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Publication number: BE547180A
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Description


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   Dans le brevet principal n    536.173,, demandé   le 14 mai   1955,,intitulé   "Nouveaux esters des hormones corticosurrénales e' leur procédé d'obtention", la Société demanderesse a décrit les 21-hexahydrobenzoates de formule générale : 
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 dans laquelle 1t=< ' (gn ou = 0; jit wIi ou-uil ;.111:.;1 (lu:: 1;.1...1Q procédé d'obtention, lesdits hexahydrobonzoat'.;3 (;xf.:rr.;<-'ntj uii<; action très prolongée. 



   Or, il a maintenant été trouvé que ledit procédé s'appli- que aussi aux stéroïdes qui, en plus de la structure   susmentionné   1, comportent une double liaison en position 1-2. 
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  Lesdits stéroïdes répondent à la forruula e;6nérvle II, dans laauelle 
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 R et R' ont les significations précitées. 
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  On sait que laA',4¯pregnadiène 17CC,21-diol 3,11,20- trione (II, R=0, Rt=OH) ou i11-déhydro cortisone,connue sous le nom de métacortandracine, et la l:1l,4 -pregnadiène 1l , 17X, , 21- H 
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 triol 3,20-dione (II, R bH R'= -OH) ou L1-déhydra cortisol, connue sous le nom de métacortandralone.ont été réceoment décri- tes (cf. HERZOG et Coll.,Science 1955, 121, p.   176)   et qu'elles possèdent une activité de trois à quatre fois supérieure à celle de la cortisone ou de l'hydrocortisone. Le prix très élevé de ces substances et la nécessité de les   admià%trer   fréquemment ren- dent désirable une forme dont l'action soit très prolongée. Cette forme est représentée par les 21-hexahydrobenzoates de la pré- sente invention.

   Le procédé de préparation décrit dans le brevet principal, consiste à faire réagir, en présence d'une base, un halogénure d'hexahydrobenzoyle sur le stéroïde choisi, et à iso- ler le produit de la réaction par des méthodes connues ou encore 
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 à effectuer la réaction au départ d'anhydride hcxahydrobenzoïque an présence d'une base tertiaire ou bien au départ de l'acide 

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 hexahydrobenzoïque en présence d'un catalyseur d'estérification. 



   La présente invention a donc pour objet un procédé d'ob- 
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 tention"ldeÏà,--21-hexahydrobenzoates de formule générale III) da}1s laquelle t- : H , r ou "=' 0, ihou -OH ainsi que lesdits laquelle H OH '1;1 R,="'!Hou ..OH ainsi que lesdits hexahydrobenzoates qui peuvent être 
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 employés en médecine vétérinaire   et'humaine.   



   Les exemples sûivants illustrent l'invention sans toute- fois là limiter. On peut notamment estérifier par l'anhydride 
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 hsxàhydrobenzoiqûe ou l'acide hexahydrobenzoique comme décrit dans le brevet principal. 



  Exemple 1 : 21-hexahydrobenzoate de la,61,4¯pre,smad:1.ène 17 Ó, 21-diol   3,11,20-trione,   (III,H = 0, R'=   -Ci) - -    
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 On dissout 2,2 g de fJ.1,4¯pregnadiène 17oCe2l-diol 3,11, 20-trione (II, R=0,   RI=OH)   dans 22 cm3 d'un mélange à parties égales de benzène anhydre et de pyridine-, refroidit à 0  et ajoute une solution de 2,2 cm3 de chlorure   d'hexahydrobenzoyle   dans 22 cm3 de benzène anhydre. Après deux heures à la température ambi- ante, on introduit dans le mélange réactionnel, 20 cm3 d'eau puis 100 cm3 de chloroforme. La solution obtenue est lavée à l'acide chlorhydrique   2N,   à l'eau, à la soude N et à l'eau. On sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec sous vide.

   Le résidu est dissous dans 120 cm3 d'acétone qu'on concentre à 20 
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 cm3. On obtient ainsi 2,6 g (99) de 21-hexa?iydroben?oate de la 1''-pregnadiêne 17d.,21.--diol 3,11,20-trione. 



  Ce produite qui est nouveau, fond à 272 C (sur bloc) /0=+172 :20 (c - 0,5%, dioxane)..11 se présente sous 1'o,cme d'aiguilles blanches insolubles dans l'eau, peu   solu)les   dans le 

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 benzène et l'acétone. 
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 Analyse : G2$H3606 = t6$,57 Calculé : C% 71,8 H% 7,7 O% 20,5 Trouvé : 72,0 7,5 20,3 
Exemple 2 : 21-hexahydrobenzoate de la¯1,4-pregnadiène 
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 Il.11.170( .21-triol ;1. 20-dione 
 EMI4.3 
 R'= -OH).- 
 EMI4.4 
 On dissout 0,5 g de !1.l'-pregnadiène Il./1,17 0<. ,21- triol 3,20-dione 
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 dans 5 cm3 d'un mélange à partie égales de benzène anhydre et de pyridine, refroidit à 0  et ajoute une solution de 0,5 cm3 de chlorure d'hexahydro- benzoyle dans 5 cm3 de benzène anhydre.

   Après une heure d'aban- don à la température ambiante, on introduit dans le mélange réac tionnel 20 cm3 d'eau puis 50 cm3 de chloroforme. La solution obtenue est lavée à l'acide chlorhydrique 2 N, à l'eau , à la soude N et à l'eau. On sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec sous vide. Le produit brut cristallisé est dissous dans 80 cm3 d'acétone qu'on concentre à 5 cm3. On obtient ainsi 0,5 g 
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 (77r) de 21-hexahydrobenzoate de la L1,4-pregnadiène Il), 17cl, 21-triol 3,20-dione. Ce produit qui est nouveau fond à 245 C 
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 (sur bloc) / c 20 . +106  2  (c = 0,5 dioxane). Il se pré- 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

sente sous forme d'aiguilles prismatiques, insolubles dans l'eau. peu solubles dans l'acétone et solubles dans le chloroforme.

REVENDICATIONS 1. Procédé d'obtention des 21-hexahydrobenzoates de sté- roides de formule générale : EMI4.8 <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 d" 1 lllis 1;:: q1,[ ,:; 1. '1 c EMI5.2 EMI5.3 ..'lreai.¯r=: rr EMI5.4 ce qu'on .t.'"i-c reasir iui li;;io,r;i?fiiar>i ci'he;.rzhyorotx;nzcu,7.c: <"iii un ;xt';ri:o de formule e , .;,3n àr><.< 1 <> EMI5.5 dans laquelle R et R" ont les significations précitées en pré- sence d'une base et on isole le produit de réaction par les pro- cédés connus.

2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce EMI5.6 que ltéroide de départ est la h,l,4-¯prep;nadiène 17C , l-cliol 3,11,20-trione.

3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce EMI5.7 que le stéroïde de départ est la l'-pregnadiène 11 , 17.z , 21-triol 3,20-dione.

4. A titre de produits industriels nouveaux, les 21-hexa- hydrobenzoates de formule générale ci-dessus dans laquelle R et R' ont les significations précitées. EMI5.8

5. -Le 21-hexahydrobenzoate de la /). 1,4- -prefnadiè'ne 17±é , 21-diol 3,11,20 trione.

6. -Le 21-hexahydrobenzoate de la ¯ 1,4¯pregnadiène 11 ss, 17 Ó ,2l-triol 3,20-dione.

7. -Applications desdits hcxahydrobenzoates en médecine vétérinaire.