Procédé de préparation de prégnane-diones substituées . La présente invention a pour objet un pro cédé pour la préparation des 21-acyloxy-4- bromo-prégnane-3,20-diones substitûées ou non en positions 11 et 12 ;
ces composés peu vent être représentés par la formule générale suivante '
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dans laquelle R représente l'agent saturant les valences extra-nucléaires du carbone 11 et/ou 12 du noyau C, ledit agent pouvant être de l'hydrogène
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ou un substituant, tel qu'une fonction alcool secondaire
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un groupe cétonique (R = O) ou encore un dérivé simple de ces deux derniers groupe ments, d'où ceux-ci peuvent être facilement ré générés.
Le procédé selon l'invention est caractérisé par le fait qu'on prépare, par dibromuration en 17,21 d'une 3-acyloxy-prégnane-20-one, la 17,21-dibromo-3-acyloxy-prégnane-20-one, dont on libère l'hydroxyle en 3 par alcoolyse, et qu'on oxyde ensuite en 17,21-dibromo-pré- gnane-3,20-dione, que l'on débromhydrate en 16(17) et dont on remplace le brome en 21 par l'iode, qu'on fait disparaitre,
après avoir échangé l'iode en 21 contre un groupe acyloxy par. condensation avec un sel d'un acide orga nique, la double liaison en 16(17) par hydro génation catalytique et qu'on brome la 21-acyl- oxy-prégnane-3,20-dione formée en position 4.
Bien entendu, l'hydroxyle éventuellement présent en 11 ou 12 peut être orienté en a ou en P, selon la terminologie utilisée en chimie stéroïde. .
Les composés obtenus peuvent être facile ment transformés, par débromhydratation, se lon la nature- de R, en - Acétate de désoxycorticostérone
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- Acétate de corticostérone
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ou acétate de la substance B de Kendall, ou 21-acétate de 11(3,21-dihydroXy-A4-pré- gnène-3,20-dione.
- 21-Acétate de l la,21-dihydroxy-A4-pré- gnène-3,20-dione
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- 21-Acétate de 12(3,21-dihydroxy-A4-pré- gnène-3,20-dione
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- 21-Acétate de 12a,21-dihydroxy-A4-pré- gnène-3,20-dione
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- Acétate de 11-déhydrocorticostérone (R sur le carbone 11 = 0) ou acétate de la subs tance A de Kendall, ou acétate de 21- hydroXy-A4-prégnène-3,11,20-trione.
- Acétate de 21-hydroxy-A4-prégnène-3,12, 20-trione (R en 12 = 0).
Tous ces composés sont utilisables en thé rapeutique humaine ou en médecine vétérinaire de par leur activité hormonale. Ils peuvent éga- lement'être employés comme produits inter médiaires pour la synthèse d'autres composés à activité hormonale. Le nouveau procédé est illustré par le schéma ci-dessous
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Pour obtenir les composés de départ de formule I, on peut acyler les prégnanolones correspondantes portant un groupement hy droxyle en position 3.
Pour l'oxydation des composés III, il est indifférent que le substi tuant en 3 soit orienté en ou en (3 ou même que l'on parte d'un mélange de 3a- et 3(p-acyl- oxy-prégnane-20-ones. On peut donc partir de prégnanolones provenant soit des génines na turelles, soit d'une dégradation de la chaîne latérale des acides biliaires, des stérols ou d'al caloïdes stéroïdes dûment substitués. Après la dibromuration, l'hydroxyle en 3 est libéré par alcoolyse.
En traitant les composés IV par l'acétate de potassium en présence d'acide acétique, on obtient les composés V avec double liaison en- 16(17). En traitant par les iodures alcalins, de préférence, l'iodure de sodium dans l'acétone, les composés V se transforment en VI avec remplacement du brome terminal par l'iode.
Par action de l'acétate de sodium en présence d'un solvant, on réalise l'acétoxylation en 21 avec formation des composés VII (acyle = COCH3). Bien entendu, si, à la place de l'acétate, on désire obtenir en 21 un autre reste acyle, on traitera les composés VI par un sel de l'acide organique voulu, les sels d'argent étant particu lièrement indiqués lorsque la réaction ne pro gresse pas bien. Par hydrogénation en présence d'un catalyseur au palladium, on réduit la dou ble liaison des esters VII et obtient les esters saturés VIII.
Il ne reste plus qu'à bromer en position 4, ce qui se fait avantageusement selon le procédé décrit par la Société titulaire dans son brevet suisse No 324083.
Les 4-bromo-21-acyloxy-prégnane-3,20-di- ones ainsi obtenues sont aisément débromhy- dratées avec formation de la double liaison en 4(5) selon les procédés connus : action des bases tertiaires, passage par la 3-dinitrophényl- hydrazone ou la 3-semi-carbazone, ou encore emploi du chlorure ou du bromure de lithium au sein du diméthylformamide (Holysz, J. Am. Chem. Soc.,<B>1953,</B> 75, 4432).
Pour l'hydrogénation catalytique du com posé VII, on peut employer d'autres cataly seurs que le palladium et la bromuration du composé VIII peut également se faire par le brome en acide acétique ou en diméthylforma- mide.
L'exemple ci-après illustre un mode d'exé cution de l'invention. Les points de fusion in diqués sont des points de fusion instantanée déterminés sur bloc de Maquenne.
<I>Exemple</I> <I>a)</I> 17,21-dibromo-3(x-acétoxy-prégnane-20- one.
On dissout, à 400 C, 50 g de 3a-acétoxy- prégnane-20-one dans 300 cm3 d'acide acéti que cristallisable, ajoute 5 cm3 d'acide brom- hydrique à 48 % et, goutte à goutte, 290 cm3 d'une solution molaire de brome dans l'acide acétique. On abandonne 20 minutes à la tem pérature ambiante et verse le mélange réaction nel dans de l'eau.
On filtre et cristallise le pro duit dans l'acétone. <I>b)</I> 17,21-dibromo-3(x-hydroxy-prégnane-20- one.
Le produit obtenu ci-dessus est introduit dans un mélange constitué par 250 cm3 de méthanol et 1 cm3 d'acide sulfurique à 66o Bé. On agite au reflux sous azote pendant 4 heu res, glace et essore.
<I>c)</I> 17,21-dibromo-prégnane-3,20-dione.
On dissout les cristaux obtenus ci-dessus dans 150 cm3 de butanol tertiaire, ajoute 30 cm3 d'eau, chauffe à 600 C et introduit dans la solution 12 g de N-bromo-succinimide. Quand la cristallisation s'amorce, on verse dans un litre d'eau glacée contenant 15 cm3 de bisulfite de soude, on essore, lave et sèche.
Le produit brut ainsi obtenu est traité au reflux par 60 cm3 d'éther isopropylique. Après refroi dissement, filtration et séchage, on recueille 13,8 g (soit 91 0/0) de produit pur, F = 1610 ; M20 = -I- 6,50 1,5 (c = 1 0/0, éthanol), peu soluble dans l'alcool et l'éther. Ce produit n'a pas encore été décrit.
<I>d)</I> 21-bromo-A'6-prégnène-3,20-dione.
On traite au reflux, pendant trois quarts d'heure, sous courant d'azote, 5 g de 17,21-di- bromo-prégnane-3,20-dione par 1,4 g d'acétate de potassium .fondu et 50 cm3 d'acide acétique anhydre. Après refroidissement, on verse dans l'eau glacée, essore et lave. On recueille 2,2 g (soit 53 0/0) de produit, F = 1680, qui peut être utilisé sans purification pour l'étape sui vante.
Par traitement dans l'éthanol bouillant, on obtient la substance à l'état pur, F = 1760, [ccjD = -I- 450 1,5 (c = 1 %, éthanol) solu- ble dans l'alcool, l'acétone et l'éther. Ce pro duit n'a pas encore été décrit.
<I>e)</I> 21-iodo-A16-prégnène-3,20-dione.
On dissout 3 g de la bromo-dione ci-dessus dans 95 cm3 d'acétone. Après addition de 1,4 g d'iodure de sodium dissous dans 5 cm3 d'acétone, on agite pendant deux heures et demie, à 400, sous azote et à l'abri de la lu mière, puis on verse dans l'eau glacée. On es- Bore, lave et sèche à l'abri de la lumière. Après traitement par l'acétone bouillante, on obtient 3 g (soit 87 0/0) de 21-iodo-AlE-prégnène-3,20- dione pure, F = 172o, soluble dans l'alcool, l'acétone, le benzène, le chloroforme et l'éther, insoluble dans l'eau et les acides et alcalis di lués aqueux.
Cette substance n'a pas été décrite jusqu'ici. f) 21-acétoxy-Al6-prégnène-3,20-dione.
On introduit 2,8 g de 21-iodo-AiO-prégnène- 3,20-dione et 3 g d'acétate de potassium dans 80 cm3 d'acétone, puis on chauffe à l'ébullition pendant deux heures sous courant d'azote. On chauffe encore pendant quatre heures., en ajou tant toutes les demi-heures de très petites quan tités d'eau. Sans laisser refroidir, on verse dans un mélange d'eau et de glace, essore, lave et sèche.
Après traitement par l'acétone, on ob tient 2,0 g (soit 84 0/0) de 21-acétoxy-AlO-pré- gnènë-3,20-dione, F = 179o, [#]D = -I- 651, 1,5 (c = 1 0/0, chloroforme).
Par recristallisation dans l'acétone, on ob tient le produit pur, F = 1810, soluble dans l'éthanol, l'éther, l'acétone, le benzène et le chloroforme, insoluble dans l'eau et les acides et alcalis dilués aqueux. Ce produit n'a pas encore été décrit. <I>g)</I> 21-acétoxy-prégnane-3,20-dione.
On prépare le catalyseur d'hydrogénation à partir de 200 mg de noir en suspension dans 5 cm8 d'eau et 4,2 cm3 d'une solution aqueuse de chlorure de palladium à 2 0/0. On réduit par l'hydrogène, essore et lave.
On dissout 1 g de 21-acétoXy-Al6-prégnène- 3,20-dione dans 20 cm3 d'acide acétique tiède. On refroidit, ajoute le catalyseur et hydrogène. Après filtration du catalyseur, on verse dans l'eau glacée, essore, lave et sèche.
Après puri fication dans l'éther isopropylique puis dans l'éthanol bouillant, on obtient 650 mg (soit 650/0) de 21-acétoxy-prégnane-3,20-dione, F = 149,5. ' Par recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient le produit pur, F = 1510, [a]D = -f- 100() 3 (c = 0,5 '%, - acétone), soluble dans l'éthanol, l'éther, l'acétone, le benzène et le chloroforme,
insoluble dans l'eau et les aci des et alcalis dilués aqueux.
<I>h)</I> 4-bromo-21-acétoxy-prégnane-3,20-dione. On dissout, vers 500, 1 g de 21-acétoxy-pré- gnane-3,20-dione dans 20 cin3 de ter-butanol titrant environ 5 % d'eau, puis on ajoute 0,
3 g d'alcool benzylique et 1 g de N-bromo-succini- mide. On élève la température jusqu'à 55-600 et agite pour dissoudre le bromo-succinimide. On abaisse ensuite la température à 50-550 et agite encore pendant trente minutes. On verse alors dans l'eau glacée, essore, lave et sèche.
Après reflux dans l'acétone puis dans l'acétate d'éthyle, on obtient 0,6 g (soit 550/0) de subs tance, F = 2031,, - [ ]D= -f- 1100 1,5 (c = 1%, chloroforme), soluble dans l'acétate d'éthyle, l'alcool et l'acétone. Cette substance n'a pas encore été décrite.
La 4-bromo-21-acétoxy-prégnane-3,20-di- one peut également être obtenue par bromura- tion à l'aide de brome en acide acétique, en présence d'acétate de soude, ou par bromura- tion à l'aide de brome au sein du -diméthyl- formamide. Comme tous les 3-cétostéroides bromés en 4,
cette substance réagit avec le sëmi-carbazide avec départ simultané d'acide bromhydrique en fournissant ainsi la 3-semi-carbazone de l'acé tate de dés oxycorticostérone. Cette réaction peut être effectuée comme suit On chauffe 480 mg de chlorhydrate de semi- carbazïde et 390 mg d'acétate de sodium dans 13 cm3 d'acide acétique, à 450, puis on ajoute 650 mg de 4-bromo-21-acétoxy-prégnane-3,20- dione. On agite pendant une demi-heure, ajoute 3,2 cm8 d'eau et, après refroidissement à 150,
on agite encore pendant une demi-heure. On verse ensuite dans l'eau glacée, laisse repo ser, essore, lave et sèche. On obtient ainsi 600 mg (soit 98 0/0) de 3-semi-carbazone de l'acétate de désoxycorticostéronë fondant vers 2350. Cette substance n'a pas encore été dé crite. Le passage à l'acétate de désoxycorticosté- rone peut être effectué selon Hershberg (J. Org. Chem., 1948,<I>13, 542).</I>