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PROCEDE DE PREPARATION DE NOUVEAUX 14-HYDROXY-STERCYTDES.
La présente invention concerne un procédé de préparation de 14- hydroxy-androstènes en C-19, contenant à chacune des positions 3 et 17 un groupe oxo libre ou un dérivé fonctionnel d'un groupe oxo, renfermant de l'o- xygène, ou d'autre part un groupe hydroxyle libre ou estérifié, et dont la double liaison part de l'atome de carbone 5, ainsi que les composés de l'an- drostane correspondant, à squelette nucléaire saturé. Un dérivé fonctionnel d'un groupe oxo, renfermant de l'oxygène, est par exemple un groupe oxo acé- talisé.
A ce nouveau groupe de composés appartiennent par exemple les 14-hy-
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droxy-stéroïdes suivants : la A 5' -3,1À-dihydroxy-androstène-17-one, la A 5 s6-3-acétoxy lbydroxyandrostène-17one, la 4y 4,5-14-hydroxy-andro- stène-3,17-dione et le 0 5.16-3,17-diacétoxy-14-hydroxy-androstène,, ainsi que la 3-acétoxy ll,y'droxy androstane-l' one.
Ces nouveaux composés contiennent le groupe hydroxyle en posi- tion 14, qui se trouve dans les glucosides agissant sur le coeur. On peut les employer comme produits intermédiaires pour la préparation de stéroïdes ayant un groupe hydroxyle en position 14 ou une double liaison en position 14,15, ou de stéroïdes dont la synthèse nécessite la présence de groupements de ce genre.
Ces nouveaux composés peuvent être obtenus selon la présente in- vention en traitant par des agents oxydants contenant du chrome hexavalent, des 5,6-dihalogène-androstanes en C-19, contenant en position 3 un groupe acyloxy, et en position 17 un groupe oxo libre ou un dérivé fonctionnel d'un groupe oxo, renfermant de l'oxygène, ou d'autre part un groupe acyloxy, no- tamment les 5,6-dibrom- ou les 5,6-dichlor-3-acétoxy-androstanes qui pré- sentent en position 17 un groupe oxo ou acétoxy, puis en faisant agir des agents déshalogénants sur les composés 14-hydroxylés formés et, le cas échéant,
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en traitant les composés obtenus, dans un ordre quelconque,
par des agents hydrolysants et/ou oxydants et/ou réducteurs et/ou estérifiants. On peut
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ainsi oxyder par exemple le 5 ,6-dibrooe3,17-diacétoxy-androstane avec le trioxyde de chrome ou le chlorure de chromyle, éliminer les atomes de brome
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par traitement avec de la poudre de zinc, hydrolyser Ie 5,6-3,17mdiacé- toxy-14-hydroxy-androstène ainsi formé en triol correspondant, puis oxyder ce dernier composé au moyen de cyclohexanone, en présence d'isopropylate d'a-
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luminium, selon Oppenauer, en Ó 45-lhydroxy-an.drostène-3,1? dione. On peut de même transformer la 5,6-dibro+3-acétoxy-androstane-17-one, par trai- tement par du trioxyde de chrome, puis par de la poudre de zinc, en à 5 ,6- 3-acétoxy-l4-bydroxy-androstène-l7-one.
On peut transformer ce dernier com- posé, par hydrolyse et oxydation, en 0 45-1l.,hydro androsténe-3,î7-dione, ou le réduire en 4à 5,6-3,14,17-trihydroxy-androstène par traitement avec des ,hydrures doubles de métaux légers, tels que l'hydrure de bore et de sodium ou l'hydrure d'aluminium et de lithium. A partir de ce dernier composé, on obtient par oxydation, par exemple suivant Oppenauer, la 3,17-dione correspon- dante, et, par acétylation, le 3,17-diacétate. Enfin, on peut transformer'par
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exemple la /\ 5e6-3-acétoxy-14-hydroiW-androstène-17-one, par réduction, en- tre autres avec de l'hydrogène activé catalytiquement, en 3-acétoxy-l4-hydro- xy-androstane-17-one.
Comme solvants pour l'oxydation des composés dihalogénés, on peut employer notamment les acides aliphatiques tels que l'acide acétique, l'acide propionique, ou leurs mélanges avec leurs anhydrides ou des mélan- ges de ces acides avec des hydrocarbures chlorés, tels que le tétrachlorure de carbone, le chloroforme ou le diochlorure d'éthylène.
On peut aussi employer ces hydrocarbures chlorés pour extraire
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les A 4,5- ou les à 5,6-.androstènes formés, des solutions réactionnelles.
On peut obtenir les produits initiaux par halogénation des
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Ô 5,6-androstènes correspondants, de manière usuelle.
La présente invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux,les produits conformes à ceux obtenus par le procédé défini ci-dessus; ces produits.,ne sont toutefois pas protégés par le pré- sent brevet pour leurs emplois en thérapeutique humaine.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans toutefois la limiter. Dans ces exemples, il existe, entre les parties en poids et les parties en volume, le même rapport qu'entre le gramme et lé centimètre cube. Les températures sont indiquées en degrés centigrades.
Exemple 1.
On ajoute, tout en agitant, une solution de 1,48 parte en vo- lume de brome dans 20 parties en volume d'acide acétique glacial à une so-
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lution de 8,34 parties en poids d'acétate de 6. 56-3-acétoxy androsténe- 17-one dissoutes dans 380 parties en volume d'acide acétique glacial. Pen- dant l'addition, la température est maintenue à 15 . Après que tout le brome a été ajouté, on continue l'agitation pendant 10 minutes, temps durant le- quel la température du mélange est élevée à 20 - 25 .
On ajoute à la solution ainsi obtenue 40 parties en poids de trioxyde de chrome (CrO3) et 100 parties d'anhydride acétique, tandis qu'on continue à agiter vigoureusement et à maintenir la température à 20 - 24 .
Après avoir continué l'agitation pendant 15 minutes encore, le mélange est décanté de l'acide chromique en excès et le liquide séparé est refroidi dans un bain de glace, tandis qu'on ajoute une solution aqueuse à 30% de bisulfite de sodium, en agitant bigoureusement et à une vitesse telle que. la tempéra- ture ne dépasse pas 30 , jusqu'à destruction complète de l'acide chromique.
Une quantité d'eau approximativement égale au volume de la solution est ajou- tée à celle-ci. La solution ainsi diluée est extraite trois fois au chlore- forme et les extraits de choroforme réunis sont lavés une fois avec de l'eau, séchés sur du sulfate de sodium et évaporés, sous pression réduite, et à une température n'excédant pas 40 .
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Le résidu est dissout dans 400 parties en volume d'acide acé- tique glacial, puis on ajoute, par portions et en 15 minutes, 33 parties en poids de poudre de zinc; pendant cette opération le-mélange est agité vigou- reusement et la température maintenue à 20 . Lagitation est poursuivie à la température ordinaire (20 - 30 ) pendant 6 heures, après quoi le mélange est filtré en faisant usage de kieselguhr comme agent filtrant. Le gâteau de fil- tration est lavé trois fois avec de l'acide acétique glacial et les solutions d'acide acétique réunies sont concentrées, sous pression réduite, prudemment, jusqu'à 100 à 200 parties en volume. On ajoute alors 250 parties eu volume d'eau et le mélange est extrait trois fois au chloroforme dans des portions successives de 125 parties, 65 parties et 65 parties en volume.
Les extraits au chloroforme réunis sont lavés avec 700 parties en volume d'eau et l'eau de lavage est ensuite elle-même lavée deux fois, chaque fois avec 65 parties en volume de chloroforme, les deux portions étant ensuite ajoutées à la solu- tion principale de chloroforme. La solution de chloroforme principale est en- suite lavée avec un mélange de 90 parties en volume d'une solution aqueuse à 50% d'hydroxyde de sodium et de 250 parties en volume d'eau. Le liquide de la- vage à 1 'hydroxyde de sodium est lui-même extraits deux fois, chaque fois avec 65 parties en volume de chloroforme, les deux portions étant ensuite ajoutées à la solution principale de chloroforme.
Cette dernière est lavée de nouveaux avec 280 parties en volume d'une solution d'hydroxyde de sodium contenant 30 parties en volume d'une solution aqueuse à 30% d'hydroxyde de sodium et 250 parties d'eau. Le liquide de lavage alcalin est extrait deux fois avec du chlo- roforme et tous les extraits de chloroforme réunis sont ensuite lavés avec de l'eau jusqu'à enlèvement total de l'alcali. La solution de chloroforme exempte d'alcali est ensuite séchée sur du sulfate de sodium, après quoi le chlorofor- me est enlevé par distillation, finalement sous pression très réduite. On dis- sout le résidu semi-cristallin dans environ 25 parties en volume de benzène et la solution est additionnée d'hexane jusqu'à ce que la précipitation com- mence.
Après refroidissement pendant plusieurs heures dans le réfrigérateur, le produit cristallin est filtré et recristallisé dans le méthanol. La
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A 5)6-3-acétoxy-14-hydroxy-androstène-17-one ainsi obtenue, de formule :
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fond à 232 - 234 .
Au lieu d'employer comme produit initial le dérivé 5,6-dibromé, on peut aussi utiliser le dérivé dichloré correspondant. L'oxydation peut éga- lement être effectuée dans des mélanges diacide acétique glacial et d'anhydri- de acétique,et, à la place de chloroforme, on peut utiliser du tétrachlorure de carbone, du dichlorure d'éthylène ou de l'éther.
Exemple2.
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Si l'on remplace la 4 5,6-3-aeétoxy-androstène-17-one, respecti- vement la 5g6mdibrom3macétoandrostaneml'mone9 utilisée dans l'exemple l, par le 5,6-3,17-diacétoxy-androstène ou par son dérivé dîbromé, on obtient le Z1 596m3917mdiaeétoy ll,hydroxy androstène de formule :
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qui fond à 174 - 177 ; [[alpha]]D = - 33 (dans le chloroforme).
On hydrolyse 0,36 partie en poids de ce diacétate en le traitant à l'ébullition au reflux, pendant 1 heure, avec 10 parties en volume d'une solution méthanolique à 5% d'hydroxyde de potassium. La solution est neutralisée, concentrée à un faible volume, une petite quantité d'eau ajoutée, et la solution est extraite avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait à l'acétate d'éthyle est concentré à un faible volume et refroidi. Le # 5,6-3,14,17- trihydroxy-androstène ainsi obtenu est dissous dans 25 parties en volume de toluène et 10 parties en volume de cyclohexanone. On chasse, par distillation, 10 parties en volume du solvant pour enlever les traces d'eau.
On ajoute 1,5 partie en poids d'isopropylate d'aluminium à la solution chaude qui est ensuite mise à bouillir à reflux pendant 1 heure. On ajoute 25 parties en volume d'eau pour décomposer l'isopropylate d'aluminium en excès, et le solvant est ensuite enlevé par distillation sous pression réduite. On dissout le résidu dans de l'éther éthylique.. concentre la solution et provoque la cristallisation du # 4,5-14-hydroxy-androstène-3,17-dione. La formule de ce composé est
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il fond à 257 - 258 ; [[alpha]]D = + 175,5 (dans le chloroforme).
Exemple 3.
Une solution de 5,6-dibrom-3-acétoxy-androstane-17-one préparée comme on l'a indiqué à l'exemple 1 est oxydée comme il a été décrit à cet exemple. Le mélange d'oxydation est ensuite traité avec du bisulfite de so- dium pour détruire l'excès d'agent oxydant, après quoi le mélange est dilué à l'eau pour séparer la couche organique qui est ensuite reprise dans le chlo- roforme. Après enlèvement du solvant de la solution ainsi obtenue, le résidu est débromé en solution dans l'acide acétique (400 parties en volume) au moyen de poudre de zinc (33 parties en poids). La plus grande partie de l'acide acé- tique est enlevée sous pression réduite, jusqu'à ce que le volume de la solu- tion résultante soit d'environ 100 à 200 parties en volume; on ajoute ensuite 250 parties en volume d'eau, puis on extrait au chloroforme.
L'extrait ainsi obtenu est traité avec 90 parties en volume d'une solution à 30% d'hydroxyde de sodium., pour enlever les produits d'oxydation acides, puis il est concentré jusqu'à siccité. Le résidu est cristallisé au moyen de benzène et d'hexane et recristallisé dans le méthanol.
On dissout 0,5 partie en poids de la # 5,6-3-acétoxy-14-hydroxy- androstène-17-one ainsi obtenue, dans 20 parties en volume d'éthanol et ajoute 3 parties en volume d'une solution alcoolique d'hydroxyde de potassium, 3,6 fois normale. On abandonne la solution à 25 pendant 48 heures, puis elle est
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neutralisée, concentrée à un faible volume, additionnée d'une faible quanti- té d'eau et extraite avec de l'acétate d'éthyle.
L'extrait à l'acétate d'é- thyle est concentré à un faible volume et refroidi,, et les cristaux obtenus sont recristallisés dans de l'acétate d'éthyle. La # 5,6-3,14-dihydroxy-an- droxtène-17-one ains.i obtenue, de formule :
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fond à 222,4 - 224,40,
On dissout 0,2 partie en poids de ce composé dans 25 parties en volume de toluène et 10 parties en volume de cyclohexanone. On chasse, par distillation, 10 parties en volume de solvant pour enlever les traces d'eau.
On ajoute 1 partie en poids d'isopropylate d'aluminium à la solution chaude puis on la maintient 1 heure à l'ébullition au reflux. On ajoute 25 parties en volume d'eau pour décomposer lisopropylate d'aluminium en excès, et on enlève ensuite le solvant par distillation sous pression réduite. On dissout le résidu dans de léther, concentre la solution et provoque la cristallisa- tion de la # 4,5-14-hydroxy-androstène-3,17-dione, de formule :
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en ajoutant de l'éther de pétrole. Ce composé fond à 257 - 258 . [[alpha]]D24 = + 175,70 (dans le chloroforme).
Exemple 4.
On met en suspension 0,4 partie en poids de 5,6-3-acétoxy- 14-hydroxy-androstène-17-one (voir exemple 3), dans 40 parties en volume d'al- cool méthylique et on fait réagir cette suspension avec 0,2 partie en poids d'hydrure de bore et de sodium à la température ordinaire, .jusque ce que tous les corps réagissants soient dissous. On chauffe ensuite à l'ébullition, à reflux, pendant une heure, après quoi on ajoute 0,4 partie en poids de car- bonate de potassium dans 5 parties en volume d'eau, et l'ébullition à reflux est continuée pendant une heure. On dilue ensuite le mélange avec de l'eau et on l'extrait plusieurs fois au chloroforme. Les extraits de chloroforme réu- nis sont lavés à neutralité, séchés et évaporés jusqu'à siccité.
Le résidu est cristallisé dans du méthanol dilué. Le # 5,6-3,14,17-trioxy-androstène ainsi obtenu peut être acétylé avec de l'anhydride acétique dans de la pyridi- ne. Après recristallisation dans de l'hexane du produit acétylé résultant, le diacétate de formule :
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fond à 175 - 177 ; [[alpha]] D = - 33 (dans le chloroforme) .
REVENDICATIONS.
1.) Un procédé de préparation de nouveaux 14-hydroxy-stéroïdes, caractérisé par le fait que l'on traite par des agents oxydants contenant du chrome hexavalent, des 5,6-dihalogène-androstanes ayant 19 atomes de car- bone, contenant en position 3 un groupe acyloxy et en position 17 un groupe oxo libre ou. un dérivé- fonctionnel d'un groupe oxo renfermant de l'oxygène ou d'autre part un groupe acyloxy, que l'on fait agir des agents déshalogé- nants sur les composés 14-hydroxylés formés et le cas échéant que l'on traite les composés obtenus, dans un ordre quelconque, par des agents hydrolysants et/ou oxydants, et/ou réducteurs, et/ou estérifiants.
2.) La présente invention peut également être caractérisée par les points suivants pris ensemble ou séparément : a) On traite un 5,6-dibrom- ou 5,6-dichlor-androstane du genre défini sous 1.) avec du trioxyde de chrome et l'on fait agir de la poudre de zinc sur le composé 14-hydroxylé formé. b) On part d'un composé dans lequel le groupe acyloxy est un groupe acétoxy. c) On traite les composés obtenus comme on l'a indiqué ci-dessus, contenant des groupes hydroxyles estérifiés, par des agents hydrolysants. d) On traite les composés obtenus comme on l'a indiqué ci-dessus, contenant des groupes hydroxyles libres, secondaires, avec des agents acéty- lants.
e) On oxyde les 14'hydroxy-androstènes obtenus comme on l'a in- diqué ci-dessus contenant en position 3 e-t/ou en position 17 un groupe hydro- xyle libre, avec de la cyclohexanone, en présence d'isopropylate d'aluminium. f) On transforme les composes ayant une double liaison partant de l'atome de carbone 5, obtenus comme on l'a indiqué ci-dessus, en composés à squelette nucléaire saturé. g) On traite les composés contenant un groupe oxo en position 3 et/ou en position 17, obtenus comme on l'a indiqué ci-dessus, avec des hydru- res doubles de métaux légers.
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