Procédé de préparation de nouveaux diamino stéroïdes La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux diamino-stéroïdes da structure nouvelle, produits caractérisés par la présence d'une chaîne latérale accolée au carbone 17 de conformation symétrique suivante
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L'invention vise un procédé de préparation de nou veaux diamino-stéroïdes, de formule générale I dans laquelle R représente de l'hydrogène ou un radical acyle, RIII de l'hydrogène, un radical alcoyle, aryle ou aralcoyle, RIv un r u dical alcoyle, aryle ou aralcoyle, RIII+RIv pouvant représenter ensemble une structure cyclique éventuellement oxygénée, et Z=H2, ou
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ainsi que les sels de ces composés.
Les nouveaux composés obtenus par le procédé de l'invention sont des produits physiologiquement actifs et ils sont doués de propriétés pharmacodynamiques utiles. Plus particulièrement, ces composés exercent une acti vité coronarodilatatrice et spasmolytique.
Un des représentants actuellement préféré de la nou velle classe des stéroïdes obtenus par le procédé de l'in vention est la 3a-acétoxy-21,22-bis-(diméthylaminomé- thyl)-23,24bis-nor-(5ss)-cholane, dont les effets corona-
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rodilatateurs et spasmolytiques sont particulièrement in tenses et qui présente l'avantage d'exercer une activité vasodilatatrice relativement durable.
D'autres représentants intéressants de cette classe, obtenus également par le procédé de l'invention sont, par exemple, le 3α-acétoxy-11ss-hydroxy 21,22bis-(di- méthylaminométhyl)-23,24bis-nor-(5ss)-cholane et le dé rivé 11-cétonique correspondant.
Le procédé de l'invention se trouve résumé sur le schéma réactionnel annexé.
Ledit procédé est caractérisé en ce que l'on fait réagir un cyanure alcalin sur un dérivé du prégnane, de formule II
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dans laquelle R représente de l'hydrogène ou un radical acyle, RI de l'iode ou le groupe mésyloxy et Y=H2 ou = O, soumet le dérivé dicyano résultant, de formule III
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à l'hydrolyse alcaline, obtient un diacide carboxylique, de formule IV
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puis transforme par l'action d'un agent chlorurant les carboxyles du composé de formule IV en dichlorures d'acides,
condense le produit obtenu avec une amine de formule
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dans laquelle RIII représente de l'hydrogène, un radical alcoyle, aryle ou aralcoyle, RIv un radical alcoyle, aryle ou aralcoyle, RIII+RIV pouvant représenter ensemble une structure cyclique éventuellement oxygénée, ce qui fournit un diamide de formule V
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que l'on soumet à l'action de l'hydrure de lithium-alu minium pour obtenir la diamine correspondante. On peut protéger la fonction alcool en 3 par estérification sous l'action d'un dérivé fonctionnel d'un, acide organi que carboxylique inférieur, avant de procéder à la chlo- ruration.
L'exécution du procédé décrit a lieu de préférence dans les conditions suivantes a) la réaction du composé de formule II avec un cyanure alcalin est effectuée dans le diméthy1forma- mide ; b) dans le cas où le composé de formule II est un dimésylate, RI=OSO2CH3, la réaction avec le cyanure alcalin et notamment avec le cyanure de potassium est effectuée en présence d'une faible quantité d'iodure de potassium ;
c) on protège la fonction alcool du composé de for mule IV sous forme de formiate que l'on obtient par réaction de l'alcool libre avec l'acide formique, à tem pérature ambiante ; d) on tranforme les carboxyles du composé de for mule IV, en chlorures d'acides par réaction avec le pentachlorure de phosphore;
e) l'estérification de l'alcool en 3 du composé de for mule I, avec R=H, est effectuée par action de l'anhy dride d'un acide organique carboxylique inférieur en pyridine ; f) l'oxydation de l'alcool en 11 du composé de for mule I,
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est effectuée à l'aide du mélange sulfochromique. Les produits de départ du présent procédé, les com posés de formule II peuvent être préparés selon des procédés connus.
C'est ainsi, par exemple, qu'au départ de 3a-acé- toxy-21,22-dimésyloxy-23;24bis-nor-(5ss)-cholane, on prépare le 3α-acétoxy-21,22bis-(diméthylaminométhyl)- 23,24bis-nor(5ss)-cholane, et qu'au départ du 3a-acé- toxy-11-oxo-21,22-diiodo-23,24bis-nor-(5ss)-cholane, on prépare le 3a-acétoxy-11ss-hydroxy-21,22bis-(diméthyl- aminométhyl)-23,24bis-nor-(5ss)-cholane, ainsi que par oxydation de ce dernier composé le dérivé 11 -cétonique correspondant.
Le radical acyle, dont il est fait mention plus haut, correspond de préférence au reste d'un acide organique carboxylique comportant de 1 à 18 atomes de carbone.
Parmi ces acides organiques carboxyliques corres pondant au substituant R de la formule I, on peut citer ceux des acides carboxyliques aliphatiques ou cycloali- phatiques saturés ou non saturés ou ceux d'acides car boxyliques aromatiques ou hétérocycliques par exemple des acides formique, acétique, propionique, butyrique, isobutyrique, valérianique, isovalérianique, triméthylacé- tique, caproïque, ss-triméthylpropionique, oenanthique, caprylique, pélarginique, caprique, undécylique, undécy- lénique, laurique, myristique, palmitique, stéarique, oléi que, cyclopentyl,
cyclopropyl-, cyclobutyl et cyclohexyl- carbonique, de l'acide cyclopropylméthylcarbonique, cyclobutylméthylcarbonique, cyclopentyléthylcarbonique, cyclohexyléthylcarbonique, des acides cyclopentyl-, cy- clohexyl- ou phénylacétique ou propionique, de l'acide benzoïque, des acides phénoxyalcane-oïques comme les acides phénoxy acétique, p-chlorophénoxyacétique, 2,4- dichlorophénoxyacétique, 4-tert-butyl-phénoxyacétique, 3-phénoxypropionique, 4-phénoxybutyrique, des acides furane-2-carboxylique, 5-tert-butylfurane 2-carboxyli- que, 5-bromo-furane 2 carboxylique,
des acides nicoti- niques, des acides (3-céto-carboxyliques par exemple des acides acétylacétique, propionylaeétique, butyrylacétique.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
<I>Exemple 1</I> Préparation du 3α-acétoxy-11ss-hydroxy-21,22bis- (diméthylaminométhyl)-23,24bis-nor-(5ss)-cholane), <I>composé de formule 1 avec</I>
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3a-acétoxy-11-oxo-21,22-dicyano-23,24bis-nor- (5ss)-cholane, composé de formule 111 avec R=COCH3, Y=O a) à partir du dérivé diiodé On met en suspension 6,264 g de 3a-acétoxy-11- oxo-21,22-diiodo-23,24bis-nor-(5ss)-cholane (composé de formule II avec R=COCH3, RI=I, Y=O) dans 60 crus de diméthylformamide, on ajoute 3,9 g de cya nure de potassium, chauffe à 60oC pendant deux heures sous atmosphère d'azote et verse sur un mélange eau glace, on essore,
lave à l'eau et évapore à sec sous vide. On dissout le résidu dans 25 cm3 de pyridine, ajoute 12,5 cm3 d'anhydride acétique et chauffe pendant une heure à 50oC, extrait avec un solvant organique et cris tallise le résidu dans le méthanol. On obtient ainsi 1,88 g de 3a-acétoxy-11-oxo-21,22-dicyano-23,24bis-nor-(5ss)- cholane F. 1660C, [a]20=+65,50 (c = 0,75 10/0, chloro forme) soit un rendement de 61 %.
Le produit se présente sous, forme de cristaux inco lores solubles dans le benzène et le chloroforme. Analyse: C26H3603N2 = 424,57 Calculé: C 73,54% H 8,55 % O 11,31 % N 6,600/0 Trouvé : 73,5 8,7 10,9 6,7 Le produit n'est pas décrit dans la littérature.
b) â partir du dimésylate On dissout 15,19 g de 3a-acétoxy-11-oxo-21,22-m- mésyloxy-23,24bis-nor-(5ss)-cholane, composé de for mule II avec R=COCH3, RI='OSO2CH3, Y=O, dans 135 cm3 de diméthylformamide, et on ajoute sous agi tation cyanure de potassium . . . . . . 8,8 g iodure de potassium . . . . . . 0,135 g eau . . . . . . . . . . . 45 cm3 On chauffe pendant trois heures à 100 C sous atmo sphère d'azote, verse sur le mélange eau-glace, essore, lave à l'eau et sèche.
On dissout le résidu dans 70 cm3 de pyridine, ajoute 35 em3 d'anhydride acétique et chauffe pendant une heure à 500C. On verse sur le mélange eau-glace, extrait au chlorure de méthylène, lave successivement à l'eau, à l'acide chlorhydrique, à l'eau, au bicarbonate de sodium et à l'eau. On sèche et évapore à sec sous vide.
On obtient 8,932 g (rendement 78 0/0) de 3a-acé- toxy-11-oxo-21,22-dicyano-23,24bis-nor-(5ss-cholane (F.= 1650C) identique au produit obtenu ci-dessus.
Acide 3a-hydroxy-I1-axo-21-carboxy-24-nor-(5ss)- cholane-23-oïque, composé de formule IV avec Y=O On chauffe à 125-130oC, 8,5 g de 3a-acétoxy-11- oxo-21,22-dicyano-23,24bis-nor-(5ss)-cholane, composé de formule III avec R=COCH3, Y=O, dans 150 cm3 d'éthylène-glycol. On ajoute 53 cm3 de lessive de potasse, 53 cm3 d'eau distillée, 16 cm3 d'éthanol et chauffe le mélange pendant une nuit à 105oC puis plu sieurs heures à 115oC. On verse sur le mélange eau glace, lave à l'éther, acidifie, par addition de 65 cm d'acide chlorhydrique concentré et abandonne pendant une nuit. On essore, lave à l'eau et sèche.
On obtient 7,82 g d'acide 3a-hydroxy-11-oxo-21-carboxy-24-nor- (5ss)-cholane-23-oïque (F.190-1920C) rendement: 93%.
Cristaux sous forme d'aiguilles solubles dans l'alcool, peu solubles dans l'éther.
Ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Acide 3a-formyloxy-11-oxo-21-carboxy-24-nor- (5ss-cholane-23-oïque On dissout à température ambiante 7,3 g d'acide 3a-hydroxy-11-oxo-21-carboxy-24-nor-(5ss)-aholane-23- oique, composé de formule IV avec Y= O, dans 51 cm3 d'acide formique, maintient la solution sous azote pen dant deux heures puis verse dans un mélange eau-glace.
On extrait le précipité obtenu au chlorure de méthylène, lave la solution à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec sous vide. On obtient 7,51 g d'acide 3a- formyloxy-11-oxo-21-carboxy-24-nor-(5 (3)-cholane-23- oïque, que l'on emploiera tel quel dans la suite de la synthèse. Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
3a-hydroxy-11-oxo-21,22 bis-(diméthylformamido)- 23,24bis-nor-(5ss)-cholane, composé de formule V, avec R=H, RIII=RIv=CH3, Y=O On dissout 8,84 g d'acide 3a-formyloxy-11-oxo-21- carboxy-24-nor-(5ss)-cholane-23-oique, d'ans, 50 cm3 de chloroforme sec et introduit 10,7 g de pentachlorure de phosphore en suspension dans 60 cm3 de chloroforme.
La réaction est rapide, on observe un important dégagement gazeux et une augmentation de la tempé rature. On maintient la solution à 400C jusqu'à ce qu'il n'y sit plus de dégagement gazeux et évapore à sec sous vide. On dissout le résidu dans 100 cm3 de benzène puis introduit 36 cm3 de diméthylamine refroidie à O C. On maintient le mélange réactionnel pendant une nuit à O C, puis le verse dans un mélange eau-glace. On lave la solution benzénique successivement avec une solution de bicarbonate de sodium, à l'eau et à l'eau salée, sèche et évapore à sec.
On dissout le résidu dans 80 cm3 de méthanol puis ajoute 20 cm3 d'une solution de soude normale et aban donne sous azote à température ambiante pendant une heure. On dilue avec 500 cm3 d'eau et extrait au mé lange benzène-éther 1 : 1, lave à l'eau puis à l'eau salée, sèche et évapore à sec. On recristallise, le résidu dans l'acétate d'éthyle et obtient 4,79 g de 3a-hydroxy-11 oxo-21,22-bis-(diméthylformamido)-23,24bis-nor-(5ss)- cholane, rendement: 51 %.
Ce composé se présente sous forme de cristaux inco lores solubles dans le chloroforme et dans les alcools, insolubles dans l'eau, F. = 190-1910C, [α]D = -I-580 (c = 0,9%, éthanol).
Analyse: C28H4604N2 = 474,66 Calculé: C 70,84% H 9,77% N 5,90% O 13,48 % Trouvé : 70,7 9,5 5,8 13,4 Ce composé n'est pas décrit dans la littérature. 3a-acétoxy-11ss-hydroxy-21,22bis-(diméthylamino- méthyl)-23,24bis-nor-(5ss)-cholane, composé de <I>formule I avec</I>
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A une suspension de 7,5 g d'hydrure d'aluminium- lithium dans 125 cm3 de tétrahydrofurane, on ajoute une solution de 5 g de 3a-hydroxy-11-oxo-21,22-bis-(dimé- thylformamido)-23,24bis-nor-(5ss)-cholane, composé de formule V avec R=H, RIII=RIv=CH3 Y=O, dissous dans 125 cm3 de tétrahydrofurane.
On chauffe au reflux pendant vingt-deux heures, refroidit, ajoute 40 cm3 de tétrahydrofurane à 75 % d'eau, 250 cm3 de soude 2N et 300 cors du mélange benzène-éther 1 : 1. On filtre la suspension ainsi obtenue, lave la phase organique à l'eau salée, sèche et évapore à sec.
Au résidu on ajoute 26 cm3 de pyridine et 13 cm3 d'anhydride acétique. On maintient le milieu réactionnel à température ambiante et sous azote pendant trois heu res, puis verse dans. un mélange eau-glace. Après trente minutes de repos, on alcalinise par addition de 75 cm3 de triéthylamine et extrait au mélange benzène-éther 1 : 1. On lave les extraits à l'eau, au bicarbonate de sodium et à l'eau solée, sèche et évapore à sec. Le résidu cristallise dans l'éther isopropylique. On obtient le 3a-acétoxy-11ss-hydroxy-21,22bis-(diméthylaminomé- thyl)-23,24bis-nor-(5ss)-cholane avec un rendement de 76 %, F. = 154 C, [a] =+h590, (c = 1%, éthanol).
Ce produit se présente sous forme de cristaux inco lores solubles dans le chloroforme et les alcools et peu solubles dans l'éther isopropylique.
Analyse : C30H54O3N2 = 490,75 Calculé: C 73,42 % H 11,10% N 5,71% Trouvé : 73,2 11,1 5,8 Ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Préparation du 3a-acétoxy-11-oxo-21,22bis- (diméthylaminométhyl)-23,24bis-nor-(5ss)-cholane. On. dissout en agitant 1,96 g de 3a-acétoxy-11ss hydroxy-21,22bis-(diméthylaminométhyl)-23,24bis-nor- (5ss)-cholane, composé de formule I avec R=COCH3 et
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obtenu dans 30 cm3 d'acide acétique à 1% d'eau.
On ajoute lentement 1,4 cm3 d'une solution sulfo- chromique préparée à partir de 135 g d'anhydride chromique 115 cm3 d'acide sulfurique concentré et 50 cm3 d'eau, et poursuit l'agitation à température ambiante pendant une heure.
Après addition de 2 cm3 de méthanol et de 65 cm3 d'eau, on neutralise avec 130 cm3 d'ammoniaque con centrée. On glace, ajoute 10 cm3 de triéthylamine et extrait avec le mélange benzène-éther. On lave les extraits à l'eau pure, sèche et distille à sec. On obtient 2,88 g de produit se présentant sous forme d'une huile incolore.
Dichlorhydrate : Le produit obtenu est dissous dans 20 cm3 d'acétone.
On filtre, puis ajoute 4 cm3 d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique sec 2,6 N. On dilue avec 120 cm3 d'éther anhydre, laisse au repos une demi-journée, essore, lave successivement au mélange acétone-éther puis à l'éther anhydre et sèche.
On obtient 2,057 g (soit un rendement de 91 0/0) de αichlorhydrate du 3a-acétoxy 11-oxo-21,22bis-(diméthyl- aminométhyl)-23,24bis-nor-(5ss)-cholane, F. n,2 250- 260oC, [a]D = -i-470 (c = 1 0/0, éthanol).
Le produit est soluble dans l'eau, l'alcool et le chlo roforme.
Analyse : C30H5403N2C12 = 561,66 Calculé: C 64,15% H 9,69% N 4,99% Cl 12,63 % Trouvé : 64,2 9,9 4,7 12,3 Ce composé n'est pas décrit dans la littérature. <I>Exemple 2</I> Préparation du 3a-acétoxy-21,22-bis- (diméthylaminométhyl)-23,24bis-nor-(5ss)-cholane, <I>composé de formule 1 avec</I> R=COCH3, RIII=RIv=CH3 et Z=H2 <I>Stade A :
Préparation du</I> 3a-acétoxy-21,22-dicyano- 23,24bis-nor-(5(3)-cholane <I>de formule 111 avec</I> R=COCH3, Y=H2 Dans un ballon, on dissout dans 120 cm3 de di- méthylformamide 13,45 g de diméthane sulfonate du 3a-acétoxy-20-hydroxyméthyl-21-hydroxy-5ss-prégnane de formule II. (Ce composé est obtenu selon la méthode décrite dans le brevet suisse No 411866).
On ajoute, sous agitation, une solution de 8 g de cyanure de potas sium et 0,13 g d'iodure de potassium dans 35 cm3 d'eau, chauffe pendant trois heures trente minutes à 100C sous atmosphère d'azote, refroidit, verse sur le mélange eau-glace, sépare le précipité qu'on essore, lave à l'eau et sèche. On: dissout le résidu dans 200 cm3 de chlorure de méthylène ; la solution méthylénique est lavée deux fois à l'eau, une fois avec une solution de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et distillée à sec.
On dissout le résidu cristallisé, fondant à ,...130C dans 40 cm3 de pyridine, ajoute 12 cm3 d'anhydride acétique, chauffe pendant une heure à 500C, refroidit, verse dans un mélange eau-glace, agite pendant trente minutes et extrait au chlorure de méthylène ; on lave la solution organique à l'eau, à l'acide chlorhydrique, à ('eau, avec une solution de bicarbonate de sodium et à l'eau, sèche la solution méthylénique sur sulfate de sodium, distille et ajoute 20 cm,' d'éther isopropylique à chaud, glace, essore le résidu, le lave à l'éther iso- propylique et le sèche ;
on obtient ainsi 8,74 g de 3c,(- acétoxy-21,22-dicyano-23,24bis-nor-(5(1)-cholane sous forme d'un produit cristallisé, fondant à 167-168¯,C (après recristallisation dans l'éthanol) [a]20 = -1-48,5o (c = 0,6%, chloroforme). Analyse: C26H3802N2 = 410,58 Calculé : C 76,06% H 9,33% O 7,79% N 6,82 % Trouvé : 76,l 9,3 7,8 6,9 Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Stade B : Préparation de l'acide 3a-hydroxy-21-carboxy- 24-nor-(5ss)-eholane-23-oïque de formule IV avec Y=H2 On chauffe à 900C 8,75 g de composé du formule III avec R=COCH3, Y=112, dans 165 cm3 d'éthylène-gly col, ajoute, sous agitation la solution formée de 56 cm3 de lessive de potasse; 56 cm3 d'eau et 17 cm3 d'éthanol, chauffe le mélange réactionnel pendant une nuit à 1050C, puis plusieurs .heures à 110-115C, refroidit, verse dans 900 cm3 de mélange eau-glace, épuise la phase aqueuse avec deux fois 650 cm3 d'éther, puis une fois 500 cm3 d'éther de pétrole; on extrait les phases organiques avec deux fois 200 cm3 d'eau ;
les solutions aqueuses réunies sont acidifiées par addition, sous agitation de 70 cm3 d'acide chlorhydrique concentré ; on abandonne pendant une nuit, filtre, essore le précipité, le lave à l'eau et le sèche sous vide. On purifie par empâtage au reflux avec l'acétate d'éthyle, refroidit, essore, lave à l'acétate d'éthyle et sèche ; on obtient ainsi 7,91 g d'acide 3α-hydroxy- 21-carboxy-24-nor-(5ss)-cholane-23-oïque sous forme d'un produit solide incolore fondant à 256-257 C. Le produit est utilisé tel quel pour le stade suivant.
Ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade C : Préparation de l'acide 3a-forrnyloxy-21-car- boxy-24-nor-(5ss)-cholane-23-ôique On dissout à température ambiante, sous azote, 7,876 g de composé de formule IV avec Y=H2 dans 78 cm3 d'acide formique, verse la solution dans l'eau, sous agitation ; on filtre, lave le précipité jusqu'à. pH=7 et sèche sous vide ; on obtient ainsi 8,19 g d'acide 3a-formyloxy-21-carboxy-24-nor-(5ss)-cholane-23-oïque, sous forme d'un produit solide blanc, fondant vers 160C que l'on emploiera tel quel dans la suite de la synthèse.
Ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade D : Préparation du 3a-hydroxy-21,22bis-(dimé- thylformamido)-23,24bis-nor-(5ss)-cholane de formule V, avec R = H, RIII = RIv = -CH2 , Y =H2 On ajoute 2,5 g d'acide 3a-formyloxy-21-carboxy- 24-nor-(5ss)-cholane-23-oïque à 30 cm3 de benzène an hydre, évapore à sec, ajoute 30 cm' d'oxychlorure ce phosphore, puis 3 g de pentachlorure de phosphore, agite à température ambiante, la dissolution est totale après trente minutes, on chauffe à 70-750C pendant trois heures,
le dégagement gazeux est faible, on éva pore sous vide. Le résidu est dissous dans 25 cm3 de benzène, puis on ajoute 20 cm3 de diméthylamine, un maintient le mélange réactionnel à 0 C pendant une nuit, verse dans 250 cm3 de mélange eau-glace et extrait avec le mélange benzène-éther à parties égales ; on lave la solution éthérobenzénique avec une solution de bicar bonate de sodium, puis à l'eau, à l'eau salée, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec.
On dissout le résidu dans 80 cm3 de méthanol et ajoute 10 cm3 de soude 5 N ; on agite une heure qua rante-cinq minutes, sous azote, à température ambiante, dilue avec 500 ce de mélange eau-glace et extrait avec un mélange benzène-éther à parties égales ; la phase organique est lavée à l'eau, à l'eau salée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec ;
on recristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle et obtient 1,2 g de 3a-hydroxy-21,22bis-(diméthylformaniido)- 23,24bis-nor-(5ss)-cholane sous forme d'un produit cris tallisé, incolore, soluble dans l'alcool et le chloroforme, insoluble dans l'eau, fondant à 2120C [a]D = -I-370 1 (c = 1 %, éthanol).
Analyse: C28H4803N2 = 460,68 Calculé : C 73,00% H 10,50% N 6,08 % Trouvé : 73,0 10,4 6,0 Ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade E : Préparation du 3a-acétoxy-21,22bis-(diméthyl- aminométhyl)-23,24bis-nor-(5ss)-cholane de <I>formule 1 avec</I> R=COCH3, RIII=RIV=C112 Z=H2 On introduit une suspension de 2,7 g d'hydrure d'aluminium-lithium dans 45 cm3 de tétrahydrofurane, ajoute une solution de 1,8 g de composé de formule V avec R=H, RIIII=RIv= _CH3, Y=H2 dans 45 ce de tétrahydrofurane ;
on chauffe au reflux pendant vingt- sept heures sous agitation, refroidit, ajoute 40 cm3 de tétrahydrofurane à 75 % d'eau, 150 cm3 de soude 2N et 200 cm3 de mélange benzène-éther à parties égales, filtre ; le résidu est lavé plusieurs fois avec le mélange éthérobenzénique ; les phases organiques réunies sont lavées à l'eau salée, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec.
On dissout le résidu dans 11 cm3 de pyridine et ajoute 5,5 cm3 d'anhydride acétique ; on maintient le milieu réactionnel à température ambiante et sous azote pendant une nuit, puis verse dans 110 cm3 de mélange eau-glace, laisse reposer une heure, ajoute 35 ce de triéthylamine et extrait par trois fois au mélange ben zène-éther à parties égales.
Les. phases. organiques réu nies sont lavées à l'eau, avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, à l'eau et à l'eau salée, séchées sur sulfate de magnésium et distillées à sec; on obtient 1,93 g de 3a-acétoxy-21,22bis-(diméthylaminométhyl)- 23,24bis-nor-(5ss)-cholane sous forme d'un produit amorphe.
Ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade F : Préparation du dichlorhydrate du 3a-acétoxy 21,22bis-(diméthylaminométhyl)-23,24bis-nor- (5ss)-cholane de formule 1, avec R=COCH3, RIII=RIV=CH3, Z=H2 On dissout 1,5 g du composé de formule I ci-dessus dans 20 cm3 d'acétone, sous azote, ajoute 7 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther, filtre le pré cipité que l'on essore, lave à l'éther et sèche ;
on obtient 1,673 g de produit, fondant vers 2300C. On recristallise par dissolution dans 200 cm3 d'acétone et 7 cm3 de solution chlorhydrique dans l'éther à 40 g %o, filtre, con centre à 30 cm3, filtre, ajoute à nouveau 5 cm3 de solu tion éthéro-chlorhydrique et 15 cm3 d'éther, filtre, essore, lave le résidu avec une solution acétone-éther à parties égales ; on redissout le résidu dans l'acétone, ajoute un volume égal d'éther, agite deux heures, filtre, essore le résidu, le lave avec la solution acétone-éther à parties égales, à l'éther et le sèche sous vide ;
on obtient ainsi 1,30 g de dichlorhydrate du 3α-acétoxy 21,22bis- (diméthylaminométhyl)-23,24bis-nor-(5ss)-cholane sous forme d'un produit solide blanc, soluble dans l'eau, l'alcool et le chloroforme, peu soluble dans l'acétone, insoluble dans le benzène et l'éther fondant vers. 230- 240()C, [a]20 = +39,5() l (c = 1 %, éthanol).
Analyse: C36H5602N2Cl2 = 547,68 Calculé: C 65,79 % H 10,3l o/o N5,11% C112,95% Trouvé: 65,6 10,2 5,0 12,7 Ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Ainsi qu'il a été indiqué plus haut, les nouveaux produits obtenus par le procédé de l'invention, et notam ment le 3a-acétoxy-21,22bis-(diméthylaminométhyl)- 23,24bis-nor-(5ss-cholane,
sont dotés de propriétés phar- macologiques intéressantes. Ils exercent notamment des actions vasodilatatrices des coronaires et spasmolytiques importantes.
Le 3a-acétoxy-21,22bis-(diméthylamino- méthyl)-23,24bis-nor-(5ss)cholane et ses sels thérapeuti- quement compatibles, en particulier, peuvent être utili sés pour le traitement de l'angine de poitrine et des coronarites, de l'asthme, des spasmes bronchiques, des spasmes artériels ou viscéraux -et des troubles circula- toires.
Le 3a-acétoxy-21,22bis-(diméthylaminométhyl)-23, 24bis-nor-(5ss)-cholane et ses sels thérapeutiquement compatibles sont utilisés par voie buccale, transcutanée ou par voie rectale et peuvent se présenter sous forme de solutions ou de suspensions injectables, conditionnées en ampoules, en flacons à prises multiples ;
de com- primés, de gouttes, de préparations pour aérosols et de suppositoires. Leur posologie utile s'échelonne entre 10 et 50 milligrammes par jour chez l'adulte en fonction de la voie d'administration. Etude pharmacologique du dichlorhydrate du 3a-acétoxy-21,22 bis-(diméthylaminométhyl)-23,24bis- nor-(5ss)-cholane <I>1.
Action sur le débit coronaire</I> L'étude de l'action du composé sur le débit coro naire a été effectuée sur le ceur isolé de lapin, préala blement intoxiqué par un sel de baryum, en utilisant une technique inspirée de Langendorff (Arch. gesam. Physiol., 1895, 61, 291).
Dans cette méthode, le ceur est suspendu par l'aorte à une canule et le système coronaire est perfusé, au moyen de cette canule, sous une pression constante de 5 cm de mercure, par du sérum de Locke, de pH = 7,2 à 7,3, chauffé à 37oC.
Le corps étudié est mis en solution dans l'eau. Cette solution est diluée au moyen du sérum de Locke, jusqu'à concentration convenable. Un robinet à 3 voies permet de passer instantanément du sérum de Locke normal au sérum contenant le produit à étudier.
Grâce à un dispositif adéquat, on enregistre le débit coronaire et, parallèlement, les contractions ventriculai res.
On a recherché systématiquement la concentration liminaire du composé qui augmente nettement le débit coronaire d'une telle préparation, et le tableau ci-joint fournit les, résultats obtenus avec ce corps, ainsi qu'avec la trinitrine et la papavérine, dans les mêmes conditions expérimentales.
On a essayé également pour ce composé une dose supérieure à la dose liminaire active pour apprécier une augmentation éventuelle de la durée ou de l'intensité d'action du produit.
EMI0006.0087
Concentration <SEP> Augmentation <SEP> du
<tb> liminaire <SEP> active <SEP> en <SEP> débit <SEP> coronaire <SEP> Durée <SEP> Effets <SEP> sur <SEP> les <SEP> contractions <SEP> ventriculaires
<tb> Corps <SEP> étudié <SEP> erg <SEP> par <SEP> cm3 <SEP> dans <SEP> en <SEP> o% <SEP> o <SEP> du <SEP> débit <SEP> d'action <SEP> en <SEP> Vo <SEP> de <SEP> la <SEP> valeur <SEP> initiale
<tb> le <SEP> liquide <SEP> de <SEP> initial <SEP> en
<tb> perfusion <SEP> Locke--BaCI2 <SEP> minutes <SEP> sur <SEP> l'amplitude <SEP> sur <SEP> la <SEP> fréquence
<tb>
Trinitrine <SEP> 1 <SEP> 57 <SEP> 13 <SEP> + <SEP> 15 <SEP> (fugace) <SEP> -15
<tb> Papavérine <SEP> 1 <SEP> 60 <SEP> >20 <SEP> -30 <SEP> <B><I>+15</I></B>
<tb> Dichlorhydrate <SEP> du <SEP> 0,001 <SEP> environ <SEP> 10 <SEP> 12 <SEP> à <SEP> 16 <SEP> Néant <SEP> Néant
<tb> 3a-acétoxy-21,22bis- <SEP> 0,01 <SEP> 10 <SEP> à <SEP> 30 <SEP> 10 <SEP> à <SEP> 20 <SEP> Néant <SEP> Néant
<tb> (diméthylaminométhyl)- <SEP> 0,1 <SEP> environ <SEP> 20 <SEP> 18 <SEP> à <SEP> 25 <SEP> Néant <SEP> Néant
<tb> 23,24bis-nor-(5(3)- <SEP> 1 <SEP> environ <SEP> 200 <SEP> 15 <SEP> Augmentation <SEP> Néant
<tb> cholane <SEP> manifeste La concentration liminaire active est de 0,001 à 0,01 y par cm3.
<I>2. Activité</I> spasmolytique <I>Action sur l'intestin isolé de cobaye</I> L'action spasmolytique du dichlorhydrate du 3a- acétoxy-21, 22bis-(diméthylaminométhyl)-23, 24 bis-nor- (5ss)-cholane a été étudiée vis-à-vis de trois principaux agents contracturants : le chlorure de baryum, l'acétyl choline et l'histamine.
On a opéré sur l'intestin isolé de cobaye, dans une cuve contenant 10 cm3 de liquide de Tyrode maintenu à 37 C et constamment oxygéné. On a recherché à quelle concentration le produit était capable d'inhiber l'action contracturante des trois agents spasmogènes.
Le corps étudié a été ajouté au bain sous un volume constant quelle que soit sa concentration.
Les résultats obtenus figurent sur le tableau ci- dessous
EMI0007.0012
Standords <SEP> Ihhibition
<tb> Baryum <SEP> 1 <SEP> γ <SEP> 30 <SEP> %
<tb> Acètylcholine <SEP> 1 <SEP> γ <SEP> 30
<tb> Histamine <SEP> 1 <SEP> γ <SEP> 30 <SEP> % <I>3. Effet sur la circulation périphérique</I> L'action vasodilatatrice du dichlorhydrate du 3α- acétoxy-21, 22bis-(diméthylaminométhyl)-23, 24bis-nor- (5ss)-cholane a été étudiée sur la patte isolée de lapin, in situ, selon une technique inspirée de celle décrite par Binet et Burstein (Presse Médicale 1949, p. 445). L'ani mal est anesthésié à l'uréthane et son sang hépariné.
La patte est circulatairement isolée par ligature haute de l'artère fémorale. Le sang aspiré à la carotide est per- fusé à débit constant, par l'intermédiaire d'un appareil à transfusion de Jouvelet dans l'artère fémorale de la patte isolée. L'artère perfusée est, en outre, reliée à un manomètre de Ludwig qui permet l'enregistrement de la pression dans cette artère et renseigne donc sur la vasodilatation ou la vasoconstriction éventuelle.
Le composé étudié, utilisé en solution dans le sérum physiologique, a été administré par voie intraveineuse. La recherche de l'effet vasodilatateur périphérique a été pratiquée de deux manières a) soit sur un palier de constriction obtenu par injection intraveineuse de chlorure de baryum ; b) soit en augmentant brusquement le débit de l'ap pareil de Jouvelet, ce qui produit une augmentation de pression de la patte perfusée, cette augmentation se sta bilise en un palier qui permet d'apprécier l'effet vaso- dilatateur éventuel du produit étudié.
Pour le produit étudié, la dose liminaire active est égale par les deux méthodes utilisées à 2 mg/kg.