Procédé de préparation de diesters des 9 t-halogéno-16a-hydroxy-hydrocortisones On sait que la 9a-fluoro-hydrocortisone est plus active que l'hydrocortisone ; voir Fried et al., dans le Journal of the American Chemical Society <I>75,</I> 2273 (l953), et 76, 1455 (1954).
Toutefois, la 9a- fluoro-hydrocortisone a une activité électrolytique si élevée (rétention de sodium) que l'on peut seulement l'utiliser de façon topique et non générale, L.E. Ward et al., Proc. Mayo Clinic, 29, 649 (1954).
On a trouvé maintenant que la 9a-halogéno-16a.-hydroxy- hydrocortisone et ses esters sont très actifs sans avoir l'effet indésirable de rétention de sodium. Les com posés en question, lorsqu'on les essaie par la méthode de Karnofsky et al., Endocrinology, 48, 596 (1951), ont une activité égale à plusieurs fois celle de la 16a- hydroxy-hydrocortisone. Dans le test d'involution du thymus, décrit par R.I. Dorfman,
Physiological Re- views, 34, 158 (1954), les composés en question pré sentent une activité comparable à celle de l'acétate de 9u-fluoro-hydrocortisone, sans l'activité électroly tique indésirable (rétention de sodium). A des doses supérieures, les composés dont il s'agit agissent en excréteurs de sodium, utiles dans le traitement des oedèmes.
Ces composés [dans le test de la boule de coton décrit par Meier et al., Experientia 6, 469 (1950)] présentent aussi une activité anti-inflamma- toire qui est au moins égale à celle de l'acétate de cortisone.
La présente invention se rapporte à un procédé de préparation de diesters des 9a-halogéno-16a- hydroxy-hydrocortisones de formule
EMI0001.0043
dans laquelle R et R' sont des radicaux alkanoyle inférieurs et Hal est un atome d'halogène, ce procédé étant caractérisé par le fait que l'on fait réagir un diester d'oxyde-9(3,11(3 de 16a,17a,21-trio1-3,
20-di- céto-A4-prégnène avec un acide halogénhydrique.
Ces hydrocortisones et ces oxy-04-prégnènes sont des solides cristallins à point de fusion relativement élevé. Ils sont solubles dans les solvants organiques courants et relativement insolubles dans l'eau.
Les diesters de la 9a-halogéno-16a-hydroxy-hy- drocortisone peuvent être transformés en hydrocor tisone libre correspondante par saponification.
On prépare les oxydes de A4-prégnènes en ques tion en partant du diester de 21-ol-3,20-dicéto- A4,9(ii),is-prégnatriène, que l'on traite par le tétroxyde d'osmium pour obtenir l'ester correspondant de 16a, 17a,21-triol-3,20-dicéto-A4,9(i1)-prégnadiène. On fait alors réagir ce dernier composé sur l'anhydride acé tique, de manière à acétyler le groupe hydroxy en position 16.
On fait alors, réagir le composé acétylé sur une N-bromo-amide d'acide et sur l'acide per chlorique pour obtenir des esters 16a,21 de 9a- bromo-11(3,16a,17a,21- tétrol -3,20-dicéto -A4-pré- gnÙne. On fait alors réagir cet intermédiaire sur l'acé tate de potassium anhydre, et ensuite on l'acétyle à nouveau pour obtenir le diester 16a,21 de la 16a, 17a,21-triol-3,20-dicéto-9(3,
11(3-epoxy-A4-prégnène. Lorsqu'on fait réagir cette substance avec un acide halogénhydrique, le cycle oxyde 9(3,11(3 se rompt pour former des hydrocortisones. On conduit géné ralement la réaction dans un solvant tel que le chlo roforme, le tétrachlorure de carbone, etc. Pendant la réaction, on maintient avantageusement la tem pérature dans un intervalle de -10o C à -f- 15o C environ. Après l'achèvement de la réaction qui peut durer de 30 minutes à plusieurs heures, on verse habituellement le mélange réactionnel dans l'eau gla cée, et on neutralise par un alcali faible.
On peut alors extraire le produit au moyen d'un solvant, par exemple le chloroforme. Après évaporation du sol vant, on obtient le produit brut que l'on peut purifier par des méthodes courantes. Après l'achèvement de la réaction, on peut évaporer directement le mélange réactionnel jusqu'à siccité, et purifier le produit par recristallisation ou par d'autres méthodes bien con nues.
La 9a - fluoro -16a - hydroxy - hydrocortisone est physiologiquement très active. Son activité atteint, et dépasse dans bien des cas, celle de la cortisone et de l'hydrocortisone, sans présenter les effets secon daires indésirables de cette dernière. On peut l'utiliser aussi bien par voie interne pour un effet général que par voie topique pour un effet local, par exemple dans des affections telles que l'arthrite rheumatoïde et la dermatite atopique. On peut donc utiliser le composé sous forme de capsules, pilules, tablettes, solutions pour injections, onguents, pommades, etc.
<I>Exemple 1</I> On laisse reposer à la température ambiante pen dant 18 heures une solution à 0,70g d'acétate-21 de 21-ol-3,20-dicéto-A4,9(ll),16_prégnatriène et 0,50 g de tétroxyde d'osmium, dans 10 cmB de benzène et 0,5 cm3 de pyridine. On décompose l'osmiate en ajoutant 35 ce d'eau, 10 cm3 de benzène, 23 cm3 de méthanol, 3,58 g de sulfite de sodium et 3,58 g de bicarbonate de potassium. Après avoir agité le mélange pendant 5 heures,
on ajoute environ 150 cm3 de chloroforme, et on continue d'agiter pendant 1/2 heure. On filtre le mélange sur de la terre d'infu soires, on lave le résidu au chloroforme chaud et on sépare la couche organique. On extrait la phase aqueuse à plusieurs reprises au chloroforme et on lave les extraits réunis avec une solution saline satu rée et avec de l'eau. On évapore l'extrait séché, sous pression réduite, et on cristallise le résidu dans un mélange d'acétone-éther de pétrole pour obtenir 0,62 g de produit brut, à point de fusion de 172 1740 C, avec ramollissement préalable.
Trois cristal lisations dans le mélange d'acétone-éther de pétrole donnent 0,42 g d'acétate-21 de 16a,17a,21-triol-3,20- dicéto-A4.s(ll)-prégnadiène à point de fusion de 195- 197,5a, avec ramollissement préalable. Une recris tallisation supplémentaire ne change pas le point de fusion ; @mâ@abs. = 238,5 mu (s 16 700) ; [a125 = -I- 930 (chloroforme).
A une solution de 325 mg d'acétate-21 de 16a, 17a,21-triol-3,20-dicéto-A4,9(11)_prégnadiène dans 20 emD de pyridine, on ajoute 2 cm' d'anhydride acé tique, et on laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant 3 jours. On verse la solution dans l'eau, on refroidit et on filtre le produit, on le lave à l'eau pour obtenir 0,33 g de diacétate-16a,21 de 16a, 17a,21-triol-3,20-dicéto-04,s(11)-prégnadiène pur, à point de fusion de 193-1951), avec ramollissement préalable.
Deux recristallisations dans le mélange d'acétone-éther de pétrole donnent 0,28g de diacé- tate pur, à point de fusion de 194-195 avec ramol lissement préalable laie. abs. - 238-239 mu (s 17400) ; mal.
[a125 = -I- 430 (chloroforme).
0,50 g du diacétate de diène, qui est le diacétate- 16a-21 de 16a,17a,21-triol-3,20-dicéto-A4.s(ll-i_pré- gnadiène en solution dans 20 cm3 de dioxane, et 4 cm3 d'eau, est traité par 0,31 g de N-bromo-acé- tamide et 2 cm3 d'acide perchlorique à 10 %.
Après avoir laissé reposer pendant 15 minutes à 200, on ajoute un excès de sulfite de sodium et de l'eau. On extrait au chloroforme le solide mou résultant, et on lave l'extrait avec une solution saline saturée, on sèche, on filtre sur de la terre d'infusoires et on évapore sous pression réduite pour obtenir une huile. La cristallisation dans un mélange d'acétone-éther de pétrole donne 0,45 g de bromhydrine brute, à point de fusion de 130-133,50 (décomposition), avec bru- nissement préalable.
Trois cristallisations dans le mé lange d'acétone-éther de pétrole donnent 0,31 g de diacétate-16a,21 de 9a-bromo-115,16a,17a,21-tétrol- 3,20-dicéto-A4-prégnène, à point de fusion de 125 126o (décomposition) avec brunissement préalable, laieiabs. = 243 mu (s 14 100) ; [a125 = -I- <B>760</B> (chlo roforme).
On soumet au reflux pendant 18,5 heures une solution de 14,5 g de diacétate-16a,21 de 9a-bromo- 11(3,16a,17a.,21- tétrol-3,20-dicéto -A4- prégnène et 3,2g d'acétate de potassium anhydre dans 1 litre d'alcool absolu. On évapore le mélange réactionnel jusqu'à siccité et on dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle et l'eau. On extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle et on lave les extraits réunis avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et de sel.
On évapore l'extrait séché et on dissout le résidu dans 35 cm3 de pyridine, on traite par 10 cm3 d'anhydride acétique et on laisse reposer à la température ambiante pendant une nuit. On ajoute du méthanol et du benzène et on évapore la solution jusqu'à siccité. La cristallisation du résidu dans le méthanol donne 6,5 g de diacétate-16a,21 de 16a,17a,21-triol-3,20-dicéto-9(3,11(3-époxy-A4- piégnène brut à point de fusion de 171,5-191,5 avec ramollissement préalable, convenant pour servir â de nouvelles transformations.
On hydrolyse en milieu faiblement alcalin le dia- cétate-16a,21 de 16a,17a,21-triol-3,20-dicéto-9(3,11(3- époxy-A4-prégn'ene ci-dessus, pour obtenir l'oxyde-9(3, 11(3 de 16a,17u,21-triol-3,20-dicéto-A4-prégnène cor respondant.
On prend une solution de 360 mg du diacétate d'oxyde, qui est le diacétate-16a,21 de 16a,17a,21- triol-3,20-dicéto-9(3,l1(3-époxy-A4-prégnène dans 25=3 de chloroforme (exempt d'alcool) et on la traite par environ 1 cm2 d'acide fluorhydrique anhy dre, et on laisse reposer à environ - 10 pendant 2 heures. On verse alors le mélange réactionnel dans l'eau glacée, on neutralise par une solution saturée de bicarbonate de sodium et on extrait à plusieurs reprises au chloroforme.
On évapore jusqu'à siccité l'extrait lavé et séché, et on dissout le résidu dans 5 cm3 de pyridine, on traite par 2,5 cm3 d'anhydride acétique et on laisse reposer une nuit à la tempéra ture ambiante. On ajoute du méthanol et du ben zène et on évapore la solution jusqu'à siccité. On cristallise le résidu dans le mélange d'acétone-éther de pétrole pour obtenir 146 mg de fluorhydrine brute.
La recristallisation dans le mélange d'acétone-éther de pétrole donne 123 mg, à point de fusion de 231,5- 235,5 (stade chaud de Kofler). On recristallise dans le mélange d'acétone-éther de pétrole une portion de 62 mg de ce dernier corps, pour obtenir 59 mg de diacétate-16a,21 de 9a-fluoro-11(3,16a,17a,21-tétrol- 3,20-dicéto-A4-prégnène à point de fusion de 230,5 234,5o (stade chaud de Kofler), 231,5-237,5 (capil laire). On soumet à la solvatation les longues aiguil les incolores obtenues.
L'échantillon analytique, séché pendant 16 heures sur du xylène en reflux, fond à 237-239 avec ramollissement préalable (capil- ]aire), et il y a une perte de poids de 10 % Jaiâ.abs. = 237,5-238,5 mN. (e 17 600) ; [a124 = -I- 700 (chloroforme).
On fait barboter de l'azote sec pendant 15 minu tes à travers une solution de 150 mg de diacétate- 16u,21 de 9a-fluoro-11(3,16(x,17a,21-tétrol-3,20-di- céto-A4-prégnène et à travers 10 cm3 de méthanol contenant 14 mg de sodium. On introduit alors la solution de méthoxyde de sodium dans la solution de stéroïde et on laisse reposer à la température ambiante pendant 10 minutes sous atmosphère d'azote. Après avoir ajouté 0,05 cm3 d'acide acétique glacial, on évapore le mélange réactionnel jusqu'à siccité sous pression réduite.
On ajoute de l'eau au résidu et on filtre le produit brut, et on le lave à l'eau pour obtenir 85 mg, à point de fusion de 238 244,1 avec ramollissement et brunissement préalables. Deux cristallisations dans le mélange d'acétone-éther de pétrole donnent 60 mg de 9cx-fluoro-11 a,16a,17a, 21-tétrol-3,20-dicéto-A4-prégnène pure, à point de fusion de 257-260() avec décomposition et avec ra mollissement et brunissement préalables ; 7,@,c bs. = 238,5 mE@ (s 16 300) ;
[a125 = -f- 910 (pyridine). <I>Exemple 2</I> A une solution de 100 mg de diacétate-16a,21 de 16a,17a,21-triol-3,20-dicéto-9(p,11(3-époxy-A4-pré- gnène dans 2 cm3 de chloroforme (exempt d'alcool), on ajoute 10em3 de chloroforme saturé d'acide chlor hydrique.
Après avoir laissé reposer à 01, pendant 4,5 heures, on évapore la solution jusqu'à siccité. Après avoir traité le solide résultant par du charbon activé, on le cristallise dans un mélange d'acétone- éther de pétrole pour obtenir 99 mg de la chlorhy- drine, à point de fusion de 211,5-213,5o. Trois cris- tallisations dans le mélange acétone-éther de pétrole donnent 80 mg de diacétate-16a,21 de 9a-chloro-11p, 16a,
17a,21-tétrol-3,20-dicéto-A4-prégnène à point de fusion de 214,5-215,5 (suivant la vitesse de chauf fage et le moment d'introduction dans le bain) ; jale. abs. = 240,5 mu (r 15 800) ; [a125 = -I- 76,, chlo- max.
roforme). On prend une solution de 144 mg de la chlorhy- drine qui est le diacétate-16a,21 de 9cc-chloro-11 p, 16a,17a,21- tétrol - 3,20 - dicéto -A4 - prégnène, dans 10 cm3 de méthanol sec, et on la traite par 5 cm3 de méthanol contenant 14 mg de sodium. On fait bar boter de l'azote sec à travers les deux solutions pen dant 5 minutes avant l'addition de méthoxyde de sodium.
On laisse la réaction se poursuivre à la tem pérature ambiante pendant 10 minutes puis on neu tralise par 0,05 cm3 d'acide acétique glacial. En con centrant le mélange réactionnel à environ 10 cm3, on obtient 46 mg de matière cristalline qui ne fond pas à 300(l. L'addition d'eau à la liqueur-mère donne une petite quantité de solides.
Etant donné que la récupé ration est médiocre, on réunit les solides et la liqueur- mère, et après avoir ajouté au mélange une solution saline saturée, on essaie d'extraire à l'acétate d'éthyle, à l'éther, au benzène, au chloroforme et au chlorure de méthylène. Aucun des solvants essayés ne se révèle approprié. On sépare les extraits organiques et on filtre la phase aqueuse pour obtenir 50 mg de solide que l'on ajoute aux extraits réunis. Après évaporation, on dissout le résidu dans une grande quantité d'acétone bouillante (on enlève par filtra tion une petite quantité de matière qui est aussi inso luble dans l'eau).
En concentrant la solution acéto- nique on obtient 37 mg de 9a-chloro-11p,16a,17a,21- tétrol-3,20-dicéto-A4-prégnène la matière fonce mais ne fond pas à 3600, test de Beilsteir et au tétrazo- lium bleu positifs.
La cristallisation dans le méthanol donne 24 mg de produit, qui commence à foncer à 1900 mais ne fond pas à 4001, (par suite du point de fusion inhabituellement élevé, on ne tente pas de nou velle recristallisation ; @aiv. abs. = 240 - 240,5 ml, <B><I>(15900).</I></B> Max.