CH337197A - Procédé de préparation de nouveaux esters d'hormones corticosurrénales - Google Patents

Description

  Procédé de     préparation    de nouveaux esters d'hormones  corticosurrénales    Dans le brevet principal, la titulaire a décrit un  procédé pour la préparation des     21-hexahydro-          benzoates    de formule     générale     
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    dans laquelle
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   ou = O et  R' = Hou OH , lesdits     hexahydrobenzoates    exer  çant une action très prolongée.  



  Le procédé de préparation décrit dans le brevet  principal comprend     différents    modes d'exécution,  consistant à faire réagir, en présence d'une base, un  halogénure     d'hexahydrobenzoyle    sur le stéroïde  choisi, ou encore à effectuer la réaction au départ  d'anhydride     hexahydrobenzoïque    en     présence    d'une  base tertiaire ou bien au départ de l'acide     hexa-          hydrobenzoïque    en présence d'un catalyseur d'esté  rification.  



  Or, il a maintenant été trouvé que l'on peut  préparer de façon analogue les     21-hexahydroben-          zoates    des stéroïdes qui, en plus de la structure sus  mentionnée I, comportent une double liaison en    position 1-2 et qui répondent donc à la formule  générale  
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    dans laquelle R et R' ont les significations précitées.

    On sait que la     01,4-pregnadiène-17a,21-diol-3,11,-          20-trione    (II, R = O , R' = OH) ou     Al-déhydro-          cortisone    connue sous le nom de     métacortandracine     et la     01,4-pregnadiène-11(3,17a,21-triol-3,20-dione     (II,
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   R' =<B>-</B>OH) , ou     Ol-d6hydro-          cortisol,        connue    sous le nom de     métacortandralone,     ont été récemment décrites (cf.

   Herzog et     Coll.,     Science 1955, 121, p. 175) et qu'elles possèdent  une activité de trois à quatre fois supérieure à     celle     de la cortisone ou     de    l'hydrocortisone. Le prix très  élevé de ces substances et la nécessité de les admi  nistrer fréquemment rendent désirable une forme  dont l'action soit très prolongée. Cette forme est  représentée par les     21-hexahydrobenzoates.     



  La     présente    invention a donc pour objet, un  procédé de préparation des     21-hexahydrobenzoates     de stéroïdes, de formule générale    
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    dans laquelle
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   ou = O et  R' = H ou OH ,     caractérisé    en ce qu'on fait  réagir de l'acide     hexahydrobenzoïque    ou un     dérivé     fonctionnel de     celui-ci    sur un stéroïde de formule  générale  
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    dans     laquelle    R et R' ont les significations précitées.  On peut isoler le produit de la réaction     par     des méthodes connues.

   Les esters obtenus selon  l'invention peuvent être employés en médecine vété  rinaire et humaine.  



  Les exemples suivants illustrent l'invention sans  toutefois la limiter. On peut notamment estérifier  par l'acide     hexahydrobenzôique    ou     l'anhydride        hexa-          hydrobenzoïque,    en opérant, dans ce dernier cas,  en présence d'une base.  



  <I><U>Exemple 1</U></I>       21-hexahydrobenzoate   <I>de la</I>     Ah4-pregnadiène-          17a,21-diol-3,11,20-trione   <I>(III,</I>     R=O,        R'=   <I>OH)</I>  On dissout 2,2 g de     AI,4-pregnadiène-17a.,21-          diol-3,11,20-trione    (II, R = O , R'<B><I>=</I></B>OH) dans  22     cm3    d'un mélange à parties égales de benzène  anhydre et de     pyridine,    refroidit à     0O    C et ajoute  une solution de 2,

  2     cm3    de     chlorure        d7hexahydro-          benzoyle        dans    22     cm-3    de benzène anhydre. Après  deux heures à la température ambiante, on introduit  dans le mélange réactionnel 20 cors d'eau, puis  100     cms    de chloroforme. La solution obtenue     ,est     lavée à l'acide chlorhydrique<B>2N,</B> à l'eau, à la  soude N et à l'eau. On sèche sur du sulfate de  magnésium et évapore à sec sous vide.

   Le résidu  est dissous dans 120     cm3    d'acétone qu'on concentre  à     20        cm3.        On        obtient        ainsi        2,6        g        (90        %)        de        21-hexa-          hydrobenzoate    de la     A1,4-pregnadiène-17a,21-diol-          3,11,20-trione.     



  Ce produit, qui est nouveau, fond à 2720 C (sur  bloc) [a] D =     -1-172ù          2o    (c = 0,5 0/0,     dioxane).    Il    se présente sous forme d'aiguilles blanches insolubles  dans l'eau, peu solubles dans le benzène et l'acétone.

    
EMI0002.0050     
  
    <I>Analyse:</I> <SEP> C.8H3000 <SEP> = <SEP> 468,57
<tb>  Calculé
<tb>  C <SEP> 71,8'% <SEP> H <SEP> 7,7% <SEP> O <SEP> 20,51)/o
<tb>  Trouvé
<tb>  C <SEP> 72,0 <SEP> % <SEP> H <SEP> 7,3 <SEP> % <SEP> O <SEP> 20,3%       <I><U>Exemple 2</U></I>       21-hexahydrobenzoate   <I>de la</I>     AI,4-pregnadiène-          11        p,17a,21-triol-3,20-dione     
EMI0002.0055     
  
    H
<tb>  <I>(111,R <SEP> = <SEP> , <SEP> R' <SEP> = <SEP> - <SEP> OH)</I>
<tb>  <I>OH</I>       On dissout 0,5 g de     A1,4-pregnadiène-11[3,17a,21-          triol-3,20-dione    (II,
EMI0002.0058  
       R'=-OH)

      dans  5     em3    d'un mélange à parties égales de benzène  anhydre et de     pyridine,    refroidit à     0,1    C et ajoute  une solution de 0,5     cm3    de chlorure     d'hexahydro-          benzoyle    dans 5     cms    de benzène anhydre. Après  une heure d'abandon à la température ambiante,  on introduit dans le mélange réactionnel 20     cm3     d'eau, puis 50     cm3    de chloroforme. La solution  obtenue est lavée à l'acide chlorhydrique<B>2N,</B> à  l'eau, à la soude N et à l'eau. On sèche sur du       sulfate    de magnésium et évapore à sec sous vide.

    Le produit brut cristallisé est dissous dans 80     cm-3     d'acétone qu'on concentre à 5     cm3.    On obtient ainsi  0,5 g (77 0/0) de     21-hexahydrobenzoate    de la     A1.4-          pregnadiène-11(3,17u,21-triol-3,20-dione.    Ce produit,  qui est nouveau, fond à 245o C (sur bloc)     [a]20     _     -I-1060      20 (c = 0,5 0/0,     dioxane).    Il se présente  sous forme     d'aiguilles    prismatiques, insolubles dans  l'eau, peu solubles dans l'acétone et solubles dans  le chloroforme.

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation des 21-hexahydroben- zoates de stéroïdes, de formule générale EMI0002.0082 dans laquelle EMI0002.0084 ou = O et R' = H ou OH , caractérisé en ce qu'on fait réagir de l'acide hexahydrobenzoïque ou un dérivé fonc- tionnel de celui-ci sur un stéroïde de formule géné rale EMI0003.0003 dans laquelle R et R' ont les significations précitées. SOUS-REVENDICATIONS 1.

   Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que le stéroïde de départ est la A1,4-pregna- diène-17a,21-diol-3,11,20-trione ou la A1,4-pregna- diène-11(3,17a,21-triol-3,20-dione. 2. Procédé suivant la revendication et la sous- revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction avec un dérivé fonctionnel de l'acide hexa- hydrobenzoïque en présence d'une base. 3.

   Procédé suivant la revendication et les sous- revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on utilise un halogénure d'acide hexahydrobenzoïque ou l'an hydride hexahydrobenzoïque.