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"Préparation de nouvelles oxycétones et de leurs éthers-sels"
Les oxycétones isomères de position, saturées ou non saturées, de la série de l'androstane dont le groupe carbinolique occupe la position du groupe cétonique et le groupe céto-
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tonique celle du groupe carbinolique des composés dela série de l'androstérone, ne sont pas encore connues.
La demanderesse a trouvé qu'on peut obtenir de nouvel- les oxycétones de ce genre ou leurs éthers-sels, lorsqu'on sapo- nifie partiellement les diéthers-sels des diols du type des androstanediols-(3,17) saturés ou non saturés, qu'on oxyde en groupe cétonique le groupe carbinolique libéré (en position 3)- de préférence en protégeant temporairement les doubles liaisons éventuellement présentes - , et le cas échéant qu'on purifie et saponifie les éthers-sels cétoniques obtenus.
A cet effet il est particulièrement avantageux de partir des diéthers-sels mixtes des diols du type des androstanediols saturés ou non saturés, en particulier des éthers-sels dont le groupe oxhydryle en posi- tion 3 est estérifié avec un reste acide relativement facilement acide saponifiable et en position 17 avec un reste relativement diffi- cilement saponifiable. Mais on peut aussi partir des diols libres, les estérifier partiellement et oxyder comme on l'a indiqué ci- dessus les diols monoestérifiés en position 17 qui se sont formés, de préférence après les avoir purifiés.
On obtient aussi les mêmes oxycétones par oxydation par- tielle directe des diols libres, le cas échéant en protégeant tem- porairement les doubles liaisons éventuellement présentes, puis en isolant les composés oxydés en position 3, du produit réactionnel.
Enfin on peut aussi obtenir ces nouvelles oxycétones lorsqu'on soumet à une réduction partielle les dicétones du type des androstanediones-(3.17) et qu'on sépare les composés 3-céto- 17-oxy des produits de réduction.
Au lieu d'opérer par oxydation on peut aussi effectuer la transformation du groupe carbinolique en position 3 en un groupe cétonique par l'action d'agents déshydrogénants.
Ces différents modes opératoires sont illustrés par les
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formules suivantes : ces formules Ac1 et Ac2 représentent des restes acyles identiques ou différents et R un atome d'hydrogène ou un reste monovalent d'un hydrocarbure :
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Banni les agents oxydants qui se prêtent à la transformation des produits de formule III en produits de formule IV ou des produits de formule V en produits de formule VII, on peut employer par exemple des composés héxavalents du chrome tels que l'acide chromique dans de l'acide acétique glacial, puis l'oxyde de cuivre, e tc.. Lorsqu'on oxyde des diols non saturés ou leurs éthers-sels en oxycétones ou en leurs éthers-sels,
on protège avantageusement la double liaison entre atomes de carbone avant de faire agir l'agent oxydant, par exemple par
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addition d'halogènes ou d'acides halogènehydrii4ues, puis, lors- que l'oxydation est terminée, on élimine les halogènes par exemple par traitement avec du zinc dans de l'acide acétique glacial ou du benzène, avec de l'hydrogène activé catalytiquement ou avec des iodures alcalins, et les acides halogènehydriques avec des agents alcalins, par exemple des bases tertiaires.
La transformation des diols libres en composés 3-céto-17-oxy par oxydation du groupe 3-carbinolique a lieu d'une façon particulièrement avantageuse lorsque l'atome de carbone cyclique en position 17 est lié à un reste hydrocarboné.
Lorsqu'on effectue la saponification partielle à partir de diéthers-sels mixtes, on emploie de préférence des diéthers-sels qui contiennent en position 3 le reste d'un acide gras inférieur, par exemple le reste de l'acide acétique ou de l'acide formique, et en position 17 le reste d'un acide gras de poids moléculaire plus élevé, par exemple des acides valérianiques, d'un acide carbamique, de 1 acide benzoique, des acides toluiques, de l'acile héxahydrobenzoique ou aussi des acides halogènehydriques.
Les diéthers-sels mixtes définis ci-dessus sont obtenus en faisant agir sur les 3-monoéthers-sels des diols du type des
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androstanediols saturés ou non saturés, des agents acylants contenant un autre reste d'acide que celui qui se trouve déjà dans la molécule.
La saponification partielle peut être effectuée par exemple dans l'alcool méthylique ou éthylique, mais aussi dans des alcools supérieurs, dans le dioxane, l'acétone, etc.. Lorsqu'on emploie des alcools il se produit souvent une estérification de ces alcools à côté de la saponification proprement dite avec formation du monoéther-sel du diol, de sorte que la quantité d'alcali employée est beaucoup plus faible que la quantité calculée. Il n'est donc pas nécessaire d'employer exactement la quantité d'alcali calculée, mais on peut en employer plus ou moins. Cette possibilité, ainsi que la concentration de la solution employée et la température à laquelle on opère permettent d'agir favorablement sur la durée de la réaction.
Les agents d'acylation propres à la transformation des produits de formule II en produits de formule III et des produits de formule VII en produits de formule IV sont par exemple les acides, leurs halogénures ou leurs anhydrides, tels que les acides benzoique, acétique, formique, les chlorures de benzoyle, d'acétyle, l'anhydride acétique, etc., le cas échéant en présence d'agents susceptibles de neutraliser les acides, par exemple de bases tertiaires ou d'alcalis. Lorsqu'on emploie en particulier des halogénures ou des anhydrides d'acides, on effectue l'estérification partielle des produits de formule II avantageusement en n'employant que la quantité d'agent acylant nécessaire pour n'estéfifier qu'un groupe oxhydryle.
Lorsqu'on réduit partiellement les produits de formule VI on interrompt l'hydrogénation après absorption de la quantité d'hydrogène qui suffit à la réduction d'un groupe carbonyle.
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Pour déshydrogéner les groupes carbinoliques en groupes cétoniques, on emploie de préférence les agents déshydrogénants usuels tels que le sélénium ou le soufre, puis aussi les catlyseurs métalliques qui font partie du groupe des catalyseurs d'hydrogénation et de déshydrogénation, tels que le cuivre, le platine, le palladium, l'or, le nickel, etc., le cas échéant en présence d'accepteurs d'hydrogène tels que la naphthaline, le phénol, l'acide cinnamique, l'acide fumarique, etc.. La déshydrogénation se distingue de l'oxydation par sa grande simplicité : en particulier lorsque les substances de départ possèdent un noyau non saturé la protection intermédiaire par le brome, etc. des doubles liaisons entre atomes de carbone devient superflue.
On arrive facilement à séparer à l'état pur les oxycétones formées, soit par cristallisation directe, soit par préparation de derivés appropriés. On obtient des dérivés de ce genre par exemple par réaction avec les réactifs cétoniques usuels tels que la sémicarbazide, la thiosémicarbazide, l'hydroxylamine, l'aminoguanidine, la phénylhydrazine et leurs produits de substitution, les acylhydrazides neutres ou basiques. Pour la purifica tion et la séparation il peut aussi souvent être avantageux de procéder à l'acylation par exemple avec l'anhydride acétique, le chlorure de benzoyle, le chlorure de dinitrobenzoyle, etc.. Par l'action d'agent hydrolysant on scinde ensuite les composés formés en leurs composants.
Pour séparer les composés 3-cétoniques des composés 3-oxy éventuellement formés comme produits accessoires, on peut employer aussi avantageusement les saponines telles que la digitonine, en particulier lorsque la position spatiale du groupe oxhydryle en 3 correspond à celle de la choléstérine.
Par diols du type des androstanediols-(3.17) il ne faut pas seulement comprendre les androstanediols stéréosomères eux-
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mêmes, . , mais aussi leurs produits de substitution dans le noyau, par exemple les composés substitués en position 17 par des restes hydrocarbonés, par exemple par des restes alcoyles, aralcoyles ou aryles; de même le terme 3,17-androstanedione s'étend aussi à ses isomères 3,17-étiocholanediones. Les diols suivants peuvent par exemple être employés comme substances de départ pour l'exécution du procédé de la présente invention :
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les androstanediols-(3,17), les 44,5¯ ouJ5,6-androstène-diols- (3.17), les 17-méthyl- ou les 17-éthylandrostanediols-(3.17), les 17-méthyl- ou 17-éthylandrostènediols-(3.17), les groupes 3-carbinoliques aussi bien que les groupes 17-carbinoliques pouvant se trouver chaque fois en position cis ou épi ; ou aussi en position trans. Les substances de départ appropriées de la série des diones sont entre autres l'androstane-dione-(3.17), la
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4'5-androstènedione-(3.17) et l'étiocholanedione-(3.17).
Les nouvelles oxycétones ainsi que leurs éthers-sels se distinguent par leur grande .efficacité dans la croissance de la crête du chapon et des vésicules séminales.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans toutefois la limiter.
Exemple 1
On abandonne à température ordinaire pendant 48 heures, 3,76 g de diacétate d'androstanediol-(3.17) fondant à 127-128 , dans 1000 ccm d'une solution n/100 d'hydroxyde de potassium dans l'alcool méthylique. Le 17-acétoxy-androstanol-(3) formé par saponification partielle est précipité avec de l'eau après concentration de la solution, filtré par aspiration, lavé avec de l'eau et séché dans le vide sur du pentoxyde de phosphore. On peut l'employer sans autre purification pour la préparation de l'androstanol-(17)-one-(3). A cet effet, on dissout le produit obtenu
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dans 50 ccm d'acide acétique glacial et ajoute, tout en refroidissant, une solution de 0,8 g de trioxyde de chrome dans 25 ccm d'acide acétique à 90%.
Après avoir abandonné ce mélange pendant 14 heures à température ordinaire, on ajoute un peu de méthanol pour réduire le faible excès d'acide chromique.
On dilue la solution avec de l'eau et reprend le produit précipité dans l'éther. On lave la solution étherée avec une solution di-.
.luée de carbonate de sodium et avec de l'eau et évapore cette solution à sec. Du résidu on isole l'acétate de l'androstanol-(17)one-(3), de préférence en passant par la sémicarbazone difficilement soluble, qu'on peut purifier par recristallisation dans l'alcool absolu. En chauffant la sémicarbazone pendant 1 heure à l'ébullition avec un mélange d'acide sulfurique à 70% et d'alcool 1 :2, on la saponifie directement en androstanol-(17)-one-(3).
Par recristailisation dans de l'héxane ou dans de l'alcool dilué on peut la purifier. Ce produit forme des cristaux incolores fondant à 1820.
Exemple 2
On abandonne pendant 40 heures à température ordinaire
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3,74 g de diacétate de t'' -androstènediol-(3,17) (fondant à 165-166 ), dont les deux groupes oxhydryles ont probablement la configuration trans, avec 1000 ccm d'alcool méthylique contenant 0,45 g d'hydroxyde de potassium. Après avoir neutralisé la solution on la concentre fortement dans le vide, on précipite avec
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de l'eau le / 5'6 17-acétoxy-androsténol-(3) formé par saponifi- cation partielle, on le,reprend dans de l'éther et chasse l'éther par évaporation.
On purifie le momébher-sel brut ainsi obtenu en éliminant les produits accessoires difficilement solubles par recristallisation dans de l'héxane, reprend l'éther-sel purifié, fondant à 146-148 , dans 50 ccm d'acide acétique glacial et ajoute goutte à goutte une solution de brome et d'acide acétique glacial
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en refroidissant, jusqu'à ce qu'il ne se produise plus de décoloration immédiate. Enfin on ajoute à froid également 1,0 g de trioxyde de chrome dissous dans 30 ccm d'acide acétique à 90% et abandonne le tout pendant la nuit à température ordinaire. Puis on verse cette solution dans 1 litre d'eau, filtre le produit précipité, puis on le lave avec beaucoup d'eau.
Pour scinder le brome, on reprend la cétone bromée ainsi obtenue dans 50 ccm d'acide acétique glacial, ajoute 20 g de poudre de zinc et chauffe en secouant fortement pendant 12 minutes au bain'-marie bouillant.
Puis on filtre par aspiration, lave avec une faible quantité d'acide acétique glacial chaud, précipite la solution avec de l'eau et extrait avec de l'éther. La solution éthérée, lavée avec une solution diluée de carbonate de sodium puis avec de .L'eau donne, par évaporation à sec, un résidu duquel on peut isoler, par exemple en passant par la sémicarbazone difficilement soluble, l'acétate de 4,5-androsténol-(17)-one-(3) qui fond à 1410 après avoir été recristallisé dans de l'héxane.
Il peut être transformé par saponification en oxycétone libre, la 4,5 androsténol-(17)-one-(3) fondant à 1550, Lorsqu'on emploie d'autres éthers-sels, par exemple les benzoates, on obtient de façon analogue l'éther-sel cétonique correspondant, par exemple
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le benzoate de 4e5¯androsténol-(17)-one-(3) fondant à 194-195 qui peut être le cas échéant saponifié.
On peut aussi protégéer la double liaison par exemple par du chlore à la place du brome.
Exemple 3
On dissout 1,87 g de diacétate de 5,6-3-trans-17-cis androstènediol, fondant à 1680, dans 370 ccm de méthanol, et
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ajoute une solution de 0,28 g d'hydroxyde de potassium dans un peu de méthanol. On abandonne le tout pendant 36 heures à 15 , neutralise soigneusement avec de l'acide chlorhydrique dilué et concentre la solution dans le vide à 50 ccm. Après dilution avec de l'eau on reprend le produit réactionnel dans de l'éther.
Un sèche la solution éthérée et l'évapore à sec. Le résidu est soumis à une recristallisation fractionnée dans de l'héxane, ce qui permet d'obtenir le 17-monoaoétate du 4,5 -3-trans-17= cis-androstènediol. On dissout ce produit dans 30 con d'acide acétique glàcial et ajoute la quantité calculée (1 molécule) de brome dans de l'acide acétique glacial. La solution de brome est immédaitement décolorée. On ajoute une solution d'une quantité calculée d'acide chromique (1 molécule) dans de l'acide acétique à 90% et abandonne le mélange pendant la nuit à température ordinaire. On précipite le produit réactionnel avec de l'eau puis on le filtre.
On scinde le brome en secouant pendant 48 heures avec de la poudre de zinc en solution alcoolique et purifie enfin le produit par recristallisation dans de l'héxane. A partir
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de l'acétate de ! 4'S-androsténe-cis-ol-(17)-one-(3) fondant à 1150, on obtient par saponification avec une solution à 2% d'hydroxyde de potassium dans de l'alcool méthylique la 4,5 -androstène- cis-ol-(17)-one-(3) fondant à 220-2210.
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On obtient le déacétat. de d5e6 -3-trans-17-cis-androstènediol par acétylation du 3-acétate de A 516 -3-trans-17-cis-andro- stènediol qui s'est formé lors de l'hydrogénation da l'acétate de .ce andro A 5,6-trans-déhydrostérone à côté du 3-acétate du 3-trans-17- trans-diol.
Exemple 4
On ajoute 500 ccm d'alcool méthylique à 2,31 g de 3-acé-
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tate-17-benzoate de d 5'6-3 trans-androsténediol fondant à
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178-180 . On remue le tout pendant un temps prolongé (environ .50 heures) à température ordinaire et ajoute goutte à goutte une solution de 0,3 g d'hydroxyde de potassium dans de l'alcool mé- thylique. Après avoir neutralisé on concentre fortement dans le vide, précipite le produit brut avec de l'eau, reprend dans l'éther et chasse ensuite l'éther par évaporation. On cristallise le ré- sidu dans de l'héxane et obtient ainsi le 17-benzoate de 5,6- trans- 3-trans-17-androstèdiol sous forme de belles aiguilles fondant à 222-223 .
On reprend ce monoéther-sel dans 50 ccm d'acide acétique glacial et ajoutegoutte à goutte, en refroidissant, la quantité cal- culée d'une solution de brome dans de l'acide acétique glacial. En- fin on ajoute à froid 0,5 g de trioxyde de chrome dissous dans 15 ccm d'acide acétique à 90%, et abandonne le tout pendant la nuit , à température ordinaire ; produit d'oxydation cristallise alors partiellement. Puis on verse dans de l'eau, filtre lr produit pré- cipité par aspiration et lave avec une grande quantité d'eau. Pour scinder le brome on traite le cétone bromée ainsi obtenue, dans de l'acide acétique, avec de la poudre de zinc, en secouant énergi- quement, au bain-marie bouillant. Puis on filtre par aspiration, lave avec un peu d'acide acétique et précipite la solution avec de l'eau.
On extrait avec de l'éther, secoue la solution éthérée avec une solution diluée de carbonate de sodium puis avec de l'eau et on l'évapore. On peut aussi 'scinder le brome par exemple en chauffant une solution benzénique sèche de la cétone bromée avec une solution alcoolique d'iodure de sodium. Dans ce cas la solu- tion est ensuite lavée avec une solution aqueuse de sulfite de so- dium puis avec de l'eau et évaporée à sec.
A partir du produit brut obtenu d'après l'un de ces modes opératoires, on obtient par recristallisation dans de l'héxane ou par sublimation sous un vide élevé ou par ces deux opérations,
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ou aussi en passant par la sémicarbazone difficilement soluble,
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le benzoate de l14'S-androsténe-trans-ol-(1?)-one-(3) fondant à 193-1940. Il peut être transformé par saponification avec une solution alcoolique d'un hydroxyde alcalin en oxycétone libre, le
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A 4,5-androstène-trans-ol-(17)-one-(3) fondant à 155'.
On obtient de manière analogue le 4,5-androstène-cisol-(17)-one-(3) décrit à l'exemple 3 par saponification partielle
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du 3-acétate-17-benzoate de /i'* -3-trans-17-cisvandrostènediol fondant à 133-1340, oxydation du 17-benzoate de 5,6-3-trans-17-
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cis-androsténedia.1 fondant à 150-151 0 obtenu, et saponification subséquente du benzoate de 4'S-androstne-cis-ol-(1?)-one-(3).
Pour l'oxydation des androstènediol-17-benzoates on peut aussi employer de l'oxyde de cuivre à la place de l'acide chromique.
Exemple 5
Dans 1 litre d'alcool éthylique préalablement chauffé à 30 on introduit 5,0 g de 3-acétate-17-benzoate de 5,6-androstène- 3.17-diol fondant à 178-1800, puis une solution d'hydroxyde de potassium dans de l'alcool éthylique contenant 0,64 g d'hydroxyde de potassium et remue le tout énergiquement pendant 4 heures à cette température. On neutralise la solution (quantité d'alcali employée dans la réaction environ 10%), on la concentre fortement dans le vide, secoue le produit brut avec de l'eau et de l'éther, sépare la solution éthérée et l'évapore à sec. On cristallise le résidu dans de l'éther isopropylique ; on obtient ainsi le 17-benzoate de
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5,6-androsténe-3.1?-diol sous forme de belles aiguilles fondant à 222-223 .
L'oxydation de ce monoéther-sel est effectuée de la même manière que celle indiquée dans l'exemple 1, avec de l'acide chromique, après bromion dans de l'acide acétique glacial. Pour scin-
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der le brome on reprend la cétone bromée obtenue dans du benzène, sèche soigneusement cette solution, puis, après avoir ajouté une solution d'iodure de sodium dans de l'alcool absolu, on la chauffe à l'ébullition pendant,3 heures au réfrigérant à reflux. On introduit le mélange réactionnel dans une solution à 2% de sulfite de sodium, sépare les couches formées, secoue la solution benzénique encore une fois avec une solution.de sulfite de sodium, puis avec une solution de bicarbonate et l'évapore à sec.
On peut aussi scinder le brome avec du zinc dans de l'acide acétique glacial ou dans un mélange de benzène et d'alcool. Dans ce cas on fibre ensuite par aspiration, ajoute de l'eau et de lher au filtrat, puis, après avoir aéparé les couches, on lave la couche supérieure avec une solution diluée de carbonate de sodium et avec de l'eau et l'évapore
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à sec. Le benzoate brut de /4 '"-androstène-3-one-17-ol ainsi ob- tenu peut être purifié comme il a été indiqué à l'exemple 4.
Lorsqu'on emploie une solution d'hydroxyde de potassium dans de l'alcool éthylique au lieu de l'alcool méthylique, on peut réduire sensiblement la durée de la réaction de cet exemple. Les alcools propylique, butylque et amylique sont aussi avantageusement appropriés.
Exemple 6
On chauffe pendant 8 heures, au bain-marie, 2,1 g d'androstandiol-(3.17) fondant à 223 , dans 100 ccm d'acide acétique à 90%, et abandonne le tout pendant la nuit à température ordinaire. On précipite le produit réactionnel avec de l'eau, on le filtre et on le sèche dans le vide, sur du pentoxyde de phosphore. Par traite- ment répété avec de la benzine de pétrole (point d'éb. 70-80 ), on obtient une partie difficilement': soluble et une partie plus facilement soluble. La partie difficilement soluble est le diol inchangé.
A partir de la partie plus facilement soluble on obtient
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par recristallisation dans de l'alcool dilué le 17-monoacétate de l'androstanediol-(3.17) fondant à 192 . On oxyde cet éther-sel comme on l'a décrit à l'exemple 1 et obtient le cas échéant par
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saponification L'androstanol(17)-one-(3) fondant à 1820.
Exemple 7
On fait réagir 2,9 g de 5,6-androstèdiol-(3.17). fon- dant à 182-183 , dans de la pyridine, avec 0,8 g de chlorure d'acé tyle. On coule le mélange réactionnel dans de .L'eau, reprend le produit brut précipité dans l'éther après avoir neutralisé la pyridine par un acide, et évapore à sec la solution éthérée qui a été lavée. Ce produit donne par trcristallisatiorn fractionnée dans de
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l'héxane le Q 5'6-17-acétoxy-androsténol-(3) pur, fondant à 146-148 .
Le monoéther-sel:ainsi obtenu, après bromuration et oxydation avec de l'acide chromique dans de l'acide acétique glacial et scission du brome avec de la poudre de zinc et de l'acide acétique gmmoman comme on l'a indiqué à l'exemple 2, donne l'éther-sel cétonique,
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l'acétate de à4e5-androst6nol-(17)-one-(3) fondant à 141 .
Ce dernier peut être le cas échéant transformé par saponification en
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A 4'S-androsténol-(17)-one-(3) fondant à 1550, De manière analogue on peut cb tenir par benzoylation partiel-
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le au lieu d'acétylation, à partir du 4 5'6-androsténédiol-(3.I , en passant par le 17-monobenzoate de 5,6-androsténol-(3.17) fondant à 222-223 , le benzoate de 4,5-androsténol-(17)-one-(3) fondant à 194-195 , et le cas échéant à partir de ce dernier, par sapo-
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nificatiôn, le même 4'S-androsténol-(17)-one-(3), fondant à 155 , que celui décrit ci-dessus.
Exemple 8
On chauffe dans le vide, à 225 , 2 g de 17-benzoate de 5,6- androstène-3.17-diol fondant à 222-2230, qu'on obtient comme produit intermédiaire d'après les indications des exemples 4,5 et 7, avec
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2 g de poudre de cuivre, jusqu'à ce que le dégagement de gaz ait cessé. Puis on reprend la fusion dans 20 ccm d'alcool, filtre par aspiration, verse le filtrat dans 200 ccm d'eau et extrait par de l'éther. La solution éthérée est lavée avec une solution de carbonate de sodium et de l'eau et est évaporée à sec. On peut éliminer du résidu, par exemple par recristallisation dans de l'éther iso-propylique ou par sublimation sous un vide élevé ou par ces deux opérations, ou aussi en passant par la sémicarbazone difficilement soluble, le benzoate de 4,5-androsténol-(17)-one-(3) fondant à 193-194 .
Il peut être transformé en oxycétone libre,
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le d 4'S-androsténol-(17)-one-(3) fondant à 1550, par saponifica- tion avec une solution,alcoolique d'un hydroxyde alcalin.
Au lieu de partir du 17-rmonobenzoate on peut aussi opérer
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avec le A 5p6 -androst%ene-3-17-diol libre et obtenir ainsi directement le " ' -androsténol-(l7)-one-(3) libre.
A la place du cuivre on peut aussi employer pour la déshydro- génation d'autres catalyseurs métalliques tels que le palladium, le platine, l'argent, etc..
Exemple 9
On dissout 2 g de 17-acétate d'androstane-3.17-diol fondant à 1920 (qu'on obtient comme produit intermédiaire dans les exemples 1 et 6) et 2 g d'acide cinnamique, dans 100 com d'acide acétique glacial, et secoue à chaud avec un catalyseur au palladium. Lorsque la réaction est terminée on élimine le catalyseur par filtration, verse le filtrat dans 800 ccm d'eau et extrait avec de l'éther.
On lave la solution éthérée avec de l'eau, on la sèche et l'évapore à sec dans le vide. On saponifie le résidu à chaud avec une solution alcoolique à 2% d'un hydroxyde alcalin, verse le mé- lange de saponification dans de l'eau et exirait avec de l'éther.
On lave la solution éthérée plusieurs fois avec une solution de
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carbonate de sodium, puis avec de l'eau et on la concentre dans le vide. A partir du résidu, par exemple par recristallisation ou par sublimation sous un vide élevé ou par ces aeux opérations, ou aussi en passant par les dérivés difficilement solubles, tels que la sémicarbazone, la dinitrophénylhydrazone, etc., on obtient l'androstànol-(17)-one-(3) fondant à 1820.
A la place du mélange de 17-acétate d'androstane-diol et d'acide cinnamique, on peut aussi'employer l'éther-sel cinnamique
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en 17 de l'a.ndrostane-3,17-d.iol, dans lequel le groupe oxhydryle à déshydrogéner et l'accepteur d'hydrogène sont unis dans la même molécule.
Exemple 10
On dissout 3,06 g de 17-méthyl-androstanediol-(3.17), fondant à 1850, dans 50 com d'acide acétique glacial et ajoute goutte à goutte, à température ordinaire, une solution de 0,8 g de trioxyde de chrome dans 50 ccm d'acide acétique glacial. L'acide chroInique est absorbé assez rapidement. On a bandonne le tout encore pendant 3 heures à température-ordinaire, puis verse dans l'eau, reprend le produit réactionnel=avec de l'éther,lave la solution éthérée avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium puis avec de l'eau et la sèche sur du sulfate de sodium anhydre. Le 17-mèthyl-androstanol-(17)-one-(3) formé cristallise de la solution éthérée, fortement concentrée. On purifie ce produit par recristallisation dans de l'alcool dilué, il fond alors à 192 .
La sémicarbazone, obtenuee manière usuelle, fond à 235 en se décomposant, après recristallisation dans de l'alcool absolu.
De manière analogue on obtient le 17-éthyl-androstanol-(17)one- (3) fondant à 126-1270 à partir de 17-éthyl-androstanediol-(3.17) fondant à 205 , ainsi que l'androstanol-(17)-one-(3), fondant
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182 . à partir des 3-trans- ou cis-17-trans-androstanediols.
Exemple 11
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On dissout 3,04 g de à'-17-métbyl-androstènediol-(3,17) fondant à 202-204 dans 50 ccm d'acide acétique glacial et mélange cette solution avec une solution de 1,6 g de brome dans 10 ccm d'acide acétique glacial. Pais on ajoute goutte à goutte une solution de 0,8 g de trioxyde de chrome dans 50 ccm d'acide acétique glacial.
Après avoir abandonné ce mélange pendant plusieurs heu- res à température ordinaire on le verse dans de l'eau ; filtre ensuite le dibromure précipité par aspiration, on le lave et on le fait réagir, en solution dans de l'acide acétique glacial,avec 3 g de poudre de zinc. On fait couler la solution filtrée dans
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de l'eau et reprend le 4'5-17 méthyl-androsténol-(17)-one-(3) précipité dans l'éther..On évapore à sec la solution éthérée, lavée et séchée et recristallise le résidu dans de l'alcool dilué jusqu'à ce qu'il ait un point de fusion constant de 161-1620.
A la place de l'acide acétique glacial on peut employer aussi par exemple du benzène comme dissolvant pour la scission du brome.
De manière analogue on peut obtenir la 4,5-androsténol- (17)-one-(3) fondant à 155 , à partir du 5,6-androstèndiol-(3.17) fondant à 182-183 .
Exemple 12
On dissout 2,88 g d'androstanedione-(3,17), fondant à 134 , dans 30 ccm d'alcool méthylique et introduit peu à peu dans cette solution, à la température de l'ébullition, la quantité nécessaire de sodium. Lorsque la réduction est terminée on précipite en versant dans de l'eau, filtre par aspiration, lave avec une grande quantité d'eau et sèche le produit réactionnel sur du pentoxyde de phosphore. Ce produit est formé d'un mélange d'androstanol-ones isomères. Au moyen de digitonine et par la sémicarbqzone on peut
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isoler de ce mélange l'androstanol-(17)-one-(3) et le purifier par recristallisation dans de l'héxane ou dans de l'alcool dilué.
Exemple 13
On dissout 2,86 g de 4,5-androstènedione-(3.17), fondant à 173-174 , dans de l'alcool et réduit avec de l'hydrogène en pré- sence de nickel comme catalyseur. Après absorption de la quantité. d'hydrogène nécessaire pour l'introduction de 1 molécule d'hydrogène on interrompt l'hydrogénation, élimine le catalyseur de la solution réactionnelle par filtration et introduit cette dernière dans 400 ccm d'eau. On extrait avec de l'éther, lave la solution éthérée avec de l'eau et l'évapore à sec dans le vide. Pour l'estérication on chauffe peu de temps avec quelques ccm d'anhydride acétique, chasse ce dernier par évaporation et soumet le résidu à une cristallisation fractionnée dans de l'acétone diluée. On ob-
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tient ainsi l'acétate de 4'S-androsténol-(17)-one-(3) fondant à 141 .
Par saponification on obtient l'oxycétone libre correspondante, la 4,5-androsténol-(17)-one-(3) fondant à 155 .
Revendications.
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