution 0,5-n de bicarbonate de sodium, puis encore une fois avec de l'eau.
On sèche et évapore à sec; le produit brut cristallise dans l'alcool éthylique à 95%. Par recristalli-
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sation dans l'hexane, on obtient le ,117 3 ov,-acêtoxr-l2 a-tosyloxr-21- benzylidène-pregnène sous tonne de prismes plats incolores ayant deux points de fusion 1010 1040 et 125 - 126 (décomposition) [a]23D= + 140 (c dans le chloroforme = 1,044).
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Exemple 3.
On dissout 3,32 parties en poids de 0 17¯3 a.-acétoxy-12 a.-to.sy- loxy-21-benzylidène-pregnène dans 1500 parties en volume d'acétate d'éthyle anhydre, on refroidit la solution à -40 et on y introduit l'équivalent de 1, 2 mol d'ozone. On élimine l'excès d'ozone par de l'azote, rechauffe le mé- lange réactionnel à la température ordinaire, ajoute 15 parties en poids d'un catalyseur à base de palladium et de carbonate de calcium et maintient enfin le tout dans une atmosphère d'hydrogène en agitant jusqu'à ce que l'ab- sorption d'hydrogène cesse.
On filtre ensuite pour séparer le catalyseur, évapore le filtrat à sec sous vide et chromatographie le résidu sur 120 par- ties en poids d'oxyde d'aluminium. Le produit élue avec un mélange d'hexane et de benzène dans la proportion de 1:1 ou-avec du benzène pur donne, après recristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole le A17-3a-
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acétcxy-12ct-tosylozy-pregr¯ène-21-al sous forme de lamelles incolores d'un point de fusion : F = 150 - 151 (décomposition [a]22 = +150 (c dans
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du chloroforme = 0,991). Le composé donne avec le 19G,.-di3yâroxy :naphtalène la réaction dite. de Raudnitz et Puluj, qui. est une réaction caractéristique des aldéhydes.
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E.."'{er,.ple---4.
On dissout 2,7 parties en poids de . T7 -3oL-12o.-diacétoxy- 21-benzylidènE,-pregnène dans 1500 parties en volume d'acétate d'éthyle an- hydre, on refroidit la solution à -25 et on y introduit l'équivalent de 6,5 mois d'ozone. On élimine l'excès d'ozone peu après la fin de l'introduc- tion en insufflant de'l'azote et, après avoir ajouté 200 parties en volume d'acide acétique glacial et 57 parties en poids de poudre de zinc, on remue pendant une heure à la température ordinaire.
On sépare ensuite la poudre de zinc par filtration et on évapore le filtrat à sec sous vide. On dissout la résidu dans de l'éther, lave la so- lution avec une solution de carbonate de sodium à 2 % et avec de l'eau, sèche et évapore à sec. On chromatographie les produits neutres bruts sur 60 par- ties en poids d'oxyde d'aluminium. Seuls les produits de scission à bas poids moléculaires sont élues avec l'hexane pur.
Au moyen du mélange d'hexane et
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de benzène (1: 1) on élue la 3 a -Z a-d3acétox-éthiocholane-1'-one qui cris- tallise dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole en prismes incolores, qui fondent à 152 - 1530 (CLJ2 = 1800 (c dans l'acétone = 19055)d Le 17 -3 ,a,,12 a.-diacétoxr-21-benzylidine-pregnêne employé com- me produit de départ s'obtient par exemple de la manière suivante: @ On chauffe, pendant 2 heures et demie en atmosphère d'azote à
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95 - '!00 9 2,8 parties en poids de A 1-3 a acétox LZ a -hyâroxy-21-benzyli- dène-pregnène avec 50 parties en volume de pyridine et 20 parties en volume d'anhydride acétique.
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On évapore ensuite le mélange réactionnel à sec sous vide et on reprend le résidu dans de l'éther. On lave la solution éthérée avec de l'aci de chlorhydrique 0,5-n, avec de l'eau, avec une solutiôn 0,5-n de bicarbonate de sodium, puis encore avec de l'eau; on sèche et évapore à sec. Le A17-3a,
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12 a-diacêtoxy-21-benzrlidène-pregnène cristallise dans un mélange d'éther étbylique et d'éther isopropl.q,ue sous foniie d'aiguilles incolores. En plon- geant le produit dans un bloc Maquenne chauffé à 1620., il fond, se solidifie éventuellement de nouveau et fond définitivement-à 164 - 167 [a]21D=
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1000 ( c dans le chlorofoniie = leO49).
Exemple 5.
'17 -acéoxv 21.-benzvlidène-nrenadiène,
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On chauffe à l'ébullition à reflux pendant 6 heures une solution
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de bzz parties en poids de A -3 P 2C1-dihydroy 21 benzylidène-pregnène dans 80 parties en volume d'acide acétique glacial. On opère ensuite d'après le procédé décrit à l'exemple 1. Après recristallisation dans l'éther, on
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obtient le A 5,17¯3 r;-acétoxy-21-benzylidène-pregnadiène sous forme d'ai- guilles d'un point de fusion F = 185 - 187 -preg = -93 (c dans le chloro- forme = 1,210).
Au lieu d'acide acétique glacial, on peut aussi utiliser de l'a- cide formique ou de l'acide oxalique, pour effectuer la scission d'eau.
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' Le benzylidène-pregnêne-.20-01 employé comme produit de départ s'obtient, par exemple, de la ruanière suivante: On dissout 6,07 parties en poids de d 3 -liydrazy-2-C-céto-21 benzylidène-pregnène et 24,5 parties en poids d'isopropylate d'aluminium dans 480 parties en volume d'alcool isopropylique anhydre et on distille lentement le mélange pendant 8 heures pour éliminer l'acétone formé pendant la réaction.
On opère ensuite comme indiqué à l'exemple 1. On obtient, à par- tir d'un mélange de chlorure de .méthylène et d'éther de pétrole le # 5-3,20-
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dihydroxy-21-benzylidène-pregnène sous forme de cristaux incolores qui fon- dent à 169 - 1720 [a]24D=- 62 (c dans le chloroforme = 1,028).
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Exemple 6.
A une solution de 1,93 partie en poids de 4,17- 3-céto-benzyli- dène-pregnadiène dans 45 parties en volume de chlorure d'éthylène et 250 par- ties en volume d'acide acétique à 90%, on ajoute à 25 lentement et en agi-
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tant une solution de 2,8 parties en poids de trioxyde.de chrome dans 125 par- ties en volume d'acide acétique à 90%. Apres 16 heures, on décompose avec pré- caution l'excès de trioxyde de chrome par de l'acide sulfureux. Des produits
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d'oxydation neutres, on isole le G1-androstène-3 y ll-dione par chromatogra- phie sur 50 parties en poids d'oxyde d'aluminium.
Le produit obtenu par élution avec un mélange hexane-benzène (1:1) fond après recristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole à 169-171 et son pouvoir rotatoire est [a]24D= + 1980 (c dans le chloroforme = 1,120). A l'épreuve du mélange il
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se révèle identique au a,.zd r ostèaze-3 1'(-dione authentique, On obtient le produit de dêpart '? l 3-céto-21-benzylidêne- pregnadiène de la manière suivante à partir du #5,17-3 ss -acétoxy-21-ben- zylidène-pregnadiène:
Après y avoir ajouté 1,4 partie'en poids de carbonate de potas- sium dans 14 parties en volume d'eau, on chauffe pendant 2 heures à l'ébul-
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lition une suspension de 2,15 parties en poids de à'-3 #-aeétozy-21- benzylidène-pregnadiène dans 110 parties en volume de méthanol. Après re- froidissement' on essore, lave avec du méthanol et de l'eau et sèche. On
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obtient de cette façon le 4s1 3 -ly'croxy-21-benzylid'sne-pregnac'üêne sous forme d'aiguilles incolores de point 'de fusion F = 184 - 188 , [a]24D = - 99 (c dans le chloroforme =1,023).
Pour la déshydrogénation,on verse sur 9,27 parties en poids du composé oxygéné libre 1600 parties en volume de toluène et 200 parties en volume de cyclohexanone et on déshydrate la solution en entraînant l'eau avec le toluène par distillation. On ajoute alors 5 parties en poids d'iso-
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propylate d'al1.1lJ1Ínium et on maintient à l'éb1Jlition pendant 30 minutes.
On traite le mélange refroidi par 600 parties en volume d'une solution mo- laire de sel de Seignette et on le soumet à l'action de la vapeur d'eau.
On dissout la cétone qui a précipitée, après refroidissement,dans du chlo- rure de méthylène, lave la solution avec de l'eau, sèche et évapore à sec.
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Le L1 '' Z-3-céto.-21-benzpl.dène-pregnadiè:ae cristallise dans l'éther sous forme de prismes incolores ayant deux points de fusion 179 - 181 et 194 - 198 , [a]24D= + 37 (c dans. le chloroforme = 1,175).
REVENDICATIONS..
1.) Procédé de préparation de stéroïdes possédant une double liaison semi-cyclique., caractérisé par le fait qu'on traite des prengane- 20-ols secondaires., qui possèdent en position 17 un atome d'hydrogène et en position 21 au maximum un atome d'hydrogène, de façon à -scinder directement ou indirectement de l'eau et former une double liaison les composés ob- tenus étant éventuellement traités ensuite par des agents oxydants.
2) On utilise l'un ou l'autre des produits de.départ ci-après:
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a) les 21-aleoylidène-pregnme-20-ols secondaire., qui portent en position 17 un atome d'hydrogène; b) les 21-alcoylidène-pregnane-20-ols secondaires, qui portent en position 17 un atome d'hydrogène et dans le noyau C un substituant; c) les 21-aleovlidène-3,12,20-trihydroxy-pregnanes.
3.) On élimine l'eau directement par chauffage avec un acide or- ganique.
4.) Procédé conforme aux revendications 1 et 2 c, caractérisé par le fait qu'on utilise comme acides organiques des acides gras à bas poids mo- léculaires.
5.) On utilise l'un ou l'autre des agents oxydants ci-après: a) l'ozone; b) l' acide chrornique; c) l'eau oxygénée en présence de tétroxyde d'osmium.
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