FR2460287A1

FR2460287A1 - 9-aminoalkylfluorenes, leur preparation et leur utilisation therapeutique

Info

Publication number: FR2460287A1
Application number: FR8005310A
Authority: FR
Inventors: William Bryant Lacefield; Richard Lee Simon
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1979-03-12
Filing date: 1980-03-10
Publication date: 1981-01-23
Also published as: EG14592A; AT368131B; ES8104186A1; RO85074A; SU1022656A3; PL122643B1; IE800494L; SU1015820A3; DK158658B; AT368130B; IL59558A; FI67211B; KR840000279B1; AR228059A1; IT1140772B; AR225526A1; ATA113981A; RO79822A; IT8020502A0; ES497302A0

Abstract

L'INVENTION CONCERNE DES 9-AMINOALKYLFLUORENES DE FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) OU R EST OH, CN, CONRR OU R ET R SONT H OU DES GROUPEMENTS ALKYLE EN C-C; N VAUT DE 3 A 5; R ET R SONT INDEPENDAMMENT DES ATOMES D'HYDROGENE OU DES GROUPEMENTS ALKYLE EN C-C, CH-(ALCENYLE EN C-C) OU PHENYL-(ALKYLE EN C-C), OU FORMENT AVEC L'ATOME D'AZOTE VOISIN UN GROUPEMENT HETEROCYCLIQUE; R ET R SONT INDEPENDAMMENT DES ATOMES D'HYDROGENE OU D'HALOGENE OU UN GROUPEMENT ALKYLE EN C-C; POURVU QUE R SOIT H QUAND R EST OH; ET LEURS SELS PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLES. L'INVENTION DECRIT EGALEMENT LES PROCEDES DE PREPARATION DE CES COMPOSES AINSI QUE LEUR UTILISATION POUR LE TRAITEMENT DE TROUBLES CARDIAQUES.

Description

1. Cette invention concerne des fluorènes qui portent un substituant

aminoalkyle en position 9, ces composés étant des agents anti-arythmiques utiles. L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques contenant les nouveaux fluorènes ainsi que les procédés permettant de les préparer. Les troubles cardiovasculaires sont responsables de milliers de morts tous les ans. Les arythmies cardiaques sont l'un des troubles contribuant à cette mortalité. Bien que les causes réelles des arythmies ne soient pas connues, on pense qu'elles sont dues à un certain caractère anormal de la vitesse, la régularité ou du site d'origine des impulsions cardiaques, ou à des désordres qui affectent la séquence d'activation des

oreillettes et des ventricules.

Plusieurs médicaments sont couramment utilisés dans le traitement des arythmies, les plus intéressants étant la

quinidine, le procainamide, la lidocaine et la digitaline.

Malheureusement, la plupart si ce n'est la totalité de ces médicaments possèdent des effets secondaires indésirables et l'on a donc continuellement besoin de nouveaux médicaments que l'on peut utiliser dans le traitement des arythmies et oui possèdent une incidence réduite en ce qui concerne les effets

secondaires indésirés.

Certains 9-dialkylaminopropyl-9-hydroxyfluorènes ont préalablement été décrits, voir par exemple J. Org. Chem., 26, 2383-92 (1961), o de tels composés sont décrits comme possédant des propriétés tranquillisantes. On peut également se référer au brevet britannique No 960.758 o ce type de dérivé à groupement aminotertiaire est également décrit comme possédant des propriétés psychothérapeutiques. On notera que ces références ne décrivent pas d'activité anti-arythmique

pour ce type de composé.

Selon la présente invention, il est fourni un 9-

aminoalkylfluorène de formule (I) z

VC\2/\\/

(àH2< '"R

I n

R2-N%3

dans laquelle: R1 est un groupement hydroxy, cyano, CONR R o R6 et R7 sont indépendamment des atomes d'hydrogène ou des groupements alkyle en C1-C6; nest un entier de 3 à 5; R2 et R3 sont indépendamment des atomes d'hydrogène ou des groupements alkyle en Cl-C6,- CH2-(alcényle en C2-C5) ou phényl-(alkyle en C1-C3), ou pris avec l'atome d'azote adjacent ils forment un groupement hétérocyclique contenant de 5 à 7 atomes dans le cycle et comprenant éventuellement un autre hétéro-atome choisi entre l'oxygène et l'azote, ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par jusqu'à deux groupements alkyle en C1-C4; R et R sont indépendamment des atomes d'hydrogène, des groupements alkyle en C1-C4 ou des atomes d'halogène pourvu que R soit un atome d'hydrogène quand R est un groupement hydroxy;

ou ses sels pharmaceutiquement acceptables.

Une catégorie préférée de composés de formule (I) sont ceux dans lesquels R est un groupement hydroxy, cyano ou

6 7 6 7

CONR6R7 o R et R sont indépendamment des atomes d'hydrogène ou des aroupements alkyle en C1-C6; n vaut 3 ou 4; R2 et R sont indépendamment des atomes d'hydrogène ou des groupements alkyle en C1-C6, CH2-(alcényle en C2-C5) ou phényl-(alkyle en C1-C3), ou pris ensemble représentent un groupement alkylène en C4-C5 ou CH2CH2-O-CH2CH2; et Ret

p sont des atomes d'hydrogène.

D'autres composés préférés de formule I sont ceux ayant une ou plusieurs des caractéristiques suivantes: 1. n vaut 3, 2. RP1 est un groupement cyano 3. R est un groupement CONH2, 4. R est un atome d'hydrogène et R est un groupement alkyle en C1-C4, 5. R2 est un atome d'hydrogène et R3 est un groupement isopropyle,

6. R4 et R5 sont des atomes d'hydrogène.

Le composé nettement préféré à l'heure actuelle est le composé dans lequel R1 est CONH2, n vaut 3, R2 est l'hydrogène,

3 21 4 5

R est un groupement isopropyle et R et R sont des atomes d'hydrogène. Comme indiqué précédemment, sont également compris dans cette invention les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I, comprenant les sels d'ammonium quaternaire comme ceux formés avec des agents d'alkylation à groupement alkyle en C1-C quand R2 et R3 sont tous deux autres

qu'un atome d'hydrogène.

Telle qu'utilisée ici, l'expression "alkyle en C1-C6 désigne les groupements alkyle à chaine droite ou ramifiée comme les groupements méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle,

n-butyle, iso-butyle, t-butyle, n-pentyle, iso-pentyle, n-

hexyle, 2-méthylbutyle ou 2-éthylbutyle. Les groupements alkyle préférés sont les groupements alkyle en C1-C3 comme les

groupements méthyle, éthyle et isopropyle.

L'expression "CH2-(alcényle en C2-C5)" comprend les

chaines carbonées insaturées comme les groupements allyle, 2-

butényle, 2-pentényle, 2-hexényle, 2-méthyl-2-pentényle, 3-

hexényle et 4-méthyl-2-pentényle. Des exemples types des groupements phényl-(alkyle en C1-C3) sont les groupements

benzyle, 2-phénétyle et 3-phénylpropyle.

R2 et R3 pris avec l'atome d'azote voisin peuvent compléter un noyau hétérocyclique contenant de 5 à 7 atomes dans le cycle. Des exemples de tels groupements sont les

groupements pyrrolidino, pipéridino, pipérazino et morpholino.

Les composés de formule (I) peuvent être préparés: (a) par réduction d'un aminoalcyne de formule (II):

R4-T II-----II RS

i./ \./. a (II A2 Ri/ C)

-=C- (CH)/2

2 n-2 (b) par réaction d'une cétone de formule (III): R4 + g il -r--R5 (III) avec un réactif de Grignard de formule: R R N(CH2) nMgX o X est le chlore, le brome ou l'iode, pour donner un composé de formule (I) o RIest un groupement hydroxy; (c) par alkylation d'un composé de formule (IV): R4 4 1 1l; Rs (IV) \./< H/ \Rt avec un agent d'aminoalkylation; (b) par condensation d'un composé de formule (V): R49 ilil -TR /)n1 (V) \R')n o Q est un groupement labile, avec une amine de formule HNR R; (e) par réaction d'une amine de formule (VI): f R4-j< - O- Rc(VI)

()COX

R2 R3

dans laquelle X est un atome d'halogène ou un groupement ester alkylique en C1-C4, avec une amine de formule HNR6R7; ou (f) par hydrolyse d'un composé de formule (I) o R

est CN en amide primaire correspondant o R1 est CONH2.

On peut préparer les composés de formule (II) o R est un groupement hydroxy en faisant réagir une fluorène-9-one avec un aminoalcyne en présence d'une base forte, ce qui, par hydrogénation; donne le 9aminoalkyl-9-hydroxyfluorène correspondant de l'invention. Ce procédé peut être illustré comme suit: /R _@C/'CcE2()n)2(na a'5e As

HCC( J-12) *\AH A22

2) base forte (n2) hydrogénaion /'%./

/O /R

(n-) L'alcynylation peut être effectuée en-combinant des quantités approximativement équimolaires de la base forte avec l'aminoalcyne. Les bases fortes couramment utilisées comprennent les corps constitués d'un groupement alkyle inférieur et d'un métal alcalin comme le méthyl-lithium, le n-butyl-lithium, le méthyl-sodium; les amidures de métaux alcalins comme l'amidure de sodium, l'amidure de potassium et le diisopropylamidure de lithium, ainsi que les hydrures de métaux alcalins comme

l'hydrure de sodium ou de potassium. Les exemples des amino-

alcynes que l'on peut utiliser comprennent le 3-méthylamino-

propyne, le 4-diéthylaminobutyne, le 4-pyrrolidinobutyne, le 3isopropylaminopropyne et le 3-pipéridinopropyne ainsi que le 3-tbutylaminopropyne. Typiquement on combine la base forte et l'aminoalcyne dans un solvant organique non réactif comme

l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne, le toluène, le 1,2-

diméthoxyéthane ou le xylène, et on agite pendant environ une

heure à une température réduite d'environ - 40 à environ - 80OC.

Le composé de formule II dans ce mode opératoire est ensuite ajouté au mélange réactionnel froid et on poursuit l'agitation à des températures inférieures à zéro pendant environ une heure, après quoi on chauffe le mélange à environ 30-800C et on l'agite pendant 8 à 16 heures supplémentaires. Une fois la réaction terminée, on dilue le mélange avec de l'eau, en décomposant ainsi toute base forte restant, et on extrait le produit dans un solvant approprié non miscible à l'eau, comme l'éther diéthylique ou le benzène. L'élimination du solvant,

par exemple par évaporation sous pression réduite, donne le 9-

aminoalcynyl-9-(R)fluorène correspondant, Le composé de formule (II) ainsi obtenu peut être transformé en 9-aminoalkyl-9-(R)fluorène correspondant, par hydrogénation en présence d'un catalyseur comme le platine ou le palladium sur charbon. De telles réactions d'hydrogénation sont généralement effectuées dans un solvant organique inerte comme l'acétate d'éthyle ou l'éthanol, et sont normalement terminées après environ 2 à 10 heures quand on les effectue à une pression d'hydrogène d'environ 4,2 kg/cm2. La réduction est de préférence effectuée à une température comprise entre - 250 et + 110'C, normalement à la température ambiante ou à son voisinage. Le produit peut être séparé en filtrant simplement le catalyseur et en chassant le solvant réactionnel, par exemple par évaporation. Le produit peut être purifié de façon plus poussée si on le désire par des méthodes de routine comme

la distillation ou la formation de sel.

Les 9-aminoalkyl-9-hydroxyfluorènes peuvent également être préparés par réaction de la 9-fluorène-9-one avec un réactif de Grignard à groupement aminoalkyle, c'est-à-dire par l'autre procédé (b). Les réactions de Grignard sont typiquement effectuées dans des solvants éthérés comme l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne, et à des températures comprises entre - 250 et + 1100C. La réaction de la fluorène-9-one avec un

réactif de Grignard comme le chlorure de 3-diisopropylamino-

propylmagnésium donne, après un traitement et un isolement classiques, le 9-aminoalkyl-9-hydroxyfluorène correspondant,

c'est-à-dire le 9-(3-diisopropylaminopropyl)-9-hydroxyfluorène.

Le composé de cette invention peut également être préparé par une variante (c), c'est-à-dire par aikylation d'un composé de formule (IV) avec un agent d'alkylation à groupement

aminoalkyle. De tels agents d'alkylation peuvent être représen-

tés par la formule: A-(CH2) n o A représente un groupement labile comme un radical chloro,

bromo, iodo, azido ou méthanesulfonyle.

Les agents d'alkylation types comprennent les

halogénures d'aminoalkyle comme le chlorure de 3-méthylamino-

propyle, le bromure de 3-isopropylaminopropyle, l'iodure de 3-

diéthylaminopropyle, le chlorure de 3-éthylisobutylaminopropyle,

l'iodure de 4-isopropylaminobutyle et le bromure de 3-di-n-

hexylaminopropyle. La réaction d'alkylation peut être effectuée en mélangeant des quantités approximativement équimolaires du composé de formule (IV) et d'un agent d'alkylation à groupement aminoalkyle dans un solvant non réactif approprié comme le toluène ou le benzène et en présence d'une quantité environ équimolaire d'une base forte comme l'amidure de sodium, l'amidure de lithium, le n-butyl-lithium, le méthylate de sodium, le t-butylate de potassium, etc. L'alkylation est normalement pratiquement terminée après environ 10 à 20 heures quand on l'effectue à une température d'environ 30 à environ C, bien que l'on puisse utiliser des températures aussi élevées que 150 C. Le fluorène alkylé peut être isolé en diluant simplement le mélange réactionnel avec de l'eau puis en en extrayant le produit dans un solvant non miscible à l'eau comme le benzène, l'éther diéthylique, etc. L'élimination du solvant fournit alors le 9-cyanofluorène de cette invention qui peut être purifié, si on le désire, par des procédés de routine, comprenant la distillation et la formation de sel. Ce procédé convient particulièrement à la préparation des composés dans lesquels R1 est un groupement cyano mais n'est pas toujours satisfaisant pour les composés o R est un groupement hydroxy

car de tels composés ont tendance à subir une O-alkylation.

Les 9-aminoalkyl-9-cyanofluorènes qui sont ainsi préparés sont des agents anti-arythmiques intéressants, et servent en outre d'intermédiaires conduisant aux 9-carboxamides primaires de cette invention, c'est-à-dire les composés de formule précédente dans laquelle R est un groupement CONR 6R7 et R6 et R7 sont tous deux des atomes d'hydrogène. Les 9-amino- alkyl9-cyanofluorènes peuvent être hydrolysés en carboxamides primaires correspondants par réaction avec l'un quelconque d'un certain nombre d'acides comme l'acide sulfurique concentré, l'acide acétique, le trifluorure de bore ou le gaz chlorhydrique sec; ou bien par réaction avec un peroxyde d'hydrogène et une base comme l'hydroxyde de sodium, ou avec le bioxyde de manganèse dans le dichlorométhane. L'hydrolyse est commodément effectuée à une température comprise entre 20 et 110'C. Un procédé d'hydrolyse préféré consiste à chauffer simplement une solution du 9-cyanofluorène dans l'acide sulfurique pendant environ une heure à une température d'environ 90 à 1000C. Le carboxamide primaire correspondant qui se forme est facilement isolé en alcalinisant le mélange réactionnel, par exemple en ajoutant de l'hydroxyde de sodium jusqu'à ce que le pH atteigne environ 10, puis en extrayant le carboxamide primaire dans un solvant non miscible à l'eau approprié comme l'éther diéthylique ou le benzène. L'évaporation du solvant organique fournit alors le 9-aminoalkyl-9-aminocarbonylfluorène désiré. Ce composé peut en outre être purifié si on le désire par cristallisation ou

formation de sel.

La variante (d), c'est-à-dire la condensation du 2 3 composé de formule (V) avec l'amine HNR R, est de préférence effectuée en chauffant à reflux, ou en chauffant sous pression, le composé de formule (V) en présence d'un accepteur d'acide en utilisant un excès de l'amine comme solvant. Q est de préférence un atome d'halogène comme le chlore. On peut préparer les composés de formule (V) en faisant réagir un composé de formule (IV) avec un agent d'alkylation de formule Br(CH2)n Q, dans un

solvant organique inerte comme le toluène ou le benzène.

Les composés de cette invention dans lesquels R1 est un groupement CONR6R7 et l'un ou les deux groupements R et R sont des groupements alkyle peuvent être préparés par la variante (e), c'est-à-dire en faisant réagir un halogénure ou un

ester alkylique inférieur d'un acide 9-aminoalkyl-9-fluorényl-

carboxylique avec une amine primaire ou secondaire de formule 6 7

HNR R7. Par exemple, on peut faire réagir un acide fluorényl-

carboxylique comme le 9-(3-N-benzyl-N-isopropylaminopropyl)-9-

hydroxycarbonylfluorène avec le chlorure d'oxalyle pour donner

le chlorure d'acide correspondant, c'est-à-dire le 9-(3-N-

benzyl-N-isopropylaminopropyl)-9-chlorocarbonylfluorène. La

réaction de ce dernier composé avec une amine comme la méthyl-

amine donne le méthylcarboxamide correspondant, c'est-à-dire

le 9-(3-N-benzyl-N-isopropylaminopropyl)-9-méthylaminocarbonyl-

fluorène. Les carboxamides substitués de l'invention peuvent également être préparés par réaction d'une amine substituée avec un ester d'un acide fluorène 9-carboxylique. Ce procédé est

similaire à celui décrit dans le brevet des E.U.A. N 3.660.485.

Par exemple, on peut faire réagir un ester comme le 9-(3-éthyl-

aminopropyl)-9-méthoxycarbonylfluorène avec un excès-

d'une amine comme l'isopropylamine dans un solvant approprié comme le toluene, pour obtenir le carboxamide correspondant;

notamment le 9-(3-éthylaminopropyl)-9-isopropylaminocarbonyl-

fluorène.

On peut alkyler si on le désire les amines primaires ou secondaires de formule (I). Un tel procédé est décrit par le schéma suivant: t SUalIo,S 22 3 2 %\ \ao

R X R \ / XR R X \ ()

NH2R RX 2t _ ÀR3

1 2 3 2

o n, R, R et R sont tels que définis précédemment, et X est un groupement labile comme un atome d'halogène. L'alkylation des amines primaires est bien connue dans la technique et est typiquement effectuée en combinant l'amine et l'agent d'alkylation en présence d'une base, comme le bicarbonate de sodium ou la triéthylamine, qui agit comme agent de fixation d'acide. Les réactions sont normalement effectuées dans les solvants organiques comme le toluène, le diméthylsulfoxyde, l'éthanol ou le méthanol. Comme illustration du procédé, on

peut mélanger un dérivé de fluorène, comme le 9-(3-amino-

propyl)-9-cyanofluorène, avec une quantité environ équimolaire d'un agent d'alkylation, comme le bromure d'allyle, dans un solvant comme le benzène et en présence de triéthylamine. On peut chauffer le mélange réactionnel à environ 50 C et l'agiter

pendant environ 2 heures pour obtenir le dérivé d'aminopropyl-

fluorine alkylé correspondant o R est un groupement allyle, c'est-à-dire le 9-(3-allylaminopropyl)-9-cyanofluorène. Une alkylation plus poussée de cette amine secondaire avec un autre agent d'alkylation différent, par exemple R X o R3 est un groupement benzyle, fournit l'amine tertiaire correspondante,

c'est-à-dire le 9-(3-N-allyl-N-benzylaminopropyl)-9-cyano-

fluorine. On verra également que l'hydrolyse du groupement cyano

comme décrit ci-avant donne le dérivé 9-carboxamide correspondant.

Divers composés fournis par cette invention sont utiles comme intermédiaires en plus d'être des agents anti-arythmiques intéressants. Par exemple, les N-benzyl-aminoalkylfluorènes de formule précédente peuvent être débenzylés par hydrogénation en

présence d'un catalyseur comme le palladium. De même, les N-

méthyl-aminoalkylfluorènes peuvent être déméthylés. Par exemple,

on peut faire réagir un composé comme le 9-(4-N-n-propyl-N-

méthylaminobutyl)-9-cyanofluorène, avec un haloformiate comme le chloroformiate de phényle, pour former un-carbamate qui, quand il réagit avec une base, est Hydrolysé en amine secondaire

correspondante, notamment la 9-(4-N-n-propylaminobutyl)-9-

cyanofluorène. Ce dernier composé est un agent anti-arythmique puissant et peut en outre être utilisé comme intermédiaire dans

la préparation d'autres agents anti-arythmiques.

Les homologues ester et acide carboxylique des composés de formule (I), c'est-à-dire les composés dans lesquels R1 est un groupement CO2R8 o R8 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C1-C4, se sont également révélés posséder les propriétés anti-arythmiques. On peut les préparer en formant l'anion d'un composé de formule: /e 4-

\/' \./.X*

(c 2 3 o ni R2 ni R n'est un atome d'hydrogène, avec une base forte comme l'hydrure de sodium puis en faisant réagir l'anion ainsi formé avec un haloformiate d'alkyle en C1-C4, de préférence un chloroformiate d'alkyle en C1-C4 comme le chloroformiate d'éthyle. La réaction est de préférence effectuée dans un solvant aprotique comme le diméthylsulfoxyde. Si on désire préparer un composé de formule (I) o l'un ou les deux goupeents2 3 groupements R et R sont des atomes d'hydrogène, le groupement amino doit d'abord être protégé par des groupements facilement éliminables comme les groupements méthyle ou benzyle, groupements qui sont ensuite éliminés pour donner le composé désiré. Les esters de formule (I) peuvent être hydrolysés par des bases aqueuses pour former l'acide correspondant (R est COOH). Ces acides peuvent également être formés par hydrolyse

acide des nitriles correspondants.

Les composés fournis par cette invention ont une

nature basique en raison de l'atome d'azote du substituant 9-

aminoalkyle. De tels composés réagissent donc avec un certain nombre d'acides en formant des sels. Cette invention fournit en outre les sels pharmaceutiquement acceptables des composes définis par la formule générale précédente, qui sont les sels qui n'ajoutent pas de toxicité substantielle à la base libre

dont ils dérivent. Les sels d'addition d'acides pharmaceutique-

ment acceptables ainsi formés sont préparés par réaction d'un 9aminoalkylfluorène de cette invention avec l'un quelconque d'un certain nombre d'acides. Les acides minéraux couramment utilisés comprennent les acides chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique, sulfurique, nitrique, perchlorique, etc. Les acides organiques fréquemment utilisés pour former des sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables comprennent les acides acétique, fumarique, maléique, méthanesulfonique, citrique, fumarique, para-toluènesulfonique, et les acides

organiques apparentés.

Sont également fournis ici les sels d'ammonium quaternaire à groupement alkyle inférieur que l'on peut préparer quand R2 et R3 dans la formule (I) sont tous deux autres qu'un atome d'hydrogène. Par exemple, l'alkylation

normale d'une amine tertiaire comme le 9-(3-N-méthyl-N-iso-

propylaminopropyl)-9-aminocarbonylfluorène, par réaction avec un agent d'alkylation à groupement alkyle en C1-C6 comme le chlorure de méthyle, le bromure d'éthyle, l'iodure de n-butyle et le bromure d'isohexyle, donne le sel d'ammonium quaternaire correspondant. Ces sels sont de façon caractéristique des solides très cristallins et peuvent être purifiés par

recristallisation dans des solvants comme l'-éthanol ou l'eau.

Les composés suivants sont des exemples de ceux envisagés par

cette invention.

9-(3-isopropylaminopropyl)-9-hydroxyfluorène; 9-(4-isopropylaminobutyl)-9hydroxyfluorène; 9-(3-n-hexylaminopropyl)-9-hydroxyfluorène;

bromhydrate de 9-(3-tert-butylaminopropyl)-9-hydroxy-

fluorène; 9-[3-(2-buténylamino)propyl]-9-hydroxyfluorène; 9-[4-(2phényléthylamino)butyl]-9-hydroxyfluorène; 9-(3-isopropylaminopropyl)-9cyanofluorène; 9-(3-benzylaminopropyl)-9-cyanofluroène; 9-(4allylaminobutyl)-9-cyanofluorène; 9-[3-(3-phénylpropylamino)propyl]-9cyanofluorène; 9-(4-N-isopropyl-N-éthylaminobutyl)-9-cyanofluorène; 9-(3N,N-diisopropylaminopropyl)-9-cyanofluorène;

9-(3-N-isopropyl-N-2-phényléthylaminopropyl)-9-

cyanofluorène; 9-[3-(3-hexénylamino)propyl]-9-cyanofluorène; 9-(4diéthylaminobutyl)-9-cyanofluorène; sulfate de 9-(3-isopropylaminopropyl)9-cyanofluorène;

dérivé quaternaire de 9-(3-dibenzylaminopropyl)-9-

cyanofluorène et d'iodure d'éthyle; 9-(3-n-pentylaminopropyl)-9aminocarbonylfluorène;

phosphate de 9-(3-isopropylaminopropyl)-9-amino-

carbonylfluorène;

9-(3-N-méthyl-N-tert-butylaminopropyl)-9-amino-

carbonylfluorène; 9-[4-(2-hexénylamino)butyl]-9-aminocarbonylfluorène; 9[3-N-(2-phényléthyl)-N-isobutylaminopropyl]-9-amino- carbonylfluorène;

9-(3-N,N-di-n-hexylaminopropyl)-9-aminocarbonyl-

fluorène;

9-[3-N-(2-méthylpentyl)-N-éthylaminopropyl]-9-

aminocarbonylfluorène;

dérivé quaternaire de 9-(3-N-benzyl-N-isobutylamino-

propyl)-9-aminocarbonylfluorène et d'iodure de n-propyle;

acétate de 9-(3-isopropylaminopropyl)-9-amino-

carbonylfluorène;

9-(3-isopropylaminopropyl)-9-méthylaminocarbonyl-

fluorène;

9-(4-diéthylaminobutyl)-9-diméthylaminocarbonyl-

fluorène;

chlorhydrate de 9-(3-isopropylaminopropyl)-9-iso-

propylaminocarbonylfluorène;

9-(4-benzylaminobutyl)-9-di-n-butylaminocarbonyl-

fluorène; 9-(3-allylaminopropyl)-9-n-hexylaminocarbonylfluorène; 9-(4morpholinobutyl)-9-aminocarbonylfluorène; 9-(3-pipéridinopropyl)-9cyanofluorène; 9-(3-aminopropyl)-9-éthylaminocarbonylfluorène;

dérivé quaternaire de 9-(3-diisopropylaminopropyl)-9-

diisopropylaminocarbonylfluorène et d'iodure de méthyle, et 9-[3-N-(2butényl)-N-(2-hexényl)aminopropyl]-9-amino

carbonylfluorène.

Les 9-aminoalkylfluorènes fournis par cette invention sont utiles comme agents anti-arythmiques. Cette utilité a été démontrée en essayant des composés types de l'invention dans

des essais biologiques conçus pour mesurer l'activité anti-

arythmique. Un tel essai consiste à administrer un composé d'activité biologique inconnue-à un chien souffrant d'une arythmie cardiaque induite de façon expérimentale, et à observer si le composé transforme l'arythmie en un rythme sinusoidal normal ou non, et s'il le fait,pendant combien de temps la

transformation persiste.

Dans une expérience type pour déterminer l'activité

des composés de cette invention, on anesthésie avec du pento-

barbital sodique un ou plusieurs chiens bâtards de l'un ou l'autre sexe. On place une aiguille de perfusion Butterfly de calibre 23 dans la veine radiale pour introduire chez le chien suffisamment d'ouabaine pour induire une arythmie et pour introduire chez le chien le composé d'essai. Chaque chien est contrôlé continuellement pendant toute l'expérience par électrocardiogramme. Après que l'arythmie cardiaque induite par l'ouabaine S'est poursuivie pendant 30 minutes, on administre un composé de formule (I) par l'aiguille à perfusion Butterfly

à raison de 200.g par kilogramme de poids corporel par minute.

Si l'arythmie n'est pas transformée en un rythme sinusoïdal normal dans les 10 minutes après l'administration initiale du composé d'essai, comme le montre l'électrocardiogramme, on augmente à 500 pg par kilogramme par minute le taux de perfusion du composé d'essai. La quantité de composé d'essai nécessaire pour transformer une arythmie en rythme normal est notée comme étant la "dose de transformation". Après l'administration complète du composé d'essai au chien, on contrôle le coeur du chien par électrocardiogramme jusqu'au moment o une arythmie se produit de nouveau, ou pendant une durée maximale de deux heures, après quoi on arrête l'expérience. La durée du rythme

normal est notée en minutes.

Les résultats de plusieurs essais sont donnés dans le tableau suivant. La plupart des composés ont été essayés plus

d'une fois, comme indiqué dans la colonne "nombre de chiens".

La dose de transformation moyenne est donnée en mg par kilogramme de poids corporel. La durée moyenne de transformation

est indiquée en minutes.

/ \'

?\: <,,R',R

Id=, "'-e lIai2, = X a2C0I2 e/ e_ e Re R3 R3 Nombre de chiens i-Pr 3 i-Pr 4

CH 3 1

/0=0

CH2-0 /\/ 2

Dose de transformation mg/kg 0,7 2,1 3,2 1,9 R1

CONII2

OtH

CONII2

R H Cil3 H Durée minutes 0% I cO oe Les composés de formule I ainsi que leurs homologues ester et acide (R1 est CO R o R est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C1-C4) peuvent être utilisés pour combattre les arythmies cardiaques chez les animaux. Les composés sont efficaces comme agents anti-arythmiques quand on les administre par voie interne à un animal de façon à introduire

le composé dans le système cardiovasculaire de l'animal.

L'administration parentérale des composés peut être effectuée

par injection intrapéritonéale, sous-cutanée ou intraveineuse.

Les composés peuvent également être administrés par voie orale sous forme de comprimés, capsules, élixirs, sirops, cachets buccaux, etc., et dans un mode de réalisation de l'invention, il est fourni une composition pharmaceutique qui comprend un composé de formule (I) ou un de ses homologues o R1 est CO R8 o R8 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C1-C4, ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, associé à un support approprié acceptable sur le plan pharmaceutique. Les aminoalkylfluorènes de cette invention ont une bonne activité anti-arythmique tant sur le plan thérapeutique, par exemple quand on lesadministre à un animal atteint d'une arythmie et nécessitant un traitement, que sur le plan prophylactique quand on les administre à un animal soupçonné de développer une arythmie, en protégeant ainsi l'animal contre

l'apparition ou la réapparition des arythmies.

Comme indiqué précédemment, les composés de l'invention seront généralement utilisés sous forme de compositions pharmaceutiques. De telles compositions contiennent

idéalement d'environ 1 à environ 50 % en poids de l'aminoalkyl-

fluorène en combinaison avec un diluant, excipient ou support approprié. Les diluants couramment utilisés pour préparer les composés sous forme solide convenant pour l'administration par voie orale comprennent l'amidon, le lactose, la gélatine, le gel de silice, la farine de riz, la carboxyméthylcellulose, etc. Les supports utilisés dans des compositions liquides convenant pour l'administration parentérale par les voies intramusculaire, intraveineuse ou sous-cutanée comprennent l'eau, le sérum physiologique, le sirop de glucose, l'éthanol, l'huile de mals, etc.

Les 9-aminoalkylfluorènes de cette invention peuvent être administrés à un sujet souffrant d'une arythmie et nécessitant un traitement, ou à un sujet soupçonné de développer une arythmie et nécessitant un traitement prophylactique. L'administration parentérale peut être préférée..DTD: pour les sujets souffrant d'une arythmie menaçant la vie.

L'administration par voie orale est généralement préférée pour un traitement d'entretien ou traitement prophylactique. Les composés sont idéalement préparés d'une façon telle que la dose efficace d'aminoalkylfluorène est une quantité suffisante pour traiter l'arythmie. De telles doses seront typiquement de 0,05 à 25 mg/kg. Une dose orale type pour le traitement d'un patient souffrant d'une arythmie sera par exemple de 1 à 200 mg d'un aminoalkylfluorène préparé de façon appropriée, par exemple le 9-isopropylaminopropyl-9-aminocarbonylfluorène, de préférence sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable comme le chlorhydrate. Un dosage oral sera fait de 1 à 4 fois par jour, ou comme nécessité par le patient particulier et l'état que l'on traite. Le fluorène peut évidemment être préparé pour

l'administration parentérale, par exemple par perfusion intra-

veineuse. De telles compositions peuvent être préparées en dissolvant environ 500 mg du composé indiqué précédemment dans un diluant approprié comme 1000 ml de glucose à 5 %. Les solutions ainsi formées peuvent être perfusées à raison

d'environ 1 ml par minute chez un patient souffrant d'arythmie.

L'invention sera maintenant décrite par les exemples

non limitatifs suivants.

EXEMPLE 1

9-(3-Isopropylaminopropyl)-9-hydroxyfluorène On ajoute goutte à goutte en une heure une solution

de 9,0 g de fluorène-9-one dissous dans 500 ml de tétrahydro-

furanne, à une solution agitée froide (- 80 C) de 500 ml de tétrahydrofuranne contenant 9,7 g de 3-isopropylaminopropyle et

75 ml d'une solution 1,6 M de n-butyl-lithium dans le tétra-

hydrofuranne. Une fois l'addition terminée, on réchauffe le mélange réactionnel à la température ambiante puis on le chauffe à reflux pendant 16 heures. On refroidit ensuite le mélange réactionnel à la température ambiante et on le dilue par addition goutte à goutte de 200 ml d'eau. On extrait le mélange aqueux plusieurs fois avec de l'éther diéthylique, et on réunit les extraits éthérés puis on transforme le produit réactionnel en son chlorhydrate par addition de 300 ml d'acide chlorhydrique 6N à la solution éthérée. On sépare la couche acide aqueuse contenant le produit réactionnel, on la lave une fois avec de l'éther diéthylique frais, puis on l'alcalinise par addition d'hydroxyde de sodium à 10 %, ce qui effectue la libération du chlorhydrate de nouveau en amine libre. On extrait l'amine libre dans de l'éther diéthylique frais. On réunit les extraits éthérés, on les lave avec de l'eau et on les sèche. L'élimination du solvant par évaporation sous

pression réduite fournit alors 2,3 g de 9-(3-isopropylamino-

propynyl)-9-hydroxyfluorène, P.F. 214-215 C.

On agite à la température ambiante pendant 6 heures sous une atmosphère d'hydrogène de 4,2 kg/cm2 une solution de 2,3 g de 9-(3isopropylaminopropynyl)-9-hydroxyfluorène dans

ml d'éthanol contenant 3,0 g de palladium sur charbon à 5 %.

Puis on filtre le mélange réactionnel pour enlever le catalyseur et on concentre le filtrat à siccité par évaporation du solvant sous pression réduite. On cristallise dans de l'acétate d'éthyle et du SkellyB le solide que l'on a ainsi

obtenu, et l'on obtient 1,6 g de 9-(3-isopropylaminopropyl)-9-

hydroxyfluorène, P.F. 135-137 C.

Analyse calculée pour C19H23NO Théorique: C, 81,10; H. 8,24; N, 4,98

Trouvée: C, 81,17; H, 8,38; N, 4,72.

EXEMPLE 2

9-(3-Diméthylaminopropyl)-9-cyanofluorène A une solution agitée de 2,6 g d'amidure de sodium dans ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte en 30 minutes une solution de 12,7 g de 9-cyanofluorène dans 300 ml de tétrahydrofuranne. Puis on chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 3 heures puis on le refroidit à la température ambiante. Pendant que l'on agite le mélange réactionnel à la température ambiante, on ajoute goutte à goutte en une heure une solution de 14,2 g de chlorure de 3-diméthylaminopropyle dans 500 ml de tétrahydrofuranne. Une fois l'addition terminée, on chauffe à nouveau le mélange réactionnel à reflux et on l'agite pendant 16 heures. Après refroidissement du mélange à la température ambiante, on l'ajoute à 500 ml d'eau. On extrait le produit dans de l'éther diéthylique et l'on combine les extraits éthérés, on les lave à l'eau et on les sèche. L'élimination du solvant par évaporation sous pression réduite donne, apres

distillation, 2,3 g de 9-(3-diméthylaminopropyl)-9-cyano-

fluorène, P.E. 195-201 C à 0,1 torr.

EXEMPLES 3-6

On prépare les 9-aminoalkyl-9-cyanofluorènes suivants en faisant réagir le 9-cyanofluorène avec l'halogénure

d'aminoalkyle approprié selon le mode opératoire de l'Exemple 2.

9-(3-Pipéridinopropyl)-9-cyanofluorène, P.E. 200-208 C

à 0,18 torr.

9-(3-Diéthylaminopropyl)-9-cyanofluorène, P.E. 182-

C à 0,18 torr.

9-(3-N-Benzyl-N-isopropylaminopropyl)-9-cyano-

fluorène, P.E. 220-245 C à 0,18 torr.

9-(3-Isopropylaminopropyl)-9-cyanofluorène.

EXEMPLE 7

9-(3-Isopropylaminopropyl)-9-aminocarbonylfluorène On chauffe à 100 C pendant 45 minutes une solution de 2,5 g de 9-(3-isopropylaminopropyl)9cyanofluorène dans 20 ml d'acide sulfurique concentré et 8 ml d'eau. Puis on ajoute le mélange réactionnel à 50 g de glace et l'on ajoute jusqu'à pH 10 une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium. On extrait

le mélange alcalin plusieurs fois avec de l'éther diéthylique.

On réunit les extraits éthérés, on les lave à l'eau et on les sèche. L'élimination du solvant par évaporation sous pression réduite donne un solide blanc qui, après cristallisation dans du

Skelly B, donne 1,2 g de 9-(3-isopropylaminopropyl)-9-amino-

carbonylfluorène, P.F. 94-95 C.

* Analyse calculée pour C20H24N2O Théorique: C, 77,89; H, 7,84; N, 9,08

Trouvée: C, 78,17; H, 7,65; N, 9,00.

EXEMPLES 8-11

On prépare les fluorène-carboxamides suivants par hydrolyse acide des nitriles de fluorène correspondants selon

le mode opératoire de l'Exemple 7.

9-(3-Pipéridinopropyl)-9-aminocarbonylfluorène,

P.F. 155-156,5 C.

Analyse calculée pour C22H26N2 Théorique: C, 79,0ÈO; H, 7,84; N, 8,38 Trouvée: C, 78,73; H, 7,70; N, 8,14 9-(3-Diméthylaminopropyl)-9aminocarbonylfluorêne,

P.F. 91-92 C.

Analyse calculée pour C19H 22N20 Théorique: C, 77,52; H, 7,53; N, 9,52 Trouvée: C, 77,51; H, 7,50; N. 9,29 9-(3-Diéthylaminopropyl)-9aminocarbonylfluorène,

P.F. 78-79 C.

Analyse calculée pour C20H26N2 Théorique: C, 78,22; H, 8,13; N, 8,69 Trouvée: C, 78,43; H, 8,11; N, 8,59

9-(3-N-Benzyl-N-isopropylaminopropyl)-9-aminocarbonyl-

fluorène

EXEMPLE 12

On hydrogène 27,5 g de 9-(3-N-benzyl-N-isopropyl-

aminopropyl)-9-cyanofluorène dissous dans de l'éthanol, par traitement pendant 16 heures avec de l'hydrogène (4,2 kg/cm2) à 40 C en présence de 3,0 g de palladium sur charbon à 5 % et

l'on obtient 23,4 g de 9-(3-isopropylaminopropyl)-9-cyano-

fluorène, M+ 290; théorique 290.

EXEMPLE 13

Chlorhydrate de 9-(3-isopropylaminopropyl)-9-aminocarbonyl-

fluorène On fait barboter du gaz chlorhydrique dans une

solution de 2,357 g de 9-(3-isopropylaminopropyl)-9-amino-

carbonylfluorène dans 100 ml d'éthanol jusqu'à saturation de la solution. Puis on chasse le solvant de réaction par évaporation sous pression réduite, ce qui laisse le produit sous forme d'une huile. On cristallise l'huile dans de l'éthanol frais et de l'éther diéthylique et l'on obtient 2,145 g de chlorhydrate de

9-(3-isopropylaminopropyl)-9-aminocarbonylfluorène, P.F. 203-204 C.

Analyse calculée pour C20H25N20C1 Théorique: C, 69,65; H, 7,31; N, 8,12 Trouvée: C, 69,94; H. 7,58; N, 8,39

EXEMPLE 14 -

Dérivé quaternaire de 9-(3-N-isopropyl-N-méthylaminopropyl)-9-

hydroxyfluorène et d'iodure de méthyle On agite à la température ambiante pendant 30 minutes

une solution de 2,7 g de 9-(3-N-isopropyl-N-méthylaminopropyl)-

9-hydroxyfluorène dans 20 ml d'éthanol contenant 1,1 g d'iodure de méthyle. On recueille par filtration le solide qui a précipité et on le recristallise dans de l'éthanol frais, ce

qui donne 2,5 g du composé cité en titre, P.F. 217-219 C.

Analyse calculée pour C21H28NOI Théorique: C, 57,67; H, 6,45; N, 3,20 Trouvée: C, 57,65; H, 6,30; N, 3,22

EXEMPLE 15

En suivant le mode opératoire de l'Exemple 14, on fait

réagir le 9-(3-N-isopropyl-N-méthylaminopropyl)-9-aminocarbonyl-

fluorène avec le bromure d'allyle dans le dichlorométhane pour

former le dérivé d'ammonium quaternaire correspondant de 9-(3-

N-allyl-N-isopropylaminopropyl)-9-aminocarbonylfluorène et de

bromure de méthyle.

EXEMPLE 16

9-(4-N-Ethyl-N-isopropylaminobutyl)-9-éthylaminocarbonylfluorène

A une solution agitée de 9-(4-N-éthyl-N-isopropyl-

aminobutyl)-9-hydroxycarbonylfluorène dans du benzene, on ajoute du chlorure d'oxalyle. On agite le mélange réactionnel pendant plusieurs heures puis on évapore le solvant, ce qui donne le 9-(4-N-éthyl-Nisopropylaminobutyl)-9-chlorocarbonylfluorène sous forme d'une huile. On dissout l'huile ainsi formée dans du dichlorométhane contenant de la triéthylamine et on agite tandis qu'on ajoute de l'éthylamine en une fois. Apres agitation du mélange réactionnel plusieurs heures, on chasse le solvant pour

obtenir le N-alkylamide correspondant, c'est-à-dire le 9-(4-N-

éthyl-N-isopropylaminobutyl)-9-éthylaminocarbonylfluorène.

EXEMPLE 17

9-(3-Isopropylaminopropyl)-9-aminocarbonylfluorène

On agite pendant plusieurs heures une solution de 9-(3-

aminopropyl)-9-aminocarbonylfluorène dans du benzène contenant

un équivalent de bromure de n-isopropyle et de la triéthylamine.

L'élimination du solvant réactionnel et la distillation du

produit donnent le 9-(3-n-isopropylaminopropyl)-9-aminocarbonyl-

fluorène, P.F. 94-95 C.

EXEMPLE 18

9-[3-(2,6-Diméthylpipéridino)propyl]-9-cyanofluorène (a) Chlorhydrate de 2,6-diméthyl-l-(3-chloropropyl)pipéridine

On fait réagir 169,5 g (1,5 mole) de 2,6-diméthyl-

pipéridine sous atmosphère d'azote avec 195 g (1,4 g) de 3-bromo-

propanol dans 800 ml de tétrahydrofuranne sec en tant que solvant, pour obtenir la 2,6-diméthyl-1-(3-hydroxypropyl)pipéridine. Puis on chlore ce liquide (95,2 g, 0,55 mole) avec 178,5 g (1,5 mole) de chlorure de thionyle en utilisant un litre de chloroforme comme solvant et en présence de gaz chlorhydrique pour obtenir le produit cité en titre sous forme de cristaux gris (67,8 g),

P.F. 169-171 C.

(b) 9-[3-(2,6-Diméthylpipéridino)propyl]-9-cyanofluorène

On chauffe à reflux 19,1 g (0,1 mole) de 9-cyano-

fluorène et 4,7 g (0,12 mole) d'amidure de sodium dans du toluene sec dans un ballon d'un litre à trois tubulures pendant

2 heures. On ajoute alors au ballon 22,7 g (0,12 mole) de 2,6-

diméthyl-l-(3-chloropropyl)pipéridine également dissous dans du

toluene sec et on chauffe le mélange à reflux pendant une nuit.

Puis on refroidit le mélange réactionnel, on ajoute de l'eau goutte à goutte puis on verse le mélange dans de l'eau glacée et on l'extrait avec de l'éther diéthylique. Apres un traitement et une recristallisation classiques dans Skelly B, on obtient des cristaux brun clair de produit cité en titre (22,2 g),

P.F. 78-81 C.

EXEMPLE 19

Sel de l'acide maléique du 9-[3-(2,6-diméthylpipéridino)propyl]-

9-aminocarbonylfluorène On ajoute 5,0 g du nitrile de l'Exemple 18 dans un ballon à fond rond de 100 ml. On refroidit 20 g d'acide sulfurique à 90 % et on l'ajoute lentement au nitrile dans le ballon. Puis on chauffe le mélange sur un cône de vapeur pendant minutes. On ajoute la solution ainsi formée à de l'eau glacée

et on l'alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium aqueux à 10 %.

Puis on extrait le produit avec de l'acétate d'éthyle et de

l'éther diéthylique et on lave les extraits avec de l'eau.

Apres séchage sur sulfate de sodium, on fait réagir l'amide ainsi formé (5,4 g, 0,015 mole) avec 1,7 g (0,015 mole) d'acide maléique dans 150 ml d'acétate d'éthyle et 25 ml d'éthanol dans un ballon à fond rond à 500 ml ayant une seule tubulure. On recristallise le sel ainsi formé dans de l'éthanol

et de l'acétate d'éthyle, 1,3 g, P.F. 182-184 C.

EXEMPLE 20

Chlorhydrate de 9-(4-isopropylaminopropyl)-9-cyanofluorène (a) 9-(3Chloropropyl)-9-cyanofluorène On chauffe à reflux pendant 2 heures dans un ballon d'un litre 19,1 g (0,1 mole) de 9-cyanofluorène et 4,3 g (0,11 mole) d'amidure de sodium en utilisant du toluene comme

solvant. Puis on ajoute 17,3 g (0,11 mole) de chlorure de 3-

bromopropyle dans le toluène et l'on chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant une nuit. Après traitement et recristallisation dans l'acétate d'éthyle et Skelly B, on

obtient le composé cité en titre sous forme d'un solide, P.F.

75-77 C.

(b) Chlorhydrate de 9-(4-isopropylaminopropyl)-9-cyanofluorène

On fait réagir 67,5 g de 9-(3-chloropropyl)-9-cyano-

fluorène avec 300 g d'isopropylamine à une température de C en présence de 4 g d'iodure de potassium. On concentre le mélange réactionnel, on l'ajoute à de l'eau glacée et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique 6N. Après traitement classique, on obtient le produit cité en titre sous forme d'un

solide, P.F. 183-1860C, 35,2 g.

EXEMPLE 21

9-(3-N-Benzyl-N-isopropylaminopropyl)-9-hydroxyfluorène On ajoute 19,2 g (0,8 mole) de magnésium métallique avec une petite quantité d'iode à un ballon de 3 litres sous atmosphère d'azote. On agite ces composants en chauffant pendant minutes pour chasser toute l'eau présente. Puis on refroidit le flacon à la température ambiante et l'on recouvre le

magnésium de tétrahydrofuranne sec et l'on ajoute un peu de 1,2-

dibromoéthane. Puis on ajoute rapidement 62,5 g (0,25 mole) de chlorure de 3-(N-benzyl-N-isopropylamino)propyle dissous dans 280 ml de tétrahydrofuranne sec et l'on chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant environ une heure. Puis on refroidit le mélange réactionnel à 50 C et on ajoute goutte à goutte en 10 minutes 30,6-g (0,18 mole) de fluorène-9-one dissous dans le tétrahydrofuranne sec (200 ml). Puis on chauffe les réactifs à reflux pendant une heure, on les laisse se refroidir jusqu'à la température ambiante et on les laisse reposer pendant une fin de semaine. Après un traitement classique, on obtient une huile, P.E. 200-220 C/0,2 mm qui

cristallise en donnant un solide, P.F. 68-70 C.

EXEMPLE 22

On hydrogénolyse le produit de l'Exemple 21 selon le

procédé de l'Exemple 12 et l'on obtient le 9-(3-isopropylamino-

propyl)-9-hydroxyfluorène, P.F. 135-137 C.

EXEMPLE 23

On prépare par le procédé des Exemples 21 et 22 le 2,7-diméthyl-9-(3isopropylaminopropyl)-9-hydroxyfluorène.

EXEMPLE 24

9-(3-N-Benzyl-N-isopropylaminopropyl)-9-éthoxycarbonylfluorène On dissout 8,6 g (0,18 mole) d'hydrure de sodium dans ml de diméthylacétamide de qualité spectrophotométrique dans un ballon d'un litre. Puis on ajoute goutte à goutte en minutes à 25 C 30 g (0,18 mole) de fluorène dissous dans ml de diméthylacétamide. Puis on agite le mélange -25 réactionnel pendant 25 minutes supplémentaires et on ajoute goutte à goutte à 20 C en 35 minutes 40,5 g (0,18 mole) de chlorure de 3-(N-benzyl-N-isopropylamino) propyle dissous dans ml de diméthylacétamide, et on agite le mélange réactionnel pendant une nuit. Après un traitement classique, on obtient le

9-(3-N-benzyl-N-isopropylaminopropyl)fluorène.

On dissout 1,96 g (0,04 mole) d'hydrure de sodium dans ml de diméthylsulfoxyde dans un ballon d'un litre. On refroidit ce mélange à 17 C avec un bain de glace et on ajoute

goutte à goutte en 40 minutes 14,7 g (0,041 mole) de 9-(3-N-

benzyl-N-isopropylaminopropyl)fluorène dissous dans 50 ml de diméthylsulfoxyde. Puis on chauffe ce mélange à 105 C et on le refroidit à 15 C. Puis on ajoute goutte à goutte en 15 minutes 4,42 g (0,04 mole) de chloroformiate d'éthyle. On agite les réactifs pendant une demi-heure, on les chauffe à 105 C pendant minutes et on les agite pendant une nuit. Apres un traitement classique, on obtient le produit cité en titre, P.E. 237 /

0,3 mm, 25,1 g.

EXEMPLE 25

Chlorhydrate de 9-(3-N-isopropylaminopropyl)-9-éthoxycarbonyl-

fluorène On enlève le groupement benzyle du produit de l'Exemple 24 (9,6 g, 0,022 mole) par hydrogénolyse de ce composé

dissous dans 200 ml d'éthanol en présence de Pd/C à 5 % (2 g).

On forme le chlorhydrate en formant une solution éthérée (dans

l'éther diéthylique) et en y faisant barboter du gaz chlorhydri-

que. Le produit cité en titre cristallise sous forme d'un

solide, P.F. 177-179 C (acétone).

EXEMPLE 26

Comprimé mg

Chlorhydrate de 9-(3-isopropylamino-

propyl)-9-aminocarbonylfluorène 20 Amidon 240 Saccharose 240 On mélange soigneusement les ingrédients précédents avec un lubrifiant et on moule le mélange pour former des

comprimés.

EXEMPLE 27

Composition convenant pour l'administration intra-

veineuse. Ingrédient

Chlorhydrate de 9-(3-isopropylaminopropyl)-

9-aminocarbonylfluorène 225 mg Sérum physiologique 450 ml Glucose aqueux à 10 % 450 ml On mélange les ingrédients précédents pour donner une solution que l'on peut perfuser à un patient souffrant d'arythmie.

Claims

REVENDICATIONS

1. 9-aminoalkylfluorène de formule (I):

R4 1 ô! 11-T R5 ( I)

RR (CHq2< R R21%3 dans laquelle: R1 est un groupement hydroxy, cyano, CONR6R7 o R6 et R sont indépendamment des atomes d'hydrogène o des groupements alkyle en C1-C6; n est un entier de 3 à 5; R2 et R3 sont indépendamment des atomes d'hydrogène ou des groupements alkyle en C1-C6, CH2-(alcényle en C2-C5) ou phényl-(alkyle en C1-C3), ou pris avec l'atome d'azote adjacent ils forment un groupement hétérocyclique contenant de 5 à 7 atomes dans le cycle et comprenant éventuellement un autre hétéro- atome choisi entre l'oxygène et l'azote, le noyau étant éventuellement substitué par jusqu'à deux groupements alkyle en C1-C4; 4 5 R et R sont indépendamment des atomes d'hydrogène, des groupements alkyle en C1-C4 ou des atomes d'halogène; pourvu que R2 soit un atome d'hydrogène quand R1 est un groupement hydroxy;

ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

2. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est un groupement hydroxy, cyano ou CONR6R7 o R6 et R7 sont indépendamment des atomes d'hydrogène ou des groupements alkyle en C1-C6; n vaut 3 ou 4, R et R sont indépendamment des atomes d'hydrogène ou des groupements alkyle en C1-C6, CH2-(alcényle en C2-C5) ou phényl-(alkyle en C1-C3) ou pris ensemble représentent un groupement alkylène en C4-C5 ou CH2CH2-O-CH2CH2; et R et R sont des atomes d'hydrogène.

3. Composé de formule (I) selon l'une ou l'autre

des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que n vaut 3.

4. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des

revendications 1, 2 et 3, caractérisé en ce que R est CONH2.

5. Composé de formule (I) selon l'une quelconque

des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R est un atome

d'hydrogène et R3 est un groupement isopropyle.

6. Composé de formule I selon l'une quelconque des

revendications 1 à 5, caractérisé en ce que R et R sont des

atomes d'hydrogène.

7. 9-(3-Isopropylaminopropyl)-9-aminocarbonylfluorène,

ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

8. Procédé de préparation d'un composé de formule (I), caractérisé en ce qu'il consiste: (a) à réduire un aminoalcyne de formule (II): R4--r h -j-R5 R' ' -C-=C-(CH 2)n-2 (b) à faire réagir une cétone de formule (III): 4 t R e avec un réactif de Grignard de formule: R R N(CH2) MgX 2n o X est le chlore, le brome ou l'iode, pour obtenir un composé de formule (I) o R1 est un groupement hydroxy; (c) à alkyler un composé de formule (IV): (IV)

H/ "R'

avec un agent d'aminoalkylation; (d) à condenser un composé de formule (V) :

Ré + +

2fl o Q est un qroupement labile, avec une amine de formule HNR 2R3; (e) à faire réagir une amine de formule (VI)

4

R R

j-- tJ -1 il5<(VI) i vi

( /)\COX

2

R2 R3

dans laquelle X1 est un atome d'halogène ou un groupement ester alkylique en C1-C4, avec une amine de formule HNR6R7; ou (f) à hydrolyser un composé de formule (I) o

Ri est CN en amide primaire correspondant o R1 est CONH2.

9. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient comme ingrédient actif un composé de formule (I) o R1 est tel que défini dans la revendication 1 ou est

8 8

-CO2R8, o R est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C1-C4, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables,

associé à un support pharmaceutiquement acceptable.

10. Composé de formule (I) o R1 est tel que défini

8 8

dans la revendication 1 ou est -CO2R, o R est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C1-C4, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, en vue de son utilisation dans

le traitement des troubles cardiaques.