CZ221798A3 - Konformačně omezené aromatické inhibitory mikrosomálního proteinu transferu triglycerinu a způsob - Google Patents

Konformačně omezené aromatické inhibitory mikrosomálního proteinu transferu triglycerinu a způsob Download PDF

Info

Publication number
CZ221798A3
CZ221798A3 CZ982217A CZ221798A CZ221798A3 CZ 221798 A3 CZ221798 A3 CZ 221798A3 CZ 982217 A CZ982217 A CZ 982217A CZ 221798 A CZ221798 A CZ 221798A CZ 221798 A3 CZ221798 A3 CZ 221798A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
aryl
mmol
compound
ions
Prior art date
Application number
CZ982217A
Other languages
English (en)
Inventor
Scott A. Biller
John K. Dickson
Michael R. Lawrence
David R. Magnin
Michael A. Poss
Jeffrey A. Robl
William A. Slusarchyk
Richard B. Sulsky
Joseph A. Tino
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of CZ221798A3 publication Critical patent/CZ221798A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/191—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more hydroxy groups, e.g. gluconic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/07—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms
    • C07C205/11—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/39—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups
    • C07C205/42—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups or esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/43—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups or esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/55—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/58—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/59—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/60—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/62—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/63—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/56—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/41—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups, other than cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/08—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C291/00—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00
    • C07C291/02—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00 containing nitrogen-oxide bonds
    • C07C291/04—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00 containing nitrogen-oxide bonds containing amino-oxide bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/42—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/12—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C321/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/38—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings
    • C07C47/453—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/527—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C49/563—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/527—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C49/567—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/527—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C49/573—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings containing hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/38—2-Pyrrolones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/38—Oxygen atoms in positions 2 and 3, e.g. isatin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/24—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/36—One oxygen atom
    • C07D263/38—One oxygen atom attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/46—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/74—Sulfur atoms substituted by carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • C07D311/82—Xanthenes
    • C07D311/84—Xanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
    • C07D327/06—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/10—Dibenzothiopyrans; Hydrogenated dibenzothiopyrans
    • C07D335/12—Thioxanthenes
    • C07D335/14—Thioxanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/30—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing seven-membered rings
    • C07C2603/32—Dibenzocycloheptenes; Hydrogenated dibenzocycloheptenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Immobilizing And Processing Of Enzymes And Microorganisms (AREA)

Description

Oblast techniky
Tento vynález se týká nových konformačně omezených aromatických sloučenin, které inhibují mikrosomální protein transferu trigiyceridu a dále se týká způsobů snížení hladiny sérových lipidů a ošetření atherosklerózy využívajících těchto sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Protein transferu mikrozomálního ‘trigiyceridu (MTP)(microsomal triglyceride transfer protein) katalyzuje transport triglyceridů (TG), esteru cholesterylu (CE) a fosfatidylcholinu (PC) mezi malými jednolamelárními vezikulami (SUV) (Wetterau & Zilversmit, Chem. Phys. Lipids 38, 205 - 22 (1985)). Pokud se rychlost transferu vyjádří jako procento donorového lipidu přeneseného za čas, vykazuje MTP zřetelnou preferenci přenosu neutrálního lipidu (TG a CE) oproti přenosu fosfolipidu. Byl izolován a popsán protein z hovězích jater (Wetterau & Zilversmit, Chem. Phys. Lipids 38, 205 - 22 (1985)). Analýza přečištěného proteinu elektroforézou na polyakrylamidovém gelu (PAGE) prokázala, že transferový protein je komplex dvou podjednotek o zjevné molekulové hmotnosti 58 000 a 88 000, protože pokud byl přečištěný MTP podroben “ěTělčťřof ořeže ža hědeha'tura~č nich po dmi něhy—byl— p ří-t om en—- -— jeden proužek, zatímco dva proužky o zjevné molekulové hmotnosti 58 000 a 88 000 byly identifikovány, pokud byla elektroforeza provedena v přítomnosti dodecylsulfátu
- 2:.-.
A ·« A ·· • ·
A ·
A A t
} sodného (SDS). Tyto dva polypeptidy jsou dále označovány I jako 58 kDa a 88 kDa, nebo složka MTP 58 kDa a 88 kDa, nebo podjednotka MTP o nízké molekulové hmotnosti a podjednotka MTP o vysoké molekulové hmotnosti..
Charakterizace složky hovězího MTP o molekulové hmotnosti 58 000 naznačuje, že je to dříve charakterizovaný multifunkční protein, protein disulfidizomerázy (PDI), (Wetterau a kol., J. Biol. Chem. 265, ·9800 - 7 (1990)) .
Přítomnost PDI v transferovém proteinu je podpořena:důkazy, které vykazují, že (1) terminálních 25 aminokyselin aminokonce složky 58 000 kDa hovězí MTP je identických s odpovídajícími ' j
A i1 aminokyselinami hovězí PDI a . , íi(2) po disociaci proteinového komplexu '58 kDa - 88 kDa . V hovězího MTP byla prokázána disulfidizomerázová aktivita. .4’ 1
Kromě toho protilátky vytvořené proti hovězí PDI, proteinu, «:SS který sám o sobě nemá TG transferovou aktivitu, byly · ' I.
schopny imunoprecipitovat hovězí TG transferovou aktivitu z roztoku obsahujícího přečištěný hovězí MTP.
PDI normálně hraje roli při skládání a agregaci nově syntetizovaných disulfidicky vázaných proteinů v lumenu endoplazmatického retikula (Builleid a Freedman, Nátuře
33.5, 649 - 51 (1988)). Katalyzuje vhodné párování cysteinových zbytků do disulfidických vazeb, čímž katalyzuje vhodné skládání disulfidicky vázaných proteinů.
Kromě toho byla PDi označena za identickou s beta podjednotkou lidské prolyl 4-hydroxylázy (Koivu a kol., J.
Biol. Chem. 262, 6447 - 9 (1987)). Role PDI v hovězím .transferovém proteinu není~^j'a~sn~á~. Zďá~š'eT^ž'e~j-e-z-ás-adn-í —>—:složkou trasferového proteinu, neboť disociace PDI ze složky 88 kDa hovězího MTP buď nízkými koncentracemi denaturačního činidla (guanidin HCI), chaotropním činidlem (perchlorat sodný) nebo nedenaturačním detergentem (oktylglukosid) mají za následek ztrátu transferové aktivity (Wetterau a kol., Biochemistry 30, 9728 - 35 (1991)). Izolovaná hovězí PDI nemá zjevnou aktivitu pro transfer lipidu, což naznačuje, že buď je polypeptid 88 kDa transferový protein, nebo že uděluje transferovou aktivitu proteinovému komplexu.
Byla studována distribuce v tkáních a subcelulární * · distribuce MŤP u krys (Wetterau a Zilversmit, Biochem. Biophys. Acta· 875, 610 - 7 (1986)). Lipidická‘transferová aktivita byla nalezena v játrech a střevech. Malá nebo žádná transferová aktivita byla nalezena v plazmě, mozku, srdci nebo ledvinách. V játrech byl MTP rozpustný protein umístěný v lumenu mikrosomální frakce. Přibližně stejné koncentrace byly nalezeny u.hladkých a drsných mikrosomech.
Abetalipoproteinemie je autosomální recesivní choroba charakterizovaná virtuální absencí plasmatických lipoproteinů, které obsahují apolipoprotein B (apoB) (Kane a Havel v The Metabolic Basis of Inherited Disease, šesté, vydání, 1139 - 64 (1989)). Úrovně plazmových TG mohou dosahovat jen několika mg/dl a nevzrůstají po požití tuku. Hladiny cholesterolu v plasmě jsou často pouze 20-45 mg/dl. Tyto abnormality jsou výsledkem genetického defektu v konstrukci a/nebo sekreci lipoproteinů o velmi nízké hustotě (very low density lipoproteins - VLDL) v játrech a chylomikronech ve střevech. Molekulární základ pro tento defekt nebyl předtím‘rozpoznán. Ve zkoumaných subjektech se jevila syntéza triglyceridů, fosfolipidů a cholesterolu —~n-Q-rmá-l-rrí——Při— autops-i-i— se—u—s-ub-j-ek-t-ů- neob-j-e-vu-je- - -----------
atheroskleróza (Schaefer a kol., Clin. Chem. 34, B9-12
Ί (1988)). Vazba mezi genem apoB a abetalipoproteinémií byla' vyloučena u některých rodin (Talmud a kol., J. Clin.
♦ * *τ 9 99 · • · * 9 9 » ·»»♦·· * · · · *
Invest. 82, 1803 - 6 (1988) a Huang a kol·., Am. J. Hum. Genet. 46, 1141 - 8 (1990)).
Subjekty s abetelipoproteinemií trpí množstvím chorob. (Kane a Havel, výše). Subjekty trpí špatnou absorpcí tuku a akumulací TG v enterocytech a hepatocytech. Díky absenci TG-bohatých plazmatických lipoproteinů se vyskytuje defekt v transportu vitaminů rozpustných v tuku, jako je vitamin
E. To má za následek akanthocytózu v erytrocytech, spinocerebellární ataxii s degenerací fasciculus cuneatus a gracilis, periferní neuropathii, degenerativrií pigmentovou retinopathii. a ceroidní myopathii. Ošetření abetalipoproteinemických subjektů zahrnuje omezení podávání tuku a zásobování vitamíny A, E a K v potravě.
MTP katalyzuje in vitro transport molekul lipidů mezi
Λ fosfolipidovými membránami. Pravděpodobně hraje obdobnou roli in vivo a tak hraje určitou roli v metabolismu lipidů. Subcelulární (lumen mikrosomální frakce) a tkáňová distribuce (játra a střeva) MTP vedly k spekulacím, že hraje roli při stavbě plasmových lipoproteinů, neboť to jsou místa konstrukce plazmatických lipoproteinů (Wetterau a Zilversmit, Biochem. Biophys. Acta 875, 610 -·7 (1986)). Schopnost MTP katalyzovat transport TG mezi membránami se shoduje s touto hypotézou a naznačuje, že MTP může katalyzovat transport TG z jejich míst syntézy v membráně endoplazmatického retikula (ER) k nascentním částem lipoproteinů v lumenu ER.
Olofsson a jeho kolektiv studovali tvorbu lipoproteinů v buňkách HepG2 (Bostrom a kol., J. Biol. Chem. 263, 4434 42—11·9.8ΫΓΠ ~Jě~j~i~čh~;yýsŤeďky-n-a-z-naěu-j i- ,—ž e-malé. ._____ lipbproteinové prekurzory se 'Zvětšují v závislosti na čase.
To by mohlo být ve shodě s přídavkem nebo transferem molekul lipidů k nascentním lipoproteinům, když se tvoří.
-.s.
• rfrf • *
MTP mohou hrát roli v tomto procesu. Jako podporu této hypotézy Howell a Palade, J. Cell Biol. 92, 833 - 45 (1982), izolovali nascentní lipoproteiny z hepatických i·
Golgiho frakcí krysích jater. Zjistili výskyt spektra velikostí části přítomných v různých kompozicích s lipidy a proteiny. Byly nalezeny částice lipoproteinu o vysoké hustotě' (high density lipoprotien (HDL) ), dosud obsahujících apoB. Higgins aHutson, J. Lipid Res. 25, 1295 - 1305 (1984) popisují, že lipoproteiny izolované z Golgiho aparátu byly důsledně větší, než ty z endoplazmatického retikula, což opět nasvědčuje, že tvorba lipoproteinů je postupný proces. V dosavadním stavu techniky vsak není žádný přímý důkaz, který by dokazoval, že MTP hraje roli v metabolismu lipidů nebo tvorbě plazmatických lipoproteinů.
Nedávné příspěvky (Science, Sv. 258, str. 999, 1992;
. D. Sharp a kol.,' Nátuře, Sv. 365, str. 65, 1993) popisují, že defekt způsobující abetalipoproteinemii je v MTP genu, a jako výsledek v MTP proteinu. Osoby s abetalipoproteinemii nemají žádnou MTP aktivitu jako výsledek mutací v MTP.genu; ž nichž některé byly charakterizovány. Tyto výsledky ukazují, že MTP je potřebný pro syntézu lipoproteinů obsahujících apoB, jako je VLDL, prekurzor LDL. Z toho vyplývá, že inhibitory MTP mohou inhibovat syntézu VLDL a LDL, čímž se snižují hladiny VLDL, LDL, cholesterolu a triglyceridů u zvířat a člověka.
Kanadská patentová přihláška Číslo 2 091 102 publikovaná 2. března 1994 (odpovídající přihlášce US č.
.....~rr7~'3'62~p~oďan~é~ ~3~ září—1~9 93—(-sp-i-s- -DG 2- 1-b) —na—k-fee rou- -se—t-í-mto.
odkazuje) uvádí inhibitory MTP, které také blokují produkci lipoproteinů obsahujících apoB v lidských hepatických .
buněčných liniích (HepG2 buňkách). To poskytuje další * « · ·©· ·** »1 · · · ·» · ·· ·· podporu názorů, že inhibitory MTP mohou snížit hladiny lipoproteinu obsahujícího apoB a lipidů in vivo. Tato kanadská patentová přihláška popisuje způsob.identifikace
které jsou označeny jako hydrochlorid 2-[1-(3,3difenylpropyl)-4-piperidinyl]-2,3-dihydro-3-oxo-lH t isoindólu a
které jsou označeny jako 1-[3-(6-fluor-l-tetralanyl)methyl]-4-0-methoxyfenylpiperazin.
Přihláška EP 0643 057 Al publikovaná 15. března 1995 popisuje inhibitory MTP vzorce
I
nebo
III
kde X je;
CHR8 , -CH-CH nebo -CH=CH- ;
R9 R10 ' R9 R10 rV’R9 a R10 představují nezávisle vodík, alkyl, alkenyl, , alkinyl, aryl, arylalkyl, heteroalkyl, heteroarylaklkyl, l
cykloalkyl nebo cykloalkylakyl;
Y je
-(CH2)m- nebo -ΟΙ I O kde m je 2 nebo 3;
R1 je alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl (kde alkyl má alespoň 2 uhlíky), diarylalkyl, arylalkenyl, diarylalkenyl, arylalkinyl, diarylalkinyl, diarylalkylaryl, heteroarylalkyl (kde alkyl má alespoň 2 uhlíky), cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl (kde alkyl má alespoň 2 uhlíky); přičemž všechny výše uvedené skupiny R1 mohou být případně substituovány na přístupných uhlíkových atomech 1, 2 nebo 3 skupinami vybranými ze skupiny zahrnující halogen, halogenalkyl, alkyl, alkenyl, alkoxyskupinu, aryloxyskupihu, aryl, arylalkyl, alkylmerkaptoskupinu, arylmerkaptoskupinu, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, fluorenyl, heteroarylalkyl,
W v ·» _ .
• · * · · » *
Q · · ' · · * ♦ · □*»¥· ··· ·· · ·« *» «·« «·«
R11 je vazba, alkylen, alkenylen nebo alkinylen s až 6 atomy uhlíku, arylen (například
nebo směsný arylen-aikylen (například
kde n je 1 až 6;
. R12 je vodík, alkyl, alkenyl, aryl, heteroaryl, halogenalkyl, arylalkyl, arylalkenýl, cykloalkyl, aryloxyskupina, alkoxyskupina, arylalkoxyskupina, heteroarylalkyl nebo cykloalkylalkyl;
Z je vazba, 0, S, N-alkyl, N-aryl nebo alkylen nebo alkenylen o 1 až 5 atomech uhlíku;
R13, Ru, R15 a R16 jsou nezávisle vodík, alkyl, halogen, halogenalkyl, aryl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, alkenyl, alkinyl, hydroxyskupina, alkoxyskupina, nitroskupina, aminoskupina, thioskupina, alkylsulfonyl,- arylsulfonyl, alkylthioskupina, arylthioskupina, karboxyskúpina, aminokarbonyl, alkylkarbonyloxyskupina, ? alkylkarbonylaminoskupina, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl nebo aryloxyskupina;
nebo R1 je
R17
- <CH2)P •R18 kde p je 1 až 8 a R17 a R13 jsou každý nezávisle H, alkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl a alespoň jedna ze skupin R17 a R13 je jiná než H;
nebo R1 je
··« *>
.’·»»·· · ·· *? *··* · ·· ··
R20
-R19 —-<
\r21
kde R19 je aryl nebo heteroaryl;
. R20 je aryl nebo heteroaryl;
R21 je vodík, alkyl, aryl, alkylaryl, arylalkyl,
aryloxyskupina, arylalkoxyskupina, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylalkoxyskupina, cykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo cykloalkylalkoxyskupina;
R2, R3, R4 jsou nezávisle vodík, halogen, alkyl, halogenalkyl, alkenyl, alkoxyskupina,. aryloxyskupina, aryl,
A 1 arylalkyl, alkylmerkaptoskupina, arylmerkaptoskupina, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, hydroxyskupina nebo halogenalkyl;
l·
Rs je alkyl s alespoň 2' uhlíky, alkenyl, alkinyl, J aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cykloalkyl, | cykloalkylalkyl', polycykloalkyl, polycykloalylalkyl, cykloalkenyl, cykloalkenyialkyl, polycykloalkenyl, polycykloalkenylalkyl, heteroarylkarbonyl, přičemž všechny ' :
substituenty skupin Rs'a'R6 jsou případně substituované na přístupných atomech uhlíku 1, 2 nebo 3 skupinami vybranými ze skupiny zahrnující vodík, halogen, alkyl, halogenalkyl, alkoxyskupinu, halogenalkoxyskupinu, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloheteroalkyl, cykloheteroalkylalkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, arylcykloalkyl, arylalkinyl, aryloxyskupinu, aryloxyalkyl>
arylalkoxyskupínu, arylazoskupinu, heteroaryloxoskupinu, heteroarylalkyl, heteroarylakenyl, hetroaryloxyskupinu,
-h-yd-ro-xysk-up-i-nu-,—nit r-o skupinu., _k_y.ano.s.k.up.in.u., aminoskupinu, .....
substituovanou aminoskupinu (kde aminoskupina zahrnuje 1 až.· substituenty, kterými jsou alkyl, nebo aryl nebo jakákoli jiná arylová sloučenina uvedená v definicích), thiol, •, · ·
1
1 *
·· alkylthioskupinu, arylthioskupinu, heteroarylthioskupinu, arylthioalkyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl, arylaminokarbonyl, alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, alkinylaminokarbonyl, alkylamínokarbonyl, .
akenylaminokarbonyl, alkylkarbonyloxyskupinu, arylkarbonyloxyskupinu, alkykarbonylaminoskupinu, arylkarbonylaminoskupinu, arylsulfinyl, arylsulfinylalkyl, arylsulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonylaminoskupinu; za podmínky, že když R5‘je CH3, R6 není H; a kde R5 je fenyl, tento fenyl výhodně zahrnuje ortho hydrofobní substituenty jako je alkyl, halogenalkyl, aryl, aryloxyskupiná nebo arylaiky1;
R6 je vodík nebo Ci-C4 alkyl nebo C1-C4 alkenyl;
R7 je alkyl, aryl nebo arylalkyl, kde alkyl nebo alkylová část jsou případně substituovány oxoskupinou; a včetně jejich farmaceuticky přijatelných solí a aniontů.
Ve sloučeninách vzorce I, kde X je CH2 a skupiny R2, R3 a R4 jsou íiaždá H, bude skupina R1 jiná než 3,3difenylpropyl.
Ve sloučeninách .vzorce III, kde jedna ze skupin R2, R3 a R4 je 6-fluor, a ostatní jsou H, bude R7 jiná než 4-O-. methoxyfenyl.
Patentová přihláška US číslo 472 067 podaná 6. června 1995 (spis DC21e) popisuje sloučeniny vzorce
nebo-
X
- il fc·· ··· nebo nebo nebo kde Q je
O I t
-Ο-
Χ je
CHR6 , -C- , -CH-CH nebo -CH=CH- ;
11 II II 0 R’ R10 R’ R10 r8·, R9 a R10 jsou nezávisle vodík, alkyl, alkenyl,alkinyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cykloalkyl nebo cýkloalkylalkyl;
Y je '
-Ckde m je 2 nebo 3;
R1 je alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl (kde alkyl má alespoň 2 uhlíky), diarylalkyl, arylalkenyl, diarylalkenyl, arylalkinyl, diarylalkinyl, diarylalkylaryl, heteroarylalkyl (kde alkyl má alespoň 2 uhlíky), 'cyíčloarkyl heBo*~oykToaTkyŤa'l·kyΊ^~(”kde~al·'k'yΊ”-m'á-“-alespoň 2 uhlíky); přičemž všechny výše uvedené skupiny R mohou být případně substituovány na přístupných uhlíkových atomech 1, 2, 3 nebo 4 skupinami vybranými ze skupiny
- 12.*·· · · »« > » _ • » · * * fc » · « ··» ··· • · · · ·· · ·· »· zahrnující halogen, halogenalkýl, alkyl,· alkenyl, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, aryl, arylalkyl, alkylmerkaptoskupinu, arylmerkaptoskupinu, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, fluorenyl, heteroarylalkyl, hydroxyskupinu nebo oxoskupinu;
nebo R1 je skupina fluorenylového typu vzorce
,14 s15 nebo
nebo — R11—Z1 R12— Z2
; nebo
R1 je skupina indenylového typu vzorce
,15a
G u
•·· ♦»» • I ·· ··
Z1 a Z2 jsou stejné nebo různé a představují nezávisle vazbu, 0, S,
H
-ΟΙ
OH nebo
-ΟΙ I O
S , i S \ f NH-C t —N — ΟΝ (l I ) II l.ll
O \0 { O alkyl O za předpokladu, že ve vztahu k B alespoň jedna ze skupin Z a Z2 nebude vazba; R11 je vazba, alkylen, alkenylen nebo alkinylen o až ÍO atotnech uhlíku; arylen nebo směsný arylen-alkylen; R12 je vodík, alkyl, alkenyl, aryl, halogenalkyl, trihalogenalkyl, tfihalógenalkylalkyl·, heteroaryl, heteroarylalkyl, arylalalkyl,arylalkenyl, cykloalkyl, aryloxyskupina, alkoxyskupina, arylalkoxyskupina nebo cykloalkylalkyl za podmínek, že
1) když R12 je H, aryloxyskupina, alkoxyskupina nebo arylalkoxyskupina, potom Z2 je
-NH-C- , -N — C- , -CII l.ll II o alkyl O O = nebo vazba a ' 2) když Z2 je vazba, R12 nemůže být heteroaryl nebo heteroarylalkyl;
Z je vazba, O, S, N-alkyl, N-aryl, nebo alkylen nebo alkenylen o 1 až 5 atomech uhlíku; R13, RH, R15 a R16 jsou nezávisle vodík, alkyl, halogen, halogenalkyl, aryl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, alkenyl, alkinyl, hydroxyskupina, alkoxyskupina, nitroskupina, aminoskupina, thioskupina, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkylthioskupina .ar_y.l.thio.s.kupi.na.,_. aminokarbonyl, alky 1 karbonyloxyskupina, aryl karbony 1 aminoskupina, a 1 ky Ikar-bony-laminos kupína,....... .....
arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl nebo aryloxyskupina *
• · · · · »· « 00 00 Rna a Riea j sou nezávisie. vodík, alkyl, halogen, halogenalkyl, aryl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyskupina, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkylthioskupina, arylthioskupina, aminokarbonyl, alkylkarbonyloxyskupina, arylkarbonylaminoskupina, alkylkárbonylaminoskupina, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl nebo aryloxyskupina;
nebo R1 je skupina vzorce
R17
kde p je 1 až 8 a R17 a R1S jsou každý nezávisle H, alkyl, alkenyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl a alespoň jedna ze skupin R17 nebo R10 je jiná než H;
nebo R1 je skupina vzorce
R20
kde R19 je aryl nebo heteroaryl;
R20 je aryl nebo heteroaryl;
R21 je H, alkyl, aryl, alkylaryl, arylalkyl, aryloxyskupina, arylalkoxyskupina, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylalkoxyskupina, cykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo cykloalkylalkoxyskupina;
R2, R3, R4 jsou nezávisle vodík, halogen, alkyl, alkenyl, alkoxyskupina, aryloxyskupina, aryl, arylalkyl, alkylmerkaptoskupina, arylmerkaptoskupina, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, heteoarylalkyl, hydroxyskupina nebo halogenalkyl; . ” '
R5 je nezávisle alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, alkoxyskupina, aryloxyskupina, arylalkoxyskupina,
9 9
999 999
- τ·5 w-·· «·
9 9 9 9 · ·· · · heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, polycykloalkyl,polycykloalkylalkyl, cykloalkenyl, cykloheteroalkyl·,· heteroaryloxyskupina, cykloalkenylalkyl, polycykloalkenyl, polycykloalkenylalkyl heteroarylkarbonyl, aminoskupina, alkylaminoskupina, arylaminoskupina, heteroarylaminoskupina, cykloalkyloxyskupina, cykloalkylaminoskupina, přičemž všechny výše uvedené skupiny mohou být připadne substituovány na přístupných, uhlíkových atomech 1, 2, 3
I nebo 4 skupinami vybranými ze skupiny zahrnující vodík, halogen, alkyl, halogenalkyl, alkoxyskupinu, halogenalkoxyskupinu, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloheteroalkyl, cykloheteroalkylalkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, arylcykloalkyl, arylalkenyl, arylalkinyl, aryloxyskupinu, aryloxyalkyl, arylalkoxyskupinu, arylazoskupinu, heteroaryloxoskupinu, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, heteroaryloxyskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, substituovanou aminoskupinu, thiol, alkylthioskupinu, arylthioskupinu, heteroarylthioskupinu, arylthioalkyl, alkylkarbonyl·, arylkarbonyl, arylaminokarbonyl,alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, alkinylaminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, alkenylaminokarbonyl, alkylkarbonyloxyskupinu, arylkarbonyloxyskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu, arylkarbonylaminoskupinu, arylsulfinyl, arylsulfinylalkyl, aryl sulf onyl, alkyl sulf onyl·, arylsu 1 f onyl aminoskupinu, heteroarylkarbonylamínoskupinu, heteroarylsulfinyl, 'heteroářvl~fťrioškupŤnut heteroa-ry-l-su-l·-fony1-7-a-l-k-y-l-su-l-fi-n-y-L;—
R6 je vodík nebo Cý-Ch · alkyl nebo CL - Ch alkenyl;
přičemž všechny jsou připadne substituovány 1, 2, 3 nebo 4 *
·«« * · · I •·« »·« • · • · ·« skupinami·, které mohou být nezávisle jakýkoliv ze substituentů uvedených v definici skupiny R5 výše;
R7 je alkyl, aryl nebo arylalkyl, kde alkyl sám o sobě nebo jako části arylalkylu je případně substituován
jsou stejné nebo odlišné a jsou nezávisle vybrané z heteroarylu obsahujícího 5- nebo 6- členný kruh; a
jejich farmaceuticky přijatelné soli; s podmínkou, že tam, kde v prvním vzorci X je CH2, a
R2, R3 a R4 jsou každý H, poté R1 bude jiné než 3,31 *· difenylpropyl, a-v pátém vzorci, kde jeden z R2, R3 a R4 je
6-fluorskupina a ostatní jsou·H, R7 bude jiná skupina než
4-(2-méthoxyfenyl).
V souladu s tímto vynálezem jsou poskytovány nové ' sloučeniny, které jsou inhibitory MTP a máji strukturu
OB (O),
R2 A
Σ* B R1 nebo
R* x XA IB včetně jejich farmaceutický přijatelných solí, kde q je 0, 1 nebo 2;
nebo 'A~j'e~(-l-)~vu-zba-;(2) -O-; nebo (3)
1.7.
• · * * · · * • 1 *· · kde R5 je H nebo nižší alkyl nebo R5 spolu s R2 tvoří karbocyklický nebo. heterocyklický kruhový systém obsahující 4 až 8 členů v kruhu.
B je skupina fluorenylového typu struktury:
nebo
nebo
(výše uvedená skupina B je také označována jako kruh nebo.
.
část fluorenylového typu); nebo
B je skupina indenylového typu struktury
nebo
(výše uvedená skupina B je také označována jako kruh nebo část indenylového typu);
Rx je H, alkyl nebo aryl;
R je H, alkyl, alkenyl, aTkínyr,-’ alkbxyiý (a’rkyrnéb'o~ aryl)3Si (kde každá alkylová nebo arylová skupina je nezávislá), cykloalkyl, cykloalkenyl, substituovaná
«·· **· • * « · φ · alkylaminoskupina, substituovaná arylalkylaminoskupina, aryl, arylalkyl, arylaminoskupina, aryloxyskupina, cykloheteroalkyl, heteroaryl, heteroarylaminoskupina, heteroaryloxyskupina, arylsulfonylaminoskupina, heteroarylsulfonylaminoskupina, arylthioskupina, arylsulfinyl, arylsulfonyl, alkylthioskupina, alkylsulfinyl, akylsulfonyl, heteroarylthioskupina, heteroarylsulfinyl, heteroapylsulfonyl, -PO (R13) (R14) , (kde R13 a R14 jsou nezávisle alkyl, aryl, alkoxyskupina, aryloxyskupina, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroaryloxyskupina, heteroarylalkoxyskupina, cykloheteroalkyl, cykloheteroalkylalkyl, cykloheteroalkoxyskupina nebo cykloheteroalkylalkoxyskupina); R1 může být také .aminokarbonyl (kde aminoskupina může být případně substituovaná jedním nebo dvěma aryly, alkyly nebo heteroarylovými skupinami); kyanoskupina, 1,1-(alkoxy1 nebo aryloxy) 2alkyl (kde dva arylové nebo alkylové substituenty mohou být definovány nezávisle, nebo spojeny jeden s druhým za vzniku kruhu, jako je 1,3-dioxan nebo 1,3-dioxolan, napojeného na L1 (nebo L2.v případě skupiny R2) v pozici 2); 1,3-dioxan nebo 1,3-dioxolan napojený na Lll(nebo L2 v případě skupiny R2) v pozici 4.
Skupina R1 může mít od jednoho do čtyř substituentů, které mohou být jakékoli substituenty ze skupin R3 nebo Rl a jakýkoli z výhodných substituentů R1 uvedených níže.
R1 může být substituována následujícími výhodnými. . substituenty: alkylkarbonylaminoskupinou, cykloalkylkarbonylaminoskupinou, arylkarbonylaminoskupinou, heteroarylkarbonylaminoskupinou, a .n alkoxykarbonylaminoskupinou, aryloxykarbonylaminoskupinou, heteroaryloxylkarbonylaminoskupinou, uriedoskupinou (kde <· · • 1« ··· * · dusíky uriedylu mohou být substituovány alkylem, arylem nebo heteroarylem), heterocyklylkarbonylaminoskupinou (kde heterocyklus je napojen na karbonylovou skupinu přes dusíkový nebo uhlíkový atom), alkylsulfonylaminoskupínou arylsulfonylaminoskupinou, heteroarylsulfonylaminoskupinou, kde J je:
R*1- -
N—
CHR >24
-c- ,
I I o
>25
-CH - CHR24 R25 nebo -CH = CH24 >25 a R25 jsou nezávisle vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl., aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkyl;
R20, R21, R22 jsou nezávisle vodík, halogen, alkyl, alkenyl, alkoxyskupina, aryloxyskupina, aryl, arylalkyl, alkylmerkaptoskupina, arylmerkaptoskupina, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, hydroxyskupina nebo halogenalkyl; a tyto výhodné substituenty mohou být bud' přímo napojeny na R1 nebo napojeny přes alkylenový řetězec na otevřené pozici.
R2 je stejná nebo odlišná od R1 a je nezávisle jakákoli ze skupin uvedených u R1, H, polyhalogenalkyl (jako je CF3CH2, CF3CF2CH2 nebo CF3) nebo cykloheteroalkyl, ' a múze být substituovaná jedním až čtyřmi jakýmikoli skupinami definovanými pro A nebo jakýmikoli z výhodných substituentů R1.
L1 je linkerová skupina obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku v lineárním řetězci (zahrnujícím alkylen, alkenyien nebo alkinylen), který může obsahovat v spojovníkovém řetězci jakýkoli z následujících členů: jeden nebo dva
• · · · · ·|íi alkeny, jeden nebo dva- alkiny, kyslík, aminoskupiny, případně substituované alkylem nebo arylem, oxoskupinu; a mohou být substituované jednou až pěti alkylovými nebo halogenovými skupinami (výhodně F).
nezávisle některá ze skupin L1 uvedených výše nebo jednoduchá vazba.
R3, R3 , R4 a R4 mohou být stejné nebo různé a .jsou nezávisle vybrány z H, halogenu, CF3, halogenalkylu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, alkylu, arylu, alkenylů, alkenyloxyskupiny, alkinylů, alkinyloxykupiny,.alkanoylu, nitroskupiny, aminoskupiny, thiolu, alkylthioskupiny, alkylsulfinýlu, alkylsulfonylu, karboxyskupiny, alkoxykarbonylu, aminokarbonylu, alkylkarbonyloxyskupiny, alkylkarbonylaminoskupiny,' cykloheteroalkylu, cykloheteroalkylalkylu, kyanoskupiny, Ar, Ar-alkylu, ArO, Ar-aminoskupiny, Ar-thioskupiny, Ar-sulfinylu, Arsulfonylu, Ar-karbonylu, Ar-karbonyloxyskupiny nebo Arkarbonylaminoskupiny, kde Ar je aryl nebo heteroaryl a Ar může zahrnovat 1, 2 nebo 3 další kruhy napojené na Ar;
R3a a R3b jgou stejné nebo odlišné a jsou nezávisle jakákoli ze skupin R3 vyjma hydroxyskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny nebo thioskupiny;
jsou stejné nebo odlišné a nezávisle zahrnují 5 nebo 6 čl-enn-ý_heteroarylQvý kruh, který může obsahovat 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy v kruhu, které jsou nezávisle N, S nebo 0;· a zahrnuje N-oxidy.
typu) je vazba nebo jedna
-·?ί *' 9, > 9 9^ 9 « · •9« 99 9
9 9)1 9
9
X (v kruhu fluorenylového z následujících skupin:
/11 -e1 ” ř · fc* l
(O)a.
(2) -O— (3) NR* (4) — C—
R7 R8 (5) -O z-\ —7<\”
R9 R10R’’ R10'
R9 R10 kde
Y je 0, N-R6 nebo S; n' je 0, 1 nebo 2;
R6 je H, nižší alkyl, aryl, -C(O)-Rn nebo -C(O)-O~Rn; R7 a R' jsou stejné nebo odlišné a jsou nezávisle H, alkyl, aryl, halogen, -O-R1Z, nebo r' a R8 společně mohou být kyslík a tvoří keton;
R9, R10, R9 a R10 jsou stejné nebo odlišné a jsou nezávisle H, nižší alkyl, aryl nebo -0-Rn;___ __ _____
P? a R10 jsou stejné nebo odlišné a jsou nezávisle H, nižší alkyl, aryl, halogen nebo -OR11;
Ru je alkyl nebo aryl;
4' »»
R12 je H, alkyl nebo aryl,
Následující podmínky se týkají sloučeniny vzorce I:
a) když je R1 nesubstítuovaný alkyl nebo nesubstituovaný arylalkyl, L1 nemůže obsahovat
b) když je R1 alkyl, L1 nemůže obsahovat aminoskupinu a oxoskupinu na sousedních pozicích (za vzniku amidové skupiny);
c) když R2L2A- je ΗίΝ-,.Ρ^1 nemůže obsahovat aminoskupinu;
d) když R1 je kyanoskupina, L1 musí .mít více než 2 uhlíky;
e) R1!? musí obsahovat alespoň 3 uhlíky.
Ve vztahu ke sloučeninám IA a IB podle vynálezu R2L2 nemůže mít atom 0 nebo N přímo napojen na S=(0)q nebo
CR*(OH) a u IA R2L2 nemůže být H.
Ve vztahu ke sloučeninám I, IA a IB podle vynálezu, kde R1 nebo R2 je cykloheteroalkyl, R1 nebo R2 není 1piperidinyl, 1-pyrrolidinyl, 1-azetidinyl nebo 1- (2oxopyřrolidinyl).
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin vzorce I, IA a IB zahrnují soli alkalických kovů jako je lithium, sodík nebo draslík, soli kovů alkalických zemin jako je vápník nebo hořčík, stejně jako zinečnaté nebo hlinité nebo jiné kationty jako je amonium, cholin, diethanolamin, ethylendiamin, t-butylamin, t-oktylamin, dehydroabietylamin, stejně jako farmaceuticky přijatelné anionty jako je chlorid, bromid, jodid, tartrát, acetát, methansulfonat, malat, sukcinat, glutarat a soli přírodně se vyskytujících aminokyselin jako je arginin, lysin, alanin a podobně, a j ej ich. esterů vhodných k výrobě léčiv.
• W ».· W - ---, - - • ·. «.rfrf · « • rfrf, rfrfrf) 'rfrf · ·« ··
Navíc, ve shodě s tímto vynálezem je předkládána metoda prevence, inhibice nebo ošetření atherosklerozy, pankreaťitidy nebo obezity, kde je podávána sloučenina I, 1 1 ' * i r . . ‘ 1
IA nebo 'ΪΒ, jak je zdě definována.(a včetně výjimek uvedených v a), b),' c) ,· d) ae) -uvedených výše) , v .množství, kterésnižuje aktivitu mikrosomálního '1 triglyceridového transferového proteinu:
„ , V souladu s tímto vynálezem je dále poskytována metoda 1 * ' , · i > J t , snižování hladin sérových lipidů, 'CholesterolU''a /riebo ( triglyceridů, nebo inhibice a/nebo léčení hyperlipemie,. , hyperlipidemie, hyperlipoproteinemiě, hypercholesterolemie, » H I 'hypertriglyceridemie a/něbo hyperglykemie, na inzulínu závislého diabetů (diabetes typu' II), kde sloučeniny vzorce i
I, ΪΑ nebo IB, jak jsou zde definovány (včetně sloučenin vyloučených v . zde uvedených1 podmínkách a), b) , cj, d) a- e)) jsou podávány v množstvích, která snižují aktivitu mikrosomálního triglyceridového transferového proteinu.
'· I ·
Následující definice se týkají terminů, »jak-jsou použity v tomto popisu, pokud nejsou jinak omezený v konkrétních případech. , . .
Pojem MTP zahrnuje polypeptidový nebo proteinový . f komplex, který (1)» pokud je získán z organismu- (například krav, lidí apod.), může být izolován z mikrosomální frakce homogenizované tkáně; a (2) stimuluje transport triglyceridů, esterů cholesterolu nebo fosfolipidů ze syntézních vesikul fosT o lipidů-, membrán nebo lipoproteinů do syntézních vesikul, membrán nebo lipoproteinů a který je _o.dl.i.šný_o.d transferového proteinu esteru cholesterolu (Drayna a kol., Nátuře 327, 632-634 (1987)), který může mít podobné katalytické vlastnosti., *
fc··, • fc fc'
Pojem stabilizace atherosklerózy, jak je použit v této přihlášce, znamená zpomalení rozvoje a/nebo inhibici tvorby nových atherosklerotických lézi.
Pojem způsobující regresi atherosklerózy je použit v této přihlášce tak, aby zahrnoval snížení a/nebo eliminaci atherosklerotických lézi.
Pokud není uvedeno jinak, pojem nižší alkyl, „alkyl nebo alk, jak je zde použit sám nebo jako část jiných skupin, zahrnuje jak přímý, tak rozvětvený řetězec uhlovodíků, který obsahuje 1 až 40 uhlíků, výhodně 1 až 20 uhlíků, zvláště výhodně 1 až 12 uhlíků, v normálním řetězci, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, isobutyl* pentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, 4,4dimethylpentyl, oktyl, 2,2,4-trimethylpentyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, různé izomery jejich rozvětvených řetězců a podobně, stejně jako takové skupiny zahrnující 1 až 4 substituenty, které mohou být jakékoli ze skupin R3 nebo substituentů R1, které jsou zde uvedeny.
Pokud není uvedeno jinak, pojem cykloalkyl, jak jeho zde použito samostatně nebo jako části jiné skupiny, zahrnuje nasycené nebo částečně nenasycené cyklické uhlovodíkové skupiny (obsahující 1 nebo 2 dvojné vazby) c
obsahující 1 až 3 kruhy, které zahrnují monocyklický alkyl, bicyklícký alkyl a tricyklický alkyl obsahující celkově 3 až 20 uhlíků tvořících kruh, výhodně 4 až 12 uhlíků, které tvoří kruh, a který může být kondenzovaný s 1 aromatickým kruhem j'ako je popsáno- pro a-ry-1, který zahrnuje cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklodécyl a cyklododecyl, cyklohexenyl,
CO r
«· ·♦
substituovaná 1 až 4 substituenty, které , mohou být jakékoli ze skupin R3,. nebo substituentů R1, které jsou zde popsány. iPojem „cykloalkenyl, jak je zde použit sám nebo jako část jiné skupiny, znamená cyklické uhlovodíky obsahující 5 až 20 uhlíků, výhodně 6 až 12 uhlíku a 1 nebo 2 dvojné )
vazby. Příklady cykloalkenylových skupin zahrnují cyklopentenyl, cyklohexenyl, cykloheptenyl, cyklooktenyl, cyklohexadienyl a cykloheptedienyl, které mohou být
Ί i případně substituovány, jak je definováno pro cykloalkyl.
Pojem polycykloalkyl, jak je zde použit sám nebo jako část jiné skupiny, se týká přemostěné mulicyklické skupiny obsahující 5 až 20 uhlíků a obsahující 0 až 3 můstky, výhodně 6 až 12 uhlíků a 1 nebo 2 můstky. Případné polycykloalkylové skupinyzahrnují [3.3.0]-bicyklooktányl, adamantanyl, [2.2.1]-bicykloheptanyl,[2.2.2]bicyklooktanyl a podobně, a mohou být případně substituovány, jak je definováno pro cykloalkyl.
Pojem polycykloalkenyl, jak je zde použit sám nebo jako součást jiné skupiny, označuje přemostěnou multicyklicou skupinu obsahující 5 až 20 atomů uhlíku a obsahující -0 až 3 můstky-a obsahuj ící 1 nebo 2 dvojné vazby, výhodně 6 až 12 atomů uhlíku a 1 nebo 2 můstky. Příklady polycykloalkylových skupin zahrnují [3.3.0]— bicyklooktenyl, [2.2.1]-bicykloheptenyl, [2.2.2]bicyklooktenyl a podobné, přičemž mohou být případně substituovány, jak je uvedeno u cykloalkylu.
·. t ' ·.· ·· « · • ·· “ř '· ·· ·*
Pojem aryl”, jak je zde použit sám nebo jako část jiné skupiny, označuje monocyklické a bicyklické aromatické skupiny obsahující 6 až 10 atomů uhlíku v kruhové části (jako je fenyl nebo naftyl) a mohou případně zahrnovat jeden až tři další kruhy kondenzované k Ar (jako je arylový, cykloalkylový, heteroarylový nebo cykloheteroalkylový kruh) a mohou být případně substituovány na přístupném uhlíkovém atomů 1, 2 nebo 3 skupinami vybranými z vodíku, halogenu, halogenalkylu, alkylu, halogenalkylu, alkoxyskupiny, halogenalkoxyskupiny, alkenylu, trifluormethylu, trifluorměthoxyskupiny, alkinylu, cykloalkylalkylu, cykloheteroalkylu, cykloheteroalkylalkylu, arylu, heteroarylu, arylalkylu, .« aryloxyskupiny, aryloxyalkylu, arylalkoxyskupiny, ;
arylthioskupiny, arylazoskupiny, heteroarylalkylu, heteroarylalkenylu, heteroarylheteroarylu, '1
J heteroaryloxyskupiny, hydroxyskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, substituované aminoskupiny, kde aminoskupina zahrnuje 1 nebo 2 substituenty (kterými jsou alkyl, aryl nebo jakákoli z jiných arylových sloučenin uváděných v definicích), .thiolu, alkylthioskupiny, arylthioskupiny, heteroarylthioskupiny, arylthioálkylu, alkoxyarylthioskupiny, alkylkarbonylu, arylkarbonylu, alkylaminokarbonylu, arylaminokarbonylu, alkoxykarbonylu, aminokarbonylu, alkylkarbonylaoxyskupiny, arylkarbonyloxyskupiny, alkylkarbonylaminoskupiny, arylkarbonylaminoskupiny, arylsulfinylskupiny, arylsulfinylalkylu, arylsulfonylaminoskupiny nebo arvlsulfonylaminokarbonylu nebo jakékoli ze skupin R3 nebo substituentů R1, které jsou zde uvedeny.
i>
’ Pojem aralkyl, arylalkyl nebo arylnižšíalkyl, jak je zde použit sám nebo jako část jiné skupiny, označuje alkylové skupiny, jak jsou uvedeny výše, které mají arylový l· . · · ' substituent, jako je benzyl nebo fenethyl·,. nebo ‘
naftylpropyl nebo aryl, jak jsou definovaný vyse.
Pojem nižší alkoxy, alkoxy aryloxy.nebo aralkoxy”, jak je zde použit sám nebo jako část jiné skupiny, zahrnuje 'jakoukoli z.výše uvedených alkylových, aralkylových nebo arylových skupin napojených na^atom· <
kyslíku. ' . ·..··-.· .·
Pojem amino, jak.'je zde. použit: sám nebo jako cast
Ί. * ' b , jiné skupiny; označuje skupinu, která· může- být- případně substituována jedním nébo dvěma.substituenty, jako jsou alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cykloheteroalkyl, cykloheteroalkylalkyl a/nebo cykloalkyl.
Pojem nižší alkylthio, alkylthio, arylthio nebo aralkylthio, jak je zde použit sám nebo jako část jiné • A *skupiny, zahrnuje jákoukoli z výše uvedených alkylových 1 * ť' ‘ ' '. ··. · aralkylových nébo arylových'skupin napojených na atom siry.
* . ' 1 · · .
Pojem nižší alkylamino, alkylamino”, arylamino
I 11 nebo aryalkylamino, .jak .je zde použit sám nebo jako část jinéskupiny, zahrnuje jakoukoli z výše uvedených .
1 s I i J alkylových,. arylových nebo arylalkylových skupin napojených na atom dusíku.
Pojem acyl jak je zde použit sám nebo jako část jiné skupiny, jak je zde definován, označuje organický radikál napojený na karbonylovou (C=0)· skupinu; příklady acylových skupin zahrnují alkanoýl, alkenoyl, aroyl, aralkanoyl, heteroároyl, cykloalkanoyl a podobně.
Pojem alkanoýl jak je zde použit sám nebo jako část jiné skupiny, 'označuje alkyl.napojený na karbonylovou skupinu. ' v V
- 28 Pokud není uvedeno jinak, pojmy nižší alkenyl nebo alkenyl, jak je jich zde užito samostatně nebo jako část jiné skupiny, označují přímý nebo rozvětvený řetězec radikálů o 2 až 20 atomech uhlíku, výhodně o 3 až 12 atomech uhlíku, a zvláště výhodně ό 1 až 8 atomech'uhlíku v normálním řetězci, které zahrnují jednu až šest dvojných vazeb v normálním řetězci, jako je vinyl, 2-propenyl, 3butenyl, 2-butenyl, 4-pentenyl, 3-pentenyl. 2-hexenyl, 3hexenyl, 2-heptenyl, 3-heptenyl, 4-heptenyl, 3-oktenyl, 3nonenyl, 4-decenyl, 3-undecenyl, 4-dodecenyl, 4,8,12tetradekatrienyl a podobně, a které mohou být. případně substituovány 1. až 4 substituenty, konkrétně halogenem, halogenalkylem, alkylem, alkoxyskupinou, . alkenylem, alkinylem, arylem.· arylálkylem, cykloalkylem, aminoskupinou, hydroxyskupinou, heteroarylem, cykloheteroalkýlem, alkanoylaminoskupinou, alkylamidoskupinou, arylkarbonylaminoskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, thiolem, alkylthioskupinou nebo jakoukoli ze skupin R3 nebo 2e substituentů R1, které jsou zde uvedeny.
Pokud není uvedeno jinak, pojem nižší alkinyl nebo alkinyl, jak je zde použit sám nebo jako část jiné skupiny, označuje přímý nebo rozvětvený řetězec radikálů o 2 až 20 atomech uhlíku, výhodně o 2 až 12 atomech uhlíku, a zvláště výhodně o 2 až 8 atomech uhlíku v normálním řetězci, které zahrnují jednu trojnou vazbu v normálním řetězci, jako je 2-propinyl, 3-butinyl, 2-butinyl, 4pentinyl, 3-pentinyl. 2-h'exinyl, 3-hexinyl, 2-heptinyl, 3.hep.tiny.l.,_4-hep-tin-y-l·,_3jLO.kt.inyl, 3-noninyl, 4-decinyl, 3undecinyl, 4-dodecinyl a podobně, a které mohou být případně substituovány 1 až 4 substituenty, konkrétně halogenem, halogenalkylem, alkylem, alkoxyskupinou,
Ζ·« ··* >« ♦ «« »»
- 29 alkenylem, alkinylem, arylem.· ařylalkylem,cykloalkylem, aminoskupinou, heteroarylem, cykloheteroalkylem, hydroxyskupinou, alkanoylaminoskupinou, alkylamidoskupinou, arylkárbonylaminoskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, ,’thiolem a/nebo alkylthioskúpinou^nebo jakoukoli ze skupin R3 nebo ze substituentu R1, které jsou zde 'uvedeny.
Pojem alkylen, jek je zde použit sám nebo jako část jiné skupiny, označuje výše uvedené alkylové skupiny, které mají jednoduché vazby.pro připojení na jiné. skupiny na dvou různých atomech uhlíků a mohou být případně substituované, jak jé výše definováno u,pojmu.alkyl.
, . ' » · · ~
Pojmy álkeriylen a alkinylen, jak jsou zde použity samostatně nebo jako část jiné skupiny, označují výše uvedené alkenylové skupiny a výše uvedené alkinylové 1 skupiny, které mají jednoduché vazby k připojení na dvou různých atomech uhlíku.
Vhodné alkylenové, alkenyleno.vé nebo, alkinylenové ·* . * * skupiny'nebo skupiny (CH2)m, (CH2)n nebo (CH2)p (které mohou zahrnovat alkylenové, alkenylenové nebo alkinýlenové skupiny), jak jsou, .výše definovány, mohou případně zahrnovat 1, 2, nebo'3 substituenty, které zahrnují ' · · jakoukoli ze zde uvedených skupin R3 nebo substituentů R . r ' Příklady elkylenu, elkenylenu a alkínýlenu zahrnují ’ — CH=CH CH2 » — CH2CH=CH » — C^=C CH2— , — ch2-C— f -—ch2-ch2 cs2-c— , o - . . 0 ch3
I —— GH2G-= ceH2’—- ,......— C= GH CH2— -------—-------------------------------- (CH2)2— , -<Cfl2)3 — -(CH2)4— , • ♦ fr · · · · • · *· · « · · ·· · * . · · · · · · • * * · · • · » · · c · ch3 — (CH3)2—c CH2CH2— f CH2CE— ? -—CH2CHCH2— ,
CH3
CH,
C2H5
-CHCHj- ,
CH3 — chcs2ch2— , —chchch2—
C2Hs ' Cllq ca3
Γ .1 — CH->—C—CH2 , —(CH2)s— , —(CE2)j—c—ch2i ι
CE3 Ϊ1
Cl
I
CH2-CH-CH2— ) — (CH2)2— chch, ch, ch3 i I — CHa— CH—-C— ,
I ch3 1CH2 CH · Ch “* CH2 ? I I ce3 ch3
- , — CE2 — CH—CH2 — CECH,
CH3 — ch-ch2ch2— och3
I ct-ch2ch2— f ch2och2— — och2ch2— ( —ch2hhch2— t —nhch2čh2- r ch3 —n—ch2ch2i i (CH2)3— CF2~ f —-CH2-N-CH2— or CH3
Pojem halogen nebo halo, jak je zde použit sám nebo jako část jiné skupiny, označuje chlor, brom, fluor a jod, stejně jako CP3, s tím, že výhodně to jsou chlor a fluor.
Pojem ion kovu označuje ionty alkalických kovů, jako je sodík, draslík nebo lithium, a kovů alkalických zemin, jako je hořčík a vápník, stejně jako zinku a hliníku.
9
- 31,:7.
Pojem cykloheteroalkyl, jak je zde použit sám nebo jako část jiné skupiny, označuje 5-, 6- nebo 7-· členný nasycený nebo částečně nenasycený kruh, který zahrnuje 1 až 2 heteroatomy, jako je dusík nebo kyslík a/nebo síra, spojené s atomem uhlíku nebo heteroatomem, kde je to možné, případně přes spojovník (CH2)P (který je definován výše), jako jsou
a podobně. Výše uvedené skupiny mohou zahrnovat 1 až 4 substituenty, jako jsou alkyl, halogen, oxoskupina a/nebo jakoukoli ze skupin R3 nebo substituentů Rl, které jsou uvedeny výše. Kromě toho jakýkoli z výše uvedených kruhů může být kondenzován na cykloalkylový, arylový, heteroarylový nebo cykloheteralkylový kruh.
Pojem heteroaryl, jak je zde použit sám nebo jako část jakékoli jiné skupiny, označuje 5- nebo 6- členný aromatický kruh, který zahrnuje 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy, jako je dusík, kyslík nebo síra a takovéto kruhy..............
kondenzované s arylovým, cykloalkylový, heteroarylovým nebo cykloheteroalkylovým kruhem (například benzothiofenyl, indolyl), a zhrnuje možné N-oxidy, jako jsou • t fr • ♦
- -32·- * ^^9999 999
999 999 ♦ ·
a podobně.
Ar může být buď aryl nebo heteroaryl, jak je definováno výše.
Z xS
Z xS l Het 2Í jsou stejné nebo odlišné, jak jsou zde definovány a jsou_ připojeny na centrální kruh skupiny indenylového nebo fluorenylového typu v sousedních pozicích (to je ortho nebo
1,2-pozici). Příklady takovýchto skupin zahrnují • * » * · ·· * · · · · *
kde u je vybráno z 0,' S a NR7a; .R7a je H, nižší alkyl,' aryl, -C(0)R7b, -C(0)0R7b; R7b je alkyl nebo aryl.
Heteroarylové skupiny zahrnující výše uvedené skupiny mohou případně obsahovat 1 až 4 substituenty, jako jsou jakákoli ze skupin R3 nebo substituentů R1, které jsou zde , uvedeny. Kromě toho, jakýkoli z výše uvedených kruhů může být kondenzován, na. cyk loa lkylový, aryl.ový, he.t-Arnaryl ový nebo cyklohetroalkylový kruh.· :φ
Pojem cykloheteroalkylalkyl, jak je zde použit sám nebo jako část jakékoli jiné skupiny, označuje výše uvedené ·
cykloheteroalkýlové skupiny, které jsou napojeny přes atom C nebo heteroatom na řetězec (CH2)P.
Pojem heteroarylalkyl nebo heteroarylalkenyl, jak je zde použiti sám nebo jako.součást jiné skupiny, označuje heteroarylovou skupinu, jak je definována výše, která je napojená přes atom C nebo heteroatom na řetězec -(CH2)P-, alkylen nebo alkenylen, jak jsou definovány výše.
Pojem polyhalogenalkyl, jak je zde použit, označuje alkylovou skupinu, jak je definována výše, která zahrnuje od 2 do 9, výhodně od 2 do 5, halogenových substituentů, jako jsou F nebo Cl, výhodně F, jako jsou CF3CH2, CFa nebo CF3CF2CH2.
Výhodné jsou sloučeniny vzorce I, kde A jě NH,
B j e
X je vazba, kyslík nebo síra; R3 a R4 jsou nezávisle H nebo F.
Výhodnými skupinami R1 jsou aryl, výhodně fenyl, heteroaryl, výhodně imidazoyl, benzimidazoyl, indolyl, nebo pyridyl (výhodně substituované jedním z výhodných substituentů Rl; arylkarbonylaminoskupinou, heteroarylkarbonylaminoskupinou, cykloalkylkarbonylaminoskupinou, alkoxykarbonylamínoskupinou, alkylsulfonylaminoskupinou, arylsulfonylaminoskupinou, heteroarylsulfonylaminoskupinou) , PQ(Qalkyl) ?,_____________ heteroarylthioskupina, benzthiazol-2-thioskupina,'imidazol2-thioskupina, alkyl nebo alkenyl, cykloalkyl jako je cyklohexyl, nebo 1,3-dioxan-2-yl.
- 35:.-.
v fc · ·· · I
Výhodnými skupinami R2 jsou alkyl, polyfluoralkyl
·. * n .
(jako je 1,1,1-trifluorethyl), alkenyl, aryl nebo heteroaryl (výhodně substituované jedním z výhodných výše uvedených substituentů R1) , nebo PO(Oálkyl)2.
Fokud je R2 alkyl, 1,1,1-trifluorethyl nebo alkenyl, ' · * ( · I · je výhodně, aby R1 byla jiná než alkyl nebo-alkenyl.
Je výhodné, aby L1 obsahovala l áž 5..atomů v liňeráhím řetězci.· a L2 byla vazba nebo nižší alkylen., . 1
Výhodné provedení sloučenin vzorce IA a IB podle vynálezu zahrnuje ty sloučeniny, kde s.kupiny ,B, -L1,· L2, R1 a Ř2 jsou uvedeny u výhodných' provedení sloučenin vzorce 1, q je 0 nebo 2 a R* je H. ‘
Dále výhodné provedení tvoří sloučeniny vzorce o
A je NH,
L2 je vazba,
R2 je CH3CH2,
L1 je -CH2CH2CH2- nebo -CH2CH2CH2CH2- a
R1 je heteroaryl, kterým je pětičlenný aromatický kruh, který obsahuje 2 dusíky, přičemž kruh je kondenzován na arylový kruh a je substituován na arylové části. Příklady výhodných skupin R1 zahrnují substituované benzimidazolové skupiny, .které zahrnují ,36.h. ··* t
I · · « • · · · ·« • I ♦ · ♦·
*>
Sloučeniny vzorců I, IA a IB mohou být připraveny v souladu s příklady provedení, které jsou popsány v následujících reakčních schématech. Příklady reakčních činidel a postupů jsou uvedeny zde a v konkrétních příkladech provedení vynálezu.
• · » © © · · ©· © ©
»
I© * ·
Reakční schéma 1 (amidy)
Příprava sloučenin vzorce I, kde A je —N—
Schéma IA
1) bá2c2)RlL1Hal alkylace > (Hal=haiogen)
III
III •1) tvorba amidu např. 1) tvorba chloridu kyseliny 2) R2R5NH
Schéma 1B
III esteriíikace arylO viz schéma 5
A = O
R2LzR5NH
Xa
A = — Ν'
Aryl = fenyl, 4-nitrofenyl nebo pentafluorfenyl
Je třeba si uvědomit, že ve výše uvedených reakcích a následujících reakcích, pokud není uvedeno jinak, část „B ve výchozích látkách, meziproduktech a konečných produktech je zvolena jako
pouze pro účely ilustrace.
Je třeba si uvědomit, že část „B ve výchozích látkách, meziproduktech a konečných produktech ve všech zde uvedených reakcích, pokud není uvedeno jinak, může být jakákoli skupina fluorenylového typu
nebo
stejně jako jakákoli skupina indenylového typu
R3
nebo nebo
nebo pj3a (CH2ja
Výše uvedené části B (zahrnující všechny skupiny fluorenylového typu a všechny skupiny indenylového typu)
- -39 • · 9 99 999999 • 9 9 9 9 «
9999 999- 99 9 99 99 jsou souhrnně nazývány jako části „fluorenylového typu.
í . .
Použití první skupiny fluorenylového typu (jak je uvedena v předchoz-ím odstavci) v reakčních schématech, slouží,pouze ' 5 ”‘r· 1 > . . í.
pro ilustraci; v1 jakémkoli zde-uvedeném‘reakčním schématu .· lze použít.jakoukoli ze 3 fluorenylových skupin nebo 4 indenylovýčh skupin, které jsou .výše.uvedeny, k náhradě skupiny . . , .
S
Schéma 1C >· .1 . » ·
Příprava výchozích kyselin II a dianionu ili 1)
1) báze
2) CO2 karbóxylace
II
2).
IV
1) báze 2)R1L1Hal alkylace
1) báze
2) CO2 karboxy láce
III
Jak je uvedeno výše, výchozí sloučenina IV může být také
nebo
stejně jako r\-/r3' nebo , ·* · ··· ···
nebo
R3b >3a
nebo
>ti jsou souhrnně nazývány „sloučeniny reakci u draselný, η- I
Výše uvedené fluorenylového typu.
Jak je zřejmé ze schématu ÍA, v souladu s jiným aspektem tohoto vynálezu, roztok kyseliny II v inertním organickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, dioxan nebo diethylether, za snížené teploty v rozmezí od asi -40 °C do přibližně pokojové teploty, je podroben s bází, jako je hydroxid draselný, terč.-butoxid bis{trimethylsilylamid)lithný nebo draselný, nebo butyllithium v inertním organickém rozpouštědle, jako je hexan, tetrahydrofuran nebo diethylether, za udržování teploty reakční směsi pod asi -40 °C do asi pokojové teploty. Reakční směs byla zpracována halidem R1 jako je alkylhalid, například 3-fenylpropylbromid, za vzniku alkylovaného produktu III.
Výše uvedená reakce pro vznik dianionu je prováděna za využití molárního poměru RAalid : kyselina II v rozmezí od asi 10 : 1 do asi 0,5 : 1, výhodně od asi 2 : 1 do asi 0,8 : 1.
Alternativně může být sloučenina III připravena, jak je ukázáno na schématu IC 2) , kde sloučenina fluorenylového • · « · ♦,·'.· ·τ φ · · φ · φ φφφ φφφ* . Λ4 · * Φφφ φ φ ~ 41····· ··· ι *· · φφ φφ / 1 typu IV je podrobena reakci s bázi, jako je popsána výše, i
například n-butyllithiem, a poté zreagována s íUhalidem, jako je alkylhalid, jak je popsán výše,.za vzniku 1 I · sloučeniny V. Reakce sloučeniny V s bází, jak jě zde1 popsána, jako je.n-butyllithium, následována reakcí směsi s oxidem uhličitým (karboxylace) dává .sloučeninu III.
Jak je zřejmé ze schématu 1C (1)., kyselina ,II ;může být ' ' · 1 tvořena reakcí sloučeniny fluorenylověho typu IV s bází (jak je popsáno ve vztahu ke schématu.1C(2), která’ je
I I následována reakcí s oxidem uhličitým (karboxylace) za , r vzniku sloučeniny ÍI. ' b 'r I
Amid Ia.ppdle vynálezu je tvořen reakcí 'sloučeniny III * I * i s thionylchloridem nebo oxalylčhloridem v inertním organickém rozpouštědle jako je dichlormethan (případně v přítomnosti diemethylřormamidu (DMF)) za vzniku chloridu
kyseliny IIIA. 0 * (1 ci-c l1-r1
3' !
»·
IIIA 1 f
Chlorid' kyseliny IIIA, bez oddělení od reakční směsi, je' podroben reakci s aminem (R2L2)R5NH za snížené teploty v rozmezí od-asi -40 °C do asi pokojové teploty, za vzniku amidu la.
Při provádění výšé uvedené reakce pro vznik amidu la, bude amin použit v moiáriiím poměru ke chloridu kyseliny IIIA v rozmezí od asi 4 : 1 do asi 1 : 1, případně v přítomností terciární aminové báze nebo jiných látek zachycujících kyselinu.
Alternativně, jak j'e vidět ve schématu 1B, amid I může být připraven esterifikací sloučeniny III (jak jě uvedeno » ·
I », ·’ · · k * · «I ··« »·· • · · · · » » ···!·; »··ι ·♦, « ·< «I ve schématu 6) reakcí sloučeniny III s fenolem jako je fenol, 4-nitrofenol nebo pentafluorfenol a DCC (dicyklohexylkarbodiimid) nebo EDCI (1-(3-dimethylaminopropyl)“3-ethylkarbodiimid), případně v přítomnosti HOBT (1-hydroxybenzotriazol) přes meziprodukt aryl esteru jako je fenyl, p-NO2-fenyl nebo. pentaf luorfenyl, která je následována reakcí s primárním nebo sekundárním aminem za vzniku sloučeniny la.
Při provádění výše.uvedené reakce bude amin použit v molárním poměru k esteru v rozmezí od asi 10 : 1 do asi 1:1.
Alternativní vytváření amidu la z kyseliny III a R2R5NH může být provedeno standardními postupy uvedenými v literatuře.
Reakční schéma 2 (amidy)
Alternativní příprava sloučenin vzorce la, kde A je —N—
VII kde R\ RjI, Bb jsou nezávisle H, alkyl, aryl nebo heteroaryl
1) tvorba chloridu kyseliny
2) (R2L2)RSNH
R Ra \ (R1 2L1 je CH2-Č=c; ) \ Rat /
VII
Jak je vidět z reakčního schématu 2, mohou být amidy vzorce I podle vynálezu také připraveny esterifikací kyseliny II alylovým alkoholem (jak je popsáno v schématu 5) za vzniku esteru VI, ,který je podroben reakci š bází, jako je líthiumdiisopropylamid nebo bis(trimethylsilylamid)hořečnatý(případně v. přítomnosti
4' triorganosilylchloridu, jako je trimethyisilylchlorid), za vzniku produktu VII, kyseliny vzniklé Claisenovým přesmykem enolatu. Kyselina VII je poté převedena na amid la podle j
vynálezu za podmínek popsaných u schématu 1.
Při provádění výše uvedené reakce byly zpracování bází a Claisenův přesmyk enolatu prováděny při teplotě v rozmezí od asi -20 °C do asi 100 °C, výhodně od asi 25 ’C do asi 80 °C, za'vzniku sloučeniny la, kde R1!1 jsou stejné, jako ve schématu 2.
Reakční schéma 3 (amidy) alternativní příprava sloučenin vzorce Ic, kde
Jak lze vidět z reakčního schématu 3, sloučeniny vzorce I podle vynálezu mohou být připraveny případně pomocí tvorby amidu (jak je popsáno v reakčním schématu 1 nebo.jinými známými syntetickými způsoby) z kyseliny II za vzniku sloučeniny vzorce VIII. Reakce sloučeniny VIII s bází, jako je lithiumdiisopropylamid nebo n-Buti, nebo • · fc fc • fcfc fcfc « ·’ “i fcfc»· ·*· fcfc* • · ·· fcfc bis(trimethylsílyl)amid draselný, následovaná ukončením aniontu* alkylhalidem dává sloučeniny vzorce I. Ve specifickém případě, kde R3‘je H, může být připraven dianion, což vyžaduje > dva ekvivalenty báze; dianion může být zpracován alkylhalidem za vzniku sloučeniny X.
Reakční schéma 4
Příprava ketonů I (A je vazba)
Schéma 4A 1
(COC1)?, DMF.(kat) nebo sočíš tvorba chloridu kyseliny
IX
R2L2MgHat, Cul tvorba ketonů
Schéma 4B
1) báze
2) R2L2COHal acylace
Id
A= vazba
Sloučeniny vzorce I podle vynálezu, kde A = vazba, mohou být připraveny tak, jak je uvedeno v reakčních schématech 4A a 4B.
Jak je patrno ze schématu 4A, tvorba chloridu kyseliny
V · beznymi způsoby dává sloučeninu IX, která může být dále • ·44 ··· podrobena reakci s Grignardovými činidly a jodidem měďným za vzniku sloučeniny I podle vynálezu.
.Jak. je vidět ze schématu 4B, mohou být ketony případně vytvořeny reakcí sloučeniny X s bázínásledovanou acylací halogenidem kyseliny (R2L2COHal), výhodně chloridem nebo fluoridem, ža vzniku sloučenin I podle vynálezu.
Reakční schéma 5 (třída esterů)
Příprava esterů I (A = -O-) ř
Schéma 5Á
III h1— R1 l)kysel i na, R2L2OHnebo R2t2O2 » 2) (COCI)2,.R2L2QH esterifikace nebo R2CHN2 i— B1
Schéma 5B
)kyselina, R2L2OH nebo
2) (COClfc, R2L2QH nebo
3) DCC, HOBT, DMAP, R2L2OH esterifikace
1) báze
2) R1L1Hal alkylace
Jak je patrno z reakčního schématu 5A, sloučeniny vzorce I podle vynálezu, kde A = kyslík, mohou být připraveny kysele katalyzovanou esterifikací kyseliny III za využití kyseliny, jako je kyselina sírová nebo kyselina • «1 ·*» • · 1 » · A *
A A A A A » ·
TAt· «· · *· «r p-toluensulfonová v přítomnosti alkoholu, jako je allylalkohol, ethanol nebo methanol. Alternativně aktivace kyseliny III na chlorid kyseliny (oxalylchloridem nebo thionylchloridem) následovaná reakcí s alkoholem případně v přítomnosti terciární aminové báze nebo jiných látek zachytávajících kyselinu, dává sloučeniny vzorce I.
Různé další způsoby .aktivace zahrnují tvorbu směsného anhydridu ((CFjCOOH nebo I-BuOCOCl) , nebo tvorbu acylimidazolu (karbonyldiimidazolu) nebo pomocí DCC a HOBT v přítomnosti DMA (4-dímethylaminopyridinj. Tyto aktivované meziprodukty snadno tvoří estery po reakci s alkoholy.
Schéma 5B zahrnuje esterifikaci kyselin II na sloučeninu XII, která je podrobena alkylaci za vzniku sloučeniny Ie.
Reakční schéma 6 (třída alkoholů IB)
Příprava alkoholů (XB)
Schéma 6A:
redukce
Schéma 6B:
1) RXM nukleofílní adice kde M = Li, MgCl, MgBr, CeCl2,
· · • · · • · « · • t • «· · ·· « · · • * · • ··« »
Sloučeniny vzorce Id, kde A = vazba, mohou být redukovány způsoby známými ve stavu techniky, jako je borohydridem sodným, za vzniku alkoholů IBa.podle vynálezu (schéma '5A) .
Ketony vzorce Id mohou být také podrobeny reakci s alkyly kovů, jako je alkyllithium nebo Grignardova činidla, za vzniku terciárních alkoholů vzorce IBb podle vynálezu (ScHéma 6B) .
Reakční schéma 7 (amidy z isokyanatú)
Příprava amidu . If (A je NH) i
Schéma 7A
xv
jestliže A = NH
Sloučeniny vzorce I, kde A je -NH- (amidy) mohou být připraveny způsoby uvedenými v reakčním schématu 7A ze známé sloučeniny IV. Reakce sloučeniny IV s bází, jako je n-BuLi, následovaná reakcí aniontu s isokyanatem dává sloučeniny XIII. Sloučenina XIII může být dále převedena na sloučeniny vzorce If, jak je dále uvedeno.
Podobným způsobem, jak je patrno ze schématu 7B, mohou být sloučeniny V převedeny na sloučeniny vzorce If.
I ©·©© ··©
Reakční schéma 8,
l?Ft2
Y=OPG
/ deprotekce
F-(napřfldad n-BitiNF)
tvorba amidu
RBRbNH
kde PG je chránící skupina kyslíku, jako je t-Bu(CH3)2Si nebo tBu(Ph).2Siφφφ — ♦ Β φ φ φ φφφφ φφφ « φ β φ φ · φ · «φφφ φ « φ φφφ φφφ φ φ · · • φ φ φ φ
a Q1 je alkyl, triorganosilyl (jako je trimethylsilyl nebo t-butyldimethylsilyl), H, posledně jmenovaný v přítomnosti báze, jako je butyllithium, hydrid sodný nebo bis(trimethylsilylamid) sodný
(Re je alkyl, aryl, arylalkyl, benzthiazolyl), 2-imidazolyl) heteroaryl,
2kyanid kovu DMSO
J lAi2
Io • a ·
Schéma 8A - alternativa schématu pro sloučeninu Im
Schéma 8A
rozpouštědlo R13 OH) (kde M = Na nebo K) meziprodukt monokyseliny tvorba esteru fosfonátu
1) TMSCl
2) (COCI)2, DMF, CH2CI2
-:3) HOR14, .
terciární aminová báze jako je Et3N nebo pyridin
··* ···
Schéma 8B
Tvorba fosfonátových esterů
1) (COCI)2, DMF, CH2CI2
--->
2) HOR13', terciární aminová báze jako je Et3N nebo pyridin
lm2
4 ♦ » W
Schéma 9 - oxidace síry
Výše uvedené oxidace síry na sulfoxid nebo sulfon jsou prováděny za využití běžných způsobů oxidace síry známých ze stavu techniky. Vhodné oxidanty zahrnují perkyseliny (jako je kyselina m-chlorperbenzoová) a jodistan sodný.
Sloučeniny I podle vynálezu mohou být modifikovány různými transformacemi uvedenými v reakčním schématu 8. Chráněný alkohol XlVa může být převeden na množství funkčních skupin přes meziprodukt, kterým je halid Ih. Tak například alkohol Iq může být převeden na halid Ih podle vynálezu bud’ aktivací přes ester sulfonátu (tosylchlorid nebo mesylchlorid) a nahrazením jodidu (Nal nebo KI v acetonu nebo 2-butanonu) nebo reakcí s trifenylfosfinem, I2 a imidazolem. Jodid Ih může být podroben Arbuzovově reakci za vzniku fosfonátů, fosfinátů a oxidů fosfinu Im podle vynálezu. Arbuzovova reakce může být provedena fosfity, fosfinity a fosfonity (například RnRHPOalkyl nebo Rl3RllPOSi (alkyl) 3 nebo RL?'Rl''POH, přičemž posledně jmenovaný je v přítomnosti báze, jako je butyllithium, hydrid sodný ·'· · · · · · “ ϊ} 3 « · » · · · · • · · · · · · ·*·· ♦ ·· ·· · ·* ·· nebo bis(trimethylsilylamid)sodný) při teplotách v rozmezí od asi -20 °C do asi 180 eC. Alternativně mohou být snadno provedeny substituční reakce za vzniku aminů II, thioetherů In nebo nitrilů Io. Jodid Ih může být také podroben reakci s aminy v DMF s nebo bez K2CO3 za účelem tvorby aminů II. Také thioethery In mohou být vytvořeny za podobných podmínek. Nitrily If jsou přepraveny buď z KCN nebo NaCN v horkém DMSO. Alkohol může být také oxidován na karboxylovou kyselinu. Kyseliny mohou být také použity jako «•i meziprodukty pro tvorbu amidů Ik podle vynálezu dříve popsanými metodami. Atom síry ve sloučenině In může být oxidován za standardních podmínek na sulfoxid Ip nebo sulfon Iq.
Reakční schéma 10 (příprava acetalů)
nezávisle arvl, (Rgl a R92 jsou alkyl a také Rgl a Rg2 mohou být spojeny za vzniku kruhu, jako je
1,3-dioxan).
Acetaly Is podle vynálezu mohou být připraveny z alkoholu Ig oxidací alkoholu na aldehyd XV. Výhodná činidla k provedení transformace jsou bud’ Swernovy oxidanty ((COC1)2, DMSO, triethylamin) nebo Dess-Martinův i · • · · »«· ·*·· ·· *· perjodinan. Aldehyd XV může být převeden na acetal Is přebytkem alkoholu jako je 1,3-propandiol nebo ethylenglykol v přítomnosti katalytického množství kyseliny, jako je kyselina sírová nebo p-toluensulfonová kyselina, případně v přítomnosti dehydratačního činidla jako jsou síta 4A nebo trimethylorthomravenčan.
Reakční schéma 11 Příprava fosfonátu v R2
Další způsob začlenění fosfonátu do N-alkylového řetězce je ukázán ve schématu. 11. Karboxylové kyselina II je převedena na amid It podle vynálezu následovně. Aktivace kyseliny II na chlorid kyseliny (oxalylchloridem nebo thionylchlorídem) následovaná reakcí s aminoalkoholem, jako je 1,5-aminopentanol nebo 1,3-aminopropanol, poskytuje amid It podle vynálezu. Další metody aktivace zahrnují tvorbu směsného anhydrídu ((CF3COO)2 nebo I-BuOCOCl) nebo tvorbu acyiimidazolu (karbonyldiimidazolu nebo pomocí DCC a HOBT v přítomnosti DMAP. Ty.to aktivované meziprodukty snadno tvoří amidy po reakci s aminoalkoholy. Alkohol It může být • · «·♦ 4 · · poté převeden na jodid Iu buď aktivací přes ester sulfonátu (tosylchlorid nebo mesylchlorid) a náhradou jodidu (Nal nebo KI v acetonu nebo 2-butanonu) nebo reakcí s trifenylfosfir.em, Iz a imidazolem. Jodid Iu může být zreagován s fosforitým derivátem R13R14P (OQ1) například triethylfosfitem, tributylfosfitem nebo (fenyl) 2POC2H5, v Arbuzovově reakci za vzniku fosfonátu Iv podle vynálezu.
Reakční schéma 12 Příprava thioderivátů IA
XVIII
H+ nebo Lewisova kyselina R2L*SH nebo
H+ nebo Lewisova kyselina r2l2sh ,
QAcjO
2)H+ nebo Lewisova kyselina R2L2SH ,
oxidace
IAc • · « · 56 -·* ··· ** ·
Reakční schéma 12 představuje obecný způsob přípravy sulfidů, sulfonů a sulfoxidů IA podle vynálezu. Keton XVI může být redukován NaBHfl za vzniku alkoholu XVII. Alkohol ’ r ·
XVII může být podroben solvolýze zpracováním pomocí kyselin (kyselina sírová nebo BF3-etherát, TiCl4) v přítomnosti thoiolu (R2L2SH) jako je butanthiol za vzniku *
thiosloučeniny IAa podle vynálezu.'Alternativní způsob tvorby IAa probíhá přes tvorbu .acetalů (AC2O), následovanou solvolytickou reakcí.' Tioethěr IAa může být alkylován (n* 1 í
Buti, R^Hal) zpracováním bází a jímáním alkylhalidem za vzniku sulfiduIAb podle vynálézui Thioether v IAb může být oxidován sulfóxidem IAc pomocí mCPBA (kyselina m‘ chlorperbenzoová) nebo NaIO4. Sulfon IAd může být získán ze sloučeniny IAb'oxidací pomocí například mCPBA pomocí 2 nebo . více ekvivalentů oxidačního činidla.
Alternativně keton XVI může být podroben reakci s Grignardovým činidlem za vzniku sloučeniny XVII, která může podstupovat solvolytické reakce (H2SO4, R2L2SH, nebo BF3-etherát, R2SH) za vzniku sulfidu IAb. Sulfony a sulfoxidy mohou být získány,výše popsanými způsoby.
- 5? Reakční schéma 13
Příprava sloučenin vzorce i, kde A je R , kde R5 je výhodně H a L1 je výše definovaná spojovací skupina.
X
1) báze
2) Halo-L1-Ar-M (XX) X aikylace
2_q2
IXXA
Rz-L2-NH(R5) (ΣΣΙ) tvorba amidu
(· (sled reakcí může být ukončen jako ve schématu 18)
1) Ar nebo je aryl nebo heteroaryl
2) M je N02, N-PG1, NHCORq, NHS02R“, N(PG2)CORq, N(PG2)S02R“
Příklady chránících skupin pro NtPG1) jsou Stabase (Si(CH3)2-CH2CHa-(CH3)2Si-) , BOC(t-butylO-CO) , bis-BOC nebo ftalimidová skupina.
3) Příklady PG2 jsou BOC, (CH3)3Si- nebo t-Bu (CH3) 2Si—N—
I
R5 5
Sloučeniny vzorce I, ke A je a R je výhodně H a
Ll je spojovací skupina, která-je definována výše, mohou být připraveny, jak je uvedeno v reakčnim schématu 13.
* 9 9*99 «Μ* · · · • · · · 9*9 999
9 9 9 9 • * * * 9 9 9
Jak‘je uvedeno ve schématu 13, kyselina II je podrobena reakci s bází a je alkylována reakcí s halidem XX, jak je popsáno ve vztahu ke schématu 1, za vzniku alkylovaného meziproduktu IIIA. Sloučenina IIIA je podrobena reakci s amidem XXI' (za použití způsobu tvorby amidu popsaného vé'schématu 1) za vzniku amidu podle vynálezu ID.
Tam, kde M v ID je N02, NHCORq nebo NHSO?Rs, ID * ‘ představuje konečný produkt. + .Tam, kde M zahrnuje chránící skupinu, může být , chránící skupina odstraněna způsobem, který je uveden na a schématu 18. , ' ·
Kde je to žádoucí, kyselina II může podstupovat tvorbu amidu reakcí s aminem XXI za vzniku amidu XXII pomocí různých známých způsobů, které jsou poté alkylovány za vzniku ID,
Reakční schéma 14
Příprava sloučenin I, IA nebo IB, kde R1 je aryl nebo heteroaryl
Schéma 14(A), kde spojovací heteroatom T je substituent na © .0. ,.RZ
Ν'-'Γ1·
ΧΣΙΙΙ báze syntetické reakce (případně) χΖ
Οι'Τχ,ίΘ
I', ΙΑ', IB'
II, IA1,. IB1
Sled reakcí může být ukončen jako ve schématu 18
- oyi
··« · · *
M a 'C? jsou definovány stejně, jako ve schématu 13.
T je buď
1) heteroatom (O, NH, N(alkyl) nebo S) , jako substituent na © napojený na © prostřednictvím linkeru L1 , kde L1 může být buď vazba, nebo je definován jako L1, nebo (jak je uvedeno níže)
2) je atom dusíku, jako kruhový člen Ar, přičemž v tomto případe L1 neexistuje
I? je linker, jako je definován u-L1, nebo vazba.
Q je
O I I
-A-C(O>q OH
I I 1
-s- , -CJe třeba si povšimnout, že skupina -L1 -T-L1 - definuje L1.
Schéma 14(B), kde spojující dusík je člen kruhu
XXIV báze syntetické M reakce (případně)
Sled reakcí je ukončen jako ve schématu 18
Sloučeniny I, IA nebo IB podle vynálezu, kde Rl je aryl nebo heteroaryl, mohou být připraveny způsobem, který je ukázán v reakčních schématech 14(A) a 14(B).
Ve schématu 14(A) sloučeniny I', IA' nebo IB'(kde R1 je aryl nebo heteroraryl) mohou být připraveny spojením • · • · « » · • * * ♦♦♦ ·♦· sloučeniny XXIII se sloučeninou II, IA1 nebo IB1, případně v přítomnosti báze, jak je popsáno ve vztahu ke schématu 1.
Sloučeniny I', ΙΑ', IB', I'', IIA''a IB'' mohou být
I I podrobeny deprotekci a /nebo mohou být dále podrobovány reakci, kde je to nezbytné, jak je uvedeno ve schéma 18.
Ve schématu 14 (B) sloučeniny vzorce I'', IA'' nebo IB' ' (kde R1 je heteroaryl. a © 'je napojen na L1 prostřednictvím dusíku kruhu) mohou být připraveny »
kondenzací sloučeniny XXIV pomocí .11, IA1 nebo IB1, případně v přítomnosti báze.
Reakční schéma 15
Příprava sloučenin i, IA nebo IB, kde R1 je
Sled reakcí ukončen jako ve schématu 18
křížová syntetická reakce (palladiový katalyzátor) *
hyrogenace
12, IA2, 122
Xa je brom, jod nebo trifluormethansulfonýloxyskupina (Ai) je aryl nebo heteroaryl
S- L1'-C=C4 a
L1 -CH2CH2á definuje linker L1 (Sled reakcí může být ukončen
jako ve schématu 18)
- 6,τ -:
• rf rfrfrf· rfrfrf • rf • · · · * • rfrfrf rfrfrf • · •» rfrf
Sloučeniny vzorce I, IA nebo IB podle vynálezu, kde R1 je θ mohou být připraveny, jak je uvedeno v reakčním schématu 15.
Ve schématu 15 je acetylenová výchozí sloučenina 12 IA2 nebo IB2 připravena k tomu, aby byla podrobena CastroStevensově kondenzaci se sloučeninou XXV v přítomnosti katalyzátoru, jako je palladium, Pd(PH3P)4 nebo
I
Pd(Ph3P) 2C1:, v přítomnosti aminu (například BuNH-, Et=N) a mědhé soli (například Cul) za vzniku sloučniny 13, IA3 nebo IB3 podle vynálezu a podrobením 13, IA3 nebo IB3 hydrogenáci za vzniku sloučeniny podle vynálezu 14, IA4 nebo IB4.
Sloučeniny 13, IA3, IB3, 14 nebo IB4 mohou být deprotekovány a dále podrobeny konverzi, jak je popsáno v reakčním schématu 18.
Reakční schéma 16
CL . Λ
C—C
Alternativní příprava sloučeniny I, IA nebo IB kde R1 je © 'O™
-*- x r l· křížová syntetická reakce θ (palladiový nebo niklový \\ /> CAr ) katalyzátor) ' kov
TS, TAS nebo IBS
Σ6, IA6 neboIBó hydrogenace
Xa je brom, jod nebo trifluormethansulfonyloxyskupina je aryl nebo heteroaryl
W
» * t · · *»» ···
Sled reakcí může být završen, jako ve schématu 18
C—C představuje jednoduchou nebo dvojnou vazbu C-C a pokud je to dvojná vazba, může mít cis nebo trans konfiguraci.
Kov může být sloučenina ZnHalo, MgHalo, SnBu3, B (alkyl) 2,
4i
B(OH)a
(B = bor)
S - Lr-CH2-CH2-S a. í;Lr-C—CTS
V definuje linker L1
V alternativním způsobu, jak je popsáno v reakčním schématu.16, mohou být sloučeniny 14, IA4 nébo ÍB4, připraveny z výchozích sloučenin 15, IA5 nebo IBS, které jsou vyrobeny, aby byly podrobeny reakci se sloučeninou XXV v přítomnosti palladiového nebo niklového katalyzátoru za vzniku 16, IA6 nebo IB6, které jsou hydrogenovány za vzniku 14, IA4 nebo IB4. >'
- 63? ~ • ··· ···· • » · · · « ««»*«« •, · · » • fcfcfc ♦·· ·· « *· »·
Reakční schéma 17
Příprava sloučenin I, IA nebo IB, kde L1 je část obsahující N oxidační štěpení
redukční aminace
18, IA8 nebo IB8
XXVI
<λ „.R2 =\LHVL’ýÁň
19, IA9 nebo ÍB9
Sled reakcí může být završen, jako ve schématu 18 Je třeba si všimnout, že -L1 CH2NHLl definuje L1
Oxidační štěpení: . p ·
Ozon v CH2C12 nebo CH3OH při nízké teplotě (-78 °C až 25 C) , dále redukční zpracování PH3P, (CH3)2S nebo Zn, kyselinou octovou; alternativně použití NaIO4/Os* v t-BuOH nebo THF, nebo směsích s případně přidanou vodou (Lemieux-Johnsonova reakce).
Redukční aminace: NaBH4, NaBH3CN nebo NaB(OAc)3H v CH2C12, MeOH, i-PrOH, t-BuOH, THF, DMF nebo jejich směsích, případně v přítomnosti kyselého katalyzátoru, jako je HCl nebo Ti (OCH(CH3)2),.
• A
Sloučeniny vzorce I, IA nebo IB, kde L1 je část obsahující N, mohou být připraveny, jak je uvedeno f 1 v reakčním schématu 17, kde výchozí sloučenina 17, IA7 nebo IB7 je připravena, aby podstoupila výše uvedené oxidační štěpení za vzniku aldehydu 18, IA8 nebo IB8,' který je podroben redukční aminaci reakcí s aminem XXVI, jak je výše popsáno, 2a vzniku sloučeniny 19, IA9 nebo'IB9 podle vynálezu.
v .Sloučenina' 19-, IA9 nebo IB9 může být podrobena . ' * deprotekci, pokud je to nutné, jak je ukázáno na schématu
18. ' ' ·
Reakční schéma 18
Příprava konečných produktů z meziproduktů obsahujících M ve schématech 13 až 17
Ω—ýArf
110, IA10 nebo IB10
Když M je N(PG2)CORq nebo N(PG2)SOiRsi deprotekce PG2 X' ___NHCORq
Ω—/fy
111, IAll neboleli or _.NHS02R3
Ω—r Ar)
112, XA12, nebo IB12
Pro molekuly obsahující M = N-PG* deprotekce PG pro Μ = NO2 nitroredukce (například Pd/C-Hj)
H
Ϊ11, IA11 nebo IB11_
R^COCt (nebo RnN=C=O) (XXIX) tvorba amidu, karbamatu nebo močoviny (nebo tvorba močoviny)
113,1A13 nebo ÍB13 .
O
Rs-S-Cl (XXX) O příprava υ sulfonamidu
O
H
R* je alkyl, aryl heteroaryl 112,1A12 nebo IB12
Rq je alkyl, aryl, heteroaryl, alkoxyskupina, aryloxyskupina, heteroaryloxyskupína, aminoskupina (aminoskupina je případně substituována jednou nebo dvěma alkylovými, arylovými nebo heteroarylovými skupinami), Rn je alkyl, aryl nebo heteraryl
Ve výhodném provedeni' způsobu jsou získány vyšší výtěžky konečných produktů (111, IA11, IB11, 112, IA12, IB12), pokud jsou meziprodukty 113, IA13, IB13 podrobeny φ φ φφφ ··· φΤ φφφ reakci s RqCOCl, RnN=C=O nebo RsSO2C1 bezprostředně po vytvoření sloučeniny 113, IA13 nebo IB13, výhodně in šitu.
1) Ω představuje
O
2) 'cF je aryl nebo heteroaryl
3) M je NČ>2, N-PG, NHCORq, NHSO2R“, N(PG2)CORq, N(PG2)S02R8 Příklady chránících skupin pro dusík (PG1) jsou Stabase (-Si (CH3)2-CH2CH2-(CH3)2SÍ-) , BOC (t~butylO-CO-) a bis-BOC.
4) Příklady PG2 jsou BOC, (CH3)3Si- nebo t-Bu (CH3) 2Si5) Deprotekce podle dosavadního stavu techniky.
□ s í
i
Sloučeniny podle vynálezu mohou být využity při prevenci, stabilizaci nebo vyvolání regrese atherosklerózy u savčích druhů podáváním,terapeuticky účinného množství sloučeniny ke snížení aktivity MTP.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být testovány na inhibiční aktivitu vůči MTP za využití způsobů uvedených v US přihlášce číslo 117 362 podané 3. září 1993, za využití izolátů MTP z těchto následujících zdrojů:
1) mikrosomy hovězích jater
2) buňky HepG2 (human hepatoma cells) nebo
3) rekombinantní lidské MTP exprimované v baculovirech.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být také využity pro •ř snížení hladin sérových lipidů, jako jsou hladiny cholesterolu nebo triglyceridu (TG) u savčích druhů
ΖΓ 7· ♦ · · · · * — Ο<»·· ··« «ν · ·< ♦· podáváním terapeuticky účinného množství sloučeniny ke snížení aktivity MTP.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být využity při ošetření různých jiných stavů nebo chorob za použití činidel, které snižují aktivitu MTP. Například sloučeniny podle vynálezu snižují množství nebo aktivitu MTP a tak snižují hladiny sérového cholesterolu a TG, a absorpci TG, mastných kyselin a cholesterolu, a jsou tak vhodné při léčení hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, hyperlipidemie, pankreatitidy, hyperglykémie a obezity;
Sloučeniny podle vynálezu jsou činidly, která snižují aktivitu MTP a mohou být podávány různým druhům savců, jako jsou opice, psi, kočky, krysy, lidé atd., pokud toto ošetření potřebují. Tato činidla mohou být podávána
Λ systematicky, jako orálně nebo parenterálně.
Činidla, která snižují aktivitu nebo množství MTP, mohou být začleněna do konvenčních systémových dávkovačích forem, jako jsou tablety, kapsle, elixíry nebo injektovatelné kompozice. Výše uvedené dávkovači formy také zahrnují vhodné fyziologicky přijatelné nosičové materiály, excipienty, lubrikanty, pufry, antibakteriální látky, objemová činidla (jako je mannitol), antioxidanty (kyselina askorbové nebo hydrogensiřičitan sodný) a podobně. Orální dávkovači formy jsou preferovány, přestože parenterální formy jsou také docela uspokojivé.
Dávkování musí byt pečlivě přizpůsobeno věku, hmotnosti a stavu pacienta, stejně jako způsobu podávání, dávkovači formě a režimu a žádaným výsledkům. Obecně mohou být výše popsané dávkovači formy podávány v množství od asi 5 až do asi 500 mg denně v jedné nebo rozdělených dávkách jednou až čtyřikrát denně.
4 4 ·
4
- es:.-»
Následující příklady provedení představují výhodná provedení vynálezu. Všechny teploty jsou uvedeny v °C, pokud není uvedeno jinak.
Kde jsou v následujících příkladech provedení uvedeny vzorce, které zahrnují heteroatomy s nenaplněnou valencí, rozumí se, že k těmto heteroatomům je připojen vodík k doplnění valence.
Příklady provedení vynálezu ’
Příklad 1
N-(Fenylmethyl)-9-(3-fenylpropyl)-9H-fluoren-9-karboxamid
I
A. N-(Fenylmetyl)-9H-fluoren-9-karboxamid Roztok kyseliny 9-fluorenkarboxylové (2,10 g, 10,0 mmol) v 50 ml 0Η2Ο12 byl podroben reakci s oxalylchloridem v dichlormethanu (6,0 ml, 12,0 mmol) s dvěma kapkami DMF.
Po 0,75 h byla směs odpařena za sníženého tlaku za vzniku, bílé pevné látky. Pevná látka byla zředěna 50 ml ΟΗ2Ο12, ochlazena na 0 °C, podrobena reakci s benzylaminem (1,17 g, 11,0 mmol) a pyridinem (0,87 g, 11 mmol). Průhledný žlutý roztok byl míchán po dobu 3 hodin při pokojové teplotě a‘ zředěn ethylacetátem a vodou. Organická frakce byla vysušena Na2SO4 a zahuštěna na bílou pevnou látku. Pevná látka byla přečištěna triturací s hexany a rekrystalizována z horkého methanolu za vzniku 2,6 g, (86 %) titulní sloučeniny jako bílých vloček. Teplota tání 195 až 200 °C.
TLC, silikagel (ethylacetát/hexan 3 : 7) Rf = 0,30.
Hmot. spektr.. (CI-NH3, + ionty) m/z 300 (M + H),
317 (M + NHJ
- 69ί<
Analytické hodnoty vypočtené pro C21H17NO:
C, 84,25; H, 5,72; N, 4,68
Zjištěno: C, 83, 96; H, 5,68; N, 4,54
Β. N-(Fenylmethyl)-9-(3-fenylpropyl)-9H-fluoren-9karboxamid
K suspenzi sloučeniny z části A (0,35 g, 1,17 mmol) v THF (10 ml) při 0 °C bylo přidáno po kapkách nbutyllithium v hexanech (1,0 ml, 2,4 mmol) takovou rychlostí, aby zůstalá vnitřní teplota blízko 0 °C. Výsledný jasně Oranžový roztok byl míchán při 0 ŮC po dobu 0,5 hodiny a poté podroben reakci s l-brom-3-fenyÍpropanem (0,26 g, 1,30 mmol). Směs byla pomalu ohřátá na pokojovou teplotu a míchána 3 hodiny a poté zředěna NH^Cl (20 ml) a ethylacetátem (50 ml). Vrstvy byly odděleny, organická frakce byla vysušena (síranem sodným) a zahuštěna. Zbytek byl přečištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (30 g) pomocí směsi ethylacetát/hexan 2 : 8 za vzniku 0,33 g, (67 %) titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. Pevná látka byla rekrystalizována z horkého hexanu, čímž bylo získáno 0,25 g (51 %) titulní sloučeniny jako bílých vloček. Teplota tání 94 °C.
TLC, silikagel (ethylacetát/hexan 3 : 7) Rf = 0,70,
Hmot. spektr. (C1-NH3, + ionty) m/z 418 (Μ + H) ,
35 (M + NHJ
Analytické hodnoty vypočtené pro C30H27NO:
C, 86, 30; H, 6,52; N, 3,35
Zjištěno: C, 85, 99; H, 6,47; N, 3,21.
Sloučeniny z příkladů 2 až 4 byly připraveny sloučeniny z části A příkladu 1 obdobným způsobem, popsán v části B příkladu 1.
Příklad 2 ze jako je
MS (Cl-NHa, + ionty} m/e 384 (Μ + H) . Teplota tání (t. tj: 79 - 82 °C Analytické hodnoty vypočtené pro
C, 84,56; H, 7,62; N, 3,65 Zjištěno: C, 84,22; H, 7,72; N, 3,65.
Příklad 3
MS (C1-NH3, + ionty.) m/e 416 (Μ + H) . Teplota tání (t. t.): 134 °C Analytické hodnoty vypočtené pro C30H25NO:
C, 86, 72; H, 6,06; N, 3,37 Zjištěno: C, 86,61; H, 6,23; N, 3,31.
Příklad 4
CHa-tCHzk
Lír.
* ♦ · v · · · · » 4* · · · · · · «·· » » · * * · ·· ·· · I* * ·
MŠ (C1-NH3, + ionty) m/e 342 (M + H), 359 (M + NHJ
Teplota tání (t. t.): 96 °C
Analytické hodnoty vypočtené pro C24H23NO:
C, 84,42; H, 6,79; N, 4,10 Zjištěno: C, 84,29; H, 6,72; N, 3,96.
Příklad 5 (E)-N-Ethyl-9-(3-fenyl-2-propenyl)-9H-fluoren-9-karboxamid * *
A.
Roztok kyseliny 9-fluorenkarboxylové (2,10 g, 10,0 mmol) v 50 ml CH2C12 byl podroben reakci s oxalylchloridem v dichlormethanu (6,0 ml, 12,0 mmol) s dvěma kapkami DMF.
Po 0,75 h byla směs zahuštěna za sníženého tlaku za vzniku bílé pevné látky. Pevná látka byla zředěna 50 ml CH2C12, ochlazena na 0 °C, podrobena reakci s ethylaminem (1,0 g, mmol). Průhledný žlutý roztok byl míchán po dobu 3 hodin při pokojové teplotě a zředěn ethylacetátem a vodou. Organická frakce byla vysušena Na2S0«i a zahuštěna na bílou pevnou látku. Pevná látka byla přečištěna trituračí s hexany a rekrystalizována ' z horkého methanolu za vzniku 2,60 g (86 %) titulní sloučeniny jako bílých vloček.
Teplota tání 233 až 234 °C.
Β. (E)-N-Ethyl-9-(3-fenyl-2-propenyl)-9H-fluoren-9karboxamid
K suspenzi sloučeniny z části A (1,00 g, 4,21 mmol) v THF (25 ml) při 0 °C bylo přidáno po kapkách nbutyllithium v hexanech (3,53 ml, 8,84 mmol) takovou rychlosti, aby zůstala vnitřní teplota blízko 0 °C. Výsledný jasně žlutý roztok.byl míchán při 0 °C po dobu 0,5 hodin a poté podroben reakci s chloridem kyseliny skořicové (0,79 g, 4,63 mmol). Směs byla pomalu ohřátá'na pokojovou teplotu a míchána 2 hodiny a poté zředěna vodou (40 mlj a , , ethylacetátem >(40 ml). Vrstvy byly odděleny, organická frakce byla vysušena (síranem sodným) a odpařena. ZbytekΛ byl triturován hexany a výsledná pevná látka byla < řekrystalizována z horkého methanolu, čímž bylo získáno 1,20 g (79 %) titulní sloučeniny jako bílých jehliček. Teplota tání 144 °C.
t
TLC, silikagel (ethylacetát/hexan 3 : 7) Rf = 0,6.
Analytické hodnoty vypočtené pro C25H23NO:
C, 84,95; H, 6,56; N, 3,96 ,, .
Zjištěno: C, 84, 53; H,'6,74; N, 3,95.
•»1 ' ·
Sloučeniny z příkladů 6 až 10 mohou být připraveny ze sloučeniny.z příkladu.5 část A obdobně, jako v příkladu 5 část B. ' .
Příklad 6
I
MS (C1-NH3, + ionty) m/e 328 (Μ + H) .
• · · * · · ··Teplota tání : 126 až 128 °C Analytické hodnoty vypočtené pro
C, 84,37; H, 6,46; Zjištěno: C, 84,22; H, 6,42;
Příklad 7
C23H23.NO:
N, 4,29 N, 4,58.
MS (C1-NH3, + ionty) m/e 322 (M + Teplota tání (t. t.j: 70 °C Analytické hodnoty vypočtené pro
C, 82,20; H, 8,47; Zjištěno: C, 82,07; H, 8,55;
H) .
;22H27NO: N, 4,36 N, 4,74.
Příklad 8
MS (Cl-NHj, + ionty) m/z 356 {M + Teplota tání (t. t.): 72 až 73 °C Analytické hodnoty vypočtené pro
C, 83, 08; H, 7,16; Zjištěno: C, 82,84; H, 7,89;
H) .
:25H25no + 0,3 h2o: N, 3,88 N, 3,78.
·' · « · · · · ©
74.:-.. .:.
• ·
MS (Cl-NHj, + ionty) m/e 280 (Μ + H) . Teplota ťtání (t. t.): 66 až 67 ’C Analytické, hodnoty vypočtené pro Ci9H21NO:
. ' C, 81, 68; H, 7,58; N, 5,01 Zjištěno: 1 C, 81,60; H, 7,87; N, 5,08.
Příklad 10
MS . (C1-NH3, + ionty) m/e 306 (Μ + H) . Teplota tání (t. t.): 78 °C Analytické hodnoty vypočtené pro C2H23NO:
C, 82, 59; H, 7,59; N, 4,'59 Zjištěno: -C, 82, 37; H, 7,74; N, 4,57
Příklad 11
9-[4-(Dibutoxyfosfinyl)butyl]-N-propyl-9H-fluoren-9karboxamid
A. . N-Propyl-9-fluorenkarboxamid
Roztok kyseliny 9-fluorenkarboxylové (20,0 g, 95 mmol) v 200 ml CH2C12 byl podroben reakci s oxalylchloridem (12,5 g, 105 mmol) a s 0,2 ml DMF. Po 0,75 h byla směs • · zahuštěna za sníženého tlaku za vzniku bílé pevné látky. Pevná látka byla zředěna 100 ml THF, ochlazena na -40 °C, podrobena reakci s propylaminem (11,8 g, 200 mmol)·.. Suspenze byla míchána po dobu 3 hodin při pokojové teplotě a zředěna ethylacetátem a vodou. Organická frakce byla vysušena Na2SO4 a zahuštěna na bílou,pevnou látku. Pevná látka byla přečištěna triturací s horkými hexany a rekrystalizována z horkého methanolu za vzniku 17,5 g (87 %) titulní sloučeniny jako bílých vloček. Teplota tání 197 až 199 °C.
• I ť
TLC, silikagel (ethylacetát/hexan 3 : 7) Rf = 0,30.
MS (CI-NH3, + ionty) m/e 252 (Μ + H) .
B. Dibutyl(4-brombutyl)fosfonat
Směs 1,4-dibrombutanu. (129 g, 600 mmol) a tributylfosfitu (15,0 g, 60 mmol) byla zahřívána na 118 ’C. (teplota lázně) po dobu 6 hodin. Těkavé látky byly odstraněny destilací (short path distillation) (0,4 mm Hg, 40 °C), čímž bylo získáno 20 g (100 %) sloučeniny z části B jako jantarově žlutého oleje. Olej může být přečištěn rychlou chromatografií na silikagelu pomocí směsi aceton/dichlormethan 1:9.
TLC, silikagel (aceton/dichlormethan 1 : 9) RE = 0,55.
1JC NMR (d6-aceton) 6 64,4 (d, J = 6 Hz), 33,1, 33,0 (d, J = 22 Hz), 32,4 (d, J = 6 Hz), 24,0 (J = 140 Hz), 21,1 (J = 5 Hz), 18,5, 13,0 ppm.
• · 9 9
9 9 .
9 9 9 9 • · · · » • 9 · » · · · • * • ·» « · ·«
C. Dibutyl-(4-jodbutyl)fosfonat
Směs sloučeniny z části B (4,8 g, 14,58 mmol), jodidu idraselného (20,0 g, 120 mmol) a acetonu ,(200 ml) byla . zahřívána k refluxu po dobu 2,5 hodiny a ochlazena na pokojovou teplotu. Pevné látky byly odfiltrovány a filtrát byl zahuštěn. Zbytek byl zředěn etherem a přefiltrován. Etherická frakce byla zahuštěna za vzniku 5,32 g ' (97 %) titulní sloučeniny jako bledě žlutého oleje.
•t
TLC, silikagel (aceton/dichlormethan 1 : 9) Rf = 0,55;
13C NMR (CDCI3) δ 65,2 (d, J = 7 Hžj, 33,7 (d, J = 17 Hz) ,
32,4 (d, J = 6 Hz), 24,2 (J = 140 Hz), 18,6, 13,5, 5,5 ppm.
D. 9-[4-(Dibutoxyfosfinyl)butyl]-N-propyl-9H-fluoren9-karboxamid
Roztok sloučeniny z části A (3,00 g, 11,95 mmol) v 30 ml THF při -40.°C byl podroben reakci s. n-BuLi (5,20 ml, 13 mmol)' v hexanech takovou rychlostí, aby zůstala vnitřní teplota pod -35 °C. Oranžově žlutý roztok byl míchán po dobu 0,5 hodin a poté byl podroben reakci se sloučeninou z části C (4,30 g, 11,50 mmol). Směs byla během 0,5 h ohřáta*na pokojovou teplotu a po 2 hodinách při pokojové teplotě byla reakce zastavena 100 ml roztoku NH4C1 a 100 ml ethylacetátu. Organická frakce byla vysušena v
(síranem hořečnatým) a odpařena. Zbytek byl přečištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (400 g) pomocí směsi aceton/dichlormethan 1 ; 9, čímž bylo získáno 4,30 g (75 %) titulní sloučeniny jako bezbarvého oleje.
TLC, silikagel (ethylacetát/hexan 7 : 3) R£ = 0,5.
♦ · «
ΊΊ -* · > f ··· · 4 4 · * · » 4 » » » * 4 4 4« • ♦ « » 4 <*· • · 4 4 « ·· 4 fc« «·
Hmot. spektr. (ES, + ionty) m/e 500 (M+H).
Analytické hodnoty vypočtené pro Č29H42NO4P +0,6 H20:
C, 68,29; H, 8,53; N, 2,75; P, 6,07
Zjištěno; C, 68,34; H, 8,45; N, 2,70; P, 6,03.
Příklad 12 (E)-9-(3-Fenyl-2-propenyl)-N-propyl-9H-fluoren-9-karboxamid K suspenzi 500 mg (1,99 mmol) sloučeniny z části A příkladu 11 v 10 ml THF při 0 °C pod argonem bylo po kapkách přidáno 2,5 ml (3,98 mmol) n-BuLi (1,6 M v hexanech). Výsledný oranžový roztok byl míchán při 0 °C po dobu 0,5 hodiny, přičemž v této době bylo přidáno 305 μΐ (2,19 mmol) chloridu kyseliny skořicové. Reakční směs byla ohřátá na pokojovou teplotu a ponechána míchat 1 hodinu, přičemž po této době byla zředěna směsí ethylacetát/voda 1 : 1 (30 ml). Organická fáze byla vysušena (síranem sodným) a odpařena do sucha. Přečištění krystalizací z horkého methanolu poskytlo 350 mg (48 %) titulní sloučeniny jako bílé pevné látky.
Teplota tání 95 - 97 °C.
TLC, silikagel (hexany/ethylacetát 1 ; 1) Rf = 0,59.
MS (CI-NH3, + ionty) m/e 368 (Μ + H) .
Analytické hodnoty vypočtené pro C2éH25NO + 0,62 mol H20:
C,. 82,47; H, 6,98; Ň, 3,70
Zjištěno: C, 82, 67; H, 6,92; N, 3,50.
• 4 4 »4 ·Μ
- 78;
Sloučeniny z příkladů 13 až 21 mohou být připraveny ze sloučeniny příkladu 11 část A způsobem obdobným, jako v příkladu 11 část D nebo příkladu 12 část A.·
Příklad 13 η-^Ηγ H
PhCH2CH2CH2
MS (C1-NH3, + ionty) m/e 370 (Μ + H) .
í
Teplota tání: 57 až 59 °C
Analytické hodnoty vypočtené pro C26H27NO:
. C, 84,51; H, 7,36; N, 3,79
Zjištěno: C, 84, 53; H, 7,41; N, 3,70.
Příklad 14
MS (CI-NH3, + ionty) m/e 308 (Μ + H) .
Teplota tání: 60 až 62 °C
Analytické hodnoty vypočtené pro C21H25NO + 0,05 mol CeH14: C, 82,07;· H, 8,32; N, 4,49
Zjištěno: C, 82,12; H,· 8,76; N, 4,65.
Příklad 15
• 9
MS (CI-NH3,
Analytické.
Zj ištěno:
I· ’
Příklad 16
MS (Cl-NHa,
Analytické
Zjištěno:
Příklad 17 f
MS (CI-NH3, Analytické
Zjištěno:
Příklad 18 + ionty) m/e 372 (Μ + H).
hodnoty vypočtené pro C25H25NO2: C, 80, 83; H, 6,78; N, 3,77 C, 80, 48; H, 6,90; N, 3,71.
+ ionty) m/e 368 (Μ + H).
hodnoty vypočtené pro C2ěH25NO + 0,31 mol H2O: C, 83,71; H, 6,92; N, 3,75 C, 83,84; H, 6,95; N,· 3,62.
+ ionty) m/e 337 (Μ + H). hodnoty vypočtené pro C21H24N2O2:
C, 74,97; H, 7,19; N, 8,33 C, 74,94; H, 7,17; N, 7,80.
CH3O-CH2
80· « · » «·« ···
MS (C1-NH3, + ionty) m/e 296 (Μ + H) .
Teplota tání: 69 až 73 °C
Analytické hodnoty vypočtené pro C19H21NO2 + 0,09 mol s 1·
C21H25NO3:
C, 76, 98; H, 7/19; N, 4,68 Zjištěno: C, 76,71;' H, 7,42; N, 4;65.
Příklad 19
MS (CI-NH3, + ionty) m/e 372 (Μ + H) . *
Analytické hodnoty vypočtené pro C25H2SNO2 + 0,86 mol H20: C, 77, 60; H, 6,96; N, 3,62
Zjištěno: , C, 77, 92; H, 6,54; N, 3,88.
Příklad 20
MS (CI-NH3, + ionty) m/e 438 (Μ + H) . Teplota tání: 45 až 47 °C
Analytické hodnoty vypočtené pro C27H39NSÍO2;
C, 74,09; H, 8,98; N, 3,20 C, 73,83; H, 9,34; N, 3,25.
Zjištěno:
« ·
- 8Λ..- .:.
Příklad 21
MS (ES, + ionty) m/z 366 (Μ + H).
Teplota tání: 120 až 123 °C
Analytické hodnoty vypočtené pro C26H23NO + 0,15 mol H2O: C, 84, 76; H, 6,38; N, 3,80
Zjištěno: C, 84,81;· H, 6,29; N, 3,75.
Příklad 22
A. Kyselina 9-(3-fenylpropyl)-9H-fluoren-9-karboxylová K roztoku 10 g. (.48 mmol, 1 ekv.) kyseliny (9H)fluoren-9-karboxylové V 200 ml THF při 0 °C bylo přidáno 40 ml (100 mmol, 2,1 ekv.)'2,5 M roztoku n-butyllithia v hexanech po kapkách během 15 minut. (První ekvivalent měl za následek srážení Li soli karboxylatu; roztok se stal homogenní, když se vytvořil dianion). Výsledný zelený roztok diaiiionu byl míchán při 0' °C po dobu 10 minut a během 3 minut bylo rychle, přidáno 10,1 ml (66 mmol,
1,4 ekv.) l-brom-3-fenylpropanu. Reakční směs byla míchána při 0 °C a byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu, jak se rozpouštěl led v ledové lázni. Po 16 hodinách byla reakční směs (pH asi 14) extrahována vodou (1 x 200 ml, 2 x 50 ml). Spojené vodné vrstvy byly okyseleny (na pH asi 1) pomocí 5 M HC1 a extrahovány etherem (3 x 100 ml). Spojené etherové roztoky byly vysušeny (síranem hořečnatým), přefiltrovány a zahuštěny, čímž bylo získáno 16,4 g viskózního zlatavého oleje. Rychlá chromatografie oleje na silikagelu (250 g) za eluce pomocí 20% acetonu v toluenu obsahujícím 0,1 % kyseliny octové vedla k 12,6 g žlutého oleje. Produkt.byl zkrystalizován pomalým odpařováním roztoku ether/hexahy a poté rekrystalizován ze směsi ' ether/hexany, čímž bylo získáno 10,5 g (67 %) titulní
A sloučeniny jako bílé krystalické pevné látky.
Teplota ťáhí 123 až 125 °C.
TLC (silikagel, 10% MeOH v CH2C12, UV a I2) Rf = 0,67.
B. 4-Nitrófenylester, kyseliny 9-(3-fenylpropyl)-9H' L fluoren-9-karboxylové
K roztoku 10 g (30,4 mmol, 1 ekv.) sloučeniny z části - , λ .. jA,v 100 ml CH2C12 bylo přidáno . 100 μΐ DMF. Roztok byl.
ochlazen na 0 °C a během 5 minut bylo přidáno 22,8 ml (45,7 mmol, 1,5 ekv.) 2,0 M roztoku oxalylchloridu v CH2C12. Výsledný bublající roztok byl míchán při 0 °C 1,5 •hodiny (dokud nepřestalo bublání). Roztok byl zahuštěn a zbylý olej byl dále zpracován v 50 ml CH2C12 á znovu odpařen. Výsledný olej byl znovu rozpuštěn v 150 ml CH2C12 a bylo přidáno 188 mg (1,5 mmol, 0,05 ekv.)
4-dimethylaminopyridinu. Roztok byl ochlazen na 0 °C a bylo přidáno 5,1 ml (36,5 mmol, 1,2 ekv.) triethylaminu.
K výslednému tmavě hnědému zakalenému roztoku bylo přidáno
12,7 g (91,3 mmol, 3 ekv.) p-nitrofeholu jako pevné látky. Po přídavku se reakční směs rychle vyčeřila a výsledná čirá reakční směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu, jak se rozpouštěl led v lázni. (TLC prokázala, že reakce byla • v
- 83:.τ rfrf · * · rf · rf · · v podstatě ukončena po 40 minutách). Po 15 hodinách byla reakční směs promyta 100 ml ledové 1 N HCl. Organický roztok byl přefiltrován tkaninovým filtrem a odpařen, čímž bylo získáno 24,84 g viskózního zlatohnědého oleje, který byl naadsorbován na silikagel (25 g) a podroben chromatografií na silikagelu (200 g) za eluce pomocí 10% ethylacetátu v-hexanech, čímž bylo získáno 13,54 g žluté pevné látky. Pevná látka byla dále přečištěna rekrystalizací ze směsi ether/hexany, čímž bylo získáno 13,2 g (97 %) titulní sloučeniny jako bledě žlutého krystalického pevného produktu.
Teplota tání 110 až 112 °C.
TLC (silikagel, 25 % EtOAc v hexanech, UV a I2)
Ře = 0,39.
MS (CI, poz. ionty) : m/z 467 (M + NH24), 450 (Μ + H) .
Analytické hodnoty vypočtené pro C29H23NO4:
C, 77, 49; H, 5,16; N, 3,12' ’ . ' · » ’
Zjištěno: C, 77,27; H, 4,90; N, 2,99.
C.
' Titulní sloučenina byla připravena automaticky pomocí přístroje Zymark Benchmate® Worksatation následujícím způsobem.
••v *** ·· ·
Přístroj Benchmate® dopravil 1 ml zásobního roztoku (80,mg, 0,18 mmol, 1 ekv.) sloučeniny z části B v THF (80 mg/ml) do kultivační zkumavky 16 x 100 mm. Zkumavka byla vyňata a umístěna na váhy, kde bylo přidáno 40 mg (0,27 mmol, 1,5 ekv.) .4-isopropylbenzylaminu manuálně pomocí dávkovači pipety. Reakce byla ponechána probíhat, dokud zcela neproběhly všechny reakce, jak bylo zjištěno vymizením sloučeniny z části B pomocí TLC (silikagel, 2 MeOH v' CH2Cl2, Rf 0,88, detekce pomocí UV a I2) .
Produkt byl přečištěn extrakcí v tuhé fázi za použití anintové iontoměničové kolony Varian SAX (1 g sorbenu, chloridová forma) na přístroji Benchmate® za použití níže popsané procedury.
1) Nástřik promyt 5 ml 300 mM KOH v MeOH.
2) Nástřik promyt 5 ml 300 mM KOH v MeOH.
3) Kolona kondicionována 10 ml 300 mM KOH (vod.) v MeOH (0,25 ml/s)λ '
4) Kolona kondicionována 10 ml MeOH (0,25 ml/s).
5) Kolona- kondicionována 10 ml'CH2Cl2 (0,25 ml/s).
6) K reakční směsi přidán THF (1 mi).
7) Reakční směs nanesena na kolonu SAX (0,05 ml/s) a výstup shromažďován ve druhé zkumavce.
8) Kolona promyta 1 ml THF a výstup shromažďován ve druhé zkumavce.
9. Kolona promyta 2 ml CH2C12 a shromažďována ve druhé zkumavce.
10. Nástřik promyt IC i ml CH2C12.
11. Nástřik promyt 5 ml MeOH.
12. Nástřik promyt 4 ml 300 mM KOH (vod.) v MeOH
13. Nástřik promyt 4 ml 300 mM KOH (vod.) v MeOH
• ·
- 8SÍ fc · • fc • · fc fcfc fc
Tato procedura byla následována druhou extrakcí v pevné fázi za použití kationtové iontově výměnné kolony Varían SCX (500 mg sorbentu) na přístroji Benchmate® dále uvedeným sledem operací.
1) Kolona kondicionována 10 ml CH2C12 (0,25 ml/s).
2) Reakční směs nanesena na SCX kolonu (0,05 ml/s) .a výstup jímán do zkumavky (cejchované).
3) Kolona promyta 2 ml CH2C12 a výstup jímán do zkumavky.
4) Nástřik promyt 5 ml CH2C12.
5) Nástřik promyt 5 ml CH2C12.
Roztok produktu (přibližně 5 ml) byl odpařen za použití vakua po dobu 14 hodin, čímž bylo získáno 78 mg (94 %) titulní sloučeniny jako bledě žlutého oleje.
HPLC čistota = 94 %; retenční čas 9,5 minut.
Kolona YMC-Pack ODS 6, 0 x 150 mm C18 s 4 x 23 mm OSDA
S-5 pm předkolonou. Pufr: 10 mM KH2PO4 (pH 5,4, neustáleno). Eluce: Isokratickou směsí pufr : acetonitril 85 : 15 5 minut; lineární gradient od 85 15 do 5 : 95 směsí pufr : acetonitril 9 minut, poté isokratickou směsí pufr : acetonitril 5 : 95 2 minuty s návratem na 85 : 15 (pufr : acetonitril) během 2 minut.
MS (Cl, + ionty): m/z 460 (Μ + H).
Příklady 23 až 58
Sloučeniny z příkladů 23 až 58 mohou být připraveny ze sloučeniny z části B příkladu 22 obdobným způsobem, jaký je uveden v příkladu 22, část C, • · · · · · fcfcfcfc·*· _ _· fcfc ·· · ·
- 86··* ··· ·· · ♦· ·*
Příklad 23
Teplota tání: 73 až 75 °C
MS (CI, poz. ionty) :' 384 (Μ + H) .
Analytické hodnoty vypočtené pro C27H29NO + 0,04 H2O:
C, 84,40; H, 7,93; N, 3,65
1. 1
Zjištěno: C, 84,02; H, 7,73; N, 3,66.
Příklad 24
MS (CI, poz. ionty): 412 (Μ + H).
Příklad 25
Příklad 26
• » « · »· · *·« η«· ···
MS (Cl, ροζ. ionty): 366 (M+H),
Příklad 27
MS (Cl, poz. ionty): 460 (Μ + H)
Příklad 28
OCH,
Příklad 29
MS (elektrospray, poz. ionty) : .462 (Μ + H)
z
H
O
Příklad 30
- 88.H, • 9 9 · · · · * · · · A »·· 9 9 9
9 9 ' · ·
A AA A ·♦ 98
MS (elektrospray, poz. ionty): 476 (Μ + H)
Příklad 31
MS (elektrospray, poz. ionty): 435 (M + H)
Přiklad 32
MS (elektrospray, poz. ionty): 416 (M + H).
Příklad 33
MS (elektrospray, poz. ionty): 408 (Μ + H).
Přiklad 34 i
8a:r. .
1 · · <
I 4 4 I • · 4 4 4 1
4
4 4 4
MS (elektrospray, poz. ionty): 4-75 (M + H).
Příklad 35
MS (elektrospray, poz. ionty): 440 (Μ + H).
Přiklad 36
MS (elektrospray, poz. ionty): 544 (Μ + H).
Přiklad 37
MS (elektrospray, poz. ionty): 448 (Μ + H).
Příklad 38 • a « « * • ·
MS (elektrospray, poz. ionty): 382 (Μ + H)
Příklad 39
OyV
MS (elektrospray, poz. ionty): 448 (Μ + H)
Příklad 40
MS (elektrospray, poz. ionty): 468 (Μ + H)
Příklad 41
MS (elektrospray, poz. ionty): 424 (Μ + H)
Příklad 42
HO-ÍCHah H v S
N
-o « 9
999 Ml _ 01 ·- · · · · · ··* «· · φ9
MS (elektrospray, ροζ. ionty): 386 (Μ + H)
Příklad 43
MS (elektrospray,. poz. ionty): 453 (Μ + H)
Příklad.44
MS (elektrospray, poz. ionty): 508 (Μ + H)
Příklad 45
MS (elektrospray, poz. ionty): 468' (Μ + H) ·
Přiklaď 46
MS (elektrospray, poz. ionty): 511 (Μ + H).
Příklad 47
Teplota tání: 105 až 107 °C
MS (CI, + ionty): m/z 448.
: i
Analytické hodnoty vypočtené pro C'3iH29NO2 + 0,15 H2O C, 82, 69; H, 6,56; N, 3,11
Zjištěno: C, 82, 36; H, 6,37; N, 2,99.
Příklad 48
Teplota tání: 104 až 105 °C MS (CI, + ionty): m/z 432.
Analytické hodnoty vypočtené pro C31H29NO:
C, 86, 27; H, 6,77; N, 3,25 C, 85, 87; H, 6,60; N, 3,14.
Zj ištěno:
• **
4 4
- 9Ί*-s -J· · · ·
Příklad 49
CHa-ÍCH^O-ÍCH^a χΗ 'n
MS (Cl, + ionty): m/z 442.
Analytické hodnoty vypočtené pro C30H35NO2:
C, 81/59;' H, 7,99; N, 3,17
Zjištěno: C, 81,93; H, 8,11; N, 3,04.
Příklad 50
MS (elektrospray, poz. ionty): 433
Příklad 51
MS (elektrospray, poz. ionty): 447
Příklad 52
HCHCHjls^ zH
o
MS (Cl, + ionty): m/z 414 (Μ + H).
Analytické hodnoty vypočtené pro C29H3iNO2 + 0 C, 79, 97; H, 7,45; N, 3,32
Zjištěno: -C, 80,29; H, 7,57; N, 3,27.
Příklad 53 , 1 CH2C12:
MS (elektrospray, poz. ionty): 458 (Μ + H)
Příklad 54
MS (elektrospray, poz. ionty): 497.
Příklad 55
MS(elektrospray, poz. ionty): 449 (Μ + H)
Příklad 56
MS· (elektrospray, poz. ionty) : 471 (Μ + H) .
Příklad 57
MS (elektrospray, poz. ionty): 412 (Μ + H).
t
Přiklad 58
9-(3-Fenylpropyl)-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9karboxamid
Roztok oxalylchloridu v dichlormethanu (1 ml,
2,0 mmol) byl přidán do míchané suspenze sloučeniny z části A příkladu 22 (0,30 g, 0,90 mmol) v 5 ml dichlormethanu. Reakční hmota byla podrobena reakci s 1 kapkou DMF, ponechána míchat po dobu 2 hodin a poté byla odpařena. Zbytek byl zředěn 10 ml THF, ochlazen na -40 ’C a podroben reakci s 2,2,2-trifluorethylaminem (0,44 g, 7,5 mmol) a ohřát na pokojovou teplotu během 3 hodin. Reakční směs byla zředěna 20 ml vody a 50 ml ethylacetátu. Organická frakce byla extrahována 15 ml 1M KOH, vysušena (síranem hořečnatým) a odpařena. Zbytek byl přečištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (50 g) za eluce hexany • · ·
- 96, © ··· © © (100 ml), poté směsí ethylacetát/hexan 2 : 8 (300 ml), čímž bylo získáno 0,28 g (88 %) titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. Výsledná pevná látka byla rekrystalizována z 1,5 ml roztoku ethanol : voda 10 : 1, čímž bylo získáno 0,19 g (52 %) titulní sloučeniny jako jehliček. Teplota tání 86 až 88 °C.
TLC (siíikagel, ethylacetát/hexan 3 : 7) Rf = 0,7.
Hmot. spetkr.
(ES, + ionty): m/z
410 (Μ + H).
Analytické
Zj istěno:
hodnoty vypočtené pro C25HZ2NOF3: ' * *
C, 73,34; H, 5,42; N, 3,42 C, 72,98; H, 4,94; N, 3,35.
Příklad 59
Roztok kyseliny (9H)-9-fluorenkarboxylové (12 g, mmol) v 250 ml THF byl ochlazen na 0 °C pod argonovou atmosférou a byly přidány 2 ekv. (71,25 ml) 1,6 M roztoku n-butyllithia v hexanu, následované přídavkem n-
propyljodidu (7,5 ml, 13,1 g, 77 mmol). Reakční směs byla míchána při 0 °C po dobu 6 hodin. Protože TLC na silikagelu, při MeOH : CH2C12 (1:9) ukázala, že výchozí kyselina je stále přítomná, byl přidán ještě 1 ml npropyljodidu a reakční směs byla míchána 4 hodiny při 0 °C. Rekce byla zastavena přídavkem 75 ml vody a pH bylo upraveno na pH 1 pomocí 3 N HCI, Reakční směs byla extrahována hexanem (3 x 200 ml) a hexanový extrakt byl promyt vodou, solankou a vysušen bezvodým síranem sodným. Rozpouštědla byla odpařena, čímž byl získán surový produkt jako žlutý olej, který byl rozpuštěn v asi 250 ml ethanolu a zahřát k refluxu v Darco G-60, přefiltrován přes celit a zahuštěn na přibližně polovinu původního objemu. Dokud se směs nezakalila, byla pomalu přidávána voda. Směs byla znovu zahřáta a pomalu ponechána ochlazovat na pokojovou teplotu, přičemž bylo získáno 10,5 gramů (73 %) titulní sloučeniny jako bezbarvých krystalů.
Teplota tání 120 až 122 °C.
Analytické hodnoty vypočtené pro Ci7Hi6O2 (M. h. 252,3) C, 80,93; H, 6,39
Zjištěno: C, 81,01; H, 6,22.
Sloučenina z příkladu 59 část B byla připravena analogicky, jako sloučenina z příkladu 22 část B s
pomocí výchozí sloučeniny, z části A příklad 59 (1,5 g,
5,95 mmol), 4,5 ml (8,92 mmol) oxalylchloridu, 6 kapek (katalytické množství) dimethylformamidu, 2,5 g (17,8 mmol) 4-nitrofenolu a 1 ml (7,14 mmol) triethylaminu.
a
Sloučenina z příkladu 59 byla připravena automaticky pomocí přístroje Zymark Benchmate® Workstation .následujícím způsobem.
Přístroj Benchmate® dopravil 1 ml zásobního roztoku (44 mg, 0,11 mmol, 1 ekv.) sloučeniny z části B příkladu 59 v THF (44 mg/ml) do kultivační zkumavky 16 x 100 mm. Zkumavka byla vyňata a umístěna na váhy, kde byl přidán manuálně fenethylamin (24 mg, 0,17 mmol). Reakce byla ponechána probíhat, dokud zcela neproběhly všechny reakce, jak bylo zjištěno vymizením sloučeniny z části B příkladu . 59 pomocí TLC (silikagel, 2 % MeOH v CH2C12, detekce pomocí UV a I2) .
Produkt byl přečištěn analogickým způsobem, jako v části C příkladu 22, čímž byla získána titulní sloučenina jako bezbarvá pevná látka v 81% výtěžku.
MS (elektrospray, + ionty) m/z 356 (Μ + H).
·> « • · ·
99·*** ·*·
Příklady 60 až 84
Sloučeniny z příkladů 60 až 84 mohou být připraveny ze sloučeniny z části B příkladu 59 obdobným způsobem, .jako je uveden v příkladu 59 část C.
Příklad 60
MS (elektrospray, poz. ionty) 384 (Μ + H)
Příklad 61-
0» <, 0 \ H \ z N
X/* O Trii
MS (elektrospray, poz. ionty) 386 (M + H)
Přiklad 62
MS (elektrospray, poz. ionty) 340 (Μ + H) • * • · ··· ···
100. h • *·· ·♦ »
Příklad 63
♦
MS (elektrospray, poz. ionty) 399 (M + H) ..
Příklad 64
MS (elektrospray, poz ionty) 400 (Μ + H)
Příklad 65
MS (elektrospray, poz. ionty) 446 (Μ + H) ·· * ·♦ · « « ·'« ·»
Příklad 66 • · · « · · íoi.íw· ·..· :
MS (elektrospray, .poz. ionty) 359 (Μ + H)
Příklad 67
MS (elektrospray, poz. ionty) 382 (Μ + H)
Příklad 68
MS (elektrospray, poz. ionty) 399 (Μ + H) • * «Α·
102
Λ*·
Přiklad 69
A » A AA A
A ·
A A «
MS (elektrospray, póz. ionty) 372 (M + H) ,
Příklad 70
Příklad 71
MS (elektrospray, poz. ionty) 372 (Μ + H) * · i
Příklad 72
K
- 103 • · ·«· · ««· ··· ·««
MS (elektrospray, poz. ionty) 357 (Μ +H)
Příklad .73
CHHCHíJg H \ X
N
MS (elektrospray, poz. ionty) 392 (Μ + H)
Příklad 74 hc^cch2 h
MS .(elektrospray, poz. ionty) 291 (Μ + H)
Příklad 75
• fc · · fc fc β
104 · fc fc £ · · · ··· • fcfc * · fc fcfc fc fcfc fcfc
MS (elektrospray, poz. ionty) 384 (Μ + H)
Příklad 76
MS (elektrospray, poz. ionty) 372 (Μ + H)
Příklad' 77
MS (elektrospray, poz. ionty) 432 (Μ + H)
Příklad 78
> ·
105 ·· * ·
Příklad 79
MS (elektrospray, poz. ionty) 362 (Μ + H)
Příklad 80
MS (elektrospray, poz. ionty) 370 (Μ + H) 1 Příklad 81 (CHjbtHCHah H ► \ z
N
MS (elektrospray, poz. ionty) 336 (Μ + H)
Příklad 82
MS (elektrospray, poz. ionty) 372 (Μ + H)
106 ,h.
Přiklad 83
CHrtCHaJrtHCH-^ yH 'n
MS (elektrospray, poz. ionty) 366 (Μ + H)
Příklad 84
N-Methyl-N-(fenylmethyl)-9-propyl-9H-fluoren-9-karboxamid
A.
Roztok sloučeniny z části A příkladu 59 (2,02 g, mmol) v 15 ml suchého dichlormethanu byl ochlazen na 0 °C pod argonovou atmosférou. K reakční směsi byl přidán N, Ndimethylformamid (50 μΐ), poté byl přidán během 10 minut oxalylchlorid (0,77 ml, 1,12 g, 8,8 mmol). Po míchání po dobu 15 minut při 0 °C byla reakční směs ponechána ohřát na pokojovou teplotu a byla míchána po dobu 1 hodiny. Těkavé látky byly odstraněny za vakua a olejovitý zbytek byl znovu rozpouštěn několikrát v dichlormethanu a odpařen, čímž byl získán titulní chlorid kyseliny jako bezbarvá pevná látka, která byla dále použita bez dalšího přečištění.
4 • 4
- 107
4 ·'
444 <44 ·
• 4 4»
B. N-Methyl-N-(fenylmethyl)-9-propyl-9H-fluoren-9karboxamid
Roztok sloučeniny z části A příkladu 84 (1 mmol) v 8 ml suchého THF byl ochlazen'na 0 °C pod argonovou atmosférou a byly přidány 2,1 ekv. N-methyl-N-benzylaminu (255 mg, 2,1 mmol). Po míchání při teplotě okolí po dobu 2 hodin byla reakční směs zředěna 25 ml ethylacetátu a promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Ethylacetátový extrakt byl promyt hydrogenuhličitanem sodným, vodou, solankou a vysušen bezvodým šíraném sodným.Surový produkt byl přečištěn rychlou chromatografií na silikagelu Merck EM za eluce pomocí 5% EtOAc/hexan, která poskytla 186 mg (53 %) čistého titulního produktu jako bezbarvé pevné látky. Teplota tání 73 až 74 °C.
Analytické hodnoty vypočtené pro C25H25NO (FW 355, 48):
C, 84,47; H, 7,09; N, 3,94
Zjištěno: C, 84,57; H, 7,16; N, 3,90.
Příklady 85 až 92
Sloučeniny z příkladů 85,až 92 mohou být připraveny, ze sloučeniny z části A příkladu 84 obdobným způsobem, jako je uveden v příkladu 84, část B.
Přiklad 85
Teplota tání: 96 až 98 °C
Hmot. spektr. (CI) (M + H) = 308‘ * 4
- 108 • 44 4 «44 «44
4 • 4 ·*
Analytické hodnoty vypočtené pro C21H25NÓ:
C, 82, 04; H, 8,20; N, 4,56
Zjištěno; C, 82, 06; Η,·8,46; N, 4,48.
Přiklad 86
Teplota tání: 106 až 107 °C
Hmot. spektr. (CI) (M + H)+ = 348 Analytické hodnoty vypočtené pro C24H29NO:
c, 82, 95; H, 8,41; N, 4, 03
Zj istěno: c, 82,71; H, 8,22; N, 3,82
Příklad 87
CHaHCHs)^ H / N
Ao
U- -M
Teplota tání: 60 až 62 °C
Hmot. spektr. (CI) (Μ + H) = 308
Analytické hodnoty vypočtené pro C21H25NO:
C, 82, 04; H, 8,20; N, 4,56
Zjištěno: C, 82,09; H, 8,35; N, 4,42
• A
V · · » · A ·· ·
109 .τ.
• A A
Κ * AA A > A ++.+
Příklad 88
Teplota tání:. 62 až 64 ’C
Hmot. spektr. (CI) (M+H) = 322
Analytické hodnoty vypočtené pro C22H27NO:
C, 82,20; H, 8,47; N, 4,36 Zjištěno: C, 81,86; H, 8,19; N, 4,41.
' Přiklad 89
Teplota tání: 102 až 103 °C
Hmot. spektr. (CI) (M+H) = 343
Analytické hodnoty vypočtené pro C23R 22N2O:
c, 80, 67; H, 6,48; N, 8,18
Zj ištěno: c, 80,51; H, 6,46; N, 8,04.
Příklad 90
CH3O2C
H
- 110
• ·' If
Hmot. spektr, (CI) (M+H) = 400
Analytické hodnoty vypočtené pro C26H25NO3 + 0,1 H2O:
Zj ištěno: C, 77,87; H, 6,33; N, 3,49
c, 77,87; H, 6,35; N, 3,53.
Příklad 91
CF3-CH2^ r> zH 1
M
Teplota tání: 113 až 115 °C
Hmot. spektr. (CI, , + ionty) m/z 334 (M+H
Analytické hodnoty vypočtené pro Ci9HigNOF3:
C, 68, 46; H, 5,44; N, 4,20; F, 17,10
Zjištěno: C, 68,24; H, 5,70; N, 4,18, F, 17,22.
Přiklad 92
Teplota tání: 75 až 77 °C
MS (CI, + ionty) m/z 294 (Μ + H)
Analytické hodnoty vypočtené pro C20H23NO:
C, 81,87; H, 7,90; N, 4,77
Zjištěno: C, 81,88; H, 8,18; N, 4,70.
Příklad 93
9-(2-Propenyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-9H-fluoren-9karboxamid
A.
111 ·xxx *· * ·
Z Z ·’ 9 9 9 ·
999 · ··· ·** • · « · ·
K methoxyethanolovému roztoku (100 ml) kyseliny 9Hfluoren-9-karboxylové (10,83 g, 0,0515 mol) pod argonem byl přidán pevný KOH (6,8 g, 0,103 mol). Po asi 15 minutách byl KOH rozpuštěn a vznikl modro-zeleně zbarvený roztok. Poté byl přidán allylbromid (8,9 ml, 0,526 mol) a poté byla směs míchána při pokojové teplotě 2 hodiny. Reakční směs byla rozdělena mezi EtOAc/H2O a vodná vrstva byla extrahována dvakrát EtOAc. Vodná vrstva byla- uvedena na pH 2 pomocí IN HCl, extrahována dvakrát EtOAc a spojené organické extrakty byly vysušen síranem sodným. Odpaření za vakua poskytlo 11,63 g hnědě zbarvené olejovité pevné látky. Zbytek byl. společně odpařen.s CH2C12, Et2O, EtOAc a hexany, čímž byla získána oranžově zbarvená pevná látka (9,19 g) (70 % výtěžnost). Část látky (400 mg) byla přečištěna rychlou chromatografií (dvakrát, 3x13 cm), za eluce pomocí 3%
MeOH : CH2C12, čímž byla získána titulní sloučenina jako bezbarvá pevná látka (160 mg).
Teplota tání 128 až 130 °C.
MS (CI, M+NH?): m/z 268
112 *9· · * »9
Analytické hodnoty vypočtené pro C17H14O2 . 0,13 H2O:
C, 80, 80; H, 5,69
Zjištěno: C, 80,80; H, 5,61.
Alternativní příprava sloučeniny z části A .
K suspenzí kyseliny 9H-fluoren-9-karboxylové (5,28 g,
0,025 mol) v THF (15 ml) pod argonem byl přidán při 0 °C hexamethyldisilizan (50 ml, 0,05 mol, 1 M v THF), nejprve se tvořila pevná látka a výsledný zelenavě hnědý roztok byl míchán po dobu 5 minut. Poté byl přidán allylbromid· (2,3 ml, 0,0265 mol) a po 1 hodině byla směs nalita do chladné vody. Vodná vrstva byla extrahována, dvakrát EtOAc a organická vrstva byla promyta vodou. Spojené organické extrakty byly okyseleny na pH 1 pomocí 3N HCI a byly extrahovány EtOAc. Organická fáze byla promyta solankou, vysušena síranem sodným a těkavé látky byly odstraněny za vakua za vzniku olejovitého pevného zbytku (6,96 g). Zbytek byl překrystalizován ze směsi EtOH/voda, čímž bylo získáno 2,81,g bezbarvé pevné látky. Po zahuštění matečného louhu byla získána druhá dávka (1,04 g) a třetí dávka (0,5 g) sloučeniny z části A (4,35 g, 69 % výtěžnost).
Teplota tání 128 až 130 °C.
B. ~ -
Cl
K CH2C12 roztoku (40 ml) sloučeniny z části A (3,83 g, 0,015 mol) při 0 °C pod argonem byl přidán oxalylchlorid (2 ml, 0,023 mol), poté DMF (90 μΐ). Po 15 minutách při 0 °C a 1,5 h při pokojové teplotě byly těkavé látky odstraněny za vakua a zbytek byl odpařen spolu s CH2C12, čímž byla získána titulní sloučenina, která byla přímo použita.
*
C. 9-(2-Propenyl)-N-(2-pyridinylmethyl)-9H-fluoren-9karboxamid
K THF roztoku (35 ml) chloridu kyseliny z části B (0,015 mol) při -5 °C pod argonem byl přidán 2(aminomethyl)pyridin (3,4 ml, 0,033 mol) spolu s dalším THF [10 ml) přidaným ke zlepšení míchání. Po 15 minutách byla směs ohřátá na pokojovou teplotu na dobu 4 hodin. Při 0 cC byla reakční směs zředěna nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, vodná vrstva byla extrahována 3 krát EtOAc, spojené organické vrstvy byly promyty vodou, solankou a vysušeny síranem sodným. Těkavé látky byly odstraněny za vakua za vzniku zbarvené pevné látky (5,1 g). Zbytek byl přečištěn rychlou kolonovou chromatografií (SiO2, 10 na 20 cm) za eluce pomocí 2,5% MeOH : CH2Cl2, čímž byla získána titulní sloučenina jako bezbarvá pevná látka (2,67 g, 51 % výtěžnost).
Teplota tání 110 až 111 °C.
MS (Cl, (M+H)+) : 341 m/z
Analytické hodnoty vypočtené pro C23H20n2O:
C, 81,15; H, 5/92; N, 8,23
Zjištěno: C, 80,95; H, 5)99; N, 8,21.
114 ··*· ··· ·' « · · · · <· · · · ··· *··;’.
• * · * ··.:'
Příklady 94 až 102
Sloučeniny z příkladů 94 až 102 mohou být připraveny ze sloučeniny z části B příkladu 93 obdobným způsobem, jako v části C přikladu 93.
Příklad 94
Teplota tání 85,5 až 86,5 ’C
MS (Cl, (M+H)+) : m/z 292
Analytické hodnoty vypočtené pro C20H21NO:
C, 82,44; H, 7,26; N, 4,81
Zjištěno: C, 82,31; H, 7,44; N, 4,77.
Přiklad 95 (CHaJrCH^
N
Teplota tání 74 až 75,5 °C
MS (Cl, (M+H)+) : m/z 292
Analytické hodnoty vypočtené pro C20H21NO . 0,09 H20: C, 81,98; H, 7,29; N, 4,78
Zjištěno: C, 82,02; H, 7,33; N, 4,74.
115 • 4 4 · *
4. « « *
144 4· 4
4.44 «44
4
4 4«
Příklad 96
Teplota tání 112,5 až 114 °C
MS (CI, (M+H)+ ) : m/z 326
Analytické hodnoty vypočtené pro C23H19NO . 0,12 H2O: C, 84,32; H, 5,92; N, 4,27
Zjištěno: C, 84,35; H, 5,76; N, 4,24.
Příklad 97
MS (CI, (M+H)+) : m/z 368
Analytické hodnoty vypočtené pro C2éH25NO .
C, 84, 42; H, 6,88; N, 3,79
Zjištěno: C, 84,48; H, 6,84; N, 3,73.
0,13 H20:
Příklad 98
v · · ·' ··
116 • ·*··.· · * · « «··» · · ♦' · · ♦
Teplota tání 80,5 až 81,5 °C
MS (CI, (M+H)+) : m/z 340
Analytické hodnoty vypočtené pro C24H21NO:
C, 84, 92; H, 6,24; N, 4,13
Zjištěno: C, 84,58; H, 6,15; N, 4,10.
Příklad 99
CH3O-CH2CH2^
N
Teplota tání 87 až 88,5 °C
MS (CI, (M+H)+): m/z 308
Analytické hodnoty vypočtené pro C20H21NO2:
C, 78,15; H, 6,89; N, 4,56
Zjištěno: C, 78, 05; H, 6,83; N, 4,47.
Příklad 100
Teplota tání 127 až 128 °C
MS (CI, (M+H)'): m/z 341
Analytické hodnoty vypočtené pro C23H2oN20:
C, 81,15; H, 5,92; N, 8,23 C, 81,27; H, 5,88; N, 8, 11
Zjištěno:
4 · 4
4
117 6.. .:.
4> 4 44 • •'•Τ) »♦ ·.·
Příklad 101
Teplota tání 68 až 71 °C
MS (CÍ, (M+H)+) : m/z 341'
Analytické hodnoty vypočtené pro C23H2oN2O:
C, 81,15; H, 5,92; N, 8,23
Zjištěno: C, 81,11; H, 5,86; N, 8,12.
Příklad 102
Teplota tání 87,5 až 88,5 °C
Analytické hodnoty vypočtené pro Ci9H19NO . 0,13 H2O: C, 81,57; H, 6,94; N, 5,01
Zjištěno: C, 81,58; H, 6,79; N, 5,00.
Příklad 103
9-(1-Piperidiny1karbonyl)-9-(2-propenyl)-9H-fluoren
K suspenzi sloučeniny z části A příkladu 93 (0,495 g, 1,8 mmol), piperidnu (0,39 ml, 3,94 mmol), hydrátu hydroxybenzotriazolu (0,40 g, 2,96 mmol) a Nmethylmofrolinu (0,22 ml, 2,00 mmol) v DMF (6 ml) byl při 0 °C přidán EDCI (0,44 g, 2,27 mmol) a reakční směs byla « · *
• © «· ©· ponechána přejít přes noc na pokojovou teplotu. Po 24 hodinách byla reakce ukončena nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, vodná vrstva byla extrahována dvakrát EtOAc, spojené organické vrstvy byly vysušeny přes noc síranem sodným. Těkavé látky byly odstraněny za vakua, čímž byl získán olej (600 mg). Zbytek byl přečištěn rychlou kolonovou chromatografií' (SiOž, 3 na 17 čm), za eluce CH2C12, čímž byla získána titulní sloučenina (0,265 g, 42 % výtěžek) jako bezbarvá pevná látka.
Teplota tání 64 až 66 °C.
MS (Cl, + ionty): m/z 318 (Μ + H)
Analytické hodnoty vypočtené pro C22H23NO:
Zj istěno:
C, 83,24; H, 7,30; N, 4,41 C, 83,25; H, 7,32; N, 4,36.
Příklad 104
N-Butyl-9-(2-propenyl)-9H-fluoren-9-karboxamid
K CH2CI2 (8 ml} a pyridinovému (0,28 ml) roztoku sloučeniny z části A příklad 93 (400 mg, 1,60 mmol) pod , argonem byl přidán fluorid kyseliny kyanurové (0/27 mí,
3,20 mmol). Po 1,5 hodiny byla zakalená reakční směs rozdělena mezi ledovou vodu a CH2C12. Organické extrakty byly vysušeny síranem sodným a těkavé látky byly odstraněny za vakua, čímž byl získán olejovitý až pevný zbytek (420 mg). Surový zbytek byl použit přímo v následné reakci. K THF (7 ml) roztoku výše uvedeného zbytku (1,5 mmol) při 0 °C pod argonem byl přidán n-butylamin (0,3 ml, 3,04 mmol) a reakční směs byla uvedena na pokojovou teplotu. Po 16 hodinách byla reakce zastavěna nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, vodná vrstva byía extrahována t
- 1 Ρ, · * ··· · ·'
- 119 «·· ··· »« · ·· *
2krát EtOAc a spojené organické vrstvy byly promyty solankou a vysušeny síranem sodný. Těkavé látky byly odstraněny za vakua, čímž byla získána olejovitá až pevná látka (470 mg). Zbytek byl přečištěn rychlou kolonovou chromatagrafií (SiO2, 5 na 6 cm), za eluce 12,5% směsí EtOAc : hexany, čímž byla získána titulní sloučenina (362 mg, 79 % výtěžek) jako bezbarvá pevná látka.
Teplota tání 62,5 až 64 °C.
MS (CI, M + H+) : m/z 306
Analytické hodnoty vypočtené pro C21H23NO:
C, 82, 59; H, 7,59; N, 4,59
Zjištěno: C, 82,72; H, 7,45; N, 4,46.
Příklad .105
9-[ [2,2-Bis(trifluormethyl)-1, 3-dioxoalan-4-yl]-methyl-Nethyl-9H-fluoren-9-karboxamid
K CH2Cl2 roztoku (0,5 ml) sloučeniny z příkladu 102 (35 mg, 0,125 mmol) a hydrátu hexafluoracetonu (40 mg,
0,207 mmol) byl přidán 30% H2O2 (25 μΐ). Po několika hodinách byl přidán síran hořečnatý a reakční směs byla míchána 24 hodin, kdy byla přidána druhá dávka ketonu a 30% H2O2. Po celkově 48 hodinách byla reakce ukončena vodným thiosulfátem sodným a nasyceným hydrogenuhličitanem sodným. Vodná vrstva byla extrahována dvakrát CH2CI2 a spojené organické extrakty byly vysušeny síranem sodným. Organické látky byly zahuštěny za vakua a zbytek byl přečištěn rychlou kolonovou chromatografií (SiO2, 2 na 6 cm), za eluce 1% EtOAc : CH2C1Z, čímž byla získána titulní sloučenina (20 mg, 34 % výtěžek) jako bezbarvá pevná látka. Teplota tání 91 až 93 °C.
*
MS (CI, M + H+) : m/z 460
Analytické hodnoty vypočtené pro C22Hi9F6NO3:
C, 57,52; H, 4,17; N, 3,05
Zjištěno: C, 57,51; H, ,4,00; N, 2,93.
Přiklad 106
9-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-ethyl-9H-fluoren-9-karboxamid
K suspenzi sloučeniny z příkladu 102 (191 mg,
0,689 mmol) a N-methylmorfolin-N-oxidu (215 mg, 1,59 mmol) ve směsi aceton : voda (4 ml, 9 : 1) pod argonem byl přidán
0s04 (několik malých krystalů). Po míchání při pokojové teplotě přes nóc byla reakční směs ochlazena a poté byla reakce zastavena vodným roztokem metabisulfidu sodného.
Reakční směs byla míchána 15 minut a vodná vrstva byla + extrahována dvakrát EtOAc. Organické vrstvy byly promyty solankou, vysušeny síranem sodným a zahuštěny na olej (220 mg). Zbytek byl přečištěn rychlou chromatografií (SiO2, 3 na 9) za eluce směsí EtOAc : CH2C12 v poměru 4 : 1> čímž byla získána titulní sloučenina (106 mg, 49 % výtěžek) jako bezbarvá hydroskopická pěna.
MS (CI, M' + H+) : m/z 312
Analytické hodnoty vypočtené pro Ci9H21NO3 . 0,4 H2O:
C, 71,64; H, 6,90; N, 4,40
Zjištěno: C, 71,68; H, 6,84; N, 4,36.
« · ··»
121 ·_
Příklad 107
9-(3-Fenylpropyl)-N-(3-hydroxy)propyl-9H-xanthen-9karboxamid
A. Kyselina 9-(3-fenylpropyl)-9H-xanthen-9-karboxylová K roztoku 10 g (44 mmol, 1 ekv.) kyseliny 9xanthenkarboxylové v 200 ml THF během 15 minut po kapkách při 0 °C bylo přidáno 37,2 ml (93 mmol, 2,1 ekv.) 2,5 M roztoku n-butyllithia v hexanech. (První ekvivalent měl za následek vysrážení Li solí karboxylátů; roztok se stal homogenní, protože se vytvořil dianion).. Výsledný oranžový roztok dianiontu byl míchán při 0 °C po dobu 10 minut a rychle během 3 minut bylo přidáno 9,4 ml (62 mmol,
1,4 ekv.) l-brom-3-fenylpropanu. Reakční směs byla míchána při 0 °C a byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu, jak ; s rozpouštěl led v ledové lázni. Po 16 hodinách byla zásaditá reakční směs (pH asi 14) extrahována vodou (3 x 100 ml). Spojené vodné vrstvy byly okyseleny (na pH asi 1) pomocí 6 N HCI a extrahovány etherem (3 x 100 ml). Spojené etherové roztoky byly vysušeny (síranem hořečnatým), přefiltrovány a zahuštěny, čímž bylo získáno 17,04 g viskózniho zlatavého oleje. Olej byl rozpuštěn v horké směsi hexanů za použití malého množství CH2CI2 k dosažení úplného rozpuštění. Odpaření tohoto roztoku dalo žlutou pevnou látku, která byla rekrystalizována z etheru/hexanů, čímž bylo získáno 13,3 g (88 %)' titulní sloučeniny jako bílé krystalické pevné látky.
- 122.···· • fc * • * fc fcfcfcfc fc · · · ··« ··♦ •fcfc fcfc ·« fc ·· fcfc
Teplota tání 137 až 138 °C.
TLC (silikagel, 10% MeOH v CH2CI2, UV a I2)
Re
0, 52.
B. 4-Nitrofenylester kyseliny 9-(3-feylpropyl)-9Hxanthen-9-karboxylové
K roztoku 10 g (29,0 mmol, 1 ekv.) sloučeniny z části A ve 100 ml CH2C12 bylo přidáno 100 μΐ DMF. Roztok byl ochlazen na 0 °C a bylo přidáno během 5 minut 22,0 ml (43,6 mmol, 1,5 ekv.) 2,0 M roztoku oxalylchloridu v 0Η2012. Výsledný bublající roztok byl míchán při 0 °C po dobu 1,5 hodiny (dokud bublání neustalo). Roztok byl zahuštěn a zbylý olej byl rozpuštěn v 50 ml CH2C12 a znovu zahuštěn. Výsledný olej byl rozpuštěn ve 150 ml CH2C12 a bylo přidáno 188 mg (1,52 mmol, 0,05 ekv.) 4dimethylaminopyridnu. Roztok byl ochlazen na 0 ’C a bylo přidáno 4,9 ml (34,8 mmol, 1,2 ekv.) triethylaminu. K výslednému tmavě hnědému zakalenému roztoku bylo přidáno
12,1 g (87,1 mmol, 3 ekv.) p-nitrofenolu jako pevné látky. Po přídavku se reakční směs rychle vyčeřila a výsledná čirá reakční směs byla'ponechána ohřát na pokojovou teplotu jak odtával led v ledové lázni. (TLC ukázala, že reakce byla v zásadě ukončena po 40 minutách). Po 15 hodinách byla reakční směs promyta 100 ml ledové 1 N HCI. Organický roztok byl přefiltrován přes plátno a zahuštěn, čímž bylo získáno 24,22 g viskózního zlatavě hnědého oleje, který byl podroben chromatografií na silikagelu (200 g) za eluce 25% hexany v CH2.C12, čímž bylo získáno 13,45 g viskózního zlatavého oleje. Produkt byl zkrystalizován zahuštěním etherového/hexanového roztoku a surová pevná látka byla poté rěkrystalizována z ětheru/hexanů, čímž bylo získáno • · 9 • 9 · 9 ·
11,8 g (87 %) titulní sloučeniny jako bělavé krystalické pevné látky, teplota tání 93 až 94 °C.
TLC (silikagel, 25% EtOAc v hexanech, UV a -I2) Rf = 0,39.
MS (Cl, poz. ionty): m/z 483 (M + NH<), 466 (M + H). Analytické hodnoty vypočtené pro Ο29Η23ΝΟ5:
Zjištěno:
C, 74, 83; H, 4,98; N, 3,01 C, 74,61; H, 4,71; N, 2,88.
C. 9-(3-Fénylpropyl)-N-(3-hydroxy)propyl-9H-xanthen-9karboxamid
Titulní sloučenina byla připravena automaticky pomocí přístroje Zymark Benchmate® Workstation následujícím způsobem.
Přístroj Benchmate® dopravil 1 ml zásobního roztoku (80 mg, 0,18 mmol, 1 ekv.) titulní sloučeniny v THF (80 mg/ml) do kultivační zkumavky 16 x 100 mm. .Zkumavka byla vyňata a umístěna na váhy, kde byl přidán manuálně amino-l-propanol (24 mg, 0,27 mmol). Reakce byla ponechána probíhat, dokud zcela neproběhly všechny reakce, jak bylo zjištěno vymizením titulní sloučeniny pomocí TLC (silikagel, 2 % MeOH v CH2CI2, detekce pomocí UV a I2).
Produkt byl přečištěn analogickým způsobem, jako v části C příkladu 22, čímž byla získána titulní sloučenina jako bezbarvý olej v 69% výtěžku (55 mg).
MS (elektrospray, poz. ionty) = 402 (Μ + H).
- 124 bii a A A A A
A A A * A Á
Příklady 108 až 140
Sloučeniny z příkladů 108 až 140 mohou být připraveny ze sloučeniny z části B příkladu 107 obdobným způsobem, jako je uveden v příkladu 107, část C.
Příklad 108
MS (CI, poz. ionty) 540 (Μ + H)
Příklad 109
MS (CI, poz. ionty) 428 (Μ + H)
Příklad 110
MS (CI, poz. ionty) 382 (Μ + H)
125
Příklad 111 φφφ φ φφφ
' * w φφ · φ φ·
MS (CI, ροζ. ionty) 476 (Μ + Η)
Příklad 112
MS (CI, poz. ionty) 464 (Μ + Η)
Příklad 113
MS (CI, poz. ionty) 476 (Μ + H) • *4 44 4 444441 _ 4 4 4 4 4 4
44444 44 « 44 4«
- 12β.τ
Přiklad 114
MS (elektrospray, poz. ionty) 478 (Μ + H)
Příklad 115
MS (elektrospray, poz. ionty) 492' (Μ + H)
Příklad 116
MS (elektrospray, poz. ionty) 451 (Μ + H)
Příklad 117 • rfrfrf rfrfrf rf · rfrf rfrf · ·····
- 121? - · · · · *
-*· 99 rfrfrf·· rfrf rf rfrf rfrf
HO4CH2)rO-(CH2)aK χΗ
MS (elektrospray, poz. ionty) 432 (Μ + H)
Příklad 118
MS (elektrospray, poz. ionty) 424 (Μ + H)
Příklad 119
MS (elektrospray, poz. ionty) 491 (Μ + H)
128
Příklad 120
MS (elektrospray, poz. ionty.) 456 (Μ + H) i
η
Příklad' 121 . 1
MS (elektrospray, poz. ionty) 560 (Μ + H)
-1· · ·
Příklad 122
MS (elektrospray, poz. ionty) 464 (Μ + H)
9
9·
Příklad 123
125.
999 999
9
99
MS (elektrospray, poz. ionty) 398 (Μ + H)
Příklad 124
MS (elektrospray, poz. ionty) 464 (Μ + H)
Příklad 125
MS (elektrospray, poz. ionty) 484 (Μ + H)
Příklad 126
O' *! 4[ 41 I
44 · 4 4
MS (elektrospray, poz. ionty) 440 (Μ + H)
Příklad 127
MS (elektrospray, poz. ionty) 469 (Μ + H)
Přiklad 128
Přiklad 129
MS (elektrospray, poz. ionty) 484 (Μ + H) ·' «·Α *··Α
Příklad 130
Příklad 131
Příklad 132 + μ· <
i 31 ·- ·
X * Α· · ·'· A
MS (elektrospray,
MS (elektrospray,
MS (elektrospray, poz. ionty)
513 (Μ + H) η '· ·:Γ · · · · «4 4
- 132.:;-.
Příklad 133
Í1. ·ΪΤί 4
444 444 ·
♦ 4 44
MS (elektrospray, ροζ.
ionty) 474 (Μ + Η)
Příklad 134
MS (elektrospray, poz. ionty) 465 (Μ + H)
Příklad 135'
MS (elektrospray, poz. ionty) 449 (Μ + H) «·* • a a
133:« .:.
Příklad 136 »' i a'*?' · a·· ·»· a « a* a a
MS (elektrospray, poz. ionty) 474 (Μ + H)
Příklad 137
MS (elektrospray, poz. ionty) 464 (Μ + H)
Příklad 138
MS (elektrospray, poz. ionty) 458 (Μ + H) • 4
4
Příklad 139
♦* V 4't · *1 4 * · 4 4 4
MS (elektrospray, poz. ionty) 448 (Μ + H)
Příklad 140
MS (elektrospray, poz. ionty) 462 (Μ + H)
Přiklad 141
A.
- 135.:-.
K suspenzi kyseliny fluoren-(9Η)-9-karboxylové (0,45 g, 2,18 mmol) v THF (5 ml) při -78 °C bylo přidáno po kapkách n-butyllithium v hexanech (1,70 ml, 4,20 mmol) i· takovou rychlosti, aby vnitřní teplota zůstávala pod 40 °C, Výsledný světle žlutý roztok byl míchán při -40 C po dobu 0,5 hodiny a poté byl podroben reakci se sloučeninou z části B příkladu 11 (0,60 g, 1,82 mmol). Směs byla pomalu ohřátá na pokojovou teplotu a míchána 6 hodin, kdy byla směs zpracována 0,1 g (10 mol%) tetrabutylammoniumjodidu a ponechána míchat přes noc. Směs byla zředěna 0,1 N HCI (25 ml, 2,50 mmol) a ethylacetátem (50 ml). Vrstvy byly odděleny, organická frakce byla vysušena (síranem sodným) a zahuštěna, čímž byl získán 1 g surového oleje. Tato látka může být přečištěna rychlou chromatografií (silikagel, eluce pomocí směsi 5 % MeOH : ethylacetát) a krystalizací ze směsí hexan/ethylacetát/methylenchlorid, čímž byla získána titulní sloučenina jako bezbarvá pevná látka.
Teplota tání 123 až 125 °C.
TLC, silikagel (aceton/dichlormethan/kyselino octová 3 : 7 : 1) Rf = 0,45.
B.
- 136* • ·' φφφ φφφ * φ φ φ φφ φ φ
Sloučenina z části Β byla připravena, jak je popsáno u sloučeniny z části B příkladu 22 za použití 7,59 g (16,5 mmol) sloučeniny z části A příkladu 144, 12,4 ml (24,9 mmol) oxalylchloridu, 100 μΐ (katalytické množství) dimethylformamidu, 101 mg (0,8 mmol) 4dimethylaminopyridinu, 2,01 g (19,8 mmol) triethylaminu a 6,91 g (49,6 mmol) 4-nitrofenolu v dichlormethanu (ml). Surový produkt byl přečištěn rychlou chromatografií na silikagelu (400 g) za eluce methylenchloridem (3 1), následovaným 2¾ methanolem v methylenchloridu. Produkt byl dále přečištěn rychlou chromatografií na silikagelu ' (150 g) za eluce směsí hexany : ethylacetát v poměru 7 : 3 (31), následovanou směsí hexany : ehtylacetát v poměru 6 : 4 (3 1), čímž bylo získáno 6,29 g (73 %) titulní sloučeniny jako bledě žlutého oleje.
TLC, silikagel (toluen : aceton 9 : 1, detekce UV, Iz) Re = 0,27.
C.
Roztok 104 mg (0,18 mmol) sloučeniny z části B v 1 ml THF byl podroben reakci s 20 mg (0,36 mmol) n-butylaminu po dobu 16 hodin. Produkt byl přečištěn pomoci extrakce v pevné fázi za použití aniontově výměnné kolony Varian ΞΑΧ (1 g sorbentu, chloridová forma) níže popsanou procedurou.
• · «' · · » »ϊ · • * · 4 1« 4 4«4 * ·
1. Kolona kondicionována 10 ml 300 mM KOH (vod.) v MeOH.
2. Kolona kondicionována 10 ml MeOH.
3. Kolona kondicionována 10 ml CH2C12.
4. Reakční směs nanesena na kolonu SAX a výstup jímán do zkumavky (produkt). .
5. Kolona promyta 1 ml THF a výstup jímán do zkumavky.
6. Kolona propláchnuta 2 ml CH2C12 a výstup jímán do zkumavky.
Tato procedura byla následována druhou extrakcí v pevné fázi za použití kationtové iontově výměnné kolony Varian SCX (1 mg sorbentu) dále uvedeným sledem operací; .
1) Kolona kondicionována 10 ml CH2Cl22) Reakční směs nanesena na SCX kolonu a výstup jímán do zkumavky (cejchované).
3) Kolona promyta 2 ml CH2CI2 a výstup jímán do zkumavky.
Roztok produktu (přibližně 5 ml) byl zahuštěn za použití vakua (speed vac) po dobu 14 hodin, čímž bylo získáno 59 mg (63 %) titulní sloučeniny jako čirého oleje.
HPLC čistota.= 90 %; retenční čas 13,0 minut.
Kolona EM Lichropshere C8 Select -B 250 mm. Rozpouštědlo A.
10 % methanolu : 90 % vody : 0,2 % H3PO4. Rozpouštědlo B:
90 % methanolu : 10 % vody :' 0,2 % H3PO4. Eluce: lineární
gradient od 30 : 70 A : B 10 minut,. poté isokraticky 100 %
B 10 minut.
MS (Elektrospray, + ionty): m/z 598 (Μ + H).
• i
- 138·*· * ♦ rf rf · • rfrf· •rfrf rf* * • · · ! rf rf ··· ··· • 4 ·« rf«
Příklady 142 až 185
Sloučeniny z příkladů 142 až 175 mohou být připraveny ze sloučeniny z části B příkladu 141 obdobným způsobem jako v příkladu 141 část C. Například tam, kde je výchozí amin sůl, byl amin uvolněn na základě rozdělení mezi THF a vodným nasyceným hydrogenuhličitanem sodným nebo přídavkem ekvimolárního množství triethylaminu.
Pozn.; Bu je užito místo n-butyl.
Příklad 142 n-Decyl
MS (ES, + ionty); m/z 598 (Μ + H).
Příklad 143
MS (ES, + ionty)
Příklad 144
MS (ES, + ionty): m/z 516 (Μ + H).
fc fcfc fc • fcfc * ♦ · · · fc ·
139
Příklad 145 * fc fc· fcfc · • · · » · « fc fc « fc fc • * · fc fc ··· «fcfc fcfc *
MS (ES, + ionty): m/z 544 (Μ + H).
Příklad 146
Příklad 147
MS (ES, + ionty): 542 (Μ + H).
Příklad 148
MS (ES, + ionty): 596 (Μ + H)
140
• 4 4» • 4 • 4 4 4 4
• · • 4 4 « 4 444 444
• 4 4 4 4 • 4
44 4 4 ii 4 4 4 4 4 4 4 4 4
Příklad 149
MS (ES,
Přiklad 150
MS (ES, + ionty) : 562 (Μ + H) .
Příklad 151
MS (ES, + ionty): 576 (Μ + H)
Přiklad 152
MS (ES, + ionty): 590 (Μ + H).
141
Přiklad 153
Φ 4 4 · 4 4 * 9,.
♦ · 9 9 4 · 4 9 9 ' • · 4 4 99 4 444999 · 9 4 4 4 4
4494 444 44 I 4« 44
MS (ES, + ionty): 578 (Μ + H).
Příklad 154
MS (ES, + ionty): 578 (Μ + H)
Příklad 155
och3
MS (ES, + ionty): 578 (Μ + H).
142 ·♦« ··· *
Příklad 156
MS ,(ES, + ionty}: 592 (Μ + H) .
Příklad 157
MS (ES, + ionty): 627 (Μ + H) .
Příklad,158 1
MS (ES, + ionty) : 594 (Μ + H)
143
- · · «·· · ·· + » · · ·· A « · ♦ ·.
« · · * • « · · · · • · • 4 ♦·
Přiklaď 159
MS (ES, + ionty): 578 (Μ + H).
Příklad 160
MS (ES, + ionty): 564 (Μ + H).
Příklad 161
MS (ES, + ionty): 583 (Μ + H).
Příklad 162
• » · « · » · « «
- 144 .
MS (ES, + ionty): 654 (Μ + H).
Příklad 163
OH
MS (ES, + ionty); 578 (Μ + H).
Příklad 164
MS (ES, + ionty): 578 (Μ + H).
Příklad 165
MS (ES, + ionty): 592 (Μ + H).
145
Příklad 166
MS (ES, + ionty): 592 (Μ + H).
Přiklad 167
MS (ES, + ionty): 622 (Μ + H) .
Příklad 168
MS (ES, + ionty): 608 (M+H).
AAA
- 146 • A
A A
AAA A ··A
A A-A AAA
A ' A «« AA
Přiklad 169
MS {ES, + ionty): 608 (Μ + H).
Příklad 170
MS (ES, + ionty): 594 (Μ + H).
Příklad 171
OH
OCH3
MS (ES, + ionty): 622 (Μ + H)
- 147 «-© ▼ • © · • · © · • · © *
Přiklad 172
MS (ES, + ionty): 594 (Μ + H).
Příklad 173
MS (ES, + ionty): 515 (Μ + H).
Příklad 174
MS (ES, + ionty): 570 (Μ + H)
148 • · φφφ • φ φ ·♦»
Φ·· ·
Příklad 175
Roztok 104 mg (0,18 mmol) sloučeniny B z příkladu 141 v 1 ml THF byl podroben reakci s 22 mg (0,16 mmol, 0,9 ekv.) N-fenethylamindiaminu po dobu 48 hodin. Produkt byl přečištěn extrakcí v pevné fázi za použití aniontové výměnné kolony Varian SCX (1 g sorbentu,. 0,6 mekv./g) níže popsanou procedurou:
1) Kolona kondicionována 10 ml CH2CI2 (0,25 ml/s).
2) Reakční směs nanesena na kolonu SCX (0,05 ml/s).
3) Kolona promyta 10 ml methanolu.
4) Kolona promyta 4 ml 1 M NH;/methanolem a výstup shromažďován ve zkumavce.
5) Nástřik promyt 2 ml methanolu.
Tato procedura byla následována druhou extrakcí v pevné fázi za použití kationtové iontově výměnné kolony Varian SAX (1 g sorbentu, 0,7 meq/g) na přístroji Benchmate® dále uvedeným sledem operací.
1) Nástřik promyt 4 ml methanolu.
2) Kolona kondicionována 10 ml CH2CI2 (0,25 ml/s).
3) Roztok produktu z kolony SCX nanesen na kolonu SAX (0,05 ml/s) a výstup shromažďován do zkumavky (cejchované).
4) Kolona promyta 2 ml CH-Cl, a výstup jímán do zkumavky.
5) Nástřik promyt 4 ml methanolu.
- 149
w V V V 4 • »» 4
• · • 4 4: ♦ 4 4 · · r · « 4
_ · · • 4 • • ·
• 444 440 *4 • 44 44
Roztok produktu (přibližně 5 ml) byl zahuštěn za použití vakua (speed vac) po dobu 14 hodin, čímž bylo ♦ získáno 66 mg (72 %) titulní sloučeniny jako žluté polotuhé látky.
MS (Elektrospray, + ionty): m/z 577 (Μ + H).
Sloučeniny z příkladů 176 až 185 mohou být připraveny ze sloučenin z části B příkladu 141 obdobným způsobem, jako je uveden v příkladu 175..
Příklad 176
MS (ES, + ionty): 549 (Μ + H).
Příklad 177
N-H
O
MS (ES, + ionty): 563 (Μ + H).
- 150 ~·*··ι *·· ,
Příklad 178
MS (ES, + ionty): '579 (Μ + H)
Příklad 179
NH,
MS (EŠ, + ionty) 563 (Μ + H)
Příklad 180
► · ··
MS (ES, + ionty) : 588 (M +’ H)
151 .......* fc · fc • ·
Přiklad 181
N
MS (ES, + ionty): 552 (Μ + H).
Příklad 182
MS (ES, + ionty): 569 (Μ + H).
Příklad 183
MS (ES, + ionty): 571 (Μ + H).
• ♦' ·’ * »44·
4 44 *' 4 4 44 4l· 4 44
- f- - · · 444 4 « “ 152 ♦♦·,· >44 44 4 44 44
Příklad 184
MS (ES', + ionty): 585 (M + H) .
Přiklad 185
MS (ES, +.ionty): 566 (Μ + H).
Přiklad 186
9-[4-(Dibutoxyfosfinyl)butyl]-N-(2, 2,2-trifluorethyl)-9Hf luoren-9-'karboxamid
Roztok sloučeniny z části A příkladu 141 (0,90 g, mmol) v 5 ml CřtyClí byl podroben reakci s oxalylchloridem v dichlormethanu (1,5 ml, 3,00 mmol) s dvěma kapkami DMF. Po 0,5 h byla směs zahuštěna za sníženého tlaku za vzniku žlutého oleje. Olej byl zředěn 10 ml tetrahydrofuranu, ochlazen na 0 °C, podroben reakci s 2,2,2* trifluoř ethylaminem. (0,39 g, .1,00 mmol) a triethylaminem (0,2 g, 2,0 mmol). Směs byla míchána po dobu 3 hodin při
153 *··* ·>»· pokojové teplotě a zředěna ethylacetátem (50 ml) a vodou (50 ml). Organická frakce byla promyta 1 N HCI (5 ml), vysušena Na2SO4 a zahuštěna na žlutý olej. Olej byl přečištěn rychlou kolonovou chromatografii na silikagelu (100 g) směsí aceton/dichlormethánem v poměru 1 : 9 za vzniku 0,69 g, (59 % celkového výtěžku) titulní sloučeniny jako čirého oleje.
TLC, silikagel {aceton/dichlormethan 1 : 9) Řf = 0,3.:
Hmot. spektr·. (CI-NH3, + ionty) m/e 540 (Μ + H) .
Analytické hodnoty vypočtené pro C2gH37F3NO4P + 0,3 H20:
C, 61,76; H, 6,95; N, 2,57; F, 10,47; P, 5,69
Zjištěno: C, 61,71; H, 6,78; N, 2,62; F, 10,66; P, 5,47.
Alternativní příklad 186
9-[4-(Dibutoxyfosfinyl)butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9Hfluoren-9-karboxamid
A., ,
K roztoku kyseliny 9-fluorenkarboxylové (2,10 g, mmol) v THF (50 ml) při 0 ’C pod argonem bylo přidáno během 10 minut po kapkách butyllithium (8,4 ml, 2,5 M ' v hexanu, 21 mmol). Během přídavku prvního ekvivalentu BuLi , reakční směs zhoustla díky bílé sraženině, kťerá zežloutla a vyjasnila se po přídavku druhého ekvivalentu. Reakční směs byla míchána při 0 °C po dobu 20 minut, poté byl • ·
154 «··· ·«» ·' ♦ ·' «' · · * · · ··· Μ» • · » · »· · ·· ·« přidán cis-1, 4-dichlor-2-buten (1,2 ml, 11 mmol) po kapkách během 5 minut. Reakční směs se vyjasnila během přídavku a byla míchána při 0 °C po dobu 3 hodin, poté byla.nalita do 1 N HCl’ (50 ml) a extrahována dichlormethanem ' (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty solankou (30 ml), poté vysušeny síranem hořečnatým.
Odpaření poskytlo 3,5 g žlutého oleje obsahujícího krystalickou pevnou látku. Surový zbytek byl triturován s,hexanem (20 ml)., Supernatant byl oddekantován a zbytek i· byl .přečerpán pod vysokým vakuem, čímž bylo získáno 2,93 g titulní sloučeniny jako žlutohnědé pevné látky.
ř
B.
K míchanému roztoku 10,0 g, '(33,5 mmol) sloučeniny z části A v 100 ml dichlormethanu bylo při pokojové teplotě
i.' přidáno 2.0,0 ml (40' mmol) 2 M oxalylchloridu-v dichlormethanu a poté 30 μΐ DMF. Reakční směs byla ponechána míchat při«pokojové teplotě 2 hodiny, kdy bylo odpařeno rozpouštědlo a polotuhý zbytek byl čerpán (tlak asi 1 mm) po dobu 0,5 h. Zbytek byl rozpuštěn přídavkem 300 ml etheru a ochlazen na 0 °C. Směs byla podrobena reakci s 7,30 g (’67 mmol) 2,'2,2-trifluorethylaminu a byla ohřátá na pokojovou teplotu. Směs byla zředěna 150 ml ethylacetátu a 100 ml 0,5 M HCl. Vrstvy byly odděleny, organická fáze byla vysušena (síranem sodným) a zahuštěna. Zbytek byl přečištěn rychlou kolonovou chromatografií na silikagelu (250 g) za eluce směsí ethylacetát/hexany
155 • É • · ♦ · · *« « • » a · • *·· «ta a a aa aa v poměru 1 : 9 (800 ml), následovanou směsi ethylácetát/hexany v poměru 1 : 5 (11). Čisté frakce byly shromažďovány a zahušťovány, čímž bylo získáno 9,25 g (73 %) titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. Teplota tání 87 až 89 eC.
C.
Směs sloučeniny z části B (7,60 g, 20 mmol) a tributylfosfitu (25 g, 100 mmol) byla zahřívána na 120 °C po dobu 24 hodin. Těkavé látky byly odstraněny krátkocestou destilací (0,2 mm Hg, 118 °C), po které zůstalo 11,5 g bezbarvého oleje. Olej byl přečištěn rychlou kolonovou chromatografií najsilikagelu (500 g) za eluce směsí aceton/dichlormethan v poměru 5 : 95 (11), následovanou směsí aceton/dichlormethan v poměru 1 : 5 (1 1). Čisté frakce byly shromažďovány a. zahušťovány, čímž bylo získáno 8,80 g (82 %) titulní sloučeniny jako bezbarvého oleje,· který se postupně měnil ve voskovítou pevnou látku.
TLC, silikagel (aceton/dichlormethan 1 : 5) Rf = 0,5.
D. 9-[4-(Dibutoxyfosfinyl)butyl]-N-2,2,2trifluorethyl-9H-fluoren-9-karboxamid
VSuspenze 8,50 g (15,8 mmol) sloučeniny z části C v 200 ml ethanolu byla ohřátá na 40 °C po dobu několika minut k úplnému rozpuštění krystalických pevných látek, výsledný
156 • * · · * ··«« • · ♦ · · · · »«· <3i • · · « « · «. _···» ··» ·. · ·» ».
bezbarvý roztok byl zpracován 0,5 g 10% Pd/uhlí a reakční nádoba byla umístěna do atmosféry H2 (mírný přetlak). Reakční směs byla míchána po dobu 25 hodin, když byla přefiltrována přes vrstvu celitu. Bezbarvý filtrát byl přefiltrován přes celitové lože a odpařen, čímž bylo získáno 8,3 g (95 %) titulní sloučeniny jako bezbarvého oleje. Olej se postupně měnil stáním na bílou pevnou látku. Teplota tání 71 až 74 °C.
TLC, silikagel (aceton/dichlormethan) Rf = 0,5.
MS (ES, + ionty), m/z 540 (Μ + H)
Analytické hodnoty vypočtené pro C2bH37F3NO4P:
C, 62, 33; H, 6,91; F, 10,56; N, 2,60; P, 5,74
Zjištěno: C, 62,36; H, 7,00; F, 10,63; N, 2,56; P, 5,86.
Příklad 187
Ethylester kyseliny 9-(2-propenyl)-9H-fluoren-9-karboxylové
Ethanolický roztok (7 ml) z Části B příkladu 93 (2,75 mg, 1,04 mmol) byl míchán při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, poté byl skladován přes noc při -20 °C. Po ohřátí byly těkavé látky odstraněny za vakua, čímž byl získán olej (300 mg). Zbytek byl přečištěn rychlou kolonovou chromatografií (SiO2, 3 na 9 cm) , za eluce pomocí směsí 5% EtOAc : hexany, čímž byla získána titulní sloučenina (211 mg, výtěžek 73 %) jako bezbarvý olej.
MS: (CI): m/z 296 (M + NHJ \
Příklad 188
9-(4-Kyanobutyl)-N-propyl-9H-fluoren-9-karboxamid
K roztoku 400 mg (0,92 mmol) sloučeniny z části C příkladu 11 v 1 ml DMSO pod argonem při pokojové teplotě bylo přidáno 180 mg (2,77 mmol) kyanidu draselného (KCN). Směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 18 hodin, reakční směs byla zředěna etherem a promyta hydrogenuhličitanem sodným (NaHC03), vodou, solankou, vysušena (síranem sodným) a odpařena. Rekrystalizace byla provedena ze směsi horkých hexanů, čímž bylo získáno 225 mg (74 %) titulní sloučeniny jako bílé pevné látky.
Teplota tání 102 až 104 °C.
TLC, silikagel (dichlormethan/isopropanol 95 : 5)
Rf = 0,43.
MSJCI-NH3, + ionty), m/e 333 (M + H).
Analytické hodnoty vypočtené pro C22H24N2O1:
C, „79, 48; H, 7,28; N, 8,43 , Zjištěno; C, 79,17; H, 7,40;.N, 8,34.
Příklad 189
.......-....... »'
1-[9-(3-Fenylpropyl)-9H-fluoren-9-yl]-1-butanon
Roztok chloridu kyselinu z části B příkladu 22 (4 mmol) v 15 ml tetrahydrofuranu byl ochlazen na -20 °C pod argonovou atmosférou a byl přidán bezvodý jodid mědi (50 mg)·. Během 5 minut byl přidán 2 M roztok npropylmagnesiumchloridu v etheru (2 ml, 4 mmol). Reakční směs byla míchána při -20 °C po dobu 2,5 hodiny a poté při 0 °C po dobu 30 minut. Reakce byla ukončena nasyceným roztokem chloridu amonného a Směs byla extrahována ethylacetátem (3 x 20 ml). Ethylacetátový roztok byl promyt vodou,.solankou a vysušen bezvodým síranem sodným. Surový * ·
keton byl přečištěn na silikagelové koloně Merck EM za eluce 5% ethylacetátem/hexanem, čímž bylo získáno 850 mg (64 %) titulní sloučeniny jako bezbarvého oleje.
MS, (CI, + ionty) , 355 (Μ + H) .
Analytické hodnoty vypočtené pro C26H26O:
C, 87,74; H, 7,41
Zjištěno: ...· C, 87, 70; H, 7,45.
>
Příklad 190 Ť ·
9-(3-Fenylpropy1)-a-propyl-9H-fluoren-9-methanol k
Roztok sloučeniny z příkladu 189 (400 mg, 1,13 mmol) v 25 ml methanolu byl ochlazen na 0 °C pod argonovou atmosférou. Po dávkách během 10 minut byl přidán borohydrid sodný (93 mg, 2,45 mmol) a směs byla míchána po dobu dalších 30 minut při 0 °C. Reakční směs byla zředěna 0,2 N kyselinou chlorovodíkovou na pH 4. Reakční směs byla zředěna 30 ml vody a extrahována ethylacetátem (3 x 20 ml). Ethylacetátový extrakt byl promyt vodou, solankou a vysušen síranem sodný. Surový produkt byl přečištěn na silikagelové koloně Merck EM za eluce 10% ethylacetátem/hexanem, čímž bylo získáno 345 mg (86 %) titulní sloučeniny jako bezbarvého oleje.
MS (CI, + ionty), 374 (M + NHJ .
Analytické hodnoty vypočtené pro C2ĚH28O + 0,65 H2O (FW 368,21) :
C, 84,79; H, 8,02 Zjištěno: C, 84,83; H, 7,94.
· · • · • · • fcfc · ·
Přiklad 191
4-Hydroxy-l-(9-propyl-9H-fluoren-9-yl)butanon
Roztok sloučeniny z části B příkladu 59 (1,07 g,
3,97 mmol) v THF (10 ml) pod argonem byl ochlazen na 0 ’C. Jodid měďný (38 mg, 0,20 mmol)· byl přidán po přídavku
OMgCl p0 kapkách (připraven analogicky jako v Umio a kol., J. Med. Chem. 1972, 15, 855) (14,5 ml, 0,3 M v THF, 4,37 mmol) po dobu 10 minut. Po přídavku se objevilo sytě červené zbarvení, ale brzy mícháním zmizelo. Matně žlutá reakční směs byla míchána při 0 °C po dobu 45 minut, poté byla zředěna přídavkem nasyceného chloridu amonného (10 ml). Reakční směs byla zředěna vodou (10 ml) a extrahována EtOAc (3 x 30 ml), Spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným chloridem amonným, vodou a solankou (10 ml pokaždé), poté vysušeny síranem hořečnatým. Odpaření poskytlo 1,3 g žlutého oleje, který byl přečištěn rychlou chromatografií na silikagelu (150 g), nanesený v 50% EtOAc/hexanu a za eluce 25% EtOAc/hexanem, čímž byla získána titulní sloučenina (885 mg, 76 %) jako bezbarvý olej. . .
Analytické hodnoty vypočtené pro C20H22O2 + 0,5 H2O:
C, 79,19; H, 7,64
Zjištěno: C, 79,07; H, 7,32. .
Příklad 192
N-[3-(Dibutoxyfosfinyl)propyl]-9-propyl-9H-fluoren-9karboxamíd • · ·· · ···
160..-.:.
A.
Roztok oxalylchloridu v dichlormethanu (1 ml,
2,0 mmol) byl přidán k míchané suspenzi sloučeniny z části A příkladu 59 (0,44 g, 1,74 mmol) v 10 ml dichlormethanu. Reakční hmota byla, podrobena reakci s 1 kapkou DMF, ponechána míchat 0,5 hodiny a zahuštěna. Zbytek byl zředěn 10 ml THF, ochlazen na -40 °C 'a podroben ireakci s 1,3propanolaminem (0,26 g, 3,50 mmol) a ohřát na pokojovou teplotu během-3 hodin. Reakční směs byla zředěna 20’ ml vody a 50 ml ethylacetátu. Organický podíl byl.extrahován vodou(3 χ) , vysušen (síranem hořečnatým), a odpařen. Surový alkohol byl převeden do druhého kroku bez další charakterizace. '
K míchanému roztoku 0,50 g (1,58 mmol) surového alkoholu, 0,46 g'(l,74 mmol) trifenylfosfinu a 0,21 g (3,15 mmol) imidazolu v 10 ml THF pod argonem při pokojové teplotě byl přidán během 15 minut po kapkách roztok 0,44 g' (1,74 mmol) jodu v 10 ml THF. Po dokončení přídavku byla reakční směs míchána při pokojové teplotě 2 hodiny- a zředěna 100 ml ethylacetátu a promyta nasyceným roztokem siřičitanu sodného. Organická fáze byla vysušena (síranem hořečnatým) a zahuštěna. Zbytek byl přečištěn rychlou chromatografií na silikagelu (100 g za eluce směsí ethylacetát/hexany v poměru 15 : 85) , čímž bylo získáno 0,42 g (64 %) titulní sloučeniny jako bílé pevné látky.
TLC, silikagel (ethylacetát/hexany 1 : 3) • ·· © ·
Rf =0,6.
MS (CI-NH3, .+ ionty), m/e 420 (M + H).
B. N-[3-(Dibutoxyfosfinyl)propyl]-9-propyl-9H-fluoren9-karboxamid
Směs sloučeniny z části A (0,35 g, 0,83 mmol) a tributylfosfitu (1,2 ml, 1,9 mmol) byla ohřátá na 120 °C po dobu 18 hodin. Směs byla přečištěna křátkocestou destilací (0,2 mm Hg, 110 ŮC) a zbylo 0,34 g titulní sloučeniny jako bezbarvý olej. Olej byl přečištěn rychlou chromatografií na silikagelu (50 g) za eluce směsí isopropanol/dichlormethan v poměru 1 : 9, čímž bylo získáno 0,30 g (78 %) titulní sloučeniny jako bezbarvého oleje.
TLC, siíikagel (2-propanol/dichlormethan 5 : 95)
Rf =0,3.
MS (ES, + ionty),'m/z 486 (M + H).
Analytické hodnoty vypočtené pro CísH^oNO^P + 0,90 H20:
Ϊ
C, 67,04; H, 8,39; N, 2,79 Zjištěno: C, 67,09; H, 8,54; N, 2,72.
Příklad 193
N-[5-(Dibutoxyfosfinyl)pentyl]-9-propyl-9H-fluoren-9karboxamid
A.
1·ίβ» -»·· * » · a a a a a a a • a a a aa
N-(5-Hydroxypentyl)-9-propyl-9H-fluoren-9-karboxamid
Roztok oxalylchloridu v dichlormethanu (1 ml,
2,0 mmol) byl přidán k míchané suspenzi sloučeniny z části A příkladu 59 (0,40 g, 1,58 mmol) v 10 ml dichlormethanu. Reakční hmota byla podrobena reakci s 1 kapkou DMF, ponechána míchat 0,5 hodiny a zahuštěna. Zbytek byl zředěn 10 ml THF, ochlazen na -78 °C a podroben reakci s 1,5pentanolaminem (0,41 g, 4 mmol) a ohřát na pokojovou teplotu během 3 hodin. Reakční směs byla zředěna 20 ml vody a 50 ml ethylacetátu. Organický podíl byl extrahován vodou (3 x), vysušen (síranem hořečnatým) a zahuštěn. Zbytek byl přečištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (lOO.g) za eluce směsí ethylacetát/hexany v poměru 1 : 1 (500 ml) následovanou elucí směsí ethylacetát/hexany v poměru 7 : 3 (400 ml), čímž bylo získáno 0,53 g (98 %) titulní sloučeniny jako oleje. Výsledný olej postupně tuhnul (4 dny stání) na bílou pevnou látku.
Teplota tání 48 až 51 °C.
·*
TLC, silikagel (ethylacetát/hexany 1:1)
Rf = 0,3. '
MS (CI, + ionty), m/z 338 (Μ + H) .
Analytické hodnoty vypočtené pro C^H^NC^ +0,3 H2O:
C, 77, 13; H, . 8, 11; N, 4,09
Zjištěno: C, 77,10; H, 8,23; N, 4,00.
B.
• 4 44 9 4 * 4 4 4 4 4 4 η /· O · 444 · · — 149 V4-444 44 4 44 44
Κ míchanému roztoku 0,50 g (1,50 mmol) sloučeniny z části A, 0,47 g (1,80 mmol) trifenylfosfinu a 0,20 g (3,00 mmol) imidazolu v 10 ml THF pod argonem při pokojové teplotě byl přidán během 15 minut po kapkách roztok 0,46 g (1,8 mmol) jodu v 10 ml THF. Po dokončení přídavku byla reakční směs míchána při pokojové teplotě 2 hodiny a zředěna 100 ml ethylacetátu a promyta nasyceným roztokem siřičitanu sodného. Organická fáze byla vysušena (síranem hořečnatým) a zahuštěna. Zbytek byl přečištěn rychlou chromatografií na silikagelu (100 g) za eluce směsí ethylacetát/hexany v poměru 15 : 85, čímž bylo získáno 0,58 g (87 %) titulní sloučeniny jako bezbarvého oleje.
TLC, silikagel (ethylacetát/hexany 1 : 9)
Rf = 0,3.
MS (CI-NH3, + ionty), m/e 448 (M +' H) .
C. N- [5-(Dibutoxyfosfinyl)pentyl]-9-propyl-9H-fluoren 9-karboxamid
Směs sloučeniny z části B (0,28'g, 0,63 mmol) a tributylfosfitu (2 ml, 8 mmol) byla ohřátá na 120 °C po dobu 18 hodin. Těkavé látky byly odstraněny krátkocestou. destilací (0,2 mm Hg, 110 °C) a zbylo 0,30 g (89 %) tituln sloučeniny jako bezbarvý olej.
TLC, silikagel (2-propanol/dichlormethan 5 : 95)
R£ = 0,3.
MS (ES, + ionty), m/z 536 (M + Na), 514 (M + H).
Analytické hodnoty vypočtené. pro C3oH4flNO/iP +1,0 H2O:
C, 67, 62; H, 8,73; N, 2,63; P, 5,81
Zjištěno: C, 67,31; H, 8,33; N, 2,94; P, 6,05.
• *
164 ···» 4 »« • · · « • ··♦ ·»
Příklad 194
N-[[4- (1,3-Dihydro-l-oxo-2H-isoindol-2-yl)fenyl]methyl]-9propyl-9H-fluoren-9-karboxamid
A.
K míchanému roztoku sloučeniny z části A příkladu 59 (1,0 g, 3,91 mmol) a triethylaminu (0,6 ml, 4,30 mmol) v 10 ml THF při -20 °C byl po kapkách přidán isobutylchloroformat (0,56 ml, 4,30 mmol). Po míchání při
-20 °C po dobu 30 minut reakční směs obsahující bílou sraženinu byla přefiltrována přes fritu a byl získán čirý roztok. K míchanému roztoku 4-aminobenzylaminu (0,49 ml, ‘4,30 mmol) v THF (10 ml) při -20 °C byl po kapkách přidán roztok směsného anhydridů během 30 minut. Reakční směs byla míchána při -20 °Cpo dobu 3 hodin, poté byla ohřátá na ♦ pokojovou teplotu. Ke zředěné reakční směsi byl přidán dichlormethan .(300 ml). Výsledný roztok byl promyt vodou (2 x 50 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 50 ml), solankou (2 x 50 ml) a vysušen síranem hořečnatým. Těkavé látky byly odstraněny za sníženého tlaku, čímž byla získána titulní sloučenina (1,2 g, 85 %) jako pevná látka (teplota tání 96 až 99 °C, rekrystalizovaná z isopropanolu/hexanu).
- 165 tlil ···
Β.
ο
Směs sloučeniny z části A (500 mg, 1,39 mmol) a ftalanhydridu (206 mg, 1,39 mmol) byla zahřáta na 150 ’C po dobu 30 minut a poté ochlazena na pokojovou teplotu.
Reakční směs'byla triturována s methanolem (5 ml)· a pevná1 látka přefiltrována a vysušena za vakua, čímž byla získána titulní sloučenina (440 mg, -65 %) jako žlutá pevná látka.
C. N-[[4-(1,3-Dihydro-l-oxo-2H-isoindol-2yl)fenyl]methyl]-9-propyl-9H-fluoren-9-karboxamid
K míchanému roztoku sloučeniny z části B (420 mg, z
0,86 mmol) v THF/MeOH (1': 1, 8 ml) při0 °C byl přidán
I borohydrid sodný (33 mg, 0,86 mmol). Reakční směs byla míchána při 0 °C po.dobu 30 minut a poté ohřátá na pokojovou teplotu. Míchání pokračovalo 2 hodiny. Reakční směs byla zředěna kyselinou octovou, až bylo dosaženo pH = 5. Ke zředěné reakční směsi byl přidán dichlormethan (150 ml) a roztok byl promyt nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 30 ml), vodou (2 x 30 ml), solankou (2 x 30 ml) a vysušen síranem hořečnatým. Odpaření poskytlo žlutou pevnou látku. Zbytek byl rozpuštěn v kyselině trifluorocotové (4 ml.) při pokojové teplotě. Byl přidán triethylsilan (0,42 ml, 2,58 mmol). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 30 minut a poté byla odpařena do sucha. Zbytek byl triturován v methanolem • 0 • · · ·0 «
- 166-- :
···· *·* (2 ml), přefiltrován a vysušen, čímž byla získána titulní sloučenina (260 mg, 64 %) jako bílý prášek.
Teplota tání 238 až 240 °C
Analytické hodnoty vypočtené pro C32H2aN2O2 + 0,4 H2O:
C, 80,11; H, 6,05; N, 5,84
Zjištěno: C, 79, 96; H, 5,84; N, 5,85.
Příklad 195 (E)-9-[4-(Dibutoxyfosfinyl)-2-butenyl]-2, 7-difluor-Npropyl-9H-fluoren-9-karboxamid
K suspenzi 2,7-diaminofluorenu (7,17 g, 0,036 mmol) v THF (25 ml) při -10 °C pod argonem byl přidán vodný HBF4 (71 ml, 1,13 mmol, 48 až 50%). Blízko konce přídavku se stalo míchání obtížným díky tvorbě pevné látky, přesto většina pevné látky přešla do roztoku po ukončení přídavku kyseliny. Byl přidán nasycený vodný roztok dusitanu sodného (7,1 g 11 ml, 0,103 mol) a po 1,5 hodině byla směs přefiltrována, promyta 5 % vodným HBF4, MeOH a poté etherem a shromážděná pevná látka byla rychle vysušena ·
167 .•444 v protřepávané prachovnici.'Výsledná hnědá pevná látka (9,7 g) byla použita v následné reakci.
Výše uvedená pevná látka byla suspendována v xylenech (100 ml) á byla zahřáta na 110 °C na 2 hodiny, objevila se tvorba plynu, poté byla směs uvedena k refluxu na další 2 hodiny. Roztok byl odekantován od černé dehtovíté látky v reakční baňce a těkavé látky byly odstraněny za vysokého vakua, Čímž byla získána tmavě žlutohnědá pevná látka (7,5.g). Pevná látka byla krystalizována z hořkého EtOH, čímž byla získána titulní sloučenina (1,4 g) jako bezbarvá pevná látka. Etherový výluh černé dehtovíté látky byl spojen-s matečným louhem a zahuštěn za vakua. Olejovitý pevný zbytek (4,3 g) byl přečištěn rychlou kolonovou chromatografií (Si02, 6 na 16 cm) za eluce hexany,: poté 2,5% EtOAc : hexany, čímž byla získána titulní sloučenina (2,44 g, celkově 3,84 g, 52 % výtěžek) jako bezbarvá pevná látka.
A(2); COOH
Ke sloučenině z části A(l) (1,38 g, 6,82 mmol) v THF (15 ml) při -5 °C (lázeň led/solanka) pod argonem bylo po kapkách přidáno n-BuLi (3,4 ml, 8,50 mmol, 2,5 M v hexanech). Po 1,15 h byl přidán drcený pevný C02 (přebytek), poté Et2O (asi 5 ml) a reakční směs byla ponechána míchat při pokojové teplotě 19 hodin. Hnědě zbarvená reakční směs byla ochlazena na 0 °C, zředěna 2 N HCI a vodná vrstva byla dvakrát extrahována EtOAc. Spojené organické vrstvy bylý vysušeny síranem sodným a odpařeny za
- 168 ·*· ν · · · • « fc fc ♦ · · fc • fc vakua, čímž byla získána surová titulní sloučenina (1,64 g, 98% výtěžnost, kontaminována sloučeninou A(1), jak bylo zjištěno NMR) jako bezbarvá pevná látka vhodná k .další reakci. Triturace s hexany může odstranit nezreagovanou výchozí sloučeninu A(l).
Roztok kyseliny 2,7-difluorfluoren-9-karboxylové z části A (500 mg, 2,05 mmol) v 5 ml THF byl ochlazen na 30 °C pod atmosférou argonu a byly přidány 2 ekvivalenty
2,5 M roztoku n-butyllithia v hexanu (1,64 ml, 4,1 mmol). Směs byla míchána 5 minut při -30 °C a poté byla přidána do chladného (-3Q. °C) roztoku 1,4-dibrom-2-butenu (2,14 g, mmol) v 4 ml THF. Reakční směs byla' míchána při -30 °C 30 minut a poté byla reakce zastavena IN HCI a reakční směs byla extrahována ethylacetátem (3 x 10 ml). Ethylacetátovýextrakt byl promyt vodou, solankou a vysušen bezvodým síranem sodným. Surová titulní sloučenina byla přečištěna na silikagelové koloně Merck EM za eluce 5% isopropanolem/dichlormethanem, čímž bylo získáno·480 mg (62 %) bezbarvé pevné látky, teplota tání 142 až 146 °C. (Hmot. spektr. Μ + H = 380).
C.
’ * 9» • 9
- 169·- · x v ŮI t |g 9 9 9
999 999
9
9 9 9
Karboxylová kyselina z Části B (476 mg, 1 mmol) byla rozpuštěna v 12 ml dichlormethanu a byl přidán DMF (50 μΐ) Směs byla.ochlazena na 0 °C pod argonovou atmosférou a byl přidán oxalylchlorid (178 mg, 1,4 mmol) a směs byla ponechána ohřát na teplotu okolí a míchat 2,5 hodiny. Směs byla několikrát odpařena z dichlormethanu, čímž byl získán surový chlorid kyseliny jako bledě žlutá pevná látka.
Chlorid kyseliny byl rozpuštěn v 8 ml THF a ochlazen na 0 eC pod argonovou atmosférou. Byl přidán triethylamin (152 mg, 1,5 mmol), poté n-propylamin (77 mg, 1,3 mmol). Reakční.směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a byla ponechána míchat přes noc. Reakční směs byla zředěna přídavkem nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a byla extrahována dichlormethanem (4 x 20 ml). Surový produkt byl přečištěn na silikagelové koloně Merck EM za eluce 5% ethylacetátem/hexanem, čímž bylo získáno 420 mg (80 %) titulní sloučeniny jako bledě žlutého oleje (hmot. spektr., Μ + H = 421).
D. (E)-9-[4-(Dibutoxyfosfinyl)-2-butenyl]-2,7-difluor N-propyl-9H-fluoren-9-karboxamid
Roztok sloučeniny z části C (400 mg, 0,95 mmol) v tributylfosfitu (1,8 ml) byl zahřát na 90 °C přes noc. Přebytek tributylfosfitu byl odstraněn za vakua při 100 °C a olejovitý zbytek byl přečištěn na silikagelové koloně Merck EM za eluce 3% isopropanolem v dichlormethanu, čímž bylo získáno 353 mg (70 %) titulní sloučeniny jako bezbarvého oleje.
MS '(Cl, + ionty) 534 (Μ + .H).
Analytické hodnoty vypočtené pro C29H38NF2PO4 + 0,3 H2O: C, 64,61; H, 7,22; N, 2,60 • Φ' * Φ
- 170.17. .
Zjištěno: C, 64,69; Η, 7,50; Ν, 2,52,
Příklad 196
9-[4-(Dibutoxyfosfinyl)butyl]-2,7-difluor-N-propyl-9Hfluořen-9-karboxamid
Ethanolický roztok sloučeniny z příkladu 195 (260 mg, 0,49 mmol) obsahující 50 mg 10% palladia na uhlí byl míchán pod atmosférou vodíku (mírný přetlak) 14 hodin. Reakční směs byla přefiltrována přes 0,2 pm nylonový filtr k odstranění katalyzátoru. Odpaření rozpouštědla poskytlo 235 mg (90 %) titulní sloučeniny jako bezbarvého oleje.
MS (Cl, + ionty) 536 (Μ + H).
Analytické hodnoty vypočtené pro C29H40NF2PO4 + 0,5 H2O:
C, 64, 73; H, 7,54; N, 2,60
Zjištěno: C, 64,78; H, 7,50; N, 2,55.
Příklad 197
9-[4-(Diethoxyfosfinyl)butyl]-N-propyl-9H-fluoren-9karboxamid
K 400 mg (0,92 mmol) sloučeniny z část C příklad 11 bylo přidáno 475 pl (2,77 mmol) triethylfosfitu (neředěného). Směs byla zahřáťa na 120 °C na 18 hodin a podrobena destilaci (5 mm, 100 °C) k odstranění níževroucích nečistot a byl získán žlutý olej. Rychlá chromatografie byla provedena na 50 g silikagelu za eluce směsí dichlormethan/isopropanol v poměru 97 : 3, čímž bylo získáno 300 mg (75 %) titulní sloučeniny jako bledě žlutého oleje.
• φ * ·
TLC, silikagel (dichlormethan/isopropanol 5 : 95)
Rf = 0,38.
MS (CI-NH3í + ionty), m/e 444 (Μ + H) .
Analytické hodnoty vypočtené pro C25H34NO4P + 0,75 H2O:
C, 65, 20; H, 7,85; N, 3,04; P, 6,73
Zjištěno: C, 65, 30; H, 7,57; N, 2,94; P, 6,53.
Příklad 198.
9-[4-(Difenylfosfinyl)butyl]-N-propyl-9H-fluoren-9karboxamid
K 400 mg (0,92 mmol) sloučeniny z části C příkladu 11 bylo přidáno 600 μΐ (2,77 mmol) ethyldifenylfosfinitu (neředěný, Aldrich), Směs byla zahřáta na 120 °C na 18 hodin.' Rychlá chromatografie byla provedena na 100 g silikagelu za eluce směsí dichlormethan/isopropanol v poměru 97 : 3, čímž byla získána bílá pevná látka, která byla dále přečištěna krystalizací z horkého methanolu, triturována vodou, čímž bylo získáno 100 mg (22 %) titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. Teplota tání 163 až 165 °C.
TLC, silikagel (isopropanol/dichlormethan 5 : 95)
Rř = 0,34.
MS (CI-NH3, + ionty), m/e 508 (M + H).
Analytické hodnoty vypočtené pro C33H34NO2P:
C, 78, 08; H, 6,75; N, 2,76; P, 6,10
Zjištěno: C, 77,75; H, 6,76; N, 2,73; P, 5,97.
L3C NMR (75 MHz, CDClj) odpovídá uvedené sloučenině.
* * • ·
Příklad 199
Dibutylester kyseliny [4-[9-(butylthio)-9H-fluoren-9yljbutyl]fosfonové
A.
i7s:«
« · · · • « « · ···
Roztok 9-acetoxy-(9H)-fluorenu (1,00 g, 4,46 mmol) a butanthiolu (0,34 g, 3,79 mmol) v 10 ml dichlormethanu při
í. '1
-20 °C byl podroben reakci s etheratem bortrifluoridu (0,59 g, 4,17 mmol). Reakční směs byla míchána 1 hodinu při -20 °C a byla ohřátá na pokojovou teplotu. Po mícháni po dobu 18 hodin byl obsah baňky přečištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (100 g) hexany následovaném směsí dichiormethan/hexany v poměru 1:9, čímž bylo získáno 0,76 g (98 %) titulní sloučeniny jako bezbarvého oleje.
.TLC, silikagel (dichiormethan/hexany 1 : 9), Rf = 0,5 13C NMR (CDC13, 75 MHz) δ 145, 1, 140, 6, 127, 8, 127,4, 125, 4,
119, 7, 48, 8, 31,1, 27,4, 21, 8, 13,5 ppm.
B. Dibutylester kyseliny [4-[9-(butylthio)-9H-fluoren9-yl]butyl]-fosfonové
Roztok sloučeniny z části A (0,76 g, 2,99 mmol) v , ml THF při -78 ’C byl podroben reakci s n-butyllithiem v hexanech (1,64 ml,· 4,09 mmol) a poté s bromidem z části B příkladu 11 (1,15 g, 3,50 mniol) . Reakční směs byla míchána 0,5 hodiny a byla ohřátá na pokojovou teplotu na 18 hodin. Obsah baňky byl zředěn 30 ml vodného roztoku chloridu •A A «
• 9 amonného a 30 ml ethylacetátu. Organický podíl byl vysušen (síranem sodným) a zahuštěn. Zbytek byl přečištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (50 g) pomocí směsi aceton/dichlormethan v poměru 2 : 98 (500 ml) a poté směsí aceton/dichlormethan v poměru 5 : 95, čímž bylo získáno 0,90 g (66 %) titulní sloučeniny jako bezbarvého oleje.
TLC, silikagel (aceton/dichlormethan 5.: 95)
Rf =0,6. MS (ES, + ionty), m/e 520 (M + NH4), 503 (M + H).
Analytické hodnoty vypočtené pro C29H43O3PS + 1,35 HjO:
C, 66,10; H, 8,74; P, 5,88; S, 6,08
Zjištěno: C, 65,72; H, 8,29; P, 5,99; S, 5,71.
Příklad 200
Dibutylester kyseliny [4-[9-(butylsulfonyl)-9H-fluoren-9yl]butyl]-fosfinové
K suspenzi sloučeniny z části B příkladu'199 (0,35 g, 0,69 mmol) v dichlormethanu (5 ml) při 0 °C byla přidána kyselina 3-chlorperoxybenzoová (m-CPBA) (0,52 g, 50 % hmotn. « 0,152 mmol) v jedné dávce. Směs byla míchána 1 hodinu, poté byla zředěna 0,1 Μ KOH (20 ml) a etherem (30 ml). Organický podíl byl vysušen (síranem sodným) a zahuštěn. Zbytek byl přečištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (50 g) směsí aceton/dichlormethan v poměru 1 : 9, čímž bylo získáno 0,32 g (86 %) titulní sloučeniny jako bezbarvého oleje.
1.
TLC, silikagel (aceton/dichlormethan 1 : 9)
Rf = 0,5.
4
174:« .
• 4 4 4 « • 44 4 44 44
MS (CI-NH3, + ionty), m/e 535 (Μ + H), 413 (M + H -C4H9SO2) .
Analytické hodnoty vypočtené pro C29H43O5SP +0,3 H20:
C, 64,40; H, 8,14; P, 5,73; S, 5,93
Zjištěno: C, 64,38; H, 7,94; P, 5,63; S, 5,52.
Příklad 201
Dibutylester kyseliny [4-[9-(butylsulfinyl)-9H-fluoren-9yl]butyl]-fosfonové
K suspenzi sulfidu z části B příkladu 199 (0,40 g,
0,80 mmol) v dichlormethanu (5 ml) při 0 °C byla přidána kyselina 3-chlorperoxybenzoová (0,34 g, 50 % hmotn. «
0,80 mmol) v jedné dávce. Směs byla míchána 1 hodinu, poté byla zředěna 0,1 Μ KOH (10 ml) a etherem (30 ml). Organický podíl byl vysušen (síranem sodným) a zahuštěn. Zbytek byl přečištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (50 g) směsí áceton/dichlormethan v poměru 2 : 8, čímž bylo získáno 0,25 g (60 %) titulní sloučeniny jako bezbarvého oleje., .
TLC, silikagel (aceton/dichlormethan 1:4)
Rf = 0,3.
MS (ES, + ionty), m/e 1054 (2M + H), 519 (M+H).
Analytické hodnoty vypočtené pro C29H43O4SP + 0,85 H2O:
C, 65, 23; H, 8,44; P, 5,80; Ξ, 6,00
Zjištěno: C, 65, 23; H, 8,30; P, 5,99; S, 5,71.
Příklad 202
5-[4-(Dibutoxyfosfinyl)butyl]-N-propyl-5H-indeno-[1,2b]pyridin-5-karboxamid <
*
A.
K'roztoku dibutylfosfiťu (4 g, 0,221 mmol) v THF , (10 ml) při 0 °C pod argonem byl po'kapkách přidán hexamethylsilazan.sodný (21 ml, 1 M v THF), přičemž reákční směs změnila barvu na žlutou. Po 20 minutách byl přidán
1,4-;dijodbutan·' (.6,58 g, 0,021 mol) a reakční fsměs byla udržována při 0' °C po dobu 1,15 hod. a při 5 °C přes noc. Reakce byla zastavena přídavkem nasyceného chloridu amonného a.vodná vrstva byla extrahována EtOAc. Organická fáze byla vysušena síranem sodným a odpařena na olej (8 g). Zbytek byl přečištěn rychlou kolonovou chromatografií (SiO2, 5 na 15 cm) za eluce dichlormethanem, poté 10% EtOAc : CH2C12, čímž byla získána titulní sloučenina (1,9 g, výtěžek 24 %) jako bezbarvý olej . '
MS: (CI, M+H+) m/z 377.
B.
N
H
- 176 ··» ··· * WV « rf1 · rfl· · • ···}>*·· • ' · • · ··
Suspenze 4-aza-9-fluorenonu (4 g, 0,022 mol) v hydrazinhydrátu (4 ml) a diethylenglykolu (40 ml) pod argonem byla zahřáta na 105 až 110 °C na 1 hodinu a výsledná oranžově zbarvená suspenze byla zahřáta na 200 °C na 1,5 hodiny. Reakční směs byla ochlazena a poté nalita do
J vody. Vodná vrstva byla extrahována dvakrát.EtOAc, spojené organické extrakty byly promyty solankou, vysušeny síranem sodným a odpařeny na bezbarvou pevnou látku (3,8.g). Zbytek byl překrystalizován z horké směsi hexanů se zaočkováním, čímž. byla získána titulní sloučenina (2,91 g, výtěžek 76 %, kontaminováno 4% diethylenglykolem) jako bezbarvá pevná látka. Teplota tání 91. až 93 °C
MS (CI, M + H+) : m/z 168.
Analytické hodnoty vypočtené pro C12H9NO . 0,07 H20: C, 85, 56; H, 5,47; N, 8,31
Zjištěno: C, 85, 56; H, 5,39; N, 8,31.
B(2). ,
K roztoku sloučeniny z části B(1) (405 mg, 2,42 mmol) a propylisokyanátu (227 mg, 2,67 mmol) v THF (7 ml) byl při -10 °C pod argonem po kapkách přidán hexamethyldisilázan (3 ml, 1 M v THF), přičemž se barva reakční směsi změnila na červenou. Po 15 minutách a 35 minutách byl přidán další propylisokyanát (200 a 135 mg, 3,95 mmol). Reakční roztok se změnil na zelený po třetím přídavku isokyanátu a reakční směs byla zředěna nasyceným roztokem chloridu amonného.
- 177·« ?!
Vodná vrstva byla extrahována dvakrát EtOAc, spojené organické extrakty byly vysušeny síranem sodným a odpařeny na olej ovitou pevnou látku (1 g) . Zbytek byl spojen se stejnou reakční směsí (z 0,55 mmol sloučeniny z části B(l)) a byl přečištěn kolonovou rychlou chromatografií (SiO2, 5 na 9,5 cm) za eluce 30, 35, 40 a poté 50% směsí EtOAc : CH2CI2, čímž byla získána titulní sloučenina (287 mg, výtěžek 39 %) jako bezbarvá pevná látka.
Teplota tání 171 až 172 ýC
MS (elektrospray, M + H+) : m/z 253.
C. 5-[4-(Dibutoxyfosfinyl)butyl]-N-propyl-5H-indeno[ 1,2-b]pyridin-5-karboxamid
K suspenzi sloučeniny z části B (200 mg, 0,793 mmol) v THF (3 ml, odplyněná) při 0 °C pod argonem bylo po kapkách přidáno n-BuLi (0,7 ml, 2, 5 M v hexanech), přičemž z roztoku vypadávala červeně zbarvená pevná látka poté, co byla přidána všechna báze. Po 10 minutách byla přidána sloučenina z části A (325 mg, 0,864 mmol) a reakční směs byla míchána další 2 hodiny. Hnědá reakční směs byla zředěna nasyceným chloridem amonným a vodná vrstva byla extrahována dvakrát EtOAc, spojené organické extrakty byly vysušeny síranem Sodným a odpařeny na hnědě zbarvený olej (400 mg). Zbytek byl přečištěn rychlou kolonovou chromatografií (SiO2, 5 na 9,5 cm) za eluce 27 a 35 % CH3CN : CH2C12, poté 4% a 10% íPrOH : CH2C12, čímž byla získána titulní sloučenina (184,5 mg, výtěžnost 46 %) jako bezbarvá pevná látka.
Teplota tání 93,5 až 96 °C.
MS: (CI, Μ + H') : m/z 501.
Analytické hodnoty vypočtené pro C26H41N2O4p:
C, 67,18; H, 8,25; N, 5,60; P, 6,19
Zjištěno: C, 67,24; H, 8,28; N, 5,61; P, 5,83.
Příklad 203 (E)-9-[4-(Dibutoxyfosfinyl)-2-butenyl]-2,7-difluor-N(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid
- 178 • · ♦ ϋ ·> I • » ,Φ Φ » Φ ► Φ · · « » ·-· · * Φ ♦ Φ φ «ΙφΜ > · Φ · Φ
A.
Karboxylová kyselina z části B příkladu 195 (465 mg, 1,23 mmol) byla rozpuštěna v 10 ml dichlormethanu a bylo přidáno DMF (50 μΐ). Směs byla ochlazena na 0 °C pod argonovou atmosférou a byl přidán oxalylchlorid (165 mg,
1,3 mmol) a směs byla ponechána ohřát na okolní teplotu a byla míchána po dobu 2,5 hodin.’ Směs<byla odpařena několikrát z dichlormethanu, čímž byl získán surový chlorid kyseliny jako bledě žlutá pevná látka.
Chlorid kyseliny byl rozpuštěn v 5 ml THF a byl ochlazen na 0 °C pod argonovou atmosférou. Byl přidán triethylamin (142 mg, 1,4 mmol) a poté 2,2,2trifluorethylamin (139 mg, 1,4 mmol). Reakční směs byla ponechána ohřát na okolní teplotu a byla míchána přes noc. Reakční směs byla zředěna přídavkem nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a byla extrahována ethylacetátem (3 x 20 ml). Surový produkt byl přečištěn na koloně se silikagelem Merck EM za eluce pomocí 10% *
« ·
179— • · · * · ··· #· ethylacetátu/hexanu, čímž bylo získáno 230 mg (38 %) titulní sloučeniny jako bledě žluté pevné látky (hmot. spek., Μ + H = 461).
B. (E)-9-[4-(Dibutoxyfosfinyl)-2-butenyl]-2,7-difluor
N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid
I
Roztok sloučeniny z části A (230 mg, 0,5 mmol) v tributylfosfitu (3 ml) byl zahříván na 110/C přes noc. Přebytek tributylfosfitu byl odstraněn za vakua při 100 °C a olejovitý zbytek byl přečištěn na- koloně se silikagelem
V
Merck EM za.eluce směsí 3%. isopropanol/dichlormethan, čímž ' bylo získáno.186 mg (68 %) titulní sloučeniny jako bezbarvé pevné látky, teplota tání 142 až 144 °C.
MS (Cl, + ionty) 574 (Μ + H)
Analytické hodnoty vypočtené pro C2eH33NF5PO4 + 0,3 H20:
í
C, 58, 63; H, 5,80; N, 2,44; F, 16,56; P, 5,40 Zjištěno: C, 58,91;. H, 5,88; N, 2,47; F, 16,24; P, 5,50.
Přiklad 204 .·
9- [4- [4- (1, 3-Dihydro-l, 3-dioxo-2H.-isoindol-2•ř yl) fenyl ] butyl ]-N-propyl-9H-fl.uoren-9-karboxamíd
A. 9-[4-(4-Aminofenyl)butyl]-N-propyl-9H-fluoren-9karboxamid
A(l). 9-[4-(4-Nitrofenyl)butyl]-N-propyl-9H-fluoren-9 karboxamid
A(l)a.
I * ·
18Q:,-.
« · * τ »· Γ>
• · * < f < « r t
Roztokyjodu^ýl, 40pg,_< 5, 5 tmmol)· v? THF (5. ml) f byl po kapkách,přidán;během»· 5jminut, k roztoku·; .4-(4-nitrofenyl^-lbutanolu '(975 mg, 5 mmol), trifenylfosfinu (1,44 g,
5.5 mmol I-a·, imidazolu (749'mg, llrmmol)..yVaTHFi (10.,.ml) podargonem při^pokojové teplotě., Tmavě>oranžový roztok byl míchán?přiczpokojovéAteplotě .po .dobu 15, minut,..'byl zředěn hexanem , poté^promyt .10% hydro gens i ř-i či taném sodným,r.nasyceným.;hydrogenuhličitanem sodným,a solankou (2,0 ml každého). .» Organická vrstva byla,-vysušena síranem hořečnatým-a přefiltrována. K filtrátu >byl přidán silikagel (4 g), a·směs byla odpařena za vakua, čímž<byl získán žlutý prášek, který byl přečištěn rychlou chromatografií na silikagelu (120 g) za eluce směsí 25% CH2Cl2/hexan, čímž byla získána titulní sloučenina (1,33 g, 87 %) jako žlutá krystalická pevná látka (teplota tání 44 až 45 °C).
A(l)b. 9-[4-(4-Nitrofenyl)butyl]-N-propyl-9H-fluoren9-karboxamid
K roztoku kyseliny 9-fluorenkarboxylové (od Aldrich Chemical Co) (420 mg, 2,0 mmol) v THF (10 ml) při 0 °C pod argonem bylo během 5 minut přidáno butyllithium (1,8 ml,
2.5 M v hexanu, 4,4 mmol). Reakční směs přešla z čirého roztoku na bílou suspenzi a poté na žlutý roztok během přídavku. Reakční směs byla míchána při 0 °C po dobu 20 minut, poté byl přidán roztok sloučeniny z části A(l) a jodu (671 mg, 2,2 mmol) v THF (4 ml) po kapkách během 5 minut. Reakční směs byla míchána při 0 °C 1,5 hodiny, poté byla ohřátá na pokojovou teplotu a poté míchána při pokojové teplotě 3,5 hodiny. Reakční směs byla zředěna IN HCl na pH menší než 2, zředěna vodou (.10 ml), poté extrahována EtOAc (2- x 20 ml) . Spojené organické· vrstvy byly promyty vodou a solankou .(Kb ml. každé) , poté vysušeny
- ' 18]·· * · » » 4« 4 44*404 • * 4 4 4 4 ·· ··· 44 4 44 44 síranem hořečnatým. Odpaření dalo zbytek, který byl azeotropován toluenem (10 ml), čímž bylo získáno 870 mg tmavé pěny.
K roztoku surové kyseliny, který byla připravena výše/ obsahujícímu 3 kapky DMF v dichlormethanu (6 ml) byl přidán při pokojové teplotě pod argonem oxalylchlorid (1,5 ml,
2,0 M v dichlormethanu, 3,0 mmol). Reakční směs bublala 10 minut, poté-byla ponechána míchat při pokojové teplotě 1,5 hodiny. Reakční směs byla odpařena za vakua, čímž byl získán tmavý olej, který byl zředěn dichlormethanem (5 ml) a ochlazen na 0 °C pod argonem. Během 2 minut byl přidán po • · ‘i kápkách propylamin (493 μΐ, 6,0 mmol) a reakční směs byla míchána při 0 °C 15 minut. Reakční směs byla ro' zdě léna* mezi EtOAc (30 ml) a vodu (10 ml). Organická .vrstva byla‘promyta IN HC1 (2 x 5 ml) a solankou (5 ml), poté byla vysušena síranem hořečnatým. Odpaření dalo 974 mg tmavého oleje, který byl rozpuštěn v minimálním množství dichlormethanu a přečištěn rychlou chromatografií na silikagelu (75 g) za eluce 20% EtOAc/hexan, čímž byla získána titulní sloučenina1 (705'mg, 82 %) jako voskovitá žlutá pevná látka.
I
Teplota’tání 109 až 110 ’C.
Analytické hodnoty vypočtené pro Ο2?Η2θΝ2Ο3:
C, 75,68; H, 6,59; N, 6,54
Zjištěno: C, 75,70; H, 6,58; N, 6,57.
A(2). 9-[4-(4-Aminofenyl·)butyl]-N-propyl-9H-fluoren-9karboxamid
Směs sloučeniny z části A(l) (628 mg, 1,47 mmol) a 10% palladia na uhlí (74 mg, 0,07 mmol) v EtOAc (5 ml) a hydrogenován (mírný přetlak) při pokojové teplotě 5 hodin, přefiltrována přes celit pomoci EtOAc, poté odpařena za • ·· ♦ ♦
- 182.• · fc fc · vakua, čímž byl získán zbytek, který byl přečerpán pod vysokým vakuem, čímž byla získána titulní sloučenina (588 mg, 100 %) jako žlutá gumovitá látka.
MS (CI, + ionty) m/z 399 (Μ + H).
Analytické hodnoty vypočtené pro C27H28N203:
C,.75,68; H, 6,59; N, 6,54
Zjištěno: C, 75, 70; H, 6,58; N, 6,57.
B. 9-[4-[4-(1,3-Dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2yl)fenyl]butyl]-N-propyl—9H-fluoren-9-kařboxamid Směs sloučeniny z části A (342 mg, 0,859,mmol) a
Λ ftalanhydridu (127 mg, 0,859 mmol) byla zahřáta na přesně 140 °C. Reakční směs bublala- (uvolňovaná voda) 10 minut, poté byla směs ponechána míchat dalších 15 minut. Reakční směs byla ochlazena na pokojovou teplotu a výsledná skelná pevná látka byla rozpuštěna v minimálním množství dichlormethanu a přečištěna rychlou chromatografií na silikagelu (50 g) za eluce 35% EtOAc/hexan, čímž .byla získána titulní sloučenina (380 mg, 84 %) jako žlutý olej.
MS: (CI, + ionty): m/z 529 (M+H)
Analytické hodnoty vypočtené pro C35H32N2O3 . 0,2 CH2C12:
C, 77,48; H, 5,99; N, 5,13
Zjištěno: C, 77,18; H, 6,20; N, 4,87.
Příklad 205 . 9-[4-[4-[[(2-Fenoxyfenyl)karbonyl]amino]fenyl]butyl]-Npropyl-9H-fluoren-9-karboxamid
- 183.
4 4 · • · « · · · 4 4
4· 44
Κ roztoku kyseliny 2-fenoxybenzoové (Aldrich Chemical Co) (111 mg, 0,518 mmol) a DMF (2 kapky) v dichlormethanu (1,5 ml) byl přidán oxalylchlorid (389 μΐ, 2,0 M v dichlormethanu, 0,777 mmol). Reakční směs bublala 10 minut, poté byla míchána při pokojové teplotě pod argonem
1,5 hodiny. Reakční směs byla odpařena za vakua a výsledný zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu (1,5 ml) a byl přidán po kapkách k roztoku sloučeniny z části A příkladu 204 (172 mg, 0,432 mmol) a triethylaminu (90 μΐ, 0,648 mmol) v dichlormethanu (1,5 ml) při 0 °C pod argonem. Reakční směs byla míchána při 0 °C 10 minut, zředěna dichlormethanem (20 ml) byla promyta-nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (5 ml) a solankou (5 ml), poté byla vysušena síranem
I sodným. Odpaření dalo žlutý olej, který.byl rozpuštěn v minimálním množství dichlormethanu a byl přečištěn rychlou chromatografií na silikagelu (50 g) za eluce 30%
EtOAc/hexan, čímž byla získána titulní sloučenina (211 mg,
8- 2 %) jako žlutá guma.
MS: (CI, + ionty): m/z 595 (M+H).
Analytické hodnoty vypočtené pro C^0H38N2O3 . 0,4 CH2CI2:
C, 77,18; H, 6,22; N, 4,46
Zjištěno: C, 77,18; H, 6,20; N, 4,87.
Příklad 206
9- í 4 - [4- (1, 3-Dihydro-l-oxo-2H-isoindol-2-yl) fenyl ] butyl ] -Ν'propy 1-9H-fluoren-9-karboxamid
Borohydrid sodný (22 mg, 0,574 mmol) byl přidán k roztoku sloučeniny z příkladu 204 (303 mg, 0,574 mmol) v
THF/EtOH (3 : 7, 5 ml) při 0 °C pod argonem. Reakční směs
- 184:
* · · byla míchána při O °C 30 minut, poté byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu'přes noc. Reakční směs byla upravena na mírně kyselé pH ledovou kyselinou octovou (několik kapek), poté byla odpařena za vakua. Výsledný zbytek byl rozdělen mezi dichlormethan (20 ml) a nasycený hydrogenuhličitan sodný (5 ml). Organická vrstva byla promyta solankou (5 ml) a vysušena síranem sodným. Odpaření dalo 285 mg žluté pěny.. K výše připravenému hydroxylaktamu byl přidán triethylsilan (137 pl, 0,861 mmol) a poté kyselina trifulorocotvá (2 ml). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě pod argonem 20 minut, poté byla odpařena za vakua. Výsledný oranžový olej byl přečištěn rychlou chromatografií na silikagelu (50 g) za eluce směsí 4 % EtOAc/CH2Cl2, čímž byla získána titulní sloučenina (243 mg, 82 %) jako bílá pevná látka.
Teplota tání 147 až 148,5 °C
MS:· (Cl, + ionty) m/z 515 (Μ + H)
Analytické hodnoty vypočtené pro C30H34N2O2:
C, 81,68; H, 6,66; N, 5,44
Zjištěno: C, 81,54; H, 6,65; N, 5,45.
Přiklad 207
9-[3-[4-(1,3-Dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2yl)fenyl]propyl]-N-propyl-9H-fluoren-9-karboxamid
A. 9-[3-(4-Aminofenyl)propyl]-N-propyl-9H-fluoren-9karboxamid • ·· » «
- 185:.-.
h
A(l). 9-[3- (4-Nitrofenyl)-2-propenyl]-N-propyl-9Hfluoren-9-karboxamid
A(l)a.
K roztoku Ň-cHlorsukcinimidu (2,23 g, 16,7 mmol)* v dichlormethanu (40 ml) při -40 °C byl po kapkách přidán methylsulfid (1,64 ml, 22,3 mmol). Reakční,směs byla míchána při -40 °C 30 minut, poté byla ohřátá na pokojovou teplotu během 60 minut. Reakční směs byla znovu ohlazena na
- -40 °C a po kapkách byl přidán 4-nitrocinnamylalkohol (2,50 g, 13,9 mmol) v dichloremethanu (4 ml). Reakční směs byla míchána při -40 °C po dobu 2 hodin a poté ohřátá přes
I noc na pokojovou teplotu. Ethylacetát (200 ml) byl přidán r pro zředění reakční směsi a roztok byl promyt vodou (2 x
50rml), solankou (2, x 50 ml) a vysušena síranem horečnatým·.
»
Odpaření dalo titulní sloučeninu (2,50 g, 91 %) jako surový olej .
A(l)b. '
Kyselina 9- [3-(4-nitrofenyl) -2-propenyl] -9-fluoren-9karboxylová • ··
K roztoku kyseliny 9-fluorenkarboxylové (1,0 g,
4,76 mmol) v THF (20 ml) při 0 C byl přidán po kapkách roztok n-butyllithia (2,5 M, 4,2 ml, 10,5 mmol) v THF.
Tmavá reakční směs byla míchána při 0 °C po dobu 20 minut, poté byl po kapkách přidán během 5 minut chlorid z části A(l) (1,04 g, 5,24 mmol) v THF (2 ml), Reakční směs byla míchána při 0 ’C 4,5 hodiny a tmavá barva postupně vybledala. K zředění reakční směsi byla přidána kyselina chlorovodíková (1,0 M, '2 ml). Byl přidán ethylacetát (200 ml) a organická vrstva byla promyta vodou (2 x 50 ml),
Η solankou (2 x 50 ml) a vysušena síranem hořečnatým.
Odpaření dalo titulní sloučeninu (1,7 g, 87 %) jako nažloutlý olej.
A(l) c. 9—[3—(4-Nitrofenyl)-2-propeny1]-N-propyl-9H’fluoren-9-karboxamid
K roztoku sloučeniny z části A(l)b (1,65 g, 4,45 mmol) a DMF (1 kapka) v dichlormethanu (15 ml) při pokojové teplotě byl po kapkách přidán roztok oxalylchloridu v dichlormethanu (2,0 M, 3,34 ml, 6,67 mmol). Bublání unikajících plynů pokračovalo'po dobu 10 minut po přídavku. Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 60 minut, poté byla odpařena za vakua, čímž byl získán tmavý olej. Surový chlorid kyseliny byl rozpuštěn v dichlormethanu (10 ml) a ochlazen na 0 °C pod argonem. Během 3 minut byl přidán po kapkách propylamin (1,1 ml, 13,4 mmol). Reakční směs byla míchána při 0 °C 30 minut. Ke zředění reakční směsi byl přidán ethylacetát (100 ml) a výsledný roztok byl promyt vodou (2 x 30 ml), HCI (1,0 M, 2 x 30 ml), nasyceným roztokem uhličitanu sodného (2 x 30 ml), solankou (2 x 30 ml) a vysušen síranem hořečnatým. Odpaření dalo surovou gumu. Přečištění bylo provedeno rychlou chromatografií na
- 187.:.-.
silikagelu (100 g), naneseno a.eluováno 20% ethylacetátem v hexanu. Čisté frakce byly spojeny a odpařeny, čímž byla získána žlutá pevná látka (1,10 g, 60 %) . Část výsledného produktu (300 mg).byla rekrystalizována z ethylacetátu/hexanu, čímž byla získána titulní sloučenina (200 mg, 67 %) jako žlutá pevná látka.
Teplota tání 143 až 146 °C.
MS: (CI, + ionty): m/z 413 (Μ + H).
Analytické hodnoty vypočtené pro C26H24N2O3 . 0,3 H2O:
C, 74,73; H, 5,93; N, 6,70
Zjištěno: C, 74,54; H, 5,75; N, 6,67.
A(2). 9-[3-(4-Aminofenyl)propyl]-N-propyl-9H-fluoren9-karboxamid
K roztoku sloučeniny z části A(l) (911 mg, 2,21 mmol) v ethylacetátu (10 ml) při pokojové teploty bylo přidáno palladium na aktivním uhlí (10%, 60 mg) pod argonem.
Reakční směs byla hydrogenována (mírný přetlak) při pokojové teplotě 18 hodin.Reakční směs byla přefiltrována a filtrát byl odpařen za vzniku 720 mg bílé pevné látky. Část produktu (500 mg) byla rekrystalizována ze směsi ethylacetát/hexan, čímž byla získána titulní sloučenina (350 mg, 60 %) jako bílá pevná látka.
Teplota tání 138 až 140 °C.
MS: (CI, + ionty) m/z 385 (Μ + H).
Analytické hodnoty vypočtené pro C26H2eN2O . 0,3 H2O:
C, 80, 09; H, 7,39; N, 7,18
Zjištěno: C, 80,01; H, 7,31; N, 7,17.
- 188 • · · ·« · » · t 4 • · · * * · 4 · · ·4 * · · ·»· ·*·
-,·*·· · * • ··* · Φ « · · ·»
Β. 9- [3- [4- (1,3-Díhydro-l, 3-dioxo-2H-isoindol-'2yl)fenyl]propyl]-N-propyl-9H-fluoren-9-karboxamid Stejným způsobem jako u příkladu 194 byla sloučenina z části A (360 mg, 0,94 mmol) 'podrobena reakci s ftalanhydridem (140 mg, 0,94 mmol), čímž bylo získáno 450 mg bezbarvého oleje. Produkt byl podroben krystalizací z MeÓH/H2O, čímž byla získána titulní sloučenina (380 mg,
%) jako bílá pevná látka.
Teplota tání 148 až 151 °C
MS: (Cl, + ionty): m/z 515 (M+H)
Analytické hodnoty vypočtené pro C34H30N2O3 . 0,9 H2O:
C, 76, 93; H, 6,04; N, 5,28
Zjištěno: C, 76, 88; H, 5,73; N, 5,23.
Příklad 208
9-[3-[4-(Benzoylamino)]fenyl]-N-propyl—9H-fluoren-9karboxamid
K roztoku sloučeniny z části A příkladu’207 . (110 mg, 0,26 mmol) a triethylaminu (0,04 ml, 0,39 mmol) v dichlormethanu při 0 °C byl po kapkách přidán roztok benzoylchloridu (0,04 ml, 0,31 mmol) v dichlormethanu (1 ml) Reakční směs byla míchána při 0 °C 20 minut. Byl přidán ethylacetát (50 ml) a roztok byl promyt nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 30 ml), vodou (2 x 30 ml), solankou (2 x 30 ml) a vysušen síranem hořečnatým. Přečištění bylo provedeno rychlou chromatografií na silikagelu (50 g), za nanesení a eluce 30¾ ethylacetátem v hexanu. Čisté frakce byly spojeny a odpařeny za vzniku pevné látky. Výsledná pevná látka byla rekrystalizována ze • ♦ ·· * · · • · · » · • · · · * ·
- 189.:^. .:. ·..· :
směsi ethylacetát/hexan, čímž byla získána titulní sloučenina (52 mg, 41%) jako bílá pevná látka.
Teplota tání 187 až 190 eC.
MS: (Cl, + ionty): m/z 489 (Μ + H)
Analytické hodnoty vypočtené pro C33H32N2O2 .. 1,0 H2O:
C, 78,23; H, 6,76; N, 5,53
Zjištěno: C, 78,44; H, 6,54; N, 5,43.
Příklad 209
9-[3-[ (1,3-Dihydro-l-oxo-2H-isoindól-2-yl)fenyl]-propyl]-N propyl—9H-fluoren-9-karboxamid
Stejným způsobem jako v příkladu 194 byla sloučenina části 207 (A2) (350 mg, 0,68 mmol) byla podrobena reakci, čímž vzniklo 300 mg bezbarvého oleje. Produkt byl podroben krystalizací ze směsi MeOH/H2O, čímž byla získána titulní sloučenina (160 mg, 47%) jako bílá pevná látka.
Teplota tání 122 až 125 °C
MS: (Cl, + ionty): m/z 501 (Μ + H).
Analytické hodnoty vypočtené pro C34H32N2O2 . 0,8 H2O:
C, 79,29; H, 6,58; N, 5,44
Zjištěno: C, 79, 28; H, 6,51; N, 5,29.
Příklad 210
9-[5-[(6-Ethoxy-2-benzothiazolyl)thio]pentyl]-N-propyl—9Hfluoren-9-karboxamid « · • ·
190.:-.. .
·· · ··«
A.
Ke směsi 3,0 g (11,95 mmol) sloučeniny z části C příkladu 11 v 30 ml THF pod argonem při 0 °C bylo přidáno
9,4 ml (23,90 mmol) n-BuLi (2,5 M v hexanech) po kapkách.
. I
Díanion byl míchán 0,5 hodiny, po kapkách bylo přidáno 1,9 ml (14,34 mmol) 6-brom-l-hexanu (Aldrich). Reakční směs byla zředěna směsí ethylacetát/voda 1:1a došlo k oddělení. Organické látky byly promyty solankou, vysušen (síranem sodným) a odpařeny. Rychlá chromatografie byla provedena na 200 g silikagelu pomocí směsi hexany/ethylacetát 4 : 1, čímž bylo získáno 3,0 g (77 %) titulní sloučeniny jako bledě žluté pevné látky.
Teplota tání 54 až 56 C
TLC, silikagel (hexany/ethylacetát 4:1)
Rf = 0,27.
MS: (CI-NHj, + ionty): m/e 334 (Μ + H)
Analytické hodnoty vypočtené'pro C23H2-/NO:
C, 82,84; H, 8,16; N, 4,20
Zjištěno: C, 82,90; H, 8,18; N, 4,59.
B.
OH • · • » «
191.»« « · · * » · ♦ « • · · « · • ··* »·· « ♦ · « «· ♦ ♦
Roztok 2,0 g (6,00 mmol) sloučeniny z části A v 20 ml methanolu pod dusíkem při -78 °C byl probubláván O3 0,5. hodiny,. Roztok byl prohnán dusíkem a podroben reakci s 718 mg (1.8,89 mmol) borohydridu sodného (asi 5 peciček) . Směs byla,postupně ohřátá na pokojovou teplotu a byla míchána 18'hodin, reakční směs byla zředěna etherem a dále chloridem amonným. Organická fáze byla promyta vodou./ solankou, vysušena (síranem sodným) a odpařena. Rychlá chromátografie byla přečištěna 200 g silikagelu za eluce směsí hexany/ethylacetát v poměru 1 : 1, čímž bylo-získáno
1,6 g (80 %) titulní. sloučeniny jako bezbarvého oleje.
fc. , ’
TLC, silikagél (hexany/ethylacetát 1:1)
Rf = 0,13.
Analytické hodnoty vypočtené pro C22H27NO2 + 0,40 mol H2O + CH2C12.
C, 74,44; H, 7,92; N, 3,92 .· í
Zjištěno: C, 74,50; H, 7,62; N, 3,73.
K roztoku 1,4 g, (4,15 mmol) z sloučeniny z části B v 20 ml THF pod argonem při 0 °C bylo přidáno 620 mg (9,13 mmol) imidazolu a 1,4 g (5,40 mmol) trifenylfosfinu. Tato směs byla míchána při 0 °C 0,5 hodiny, v této době bylo po kapkách přidáno 1,4 g (5,40 mmol) jodu v 10 ml THF.
- 192.;rf rf • rf « rfrfrf · • · « rfrfrf· rfrf rf · rf *·*'··« rfrfrf rf rf rfrfrf rfrf ··
Reakční směs byla míchána 1,5 hodiny při 0 °C, byla zředěna hexany a promyta hydrogensiříčitanem sodným, hydrogenuhličitanem sodný, solankou, vysušena (síranem sodným) a odpařena. Rychlá chromatografie byla provedena na 50 g silikagelu za eluce směsí hexany/ethylacetát v poměru 1 : 1, čímž bylo získáno 1,57 g (84 %) titulní sloučeniny jako bílé pevné látky.
*
TLC: silikagel (hexany/ethylacetát 1:1) . Rf = 0,63.
MS: (ES, + ionty): m/e 448 (Μ + H).
D. 9-[5-[(6-Ethoxy-2-benzothiazolyl)thiojpentyl]-Npropyl—9H-fluoren-9-karboxamid
K roztoku 200 mg (0,45 mmol) sloučeniny z části C v ml DMF pod argonem při pokojové teplotě bylo přidáno 125 mg (0,90 mmol) uhličitanu draselného a poté 114 mg (0,54 mmol.) 6-ethoxy-2-merkaptobenzothiazolu. Reakční směs byla míchán 18 hodin, byla zředěna etherem a organické látky byly promyty vodou, solankou,, vysušeny (síranem «· sodným) a odpařeny. Rychlá chromatografie byla provedena na ‘ 50 g silikagelu za eluce směsí dichlormethan/isopropanol v poměru 95 : 5, čímž bylo získáno 120 mg (50 %) titulní sloučeniny jako béžové pevné látky.
Teplota tání 67 až 70 °C
TLC, silikagel (dichlormethan/isopropanol 95 : 5)
Rt- = 0,35.
MS: (CI-NH3, + ionty) : m/e 531 (M + H)
Analytické hodnoty vypočtené pro C31H34N2O2:
C, 70,15; H, 6,46; N, 5,28; S, 12,08
H
- 193
AAA A ·
A A A I « A A A «ΑΑ AAA
A ·
AA ··
Zjištěno:
C, 69, 95; H, 6,20; N,
5,22; S,
12,11,
Příklad 211'
9-[4-[4-(Benzoylamino)fenyl]butylJ-N-propyl—9H-fluoren-9karboxamid
K roztoku sloučeniny z části a příkladu 207 (490 mg, 1,23 mmol) a triethylaminu (257 μΐ, 1,85 mmol) v , t dichlormethanu (4 ml) při 0 °C pod argonem byl přidán benzoylchlorid (156 μΐ, 1,35 mmol). Reakční směs byla míchána při 0 °C 30 minut,., byla zředěna dichlormethanem (20 ml) a CHC13 (20 ml), promyta IN KOH (2 xlO ml) a vodou (10 ml), poté byla vysušena síranem hořečnatým. Odpaření dalo žlutou pevnou látku, která byla adsorbována na silikagelu (.10 g), ‘poté byla přečištěna rychlou chromatografií na silikagelu (150 g) za eluce 5%
EtOAc/CH2Cl2 za vzniku pevné látky. Produkt byl vysušen pod vysokým vakuem při 50 °C přes noc, čímž byla získána titulní sloučenina (412 mg, 67 %) jako bílá pevná látka.
Teplota tání 171 až'173 °C
Analytické hodnoty vypočtené pro C34H34N2O2 . 0,4 H2O:
C, 81,24; H, 6,82; N, 5,57
Zjištěno: C, 80, 88; H, 6,83; N, 5,33.
Příklad 212
9-[5-(Dibutoxyfosfinyl)pentyl]-N-propyl-9H-fluoren-9karboxamid
K 400 mg (0,98 mmol) z části A přikladu 209 pod argonem byly přidány 1,2 ml (4,45 mmol) tributylfosfitu (neředěného). Směs byla zahřáta na 120 °C na 18 hodin a
134
byla předestilována (baňka - baňka) (5 mm, 100 °C) k odstranění níže vroucích nečistot, čímž byl získán bledě žlutý olej. Rychlá chromatografie byla provedena na 75 g silikagelu za eluce směsí dichlormethan/isopropanol v poměěru 95 : 5, čímž bylo získáno 440 mg (96 %) titulní sloučeniny jako žlutého oleje.
TLC, silikagel (dichlormethan/isopropanol 95 : 5)
Rf = 0,29.
i
IR 3434, 2959, 2934, 2872, 1665, 1508, 1449, 1244, 1024, 97 8, 743 cm'1
NMR (300 MHz, CDC13) je totožné s uvedenou sloučeninou.
MS: (CI-NH3, + ionty) : m/e 514 (Μ + H) .
Analytické hodnoty vypočtené pro C3oH44N04P:
C, 70,15; H, 8,63; P, 6,03
Zjištěno: C, 70, 60; H, 8,80; P, 5,86.
3C NMR (75 MHz, CDC13) je totožné s uvedenou sloučeninou.
k
Následující sloučeniny byly připraveny s využitím způsobů, které byly popsány výše.
Příklad 213
N,N-Diethyl-9-(2-propenyl)-9H-fluoren-9-karboxamid
MS: (CI, Μ + H’) : m/z 306
Analytické hodnoty vypočtené pro C2iH23NO . 0,14 H2O:
C, 81,90; H, 7,62; N, 4,55
Zjištěno: C, 82,11; H, 7,52; N, 4,34.
fc · • «
Teplota tání 84 až 86 °C.
Příklad 214
N-Ethyl-9-propyl-9H-fluoren-9-karboxamid
MS: (CI, M + H)+ m/z 280
Analytické hodnoty vypočtené pro C19H21NO:
C, 81,68; H, 7,58; N, 5,01
Zjištěno: C, 81,45; H, 7,77; N, 5,06.
Teplota tání 96 až 97,5 °C.
Příklad 215
N-Ethyl-9-(2-propenyl)-9H-xanthen-9-karboxamid
MS: (CI-NH3, + ionty) m/e 311 (M + NHJ, 294 (Μ + H) Analytické hodnoty vypočtené pro C^H^C^N:
C, 77, 79; H, 6,53; N, 4,77
Zjištěno: C, 77, 87; H, 6,57; N, 4,77.
Teplota tání 111 až 112 °C.
Příklad 216
N-Ethyl-9-(3-fenylpropyl)-9H-xanthen-9-karboxamid f
MS: (CI-NH3, + ionty) m/e 372 (Μ + H) .
Analytické hodnoty vypočtené pro C25H25NO2:
C, 80, 83; H, 6,78; N, 3,77
Zjištěno: C, 80, 77; H, 6,88; N, 3,83.
Teplota tání 130 °C.
Příklad 217
9-[(4-Morfolinyl)karbonyl]-9-propyl-9H-fluoren • ·
Cl-hmot. spektr. (Μ + H) = 322.
Analytické hodnoty vypočtené pro C21H23NO2:
C, 78,47; H, 7,21; N, 4,36
Zjištěno: C, 78,43; H, 7,11; N, 4,18.
Teplota tání 92 až 94 °C.
Příklad 218
9-Hexyl-N-propyl-9H-xanthen-9-karboxamid
MS: (CI-NH3, + ionty) m/e 352 (Μ + H)
Analytické hodnoty vypočtené pro C23H29NO2:
C, 78, 60; H, 8,32; N, 3,98
Zjištěno: C, 78, 64; H, 8)46; N, 3,96.
Teplota tání 76 až 77,5 °C.
Příklad 219
N-Methoxy-N-methyl-9-propyl-9H-fluoren-9-karboxamid
Cl-hmot. spektr. (Μ + H) = 296. ' '
Analytické hodnoty vypočtené pro C19H21NO2:
C, 77,26; H, 7,17; N, 4,74
Zjištěno: C, 77,12; H, 7,04; N, 4,68.
Teplota tání 73 až 75 °C.
Příklad 220
10,ll-Dihydro-5-(3-fenyl-2-propenyl)-N-propyl-5Hdibenzo[a,d]cyklohepten-5-karboxamid
MS: (CI-NH3, + ionty) m/e 396 (Μ + H)
Analytické hodnoty vypočtené pro C2gH29NO:
C, 85, 02; H, 7,39; N, 3,54
Zjištěno: C, 84) 66; H, 7,46; N, 3,46.
• · • · 9 • * « • · · · · ·
Teplota tání 159 ’C.
Příklad 221
N-Methyl-9-propyl-9H-fluoren-9-karboxamid
Cl-hmot. spektr. (M+H) = 266,
Analytické hodnoty vypočtené pro CjeHigNO + 0,12 H2O:
C, 80, 82; H, 7,25; N, 5,24 Zjištěno: C, 80, 90.; H, 7,26; N, 5,16.
Teplota tání 145 až 146 °C.
Příklad 222
1-(9-Propyl-9H-fluoren-9-yl)-1-pentanon
Cl-hmot. spektr. (Μ + H) = 293.
Analytické hodnoty vypočtené pro, C2iH24O:
- C, 86,20; H, 8,24
Zjištěno: C, 85, 86; H, 8,14'.
'' Teplota tání 56 až 58 °C.
I
I *
Přiklad 223 ''*·.
α-Βύtyl-9-propyl-9H-fluoren-9-methanol
Cl-hmot. spektr. (M + NHJ = 3127.'
Analytické hodnoty vypočtené pro C21H26O + 0,12 H?O:
C, 85,05; H, 8,92 ’
Zjištěno: C, 85,05; H, 8,87.
Teplota tání 88 až 90 °C.
' Příklad 224
1-(9-Propýl-9H-fluoren-9-yl)-1-butanon
- lí>.3 • · ’ϊ ·* ·”· • · * » · « · *· * · · · · · · · * • 4 « · ·
CI-hmot. spektr. (M+H) = 279.
Analytické hodnoty vypočtené pro C2oH220 + 0,1 H2O:
C, 85, 79; H, 7,98
Zjištěno: C,.85,79; H, 8,15.
Teplota tání 65 až 67 °C.
Příklad 225 a,9-Dipropyl-9H-fluoren-9-methanol
CI-hmot. spektr. (M + NH3) = 298.
Analytické hodnoty vypočtené pro C20H240 +0,1 H2O:
C, 85,15; H, 8,64
Zjištěno: C, 85,15; H, 8,72..
Teplota tání 83 až 85 °C.
Příklad 226
10,ll-Dihydro-5-(2-propenyl)-N-propyl-5Hdibenzo[a,d]cyklohepten-5-karboxamid
MS: (CI-NH3, + ionty) m/e 320 (M + H)
Analytické hodnoty vypočtené pro C22H25NO:
C, 81,98; H,' 7,92; N, 4,35
Zjištěno: C, 82,01; H, 791; N, 4,32.
'Teplota tání 76 až 79 °C.
Příklad 227
9-(3-Fenylpropyl)-N-propyl~9H-thioxanthen-9-karboxamid
MS: (CI-NHj, + ionty) m/e 402 (Μ + H)
Analytické hodnoty vypočtené pro C2ěH27NOS:
C, 77,77; H, 6,78; N, 3,49
Zjištěno: C, 77,60; H, 6,83; N, 3,42.
• ·· • · fc fc * ·' · fc · « fcfc··
Teplota tání 130 až 131 °C.
Přiklad 228
N,9-Dipropyl-9H-thioxanthen-9-karboxamíd
MS: (CI-NH3, + ionty) m/e 326 (Μ + H) .
Analytické hodnoty vypočtené pro C20H23NOS:
C, 73,81; H, 7,12; N, 4,30
Zjištěno: C, .73, 84; H, 7,36; N, 4,24.
Teplota tání 132 až 133 °C.
Příklad 229
10, ll-Dihydro-5-(3-fenylpropyl)-N-propyl-5Hdibenzo[a,dj cyklohepten-5-karboxamid
MS: {Cl, NH3, + ionty) m/z 398. (M+H).
Analytické hodnoty vypočtené pro C2aH31N0 +0,4 H2O:
C, 82,90; H, 7,93; N, 3,45
Zjištěno: C, 82,99; H, 7,95; N, 3,36.
Teplota tání 109 až1 112 °C.
Příklad 230 (E)-2,7-Difluor-9-(3-fenyl-2-propenyl)-N-propyl-9H-fluoren9-karboxamid·
MS (Cl, M + H)+ m/z 404.
Analytické hodnoty vypočtené pro C26H23NF2O:
C, 77, 40; H, 5,75; N, 3,47
Zjištěno: C, 77,32; H, 5,70; N, 3,33.
Teplota tání 124 až 126 °C.
• 99
- 205 * ♦ *· 9 • * · 9 * ·»*’··» • ·
9· 9 9
Příklad 231
9- (3-Fenylpropyl)-N-(2-pyridinylmethyl) -9H-fluoren-9karboxamid
Cl-hmot. spektr. (M+H) = 419.
Analytické hodnoty vypočtené pro C29H26N2O:
C, 83,22; H, 6,26; N, 6,70
Zjištěno: C, 83,42; H, 6,31; N, 6,62.
Teplota tání 115 až 116 °C.
Příklad 232
----- 4
2.7- Difluor-9-(3-fenylpropyl)-N-propyl-9H-fluoren-9karboxamid
MS (Cl, M + H)+ m/z 406.
Analytické hodnoty vypočtené pro C2eH25F2NO . 0,12 H2O:
C, 76, 62; H, 6,24; N, 3,44; F, 9,32
Zjištěno: C, 76, 64; H, 6,33; N, 3,42; F, 9,12.
Teplota tání 99 až 100,5 °C.
Příklad 233
2.7- Difluor-9-(3-fenylpropyl)-N-(4-pyridinylmethyl)-9Hfluóren-9-karboxamid
MS (elektrospray, Μ + H)+ m/z 455\
Analytické hodnoty vypočtené pro C29H24N2F2O . 0,25 H2O:
C, 75, 88; H, 5,38; N, 6,10
Zjištěno: C, 75, 93; H, 5,15; N, 6,04.
Teplota tání 60 až 62 °C.
Příklad 234
9- (Butylthio) :-9-propyl-9H-f luoren
MS: (CI-NH3, + ionty) m/e 297 (Μ + Η) , 207 (Μ + H-C4H10S) Analytické hodnoty vypočtené pro C2oH24S:
C, 81,03; H, 8,16; N, 10,81 Zjištěno: C, 81,40; H, 8,47; N, 10,85.
Přiklad. 235
9-(Butylsulfinyl)-9-propyl-9H-fluoren
MS (ES, + ionty) m/e 625 (-2M + H), 313 (Μ + H) . Analytické hodnoty vypočtené pro C20H24SO:
C, 76, 88; H, 7,74; N, 10,26 Zjištěno: C, 77,12; H, 7,78; N, 9,93.
Teplota tání 57 až 59 °C.
Příklad 236
9-(4-Hydroxybutyl)-N-propyl-9H-fluoren-9-karboxamid
MS: (CI-NHj, + ionty) m/e 324 (Μ + H) .
Analytické hodnoty vypočtené pro C21H25NO2:
C, 77, 99; H, 7,79; N, 4,33 Zjištěno: C, 77,89; H, 7,92; N, 4,35.
Teplota tání 73 až 75 ’C.
Příklad 237
9-[4-(Fenylthio)butyl]-N-propyl-9H-fluoren-9-karboxamid
MS (CI-NH3, + ionty) m/e 416 (Μ + H) .
Analytické hodnoty vypočtené pro- C27H29NOS:
C, 78,03; H, 7,03; N, 3,37; S, 7,71 Zjištěno: C, 77,70; H, 7,26; N, 3,35; S, 7,51.
Teplota tání 50 až 53 °C.
• · 4« 4 4·4
-.S02.Ó
Přiklad 238
9-[3-(1,3-Dioxan-2-yl)propyl]-N-propyl-9H-fluoren-9karboxamid
MS (CI-NH3, + ionty) m/e 380 (Μ + H) .
Analytické hodnoty vypočtené pro C24H29NO3 + 0,32 H20:
C, 74, 82; H, 7,75; N, 3,64
Zjištěno: C, 74,75; H, 7,33; N, 3,64.
Teplota tání 127 až 128 °C.
Příklad 239
9-[3-(1,3-Dioxolan-2-yl)propyl]-N-propyl-9H-fluoren-9 karboxamid
MS (CI-NH3, + ionty) m/e 366‘ (Μ + H) .
Analytické hodnoty vypočtené pro C23H27ŇO3 :
C, 75, 59; H, 7,45; N, 3,83
Zjištěno: C, 75, 23; H, 7,63; N, 3,73.
Teplota tání 88 až 90 °C.
Příklad 240 Ť cis-N,9-Dipropyl-lH-thioxanthen-9-karboxamid 10-oxid
MS (CI-NH3, + 'ionty) m/e 342' (Μ + H) .
Analytické hodnoty vypočtené pro C20H23NO2S:
C, 70, 35; H, 6,79; N, 4,10
Zjištěno: C, 70,25; H, 6,86; N, 4,10,
Teplota tání 201 až 204 °C.
Příklad 241
5-(2-Propenyl)-N-propyl-5H-indeno[1,2-b]pyridin-5karboxamid • · · ·· ·
MS (CI, M + H)' m/z 293'.
Analytické hodnoty vypočtené pro C19H20N2O . 0,1 H2O: C, 77,58; H, 6,92; N, 9,52
Zjištěno: C, 77, 50; H, 6,84; N, 9,57.
Teplota tání 131 až 133,5 °C.
Příklad 242 (E)-5-(3-Fenyl-2-propenyl)-N-propyl-5H-indeno[1,2b]pyridin-5-karboxamid
Teplota tání 153 až 154,5.
MS (CI, Μ + H)' m/z 369'.
Analytické hodnoty vypočtené pro C25H24N2O:
C, 80, 32; H, 6,63; N, 7,49
Zjištěno: C, 80,26; H, 6,51; N, 7,55.
Příklad 243
N-Ethyl-N-methyl-9-(2-propenyl)-9H-fluoren-9-karboxamid
MS: (CI, Μ + -H)' m/z 292.
Analytické hodnoty vypočtené pro C2oH2iNO . 0,06 dioxan:
C, 81,94; H, 7,30; N, 4,72
Zjištěno: C, 81,76; H, 7,39; N, 4,68.
Příklad 244
10,10-Dioxid N,9-dipropyl-9H-thioxanthen-9-karboxamidu
MS: (CI-NH3, + ionty) m/z 380 (M + Na) 375 (M + NHJ, 358 (Μ + H) .
Analytické hodnoty vypočtené pro C20H23NO3S + 0,6 CH2Cl2 C, 60, 58; H, 5,97; N, 3,43
- 4Ci4 Λ.
·**
·
Zjištěno: C, 60,58; H, 5,79; N, 3,39.
Teplota táni 264 až 266 ’C.
Příklad 245
10-0xid trans-N,9-dipropyl-9H-thioxanthen-9-karboxamidu
MS (CI-NH3, + ionty) m/z 342 (Μ + H) .
Analytické hodnoty vypočtené pro C20H23NO2S +0,4 H2O:
C, 68, 92; H, 6,88; N, 4,02
Zjištěno: C, 68,95; H, 7,18; N, 3,98.
Teplota tání 147 až 150 °C. 1 »
Přiklad 246
9-[3-(Dibutoxafosfinyl)propyl]-N-(2-pyridinylmethyl)-9Hfluoren-9-karboxamid
Cl-hmot. spektr, (M+H) = 535.
Analytické hodnoty vypočtené pro C31H39N2PO4 . 0,5 H2O:
C, 68, 48; H, 7,42; N, 5,15; P, 5,70
Zjištěno: C, 68,28; H,, 7,23; N, 5,28; P, 5,50.'
Přiklad 247
Monohydrochlorid 1-(9-propyl-9H-fluoren-9-yl)-2-(1piperidinyl)ethanonu
MS: (ES) 334 (Μ + H)
Analytické hodnoty vypočtené pro 023Η2θ01Ν0 . H20:
C, 71,21; H, 7,79; N, 3,61
Zjištěno: C, 71,01; H, 7,75; N, 3,93.
J
Příklad 248
N-(5-Hydroxypentyl)-9-propyl-9H-fluoren-9-karboxamid • ’ϊ * · ·’ · · · · « · « · ·· · ··♦···
MS (CI3, + ionty) m/z 338 (Μ + H) .
Analytické hodnoty vypočtené pro C22H27NO2 +0,3 H2O:
C, 77,13; H, 8,11; N, 4,09
Zjištěno: C, 77,10; H, 8,23; N, 4,00.
Teplota tání 48,51 °C.
Příklad 249
9-(3-Kyanopropyl)-N-propyl-9H-fluoren-9-karboxamid
MS (ES, + ionty) m/z 319 (Μ +H).
Analytické hodnoty vypočtené pro C2iH22N2O:
C, 79,21; H, 6,96; N, 8,80
Zjištěno: C, 78, 98; H, 6,89; N, 8,68.
Teplota tání 80 až 83 °C.
Příklad 250
N- [ [4- [ [ (9-Propyl-9H-.fluoren-9-yl) karbonyl] amino] fenyl] methyl]-9-propyl-9H-fluoren-9-karboxamid
MS (Cl, + ionty) 591 (M+H).
Analytické hodnoty vypočtené pro CuH38N2O2 . 0,3 H2O:
C, 82,60; H, 6,53; N, 4,70
Zjištěno: C, 82,62; H, 6,44; N, 4,64.
Teplota tání 188 až 190 °C.
Příklad 251
N-[4-(4-Aminofenyl)methyl]-9-propyl-9H-fluoren-9-karboxamid
MS (ES, + ionty)', 357 (Μ + H) .
Analytické hodnoty vypočtené pro C24H2,,N2O . 0,7 H2O:
C, 78,10; H, 6,94; N, 7,59
Zjištěno: C, 78,26; Η, 6,70; Ν, 7,48.
Teplota tání 96 až 99 °C.
Příklad 252
9-[3-(Dibutoxyfosfinyl)propyl]-N-propyl-9H-fluoren-9karboxamid
MS {CI-NH3, + ionty) m/e 486 (M + H) .
Analytické hodnoty vypočtené pro 02θΗ4οΝ04Ρ + 0,75 mol H2O:
C, 67,37; H, 8,38; N, 2,.81; P, 6,21
Zjištěno: C, 67,49; H, 8,28; N, 2,69; P, 6,45.
Příklad 253
Monohydrochlorid 4-(1-piperidinyl)-1-(9-propyl-9H-fluoren 9-yl)-1-butanonu
MS (ES) 362 (Μ + H).
Analytické hodnoty vypočtené pro C25H32C1NO:
C, 75, 45; H, 8,10; N, 3,52; Cl, 8,91
Zjištěno: C, 75,41; H, 8,18; N, 3,36; Cl, 8,72.'
Teplota tání 148 až 150 °C.
Příklad 254
N-Methyl-9-(3-fenylpropyl)-9H-fluoren-9-karboxamid
MS (Cl, + ionty) m/z 342 (Μ + H).
Analytické hodnoty vypočtené pro C2z|H23NO +0,2 H2O:
C, 83,51; H, 6,84;
Zjištěno: C, 83, 55; . H, 6,69;
Teplota tání 101 až 102 °C.
- «· • · · · · · 9 < ·>·» ··· • 9 · · 4
Φ» · ·· ·♦
Příklad 255
2-(Dimethylamino)-9-(3-fenylpropyl)-N-propyl-9H-fluoren-9karboxamid
MS (CI, M + H) + m/z 413+
Analytické hodnoty vypočtené pro C28H32N2O . 0,34 H2O:
C, 80,32; H, 7,87; N, 6,69
Zjištěno: C, 80,30;.H, 7,74; N, 6,71.
Příklad 256
9-[4-(Dibutoxyfosfinyl)-2-butenyl]-N-propyl-9H-fluoren-9karboxamid
MS (ES) 498 (Μ + H).
Analytické hodnoty vypočtené pro C29H40NO4P:
C, 70, 00; H, 8,10; N, 2,81; P, 6,22
Zjištěno: C, 69,85; H, 8,15; N, 3,13; P, 6,19.
Příklad 257
9-[4- (4-Nitrofenyl)butyl]-N-propyl-9H-fluoren-9-karboxamid
MS (ES), 429 (Μ + H).
Analytické hodnoty vypočtené pró C27H28N2O3:
C, 75, 68; H, 6,59; N, 6, 54
Zj ištěno: c, 75, 70; H, 6,58; N, 6, 57
Teplota tání 109 až 110 °C.
Příklad 258
9-[3-(4-Nitrofenyl)-2-propenyl]-N-propyl-9H-fluoren-9karboxamid
MS (CI, + ionty) 413 (Μ + H).
Analytické hodnoty vypočtené pro C26H24N2O3 . 0,3 H20:
- 208
• a · a • v a • ···· i ♦ a a a a
• a * a ···9 999 • a a a a a· 9· a a a aaa a • a
♦ a
C, 74,73; H, 5,93; N, 6, 70
Zjištěno: C, 74, 54; H, 5,75; N, 0, 67.
Teplota tání 143 až 146-°C.
Příklad 259
5-(3-Fenylpropyl)-N-propyl-5H-indeno[1,2-b]pyridin-5karboxamid
MS (Cl, M + H)+ m/z 371 +
Analytické hodnoty vypočtené pro C25H26N2O:
C, 81,05; H, 7,07; N, 7,56
Zjištěno: C, 80,97; H, 7,12; N, 7,51.
Teplota tání 124,5 až 126 °C.
Přiklad 260
9-[4-(4-Aminofenyl)butyl]-N-propyl-9H-fluoren-9-karboxamid
MS (Cl) 399 (Μ + H) .
Analytické hodnoty vypočtené-pro C2-řH3oN20 . 0,3 H2O:
C, 80,28; H, 7,64; N, 6,93
Zjištěno: C, 80,37; H, 7,53; N, 7,34.
Přiklad 261
9-[3-(4-Aminofenyl)propyl]-N-propyl-9H-fluoren-9-karboxamid
MS (Cl, + ionty) 285 (Μ + H) .
Analytické hodnoty vypočtené pro . 0,3 H2O:
C, 80,09; H, 7,39; N, 7,18
Zjištěno: C, 80,01; H, 7,31; N, 7,17.
Teplota tání 138 až 140 °C.
- 209
Příklad 262
Methylester kyseliny 9-[4-(Dibutoxafosfinyl)butyl]-9H-’ fluoren-9-karboxylové
MS (CI, + ionty) m/z 473 (Μ + H).
Analytické hodnoty vypočtené pro C27H37O5P:
C, 68, 63; H, 7,89; N, 6,55
Zjištěno: C, 68,37; H, 7,96; N, 6,21.
* +
Příklad 263 . .
< Φ
N,N-Dibutyl-9-[(propylamino)karbonyl·]-9H-fluoren-9butanamid
MS (CI-NH3, + ionty) m/e 449 (Μ + H) .
Analytické hodnoty vypočtené pro C29H4ůN2O2 + 0,29 mol H2O: . C, 76, 75; H, 9,01; N, 6,17
Zjištěno: C, .76,71; H, 8,92; N, 6,21.
Teplota tání 109 až 111 °C.
Příklad 264 v
9-(5-Kyanopenťyl)-N-propyl-9H-fluoren-9-karboxamid
MS (ES, + ionty) m/e 347 (M .+ H).
Analytické hodnoty vypočtené pro C23H26N2O:
C, 79, 73; H, 7,56; N, 8,09
Zjištěno: C, 79,25; H, 7,55; N, 7,76.
Teplota tání 92 až 94 °C.
Příklad 265
9-[2-[[(4-(1,3-Dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)fenyl]sulfonyl]amino]ethyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl-9Hfluoren-9-karboxamid
K roztoku kyseliny 9-fluorenkařboxylové (4,2 g, mmol) v THF (200 ml) při 0 °C pod argonem bylo po kapkách během 10 minut přidáno butyllithium (18 ml, 2,5 M v hexanech, 44 mmol). Slabě heterogenní tmavě žlutá reakční směs byla míchána při 0 °C po dobu 30 minut, poté byl přidán po kapkách během 3 minut chloracetonitril (1,5 ml,.
mmol). Oranžová reakční směs byla míchána při 0 °Č po dobu 30 minut, ohřátá na pokojovou teplotu a míchána 3 hodiny. Reakční směs byla. extrahována vodou (2 x 100 ml) a spojené vodné extrakty byly promyty Et2O (100 ml) . Vodná vrstva byla okyselena na pH menší než 2 pomocí 1 N HCI a extrahována CH2C12 (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty byly vysušeny síranem hořečnatým, přefiltrovány a zahuštěny za vakua, čímž bylo získáno 4,7 g slabě žluté pevné látky (teplota tání 138 až 145 °C).
Část (2,63 g) surové karboxylové kyseliny byla rozpuštěna pod argonem v CH2C12 (30 ml). Byl přidán N,řídíme thyl formamid (40 pl, 0,53 mmol),· poté oxalylchlorid (8,0 ml, 2,0 M v CH2C12, 15,9 mmol). Reakční směs probublávala několik minut a byla ponechána míchat při
211 • rfrfrf rfrf · · · ♦ · • rf · rf · · rf · · « · rfrfrf « * · rfrf rfrf · • rfrf·· rfrf • rfrfrf rfrfrf rfrf rfrf rfrf pokojové teplotě 1,5 hodiny. Reakční směs byla zahuštěna za vakua, poté byla přemístěna do prostředí s vysokým vakuem, čímž byl získán surový chlorid kyseliny. Do suspenze hydrochloridu 2,2,2-trifluorethylaminu (1,71 g, 12,7 mmol) v CH2CI2 (20 ml) při 0 °C pod argonem byl přidán triethylamin (4,4 ml, 31,8 mmol). Výsledná hustá suspenze byla míchána při 0 °C po dobu 5 minut, poté byl po kapkách během 5 minut přidán roztok surového chloridu kyseliny v CH2C12 (10 ml) . Reakční směs byla míchána při 0 °C po dobu 10 minut, dále byla zředěna ΟΗ2Ο12 (50 ml), promyta 1 N HCl (2 x 20 ml) a nasyceným NaHCO3 (30 ml), poté vysušena síranem sodným. Odpaření poskytlo 3,5 g žluté pěny, která byla přečištěna rychlou chromatografií na silice (150 g) za eluce CH2CI2, čímž byla získána titulní sloučenina (2,74 g, 76 %) jako bílá pevná látka (teplota tání 159 až 159,5 °C).
B.
Oxid platiničitý (107 mg,.0,472 mmol) byl přidán k roztoku sloučeniny z části A (1,5 g, 4,72 mmol) a chloroformu (750 μΐ, 9,44 mmol) v‘MeOH (15 ml). Reakční směs byla hydrogenována (mírný přetlak) při pokojové teplotě 3,5 dne, přefiltrována přes celit a zahuštěna za vaku, čímž bylo získáno 1,71 g surového hydrochloridu aminu.
K roztoku surového hydrochloridu aminu a triethylaminu (800 μΐ, 5,80 mmol) v CH2C12 (7 ml) při 0 °C pod argonem • «·
- 212 byl· přidán roztok 4-nitrobenzensulfonylchloridu (612 mg,
2,77 mmol) (před použitím rekrystalizován z hexanu) v CH2C12 (1 ml) . Zakalená reakční směs byla míchána při 0 °C po dobu 15 minut, dále byla zředěna CH2Cl2 (10 ml), promyta nasyceným NaHCO3 (2 x 5 ml), poté vysušena síranem hořečnatým. Odpaření poskytlo 1,36 g žluté pěny, která byla znovu rozpuštěna ves směsi CH2Cl2 : 30% EtOAc/hexan 1:1a přečištěna rychlou chromatografií na silice (150 g) za eluce s postupným gradientem 30 až 50% EtOAc/hexan za vzniku titulní sloučeniny (783 mg, 59 %) jako bílé pevné látky) teplota tání 164,5 až 165,5 °C) .
C.
Směs sloučeniny z části B (760 mg, 1,46 mmol) a 10% palladia na aktivním uhlí (77 mg, 0,073 mmol) v EtOAc (8 ml) byla hydrogenována (mírný přetlak) při pokojové teplotě 2,5 hodiny, přefiltrována přes celit a zahuštěna za vakua, čímž byla získána titulní sloučenina (728 mg,
100 %) jako bílá pěna. Vzorek titulní sloučeniny byl zředěn CH2C12, zahuštěn za vakua, a přenesen do vysokého vakua, čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (teplota tání 184 až 186 °C).
D. 9- [2- [ [ [4- (1,3-Dihydro-l, 3-dioxo-2H-.isoindol-2-yl) fenyl]sulfonyl]amino]ethyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)9H-fluoren-9-karboxamid
213
Roztok sloučeniny z části C (290 mg, 0,593 mmol) ve ftalanhydridu (92 mg, 0,6253 mmol) v N,N-dimethylacetamidu (1 ml) byl zahříván na 150 °C pod argonem po dobu 9 hodin, poté byl ochlazen na pokojovou teplotu. Rozpouštědlo bylo oddestilována za vysokého vakua a jantarově žlutý olejovitý zbytek byl přečištěn rychlou chromatografií na.silikagelu (50 g) za eluce směsí 5% EtoAc/CH2Cl2, čímž byla získána titulní sloučenina (300 mg, 82 %) jako bílá pevná látka.
Teplota tání 235 až 237 °c
Analytické hodnoty vypočtené pro C32H24F3N3O5S . 0,4 H2O:
C, 61,31; H, 3,99; N, 6,78; F, 9,20; S, 5,17
Zjištěno:· C, 61,37; H, 3,85; N, 6,64; F,' 8,81; S, 5,36.
Příklad 266 (Z)-9-[4-[(6-Ethoxy-2-benzothiazolyl)thio]-2-butenyl]-Npropyl-9H-fluoren-9-karboxamid
A.
Butyllithium (8,.4 ml, 2,5 M v hexanu, 21 mmol) bylo po kapkách během 10 minut při 0 °C pod argonem přidáno do roztoku kyseliny 9-fluorenkarboxylové (2,10 g, 10 mmol) v
- 214 • · »·«
THF (50 ml). Během přídavku prvního ekvivalentního množství BuLi reakční směs zhoustla za tvorby bílé sraženiny, která změnila barvu na žlutou a vytratila se po přídavku druhého ekvivalentního množství. Reakční směs byla míchána po dobu 20 minut, poté byl po kapkách během 5 .minut přidán cis-1,4dichlor-2-buten (1,2 mg, 11 mmol). Reakční.směs se vyjasnila během přídavku a dále byla míchána po dobu 3 hodin při 0 °C, poté byla nalita do IN HCI (50 ml) a extrahována CH2C12 (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty solankou (300 ml) a poté vysušeny síranem hořečnatým. Odpaření poskytlo 3,5 g žlutého oleje, kterýobsahoval vykrystalizovanou pevnou látku.' Surový zbytek byl triturován s hexanem (20 ml). Supernatant byl dekantován a· zbytek byl přečerpán pod vysokým vakuem, čímž bylo získáno 2,93 g žlutohnědé pevné látky.
K suspenzi výše připravené surové kyseliny (1,43 g, ‘4,77 mmol) a Ν,Ν-dimethylformamidu (5 kapek) v CH2Cl2 (15 ml) při pokojové teplotě pod argonem byl přidán oxalylchlorid (3,6 ml, 2,0 M v CH2C12, 7,16 mmol). Reakční . směs bublala 10 minut, poté byla míchána při pokojové bteplotě po dobu 1,5 hodiny, přičemž v této době se všechny »
pevné látky rozpustily. Reakční směs byla zahuštěna za' vakua, čímž byl získán oranžový-olej. Surový chlorid kyseliny byl rozpuštěn v CH2C12 (15 ml) a ochlazen na 0 °C. Během 1 minuty byl po kapkách přidán propylenamin (1,2 ml,
14,3 mmol) a reakční směs byla míchána při 0 °C po dobu 10 minut. Reakční směs byla parcionována mezi EtOAc (50 ml) a vodu (20 ml). Organická vrstva byla promyta 1 N HCI (2 x 20 ml) a solankou (20 ml) a poté byla vysušena síranem hořečnatým. Odpaření poskytlo 1,7 g oranžového oleje, který byl přečištěn rychlou chromatografii na silikagelu (150 g)
215
řza eluce pomocí CH2CI2, čímž byla získána titulní sloučenina (1,38 g, 84 %) jako bledě žlutý olej.
t 1
B. (Z)-9-[4-[(6-Ethoxy-2-benzothiazolyl)-thio]-2butenyl]-N-propyl-9H-fluoren-9-karboxamid K roztoku 500 mg (1,47 mmol) sloučeniny z části A v ml DMF bylo pod argonem pří pokojové teplotě přidáno 400 mg (2,94 mmol) uhličitanu draselného a poté 466 mg (2,20 mmol) 6-ethoxy-2-merkaptobenzothiazolu. Reakční směs byla míchána po dobu 5 hodin při pokojové teplotě, přičemž v této době byla zahřívána na.50 °C 16 hodin. Reakční směs byla zředěna etherem a organická fáze byla promyta vodou (2 x), solankou, vysušena (síranem sodným) a odpařena. Rychlou chromatografií prováděnou na 100 g silikagelu za eluce směsí hexany/ethylacetát v poměru 3 : 2 bylo získáno 450 mg (60 %) titulní sloučeniny jako béžové pevné látky.
Teplota tání 135 až 137 °C
Analytické hodnoty vypočtené pro C30H30N2O2S2 . 0,55 H2O:
C, 68,68; H, 5,98; N, 5,34; S, 12,22
Zjištěno: C, 68,88; H, 5,77; N, 5,14;. S, 12,26.
Příklad 267
9-[4 - (Dibutoxyfosfinyl)butylJ-N-(2,2,2-trifluorpropyl)-9Hxanthen-9-karboxamid
CF3 ···« · » 4 4 · · · · 4 4 4444 • 4 4-4.4 4 4 444 444
4 4 4 4 4 * •444 444 444 4444
216
A.
K míchanému roztoku 5,00 g (22,1 mmol) kyseliny xanthenkarboxylové ve 100 ml THF při 0 °C bylo přidáno
19,5 ml (48,7 mmol) 2,5 M butyllithia v hexanech a poté 3,05 g (24,32 mmol) cis-1,4-dichlor-2-butenu. Reakční směs byla ponechána mícha při 0 °C po dobu 24 hodiny, poté byla směs zředěna 250 ml ethylacetátu a 100 ml 0,5 M HC1. Vrstvy byly odděleny, organická fáze byla vysušena (síranem sodným) a zahuštěna. Zbytek byl přečištěn rychlou kolonovou chromatografií na silikagelu (250 g) za eluce směsí ethylacetát/hexany/kyselina octová v poměru 30 : 70 : 0,5, čímž bylo získáno 4,6 g (66 %) titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. Teplotě tání 134 až 135 °C.
J v
B.
K míchanému roztoku 2,00 g, (6,35 mmol) sloučeniny z části A v 100 ml dichlormethanu bylo při pokojové teplotě přidáno 3,6 ml (7,2 mmol) 2 M oxalylchloridu v dichlormethanu a poté 2 kapky DMF. Reakční směs byla ponechána mícha při pokojové teplotě 2,5 hodiny, kdy bylo odpařeno rozpouštědlo a polotuhý zbytek byl přečerpáván (tlak asi 1 mm) po dobu 0,5 h. Zbytek byl rozpuštěn • ft «
- 217 přídavkem 300 ml THD a ochlazen na 0 °C. Směs byla podrobena reakci s 0,9 g (7 mmol) hydrochloridu trifluorethylaminu a 1,41 g (14 mmol) triethylaminu a byla ohřátá na pokojovou teplotu. Směs byla míchána přes noc a ,poté zředěna 150 ml ethylacetátu a 50 ml 0,5 M HCl. Vrstvy byly odděleny, organická fáze byla vysušena (síranem sodným) a zahuštěna. Zbytek byl přečištěn triturací s horkým alkoholem, čímž bylo získáno 1,30 g (52 %) titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. Teplota tání 153 až 159 °C.
C.
POgBlIg k
cf3
Směs sloučeniny z části B- (0,53 g, 1,34 mmol) a .tributylfosfitu (3,00 g, 12 mmol) byla zahřívána na 115 až 120 °C po dobu 24 hodin. Směs byla zahuštěna destilací (baňka - baňka), čímž býlo dosaženo jantarově žlutě zbarveného oleje. Zbytek byl přečištěn rychlou kolonovou chromatografií na silikagelu (60 g) za eluce pomocí směsi dichlormethan/aceton v poměru 9 : 1, čímž bylo získáno 0,65 g (86 %) titulní sloučeniny jako bezbarvého oleje.
TLC, silikagel (dichlormethan/aceton 9 : 1) Rf = 0,4.
D. 9-[4-(Dibutoxyfosfinyl)butyl]-N-2, 2,2trifluorpropyl-9H-xanthen-9-karboxamid
Roztok sloučeniny z části C (0,60 g, 1,06 mmol) v ethanolu (10 ml) by.l podroben reakci s 40 mg 10% Pd/uhlí a
218 umístěn do atmosféry H2 po dobu 18-hodin. Směs byla zředěna 25 ml ethanolu a přefiltrována přes lože celitu. Filtrát byl zahuštěn na olej, který postupně utuhnul,, čímž bylo získáno 0,32 g (91 %) titulní sloučeniny jako bezbarvého
I oleje, který se změnil stáním na bílou pevnou látku. Teplota tání 102 až 105 °C.
Hmot. spek. (ES, + ionty), m/z 573 (M + NH4), 556 (Μ + H) Analytické hodnoty vypočtené pro C28H37F3NO5PF3 . 0,65 H2O:
C, 59,25; H, 6,81; N, 2,47; P, 5,46'
Zjištěno: C, 59,59; H, 6,53; N, 2,14; P, -5,03.
Příklad 268
9-[4-Butoxy[2-(4-morfolinyl)ethoxy]fosfinyl]-butyl]-N(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid
K roztoku 1 g (1,85 mmol) sloučeniny z příkladu 186 v ml roztoku voda/n-butanol v poměru 3 : 7 byl přidán 1 g (18,50 mmol) peciček KOH. Směs byla zahřívána na 100 °C 5 * *
- 219 I V Φ 4 » Φ 4 4
Φ·4 ·Φ·
4 »4 dnů, v této době byla odpařena k odstranění n-butanolu a mrazově vysušena. Zbytek byl přečištěn MPLC na koloně s gelem CHP2OP (2,5 cm průměr x 20 cm výšky) za eluce vodou (1 1), poté gradientem získaným postupným přídavkem 500 ml acetonitrilu do zásobní nádoby se 700 ml vody. Frakce #34 až 40 byly odebrány. Acetonitril byl odstraněn za sníženého tlaku a vodný roztok byl mrazově vysušen, čímž bylo získáno 695 mg (72 %) titulní sloučeniny jako bílého lyofilizátu.
TLC: silikagel (n-propanol/voda/vodný NH3 8:1:1)
Rf = 0,63.
MS (ES NH4OH, + ionty), m/z 525 (Μ + H + CH3CN) , 501 (M + NH4), 484 (Μ + H)
Analytické hodnoty vypočtené pro C24H28NO4PF3K . 0,93 H2O:
C, 53, 56; H, 5,59; N, 2,60; P, 5,75
Zjištěno: C, 53, 60; H, 5,56; N, 2,56; P, 5,78.
B. 9-[4-Butoxy[2-(4-morfolinyl)ethůxy]fosfinyl]butyl] -N-(2,2,2-tritluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid K roztoku 130 mg (0,25 mmol) sloučeniny z části A v ml toluenu bylo po kapkách pod argonem při pokojově teplotě přidáno 35 pl (0,25 mmol) triethylaminu a dále 95 pl (0,75 mmol) chlortrimethylsilanu. Reakční směs byla· míchána po dobu 1 hodiny, přičemž v této době byla odpařena do sucha, čímž byla získána bledě žlutá pevná látka. Pevná látka byla rozpuštěna v 3 ml dichlormethanu pod argonem při pokojové teplotě a podrobena reakci se dvěmi kapkami DMF následované přídavkem (po kapkách) 189 pl (0,38 mmol) oxalylchloridu (2,0 M v dichlormethanu). Reakční směs byla míchána po dobu 0,5 hodiny, přičemž byla odpařena do sucha • > . · * * · ··» · · ·
220 • *· • ··«·· _ · · »·· ««·· *·· ·· <
a byla získána žlutá pevná látka. Pevná látka byla rozpuštěna v 5 ml THF pod argonem při pokojové teplotě a byla podrobena reakci s po kapkách přidávaným 4—(2— hydroxymethyl)morfolinem (46 μΐ, 0,38 mmol). Reakční směs byla míchána po dobu 18 hodin, přičemž v této době byla zředěna etherem a promyta NaHCO3, solankou, vysušena (síranem sodným) a odpařena. Rychlá chromatografie byla provedena na 100 g silikagelu za eluce směsí dichlormethan/isopropanol v poměru 9:1, čímž bylo získáno 120 mg (80 %) titulní sloučeniny jako bezbarvého oleje.
MS (ES, + ionty), m/z 597 (M+H), 595 (M-H). Analytické hodnoty vypočtené pro C30H40N2O5PF3:
C, 60, 39; H, 6,76; N, 4,70; F, 9,55 Zjištěno: C, 60,12; H, 6,45; N, 4,58; F, 9,59.
Příklad 269
HO
OSiPhjtBu .ϊ
- 221 ' · • rf· · ·· • · rfrfrf* rf · rf » ♦ ♦ < · · rfrfrf rfrfrf ♦' · *> · • rfrf «0 rfrf
K suspenzi hydridu sodného (6,975 g, 60% disperze v minerálním oleji, 0,174 mol) v 200 ml THF byl během 20 minut při pokojové teplotě pod argonem přidán cis-2-buten1,4-diol (15,36 g, 0,174 mol). Uvolnil se plyn a vytvořila se hustá sraženina. Suspenze byla míchána po dobu 16 hodin a poté rychle zpracována t-butyldifenylchlorsilanem (47,82 g, 0,174 mol). Reakční směs se autogeně ohřála na 40 °C a vytvořil se čirý roztok. Po 15 minutách byla reakce ukončena vodou a extrahována dvakrát hexany. Organické vrstvy byly spojeny, vysušeny (síranem sodným) a odpařeny. Přečištění rychlou chromatografií (kolona 12 x 30 cm, dichlormethan) dalo titulní sloučeninu jako bezbarvý olej, 46,6 g, 82 %.
A(2)
OSiPhjtBu
K míchanému roztoku sloučeniny z části A(l) (6,53 g, 20,0 mmol) a triethylaminu (3,53 ml, 25,3 mmol) v 50 ml dichlormethanu při pokojové teplotě pod argonem byl přidán acetanhydrid (2,4 ml, 22,5 mmol) a DMAP (20 mg, 0,16 mmol).
, ' I
Po 2 hodinách’bylo TLC zjištěno,'že směs neobsahuje už žádný alkohol. Reakční směs byla odpařena při teplotě menší než 30 °C a zbytek byl rozdělen mezi 10 % kyselinu citrónovou a hexany, organická vrstva byla promyta vodou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušena (síranem sodným) a odpařen. Izolovaný bezbarvý olej, titulní sloučenina (7,02 g, 95 %), byl použit bez dalšího přečištění.
A(3) .
222
Bezvodý chlorid čeřitý (16,00 g, 64?9 mmol) byl míchán v evakuované baňce zahřívané v olejové lázni na 145 °C po dobu 2 hodin. Do baňky byl vpuštěn argon, byla ochlazena na pokojovou teplotu a poté na 0 °C v ledové lázni. K tomuto prášku bylo přidáno 150 ml THF. Míchaná suspenze byla ohřátá na pokojovou teplotu. Po 14 hodinách byla baňka opět Ochlazena na 0 °C a byl přidán roztok fenylmagnesiumchloridu (21,2 ml, 63,6 mmol, 3 M v etheru). Výsledná žlutá suspenze byla míchána po dobu 1,5 hodiny a poté byl přidán roztok 2-indanonu (Aldrich, přečištěno rychlou chromatografií) (5,45 g, 41,2 mmol, čerstvý.po chromatografií). Po 30 minutách byl do reakční směsi přidán 10% roztok kyseliny citrónové k ukončení reakce a směs byla dvakrát extrahována etherem. Organické extrakty byly vysušeny (síranem hořečnatým) a odpařeny. Přečištěni rychlou chromatografií (kolona 5 x 20 cm, dichlormethan/hexany) dalo titulní sloučeninu jako bezbarvý olej (66,6 g, 77 %).
A(4)
Ke sloučenině z části A(3) (neředěné) (6,40 g,
30,4 mmol) byl přidán dvojsíran draselný (6,4 g, 47 mmol). Směs byla míchána pod argonem a umístěna na olejovou lázeň a zahřívána na 160 °C po dobu 20 minut. Výsledná pevná hmota byla ochlazena a rozdělena mezi dichlormethan a vodu. Organické vrstvy byly vysušeny (síranem hořečnatým) a odpařeny, čímž byla získána titulní sloučenina (5,84 g,
100 %) jako bílá pevná látka, teplota tání 163 až 164 °C.
Sloučenina byla použita v následných reakcích bez dalšího přečištění.
223 ·'·
’ I *·©· ► %
A(5) . CO2H
K roztoku sloučeniny z části A(4) (1,481 g, 7,70 mmol) v 20 ml THF při 0 °C pod argonem bylo přidáno nbutyllithium (3,0 ml, 7,5 mmol, 2,5 M v hexanech) během 10 minut. Výsledný tmavě oranžový roztok byl míchán 1 hodinu. Reakce byla zastavena několika malými kousky suchého ledu promytého THF. Výsledná hustá žlutá suspenze byla míchána 1 hodinu a poté podrobena reakci s 20 ml 2 M roztoku hydroxidu draselného. Tento roztok byl extrahován dvakrát > etherem a vodný zbytek byl upraven 3 N kyselinou sírovou na pH 2. Směs byla extrahována třikrát ethylacetátem,extrakty byly spojeny, vysušeny (síranem hořečnatým) a odpařeny, čímž byla získána titulní sloučenina jako slabě žlutý prášek (150 g, 82 %), teplota tání 212 až 215 °C.
Sloučenina byla použita bez dalšího přečištění k následujícím reakcím.
A(6) .
Směs sloučeniny z části A(5) (890 mg, 3,77 mmol), sloučeniny z části A{2) (3,55 g, 3,77 mmol) a trifenylfosfinu (190 mg, 0,724 mmol) byla odpařena dvakrát z toluenu. Směs byla rozpuštěna v 20 ml THF, míchána pod argonem a podrobena reakci s bis(trimethylsilyl)acetamidem (BSA) (3,7 ml, 15 mmol). Po 30 minutách bylo k reakční směsi přidáno tetrakis(trifenyifosfin)palladium (430 mg, 0,39 mmol) a reakční směs byla zahřáta k refluxu. Po 16- 224 « i «· * · · · · · · b b' 4 b e · · 4 b • «' «4 4. · · ···♦·· _ · b β 4' b · .. · ·»·*··· · 4' 4» ·· hodinách byl oranžový roztok ochlazen, odpařen a znovu odpařen dvakrát z methanolu. Gumovitý zbytek byl rozpuštěn v etheru a promyt jednou 10% kyselinou citrónovou.
Organické extrakty byly vysušeny (síranem hořečnatým), odpařeny a znovu odpařeny jednou z toluenu.
K míchanému roztoku tohoto produktu v 10 ml dichlormethanu pod argonem při pokojové teplotě byl přidán oxalylchlorid (0,9 ml, -7,0 mmol) a poté DMF- (0,05 ml) . Po 1 hodině byla reakční směs odpařena, čímž byl získán olej, který byl rozpuštěn v 10 ml THF.
Tento roztok byl přidán do míchaného roztoku npropylaminu (1,4 mmol, 16 mmol) v 10 ml THF při 0 °C během 10 minut. Po 1 hodině byla reakční směs zředěna etherem a ' promyta jednou 10% kyselinou citrónovou. Organické extrakty byly vysušeny (síranem hořečnatým) a odpařeny. Přečištění rychlou chromatografií (kolona 5 x 20 cm, dichlormethan) dalo titulní sloučeninu jako oranžový olej (1,50 g, 77 %) .
A(7) .
K míchanému roztoku sloučeniny z části A(6) (2,15 g,
4,18 mmol) v 15 ml THF při pokojové teplotě pod argonem byl přidán tetrabutylamoniumfIorid (10 ml, 10 mmol, 1 M v THF). Po 1 hodině byla reakce zastavena solankou a směs byla extrahována třikrát ethylacetátem. Organický extrakt byl vysušen (síranem hořečnatým) a odpařen. Přečištění rychlou chromatografií (kolona 5 x 15 cm, hexany/ethylacetát 3:2) dalo titulní sloučeninu jako bezbarvou sklovitou látku (1,09 g, 75 %) .
a a
225 a
*«· ♦ · · a * * ·' · * * ·- » * · » ··· · a aaa aa a a * a· áa
K roztoku 400 mg (1,15 mmol) sloučeniny z části A a 600 ml (3,2 mmol) trifenylfosfinu v 4 ml THF bylo při pokojové teplotě pod argonem přidáno 763 mg (2,3 mmol) tetrabrommethanu. Po dvou hodinách byla reakční směs odpařena při méně než 25 °C. Přečištění rychlou chromatografií na silikagelu (kolona 2,5 x 15 cm, dichlormethan) dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku, teplota tání 82 až 84 °C (440 mg, 95 %).
c.-
Míchaný roztok sloučeniny z části B (350 mg,
0,853 mmol) ve 2 ml ttibutylfosfitu byl zahříván na 110 °C pod argonem po dobu 2 hodin. Reakční- směs byla podrobena destilaci (baňka - baňka) při 0,5 mm Hg a 100 °C k odstranění přebytku tributyifosfitu. Zbytek byl přečištěn rychlou chromatografií na silikagelu (kolona 2,5 x 15 cm, ethylacetát/hexany 2:1), čímž byla získána titulní sloučenina jako bezbarvý olej (425 mg, 95 %).
MS (elektrospray, + ionty), m/e 524 (M+H), 541 (M + NHJ
Analytické hodnoty vypočtené pro C31H42NO4P . 0,19 H20:
C, 70, 64; H, 8,10; N, 2,66; P, 5,88
Zjištěno: C, 70, 64; H, 8,11; N, 2,56; P, 6,18.
226 **«·' 4* i 4 4 4 · t · 4 4. .4' »444 * · <4 4 «. · 4 4 4 ' 4 4 4 • ' 4 4 4, 4 4 » •44 44* 44 4 44 44
Příklad 270
9-[4-(Dibutoxyfosfinyl)butyl]-2,7-difluor-N-(2,2,2trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid
Roztok sloučeniny z přikladu 203 (574 mg, 1 mmol) a v 25 ml absolutního ethanolu obsahujícího 250 mg 10% Pd na uhlí jako katalyzátor byl míchán ve vodíkové atmosféře (mírný přetlak) po dobu 48 hodin. Reakční směs byla přefiltrována po míchání po dobu 25 hodin a byl přidán čerstvý katalyzátor. Reakční směs byla přefiltrována přes 0,45 pm nylonový filtr a rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž bylo získáno 538 mg (94 %) titulní sloučeniny jako bezbarvého oleje.
Hmot. spek. (CI) . m/z 576 (Μ + H).
Analytické hodnoty vypočtené pro C2eH35NF5PO4 : '
C, 58,43; H, 6,13; N, 2,43; F, 16,50; P, 5,38
Zjištěno: C, 58, 54; H, 5,86; N, 2,39; F, 16,41;’ P, 5,39.
Příklad 271
POgBUj • « • *
227 -.:1.
» » »' . » · • » » · · 43 »·· ·<
• « φ * · i·· «Φ « «· *’
A.
CONHnPr co2h
K míchané suspenzi sloučeniny 20,0 mmol) v 20 ml dichlormethanu při pokojové teplotě pod argonem bylo přidáno 15,0 ml oxalylchloridu (2 M v dichlormethanu, 30,0 mmol) a 0,1 ml DMF. Výsledný žlutý roztok byl míchán jednu hodinu a potom odpařen při 25 °C. Polotuhý zbytek byl znovu rozpuštěn v 15 ml THF a po kapkách přidán k roztoku n-propylaminu (3,5 ml, 43 mmol) v 25 ml THF při -10 °C pod argonem. Po jedné hodině byla reakční směs rozdělena mezi ethylacetát a 10% roztok kyseliny citrónové. Organické extrakty byly odděleny, vysušeny (síranem hořečnatým) a odpařeny. Přečištění rychlou chromatografií' na silikagelu (kolona 5 x 20 cm, ethylacetát/hexany 1 : 2) poskytlo titulní sloučeninu jako žlutou pevnou látku (2,36 g, 59 %), teplota tání,83 až 86 °C.
B.
CONHnPr
K míchanému roztoku sloučeniny z části A (1,28 g, 6,36 mmol) v 25 ml THF pod argonem při 0 °C bylo přidáno ř
26,0 ml bis(trimethyísilyl)amidu draselného (0,5 M v toluenu, 13 mmol) během 20 minut. Vytvořil se purpurový • A * A
A A
228 * A1 < A · A « A A · · A · „ A ·' A A A Á A ♦ AAA AAA' AA φ A· A A roztok. Po 30 minutách byl během 10 minut přidán roztok (E)-1,4-dibrombutenu (4,0 g, 18,7 mmol, Aldrich) v 10 ml THF. Po 30 minutách byla reakční směs rozdělena mezi ethylacetát a 1 M kyselinu chlorovodíkovou. Organický extrakt byl separován, vysušen (síranem hořečnatým) a odpařen. Přečištění rychlou chromatografií na silikatelu (kolona 5 x 15 cm, ethylacetát/hexany 19 : 81) poskytlo titulní sloučeninu jako bezbarvý olej (547 mg, 26 %).
C.
Míchaný roztok sloučeniny z části B (530 mg,
1,59 mmol) ve 3,5 ml tributylfosfitu byl zahříván na 110 °C pod argonem po dobu 3 hodin. Reakční směs byla podrobena destilaci (baňka - baňka) při 0,5 mm Hg a 100 °C k odstranění přebytku tributylfosfitu. Zbytek byl přečištěn rychlou chromatografií na silikagelu (kolona 2,5 x 15 cm, ethylacetát/hexany 3:1), čímž byla získána titulní sloučenina jako bezbarvý olej (565 mg, 79 %).
Analytické hodnoty vypočtené pro C25H38NO4P . 0,25 H20:
C, 66, 42; H, 8,58; N, 3,10; P, 6,85
Zjištěno: C, 66, 43; H, 8,57; N, 3,05; P, 6,90.
MS (ES, + ionty), m/e 448 (Μ + H) , 465, 3 (M + NH4),
Přiklad 272 (E)-9-[4-(Dibutylfosfinyl)-2-butenyl]-N-propyl-9H-fluoren9-karboxamid • · i ·*· ···
229 ♦ · ·* « ·>. φ · • · » · · · • ·'<♦·· v
- · * i· · · «*·« >»· ·* · ·· 11
K THF suspenzi (ISO ml) kyseliny 9-fluorenkarboxylové . (10 g, 0,048, mmol) při O °C pod argonem byl přidáván po kapkách bis (trimethylsilyl) amid sodný (100 ml, 1 M v THF)1. Po 30 minutách byl přidán 1,4-trans-2-buten (10,2 g, '0,048 mol) a reakční směs byla ponechána míchat po dobu 1 hodin. Reakční směs byla zředěna 1 N HC1 a vodná vrstva byla extrahována třikrát EtOAc. Spojené organické extrakty byly vysušeny síranem sodným a odpařeny za vakua, čímž byl získán olejovitý pevný zbytek (18 g). Zbytek byla přečištěn rychlou kolonovou chromatografií (SiO2, 10 na 25 cm), za eluce pomocí 6,5% MeOH : CH2C12, čímž byla získána titulní sloučenina (2,48 g, 15 % výtěžek) jako olejovítá pevná látka.
MS: (CI, M + NH/) : m/z 360/
K roztoku sloučeniny z části A (2,48 g, 7,22 mmol) v CH2Cl2 (30 ml) byl při 0 C pod argonem přidán oxalylchlorid (1,48 g, 11,4 mmol) a DMF (0,1 ml). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 2,5 hodiny a těkavé látky byly odstraněny za vaku. Surový zbytek obsahující chlorid kyseliny byl odpařen s dichlormethanem*a « byl použit přímo v další reakci.
K roztoku chloridu kyseliny (7,22) v THF (26 ml) byl při 0 ’C pod argonem přidán n-propylamin (0,899 g,
15,2 mmol) a reakční směs byla míchána po dobu 1,45 h. Po ohřátí na pokojovou teplotu po 15 minutách byla směs skladována při -80 °C přes noc. Reakční směs byla rozdělena mezi EtOAc a vodu a vodná vrstva byla extrahována dvakrát EtOAc, spojené organické extrakty byly promyty solankou, vysušeny síranem sodným a odpařeny, čímž byla získána titulní sloučenina (2,79 g, více než 100 % hrubého výtěžku, obsahující EtOAc) jako slabě oranžově zbarvený olej.
MS: (CI, M + H+) : m/z 384+.
C. (E)-9-[4-(Dibuťoxyfosfinyl)-2-butenyl]-N-propyl-9Hfluoren-9-karboxamid
Roztok sloučeniny z části B (977 mg, 2,54 mmol) a trin-butylfosfitu (2,75 ml) pod argonem byl zahříván na 120 °C po dobu 17 hodin. Těkavé složky byly odstraněny za vakua,
4,
231
čímž byl získán olej (1,26 g). Zbytek byl přečištěn rychlou kolonovou chromatografií (SiO2, 5 na 10 cm) za eluce 2,5% MeOH : CH2C12, čímž byla získána po zahřátí na 70 °C za vakua přes noc titulní sloučeniny (120 mg, 10 % výtěžnost sloučeniny z části A) jako bezbarvý olej. Várka titulní sloučeniny byla izolována jako bezbarvý olej, který obsahoval zbylý tri-n-butylfosfit (1,07 g) .
MS: (CI, M + H+) : m/z 498.
Analytické hodnoty vypočtené pro C^H^NOíP . 0,90 H2O:
C, 67,78; H, 8,20; N, 2,73
Zjištěno: C, 67,75; H, 7,91; N, 2,76.
Příklad 273
9-(4-(4-(Benzylamino-lH-imidazol-l-yl]butyl]-N-(2,2,2trifluorethyl)-9H- fluoren-9-karboxamid
A.
N O
Br
N CF3 * * A *
232
A(l)
OH
Br
K roztoku kyseliny 9-fluorenkarboxylvoé (50 g,
240 mmol) v THF (12Ó0 ml) při 0 ’Cbyl po kapkách přidán' roztok n-butyllithia (2,5 M, 211 ml, 539 mmol) v THF. Žlutá reakční směs byla míchána při 0 °C po dobu 1 hodiny, poté byl po kapkách během 30 minut přidán 1,3-dibrombutan (31,3 ml, 260 mmol). Reakční směs byla míchána při 0 °C po dobu 30 minut, poté byla na 30 hodin zahřáta na pokojovou·, teplotu. Reakční směs byla extrahována vodou (3 x 750 ml). Spojené organické vrstvy byly extrahovány ethyletherém (800 ml). Vodná vrstva byla okyselena roztokem HCI (1 N,
500 ml), poté byla extrahována dichlormethanem (3 x 750 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem hořečnatým. Odpaření poskytlo titulní sloučeninu (71 g, 5 85 %) jako bílou pevnou látku.
A(2)
Br
K roztoku kyseliny z části'A(l) (60 g, 173 mml) a DMF (100 pl v CH2C12 (600 ml) pod argonem při 0 °C byl přidán ' po kapkách oxalylchlorid (104 ml, 2,0 M v CH2C12,
233
208 mmol). Reakční směs byla míchána při 0 °C .10 minut, poté ohřátá na pokojovou teplotu a míchána 1,5 hodiny. Reakční směs byla zahuštěna za vakua, čímž byl získán surový chlorid kyseliny jako žlutý olej. K suspenzi hydrochloridu 2,2,2-trifluorethylaminu (25,9 g, 191 mmol) v CH2.C12 (500 ml) při 0 C pod argonem byl přidán triethylamin (73 ml, 521 mmol), poté po kapkách surový chlorid kyseliny v CH2CI2 (15 ml) . Reakční směs byla míchána pří 0 °C po ¥
dobu 1 hodiny, zředěna CH2CI2 (500 mlj a promyta vodou (2 x 300 ml). 1 N HCI (2 x 300 ml), nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (2 x 300 ml) a solankou (2 x 300 ml) a poté vysušena síranem hořečnatým. Odpařením bylo získáno 80 g oleje, který byl přečištěn rychlou chromatografií na silikagelu (2,5 kg). Surový produkt byl nanesen ve směsi s CH2C12 a hexanech a eluován postupným gradientem 10% EtOAc/hexanem (41) až 15 % EtOAc/hexanem (21) až 20 % EtOAc/hexanem (4 1). Čisté frakce byly spojeny a odpařeny za vzniku titulní sloučeniny (52,5 g, 71 %) jako bílé pevné látky (teplota tání 88 až 92 ^C).
B. . '
Směs sloučeniny z části A (1,55 g, 3,64 mmol), 4nitr.oimida2olu (452 mg, 4,00 mmol) a bezvodého uhličitanu draselného (552 mg, 4,00 mmol) v DMF (5 ml) bylá zahřívána pod argonem na 500 °C po dobu 6 hodin, ochlazena na
234 • · · · ' · * > r.
····. ··· ·· * ·· ·* pokojovou teplotu a rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua. Žlutý zbytek byl rozdělen mezi EtOAc (50 ml) a vodu (10 ml). Vodná vrstva byla extrahována EtOAc (3 ml).
Spojené organické extrakty byly promyty vodou (3 x 10 ml) a solankou (20 ml), poté byly vysušeny síranem sodným. Odpařením bylo získáno 1/77 g, pěnovité gumy, která byla . přečištěna rychlou chromatografií na silikagelu (120 g) za eluce 15% EtOAc/CH2Cl2, čímž byla získána titulní
V sloučenina (1,51 g, 91 %) jako bílá pěna.
C. 9-(4-[4-(Benzoylamino)-lH-imidazol-l-yl]butyl]-N(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid Palladium na aktivním uhlí (10%) (35 mg, 0,033 mmol) bylo přidáno k roztoku sloučeniny z části B (300 mg,
0,655 mmol) v suchém EtOAc (2 ml) a směs byla hydrogenována (mírný přetlak) při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs byla odplynována argonem, ochlazena na 0 °C a byl do ní přidán po kapkách benzoylchlorid (83 μΐ, 0,72 mmol).
Reakční směs byla míchána při 0 °C po dobu 20 minut, přefiltrována přes celit a promyta EtOAc (5-ml) . Hnědý filtrát byl promyt nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (2 x 2 ml) a solankou (1 ml.), poté vysušen síranem sodným. Odpaření, poskytlo 282 mg tmavě hnědého olej, který bylpřečištěn rychlou chromatografií na silikagelu (50 g) za eluce 2% MeOH (CH2CH2) , čímž byla získána titulní sloučenina (253 mg, 73 %) jako hnědá pěna.,
MS: (ES): 533 [Μ + H]
Analytické hodnoty vypočtené pro C3OH27F3N,iO2 . 0,5 H2O:
C, 66,53; H, 5,21; N, 10,35; F, 10,52
Zjištěno: C, 66, 60; H, 5, 13? N, 10,19; P, 10,86. .
• I
235
Příklad 274
9-[4-[5-(Benzoylamino)-2-pyridinyl]butyl]-N-(2,2,2trifulorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid » » .» · » <. '·* • · ' · · ·<·*·£;· • ·. · · · · ·' 9,9,9 99 9 • · · · · · - ' «. ···· ··· ··, « ··. ·«
K roztoku kyseliny 9-fluorenkarboxylové (3,0 g, tr
14,3 mmol) v THF (150 ml) při 0 °C pod argonem bylo přidáno během 5 minut po kapkách butyllithium (12,6 ml, 31,5 mmol). Reakční směs se zakalila'během přídavku, poté se vyjasnila po dokončení přídavku. Reakční směs byla míchána při 0 °C po dobu 30 minut, poté byl přidán 3-butinyl-ptoluensulfonat (9,6 g, 42,9 mmol) po kapkách. Jantarově žlutě zbarvená směs byla ohřátá na pokojovou teplotu, poté byla míchána po dobu 24 hodin. Reakční roztok byl extrahován vodou (2 x 75 ml). Spojené vodné vrstvy byly promyty Et2O (50 ml),, poté byly okyseleny 1 N HCl (30 ml) . Zakalená směs byla extrahována CH2C12 (2 x 50 ml) a spojené organické extrakty byly vysušeny síranem hořečnatým. Odpaření poskytlo 1,85 g surové oranžové gumovité pevné látky.
* ·βΙ ·
I • · ?
236 ·
Část (1,75 g) surového kyselého produktu byla rozpuštěna v CH2CI2 (20 ml) pod argonem. Bylo přidáno katalytické množství DMF (26 μΐ, 0,33 mmol) poté byl přidán pomalu oxalylchlorid (5,0 ml,· 2,0 M v CH2CI2, 10 mmol). Po bublání, které trvalo několik málo minut, byla reakční směs míchána při pokojové teplotě po dobu 1,5 hodiny a poté zahuštěna za vakua. Surový chlorid kyseliny byl rozpuštěn v CH2CI2 (20 ml) a přidán po kapkách k suspenzi hydrochloridu
2,2,2-trifluorethylaminu (2,8 ml, 20 mmol) v CH2C12 (30 ml) při 0 °C pod argonem. Reakční směs byla míchána při 0 °C po dobu 10 minut, zředěna CH2CÍ2 (50 ml) , promyta 1 N HCl (2 x 20 ml) a nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (20 ml), poté vysušena síranem sodným. Odpaření dalo 2,24 g tmavě oranžové polopevné látky, který byla rozpuštěna ve směsí CH2CI2 : 10% EtOAc/hexan v poměru 2:1a přečištěna rychlou chromatografií na silikagelu (175 g) za eluce 10% EtOAc/hexan, čímž byla získána titulní sloučenina (1,16 g, 22 %) jako žlutá pevná látka (teplota tání 109 až 113 °C).
B.
no2
K roztoku sloučeniny z části A (343 mg, 1 mmol) a 2brom-5-nitropyridínu (203 mg, 1 mmol) ve směsi triethylaminu (3 ml) a DMF (2 ml) byl přidán jodid měďný (4 mg, 0,02 mmol). Žlutý roztok byl odplyněn argonem a poté ochlazen na 0 °C. Byl přidán chlorid
237 w ' » ·
, · • 000 bis (trifenylfosfin)palladnatý (14 mg, 0,02 mmol) a reakční směs byla míchána při 0 ’C po dobu 10 minut a poté při pokojové teplotě po dobu 6 hodin. Reakční směs byla zředěna vodou (20 ml) a extrahována EtOAc (2 x 20 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty vodou (3 x 10 ml) a poté vysušeny uhličitanem draselným. Odpaření dalo 520 mg hnědé pěnové gumovité látky, která byla přečištěna rychlou chromatografií na silikagelu (65 g) za eluce 20% EtOAc/hexanem , čímž zbyla získána titulní sloučenina (342 mg, 74 %) jako žlutá pěna.
C. 9-[4-[5-(Benzoylamino)-2-pyridinyl]butyl]-N-(2,2,2trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid
Směs sloučeniny z části B (334 mg, 0,718 mmol) a 10% palladia na aktivním uhlí (38 mg, 0,036 mmol) v EtOAc (2 ml) byla hydřogenována (mírný přetlak) při pokojové teplotě 6 hodin, poté byla přefiltrována přes celit s pomocí EtOAc (30 ml) a zahuštěna za vakua, čímž bylo , získáno 292 mg aminopyridinu jako hnědé gumovité látky.
Část aminu (262 mg, 0,597 mmol) byla. zředěna CH2C12 (3 ml), ochlazena na 0.°C pod argonem, poté podrobena postupně reakci s po kapkách přidávaným triethylaminem (125 μΐ, 0,896 mmol) a benzoylchloridem (77 μΐ,
0,658 mmol). Reakční směs byla míchána při 0 °C po dobu 1 hodiny, zředěna CH2C12 (5 ml) promyta nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (2x1 ml) a solankou (1 ml) a poté vysušena síranem sodným. Odpaření poskytlo 360 mg zelené pěny, která byla přečištěna rychlou chromatografií na silikagelu (50 g) za eluce pomocí 50 EtOAc/hexanu, čímž bylo získáno 192 g znečištěného produktu jako žluté pěny. Produkt byl dále přečištěn rekrystalizací ze směsi EtOAc/hexan. První dva podíly byly spojeny a vysušeny ve « © • ••η· « · « • © *· ·«
238 • ΙΟ « vakuové sušárně při 50 °C přes noc, čímž byla získána titulní sloučenina (90 mg, 21 %) jako bělavá pevná látka.
Teplota tání 166 až 169 °C
MS (ES): 544 (Μ + H).
Analytické hodnoty vypočtené pro C32H28F3N3O2 . 0,3 H20;
C, 70,01; H, 5,25; N, 7,65
Zjištěno: C, 70,06; H, 4,98; N, 7,33.
Příklad 275
9-[4-[4-[(2-Fenoxybenzoyl)amino]-lH-imidazol-l-yl]-butyl]N-{2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid
A. Chlorid kyseliny 2-fenoxybenzoové
K roztoku kyseliny 2-fenoxybenzoové (500 mg,
2,33 mmol) a DMF (1 kapka) v dichlormethanu (10 ml) pod * argonem byl přidán po kapkách oxalylchlorid (1,3 ml, 2,0.M v dichlormethanu, 2,6 mmol). Bublání a unikání plynů pokračovalo 5 minut po přídavku. Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 2 hodiny, poté byla zahuštěna za vakua, čímž byla získána titulní sloučenina jako surový bledě žlutý olej.
B. 9-[4-[4-[(2-Fenoxybenzoyl)amino]-IH-imidazol-1-yl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid
239 t
fc fcfc·· · • fc fc « • fc • · *;·.·.· fc • fc · . fc • fc · 1- · * fc • · ·· fcfc
Palladium na aktivním uhlí (10%) (74 mg, 0,07 mmol) bylo přidáno k roztoku sloučeniny z části B příkladu 273 (64.0 mg, 1,4 mmol) v suchém EtOAc (5 ml) a směs byla hydrogenována (mírný přetlak) při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs byla odplyněna argonem, ochlazena na 0 eC a byl přidán triethylamin (290 pl, 2,1 mmol) CH2C12 (2ml). Roztok chloridu kyseliny z části A v CH2C12 (2 ml) byl přidán po kapkách během 5 minut. Výsledná hustá reakční směs byla míchána při 0 °C po dobu 30 minut a byla přefiltrována přes Celit. Filtrační koláč byl propláchnut CH2CI2 (3 x 20 1). Filtrát byl promyt nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (10 ml) a solankou (10 ml) a
F poté byl vysušen síranem hořečnatým. Odpaření poskytlo 1,0 g tmavě hnědé pěny, která byla přečištěna rychlou chromatografií na silikagelu (75 g) za eluce pomocí 2% MeÓH/CH2Cl2, čímž byla získána titulní sloučenina (670 mg, 77 %) jako žlutá látka.
MS (ES) 625 [Μ + H].
Analytické hodnoty vypočtené pro C36H3lF3N4O3:
C, 69,22; H, 5,00; N, 8,97; F, 9,12
Zjištěno: C, 68,84; H, 4,90; N, 8,80; F, 8,80.
Příklad 276
9-[4-[(2-Brom-5-pyridihyl)amino]butyl]-N-propyl-9H-fluoren9-karboxamid
N
K • »4
A.
Titulní sloučenina byla připravena z kyseliny 9fluorenkarboxylové (4,3 g, 20 mmol) a 4-brom-l-butenu (2,2 ml, 22 mmol) způsobem uvedeným u sloučeniny z části A v příkladu 274, čímž byla získána titulní sloučenina (5,1 g, 84 %) jako bílá pevná látka (teplota tání 67 až 69 °C).
B. 9-[4-[(2-Brom-5-pyridinyl)amino]butyl]-N-propyl-9Hfluo ren-9-karboxamid
Roztok sloučeniny z části A (500 mg, 1,64 mmol) v THF (2 ml) byl přidán k roztoku 9-borabicyklo[3.3.1.]nonanu (3,3 ml, 0,5 M v THF, 1,64 mol) při 0 °C pod argonem. Čirá bezbarvá reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 5 hodin, poté byla zředěna dioxanem (10 ml). Byl přidán bezvodý fosforečnan draselný (316 mg, 1,49 mmol), poté tetrakis(trifenylfosfin)palladium (52 mg, 0,045 mmol).
Dále byl přidán 2-brom-5-nitropyridin (302 mg, 1,49 mmol) a reakční směs byla míchána přes noc při 60 °C, poté byla » ochlazena na pokojovou teplotu. Byla přidána voda (30 ml) a reakční směs byla intenzivně míchána na vzduchu po dobu 2 hodin. Reakční směs byla extrahován EtOAc (100 ml, poté 20 ml) a spojené organické vrstvy byly promyty solankou (2 x 20 ml), poté vysušeny síranem hořečnatým. Odpaření poskytlo 1,2 g hnědého oleje, který byl rozpuštěn v minimálním množství dichlormethanu a přečištěn rychlou chromatografií na silikagelu (75 g) za eluce pomočí 40% b
4
- 241 -:
··« « *♦* « · 4 · * · • · »· ·♦ « 4
EtOAc/hexanu, čímž bylo získáno 200 mg nečistého produktu jako žluté pěny. Další chromatografie za eluce pomocí 50% EtOAc/hexanu dala titulní sloučeninu (147 mg, 19 %) jako žluté pevné látky.
Teplota tání 139 až 141 6C.
MS (ES) 478/480 [Μ + H].
Analytické hodnoty vypočtené pro 026Η28ΒγΝ303 . 0, 3 H2O:
C, 64,54; H, 5,96; N, 8/68
Zjištěno: C, 64,61; H, 5,88; N, 8,66.
Příklady 277 až 286
Následující další sloučeniny byly připraveny způsoby, které byly uvedeny výše.
Příklad 277
9- [2-[ [ [4- (Benzoylamino)fenyl]sulfonyl]amino]ethyl]-N(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid
Teplota tání 235 až 236 °C
MS (ES)' 594 (Μ + H); 1187 (2M + H)
Analytické hodnoty vypočtené pro C3iH26F3N304S:
C, '62,72; H, 4,41; N, 7,08; F, 9,60; S, 5,40
Zjištěno: C, 62, 56; H, 4,45; N, 7,00; F, 9,54; S, 5,21.
Příklad 278
9-(4-Fenylbutyl)-N-propyl-9H-fluoren-9-karboxamid
Teplota tání 88 až 90 °C
MS (Cl) 384 (Μ + H)
Analytické hodnoty vypočtené pro C27H29NO:
- 2ff2
A fl · fl fl fl · fl
• • · fl • fl fl · ·
fl fl1 · fl «
fl • « · fl* • · fl
• « 4 •3 * • C, 84, 56; H, 7,62; N, 3,65 Zjištěno: C, 84, 62; H, 7,66; N, 3,72.
Příklad 279
Methylester kyseliny 3-[(9-propyl-9H-fluoren-9yl)sulfonyl)]propanové
Teplota tání 74 až 77 °C
MS (FAB, + ionty) m/z 376 (M + NHJ m/z 359 (Μ + H) Analytické hodnoty vypočtené pro C20H22O4S . 0,29 H2O:
C, 66, 04; H, 6,26; N, 8,81 'φ
Zjištěno: C, 66,04; H, 6,11; N, 8,45.
:
Příklad 280
9-[4-[(6-Ethoxy-2-benzothiazolyl)thio]butyl]-N-propyl-9Hfluoren-9-karboxamid
Teplota tání 109 až 111 °C ,
MS (ES, + ionty), m/z 517 (Μ + H)
Analytické hodnoty vypočtené pro C3oH32N202S2 + 0,40· mol H2O: C, 68,78; H, 6,31; N, 5,35; S, 12,24
Zjištěno: C, 68, 56; H, 6,07; N, 5,57; S, 12,23.
Příklad 281
9-[3-[(6-Ethoxy-2-benzothiazolyl)thio]propyl]-N-propyl-9Hfluoren-9-karboxamid
Teplota tání 82 až 85 °C
MS (ES, + ionty) m/z 503 (Μ + H)
Analytické hodnoty vypočtené pro C29H30N2O2S2 + 0,56 mol H2O: C, 67, 93; H, -6,12; N, 5,46; S, 12,50
Zjištěno: C, 68,03; H, 5,83; N, 5,36; S, 12,51.
« * *
- 243 . ·««· * • · · · · » » • · · · · · · <. · * · · · · · · * » · · · ·« tt ** «·
Příklad 282 (Z)-9-[4-(Diethoxyfosfinyl)2-butenyl]-N-(2,2,2trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid
Teplota tání 88 až 91 °C
MS (CI-NH3, + ionty) m/z 482 (Μ + H)
Analytické hodnoty vypočtené pro C24H27NO4PF3:
C, 59, 87; H, 5,65; N, 2,91; P, 6,43; F, 11,84
Zjištěno: C, 59, 52; H, 5,61; N, 2,89; P, 6,92; F, 11,94.
Příklad 283
9-[4-(Diethoxyfosfinyl)butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9Hfluoren-9-karboxamid
Teplota táni 87 až 89 °C
MS (FAB) m/z 484 (Μ + H)
Analytické hodnoty vypočtené pro C24H29NO4PF3 + 0,13 mol H2O C, 59, 33; H, 6,07; N, 2,88;. P, 6,37; F, 11,73
Zjištěno: C, 59, 09; H, 5,98; N, 2,95; P,· 6,51; F, 11,92.
Příklad 284
9-[4-(Dibutoxyfosfinyl)butyl]-N-¢2,2,3, 3-pentafluorpropyl) t
9H-fluoren-9-karboxamid
Teplota tání 56 až 57 °C
MS (ES, +-ionty) m/z 590 (Μ + H)
Analytické hodnoty vypočtené pro C29H37NO4F5P:
C, 59, 08; H, 6,33; N, 2,38; P, 5,25; F, 16,11
Zjištěno: C, 58,80; H, 6,34; N, 2,26; P, 5,05; F, 15,90.
4 4 4
4 4 · «44 444
4
4· · ·
- 2Γ4
Příklad 285
9-[4-(Dibutoxyfosfinyi)butyl]-N-propyl-9H-xanthen-9karboxamid
Teplota tání 64 až 67 °C
MS (ES, + ionty) m/z 516 (Μ + H)
Analytické hodnoty vypočtené pro C29H42O5NP:
C, 67,55; H, 8,21; N, 2,72; P, 6,01
Zjištěno: C, 67,25; H, 8,17; N, 2,68; P, 5,99.
Příklad 286
9-[4-(Dibutoxyfosfinyi)butyl]-N-(2,2, 3, 3,4,4,4heptafluorbutyl)-9H-fluoren-9-karboxamid
MS (ES, + ionty) m/z 657 (M + NH4), 640 (Μ + H)
Analytické hodnoty vypočtené pro C30H37NF7PO4.:
C, 56, 34; H, 5,83; N, 2,19; F, 20, 79; .P, 4,84
Zjištěno: C, 56, 03; H, 5,91; N, 2,15; F, 20,74; P, 4,77.
' Následující sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny s využitím způsobů zde popsaných a popsaných v příkladech provedení.
- 245 -ί
Tabulka
X je vazba nebo O
Xz je H nebo F
Q je CONH, CO nebo SO2
L2-R2 je CH2CH3, CH2CF3, propyl, butyl,
- (CH2) sPO (Obutyl) 2
M'je benzamidová, 2-fenoxybenzamidová,
2-fenylbenzamidová, cyklohexankarboxamidová, 2-methoxy-3pyridinkarboxamidová, benzensulfonamidová, fenylureidová, t-butoxykarbonylaminová skupina,
2.3- dihydro-l-oxo-lH-isoindol-2-yl,
2.3- dihydro-l,3-dioxo-lH-isoindol-2-yl (2-ftalimido)
ZAHRNUJE : N-OXIDY VŠECH PYRIDINŮ Příklady -I?-Rr-
- 24*6 • « · φ • » 9 4
444 444 ·
φ » 4 4
Tabulka (pokračování)
Příklady -iZ-R1-
F
Tabulka (pokračování) Příklady -iZ-R1 -
,i
- 248.-.
• fcfc
Tabulka (pokračování)
Příklady -lW-
♦ »·
φ 4 4·»»' • ·; · * · « · ·> 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
4 4 4 4
Tabulka (pokračování)
Příklady -iZ-R1 -
Příklad 287
9-[4-(Dibutoxyfosfinyl)butyl]-N-propyl-9H-inden-[2,1b]pyridin-9-karboxamid
v THF (5 ml);
připravený z benzo(f)chinolinu známým způsobem (Kloc K.,
-’25S>„r.
4> «1 « 4, v «<
4 4 4-4 4 · · 444 4 · ·
4' · ·· • 4 · 4· *4
Journal f. prakt. Chemie, 319, 959 - 967 /1977) a Kloc K., Heterocycles, 9, 849 - 852 (1978)) a n-propylisokyanat (0,13 ml, 1,39 mmol) byly odplyněny '.třikrát ochlazením na -78 °C, vytvořením vakua a ponecháním ohřát na pokojovou teplotu a konečně propláchnuty argonem. K odplyněnému roztoku při -10 °C byl po kapkách přidán bis(trimethylsilyl) amid sodný (1,4 ml, 1 M v THF),. Po 5 minutách byla přidána k červenému roztoku druhá část npropylisokyanatu (0,13 ml, 1,39 mmol). Nová zeleně zbarvená reakční směs byla zředěna po dalších 15 minutách nasyceným roztokem NH4C1. Vodná vrstva byla extrahována .EtOAc, organické vrstvy byly promyty solankou, vysušeny síranem sodným a odpařeny za vakua, čímž byl získán červeně zbarvený olejovitý až pevný zbytek (535 mg). Zbytek byl přečištěn.rychlou kolonovou chromatografií (SilicAR®, pufrovaný silikagel, 5 na 7 cm), za eluce 20% EtOAc :
CH2CI2 a promýváním 5 % MeOH : CH2CI2, čímž byla získána, titulní sloučenina (202 mg, ’58 % výtěžek) jako oranžově zbarvená pevná látka.
Teplota tání 131 až 133 °C MS (FAB, M + H+) : m/z 253+.
B. 9-[4-(Dibutoxyfosfinyl)butyl]-N-propyl-9H-inden[2,2-b]pyridin-9-karboxymid
K suspenzi sloučeniny z části A (250 mg, 0,990 mol) v THF (5 ml, odplyněná) bylo při 0 °C po kapkách přidáno nBuLi (0,8 ml, 2,5 M v hexanech) s červeně zbarvenou pevnou látkou vypadávající z roztoku poté, co byla přidána všechna báze. Po 10 minutách jodid z části A příkladu 202 byl přidán a reakční směs byla míchána 1 hodinu. TLC analýzou byla zjištěna slabá reakce, proto byla přidána druhá část • ·.» · 9 » · « - w * » A A A jodidu z části A příkladu-202 (110 mg, 0,294 mmol) a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 3 hodin. Hnědá reakční směs.byla zředěna nasyceným NH4C1 a vodná vrstva byla extrahována dvakrát EtOAc. Spojené organické vrstvy byly promyty solankou, vysušeny síranem sodným a zahuštěny na hnědě zbarvený olej (740 mg). Zbytek byl přečištěn rychlou kolonovou chromatografií (Sil.icAr CC-7, 74 g), za eluce 3,75% MeOH,: CH2C12 : 0,2% NH4C1,;j čímž byla získána znečištěná titulní sloučenina (386 mg). Zbytek byl přečištěn dále rychlou kolonovou chromatografií (SilicAr CC-7, 60 g) za eluce 2,5% MeOH : EtOAc, čímž byla získána titulní sloučenina (260 mg, 52 % výtěžek) jako bezbarvý olej.
MS (elektrospray, + ionty) m/z 501 (Μ + Η).
Příklad 288
9-[4-[4-[(Fenylsulfonyl)amino]fenyl]butyl]-N-(2,2,2i’ trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid ,:
I
♦ · · » f « v • 4 ♦ 4 4 4. 4 »' 4 4 4 · »4 44 4
4 4 * 4 · 4 4 4 4 4 »4
Roztok jodu (1,40 g, 5,5 mmol) v THF (5 ml) byl po kapkách během 5 minut přidán k roztoku 4-(4-nitrofenyl)-1.butanolu (975 mg, 5 mmol), trifenylfosfinu (1,44 g,
5,5 mmol) a imidazolu (749 mg, 11 mmol) v THF (10 ml) pod argonem při pokojové teplotě. Tmavě oranžový roztok byl míchán při pokojové teplotě po dobu 15 minut, zředěn hexanem (50 ml), poté promyt 10% hydrogensiřicitanem sodným, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a solankou (20 tni každého) . Organická vrstva byla vysušena síranem hořečnatým a přefiltrována. K filtrátu' byl přidán silikagel (4 g) a směs byla zahuštěna za vakua,.čímž byl získán žlutý prášek, který byl přečištěn rychlou chromatografii na silikagelu (120 g) za eluce 25% CH2Cl2/hexanem, čímž byl získán titulní jodid (1,33 g, 87 %) jako bledě žlutá krystalická pevná látka (teplota tání 44 až 45 °C).
B.
CF3
Butyllithium (2,0 ml, 2,5 M v hexanu, 5,0 mmol) bylo přidáno k roztoku kyseliny 9-fluorenkarboxylové (480 mg,
2,3 mmol) v THF (10 ml) pří 0 °C pod argonem během 5 minut. .Reakční směs přecházela během přídavku z čirého roztoku do bílé suspenze až žlutého, roztoku. Reakční směs byla míchána při 0 °C po dobu 20 .minut, načež byl po kapkách během 5 minut přidán roztok jodidu z části A (671 mg, 2,2 mmol) v THF (4 ml). Reakční směs byla míchána při 0 °C po dobu 1,5 hodiny, ohřátá na pokojovou teplotu, poté míchána při • · φ
φ « φ φ φ φφ
- 252...- .
9 9 *
Φ Φ Φ · φφ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
ΦΦ ΦΦ pokojové teplotě 3,5 hodiny. Reakční směs byla zředěna IN HCI na pH asi 3, dále byla zředěna vodou (10 ml), poté extrahována EtOAc (2 x 20 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty vodou a solankou (po 10 ml), poté vysušeny síranem hořečnatým. Odpaření poskytlo zbytek, který byl azeotropován v toluenu (10 ml), čímž byla získána surová kyselina ve formě tmavé pěny
K roztoku surové kyseliny připravené výše uvedeným způsobem obsahujícímu 3 kapky DMF v dichlormethanu (6 ml) při pokojové teplotě pod argonem byl přidán oxalylchlorid (3 ml, 3,0 M v CH2C12, 6,0 mmol) . Reakční směs byla >
ponechána míchat při pokojové teplotě po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs byla zahuštěna za vakua, čímž byl získán tmavý olej, který byl zředěn THF (5 ml) a ochlazen na 0 °C pod argonem. Trifluorethylamin (0,63 g, 8 mmol) byl po kapkách přidán během 2 minut a reakční směs byla míchána při 0 °C 3 hodiny. Reakční směs byla parcionována mezi EtOAc (30 ml) a vodu (10 ml). Organické vrstvy byly promyty IN HCI (7 ml) a solankou (5 ml), poté byly vysušeny síranem hořečnatým. Odpaření poskytlo 974 mg hnědého oleje, který byl rozpuštěn v dichlormethanu a přečištěn rychlou chromatografií na silikgelu (75 g) za eluce směsí EtOAc/hexan v poměru 15 : 85, čímž byla získána titulní'sloučenina (0,75 g,
%) jako hustý olej.
• fcfc · · ·
C. 9-[4-[4-[(Fenylsulfonyl)amino]fenyl]butyl]-N(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid
Směs sloučeniny z části B (220 mg, 0,47 mol) a 10% palladia na uhlí (20 mg) v EtOAc (15 ml) byla hydrogenováría (mírný přetlak) při pokojové teplotě po dobu 18 hodin, přefiltrována přes celit s pomocí EtOAc, poté zahuštěna za vakua, čímž byl získán zbytek, který byl přečerpán za vysokého vakua, čímž-byl získán hustý olej.
» I
K roztoku surového aminu (ási 0,45 mmol) a pyridinu (35 g, 0,46 mmol) v dichlormethanu (4 ml) při pokojové teplotě pod argonem byl přidán fenylsulfonylchlorid (80 mg, 0?46 mmol). Reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin, zředěna ethylacetátem (50 mlj, poté byla vysušena síranem hořečnatým. Odpaření dalo olej, který byl absorbován na silikagelu (10 g), poté přečištěn rychlou chromatografií na silikagelu (50 g) za eluce 30% EtOAc/hexanem, čímž bylo získáno 0,23 g (88 %) titulní sloučeniny jako růžové pevné látky.
Teplota tání 130 až 132 °C . Analytické hodnoty vypočtené pro C32H29N2SO3F3 +
C, 64,93; H, 4,98; N, 4,70; S, 5,38; Zjištěno: C, 65,16; H, 5,08; N, 4,55; S, 5,52;
0;2 CH2CI2: F, 9,57 F, '9,17. .
Γ
Příklad 289
Dibutylester kyseliny [4-[9-(1-oxopentyl)-9H-fluoren-9yl]butyl]fosfonové
Me
Me rf · > rf' rfrf· • · rfrf • rfrf • · ·
255:.7 .
rfrf rf rf rf- · · • rfrf rfrf·
A(l) .
.H
0Si(t-Bu)(CH3h
K roztoku 5 g (23,78 mmol) kyseliny 9fluorenkarboxylové kyseliny v 20 ml THF pod- argonem při 0 °C bylo přidáno po kapkách 20,6 ml (52,32 mmol) nbutyllithia (2,5 M v hexanech). Oranžově červený anion byl míchán'po dobu 0,5 hodiny, přičemž bylo po kapkách přidáno
7,5 g (23,78 mmol) 1 (kde TBS je tBu(CH3)2.Si-) . Reakční směs byla postupně ohřátá na pokojovou teplotu a byla míchána 36 hodin, přičemž v této době byla zředěna směsí ethylacetát/voda v poměru 1 : 1 (250 ml). Organické podíly byly promyty hydrogenuhličitanem sodný, solankou, vysušeny (síranem sodným) a odpařeny. Rychlá chromatografie byla provedena na 250 g silikagelu za eluce směsí dichlormethan/isopropanol v poměru 9 : 1, čímž bylo získáno 4,9 g (52 %) titulní sloučeniny jako žlutého oleje.
TLC: silikagel (dichlormethan/isopropanol 9 : 1) Rf = 0, 50.
···
- 25^:.7 > WWW • 99 9
99 9
9 «9 9 9
A(2) .
Κ 550 mg (1,38 mmol) sloučeniny z části A(l) bylo přidáno 5 ml DMSO. reakční směs byla míchána 18 hodin pod argonem při pokojové teplotě, přičemž v této době byla zředěna etherem a promyta’vodou (3 x). Rychlá chromatografíe byl provedena na 100 g silikagelu za eluce směsí hexany/ethylácetát v poměru 95 : 5, čímž bylo získáno 340 mg (70 %) titulní sloučeniny jako bledě žlutého Oleje.
TLC: silikagel Rf = 0,31. (ethylacetát/hexany 95 : 5) l
A(3) . i 0 '·
uS
OTBS
K roztoku 340 mg (0,96 mmol) sloučeniny z části A(2)
ml THF pod argonem při 0 °C bylo po kapkách přidáno 462 μΐ (1,16 mmol) n-butyllithia (2,5 M v hexanech). Výsledný anion byl míchán 0,5 hodiny, po kapkách bylo přidáno 140 μΐ (1,16.mmol) čerstvě připraveného valerylchioridu (Aldrich). Reakční směs byla míchána 2 hodiny, byla zředěna etherem a hydrogenuhličitanem sodným.
- 251:- , b b • b • · • b b· • Γ · b 4 • β » 4 <
• * ι»< · * * • · · » ·· b«
Organické látky byly promyty vodou, solankou, byly vysušeny (síranem sodným} a odpařeny. Rychlá chromatografie byla provedena na 100 g silikagelu za eluce pomocí směsi hexany/dichlormathan v poměru 95 : 5, čímž bylo získáno 290 mg (69 %) titulní sloučeniny jako bledě žlutého oleje.
TLC: silikagel (hexany/ethylacetát 95 : 5)
Rf = 0,36.
MS (CI-NH3, + ionty) m/e 39-7' (Μ + H) .
t
Analytické hodnoty vypočtené pro C24H32O3S1 + 0,15 mol H2O:
C, 72,20; H, 8,15 .
Zjištěno: C, 72,20; H, 7,88.
A(4) .
* # K 200 mg (0,46 mmol) sloučeniny z části A(3) byl přidán 1 ml směsi vodné HF/acetonitrilu v poměru 5 : 95. Reakční směs byla míchána' pod argonem při pokojové teplotě po dobu 3 hodin, v této době byla zředěna etherem a promyta hydrogenuhličitanem sodným, vodou (3 χ), solankou, vysušena (síranem sodným) a odpařena. Rychlá chromatografie byla provedena na 50 g silikagelu za eluce směsí hexany/ethylacetát v poměru 7 : 3, čímž bylo získáno 120 mg (81 %) titulní sloučeniny jako bledě žlutého oleje.
TLC: silikagel (hexany/ethylacetát'8 : 2)
Rf = 0,15
A(5)
K roztoku 120 mg (0,37 mmol) sloučeniny z části A(4) v
1,5 ml THF pod argonem při 0 °C bylo přidáno 55 mg (0,81 mmol) imidazolu a poté 126 mg /0,48 mmol) trifenylfosfinu. Směs byla míchána po dobu 0,5 hodiny, po kapkách bylo přidáno 122 mg (0.48 mmol) jodu v 1 ml THF. Reakční směs byla míchána 1 hodinu při 0 ’C , 1 hodinu při pokojové teplotě, poté byla zředěna hexany a promyta čerstvým roztokem hydrogensiřičitanu sodného, hydrogenuhličitanu sodného, vodou, solankou, poté byla vysušena síranem hořečnatým a odpařena. Rychlá chromatografie byla provedena na 15 g silikagelu za eluce směsí hexany/ethylacetát v , poměru 9:1, čímž bylo získáno 130 mg (81 %) titulní sloučeniny jako bezbarvého oleje.
TLC: silikagel (hexany/ethylacetát 9 : 1)
RĚ = 0,40.
B. 9-[4-[4-[(Fenylsulfonyl)amino]fenyl]butyl]-N(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid K 220 mg (0,51 mmol) jodidu z části A bylo přidáno
680 pl (2,55 mmol) tributylfosfitu (neředěného). Směs byla zahřáta na 120 °C po dobu 32 hodin a předestilována (baňka
- baňka) (5 mm, 100 C) k odstranění níževroucích nečistot,
- 259:.-.
• © • © « • * · · · © © « • » · · čímž bylo získáno 260 mg (87 %) titulní sloučeniny jako bledě žlutého oleje.
MS (ES NH3, + ionty) m/e 516 (M + NHJ , 499 (M + :H) . Analytické hodnoty vypočtené pro C3oH4304P + 0,24 mol CH2CI2.
C, 69, 98; H, 8,44; P, 5,97 Zjištěno: C, 69,97; H, 8,41; P, 6,26.
Příklad 290
9-[5-(Dibutoxyfosfinyl)pentyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9Hfluoren-9-karboxamid
A;
K roztoku 3,0 g (14,30 mmol) kyseliny 9fluorenkarboxylové v 50 ml THF pod argonem při 0 °C bylo po kapkách přidáno 11,4 ml (28,60 mmol)· n-buLi (2,5 M v hexanech). Anion byl míchán 0,5 hodiny, bylo po kapkách přidáno 2,3 ml (17,16 mmol) 6-brom-l-hexanu. Reakční směs se postupně ohřála na pokojovou.teplotu a byla míchána po dobu 18 hodin, bylá zředěna směsí ethylacetá.t/voda v poměru • · · Φ Φ 4 • I
ΦΦ «Φ : 1 (200 ml). Organické látky byly promyty hydrogenuhličitanem sodným, vodou, solankou, vysušeny (síranem sodným) a odpařeny. Rychlá chromatografie byla provedena na 200 g silikagelu za eluce pomocí směsi dichlormethan/isopropanol v poměru 95 : 5, čímž bylo získáno 900 mg (22 %) titulní sloučeniny jako bledě žluté pevné látky.
MS (CI-NH3, ionty) m/z 310 (M + NH4), 293 (Μ + H)
B.
K roztoku 800 mg (2,74 mmol) sloučeniny z části A v 10 ml dichlormethanu pod argonem při pokojové teplotě byly přidány po kapkách dvě kapky DMF a 2,0 ml (4,11 mmol) oxylylchloridu (2,0„M v dichlormethanu). Reakční směs-byla míchána po dobu 45 minut, poté byla odpařena do sucha.
V jiné baňce bylo k 446 mg (3,29 mmol) 2,2,2-. triflurethylaminu v 10 ml dichlormethanu pod argonem při 0 °C přidáno 1,1 ml (8,22 mmol) triethylaminu. Tato suspenze byla míchána po dobu 15 minut, v této době byl po kapkách přidán výše uvedený chlorid kyseliny v 5 ml dichlormethanu. Reakční směs se postupně ohřála na pokojovou teplotu á byla míchána po dobu 18 hodin, v této době byla zředěna etherem a promyta vodou, 1 N HC1, hydrogenuhličitanem sodným, vodou, solankou, vysušena (síranem sodným) a odpařena. Rychlá chromatografie byla • · » 4
261· provedena na 100 g silikagelu za eluce směsí hexany/ethylacetát v poměru 6 : 4, čímž bylo získáno 740 mg (74 %) titulní sloučeniny jako bledě žluté pevné látky.
MS (ES NH3, - ionty), m/z 372 (M-H).
OH
250 mg (067 mmol) sloučeniny z části B v 2 ml methanolu při -78 °C bylo podrobeno reakci s proudem O2/O3 * po dobu 0,5 hodiny, poté byla reakce zastavena N2 a směs byla podrobena reakci s 76 mg (2,0 mmol) pelet borohydridu sodného. Reakční směs byla postupně ohřátá na pokojovou teplotu a byla míchána po dobu 18 hodin, v této době byla zředěna etherem a promyta NH4C1, vodou, ‘solankou, vysušena (síranem sodným) a odpařena. Rychlá chromatografie byla provedena na 100 g.silikagelu’za eluce směsí hexany/ethylacetát, čímž bylo získáno 200 mg (79 % titulní sloučeniny jako bílé pevné látky.
MS (ES NH3, - ionty) m/z 376 (Μ - H)
D.
I • *
262 ·«·« • * · · · · • · · ♦ · · • · · ··· ··· • · * · * ·♦ * ·· »·
K roztoku 200 mg (0,53 mmol) sloučeniny z části C v 3 ml THF pod argonem při 0 °C bylo přidáno 76 mg (1,12 mmol) imidazolu a následně 180 mg (0,69 mmol) trifenylfosfinu. Tato směs byla míchána 0,5 hodiny, v této době bylo po kapkách přidáno 175 mg (0,69 mmol) jodu v 3 ml THF. Reakční směs byla míchána při 0 °C po dobu 1 hodiny, poté při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, poté byla zředěna hexany, promyta čerstvým roztokem hydrogensiřičitanu sodného. Organická fáze byla promyta hydrogenuhličitanem sodným, vodou, solankou, vysušena (síranem sodným) a odpařena. Rychlá chromatografie byla provedena na 50 g silikagelu za eluce směsí hexany/ethylacetát v poměru 9 1, čímž bylo získáno 200 mg (78 %) titulní sloučeniny jako bílé pevné látky.
E. 9-[5-(Dibutoxyfosfinyl)pentyl]-N-(2,2,2trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid
K 200 mg (0,41 mmol) sloučeniny z části D bylo přidáno
555 μΐ (2,05 mmol) tributylfosfitu (neředěný), směs byla zahřáta na 120 °C po dobu 18 hodin a předestilována (baňka - baňka) (5 mm, 100 °C), čímž byly odstraněny nízkovroucí nečistoty a bylo získáno 234 mg (98 %} titulní sloučeniny jako bílé pevné látky.
Teplota tání 88 až 91 °C.
MS (ES NH3, + ionty) m/z'571 (M + NHJ, 554 (Μ + H) .
Analytické hodnoty vypočtené pro CígHígNO^PFg +0,3 H2O:
C, 62,31; H, 7,14; N, 2,51; P, 5,54
Zjištěno: C, 65,35; H, 7,21; N, 2,38; P, 5,76.
Φ V
63:.-.
φφφ φφφ φ · φ φ φφ
Příklad 291
Monohydrochlorid 9-[3-[[5-[2 — fenoxybenzoyl)amino]-2pyridinyl]oxy]propyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9karboxámid
J
K míchanému roztoku 12,6 g (60 mmol) kyseliny 9fluorenkarboxylové v 600 ml suchého THF při 0 °C pod argonem bylo přidáno během 20 minut 53 ml 2,5 M nbutyllithia v hexanu (132,5 mmol). Směs byla-míchána 30 minut a poté-bylo přidáno 7,3 ml (72 mmol) 4-brom-l-butenu. Reakční směs byla míchána při 0 °C 10 minut a poté při pokojové teplotě 2 dny. Byl přidán další 4-brom-l-buten (3,0 mi, 30 mmol) a v míchání se pokračovalo další dva dny. Byla přidána voda (100 ml) a směs byla zahuštěna odstraněním THF. Byla přidána další voda a směs byla extrahována etherem (2 x 200 ml) .. Vodné vrstvy byly převrstveny dichlormethanem a okyseleny 1 N HCl (pH menší než 2). Po třech extrakcích dichlormethanem byly spojené dichlormethanové podíly promyty vodou (2 x), vysušeny • 4 * « 4
- 264.:
(síranem hořečnatým) a zahuštěny, čímž bylo získáno 14,5 g (92 %) titulní sloučeniny jako amorfní bledě žluté pevné látky.
<
čf3
Sloučenina z části A (9,1 g, 34,5 mmol) byla vysušena' za vakua ze suchého THF a suchého toluenu (2 x) a poté za vakua přes noc. K roztoku této kyseliny v 100 ml suchého dichlormethanu a 133 μΐ DMF pod dusíkem bylo pomalu přidáno 26 ml 2,0 M oxalylchloridu v dichlormethanalu (52 mmol). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 1,5 hodiny a poté byla zahuštěna za vakua a sušena po dobu 1 hodiny při 0,5 mm, čímž byl získán surový chlorid kyseliny sloučeniny z části A. Triethylamin (14,5 ml, 104)’ byl přidán k míchané suspenzi hydrochloridu 2,2,2y.
trifluorethylaminu v 70 ml suchého dichlormethanu při 0 °C pod argonem a suspenze byla míchána*při 0 °C po dobu 10 minut. Roztok surového chloridu kyseliny z části A v 35 ml dichlormethanu byl přidán během 15 minut za udržování vnitřní teploty pod 12 °C. Reakční směs byla míchána při 0 ’C po dobu 1 hodiny a poté byla zředěna 175 ml dichlormethanu. Dichlormethan byl promyt 1 N HCI (2 x 70 ml), vodou (175 ml), 5% hydrogenuhličitanem sodným (110 ml) a vodou (2 x 175 ml), vysušen (síranem sodným) a zahuštěn, čímž byla získána surová titulní sloučenina jako pevná látka (11,4 g) . Tato pevná látka byla smíchána s dalšími 6,54 g surové titulní sloučeniny a směs byla
- 265,:?.
* · · 0 0 0 0 • 0 0 0 0 0 « • · * ♦ 0 000 000 ••0 0 0 • · · · · 00 podrobena chromatografií na 700 g silikagelu za použití dichlormethanu, čímž bylo získáno 15,5 g (82 %) titulní sloučeniny jako pevné látky, která měla teplotu tání 105 až 107 °C.
' C.
<
CFj
Roztok sloučeniny z části B (0,50 g, 1,44 mmol) v rf ml směsi dichlormethan/methanol v poměru 1 : 1 při -78 °C byl podroben reakci s proudem O2/O3-dokud se barva reakční směs nezměnila na světle modrou. Směs byla zpracována NaBH4 (1 pecička, 0,2 g, 5,26 mmol) a míchána po dobu 18 hodin. Výsledný bezbarvý roztok byl zředěn směsí, roztok NH4Cl/ethylacetát v poměru 1 : 1 (150 ml) a vrstvy byly odděleny. Organický podíl byl vysušen (síranem hořečnatým), přefiltrován a zahuštěn, čímž bylo získáno 0,44 g (89 %) titulní sloučeniny jako bílé pevné látky.
Teplota tání 111- až 114 °C.‘. .
D.
cf3 o
* 4 • 4 4 4» • 4 4 4 4 4 4 *4 « · « ···
Roztok sloučeniny z části C (0,50 g, 1,43 mmol) v THF (7 ml) byl podroben reakci s NaH (38 mg, 1,57 mmol) a míchán 0,5 hodiny. Poté, co byla spotřebována všechna šedivá pevná látka, byl k reakční směsi přidán 2-brom-5nitropyridin (0,32 g, 1,57 mmol). Výsledný tmavě oranžový roztok byl míchán při pokojové teplotě 18 hodin, zředěn směsí voda/ethylacetát v poměru 1 : 1 (150 mlj a vrstvy byly odděleny. Organický podíl byl vysušen (síranem hořečnatým), přefiltrován a zahuštěn. Zbytek byl přečištěn rychlou chromatografií na silikagelu (50 g) za eluce směsí ethylacetát/hexan v poměru 1:4, čímž byla získána titulní sloučenina (0,81 g, 99 %) jako tmavě žlutý olej.
E. Monohydrochlorid 9-[3-[[5-[(2-fenoxybenzoyl)amino]2-pyridinyl]oxy]propyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9Hfluoren-9-karboxamidu
Směs sloučeniny z části D (0,78 g, 1,65 mmol) a 10% palladia na uhlí (80 mg) v EtOAc (20 ml) byla hydrogenovaná (mírný přetlak) při pokojové teplotě po dobu 18 hodin. K roztoku surového aminu (asi 1,56 mmol) a pyridinu (0,14 g,
1,78 mmol) byl přidán 2-fenoxybenzoyichlorid (0,45 g,
2,00 mmol). Reakční směs byla míchána 2 hodiny, zředěna ethylacetátem (50 ml), promyta roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a vysušena- síranem hořečnatým. Odpaření poskytlo olej, který byl přečištěn rychlou chromatografií na silikagelu (75 g) za eluce 40% EtOAc/hexanem, čímž bylo získáno 0,78 g (75 %) bílé pěny. Pěna byla zředěna etherem a podrobena reakci s 4 N HCI v dioxanu. Vytvořená bílá pevná látka byla oddělena filtrací. Pevná látka byla vysušena za vakua (22 mm Hg) při pokojové teplotě po dobu 18 hodin, čímž bylo získáno 0,70 g (63 %) titulní
267.:-.. .
* sloučeniny (jako hydrochloridové soli) jako bílé pevné látky.
Teplota tání 110 až 115 °C
MS (FAB, + ionty): m/z 638 (Μ + H).
Analytické hodnoty vypočtené pro Ο30Η3οΝ3Ο4 + 1,0 H2O + .1,0 HCI:
C, 64,21; Η, 4,81; N, 6,07; F, 8,23 Zjištěno: C, 64,46; H, 4,88; N, 5,86; F, 8,13.
Příklad 292
Dibutylester kyseliny [6-[9-[[2,2,2-trifluorethyl)amino) karbonyl]-9H-fluoren-9-yl]hexyl]fosfonové
K 400 mg (1,07 mmol) sloučeniny z části B příkladu 290 bylo přidáno 3,7 ml (1,87 mmol) 9-BBN (9-borabicyklo [3.3.1]nonan, 0,5 M v THF). Reakční směs byla míchána 18 hodin, byla ochlazena na 0 °C a podrobena reakci s 1,25 ml • 4
26a:.-. .:.
(3,74 mmol) 3 N NaOH přidávaným po kapkách a s 432 pl (3,74 mmol) 30% peroxidu vodíku. Dvoj fázová směs byla míchána intenzivně 18 hodin, v této době byla extrahována ethylacetátem a organická vrstva byla promyta vodou, solankou, vysušena (síranem sodným) a odpařena. Rychlá chromatografie byla provedena na 100 g silikagelu za eluce směsí hexany/ethylacetát v poměru 1:1, čímž bylo získáno 320 mg (77 %) titulní sloučeniny jako bílé pevné látky.
MS (ES NH3, + ionty) m/z 409 (M + NHJ
K roztoku 310 mg (0,793 mmol) sloučeniny z části A v 5 ml THF pod argonem při 0 °C bylo přidáno 118 mg (1,74 mmol) imidazolu a poté 270 mg (1,03 mmol) trifenylfosfinu. Směs byla míchána 0,5 hodiny, v této době bylo po kapkách přidáno 262 mg (1,03 mmol) jodu v 3 ml THF. Reakční směs byla míchána při 0 °C po dobu 1 hodiny, při pokojové teplotě 1 hodinu a poté byla zředěna hexany. Organické podíly byly promyty čerstvým roztokem hydrogensiřičitanu sodného, hydrogenuhličitanu sodného, vodou, solankou, dále byly vysušeny (síranem sodným) a odpařeny. Rychlá chromatografie byla provedena na 25 g silikagelu za eluce pomocí směsi hexany/ethylacetát v poměru 9 : 1, čímž bylo získáno 310 mg (78 %) titulní sloučeniny jako bílé pevné látky.
• fc
fc fc «
- 269 fc «•fcfc • · · · • fcfc »·· « · • fc fcfc
C. Dibutylester kyseliny [6-[9-[[2,2,2-trifluorethyl) amino]karbonyl]-9H-fluoren-9-yl]hexyl]fosfonové K 150 mg (0,30 mmol) sloučeniny z části B.bylo přidáno
405 μΐ (1,50 mmol) tributylfosfitu (neředěný). Směs byla zahřáta na 120 °C na 18 hodin a předestilována (baňka baňka) (5 mm, 100 °C) k odstranění níževroucích nečistot, čímž bylo získáno 165 mg (98 %) titulní sloučeniny jako . žlutého oleje.
MS (ES NH3, + ionty) m/z 568 (Μ + H) .
Analytické hodnoty vypočtené pro C3oH4iN04PF3 + 0,24 CH2CI2:
C, 61,77; H, 7,11; N, 2,38; P, 5,27; F, 9,69
Zjištěno: C, 61,80; H, 7,20; N, 2,36; P, 5,15; F, 9,60.
Příklad 293
Monohydrochlorid 9-[4-[5-[(2-fenoxybenzoyl)amino]-2pyridinyl]butyl]-N-(2,2, 2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9karboxamidu .
Stejným způsobem jako v části C příkladu 274 byla sloučenina z příkladu 274 .část B (1,02 g, 2,19 mmol) podrobena reakci se sloučeninou· z části A. přikladu 275 (připravené Z 563 mg (2,63 mmol) kyseliny 2• «
- 270.b.
» t • b « · » fenoxybenzoové), čímž bylo získáno 712 mg produktu jako volného aminu.
Část žádaného produktu (317 mg) byla rozpuštěna v MeOH (2 ml) a byl přidán roztok 1,1 M HCl/Et20 (0,9 ml,
1,0 mmol). Roztok byl zahuštěn za vakua a zbytek byl triturován s Et2O, čímž byla získána pěnovitá pevná látka, která byla přečerpána pod vysoké vakuum přes noc a byla tak získána titulní sloučenina (302 mg, 47 %) jako pěnovitá béžová pevná látka.
MS (ES, + ionty) m/z 636 (M+H)
Analytické hodnoty vypočtené pro C38H33CI3N3O3 . 0,5 H2O:
C, 67,01; H, 5,03; N, 6,17; Cl, 5,20; F, 8,37
Zjištěno: C, 67, 04; H, 5,02; N, 6,03; Cl, .5,55; F, 8,20.
Příklad 294
9-[4-[4-(Benzoylamino)-2-methyl-lH-imidazol-l-yl]-butyl]-N(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid
* ·
Ke směsi sloučenin z části A(2) přikladu 273 (1,00 g, 2,35 mmol), 2-methyl-5-nitroimidazolu (400 mg, 3,15 mmol) a uhličitanu draselného (2,82 mmol) byl přidán DMF (5 ml) a směs byla míchána při pokojové teplotě 3 dny. Reakční směs byla rozdělena mezi EtOAc a nasycený hydrogenuhličitan sodný a organické vrstvy byly promyty postupně vodou a solankou. Roztok byl vysušen (síranem sodným), přefiltrován a stripován. Zbytek,byl triturován Et20/EtOAc/hexanem, čímž byla získána titulní sloučenina (973 mg, 88 %) jako bílá pevná látka. Teplota tání 145 až 147 °C.
B. 9-[4-[4-(Benzoylamino)-2-methyl-lH-imidazol-l-yl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid
Roztok sloučeniny z části A (171 mg, 0,36 mmol) v suchém 1,4-dioxanu (3,9 ml) byl hydrogenován (mírný přetlak) na 10% Pd/C (35 mg) při pokojové teplotě 5 hodin. Bylo přidáno další 10% Pd/C (40 mg) a míchání s H2 pokračovalo dalších 16 hodin. Reakční baňka byla evakuována a atmosféra byla nahrazena vzduchem. K této suspenzi byl přidán triethylamin (TEA) (200 pl, 145 mg, 1,4 mmol), poté benzoylchlorid (100 pl). Po hodině při pokojové teplotě byla směs přefiltrována přes celit, zředěna EtOAc a postupně promyta nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, vodou a solankou, poté byla vysušena (síranem sodným), přefiltrována a stripována, čímž byl získán hnědý olej. Zbytek byl částečně přečištěn rychlou chromatografií na silikagelu (2/98 - MeOH/CH2Cl2 jako eluční činidlo). Další rychlá chromatografická separace (EtOAce jako eluční činidlo) poskytla titulní sloučeninu, která byla izolována jako světle žlutá pevná pěna triturací a stripováním ze směsi EtOAc/hexany (88 mg, 45 %).
• «
- 27Z*Analytické hodnoty vypočtené pro C31H29F3N4O2 · 0,2 H2O +0,2
CeHi4:
C, 68,16; H, 5,72; N, 9,87; F, 10,04 Zjištěno: C, 68,02; H, 5,76; N, 9,61; F, 9,65.
Příklad 295
Monohydrochlorid 9-[4-(4-[(2-fenoxybenzoyl)amino]-2-methyllH-imidazol-l-yl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren9-karboxamidu
HCl sůl
A. a B
Roztok sloučeniny z části A příkladu 294 (350 mg,
0,65 mmol) v suchém 1,4-dioxanu (7 ml) byl hydrogenován (mírný přetlak) na 10% Pd/C (126 mg) při pokojové teplotě 28 hodin. Reakční baňka byla evakuována a atmosféra byla nahrazena vzduchem. K této suspenzi byl přidán triethylamin • · • · » * ♦ · fl « v
OH Ώ* * ·· * * *> ·»·*·· flfl·· ··» «a « *« Á» (TEA) (300 μΐ, 248 mg, 2,15 mmol), poté chlorid kyseliny 2fenoxybenzoové (320 mg, 1,37 mmol) v suchém THF (2 ml). Po
1,5 hodině při pokojové teplotě byla směs přefiltrována přes Celit, zředěna EtOAc a postupně promyta nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, vodou a solankou, poté byla vysušena (síranem sodným), přefiltrována a stripována, čímž byl získán hnědý olej. Zbytek byl přečištěn rychlou chromatografií Merck SiO2 (1:1- aceton : hexany jako eluční činidlo), čímž byla získána hnědá pěna (asi 400 mg) o Rf 0,36 (1 : 1 - aceton : hexany).
Směs byla oddělena preparativní HPLC ( kolona YMC-Pack ODS-A, 250 x 30 mm, za eluce směsí rozpouštědel B : A, 50 až 100 % B během 20 minut, linerání gradient, poté 100 % B (rozpouštědlo A: 90 % voda - 10 % MeOH - 0,1% kyselina trifluoroctová (TFA); rozpouštědlo B: 10 % voda - 90% MeOH - 0,1 % TFA); průtok 25 ml/minutu, detekce při 254 nm) . Požadované podíly byly stripovány a zbytky byly rozděleny mezi EtOAc a nasycený hydrogenuhličitan sodný. Organické extrakty byly promyty solankou, vysušeny (síranem sodným) přefiltrovány a stripovány, čímž byla získána sloučenina z části A (182 mg) a sloučenina z části B (87 mg) jako pěny.
C. Monohydrochlorid 9-[4-[4-((2-fenoxybenzoyl)amino]2-methyl-IH-imidazol-1-yl]butyl]-N-(2,2,2trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamidu Sloučenina z části A (asi 180 mg) byla rozpuštěna v
MeOH (6 ml) a podrobena reakci s uhličitanem draselným (62 mg). Analýza HPLC po 5 hodinách ukázala, že všechna sloučenina z části A byla převedena na sloučeninu z části B a methylester kyseliny 2-fenoxybenzoové. Směs byla parcíonována mezi EtOAc a vodu. Organická vrstva byla promyta vodou a solankou, poté vysušena (síranem sodným),
- ««·« přefiltrována a stripována. Zbytek byl spojen s výše uvedenou sloučeninou z Části B a podroben rychlé chromatografií (SiO2, směs EtOAc/hexany v poměru 7/3 jako elučni činidlo), čímž byla získána čistá sloučenina z části B jako bledě žlutá pěna (210 mg, 51 % ze sloučeniny z části A příkladu 294).
Pěna byla rozpuštěna v THF (400 μΐ), zředěna Et2O (5 ml) a podrobena reakci s 140 μΐ 4 N HCI v 1,4-dioxanu'. Výsledná sraženina byla oddělena filtrací a vysušena za vakua, čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka. (212 mg, 48 % ze sloučeniny z části A příkladu 294).
Teplota tání '200 až 202 °C
MS (ESI, '+ ionty) m/z 639 (M + H)+; (ESI, - ionty) m/z 637 (M-H)”,
Příklad 296
Monohydrochlorid 9-[3—.[ [2-(benzoylamino)-5- .
pyřidinyl]amino]propyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren9-karboxamidu
CHO
0
275' • 000
Přes míchaný roztok 2,07 g (6 mmol) sloučeniny z části B příkladu 291 v 25 ml suchého MeOH při -65 °C byl po dobu 45 minut probubláván ozon (Welsbachův generátor). Dalších 10 minut byl roztok probubláván dusíkem, poté bylo přidáno 5 ml dimethylsulfidu a reakční směs byla ohřátá na pokojovou teplotu. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl převeden do EtOAc. EtOAc byl promyt vodou (3 x), vysušen {síranem sodným) a zahuštěn na olej (2,21 g). Chromatografie oleje přes 150 g silikagelu provedená v 1% EtOAc v dichlormethanu za eluce 2% EtOAc v dichlormethanu poskytla 1,11 g (52 %) titulní sloučeniny jako olejovitého zbytku.
B.
Benzoylchlorid (8,2 ml, 70 mmol) byl přidán k míchané suspenzi 7,5 g (54 mmol)
a 13 ml (160 mmol) suchého pyridinu v 50 ml suchého THF a směs byla míchána 20 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs byla přefiltrována a filtrát byl zahuštěn na gumovitý zbytek, který byl suspendován v dichlormethanu, vodě a 10% vodném hydrogenuhličitanu sodném za vzniku krystalů. Krystaly byly shromážděny filtrací, promyty dichlormethanem a vysušeny za vzniku 7,44 g bledě žlutých krystalů, které byly rekrystalízovány z horkého 95% EtOH, čímž bylo získáno
7,18 g bledě žluté krystalické titulní sloučeniny (55 %), která měla teplotu tání 169 až 170 °C.
« φ φ φ
C.
- 276.*ΦΦΦΦ φ
φφ φφ
HCI Η2Ν
Sloučenina z částí Β (2,92 g, 12 mmol) byla hydrogenována na 260 mg 10% Pd/C v 50 ml AcOH při 1 atmosféře (101,325 kPa) po dobu 1,5 hodiny. Byla přidána koncentrovaná HCI (2,1 ml, 24,5 mmol) a pevné látky byly Shromážděny filtrací. Triturace vlhké pevné látky EtOH a poté filtrace přes 45 μΐ nylonový filtr poskytla filtrát, , který byl zahuštěn na 25 ml žluté suspenze. Byl přidán Et20 (150 ml)'· a pevné látky byly odděleny, promyty Et2O a sušeny 2 hodiny, čímž bylo získáno 2,77 g (81 %) titulní sloučeniny jako pevné látky.
D.
Sloučenina z části C (286 mg, 1 mmol) byla rozpuštěna
I· Ί ve vodě a převrstvena díchlormethanem. Byl přidán 5% roztok hydrogenuhličitanu sodného a po extrakci byla dichlormethanová vrstva promyta 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a poté vodou (2 x), vysušena (síranem sodným) a odpařena, čímž.bylo získáno 189 mg (89 %) titulní sloučeniny jako amorfní bledě žluté pevné látky.
K míchanému roztoku 180 mg (0,85 mmol·} sloučeniny z části D a 297 mg (0,85 mmol) sloučeniny z části A v 5 ml
1,2-dichlorethanu byla přidána kyselina octová (0,29 ml,
5,1 mmol). Po 5 minutách byl přidán NaBH(OAc)3 (540 mg,
2,55 mmol) a čirý roztok byl míchán po dobu 16 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs byla zředěna dichlormethanem a 5% hydrogenuhličitanem sodným a vrstvy byly odděleny. Dichlormethanová vrstva byla promyta 5% hydrogenuhličitanem sodným a vodou (2 χ), vysušena (síranem sodným) a odpařena na pěnu (479 mg). Chromatografie této pěny na silikagelové koloně (40 g) v CH2Cl2 za eluce směsí CH2Cl2-MeOH (97 : 3) poskytla 429 mg znečištěné titulní sloučeniny.
Chromatografie 429 mg vzorku na 40 g silikagelu za použití CH2C12 - EtOAc (8 : 2) dala 246 mg (53 %) titulní sloučeniny jako gumovitý zbytek.
F. Monohydrochlorid 9-[3-[[2-(benzoylamino)-5pyridinyl]amino]propyl]-N-(2, 2,2-trifluorethyl)-9Hfluoren-9-karboxamidu
K roztoku sloučeniny z části E (243 mg, 0,446 mmol) v 3 ml suchého THF bylo přidáno 0,4 ml 4 N HCI v dioxanu (1,6 mmol). K čirému roztoku byl přidán ether a sraženina byla oddělena, promyta Et2O a sušena při 40 °C/0,5 mm 4 hodiny, čímž bylo získáno 225 mg (82 %) titulní sloučeniny • *
- 278 .Λ *4 «·4 jako bledě žluté pevné látky, která měla teplotu tání 120. až 126 °C.
J
MS (ÉSI-NH3, + ionty) 545 (Μ + H); (- ionty) 543 (M-H) .
Analytické hodnoty vypočtené pro C31H27F3N4O2 + HCl + 0,3 H20 + 0,1 EtOAc +0,3 Et2O:
C, 63,41; H, 5,29; N, 9,07; Cl, 5,74?. F, 9,23 Zjištěno: C, 63, 40;' H, 5,25; N, 8,88; Cl, 5,60; F, 9,10.
Příklad 297 —:- -s
1,1-Dimethylethylester kyseliny [[4-(benzoylamino)fenyl]methyl] [2- [9- [-[ (2,2,2-trifluorethyl) amino] kárbonyl] 9H-fluoren-9-yl]ethyl]karbamové
A.
Butyllithium (18 ml, 2,5 M v hexanech, 44 mmol) bylo přidáno po kapkách během 10‘minut k roztoku kyseliny 9fluorenkarboxylové (4,2 g, 20 mmol) v THF (200 ml) při 0 °C • *· pod argonem. Slabě heterogenní tmavě žlutá reakční směs byla míchána při 0 °C 30 minut, poté byl po kapkách během 3 minut přidán chloracetonitril (1,5 ml, 24 mmol). Oranžová reakční směs byla míchána pří 0 °C 30 minut, ohřátá na pokojovou teplotu a míchána 3 hodiny. Reakční směs byla extrahována vodou (2 x 100 ml) a spojené organické extrakty byly promyty Et2O (100 ml) . Vodná vrstva byla okyselena na pH menší než 2 pomocí IN HCI a byla extrahována dichlormethanem (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty byly vysušeny síranem hořečnatým, přefiltrovány a zahuštěny za vakua, čímž bylo získáno 4,7 g slabě žluté pevné látky (teplota tání 138 až 145 °C).
Část (2,63 g) surové karboxylové kyseliny byla rozpuštěna v dichlormethanu (30 ml) pod argonem. Byl přidán N,N-dimethylformamid (40 μΐ, 0,53 mmol), poté oxalylchlorid (8,0 ml, 2,0 M v dichlormethanu, 15,9 mmol). Reakční směs bublala několik minut a poté byla ponechána míchat při pokojové teplotě 1,5 hodiny. Reakční směs byla zahuštěna za vakua, poté byla přečerpána za vysokého vakua, čímž byl získán surový chlorid kyseliny. Triethylamin (4,4 ml,
31,8 mmol) byl přidán k suspenzi hydrochloridu 2,2,2trifluorethylaminu (1,71 g, 12,7 mmol) v dichlormethanu (20 ml) při 0 ’C pod argonem. Výsledná hustá suspenze byla míchána při 0 °c po dobu 5 minut poté byl po kapkách během 5 minut přidán roztok surového chloridu kyseliny v dichlormethanu. Reakční směs byla ponechána míchat při 0 °C po dobu 10 minut, poté byla zředěna dichlormethanem (50 ml), promyta 1 N Hel (2 x 20 ml) a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (30 ml), poté byla vysušena síranem sodným. Odpaření dalo 3,5 g žluté pěny, která byla přečištěna rychlou chromatografií na silikagelu (150 g) za eluce dichlormethanem, čímž byla získána titulní sloučenina » A
- 2&Ó — · I*·· ··· (2,74 g, 76 % ) jako bílá pevná látka (teplota tání 159 až
159,5 °C).
K roztoku sloučeniny z části A (2,7 g, 8,2 mmol) v methanolu (30 ml) a chloroformu (1,3 ml, 16 mmol) byl přidán oxid platiny (186 mg, 0,82 mmol). Reakční směs byla hydrogenována (mírný přetlak) 3,5 dne, přefiltrována přes Celit a odpařena za vakua, čímž bylo získáno 3,13 g surového hydrochloridu aminu.
K míchanému roztoku surového hydrochloridu aminu (2,7 g, 7,3 mmol) a triethylminu (1,0 ml, 7,3 mmol) v THF při 0 °C byl přidán 4-nitrobenzylbromid (1,57 g, 7,3 mmol) Reakční směs byla míchána pod argonem v ledové lázni přes noc. Reakční směs byla rozdělena mezi ethylacetát a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva byla extrahována jednou ethylacetátem. Spojené organické vrstvy byly vysušeny (síranem sodným) a rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua, čímž byl získán žlutý olej, který byl přečištěn rychlou chromatografií (SiO2, 400 g) nanesen a promýván v 30% EtOAc v methylenchloridu, čímž byla získána titulní sloučenina jako bezbarvý olej (940 mg, 27,5 % výtěžek).
1Γ, 9 mmol) a 4-dimethylaminopyridinu (280 mg, 2,3 mmol) v methylenchloridu (10 ml) byl přidán di-terc.butyldikarbonat (500 mg, 2,3 mmol) a reakční směs byla míchána pod argonem při pokojové teplotě 1,5 hodiny. Byl přidán další di-terc.-butyldikarbonat (85 mg, 0,46 mmol) a reakční směs byla míchána 1 hodinu. Reakční směs byla rozdělena mezi methylenchlorid a solanku. Organická vrstva byla vysušena (síranem sodným) a rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua, čímž byl získán žlutý olej, který byl přečištěn rychlou chromatografií (SiO2, 100 g) nanesen a promýván v 5% EtOAc v methylenchloridu, čímž byla získána titulní sloučenina jako pevná bílá pěna (944 mg, 86,6 % výtěžek).
D. 1,1-Dimethylethylester kyseliny [[4-(benzoylamino) fenyl]methyl][2-[9-[[(2,2,2-trifluorethyl)amino]karbonyl]-9H-fluoren-9-yl]ethyl]karbamové K roztoku sloučeniny C (860 mg, 1,5 mmol) v EtOAc (10 ml) bylo přidáno 10% palladium'na uhlí (200 mg, katalyzátor) a směs byla hydrogenována (mírný přetlak)· 2 hodiny. Reakční směs byla přefiltrována přes Celit a Celit byl propláchnut EtOAc. Část výsledného roztoku aminu (32 ml) byla použita v další reakci.
- 282..-,:.
.ř 9 t 9 91 9
9 9- 999 9 ·
9 9
K roztoku aminu (15 ml, asi 0,71 mmol) ochlazenému na -5 °C byl přidán triethylamin (99 μΐ, 0,71 mmol),· poté benzoylchlorid (82 μΐ, 0,71 mmol). Reakční směs byla míchána při -5 °C pod argonem 2 hodiny. Reakční směs byla rozdělena mezi ethyacetát a vodu. Organická vrstva byla vysušena a rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua, čímž byl rychlou promyvan v 30% -EtOAc sloučenina jako pevná bílá pěna (369 mg, 80,9% výtěžek).
Teplota tání 96 až 98 °C
MS (ESI, + ionty) m/z 644 (Μ + H) .
Analytické hodnoty vypočtené pro C37H36F3N3O4:
C, 69, 04; H, 5,64; N, 6,53
Zjištěno: C, 68, 94; H, 5,65; N, 6,27.
*
Příklad 298
Monohydrochlorid 9-[2-[[[4-(benzoylamino)fenyl]methyl]- * .amino]ethyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9karboxamidu získán čirý olej, který byl precisten chromatografií (SiO2, 50 g) nanesen a v hexanech, čímž bvla získána titulní
N
H
- 282:.;
Roztok sloučeniny z příkladu 297 (264 mg,. 0,41 mmol) v
1,1 ml 4,0 M HCI v dioxanu byl míchán pod argonem při pokojové teplotě 2 hodiny. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua při 30 °C. Zbytek byl smíchán s toluenem a toluen byl odstraněn za vakua, čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (193 mg, výtěžek 81,1 %)
Teplota tání 135 až 138 eC
MS (ESI, + ionty) m/z 544 (Μ + H); 1087 (2M + H).
Analytické hodnoty vypočtené pro C32.H28F3N3O2 + 1 HCI + .0,1 dioxanu +0,1 toluenu:
C, 65,49; H, 5,25; N, 6,92 Zjištěno: C, 65, 54; H,-5,50; N, 6,66·.
Příklad 299
9-[4-[Butoxy(teterahydrofuran-2-ylmethoxy)fosfinyl]-butyl](2,2,2-trífluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid
Me
Me
O-P-OK tl
N CF3 H
28^
0— 0 000 000
0' 0 • 0 0 \ 0 0 0
Κ roztoku 1 g (1,85 mmol) sloučeniny z přikladu 186 v 10 ml roztoku voda/n-butanol v poměru 3 : 7 byl přidán 1 g (18,50 mmol) peciček KOH. Směs byla zahřáta na 100 ’C 5 dnů, v této době byla odpařena k odstranění n-butanolu a mrazově vysušena. Zbytek byl přečištěn MPLC na koloně gelu CHP2OP (2,5 cm průměr x 20 cm výška) za eluce vodou (1 1), poté gradientem vytvořeným postupným přídavkem 500 ml actonitrilu do zásobníku se 700 ml vody. Frakce #34 až 40 byly shromážděny. Acetonitril byl odstraněn za sníženého tlaku a vodný roztok byl mrazově vysušen, čímž bylo získáno 695 mg (72 %) titulní sloučeniny jako bílý lyofilizát.
TLC, silikagel (n-propanol/voda/vodný čpavek)
Rf = 0,63.
MS ( (ES-NH4OH, + ionty) m/z 525 /m + H + CH3CN) , 501 (M + NH4) , 484 (Μ + H) .
Analytické hodnoty vypočtené pro C24H28NO4PF3K . 0,93 H2O:
Zjištěno:
C, 53, 56; H, 5,59; N, 2,60; P C, 53, 60; H, 5,56; N, 2,56; P
5, 75 5, 78.
. B. 9-[4-[Butoxy(teterahydrofuran-2-ylmethoxy)fosfinyl]-butyl]-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9karboxamid
K roztoku 200 mg (0,38 mmol) sloučeniny z části A v 3 ml toluenu pod argonem při pokojové teplotě bylo po kapkách přidáno 53 μΐ (0,73 mmol) triethylaminu a poté 146 μΐ (1,15 mmol) chlortrimethylsilanu. Reakční směs byla míchána 1 hodinu, byla odpařena do sucha, čímž byla získána bledě žlutá pevná látka. Pevná látka byla rozpuštěna v 3 ml dichlormethanu pod argonem při pokojové teplotě a byla podrobena reakci se dvěma kapkami DMF a poté bylo po kapkách přidáno 283 μΐ (0,57 mmol) oxalylchloridu (2,0 M v
- 285.
• · ·
- v v «I « • · · · · · • * · ·♦* ··· • · · ' · • ·· · · dichlormethanu). Reakční směs byla míchána 0,5 hodiny, poté byla vysušena do sucha, čímž byla získána žlutá pevná * látka. Pevná látka byla rozpuštěna v 3 ml THF pod argonem při pokojové teplotě a poté podrobena reakci s po kapkách přidávaným tetrahydrofurfurylalkoholem (58 μΐ, 0,57 mmol) a 31 μΐ (0,38 mmol) pyridinu. Reakční směs byla míchána 18 hodin, byla zředěna etherem a promyta hydrogenuhličitanem sodným, solankou, vysušena (síranem sodným) a odpařena. Rychlá chromatografie byla provedena na 75 g silikagelu za eluce směsí dichlormethan/isopropanol v poměru 97 : 3, čimž bylo získáno 75 mg (35 %) titulní sloučeniny jako žlutého oleje.
MS (FAB, ± ionty) m/z 568 (Μ + H) , (FAB, - ionty) 566 (M H) .
, HRMS, molekulární ionty, vypočteno pro C29H38NO5PF3 (Μ + H), 568.24398, zjištěno 568.2440.
Příklad 300
9-[4-[Butoxy(2-pyridiriylmethoxy)fosfinyl]butyl]-N-(2,2,2trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid 1 ;
K roztoku 200 mg (0,38 mmol) sloučeniny z části A příkladu 299 v 3 ml toluenu pod argonem při pokojové teplotě bylo po kapkách přidáno 53 μΐ (0,73 mmol) triethylaminu a poté-146 μΐ (1,15 mmol) «
*
286 ··« 9 »·« • ·
4 4 « • · * · •·· ·«· chlortrimethylsilanu. Reakční směs byla míchána 1 hodinu, byla odpařena do sucha, čímž byla získána žlutá pevná látka. Pevná látka byla rozpuštěna v 3 ml dichlormethanu pod argonem při pokojové teplotě a podrobena reakci se dvěma kapkami DMF a poté s po kapkách přidanými 290 μΐ (0,58 mmol) oxalylchloridu (2,0 M v dichlormethanu).
Reakční směs byla míchána 0,5 hodiny, byla odpařena do sucha, čímž byla získána žlutá pevná látka. Pevná látka l ’ byla rozpuštěna v 3 ml THF pod argonem při pokojové teplotě a podrobena reakci s po kapkách přidanými 73 μΐ (0,77 mmol) 2-pyridylkarbinolu. Reakční směs byla míchána 18 hodin, •x byla zředěna etherem a promyta hydrogenuhličitanem sodným, solankou, vysušena (síranem sodným) a odpařena. Rychlá chromatografie byla provedena na 65 g silikagelu za eluce. směsí dichlormethan/isopropanol v poměru 97 : 3, čímž bylo získáno 160 mg (73 %) titulní sloučeniny jako bledě žlutého oleje.
MS (ES-NH4OH, ± ionty) m/z 575 (M + H). ‘ \
Analytické hodnoty vypočtené pro C30H34N2O4PF3 . 0,65 H2O:
C, 61,46; H, 6,07; N, 4,78; F, 9,72; P, 5,28
Zjištěno: C, 61,07; H, 5,88; N, 5,00; F, 9,55; P, 5,26.
·. , · Mi · „
Následující další sloučeniny podle vynálezu byly vyrobeny výše uvedenými způsoby.
Příklad 301
9-[4-(Dipropoxyfosfinyl)butyl]-N-(2,2, 2-trifluorethyl)-9Hfluoren-9-karboxamid - ,
MS (ES-NH„OH, + ionty), m/z 529 (Μ + NH„) , 512 (M+H).
» »
Analytické hodnoty vypočtené pro C26H33N4PF3 . 0,23 CH2C12:
C, 59, 32; H, 6,35; N, 2,64; P, 5,83
Zjištěno: C, 59,31; H, 6,46; N, 2,88; P, 5,68.
Příklad 302
9-[4- [4- [ [(4-Nitrofenyl)sulfonyl]amino]fenyl]butyl]-N(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid
Teplota tání 136 až 138 °C
MS (ES, - ionty): m/z 622 (M-H).
Analytické hodnoty vypočtené pro C32H28N3SO5F3 + 2,00 CH2C1 C, 51,60; H, 4,06; N, 5,30; S, 4,04
Zjištěno: C, 51,70; H, 4,00; N, 5,20; S, 4,17.
Přiklad 303
9-(4-[4-[[(2-Nitrofenyl)sulfonyl]amino]fenyl]butyl]-Ň(2,2,2-trifluorethyl) -9H-fluo'ren-9-katboxamid ,·
Teplota'tání 60 až 64 °C. '
MS (ES, ionty) : m/z 622 (M-H) .
Analytické hodnoty vypočtené pro C32H28N3SO5F3 +0,5 CH2C12
C, 58, 60; H, 4,39; N, 6,31; S, 4,81 . Zjištěno: C, 58,61; H, 4,41; N, 6,14; s/4,88.
Příklad 304
9-[4 - (Dibutoxyfosfinyl)butyl]-3,6-difluor-N-(2,2,2trífluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid ,
MS (ESI, Μ + H) t = 576 m/z‘
Analytické hodnoty vypočtené pro C28H35F5NO4P . 0,25 H20:
C, 57,98; H, 6,17; N, 2,41 *·· ·· · · φ i φ • φ φφφ «φφφ
- · · φφ φφ φ φφφφφφ φ φ φ · φ · φφφφ <·· ·Φ φ «· ·»
288
Zjištěno: C, 57,95; Η, 6,22; Ν, 2,23.
Příklad 305
9-[3-[[5-[(2-Fenoxybenzoyl)amino]-2-pyridinyl]oxy]propyl]N-propyl-9H-fluoren-9-karboxamid
Teplota tání 104 až 108 ’C
MS (FAB, + ionty): m/z 598 (Μ + H).
Analytické hodnoty vypočtené pro C38H35N3O4:·
C, 76, 36; H, 5,90; N, 7,03
Zjištěno: C, 75,86; H, 5,80; N, 6,96.
Příklad 306 *
9-[6-[(6-Ethoxy-2-benzothiazolyl)thio]hexyl]-N-(2,2,2trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid
MS (FÁB, + ionty): m/z 585 (Μ + Η),
Analytické hodnoty vypočtené pro C31H31N2O2S2F3:
C, 63, 68; H, 5,34; N, 4,79; F, 9,75 iZjištěno: C, 63,43; H, 5,37; N, 4,61; F, 9,78.
Příklad 307
Di(1-methylethyl)ester kyseliny [4-[9-[[2,2,2trifluorethyl)amino]karbonyl]-9H-fluoren-9-yl]butyl]fosfonové
Teplota tání 91 až 94 °C.
MS (ES-NH4OH, + ionty), m/z 512 (Μ + H) .
Analytické hodnoty vypočtené pro C26H33NO4PF3 . 0,13 CH2CI2:
t
C, 60, 06; H, 6,42; N, 2,68; P, 5,93; F, 10,91 Zjištěno: C, 60,21; H, 6,70; N, 2,68; P, 6,00; F, 10,64. ( • ·
289
W* AA AA • · · A · • · · * A
A A A·· AAa • · ♦ • · A A*
Příklad 308 . '
1,1-Dimethylethylester kyseliny [[4-[(2-fenoxybenzoyl)amino] fenyl] methyl], [2- [9- [ [ (2-trifluorethyl)amino] karbonyl]-9-H-fluoren-9-yl]ethyl]karbamové
Teplota tání 83 až 85 °C.
MS (ESI, + ionty), m/z 753 (M + NH4) .
Analytické hodnoty vypočtené pro C43H4oF3N305 +1,4 H2O:
C, 67, 87; H, 5,67; N, 5,52
Zjištěno: C,'67,85; H, 5,34; N, 5,42.
Příklad 309
Monohydrochlorid 9-[2-[[[4-[2fenoxybenzoyl)amino]fenyl]methyl]amino]ethyl]-N-(2,2,2tri fluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamidu
Teplota tání 260 až 262 °C
MS (ESI, + ionty), m/z 636 (M + H) '
Analytické hodnoty vypočtené pro C38H32F3N3O3 . HCI:
* t
C, 67, 90; Η, 4,95; Ň, 6,25 Zjištěno: C, 56, 06; H, 4,07; N, . 4, 93·.
S ť ř
Příklad 310 ' *
1,1-Dimethylethylester kysělíny [1-[4-[9-[ [2,2,2trifluorethyl)amino]karbonyl]-9H-fluoren-9-yl]butyl]1Ηimidazol-4-yl]karbamové
MS: (ESI, + ionty) m/z (M + H)+; (ESI, -ionty) m/z 541 (ΜΗ)’
Analytické hodnoty vypočtené'pro C29H33F3N4O3 . 0,1 C6H:4:
C, 64,50; H, 6,29; N, 10,16; F, 10,34
Zjištěno: C, 64,18; H, 6,39; N, 9,86; F, 9,54.
• 4«
4 4
4 *
4 4 4 4 4
290 «44* • 4 4 4 4 * 4 4 4
444 ·4 4
Následující příklady 311 až 313 popisují přípravu sloučenin podle vynálezu s využitím způsobů syntézy v pevné fázi, jak zde je popsána.
Příklad 311
9-[4- [(6-Ethoxy-2-benzothiazolyl)thio]butyl]-N-propyl-9Hfluoren-9-karboxamid
( PSJ
V—' = polystyrénová divinylbenzenu, 100 pryskyřice 200 mesh zesítěná
K magneticky míchané suspenzi 4,8 g (120 mmol, ekv.) hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji) v 30 ml dimethylformamidu (DMF) při 0 °C byl přidán roztok 18,2 g (120 mmol, 10 ekv.) 4-hydroxy-2-methoxybenz.aldehydu v 50 ml DMF po kapkách během 75 minut. Reakční směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a byla míchána dalších
291 rf rf minut. Míchací tyčinka byla vyňata a bylo přidáno 10 g (12 mmol, 1 ekv.) Merrifieldovy pryskyřice (dávkování
1,2 mmol/g, Advanced Chemtech). Baňka byla umístěna ve vyhřívaném plášti umístěném ve vířivém mixeru a byla zahřáta na 70 eC (vnitřní teplota) při vířivém míchání po dobu 26 hodin. Obsahy reakčních nádob byly převedeny do velké filtrační frity se skleněnou fritou (porosita C) a promyty několikrát DMF (3 x 100 ml), směsí DMF : voda v poměru 1:1 (3 x 100 ml), vodou (2 x 100 ml) a MeOH (5 x
100 mlj . Pryskyřice byla vysušena za silného vakua (0,1 mm Hg) za 72 hodiny, čímž bylo získáno 11,16 g (98 % předpokládané hmotnosti) titulní sloučeniny jako lepivé žlutohnědé pryskyřice, která netekla volně. Pryskyřice byl charakterizována 13C-NMR v gelové fázi a elementální analýzou (chlor a kyslík).
Elementální analýza:
Chlor: Předpoklad 0% Cl při 100 % navážky; zjištěno 0,21 % Výchozí obsah Cl v pryskyřici byl 4,26 %.
Výsledný obsah Cl odpovídá 95 % navážky pryskyřice.
Kyslík: Předpoklad-5,76 % pro 100 % navážky; zjištěno
6,21 % • · · *
·» * •
« Φ · • • ♦ · » ·
φ • * • •
• · · · • · • »
Do 25ml polypropylenové zkumavky Varian vybavené polyethylenovou fritou a uzavíracím kohoutem bylo přidáno 500 mg pryskyřice z části A. Zkumavka byla uzavřena přepážkou 19 mm Aldrich Suba a pryskyřice byla opláchnuta
5. ml suchého DMF, míchána vířivým mícháním 1 minutu a DMF byl odstraněn za vakua a tlaku dusíku, aby se v nádobě udržela inertní atmosféra. Byl přidán trimethylorthoformat (1 ml) a poté 3,2 ml DMF a 0,8 ml (10,0.mmol, 18 ekv.) npropylaminu. Reakční směs byla vířivě míchána 18 hodin při pokojové teplotě. Po odstranění reakčního roztoku tlakem dusíku a vakuem bylo přidáno 200 mg/ml roztoku triacetoxyborohydridu sodného v DMF (1 g, 4,7 mmol, 8 ekv.) a 100 μΐ kyseliny octové. Reakční směs byla vířivě míchána 8 hodin při pokojové teplotě. Reakční roztok byl odstraněn a pryskyřice byla opláchnuta DMF (4 x 5 ml), směsí DMF : voda v poměru 1 : 1 (2 x 5 ml) , vodou (1 x 5' ml) , DMF (3 x 5 ml) a dichlormethanem (CH2Č12) (4x5 ml) . Poslední oplach dichlormethanem byl proveden suchým CH2C12 ve zkumavce s přepážkou na místě užití plynu dusíku a vakua k odstranění rozpouštědla a k udržení reakční nádoby pod inertní atmosférou. Titulní pryskyřice byla použita v dalším kroku bez bližší charakterizace.
C.
Br
K 3,45 g (10 mmol, 1 ekv.) sloučeniny z části A(l) příkladu 273 v 15 ml dichlormethanu vylo přidáno 100 μΐ DMF. Výsledný roztok byl ochlazen na 0 °C a bylo přidáno
7,5 ml (15 mmol, 1,5 ekv.) 2,0 M roztoku oxalylchloridu v » 4» * 4
4
- 293 «*44 ·
4 4 444
4 *4 dichlormethanu. Bublající reakční směs byla míchána při 0 °C 15 minut a poté byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu. Po 2 hodinách byla reakční směs odpařena, čímž byl získán surový titulní chlorid kyseliny jako směs žlutě oranžové pevná látka a oleje, která byla rozpuštěna v dichlormethanu a použita bez dalšího přečištění.
D.
K pryskyřici z části B v polypropylenové zkumavce byl přidán 1 ml diisopropylethylaminu (5,7 mmol, 10 ekv.) a 1 ml dichlormethanu a výsledná směs byla míchána 2 minuty. Zkumavka byla ochlazena na 0 °C v ledové lázni a byly přidány 4 ml (2,2 mmol, 4 ekv.) roztoku chloridu kyseliny z části C v dichlormethanu. Výsledná oranžová reakční směs byla míchána vířivým mícháním při pokojové teplotě 19 hodin a poté propláchnuta dichlormethanem (4 x 5 ml), čímž byla získána titulní pryskyřice, který byla použita v dalším kroku bez bližší charakterizace.
• · · »' · · * .
Λ°
Pryskyřice z části D v uzavřené polypropylenové zkumavce byla ovlhčena 5 ml suchého DMF a vířivě míchána 2 minuty. Rozpouštědlo bylo odstraněno N2 a vakuem a byl přidán roztok 1,16 g (5,5 mmol, 10 ekv.) 6-ethoxy-2merkaptobenzothiazolu v 4 ml (5 mmol, 9 ekv.) 1,0 M roztoku bistrimehylsilylamidu sodného v THF, Vířivé míchání bylo opět zavedeno a reakční směs byla mixována 17 hodin při pokojové teplotě. Reakční roztok byl odfiltrován a titulní pryskyřice byla opláchnuta DMF (4x5 ml), směsí DMF : voda v poměru 1:1 (2x5 ml), vodou (1x5 ml), DMF (3x5 ml) a dichlormethanem (CH2C12) (4-x 5 ml) .
F. 9-[4-[(6-Ethoxy-2-benzothiazolyl)thiojbutyl]-Npropyl-9H-fluoren-9-karboxamid
Pryskyřice z části E byla podrobena zpracování pomocí 5 ml 100% kyseliny trifluoroctové a byla intenzivně míchána 90 minut. Reakční roztok byl shromážděn, pryskyřice byla propláchnuta dichlormethanem (3 x 1 ml) a spojené reakční roztoky a propiachy byly zahuštěny. Produkty ze 3 paralelních reakcí byly jednotlivě redisolvovány v 15 ml dichlormethanu, shromážděny a znovu zahuštěny, čímž bylo získáno 393 mg (46 % hrubého výtěžku) bělavé pevné látky.
· fc ·
Rekrystalizace z MeOH vedla k 339 mg (40 %) titulní sloučeniny jako bílé pevné látky.
Teplota tání 112 až 113,5 °C
MS: (elektrospray, + ionty): m/z 517 (M+H)
Analytické hodnoty vypočtené pro C30H32N2O2S2:
C, 69,73; H, 6,24; N, 5,42; S, 12,41
Zjištěno: C, 69,48; H, 6,22; N, 5,39; S, 12,25.
Příklad 312
9-[4-[(4,5-Difenyl-lH-imidazol-2-yl).thio]butyl]-N-[2-(4methoxyfenyl)ethyl]-9H-fluoren-9-karboxamid
Do 25ml polypropylenové zkumavky Varian vybavené polyethylenovou fritou a uzavíracím kohoutem bylo’ přidáno
500 mg pryskyřice z části A příkladu 311. Trubička byla • * · uzavřena přepážkou 19 mm Aldrich Suba a pryskyřice byla opláchnuta 5 ml suchého DMF, smíšena vířivým míšením 1 minutu a DMF byl odstraněn za vakua a tlaku dusíku, aby se v nádobě udržela inertní atmosféra. Byl přidán trimethylorthoformat (1 ml) a poté 2,6 ml DMF a 1,46 ml (1,51 g, 10,0 mmol, 18 ekv.) p-methoxyfenethylaminu.
Reakční směs byla vířivě míchána 18 hodin při pokojové teplotě. Po odstranění reakčního roztoku tlakem dusíku a vakuem bylo přidáno 5 ml 200 mg/ml roztoku triacetoxyborohydridu sodného v DMF (1 g, 4,7 mmol, 8 ekv.) a 100 pl kyseliny octové. Reakční směs bylá vířivě míchána 8 hodin při pokojové teplotě. Reakční roztok byl odstraněn a pryskyřice byla opláchnuta DMF (4 x 5 ml), směsí DMF : voda v poměru 1 : 1 (2 x 5 ml), vodou (1 x 5 ml), DMF (3 x 5 ml) a dichlormethanem (CH2C12) (4 x 5 ml). Poslední oplach dichlormethanem byl proveden suchým CH2C12 ve zkumavce s přepážkou na místě užití plynu dusíku a vakua k odstranění rozpouštědla a k udržení reakční nádoby pod inertní atmosférou. Titulní pryskyřice byla použita v dalším kroku bez bližší charakterizace.
B.
Ke sloučenině z části A v polypropylenové zkumavce byl přidán 1 ml diisopropylethylaminu (5,7 mmol, 10 ekv.) a
- 293*4444 • · * · 4 · 4 • ' 4 4 · 4 » 4 ·· 4 4 4 444444 • 4 4 4 4 • 44 4 44 44 ml dichlormethanu a výsledná směs byla míchána 2 minuty. Trubice byla ochlazena na 0 °C v ledové lázni a byly přidány 4 ml (2,2 mmol, 4 ekv.) roztoku chloridu kyseliny z části C příkladu 311 v dichlormethanu. Výsledná oranžová reakční směs byla míšena vířivým mícháním při pokojové teplotě 19 hodin a poté propláchnuta dichlormethanem (4 x 5 ml), čímž byla získána titulní pryskyřice, který byla použita v dalším kroku bez bližší charakterizace.
C.
Pryskyřice z části B v uzavřené polypropylenové zkumavce byla opláchnuta 5 ml suchého DMF a vířivě míchána 2 minuty. Rozpouštědlo bylo odstraněno pomoci dusíku a vakua. K suspenzi 1,4 g (5,5 mmol, 10 ekv) 4,5-difenyl-2imidazolthiolu v 5 ml DMF bylo přidáno 5 ml (5 mmol, ekv.) 1,0 M roztoku bistrimethylsilylamidu sodného v THF. výsledný roztok thiolatového aniontů byl přidán k pryskyřici, bylo vyvoláno intenzivní míchání a reakční směs byla míchána 17 hodin při pokojové teplotě. Reakční roztok byl odfiltrován a titulní pryskyřice byla opláchnuta DMF (4x5 ml), směsí DMF : voda v poměru 1:1 (2x5 ml), vodou (1x5 ml), DMF (3x5 ml) a dichlormethanem (CH2C12) • · «fc
- 293·- :
• · · · • ♦ · fc •fc* ··· (4x5 ml). Titulní pryskyřice byla použita v dalším kroku bez bližší charakterizace.
D. 9-[4-[(4,5-Difenyl-lH-imidazol-2-yl)thió]butyl]-N[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]-9H-fluoren-9-karboxamid Pryskyřice z části C byla podrobena.zpracování pomocí ml 100% kyseliny trifluoroctové a byla intenzivně míchána 90 minut. Reakční roztok byl shromážděn, pryskyřice byla propláchnuta dichlormethanem (3 x 1 ml) a spojené reakční roztoky a proplachy byly zahuštěny. Produkty ze 3 paralelních reakcí byly jednotlivě redisolvovány v 15 ml dichlormethanu, shromážděny a znovu zahuštěny, čímž, bylo získáno 729 mg (68 % hrubého výtěžku) žlutého oleje. Rychlá chromatografie na silikagelu (50 g) za eluce pomocí 2% MeOH v dichlormethanu (1 1) následovaná elucí .5%.MeOH v dichlormethanu (1 1) vedla k 205 mg (19 %) titulní sloučeniny jako bílé pěně.
MS: (elektrospray, '+ ionty):'m/z 650 (Μ + H)
Analytické hodnoty vypočtené pro C42H39N3O2S + 0,63 CH2C12::
C, 71,72; H, 5,59; N, 5,97; S, 4,56
Zjištěno: C, 71,96; H, 5,64; N, 5', 94; S, 4,76.
Příklad 313
9-[4(2-Thiazolylthio)butyl)]-(N-2,2,2-trifluorethyl)-9Hfluoren-9-karboxamid
O
Do 25ml polypropylenové zkumavky Varian vybavené polyethylenovou fritou a uzavíracím kohoutem bylo přidáno 500 mg pryskyřice z části A příkladu 311.. Zkumavka· byla uzavřena přepážkou 19 mra Aldrich Suba a pryskyřice byla opláchnuta 5 ml suchého DMF, smíšena vířivým míšením 1 minutu a DMF byl odstraněn za vakua a tlaku dusíku, aby se v nádobě udržela inertní atmosféra. Byl přidán trimethylorthoformat (1 ml) a poté 3,2 ml DMF a 796 μΐ (991 mg, 10,0 mmol, 18 ekv.) 2,2,2-trifluorethylaminu. Reakční směs byla vířivě míchána 18 hodin při pokojové •Ť teplotě.· Po odstranění reakčnlho roztoků tlakem dusíku a vakuem bylo přidáno 5 ml 200 mg/ml roztoku triacetoxaborohydridu sodného.v DMF (1 g, 4,7 mmol, 8 ekv.) a 100 μΐ kyseliny octové. Reakční směs byla vířivě míchána 8 hodin při pokojové teplotě. Reakční roztok byl odstraněn a pryskyřice byla opláchnuta DMF (4 x 5 ml), směsí DMF voda v poměru 1 : 1 (2x5 ml··) , vodou (1 x 5 ml), DMF (3 x 5 ml) a dichlormethanem (CH2C12) (4x5 ml) . Poslední oplach dichlormethanem byl proveden suchým CH2C12 ve Zkumavce s přepážkou na místě užití plynu dusíku a vakua k odstranění rozpouštědla a k udržení reakční nádoby pod inertní atmosférou. Titulní pryskyřice byla použita v dalším kroku bez bližší charakterizace.
B.
- 309*- i ··»· ··» t«a
4
Ke sloučenině z části A v polypropylenové zkumavce byl přidán 1 ml’diisopropylethylaminu (5,7 mmol, 10 ekv.) a 1 ml dichlormethanu a výsledná směs byla míchána 2 minut. Zkumavka byla ochlazena na 0 °C v ledové lázni a byly přidány 4 ml (2,2 mmol, 4 ekv.) roztoku chloridu kyseliny z části C příkladu 311 v dichlormethanu. Výsledná oranžová reakční směs byla míšena vířivým mícháním.při pokojové teplotě 19 hodin a poté propláchnuta dichlormethanem (4 x 5 ml), čímž byla získána titulní pryskyřice, který byla použita v dalším kroku bez bližší charakterizace.
C.
Pryskyřice z části B v polypropylenové zkumavce byla opláchnuta 5 ml suchého DMF a vířivě míchána 2 minuty. Rozpouštědlo bylo odstraněno pomocí dusíku a vakua. K
301 - :
«·ι· e«« « * * · * · · . · · . ·*··· • ♦ · « · rf» · «· suspenzi 644 mg (5,5 mmol, 10 ekv) 2-merkaptothiazolu v ml DMF bylo přidáno 5 ml (5 mmol, 9 ekv.) 1,0 M roztoku bistrimethylsilylamidu sodného v THF. Výsledný roztok thiolatového aniontu byl přidán k pryskyřici, bylo vyvoláno intenzivní míchání a reakční směs byla míchána 17 hodin při pokojové teplotě. Reakční roztok byl odfiltrován a titulní pryskyřice byla opláchnuta DMF (4 x 5 ml), směsí DMF : voda v poměru 1 : 1 (2 x 5 ml), vodou (1 x 5 ml), DMF (3 x 5 ml) a dichlormethanem (CH2C12) (4 x 5 ml) . 1
I,
D. 9-[4(2-Thiazolylthio)butyl)J-N-2,2,2t r if luorethyl)-9H-'f luoren-9-karboxamid
Pryskyřice z části C byla podrobena zpracování pomocí ml 100% kyseliny trifluoroctové a byla intenzivně míchána 90 minut. Reakční roztok byl shromážděn, pryskyřice byla propláchnuta dichlormethanem (3 χ 1 ml) a spojené reakční roztoky a proplachy byly zahuštěny. Produkty ze 3 paralelních reakcí byly jednotlivě redisolvovány v 15 ml dichlormethanu, shromážděny a znovu zahuštěny, čímž bylo získáno 395 mg (52 % hrubého výtěžku) bělavé pevné látky. Rekrystalizace z MeOH vedla k 342 mg (45 %) titulní sloučeniny jako bílé pevné látce.
Teplota tání 143 až 144 °C
MS (elektrospray, + ionty), m/z 463 (Μ + H)
Analytické hodnoty vypočtené pro CajHztř^SjF.-,:
C, 59,72; H, 4,58; N, 6,06; S, 13,86 .Zjištěno: C, 59,65; H, 4,58; N, 6,01; Ξ, 13,64.
β 4
3CÍ2 ·-:
• 4 · ·· 4
Následující sloučeniny byly připraveny využitím techniky syntézy v pevné fázi, jak je popsána v příkladech 311 až 313.
Příklad 314
m/z 528 (M+H)
Příklad 316
m/z 446 (M+H)
4 4 4
4 ·
444 444 »
4 4 4
Příklad 317
Příklad 318
Příklad 319
Přiklad 320
miz 539 (M+H) m/z 518 (M+H) i í
i m/z 478 (M+H) ’ m/z 461 (M+H)
Příklad 321
m/z 609 (M+H)
Příklad 322
m/z 515 (M+H) * ·
4 4 4
444 444
4 • 4 4 4
Příklad 323
Příklad 324
Příklad 325
Příklad 326
Příklad 327
?·
Příklad 328
m/z 580 (M+H) miz 498 (M+H) m/z 591 (M+H)
m/z 570 (M+H) m/z 530 (M+H) m/z 513 (M+H)
I i
··*· «»« • * · · • · · · · · » • * ·· ··
m/z 566 (M+H)
Příklad 330
Příklad 331
Příklad .332
Příklad 333
Příklad 334
m/z 472 (M+H) m/z 537 (M+H) m/z 455 (M+H) m/z 548 (M+H)
O m/z 527 (M+H) m/z 487 (M+H)
3ČŠ6
Příklad 335
Příklad 336
Příklad 337
Příklad 338
Příklad. 339
Příklad 340
4·· 4
m/z 470 (M+H) m/z 571 (M+H) m/z 477 (M+H) m/z 542 (M+H) m/z 460 (M+H)
i.
• · · 4 '-.;3OÍ7 ··· 444 '1
Příklad 341
Příklad 342
Příklad 343
Příklad 344
Příklad 345
* Příklad 34 6
m/z 532 (M+H) m/z 492 (M+H) m/z 475 (M+H) m/z 623 (M+H)
o miz 553 (M+H) m/z 529 (M+H) m/z 594 (M+H)
-»*3ÓŠ • · ···· ·«« * · ©· • · · • * · © * »··
Příklad 347
Příklad 348
Příklad' 349
Příklad 350
Příklad 351
ί Přiklad 352
o— m/z 512 (M+H) m/z 605 (M+H) m/z 584 (M+H) m/z 544 (M+H)
m/z 527 (M+H)
Příklad 353 m/z 580 (M+H)
Příklad 354
Příklad 355
Příklad 356
Přiklad· 357 / 3 Cí9 ···♦·
II o
-d s
m/z 486 (M+H) m/z 551 (M+H) m/z 469 (M+H)
m/z 562 (M+H)
O
Příklad 358 m/z 541 (M+H)
Příklad 359
Přiklad 360
Příklad 361
Příklad 362
Příklad 363 '-.:3lfc • · *··· ··« o
m/z 501 (M+H)
m/z 484 (M+H) m/z 496 (M+H) m/z 510 (M+H) m/z 456 (M+H)
Příklad 364 m/z 470 (M+H)
I • «
Příklad 365 m/z 497 (M+H) /3ia .-:
··*· «··
Příklad 366
Příklad 367
Příklad 368
Přiklad 369
m/z 511 (M+H) m/z 457 (M+H) m/z 513 (M+H) m/z 471 (M+H) m/z 527 (M+H)
Příklad 370
Příklad 371
Přiklad 372
Příklad 373
Příklad 374
Příklad 375 .3 f 5 * · · · 9 9 ·
-.•Jit.-· · · · · · .· · · · ♦ «*♦··* • · 9 9
9999 999 99 9
Ό0
tyty
m/z 598 (M+H) m/z 612 (M+H) m/z 629 (M+H) m/z 473 (M+H) m/z 487 (M+H)
Příklad 376 m/z 625 (M+H) // v
Příklad 377
Příklad 378
Příklad 379
Příklad 380
Příklad 381 '-/31$ • · *·>« 99«
V 9 • 9
Γ · 9 ♦
m/z 522 (M-H) m/z 536 (M-H) m/z 524 (M+H) m/z 538 (M+H) m/z 523 (M+H) * «999 • 9 9 9 9 • 9 999 I99 « «9 • 99 99 m/z 537 (M+H)
Příklad 382 • 4 • «
Příklad 383 m/z 552 (M+H)
Příklad 384
Příklad 385
Příklad 386
Pří klad.387
- 314 • 0« 0
m/z 551 (M+H) m/z 613 (M+H) m/z 652 (M+H)
m/z 572 (M+H) • 0 0 •00 000
0 «0 00
Příklad 383 m/z 602 (M+H)
Příklad 389 • 4 4 · 4
4 444 444 * 4 4 * 4 4 4 4
Příklad 390
Příklad 391
Příklad 392
Příklad 393
Příklad 394
- 31*5 1 . :
• 4 * »·· 444
m/z 582 (M+H)
m/Z 732 (M+H)
a m/z 673 (M+H) m/z 711 (M+H) m/z 692 (M+H) m/z 685 (M+H) • · · · · ·
Příklad 395
··♦· ··· * · • « • · ·*
Příklad 396
m/z 609 (M+H) m/z 564 (M+H)
Příklad 397
Příklad 398
m/z 665 (M+H) m/z 704 (M+H)
Příklad 399
Příklad 4QQ
m/z 654 (M+H) ·♦· ·»· ·
44
Příklad 401 o
m/z 634 (M+H)
- 31V
Příklad 402
Příklad 403
Příklad 404
Příklad 405
Příklad 406
a m/z 784 (M+H) , m/z 725 (M+H) m/z 763 (M+H) m/z 744 (M+H) * m/z 737 (M+H) • ·
Příklad
Příklad
m/z 616 (M+H) í
I'
I m/z 661 (M+H) • 4
4 4F»
444 444
4
Příklad 409
J r
Poznámka: Pojem rychlá chromatografie označuje chromatografii prováděnou na silikagelu EM Industries Silica Gel 60 (katalogové číslo 9385-9), 230 - 400 mesh za tlaku dusíku 10 - 20 psi.
A.
H
Míchaný roztok 7,53 g (50,0 mmol)
98% kyseliny mravenčí byl uveden k refluxu pod argonem na 3 hodiny. Reakční směs byla ochlazena a odpařena. Výsledný pevný zbytek byl míchán se 100 ml koncentrovaného hydroxidu amonného po dobu 30 minut. Pevné látky byly shromážděny, promyty 20 ml vody a vysušeny za vakua při 40 eC, čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (7,76 g, %, teplota tání 238 až 240 °C) .
- 328* ·« «
B.
K míchanému roztoku 2,50 g (15 mmol) sloučeniny z části A v 30 ml DMF při pokojové teplotě pod argonem byly přidány 3,0 g (22 mmol) uhličitanu draselného a po 30
CONHCH2CF3 minutách 6,80 g (16,0 mmol) (připravené v příkladu 273, část A(2)). Po 24 hodinách byl reakční směs zředěna 200 ml vody. Gumovitá pevná látka, která se vytvořila, byla shromážděna, promyta vodou a rozpuštěna v dichlormethanu. Tento roztok byl dvakrát promyt Vodou, jednou solankou, byl vysušen (síranem hořečnatým) a odpařen. Výsledná polotuhá látka byla triturována s chladným etherem' a shromážděna. Bez další charakterizace » ·· byla míchaná suspenze tohoto materiálu a 200 mg 10% palladia na uhlí v 50 ml ethanolu přečištěna proháněním argonu a evakuací, a to celkem třikrát. Do částečně evakuovaného roztoku byl přes provzdušňovač zaveden vodík. Po 20 hodinách byla reakční směs propláchnutá argonem, přefiltrována přes 0,45 μ nylonový filtr, promyta dichlormethanem a odpařena. Olejovitý produkt byl přečištěn rychlou chromatografií na silikagelu (kolona 5 x 25 cm, methanol/ethylacetát 3 : 97), čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá amorfní pevná látka ( 3,02 g, celková výtěžnost 42 % vztaženo na sloučeninu z části A).
— · « * ·»· · φ • · · v ♦ til . «·· » 1 ·* ««
835 mg (3,13 mmol) O^OH^XFa 425 mg HOAt /
(3,13 mmol) a 220. μΐ triethylaminu (1,58 mmol) v 10 ml dichlormethanu bylo přidáno 680 mg (3,6 mmol) EDAC. Po 48 hodinách byla reakční směs zředěna nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a byla extrahována dvakrát ethylacetátem. Extrakty byly spojeny, vysušeny (síranem sodným) a odpařeny. Přečištění rychlou chromatografií na silikagelu (kolona ‘5 x 20 cm, hexany/ethylacetát 8 : 17) dalo titulní sloučeninu jako bílou amorfní pevnou látku (1,43 g, 63 %) .
Mikroanalýza:
Analytické hodnoty vypočtené pro CuH32F6N4O2 +0,5 EtOAc:
C, 67,01; H, 4,71; N, 7,27; F, 14,79
Zjištěno: C, 66, 95; H, 4,36; N, 7,36; F, 14,76.
MS (elektrospray, + ionty) m/e 727 (Μ + H).
* © ·
• «
Příklad 410
Poznámka: Pojem rychlá chromatografie označuje chromatografií prováděnou na silikagelu EM Industries Silica Gel 60 (katalogové číslo 9385-9), 230 - 400 raesh za tlaku dusíku 10 - 20 psi.
K refluxovanému roztoku 1,53 g 110,00 mmól) v 45 ml ethanolu a 12 ml 5 M kyseliny chlorovodíkové pod . argonem byly přidány 2,00 g (20,0 mmol) 2,4-pentandionu během 5 minut. Po dalších 25 minutách refluxování (varu pod zpětným chladičem) byla reakční směs ochlazena, neutralizována nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a částečně odpařena pro odstranění ethanolu. Zbylá mota byla extrahována dvakrát ethylacetátem. Extrakty byly * . spojeny, vysušeny (síranem hořečnatým) a odpařeny, čímž
• 4 · ··· ·♦· ♦ 4 »4 4 · byla získána titulní sloučenina jako žlutohnědá pevná látka (1,35 g, 76 %, teplota tání 215 až 217 °C).
B.
NO,
c°NHCHjCF3
K míchanému roztoku 1,00 g sloučeniny z .části A (5,64 mmol) v 10 ml DMF při pokojové teplotě pod argonem byl přidán 1,0 g (7,2 mmol) uhličitanu draselného. Po 30
minutách bylo přidáno 2,55 g (6,0 mmol) \~/ (sloučeniny připravené v příkladu 273, část A(2)) a reakční směs byla míchána 86 hodin. Reakční směs byla zředěna 30 ml vody. Výsledné pevné látky byly odfiltrovány, promyty vodou a rozpuštěny v dichlormethanu. Organický extrakt byl promyt vodou, vysušen (síranem hořečnatým) a odpařen na 10 g silikagelu. Přečištění rychlou chromatografií na silikagelu (kolona 5 x 25 cm, ethylacetát/dichlormethan 3 : 7)' dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (teplota tání 187 až 189 °C, 2,03 g, 69 %) .
C.
nh2
CONHCHjCFj
-.324:-* :
•♦9* ·99 » · 9 ·'
9, 9 9 9 9 9 9'
9' «
9 · 9
Míchaná suspenze 1,00 g (1,91 mmol) sloučeniny z části B a 200 mg 10% palladia na uhlí v 25 ml ehtanolu byla přečištěna proháněním argonu a evakuací, a to celkem, třikrát. Do částečně evakuovaného roztoku byl přes provzdušňovač zaveden vodík. Po 20 hodinách byla reakční směs propláchnuta argonem, přefiltrována přes 0,45 μ nylonový filtr, promyta dichlormethanem. Filtrát byl odpařen a poté dvakrát znovu odpařen z dichlormethanu, čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pěna. Tato látka byla použita k další reakci bez dalšího přečištění .nebo charakterizace.
D.
K veškeré sloučenině z části C bylo přidáno 508 mg
(1,91 mmol) O OfP^CFj 260 mg HOAt (1,91 mmol) a t
132 μΐ triethylaminu (0,95 mmol) v 10 ml dichlormethanu bylo přidáno 230 mg (2,2 mmol) EDAC. Po 70 hodinách byla reakční směs zředěna nasyceným roztokem- hydrogenuhličitanu sodného a byla extrahována dvakrát, ethylacetátem. Extrakty byly spojeny, vysušeny (síranem sodným) a odpařeny. Přečištění rychlou chromatografiína silikagelu (kolona 5 x * · * *
·· »»« « ·99 cm, ether/dichlormethan 1:4) dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku {1,10 g, 78 %, teplota tání 110 až 112 °C).
Mikroanalýza:
Analytické hodnoty vypočtené pro C^^FeN^:
C, 68,10; H, 4,63; N, 7,56; F, 15,39
Zjištěno: C, 67,82; H, 4,69; N, 7,31; F, 15,44.
MS (elektrospray, + ionty), m/e 741 (Μ + H)
Příklad 411
Příprava sloučenin z částí A, B a C představují modifikace způsobu nalezených v těchto publikacích, na které se tímto odkazuje:
1. S. Grivas, W. Tian, E. Ronne, S. Lindstróm a K. Olsson; Acta Chem. Scand., 47 521 (1993);
2. W. Tian a S. Grivas; Synthesis 29 1305 (1992).
Poznámka: Pojem rychlá chromatografie označuje chromatografií prováděnou na silikagelu EM Industries
I fcfc * fc'· fc
Π.Γ325 -·:
• · fc · fc fc » fc' * * ·' • · · fc · fc fc·' fc «· fcfc
Silica Gel 60 (katalogové číslo 9385-9), 230 - 400 mesh za tlaku dusíku 10 až 20 psi.
A.
K míchanému roztoku 48, 95. g (0, 400 mol) x><^nh2 v 500 ml 2,4 M kyselině chlorovodíkové při, 80 °C pod argonem byl přidán horký roztok 88,77 g (0,800 mol) oxidu seleničitého v 300 ml vody po kapkách během 30 minut. Po
dalších 90 minutách byla reakční směs ochlazena na pokojovou teplotu a pevné látky byly shromážděny a promyty,· vodou. Hnědá pevná látka byla vysušena za vakua.při 50 °C, čímž byla získána titulní sloučenina (75,10 g, 95 % výtěžek, teplota tání 67 až 69 ’C).
K míchanému roztoku 72,00 g (0,365 mol) sloučeniny z části A v 180 ml 98% kyselině sírové při 10 °C byl přidánchladný roztok 108,0 ml směsi 98% kyselina sírová/70% kyselina dusičná v poměru 2 : 1 během 1 hodiny. Teplota reakční směsi nebyla ponechána stoupnout nad 20 DC. Po dalších 60 minutách byla reakční směs nalita v tenkém proudu do 750 g ledu za rychlého míchání. Jemná žlutá suspenze byla přefiltrována a shromážděná pevná látka byla promyta pětkrát 200ml dávkami chladné vody. Vlhký koláč byl zahřát v 500 ml ethanolu na teplotu blízkou varu a poté byl
• · ··. v ·*· ochlazen na pokojovou teplotu a pevné látky byly odděleny. Vysušení za vakua při 50 °C dalo titulní sloučeninu jako žlutou pevnou látku (80,70 g, výtěžek 91 %, teplota tání 190 až 192 °C).
Mikroanalýza:
Analytické hodnoty vypočtené pro C7H5N3O2Se':
C, 34,73; H, 2,08; N, 17,36; Se, 32,61 Zjištěno: C, 34,96; H, 1,97; N, 17,35; Se, 32,59.
C.
NO,
NH2 nh2
K míchanému roztoku kyseliny jódovodíkové (25,0 ml, %, 189 mmol, Aldrich katalogové číslo 21,002-1, stabilizovaná 1,5% kyselinou fosfornou) při pokojové teplotě v argonu bylo přidáno 5,00 g (20,7 mmol) sloučeniny za části B. Reakční nádoba byla umístěna do olejové na 50 °C předehřáté lázně a výsledný tmavě červený-roztok byl intenzivně míchán po dobu 2 hodin. Po ochlazení na· pokojovou teplotu byla reakční směs nalita do míchané suspenze 24 g (0,2 mol) hydrogensiřičitanu sodného v 50 ml vody. Výsledná slabě žlutá suspenze byla zpracována ledově chladným roztokem hydroxidu sodného (7,5 g, 188 mmol) v 50 ml vody. Dokud výsledná vodná suspenze nedosáhla pH 8, byl přidáván další 6 M hydroxid sodný. Výsledná tmavě červená suspenze byla přefiltrována a filtrát byl extrahován třikrát 200 ml dávkami chloroformu. Pevné látky z filtrace byly rozpuštěny, v 300 ml chloroformu a promyty jednou 50 ml vody. Organické extrakty byly spojeny, vysušeny (síranem sodným) a odpařeny, čímž bylá získána * 4 * · · « « * v • 4' 4
4 «I
4i 4 4
444 444
4’ 4' i 4 tmavě červená pevná látka (3,04 g, výtěžek 88 %, teplota tání 132 až 133 °C) .
K refluxovanému roztoku 1,00 g (6,00 mmol) sloučeniny z části C v 27 ml ethanolu a 7,2 ml 5 M kyseliny chlorovodíkové pod argonem bylo přidáno 1,20 g (12,0 mmol)
2,4-pentadionu během 5 minut. Po dalších 60 minutách.vatu pod zpětným chladičem byla reakční.směs-ochlazena á částečně odpařena k odstranění ethanolu. Výsledná sraženina byla odfiltrována a vysušena za vakua při 40 °C, čímž byla získána titulní sloučenina (1,12 g, 98 % výtěžek, teplota tání 232 až 234 °C).
E.
K míchané suspenzi 1,8 g volné báze sloučeniny z části D (9,41 mmol) v 15 ml DMF při pokojové teplotě pod argonem bylo přidáno 1,75 g (33 mmol) uhličitanu draselného. Po 1
CONHCH2CF3 hodině bylo přidáno 4,26 g (10,0 mmol) ' (připravené v příkladu 273, část A(2)) a reakční směs byla míchána 86 hodin. Reakční směs byla zředěna 30 ml vody.“
Gumovitá pevná látka, která se vytvořila, byla shromážděna
* .» · . -.&9 «Π a promyta vodou. Polotuhý zbytek byl triturován s 40 ml etheru. Výsledná kusovítá pevná látka byla ochlazena a odfiltrována. Filtrační koláč byl promyt vodou, převeden do baňky s kulatým dnem a odpařen z toluenu. Vysušená zbylá pevná látka byla triturována horkým ethylacetátem a přefiltrována, čímž bylo získáno 4,02 g titulní sloučeniny (80 %). jako bílé pevné látky, teplota tání 181 až 183 °C. Analýza HPLC ukázala, že sloučenina měla čistotu 98,7-%..
- f
F. . J
Míchaná suspenze 1,05 g (1,96 mmol) sloučeniny z části E a 200 mg 10% palladia na uhlí v 40 ml ethanolu byla přečištěna proháněním argonu a evakuací) a to celkem’ třikrát. Do částečně evakuovaného roztoku byl přes provzdušňovač zaveden vodík. Po 14 hodinách byla reakční směs propláchnuta argonem, přefiltrována přes 0,45 μ nylonový filtr, promyta dichlormethanem. Filtrát byl odpařen a,poté znovu'odpařen dvakrát z dichlormethanu, čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pěna (0,958 g,
%) .
* v , > 4 » ” * • 4 ·' · * ·'* * · · * »* · *· ··· v O U < ·'{· » · • 444 ·4ί« *· > *4 ··
K roztoku 536 mg (1,00 mmol) sloučeniny z části F,
270 mg (1,02 mmol) O 0Hv CF3 136 mg HOAt (1,00 mmol) a 70 μΐ triethylaminu (0,5 mmol) v 2 ml dichlormethanu bylo přidáno 230 mg (1,2 mmol) EDAC. Po 70 hodinách byla reakční směs zředěna nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a byla extrahována dvakrát dichlormethanem. Extrakty byly spojeny, vysušeny (síranem hořečnatým) a odpařeny. Přečištění rychlou chromatografií na silikagelu (kolona 5 x 20 cm, hexany/ethylacetát 1 : 9) dalo titulní sloučeninu jako bílouamorfní pevnou látku (440 mg, 58 %).
Mikroanalýza: Analytické hodnoty vypočtené pro C43H36F6N4O2 +
1,4 H2O +0,2 EtOAc:
C, 65, 96; H, 5,11; N, 7,02 Zjištěno: C, 65,95; H, 4,72; N, 7,08.
MS (elektrospray, + ionty) m/e 755 (Μ + H).
Příprava sloučeniny G (alternativní)
K míchanému roztoku 1,72 g (6,47 mmol) O^OH^^CF3 v 15 ml dichlormethanu (chráněného před vzdušnou vlhkostí trubicí plněnou Drieritem) bylo přidáno 0,85,ml (9,74 mmol) oxalylchloridu a poté 0,1 ml DMF. Po. několik minut se
I uvolňoval plyn a vytvořil se bezbarvý roztok. Po 1 hodině bylo prokázáno IR, že reakce je u konce. Reakční směs byla odpařena dvakrát z dichlormethanu a poté znovu rozpuštěna v 10 ml- dichlormethanu. Tento roztok byl po kapkách’přidán k roztoku 3,21 g sloučeniny z části F a 1,00 ml (7,17 mmol) r
triethylaminu při 0 °C pod argonem. Celkově trvalo přidávání 20 minut a poté byla reakční směs ohřátá na pokojovou teplotu. Po 90 minutách byla reakční směs -zředěna nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahována dvakrát dichlormethanem. Extrakty byly spojeny, vysušeny (síranem hořečnatým) a odpařeny. Rekrystalizací ze směsi ethylacetát/hexany byla získána titulní sloučenina' jako bílá pevná látka (teplota tání 126 až 128 °C> 3,86 g, výtěžek 81 %).
Příklad 412
* ·· ·7· · <··.·»·, _ «3^0 * ··>· « *:ι ·« < ·> ti»
Poznámka: Pojem rychlá chromatografie” označuje chromatografií prováděnou na silikagelu EM Industries Silica Gel 60 (katalogové číslo 9385-9), 23Ů - 400 mesh za tlaku dusíku 10 7 20 psi.
A.
Refluxovaný roztok 1,586 g (9,49 mmol) sloučeniny z části C příkladu 411 v 19 ml 98% kyseliny mravenčí pod argonem byl míchán 90 minut. Reakční směs byla ochlazena a odpařena. Sirupovitý zbytek byl opatrně podroben reakci s 20 ml koncentrovaného hydroxidu amonného a byl míchán 15 minut. Výsledná žlutohnědá pevná látka byla shromážděna, promyta 20 ml chladné vody a vysušena za vakua při 40 °C, čímž byla získána titulní sloučenina jako žlutohnědá pevná látka (1,63 g, 97 %, teplota tání 237 až 239 °C).
Mikroanalýza: Analytické hodnoty vypočtené pro CeH7N3O2 + h
0,12 H2O:
C, 53,58; H, 4,07; N, 23,43 Zjištěno: C, 53,66; H, 3,88; N, 23, 62.
B.
- · - ♦· 4
- .3Λ3 .h • 4- 4 · 4 ·· 4 4 «4
K míchané suspenzi roztoku 1,587 g (8,96 mmol) sloučeniny z části A v 15 ml DMF při pokojové teplotě pod argonem bylo přidáno 1,50 g (10,9 mmol) uhličitanu draselného. Po 1 hodině bylo přidáno 4,26 g (10,0.mmol) conhch2cf3 (připravené v příkladu 273,. část A(2) ) a reakční směs byla míchána 20 hodin. Reakční směs byla , zředěna vodou. Kapalina byla oddekantována ód gumovité pevné látky, která se vytvořila, ta byla promyta vodou. Polotuhý zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu, dvakrát promyt vodou, jednou solankou, byl vysušen (síranem hořečnatým). Dvě přečištění rychlou chromatografii na silikagelu kolona 5 x 20 cm, ethylacetát/hexany 57 : 43) poskytla 3,05 g titulní sloučeniny (45 %) jako bílé amorfní látky.
Míchaná suspenze 500 mg (0,96 mmol) sloučeniny z části B a 200 mg 10% palladia na uhlí v 20 ml ehtanolu byla přečištěna proháněním argonu a evakuací, a to celkem třikrát. Do částečně evakuovaného roztoku byl přes provzdušňovač zaveden vodík. Po' 14 hodinách byla reakční směs propláchnuta argonem, přefiltrována přes 0,45 μ nylonový filtr a promyta- dichlormethanem. Filtrát byl odpařen a poté znovu odpařen dvakrát z dichlormethanu, čímž
ϊ *1 ·' w # ·ι w« byla získána titulní sloučenina jako bílá pěna (0,455 g, 97 %) .
D.
K roztoku 411 mg (0,834 mmol) sloučeniny z části C,
222 mg (0,85 mmo 1) O^OH'''^CF3, 114 mg HOAt (0, 838 mmo 1) a -58 μΐ triethylaminu (0,4 mmol) v 4 ml dichlormethanu bylo přidáno 190 mg (1,0 mmol), EDAC. Po 66 hodinách byla reakční směs zředěna nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a byla extrahována dvakrát dichlormethanem. Extrakty byly spojeny, vysušeny (síranem hořečnatým) a odpařeny.. Přečištění rychlou chromatografií na silikagelu (kolona 5 x 20 cm, 2 litry směsi hexany/ethylacetát 1:4, poté hexany/ethylacetát 1 : 5) dalo titulní sloučeninu jako bílou amorfní pevnou látku (258 mg, 42 %).
Mikroanalýza: Analytické hodnoty vypočtené pro Ο42Η34Ε6Ν4Ο2 + 0,5 H2O + 0,5 EtOAc:
C, 66, 58; H, 4,95; N, 7,06
Zjištěno: C, 66, 63; H, 4,67; N, .7,28.
MS (elektrospray, + ionty) m/e 741 (Μ + H).
9' •I ··*
Příklad 413
Příprava sloučenin z částí A, B a C představuje modifikace způsobu nalezených v těchto publikacích, na které se tímto odkazuje: ,
1. S. Grivas, W. Tian, E. Ronne, Ξ. Lindstróm a K. Olsson; Acta Chem. Scand., 47 521 (1993);
2. W. Tian a S. Grivas; Synthesis 29.1305 (1992).
Poznámka: Pojem rychlá chromatografie označuje chromatografií prováděnou na silikagelu ΈΜ Industries Silica Gel 60 (katalogové číslo 9385-9), 230 - 400 mesh za tlaku dusíku 10 - 20 psi.
A.
h3ci h3co·
K míchanému roztoku 75,0 ml 1 M HCl při 80 °C pod během 0,5 hodiny roztok oxidu aNH2 NH- 5, 3 0 g, 25 mmo 1) v argonem byl přidán po kapkách seleničitého (5,55 g, rf,>| · ·' ! ·-«;*« .
·· · »,f · · ···> ··· • ·* * ·' · ·· · rf· ··
50,0 mmol) v 37 ml vody. Vytvořila se sraženina. Reakční směs byla míchána další 0,5 hodiny při 80 °C a poté ochlazena na 0 °C. Výsledná pevná látka byla shromážděna, promyta vodou a vysušena za vakua při 50 °C. Filtrát byl extrahován ethylacetátem (2 x 80 ml). Spojené extrakty byly promyty dvakrát solankou, vysušeny (síranem sodným) a odpařeny, čímž byla získána další pevná látkaí Pevné látky byly spojeny, čímž byla získána titulní sloučenina jako hnědá pevná látka (5,09 g, 95,5 %, teplota tání 108 'až 109 °C).
B. '
K míchanému roztoku sloučeniny z části A (4,70 g,
22,1 mmol) v 98%.kyselině sírové )40 ml) při 5 °C byl přidán po kapkách během 0,5 hodiny chladný roztok 98% kyseliny sírové (8 ml) a 70% kyseliny dusičné (4 ml). Po další hodině při 5 °C byla reakční směs nalita do ledu (40 g). Vytvořila se žlutá pevná látka. Roztok byl neutralizován na pH 10 až 11 pomocí IN NaOH, extrahován ethylacetátem, promyt dvakrát solankou, vysušen (síranem sodným) a odpařen, čímž byla získána titulní sloučenina (5,25 g, 92,0 %) jako žlutá pevná látka (teplota tání 234 až 235 °C).
C.
* J. . ·?',*> · » •ΐ'»1 ·
- -J327 · •τ’! · »- ***'*' φφφ φφ JI Β φφ 'Φφ
Κ míchanému roztoku sloučeniny Β (5,10 g, 19,8 mmol) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (60 ml) při pokojové teplotě pod argonem byl přidán po kapkách během .15 hodin roztok 57% HI (6 ml). Po dalších 2 hodinách byl přidán 5% hydrogensiřičitan sodný (60 ml) a reakční směs byla zahřáta na 80 °C na 0,5 hodiny. Po ochlazení na pokojovou teplotu byl k tmavé směsi přidán ethylacetát (200 ml) a směs byla míchána 0,5 hodiny. Směs byla neutralizována, na, pH 9 až .10 pomocí 4 N NaOH při 5 °C a přefiltrována přes Celit. Ethylacetátová vrstva byla promyta dvakrát solankou, : vysušena (síranem sodným) a odpařena, čímž byla získána titulní sloučenina (2,07 g, 57,1 %) jako červená pevná látka (teplota tání 114 až 116 °C) .
D.
K míchanému refluxovanému roztoku sloučeniny z části C (1,00 g, 5,46 mmol) v 5 M HCI (6 ml) a EtOH (40 ml) pod argonem byl přidán 2,4-pentandion (l,10.g, 11,0 mmol). Po refluxování po dobu 0,5 hodiny byla reakční směs ochlazena v ledové lázni a neutralizována nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná'žlutá sraženina byla přefiltrována, promyta vodou a ethyletherem. Výsledná pevná látka byla znovu rozpuštěna v horkém ethylacetátu, vysušena (síranem sodným) a odpařena, čímž byla získána titulní sloučenina (0,827 g , 73,0 %} jako žlutá pevná látka (teplota tání 200 až 201 °C).
íp' * ri © ©
© o© » w» » * · '©» Λ · ····©· ©I. · ©» ·*
Mikroanalýza: Analytické hodnoty vypočtené pro C9H9N3O3 + 0,36 Et2O:
C, 53, 62; H, 5,43; N, 17,97 Zjištěno: C, 54,04; H, 5,08; N, 18,35.
E.
Roztok sloučeniny z části D (0,800 g, 3,86 mmol) a uhličitanu draselného (0,680 g, 4,94 mmol) v DMF (5 ml) pod argonem byl míchán 0,5 hodiny při pokojové teplotě.
Br
Ke směsi byla přidána sloučenina (připravená v příkladu 273, část A(2)> (1,75 g, 4,11 mmol). Po 16 hodinách byla k reakční směsi přidána voda (50 ml). Výsledná žlutá sraženina byla odfiltrována. Pevná látka byla rozpuštěna v dichlormethanu, promyta vodou, vysušena (síranem sodným) a odpařena. Zbytek byl přečištěn rychlou chromatografií na silikagelu (kolona 5 x 18 cm, ethylacetát), čímž byla získána titulní sloučenina (1,42 g,
66,6 %) jako žlutá pevná látka (teplota tání 87 až 89 °C).
Mikroanalýza: Analytické hodnoty vypočtené pro C^Hj-TF^Ch +
0,25 AcOEt:
C, 62,71; Η, 5,09; Ν, 9,75; F Zjištěno: C, 62, 33; H, 4,86; N, 9,67; F
9,92
10,17.
F.
och3
K 10% palladiu na aktivním uhlí (0,230 g, 9,56 % mmol) pod argonem byl přidán EtOH (35 ml) a sloučenina z části E (1,25 g, 2,26 mmol). Do roztoku byl přes provzdušňovač zaveden při pokojové teplotě vodík. Po 16 hodinách míchání byla směs přefiltrována přes celit a :zahustěna, čímž byla získána titulní sloučenina (1,09 g, 92,4 %) jako slabě žlutá pevná látka (teplota tání 80 až 81 °C).
*
Mikroaňalýza: Analytické hodnoty vypočtené pro C29H29F3N4O2 + 0,55 H2O:
Zjištěno:
C, 65,41; H, 5,70; N C, 65,12; H, 5,56; N
10,52/ F, 10,70 10,72; F, 11,15,
G.
cf3
Κ roztoku sloučeniny z části F (0,870 g, 158 mmol),
- 38Λ, : . ϊ ί ·> · · · • ' ·· · 1 ♦ · · «I ···'··«
-· · .*· · ·)>*. «
COZH ίλΟ (0, 420 g, 1,58 mmol) a HOAt (0,240 g, 1,74 mmol) v dichlormethanu (2 ml) pod argonem byl přidán EDAC (0,330 g, 1,74 mmol) a triethylamin (0,080 g,
0,790 mmol). Po 24 hodinovém míchání při pokojové teplotě byl přidán další dichlormethan (1 ml) a míchání.pokračovalo dalších 12 hodin. K reakční směsi byl přidán hydrogenuhličitan sodný, směs byla extrahována ethylacetátem, promyta vodou, vysušena (síranem sodným) a odpařena. Zbytek byl přečištěn rychlou chromatografií na silikagelu (kolona 5 x 18 cm, ethylacetát, poté směs methanol/ethylacetát 1 : 99), čímž bylo získáno 0,512 g (42,0 %) bílé amorfní pevné látky (teplota tání 132 až 134 °C).
Mikroanalýza: Analytické hodnoty vypočtené pro C43H36F6N4O3 + 0,3 AcOEt + 0,5 H20:
C, 65, 85; H, 4,93; N, 6,95; F, 14,14 Zjištěno: C, 65, 93; H, 4,69; N, 6,90; F, 14,44.
Příklad 414 -
'HCI
H
Roztok kyseliny 9-fluorenkarboxylové (20,0 g,
92,3 mmol) v suchém THF (90 ml) byl umístěn pod vakuum na · * minut k odstranění rozpuštěného kyslíku a poté byl zaveden kanylou do chladného (0 °c, lázeň led-sůl) roztoku 1,0 M t-butoxidu lithného v THF (212 ml, .2,23 ekv.). Ledová lázeň byla odstraněna a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 1,0 hodiny, načež byla zelená suspenze podrobena reakci s 1,3-dibrompropanem (18,5 ml, 1,96 ekv.) nástřikem. Tmavá směs byla míchána při pokojové teplotě 19 hodin a poté parcíonována mezi 30% heptan v EtOAc (300 ml) a vodu (250 ml), a vodná fáze byla extrahována vodou (3 x 70 ml). Spojené vodné extrakty byly okyseleny 2,0 N HCI na pH 2,0, extrahovány dichlormethanem (4 x 190 ml) a spojené dichlormethanové extrakty byly vysušeny (bezvodým síranem hořečnatým), přefiltrovány, odpařeny do sucha a vysušeny za vakua, čímž byla získána surová kyselina jako sirup (32 g).
Kyselina byla rozpuštěna v suchém dichlormethanu (190 ml), ochlazena na 0 °C (lázeň led-sůl), podrobena reakci se suchým DMF (0,32 1, 0,4 ekv.) a (COC1)2 (8,2 ml, mmol), míchána při 0 °C 5 minut a· poté při pokojové teplotě 2,0 hodiny. Mezi tím byl hydrochlorid trifluorethylaminu (13,8 g, 102 mmol) rozpuštěn v suchém dichlormethanu (225 ml), ochlazen na 0 °C (lázeň led-sůl), podroben reakcí s triethylaminem (51,5 ml) a míchán 10 minut. Kyselá směs byla zaváděna kanylou do roztoku aminu a míchána při 0 °C, Reakční směs byla ponechána ohřát na • ·
pokojovou teplotu během noci. Reakční směs byla promyta postupně vodou (2 x 190 ml), 1,0 N HC1 (320 ml), vodou (190 ml) a nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (190 ml), vysušena (bezvodým síranem hořečnatým), přefiltrována, odpařena a vysušena za vakua. Surová směs produktu byla podrobena chromatografií na silikagelové koloně Merck, 4'' x 13 '') za eluce kolony směsí EtOAc : hexan (1 . 4), čímž byla získána titulní sloučenina jako pevná pěna (22 g,
57,8 %).
Rf 0,38 (silikagel; EtOAc : hexan -1:4; UV, PMA); teplota tání 106 až 108 °C.
B.
NOj
Směs sloučeniny z části A (2,0 g, 4,85 mol), 5nitrobenzimidazolu (870 mg, 5,33 mmol) a bezvodého uhličitanu draselného (737 mg, 5,34 mmol) v suchém DMF (7,0 ml) byla míchána při pokojové teplotě 3 dny-a poté byla odpařena za vakua. Zbylý sirup byl rozdělen mezi EtOAc (2 x 50 ml) a vodu (13 ml) a spojené organické extrakty byly promyty vodou (3 x 13 ml) a solankou (13 ml), vysušeny (bezvodým síranem sodným), přefiltrovány, odpařeny do sucha a vysušeny za vakua. Směs surového produktu byla triturována horkým CH3CN (2 x 25 ml) a poté přefiltrovány Za horka, čímž byla získána bílá pevná látka (584 mg). Surový produkt byl odpařen na pevnou směs a ta byla $ ·: i • · * · • · · • fc «
- 342.
» v: v v * · · · ··· ♦·· • ♦ ·· fcfc podrobena dvakrát chromatografií na silikagelové koloně (Merck, 200 g) za eluce každé kolony směsí dichlormethan : EtOAc (3:1 - 4,0 1), čímž byla získána diastereomerně obohacená titulní sloučenina (1,197 g, 50,3 %, teplota tání
I
207 až 208 ’C) . TLC: Rf 0,37 (silikagel; EtOAc :
dichlormethan -6:4; UV).
C. ’
Roztok sloučeniny z části B (200 mg, 0,4 mmol) v suchém methanu (10 ml) byl zpracován 10 % Pd/C (40 mg) a hydrogenován (mírný přetlak) při pokojové teplotě 20 hodin. Reakční směs byla,zředěna methanolem (10 ml) a přefiltrována přes celitové' lože v miliporézní jednotce, lože bylo dobře propláchnuto methanolem (3 x 10 ml).
Spojené filtráty byly odpařeny do sucha a vysušeny za vakua, čímž byl získán surový amin jako sirup.'
Amin byl rozpuštěn v surovém dichlormethanu (5,0 ml), podroben reakci s kyselinou 4'-(trifluormethyl)-2bifenylkarboxylovou (110 mg, 0,42 mmol), HOBt . H2O (57 mg, 0,42 mmol) a EDAC (88 mg, 0,46 mmol) a směs byla míchána pří pokojové teplotě 20 hodin. Reakční směs byla rozdělena (parcionována) mezi EtOAc (2 x 15 ml) a nasycený hydrogenuhličitan sodný (3,0’ml) a spojené organické extrakty byly promyty vodou (3 x 3,0 ml) a solankou (3,’O ml), vysušeny (bezvodým síranem sodným), přefiltrovány, odpařeny do sucha a vysušeny za vakua. Směs surového produktu byla podrobena chromatografií na silikagelové koloně (Merck, 70 g) za eluce kolony směsí
EtOAc : hexany (1 : 2), EtOAc a směsí dichlormethan : MeOH (100 : 3), čímž byla získána čistá volná báze (207 mg).
Tento adukt (2é7 mg) byl rozpuštěn v suchém dioxanu (2,6 ml), zpracován 4,0 M HC1 v dioxanu (0,21 ml, 2,83 ekv.) míchán po dobu několika minut a poté zředěn suchým Et2O (35 ml) za seškrabávání vznikající pevné látky. Supernatant byl oddekantován a pevné látky byly promyty suchým Et2O (2 x 15 ml), čímž byla získána titulní sloučenina jako pevná látka (163,8 mg, 53,6 %; teplota tání 155 až 165 °C, scvrkávání začínalo při 150 ’C).
Analytické hodnoty vypočtené pro C4oH3oFÉN402 . HC1 . 0,8 H2O (Mol. hmotnost. 763,57):
C, 62,92; H, 4,30; N, 7,34 Zjištěno: C, 62,93; H, 4,37; N, 7,11.
Příklad 415
Monohydrochlorid N-(2,2,2-trifluorethyl)-9-[-3- [ [2-[ [ [4'(3,3,3-trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]5pyridinyl]amino]propyl]-9H-fluoren-9-karboxamidu
H
O • ; «. * ·
».·«·« *··* :
- 34&
• * · · • »1« <m • » ·· ··
A.
'5,32 g, 20 mmol) : v 40 ml suchého dichlormethanu a 40 ml DMF při pokojové teplotě pod dusíkem bylo pomalu, přidáno 15,0 ml 2 M, oxalylchloridu v dichlormethanu (30 mmol)·. Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 2 hodiny a odpařena na olej, který byl vysušen za vakua po dobu 2 hodin a poté byl skladován při -40 °C přes noc, Čímž byla získána titulní sloučenina jako amorfní pevná látka.
B.
Směs 3,41 g (12 mmol) sloučeniny z části A, 1,25 g
O2N·
nh2 (9 mmol) a 2,9 ml (36 mmol) suchého pyridinu v ml suchého THF byla míchána při pokojové teplotě pod argonem po dobu 20 hodin a byla přefiltrována. Odpaření . filtrátu dalo zbytek, který byl zpracován v dichlormethanu, vodě a 10% uhličitanu sodném. Dichlormethanová frakce byla promyta zředěným uhličitanem sodným (2x),a vodou (2x), ?:.34β.vysušena (síranem sodným) a odpařena na žluté gumovité reziduum (4,72 g). Chromatografie tohoto rezidua na 450 g silikagelu za použití CHCI3 a odpaření z EtOAc vedlo k 2,63 g (57 %) titulní sloučeniny jako bílé pevné látky.
C.
Sloučenina z části B (2,45 g, 6,33 mmol) byla hydrogenována při 1 atmosféře (101,325 kPa) na 350 mg 10% Pd/C v 60 ml ledové AcOH po dobu 1,5 hodiny. Byla přidána koncentrovaná HCI (1,1 ml, 13 mmol) a směs byla přefiltrována a filtrát byl odpařen na zbylý olej. Odpaření oleje z 95% EtOH a triturace olejovitého zbytku z EtíO dalo 2,41 g (89 %} titulní sloučeniny jako pevné látky.
D.
Sloučenina z části C (430 mg, 1 mmol) byla míchána s dichlormethanem a 5% hydrogenuhličitanem sodným. Dichlormethanový extrakt byl promyt 5% hydrogenuhličitanem sodným (2 x) a poté vodou (2 x), vysušen (síranem sodným) a • 4 « • · 4 «44
4 4 4 · 4 • · 4 ' 4 4 4
odpařen, čímž bylo získáno 342 mg (96 %) titulní sloučeniny jako žluté pěny.
D (1) .
Sloučenina z části D(l) byla připravena podle části A příkladu 296. , ; 1
I
E.
Směs sloučeniny z části D (342.mg, 0,96 mmol),, sloučeniny z části D(l) 335 mg, 0,96 mmol), ledového AcOH 0,33rml, 5,8 mmol) a NaBH(0Ac)3 (610 mg, 2,88 mmol) v '6 ml
1,2-dichloethanu byla míchána při pokojové teplotě pod argonem 17 hodin. Směs byla zředěna dichlormethanem a organická fáze byla promyta 5% NaHCO3 (3 x) a vodou (2 x) , vysušena (síranem sodným) a odpařena na pěnový zbytek (772 mg). Chromatografie tohoto zbytku na 70 g silikagelu ve směsi dichlormethan - EtOAc (85 ; 15) za eluce tímto rozpouštědlem a poté směsí dichlormethan - EtOA'(80 : 20) vedla k 329 mg (50 %) titulní sloučeniny jako zbytku.
K roztoku sloučeniny z části E (320 mg, 0,46 mmol) v
I ml suchého THF bylo' přidáno 0,5 ml 4 N HCI v dioxanu a poté Et2O. Sraženina byla shromážděna, promyta Et2O a vysušena, za vakua při 40 °C po dobu 1 hodiny, čímž bylo získáno 251 mg (75 %) titulní sloučeniny jako bledě žluté pevné látky, která měla teplotu tání 128 až 132 °C.
Analytické hodnoty'vypočtené pro' C38H30F6Ň4Ó2 + HCI + 0,7 5 H2O + 0,15 Et2O:
C, 61,84; H, 4,57; N, 7,47; Cl, 4,73; F, 15,20 Zjištěno: C, 61,91; H, 4,41; N, 7,40; Cl, 4,81; F, 15,48.
MS (ESI-NH3, + ionty) 689 (Μ + H) ; (- ionty) 687 (Μ - H) . TLC (silikagel)': Rf = 0,50, CH2C12 : CH3OH (19 : 1).
Příklad 416
N-(2,2,2-trifluorethyl)-9-[-3-[5-[[[4 trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]-1,3dioxan-2-yl]propyl]-9H-fluoren-9-kařboxamid
Isomer A
-.·34§: Φ··* *·· · · · · · · · • · * · · «·· ··· « · · · · · · · · · ·
Příklad 416Α
Isomer Β
Poznámka: Pojem rychlá chromatografie označuje chromatografií prováděnou ha silikagelu EM .Industries
ISilica Gel 60, 230 - 400 mesh za tlaku dusíku10 - 20 psi.
A.
Roztok kyseliny 9H-fluorenkarboxylové (5,00 g,
23,7 mmol) v 24 ml suchého THF při -12 °C býl třikrát pročištěn argonem aevakuován. Roztok byl přidán kanylou do argonem propláchnutého roztoku 50 ml t-butoxidu lithného (1 M v THF, 50,0 mmol) při -12 °C po dobu 5 minut. Po 1 hodině byl roztok ohřát na pokojovou teplotu a byl přidán stálým proudem Br (CH2) 3CH=CH2 (5,6 ml, 48 mmol). Po 70 hodinách byla reakční směs zředěna 1 M kyselinou chlorovodíkovou a byla extrahována dvakrát ethylacetátem. Organické extrakty byly spojeny, vysušeny (síranem hořečnatým) a odpařeny.
Bílá pevná látka byla míchána a suspendována v 25 ml dichlormethanu při pokojové teplotě při přidání oxalylchloridu (3,5 ml, 40 mmol) a DMF (0,2 ml). Po 1 • ·
— hodině byl žlutý roztok odpařen dvakrát z dichlormethanu a znovu rozpuštěn v 20 ml dichlormethanu. Tento roztok byl přidán k míchanému roztoku 1,1,1,trifluorethylamonniumchloridu (4,10 g, 30,0 mmol) a Et3N (12,5 ml 89,7 mmol) v 30 ml dichlormethanu při 0 °C pod argonem. Po 1 hodině byla reakční směs zředěna 10% roztokem kyseliny citrónové. Organické extrakty byly vysušeny (síranem hořečnatým) a odpařeny. Přečištění rychlou chromatografií na silikagelu (kolona 5 x 20 cm, hexan/díchlormethan, 1:1) dala po trituraci v hexanu titulní sloučeninu (5,40 g, výtěžek 63 %) jako bílou pevnou látku (teplota tání 47 až 49 °C).
B.
n w
CONHCH2CF3
Roztok sloučeniny z části A (3,59 g, 10,0,mmol) v 100 ml dichlormethanu, chráněný trubicí plněnou Drieritem, byl při -78.°C zpracován proudem ozonu/kyslíku generovaného ozonlzerem Welsbach po dobu 20 minut, dokud trvalo modré zbarvení. Byl přidán pevný trifenylfosfin (2,70 g,
10,1 mmol) a reakční směs byla ohřátá na pokojovou teplotu. Po 24 hodinách byla reakční směs částečně odpařena a přečištěna rychlou chromatografií na silikagelu (kolona 5 x 20 °C, ether/dichlormethan 3 : 197), čímž byla získána titulní'sloučenina jako pevná látka tající při nízké teplotě (3,40 g, 97 %) .
• « ·
—OH —NH2
0, 455 g, (5,00 mmol) 0H , 0, 750 g, (5,0 mmol) HOBt a 0,5 ml (3,5 mmol) triethylaminu v 10 ml dichlormethanu při pokojové teplotě pod argonem byl přidán 1,0 g (5,25 mmol) EDAC po dávkách během 3 minut. Po 16 hodinách byla reakční směs zředěna ethylacetátem, promyta jednou nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, jednou solankou a jednou 10% roztokem kyseliny citrónové, vysušena (šíraném hořečnatým) a odpařena. Přečištění rychlou chromatografií na silikagelu (kolona 5 x 15 cm, ethylacetát) poskytlo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (teplota tání 146 až 148 °C, 1,23 g, výtěžnost 72 %)
Isomer A *
• 4 • 4
Ε.
Isomer Β
Κ míchanému roztoku sloučeniny z části C (340 mg,
1,00 mmol) a sloučeniny z části B (362 mg, 1,00 mmol v 2 ml dichlormethanu při pokojové teplotě pod argonem byla přidána 98% kyselina methansulfonové (10 μΐ, 0,15 mmol). Po 14 hodinách byl výsledný bezbarvý roztok zředěn nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahován dvakrát dichlormethanem. Organické extrakty byly spojeny, vysušeny (síranem sodným) a odpařeny. Olejovitý zbytek byl částečně přečištěn rychlou chromatografií na silikagelu (kolona 5 x 25 cm, EtOAc/hexany 1:1), čímž byly získány dvě frakce.
Isomer A (příklad 416) 1 . ; mg, výtěžnost 12 %.
TLC: Rf = 0,46 (EtOAc/hexan na silikagelu 60, 3:2). Teplota tání 210 až 212 °C.
Izomer B (Příklad 416 A)
420 mg, výtěžnost 62 %.
TLC: Rf = 0,37 (EtOAc/hexan na silikagelu 60, 3:2). Teplota tání 85 až 88 °C.
Hmotová spektromatrie: (elektrospray, + ionty) m/z 700 (M + NH/), 683 (Μ + H) .
« ·
Mikroanalytické hodnoty vypočtené pro C37H33F6N2O5P:
C, 65,10; H, 4,73; N, 4,10; F, 16,70
Zjištěno: C, 65,19; H, 4,91; N, 3,86; F, 16,52.
Příklad 417
Trifluoračetát N-(2,2,2-trifluorethyl)-9-[3-[[5-[[ [4 (trifluormethyl) [1,1'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]-2pyridinyl]oxy]propyl]-9H-fluóren-9-karboxamidu
A.
K roztoku kyseliny 9H-fluorenkarboxylové (8,0 g, mmol) v THF při 0 °C (150 ml) byl přidán 1 M roztoku terč.-butoxidu lithného (76 ml, 76 mmol) v THF. Po přídavku báze byla reakční směs intenzivně míchána při pokojové * * 1 teplotě po dobu 2 hodin. Reakční směs byla podrobena reakci s l-brom-3-butenem (8,00 g, 60 mmol) a míchána přes noč. TLC vykázala stopy přítomnosti výchozí kyseliny. Reakční směs byla podrobena reakci s dalšími 5 ml(5 mmol) terc.butoxidu lithného a směs byla míchána přes noc. Směs byla zředěna roztokem chloridu amonného a pH bylo upraveno na 2 pomocí hydrogensíranu draselného. Směs byla zředěna ethylacetátem (400 ml) a promyta vodou. Organické vrstvy byly vysušeny (síranem hořečnatým) a rozpouštědlo bylo #
* · • » 4 ♦ · 4
44* ·44 odstraněno za vakua, čímž byla získána bělavá pěna, která byla částečně přečištěna triturací s hexanem, čímž byla získána bílá pevná látka (9,5 g) vzorce
OH
K roztoku výše uvedené surové kyseliny (9,5 g, mmol).v dichlormethanu (200 ml) byl přidán 2 M roztok oxalylchloridu (23 ml, 46 mmol) v dichlormethanu a poté 2 kapky DMF. Reakční směs (bouřlivě bublala) byla míchána pod argonem při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno za vakua a zbytek byl rozpuštěn v THF (150 ml) Směs byia podrobena reakci s HCI solí CF3CH2NH2 (5,4 g, 40 mmol) a tíiethylaminem (8,00 g, 78 mmol) a byla míchána při pokojovéteplotě po dobu 6 hodin. Reakční hmota byla zředěna ethylacetátem (300 ml) a promyta IN HCI a nasyceným roztokem uhličitanu draselného. Organická vrstva byla vysušena (síranem hořečnatým) a rozpouštědlo bylo odpařeno za vakua, čímž byla získána bělavá pevná látka, která byla přečištěna rekrystalizací'z methanolu, čímž bylo tzískáno 4,5 g titulní - sloučeniny jako bílé pevné látky. Filtrát byl zahuštěn a zbytek byl přečištěn rychlou ’ kolonovou chromatografii, čímž bylo získáno dalších 3,5 g titulní sloučeniny jako bílé pevné látky (celkový výtěžek
8,0 g, 64 i).
B.
ΗΝά
CF3
Roztok sloučeniny z části A (3,00 g, 8,7 nunol) ve směsi 50 ml dichlormethan/methanol 1 : 1 při -78 °C byl
• fc fc Λ ♦ fcfcfcfc • · * «fcfc· • fcfc ♦ fcfcfcfc·· • fcfc · · zpracován proudem ozonu v kyslíku po dobu 35 minut. Směs změnila barvu na světle šedou a TLC vykázala, že výchozí olej byl spotřebován. Reakční směs byla podrobena reakci s pecičkami NaBH4 (1,03 g, 27 mmol) a míchána přes noc při pokojové teplotě. Směs byla zředěna 50 ml roztoku chloridu amonného a 150 ml ethylacetátu. Vrstvy byly ponechány ustát a byly odděleny. Organická frakce byla vysušena (síranem hořečnatým) a odpařena. Zbytek byl přečištěn rychlou kolonovou chromatografií na silikagelu směsí ethylacetát/hexany v poměru 1 : 1, čímž bylo získáno 2,6 g (85 %) titulní sloučeniny jako bílé pevné látky.
Teplota tání: 112 až 114 °C
C.
Roztok sloučeniny z části B (2,50 g, 7,16 mmol) v THF byl podroben reakci s NaH (192 mg, 8 mmol) při 0 °C. Po 1 hodině byl alkoxid podroben reakci s 1,30 g (8 mmol) 2brom-5-nitropyridinu. Směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc a bylo přidáno dalších 36 mg (1,5 mmol) NaH. Po míchání po dobu dalších 4 hodin byla reakční směs zředěna roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahována ethylacetátem. Organická frakce byla vysušena (síranem hořečnatým) a odpařena. Zbytek byl přečištěn rychlou kolonovou chromatografií na silikagelu směsí ethylacetát/hexany/dichlormethan 6 : 12 : 1, čímž bylo získáno 3,12 g (92 %) titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. '
Roztok sloučeniny z části C (3,00 g, 6,4 mmol) v ethylacetátu (50 ml) byl zpracován 10% Pd/uhlí a umístěn do atmosféry vodíku (mírný přetlak). Po míchání přes noc byla směs přefiltrována přes celitové lože a filtrát byl odpařen na titulní sloučeninu ve formě hustého oleje (3,00 g, přibližně 100 %).
E.
Surový‘amin z části D (3,0 g, 6,3 mmol) byl strípován z toluenu (2 x 20 ml) a čerpán k zajištění úplného vysušení. Amin byl zředěn 100 ml THF a ochlazen na 0 °C. Roztok byl podroben reakci s chloridem kyseliny z části A příkladu 415 (1,75 g, 6,1 mmol) v 10 ml dichlormethanu.
Směs byla poté podrobena reakci s triethylaminem (0,64 g,
6,3 mmol) a výsledkem byla hustá suspenze. Hustá směs byla míchána po dobu 1 hodiny při pokojové teplotě a byla zředěna 50 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 100 ml ethylacetátu. Vrstvy byly vyrovnány a odděleny. Organická frakce byla vysušena (síranem hořečnatým), odpařena a přečištěna rychlou kolonovou chromatografií na silikagelu pomocí směsi ethylacetát/hexany'v poměru 3:7a poté směsí ·«· *·· ethylacetát/hexany v poměru 1 : 1, čímž byly získány 4,00 g (92 %) titulní sloučeniny jako bělavé pevné látky.
Teplota tání 115 až 120 °C.
TLC, silikagel (ethylacetát/hexany 3 : 7) Rf = 0,50.
Hmot. spektr. (ES-NH3, + ionty) m/z 640 (M + H).
Analytické hodnoty vypočtené pro C3&H29N3O3F6 + 0,5 H2O + HCl
C, 61,34; H, 4,33; N, 5,65; Cl, 4,76 Zjištěno: C, 90,90; H, 4,30; N, 5,36; Cl, 4,97. .
Příklad 418
N-(2,2,2-trifluorethyl)-9-[4-[4-[[[4'(trifluormethyl) [T, 1'-bifenyl]-2-yl]karbonyl] amino]-1Ή- insol-1-yl]butyl]-9H-fluoren-9-karboxamid
Roztok 4-nitroindolu (4,0 g, 24,7 mmol) v DMF (20 ml) byl přidán pomalu během 5 minut do suspenze • -·358 : · nepropláchnutého hydridu sodného (1,09'g, 60 % hmotn. v minerálním oleji, 27,2 mmol) v DMF (50 ml) při 0 °C.
Došlo k okamžité změně barvy na tmavě červenou za bublání unikajících plynů. Reakční směs byla míchána při 0 °C 5 minut a poté při pokojové teplotě 40 minut. Byl přidán roztok sloučeniny z části A(2) příkladu 273 (12,6 g,
29,6 mmol) v DMF.(20 ml) a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě přes víkend (celkově 64 hodin). Rozpouštědlo bylo odpařeno za vysokého vakua na rotační odparce a výsledný oranžový zbytek byl parcionován mezi EtOAc (200 ml) a vpdu_: (50 ml) . Organická vrstva byla promyta vodou (2 x 50 ml) a solankou (50 ml), vysušena síranem hořečnatým a odpařena, čímž byla získána žlutá pěna. Surový produkt byl přečištěn rychlou chromatografií na silikagelu (600 g) za eluce gradientem 20% až 25% až 30% EtOAč/hexanu, čímž byla získána titulní sloučenina (10,9 g, 73 %) jako žlutá pěna.
B.
Směs sloučeniny z části A (7,47 g, 14,7 mmol) a 10% palladia na aktivním uhlí (780 mg, 0,737 mmol) v EtOAc (50 ml) byla hydrogenována za mírného přetlaku vodíku při pokojové teplotě po dobu 5 hodin, přefiltrována přes Celit® a promyta EtOAc (2 x 50 ml). Filtrát byl odpařen a vysušen ··· ««
359.?
♦ · · · • · * · · v · ··» ·· • · · · © Λ 9' pod vysokým vakuem, čímž byla získána titulní sloučenina (7,12 g, 100 %) jako bílá pěna.
C.
K roztoku sloučeniny z části B (5,2 g, 10?9 mmol) a triethylaminu (2,0 ml, 14,2 mmol) v dichlormethanu (30 ml) při 0 °C byla přidána během 5 minut sloučenina z části A příkladu 415 (12 ml, 1,0 M v dichlormethanu, 12,0 mmol). Zakalená reakční směs byla míchána při 0 °C po dobu 10 minut, byla zředěna EtOAc (200 ml), promyta nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (2 x 50 ml) a solankou (50 ml), vysušena síranem hořečnatým a odpařena, čímž byla získána zlatavá-pěna. Surový produkt byl rozpuštěn v minimálním množství dichlormethanu a poté byl přečištěn rychlou chromatografií na silikagelu (400 g) za eluce s postupným gradientem 30% až 40% EtOAc v hexanu, čímž byla získána titulní sloučenina (7,74 g, 89 %) jako bledě žlutá pěna. NMR ukázala, že produkt obsahoval EtOAc.
Analytické hodnoty vypočtené pro C42H33F6N3O2 +0,5 C4H8O2:
C, 68,65; H, 4,84; N, 5,46; F, 14,81
Zjištěno: C, 68,38; H, 4,55; N, 5,44; F, 14,82.
* ♦ ♦ 9 • « » * • · · · · ♦ · · · * • · fl ** » · « fl fl
Příklad 419
N- (2,2,2-trifluorethyl)-9-[3-[[2-[[[4'(trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]-5pyridinyl]oxy]propyl]-9H-fluoren-9-karboxamid
K míchanému roztoku 2,02 g (5,66 mmol) sloučeniny z části D příkladu 415 v 40 ml ledové AcOH při pokojové teplotě pod dusíkem byl přidán po částech dusitan sodný (587 mg, 8,5 mmol). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 45 minut, poté bylo přidáno 408 mg (6,8 mmol) močoviny k vyrušení přebytku HONO a v míchání se pokračovalo 2 hodiny. Reakční směs byla postupně zahřáta na 90 °C (uvolňování dusíku) a poté na 115 °C na 3 hodiny a poté byla ochlazena na pokojovou teplotu. Rozpouštědlo bylo odpařeno za vakua a zbytek byl přenesen do dichlormethanu a zředěn hydrogenuhličitanem sodným. Dichlormethan byl promyt zředěným-roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodu (2 χ), . vysušen(síranem sodným) a odpařen na olejovitý zbytek (2,29 g). Rychlá chromatografie na 200 g sikagelu v CHC13 rf rfrf rf • rfrf • * · rfrfrf • · «· rfrf í
Ϊ , za eluce dala titulní sloučeninu (Frakce A, 265 mg a frakce
B, 763 mg), která byla použita bez dalšího přečištění.
- ·$61 ϊ• rf ¥ · S « ·
B.
Roztok sloučeniny z části A (763 mg) v 10 ml methanolu a 6 ml 2 N KOH byl míchán při pokojové teplotě 20 hodin a odpařen na zbytek, který' byl zpracován v Et2O a vodě a extrahován dvakrát Et2O. Vodná fáze byla převrstvena Et2O a pH bylo upraveno na 5,2 zředěnou HCl. Po dvou extrakcích Et2O byl okyselený Et2O extrakt vysušen (síranem sodným) a odpařen na zbytek. Krystalizace tohoto zbytku z dichlormethanu dala 439 mg titulní sloučeniny. Obdobné zpracování 265 mg sloučeniny výše uvedené frakce A poskytladalších 87 mg titulní sloučeniny na celkově 526 mg (26'%, kroky) titulní sloučeniny.
C.
mg (0,143 mmol) sloučeniny z části B 64 mg (0-,178 mmol) sloučeniny z části B a 41 příkladu 417, mg ·, trifenylfosfinu bylo azeotropicky odpařeno s toluenem (3 X), poté vysušeno za vakua po dobu 2 hodin před rozpuštěním v 0,5 ml čerstvě připraveného THF. K výše uvedenému roztoku při 0 °C byl po kapkách přidán diethylazodikaboxylat (24,8 pl, 0,157 mmol) a výsledná směs' byla míchána při pokojové teplotě pod argonem 18 hodin, fc poté byla zředěna EtOAc, promyta vodou; solankou, vysušena síranem'hořečnatým. Filtrát byl odpařen, naabsorbován na Celit, po'droben rychlé chromatografií za eluce 20 až 30% 4 V ř ! ’ 1 ' směsí EtOAc/hexan,4 čímž býlo získáno 76,4 mg produktu jako * olejovitého zbytku. Další'přečištění za užití preparativní HPLC po lyofilizaci vedlo k 56,5 mg (výtěžek 57 %) čistého titulního produktu jako bílému prášku.. \ i
Mikroanalýza: Analytické hodnoty vypočtené pro C39H29N3F6O3 . 0,60 H2O:
C, 65,16; H, 4,35; N, 6,00; F, 16,27 Zjištěno: C, 64, 86;*H, 4,04; N, 5,77; F, 16,59.
MS: (elektrospray, + ionty)·: m/e 690 (M +, Ή) .
Příklad 420· .· ' 1 jj··
Monohydrochlorid 9-(3-[[3-metňyl-5-[[[4(trifluormethyl)[1,1 '-bifenyl] -2-yl] karbonyl] amino] -2^-pyridinyl] oxy] propyl]- N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluorěn-9-karboxamidu
O ’HC!
Roztok sloučeniny z části B příklad 417 (1,25 g,
3,58 mmol) v THF (5 ml) byl podroben reakci s NaH (173 mg, 60% disperze v minerálním oleji, 4,3 mmol) a byl míchán při pokojové teplotě 15 minut. Rotě, co byla spotřebována všechna šedá pevná látka, byl přidán do reakční směsi 2chlor-3-methyl-5-nitropyridin (742 mg, 4,3 mmol). Výsledná černá směs byla míchána při pokojové teplotě 18 hodin. Byl přidán další 2-chlor-3-methyl-5-nitropyridin (74 mg,
0,43 mmol) a v míchání se pokračovalo dalších 6 hodin. Směs byla zředěna roztokem hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) a extrahována EtOAc (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty byly promyty vodou (10 ml) a solankop (10 ml)', vysušeny síranem sodným a odpařeny za vzniku pěny. Rychlá chromatografie na silikageíu Merck silca gel K-60 (50 g) za beluce směsí EtOAc/hexan (0,5 : 9,5 až 1 : 4) dala titulní sloučeninu (1,53 g, 90 %) jako pevnou látku (teplota tání 102 až 104 °C).
B.
* 4· —’3 64í -·:
4444 444 • · · · ·
4 4·· 444 · 4 ·· *4
Směs sloučeniny z části A (250 mg, 0,51 mmol) a 10% palladia na uhlí (15 mg) v ethylacetátu (5 ml) byla hydrogenována (mírný přetlak) při pokojové teplotě po dobu 24 hodin. Katalyzátor byl odstraněn filtrací nylonovým filtrem 66, odpařen za vakua, čímž byl získán surový titulní amin (240 mg, kvantitativně) jako olej.
C.
K roztoku sloučeniny z části B (240 mg, 0,50 mmol) a triethylaminu/(221 μΐ, 1,5 mmol) v dichlormethanu (5 ml) při 0 °C bylo po kapkách přidáno 540 μΐ (0,54 mmol) 1,0 M chloridu kyseliny 4(trifluormethyl)-2-bifenylkarboxylové £
(sloučenina z části A, příklad 415) rozpuštěný v dichlormethanu. Reakční směs byla míchána při 0 °C 1 hodinu. Byl přidán dichlormethan (20 ml) a roztok byl promyt nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 10 ml) poté vysušen síranem sodným a odpařen na olej. Přečištění rychlou chromatografií na silikagelu Merck silica gel K-60 (20 g) za eluce směsí dichlormethan/MeOH (10 : 0 až 9,8 : 0,2) dalo 300 mg titulní sloučeniny jako volné báze. K míchanému roztoku volné báze titulní sloučeniny (281 mg, 0,4 mmol) v THF byla přidán 4N HCI v dioxanu (415 μΐ, 1,6 mmol). Po mícháni po dobu 3 minut byl čirý roztok zředěn Et2O (50 ml) . Separovaná pevná
-.'36S -* • » · · 0 « látka byla shromážděna a sušena za vakua (0,5 mm) při pokojové teplotě 2 hodiny, čímž byla získána titulní sloučenina (260 mg, 90 %) jako bělavá pevná látka.
MS (ESI, + ionty) m/z 704 (Μ + H).
Příklad 421
9-[3-[[3-(Dimethylamino)-5-[[[4'-(trifluormethyl)[1,1'bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]-2-pyridinyl]óxy]propyl]-N(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid
U sloučenin z části A(l) a části A(2) byly provedeny způsoby popsané v J. Med. Chem. 1992 35, 1895.
Γ J
A.
A(l)
HO. χΝ
Th
HOOC
NO ·· · 1 v ·. • . · • « ·
Dýmavá kyselina dusičná (10 ml, 240 mmol) byla přidána k suspenzi kyseliny 2-hydroxynikotinové (13,9 g, 100 mmol) v koncentrované kyselině sírové (40 ml) a reakční směs byla postupně zahřáta na 50 ’C, kdy byly rozpuštěny všechny pevné látky. Po 5 minutách při 50 °C začala být reakční směs silně exothermní a· zahřívací lázeň byla odstraněna. Reakční směs se zbavila tmavě červeně a uvolňoval se červený dým a během několika minut bylo započato s ochlazováním. Při pokojové teplotě (HPLC ukazovala dokončení reakce) byl žlutý roztok nalit do ledové vody (600 ml) a výsledná pevná látka byla odfiltrována, promyta ledovou vodou (2 x 100 ml) a vysušena na vzduchu po dobu 1 hodině, čímž bylo získáno 12,1 g žluté pevné látky. Surový produkt byl rekrystalizován z vody (200 ml) a poté byl vysušen ve vakuové sušárně při 90 °C, čímž byla získána titulní sloučenina (10,4 g, 57 %) jako žlutý roztok
(teplotě tání 238,5 až 240, 5 ’C, lit. teplota tání 240 °C).
Á(2) .
Ck
H
II HOOC^ no2 -
Suspenze sloučeniny z části A(l) (7,0 g, 38 mmol)
v oxychloridu fosforu (20 ml) byla zahřívána k refluxu na 2
hodiny, ochlazena na pokojovou teplotu a byla za míchání pomalu přidána k vodě (lOOml), přičemž teplota byla udržována pod 40 °C přídavkem ledu. Po přídavku byla směs míchána při pokojové teplotě 30 minut, přičemž se vytvořila sraženina. Směs byla extrahována směsí EtíO/THF (2 : 1, 2 x 200 ml) a spojené organické extrakty byly promyty solankou (100 ml·)/ vysušeny síranem sodným a odpařeny na olejovitou žlutou pevnou látku. Surový produkt byl zpracován v horké * · · • * ·♦ * směsi Et2O/hexan (1 : 1, 200 ml), přifiltrován a filtrát byl odpařen na titulní sloučeninu (5,78 g, 15 %) jako žlutou pevnou látku (teplota tání 140 až 141 °C, lit. teplota tání 142 až 143 °C).
A(3) .
Hydrid sodný (124 mg, 60 hmotn. % v minerálním oleji, 3,09 mmol) byl přidán najednou k roztoku sloučeniny z části. B příkladu 417 (430 mg, 1,23 mmol) v DMF (2 ml·) . Po uvolnění plynů byla reakční směs míchána po dobu 30 minut při pokojové teplotě, poté byla najednou přidána.sloučenina i části A(2) (208 mg, 1,03 mmol). Následovalo bublání a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 30 minut,· zředěna vodou a okyselena 1 N HCl (3 ml). Pevná hmota, která se vytvořila, byla extrahována EtOAc (20 ml) , byla promyta velkým množstvím solanky, vysušena síranem sodným a odpařena, čímž bylo získáno 750 mg surové karboxylové kyseliny jako žlutého oleje.
Difenylfosforylazid (477 μΐ, 2,22 mmol) byl přidán k roztoku sloučeniny z části A (955 mg, 1,85 mmol) a triethylaminu (385 μΐ, 2,78 mmol) v čerstvě předestilovaném terč.-butanolu. Reakční směs byla zahřáta na 80 °C na 2 hodiny, ochlazena na pokojovou teplotu a odpařena na oranžový olej. Olej byl rozpuštěn v EtOAc (25 ml), promyt nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (2x5 ml), vodou (5 ml) a solankou (5 ml), vysušen síranem hořečnatým a odpařen, čímž bylo získáno 1,33 g oranžového hustého oleje. Surový produkt byl přečištěn rychlou chromatografií ná silikagelu (100 g) za eluce postupným gradientem 15 až 20% směsí EtOAc/hexan,' čímž byla získána'titulní sloučenina (355 mg, 33 %) jako žlutá pěna.
C.
Roztok’ sloučeniny'z části B 343 mg, 0, 585 mmol) v 4 N HCl/dioxanu (3 ml) byl ponechán stát při-pokojové teplotě 5 hodin, poté byl odpařen,· čímž byl získán surový amin. Ke směsi surového volného aminu, formalinu (950 μΐ, 37 %,
11,7 mmol) a AcOH (1 ml, 17,6 mmol) v MeOH (3 ml) byl přidán všechen najednou kyoanborohydrid sodný (370 mg,
5,85 mmol). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc, byla odpařena a azeotropována s toluenem (15 ml). Zbytek byl opět rozpuštěn v EtOAc (50 ml), promyt nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného ((2 x 10 ml) a solankou ♦ · fc • * , · • · ·) · ·£·364ί· — ’ • fc'fci| « • ··' « «·« · · · « , * (10 ml), vysušen síranem horečnatým, opařen za vzniku 400 mg oranžového oleje. Surový produkt byl přečištěn rychlou chromatografií na silikagelu (50 g) za eluce 15% EtOAc/hexanem, čímž byla získána titulní sloučenina (230 mg, 76 %) jako žlutá skelná látka.
D.
Stejným způsobem jako u příkladu 418 byla sloučenina z části C (230 mg, 0,447 mmol) hydrogenována a poté acylována se sloučeninou z části A příkladu 415 za vzniku titulní sloučeniny (234 mg, 72 %) jako bílé pěny. ’
MS (ES, + ionty) m/z 733.(Μ+Ή)
Analytické hodnoty vypočtené pro C4oH34F6N403 .+ C, 64, 77; H, 4,76; N, 7,55; F,
Zjištěno: C, 64,70; H, 4,60; N, 7,28; F,
0/5 H2O: 15, 37 15, 16.
Příklad 422
•HCI «•B7<?
• φ * *·· · ·
A.
N02
H < . Směs.sloučeniny z části B příkladu 416 (400 mg,
1,11 mmol), 5-nitrofenyldiaminu (173 g, 1,11 mmol) a 2,3-, dichlor-5,6-dikyano-l,4-benzochinonu (DDQ) (256,3 m,g'
1,11 mmol) v suchém CH3CN (5,0 ml) byla míchána při pokojové teplotě 25 hodin a byla stripováná do sucha.
Surová směs byla podrobena chromatografií na silikagelové koloně (Merck), za eluce kolony směsí dichlormethan : EtOAc (3 : 1), čímž byla získána titulní sloučenina jako světle cihlově červená pevná pěna (313 mg, 57,1 %) .
TLC: Rf 0,47 (silikagel; EtOAc: CH2C1Z - : 4; UV)
B.
•HCl
Roztok sloučeniny z části A (308 mg, 0,62 mmol) v bezvodém methanolu (15 ml) byl zpracován 10% Pd/C (60 mg) a hydrogenován (mírný přetlak)'při pokojové teplotě po dobu 19· hodin. Reakční směs byla zředěna methanolem (15 ml) a přefiltrována přes celitové lože v miliporézní jednotce, • φ * ♦ •*•374·· ι ·| *' ·ι « « * r · ·· · lože bylo dobře propláchnuto methanem (3 x ) . Spojené filtráty byly odpařeny do sucha a vysušeny za vakua, čímž . byl získán surový amin jako sirup (281,7 mg).
Amin byl rozpuštěn v suchém dichlormethanu (8,0 ml), podroben reakci s kyselinou 4(trifluormethyl)-2bifenylkarboxylovou (167 mg, 0,65 mmol), ΗΟΒΪ.Η2Ο (86 mg, 0,64 mmol) a EDAC (133,4 mg, 0,68 mmol) a směs byla.míchána při pokojové .teplotě 20 hodin. Reakční směs byla rozdělena mezi EtOAc (2 x 25 ml) a nasycený hydrogenuhličitan sodný (4,5 ml) a spojené organické extrakty byly promyty vodou (3 x) a solankou,, vysušeny (bezvodým síranem sodným), přefiltrovány, odpařeny do sucha a vysušeny za vakua.
Surová směs produktu byla podrobena chromatografií na i
silikagelové koloně (Merck) za eluce kolony směsmi EtOAc :. hexan (1 : 2 a 4 : 1), čímž byla získána čistá volá báze' (165,7 mg, 37,3 %) .
Tento adukt (136 mg, 0,19 mmol) byl rozpuštěn v suchém dioxanu (1,7 ml), byl podroben reakci s 4,0 M HCl/dioxan (0,17 ml, 3,5 ekv.), směs byla míchána několik minut a poté
J byla zředěna suchým Et2O (25 ml), za oškrabávání vznikajících pevných látek. Směs byla přefiltrována a pevné : j látky byly promyty suchým Et2O (2 x) , čímž byla získána titulní sloučenina jako pevná látka (123 mg, teplota taní 170 až 180 °C, smršťování začíná při 150 °C).
MS: (Μ + H)' = 713.
Analytické hodnoty vypočtené pro C4oH3qFěN.,02 . HCl . 0,9 H2O: C, 62,77; H,· 4,32; .N, 7,32; Cl, 4,63; F, 14,89
Zjištěno: C, 62,73; H, 4,00; N, 7,22; Cl, 4,60; F, 14,51.
J.372Í.b · * rf·
Příklad 423
9-[3-[[4-Methyl-5-[[[4'-(trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2yl]karbonyl]amino]-2-pyridinyl]oxy]propyl]- N-(2,2,2trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid
ch3
K míchanému roztoku sloučeniny z části B příkladu 417 (.7,0 g, 20,0 mmol, vysušen toluenem) v 200 ml suchého THF při 0 °C pod argonem byl přidán trifenylfosfin (7,9 g,
30,0 mmol) a 2-hydroxy-4-methyl-5-nitropyridin (3,7 g,
24,0 mmol) a poté po kapkách diisopropylazodikarboxylat (DIAD) (5,9 ml, 30,0 mmol). Reakční směs byla míchána při 0 °C 1 hodinu a poté byla zředěna nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (70 ml).a odpařena k odstranění THF. Byla přidána voda (300 ml) a směs byla extrahována EtOAc (3 x 150' ml) . Spojené organické vrstvy byly promyty vodou (100 ml) a solankou (100 ml) vysušeny síranem sodným
* *4* 444
·.*
4 4 4 a odpařenyHza vakua za vzniku viskózního oleje. Rychlá chromatografie na silikagelu Merck silica gel K-60 (800 g) za eluce směsí EtOAc/hexan (0,5 : 9,5 až 1 : 4) poskytla 4,0 g (41 %) titulní sloučeniny jako pěny.
O•2 HCI
CH3
Směs sloučeniny z části A (1,5 g, 3,09 mmol) a 10% palladia na aktivním uhlí (200 mg) v ethylacetátu'(30 ml) byla hydrogenována (mírný přetlak) při pokojové teplotě 24 hodin. TLC ukázala přítomnost- určitého ‘množství .výchozí
A látky; proto bylo přidáno další množství 10% Pd/C (25 mg) a hydrogenace byla prováděna dalších 12 hodin. Katalyzátor byl odstraněn filtrací přes nylonový filtr '66 a filtrát byl odpařen za vakua, čímž byl získán surový amin. K míchanému roztoku čistého- aminu v Et2O (100 ml) byla přidána 4N HCI , v dioxanu (2,8 ml, 10,7 mmol). Oddělená pevná látka-byla zředěna v Et2O (50 ml) a shromážděna, vysušena za vakua (0,5 mm) při pokojové teplotě po dobu 3 hodina, čímž byla získána titulní sloučenina (1,53 g, 94 %) jako bělavá pevná látka.
074·
c.
• · © · • © © « © ©·© ··· • © © · « ©
K roztoku surové sloučeniny z části B (106 mg,
0,2 mmol) a triethylaminu (150 μΐ, 1,0 mmol) v dichlormethanu (5 ml) při 0 °C bylo po kapkách přidáno' 220 μΐ 1,0 M roztoku chloridu kyseliny 4'(trifluormethyl)-2-bifenylové v dichlormethanu (0,22Lmmol). Reakční směs byla. míchána při 0 °C po dobu 1 hodiny. Byl přidán dichlormethan (20 ml) a roztok byl promyt nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 5 ml), poté byl vysušen síranem sodným a odpařen za vzniku 1Í0 mg pěny. Přečištění rychlou chromatografií na silikagelu Merck silica gel K-60 (5 g) za eluce směsí EtOAc/hexan (1 :4 až 3 : 7) poskytlo titulní sloučeninu (110 mg, 78 %) jako pěnu.
MS (ESI, + ionty) m/z
704 (Μ + H).
Přiklad 424
9-[4-[2-(4-Morfolinyl)-4-[[[4(trifluormethyl) [1,1'bifenyl]—2—y1]karbonyl]amino]-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]butyl]N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid
A.
u
o no2
K roztoku 3-nitro-l, 2-benzendiaminu (5/36 g, 35 mmol.) v 300 ml suchého THF ochlazeného na 0 °C byl přidán Et3N (10,95 ml) a poté po kapkách fosgen/toluen (1,93. M, 20 ml,
38,5 mmol). Po přídavku byla výsledná suspenze míchána při pokojové teplotě přes noc, poté byla přefiltrována. Shromážděná pevná látka byla promyta vodou (4 χ), sušena P2O5 za vakua 2 dny, čímž bylo získáno 3,98 g (výtěžek 63 %) titulní sloučeniny jako hnědé pěvné látky.
B.
Cl no2
Suspenze sloučeniny z části A (3,583 g, 20 mmol) v 70 ml POC13 byla refluxována při 120 “C 3 hodiny, poté byla probublávána plynným HCI za jemného refluxování suspenze po další 2 hodiny. Po ochlazení na pokojovou teplotu byla reakční směs odpařena za vakua do.sucha. Získaný zbytek byla rozpuštěn ve vodě, pH bylo upraveno na 6 pomocí 10% vodného roztoku NH4OH, poté byl extrahován EtOAc (3 x) . Spojené EtOAc extrakty byly promyty vodou (2 x), solankou, • ·
6 vysušeny síranem hořečnatým. Filtrát byl odpařen a zbytek byl absorbován na Celitu, poté byl podroben chromatografií za eluce 25% EtOAc/hexan, čímž bylo získáno 2,785 g (výtěžnost 71 %) titulní sloučeniny jako slabě žluté pevné látky.
K roztoku sloučeniny z části B (2,785 g, 14,10 mmol) v 30 ml bezvodého DMF bylo přidáno 7,20 g (16,92 mmol) sloučeniny z části A(2) příkladu 273, poté uhličitan hořečnatý (3,90 g, 28,20 mmol).,Výsledná suspenze byla míchána při pokojové teplotě pod argonem 64 hodin, poté byla parcionována mezi EtOAc/H2O. Vodná fáze byla v
extrahována EtOAc (3 x), spojené EtOAc extrakty byly promyty vodou (3x), solankou a vysušeny síranem hořečnatým. Filtráty byly odpařeny za vakua, čímž byla získána béžově zbarvená pevná látka, která byla triturována EtOAc (2 x), vysušena na vzduchu, čímž bylo získáno 2,3 g titulní sloučeniny jako bělavé pevné látky. Proplachy EtOAc byly odpařeny a zbytek byl triturován EtOAc. Způsob byl opakován, čímž bylo získáno 1,9 g titulní sloučeniny navíc. Proplachy EtOAc z poslední triturace byly odpařeny a zbytek byl absorbován na Celit, poté byl podroben chromatografií za eluce 20 až 50% EtOAc/hexan, čímž bylo získáno dalších 0,4 g titulní sloučeniny (celkově 4,6 g, 'výtěžnost 60 %) jako světle žluté pevné látky.
4«
., . .. .. .. . .
’ Γ 1 ·
Roztok sloučeniny z části C (109 mg, 0,20 mmol) *'V neředěném morfolinu (1 ml) byl zahříván na 45 °C pod argonem 20 hodin, poté byl odpařen do sucha, zbytek byl podroben chromatografií za eluce 50, až 70% EtOAc/hexan,· čímž bylo získáno 123 mg (výtěžnost 100 %) titulní sloučeniny jako žluté pěny.
E.
Suspenze sloučeniny z části D (115 mg, 0,2 mmol) a 45 mg 10% Pd/C v ETOH/EtOAc (1 : 1, 4 ml) byla hydrogenována pod vodíkem 3,5 hodiny, poté byla přefiltrována. Filtrát byl odpařen, zbytek byl stripován s díchlormethanem (3 x).vysušen za vakua, čímž bylo získáno 110 mg (výtěžnost 100 %) titulní sloučeniny jako bílé pěny.
« i • AAA
A A ' » A · A A A A
F.
K roztoku sloučeniny z Části E (110 mg, 0,2 mmol) v
I·
0,5 ml dichlormethanu ochlazeném na 0 °C byl přidán 1,0 M roztok sloučeniny z části A příkladu 415 v dichlormethanu (0,24 ml) a poté Et2O (35 μΐ) . Výsledná reakční směs byla míchána při pokojové teplotě pod argonem přes noc, poté· byla zředěna EtOAc, promyta vodou, solankou, vysušena síranem hořečnatým. Filtrát byl odpařen za vakua, získaný zbytek byl absorbován na Celitu, byl podroben chromatografií za eluci 20 až 60% EtOÁc/hexan, čímž bylo získáno 110 mg titulní sloučeniny jako bílé pěny, která byla lyofilizována ve směsi MeOH/voda, čímž bylo získáno i *
100 mg (výtěžnost 61 %) titulní sloučeniny jako bílého prášku.
k
MS: (elektrospray, + ionty) m/e 812 (Μ + H).
MS: (vysokorozlišovací) hodnoty vypočtené pro C45H4oN5FĚ03 (M+H),
812,3055 Zjištěno: 812,2994.
* » ♦ » • · · · · ·
- 379 .-..
Příklad 425
9-[4-[2-Methyl-4-[methyl[[4'-(trifluormethyl)[1,1'bífenyl]-2-yl]karbonyl]amino]-lH-benzimidazol-l-yl]butyl]N- (2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid
, Ke kyselině mravenčí„(5,0 ml) při 0 °C byl přidán acetanhydrid (472 μΐ, 5 mmol). Reakční směs byla míchána při,0 ’C po dobu 30 minut a část (1,9 ml, 1,9'mmol) byla pomalu přidána při 0 °C k roztoku sloučeniny z části C příkladu 410 (300 mg, 0,61 mmol) v THF (0,5 ml). Po 30 minutách byla reakční směs rozdělena mezi EtOAc (20 ml) a nasycený hydrogenuhličitan sodný (20 ml) a organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (5 ml) a solankou (5 ml), vysušena'síranem sodným a odpařena na 189 mg formamidu.
K roztoku části formamidu (312 mg) v THF (3 ml) při 0 °C byl přidán po kapkách hydrid hlinitolithný (515 μΐ, * 4 • 4 9
- 380
1,0 M v THF, 0,515 mmol). Chladící lázeň byla odstraněna a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 30 minut. Následovalo propláchnutí vodou (0,5 ml), přídavek 1 M vinanu sodnohořečnatého (5 ml) a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě intenzivně 2 hodiny.. Reakční směs byla extrahována EtOAc (2 x 10 ml) a organické extrakty byly promyty solankou (5 ml), vysušeny síranem sodným a odpařeny za vzniku 110 mg matného oleje. Surový produkt byl přečištěn rychlou chromatografií.na silikagelu (35 g) za eluce postupným gradientem 60% až 80% směsí EtOAc/hxan, čímž byla získána titulní sloučenina (280 mg,.,89 %) jako žlutá pěna.
B.
Stejným způsobem jako v části C příkladu 418 byla sloučenina z části A (218 mg, 0,431 mmol) acylována sloučeninou z části A příkladu 415, čímž byla získána titulní sloučenina (289 mg, 89 %) jako bílá pěna.
MS (ES, + ionty) m/z 741 (Μ + H).
Následující sloučeniny byly připraveny využitím procedur, které byly popsány výše.
• « · · * «
Přiklad 426
9-[5-[Bis(3-kyanopropoxy)fosfinyl]pentyl]-N-(2,2,2trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid
- 381 _· * • · · » · · ·
MS (ESI, + ionty): 576 (Μ + Η) , 593 (M + NHJ ,
Příklad 427 · .
Monohydrochlorid 9-[4-(dipentylamino)butyl]-N-(2,2, 2trífluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamidu
MS (elektrospray, ionty):,m/z 503 , (Μ + H).
Příklad 428
- ---------------- 1
N-Oxid 9-[4-(dipentylamino)butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)9H-fluoren-9-karboxamidu
44« ··· ♦ * • ·
382
MS (elektrospray, - ionty) m/z 519 (Μ + H) .
Příklad 429
Dihydrochlorid 9-[3-[[2-[[2-(2-pyridinyl)benzoyl]amino]-5pyridinyl]amino]propyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren9-karboxamidu
MS (ÉSI-NH3, + ionty) 622 (Μ + H); 620 (Μ -H) .
Příklad 430
Bis(2-pyridinylmethyl)ester kyseliny [5-[9-[[2,2,2třifluorethyl)amino]kárbonyl]-9H-fluoren-9yl]pentyl]fosfonové
MS (ESI, + ionty): 624 (M + H).
• · · · · · ·
383
Příklad 431
Bis(2-methylpropyl)ester kyseliny [5-[9-[ [2,2,2trifluorethýl)amino]karbonyl]-9H-fluoren-9y1]penty1]fos fónové
MS (ESI, + ionty): 554 (M+H), 571 (M + NHJ .
Příklad 432
Bis(2,2-dimethylpropyl)ester kyseliny [5-[9-[[2,2,2trífluorethyl)amino]karbonyl]-9H-fluoren-9yl]pentyl]fosfonové
MS (ESI, + ionty): 582 (Μ + Η), 599 (M + NHJ .
fr ·
- 384 ♦
* · · · r » « · * · · · «·· • a · ♦ •· · fcfc ··
Příklad 433
Bis(tetrahydro-2H-pyran-2-ylmethyl)ester kyseliny [5-[9[[2,2,2-trifluorethyl)amino]karbonyl]-9H-fluoren-9-
MS (ESI, + ionty): 638 (M + H), 655 (M + NH4) .
Příklad 434
9-[4-[4-(Benzoylamino)fenyllbutyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl) 9H-fluoren-9-karboxamid
MS (elektrospray, + ionty): m/z 543 (Μ + H).
Příklad 435
Monohydrochlorid 9-[4-[4-[[[1-(fenylmethyl)-2piperidinyl]karbonyl]amino]fenyl]butyl]-N-(2,2,2trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamidu • · ·: · λ · ·· · • · 4 · · · · ··» ··· Ο Q R · ♦ · ·· · · <3 0 0 ·«** ··· « · ·· ··
Příklad 436
Bis(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)ester. kyseliny [5-[9[[2,2,2-trifluorethyl)amino]karbonyl]-9H-fluoren-9yl]pentyl]fosfonové
MS (ESI, + ionty): 610 (M + H), 627 (Μ + NH/; (- ionty) 608 (Μ - H) .
Příklad 437
Monohydrid 9-[4-[4-[[2-(4-morfolinyl)benzoyl]amino]fenyl] butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamidu
o • · • ·
- 386 *«· • · * · · · Μ» * *
MS (elektrospray, + ionty): m/z 628 (Μ + H).
Příklad 438
9-[6-(Dibutylamino)-6-oxohexyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H* fluoren-9-karboxamid
MS (ESI, + ionty): 517 (Μ + H).
Přiklad 439
9- [5- (3-Oxo-2, 4-dioxa-3-fosfaspiro [5.5] uhdekari-3yl)pentyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamidu
MS (ESI, + ionty) : 550 (Μ + .H) .
387 4.. .
Příklad 440
Bis(2-pyridinylmethyl)ester kyseliny [5-[9-[[2,2,2trifluorethyl)amino]karbonyl]-9H-fluoren-9yl]pentyl]fosfonové
MS (ESI, - ionty): 622 (Μ - H).
*
Příklad 441
9- [3-[Acetyl[2-[[[4'-(trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2yl]karbonyl]amino]-5-pyridinyl]amino]propyl]-MH (2,2,2trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid
MS (M + Hf @ 731
Příklad 442
Bis[2-(2-pyridinyl)ethyl]ester kyseliny [5-[9-[[2,2,2trifluorethyl)amino]karbonyl]-9H-fluoren-9yljpentyl]fosfonové • *
MS. (ESI, + ionty): 652'. (Μ + H) ·.
Příklad 443
Monohydrochlorid N- (2,2,2-trifluorethyl)-9-[3-[6-[[[4'(1,1,1-trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2-yl]-karbonyl]amino] lH-benzimidazol-l-yl]propyl]-9H-fluoren-9-karboxamidu
MS: (M + H)+ = 713.
Příklad 444
Monohydrochlorid N-(2,2,2-trifluorethyl)-9-[3-[5-[ [ [4 ' (1,1,1-trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2-yl]-karbonyl]amino] ΙΗ-benzimidazol-l-yl]propyl]-9H-fluoren-9-karboxamid ♦ 4
389 ,:.. .:.
4 4 4 • 4 4 4 444 ·
4 44
Příklad 445
9-[3-[Methyl[2-[[ [4(trifluormethyl)[1/1'-bifenyl]-2yl]karbonyl]amino]-5-pyridiriyl]amino]propyl]-N-(2,2,2l£ trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid
MS (M + H)+ @ 703.
Přiklad 446 9-[3-[[2-[(2-(4-Morfolinyl)benzoyl]amino]5pyridinyl] amino]propyl] -N- (2,2, 2-trif l.uorethyl) -9H-fluoren 9-karboxamid
.HCI sůl »·* «tt
- 390 “¥*·♦ ··· • · · ·« «
MS: (M + H)+ @ 630.
Příklad 447
Bis[2-[1-(trifenylmethyl)-lH-imidazol-2-yl]ethyl]ester kyseliny (5-[9-[[(2,2,2-trifluorethyl)amino]karbonyl]-9Hfluoren-9-yl]pentyl]fosfonové
MS (ESI, + ion)
Příklad 448
9-[3-[[2-[(2,5-Dichlorbenzoyl)amino]-5pyridiriyllamino]propyl]-N-(2; 2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren9-karboxaniid
MS (Μ + H)' @ 613.
44 4
393, ;
444 4 4
4 4
494 444
4 · 94
Příklad 449
Bis(4-pyridinylmethyl)ester kyseliny [5-[9-[[(2,2,2trifluorethyl)amino]karbonyl]-9H-fluoren-9yl]pentyl]fosfonové
MS (ESI, + ion)
Příklad 450
Bis[3-(2-pyridinyl)propyl]ester kyseliny [5-[9-[[ (2,2,2 trifluorethyl)amino]karbonyl}-9H-fluoren-9^
MS (ESI, + ion): 680 (Μ + H).
• 4
Příklad 451
9-[3-[[5-[[(2,5-Dichlorfenyl)sulfonyl]amino]-2pyridinyl]oxy]propyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9karboxamid
MS: (M + H)+ @ 650; mol hmotn (MW) 649.
Přiklad 452
9-[3-[[5-[[(2-Fenoxyfenyl)sulfonyl]amino]-2pyridinyl]oxy]propyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9karboxamid
Příklad 453
N-(2,2,2-Trifluorethyl)-9-[3-[{5- [([4'(trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2-yl]sulfonyl]amino]-2pyridinyl]oxy]propyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9karboxamid
4» • « ** 39Š ίϊ :
rfrf·· rfrfrf rfrf » rfrf · • · · rfrfrf • · • rf rfrf
MS: (M + H) + @ 726.
I
Příklad 454' “ »
Bis[3-(6-methyl-2-pyridinyl)propyl]ester kyseliny [5—[9[[{2,2,2-trifluorethyl)amino]karbonyl]-9H-fluoren-9yl]pentyl]fosfonové
MS (ESI, - ion): 706 (Μ - H).
Příklad 455
Monohydrochlorid 9-[3-[[5-(benzoylamino)-3-raethyl-2pyridinyl]-oxy]propyl]- N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren 9-karboxamid • · ·
• · * « • · ♦ · • ♦ · · · ·
HCl
MS (ESI, + ion): 560 (Μ + H).
'Příklad 456
Monohydrochlorid 9-[3-[[([1,1'-bifenyl]-2yl) karbonyl ] amino ] 3-itiethyl-2-pyridinyl ] oxy] propyl ] - N (2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamidu
Příklad 457
Bis 2-(l-H-imidazol-2-yl)ethylester kyseliny [5—[9— t [[(2,2,2-trifluorethyl)amino]karbonyl]-9H-fluoren-9yljpentyl]fosfonové • © · © © * · · © © · • » ·· «
/tef '
VNH
MS (ESI, + ion) : 630· (Μ + H) .
Příklad 458
N- (2,2,2-Trifluorethyl)-9-[3-[5-[[[4' (trifluormethyl)[1/1'-bifenyl]-2-yl]sulfonyl]amino]-1Hbenzimidazol-1-yl]propyl]-9H-fluoreň-9-karboxamid
Přiklad 459
9-[3-[[Methyl-5-[(2-fenoxybenzoyl)amino]-2-pyridinyl]oxy] propyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid
-.:49 é
MS (ESI, + ion): 652 (Μ + H).
Příklad 460
9-[3-[[3-Methyl-5-[[2-(2-pyridinyl)benzoyl]amino]-2pyridyl]oxy]propyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9karboxamid
MS (ESI, + ion): 637 (Μ + H).
Příklad 461
Bis [ (6-methyl-2-pyridinyl)methyl]ester kyseliny [5-[9[ [ (2,2,2-trifluorethyl)amino]karbonyl]-9H-fluoren-9-
MS’ (ESI, +-ionty) : 652 (Μ + H) .
* 0
Příklad 462
9-[3-[[3-Methyl-5-[[(2-(4-mrofolinyl)benzoyl]amino]-2pyridinyl]oxy]propyl]-N-(2,2, 2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9karboxamid • 0 • » « ·· 0
MS (ESI, + ion) : 645 (M +. H) .
Příklad 463
9- [3- [ [5- [Methyl [4 ' - (trifluormethyl) [1,1'-bifenyl]-2yl]sulfonyl]amino]-2-pyridinyl]oxy]propyl]-N-(2,2,2trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid
MS: (M + Hf @ 704; (Μ - H) 702.
Příklad 464
9-[3-[2,3-Dihydro-3-methyl-2-thioxo-5-[[[4 ' (trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]-1Hbenzimidazol-1-yl]propyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9Hfluoren-9-karboxamid • ·* • · •, n Q.....
- · j y o · - ·· · · ···* ··· *« «
Příklad 465
9— [ 4—[[5-(Benzoylamino)-2-pyridinyl]oxy]butyl]-N-(2,2,2trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid
MS (ESI, + ion)
560 (Μ + H) .
Přiklad 466 .
9-[4-[[5-[(2-Fenoxybenzoyl)amino]-2-pyridinyl]oxy]butyl]-N(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid
« · · · ·
4
-.□99.ίτ
MS (ESI, + ion): 652 (Μ + H).
Příklad 467
9-[3~[[5-[[4'-Chlor-[1,1'-bifenyl]2-yl)karbonyl]amino]-4methyl-2-pyridinyl]oxy]propyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9Hfluoren-9-karboxamid
MS (ESI, + ion): 670 (Μ + H).
Příklad 468
9-[3-[2-(Methylthio)-5-[[[4'-(trifluormethyl)[1,1'bifenyl] -2-yl) karbonyl] amino] -lH-benz.imidazol-1-yl]propyl]· N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid i
.1 i
ί
MS: (Μ + H) @ 759.
-.·4οο:
φφφ Φ φφφ « φ φ φ' ·♦ · φ φ · • φ φ φφφ φφφ * φ φ φ φφ
Příklad 469
9-[3-[2-(Methylthio)-6-[[[4'-(trifluormethyl) [1,1' — •ί bifenyl]-2-yl)karbonyl]amino]-lH-benzimidazol-l-yl]propyl]-
N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid
MS: (M· +J H)+ @ 759.3 , ' . * 1 í '
Příklad 470
9- [3- [ [1-Měthy1-5- [ [ [4' - (trif luormethyl) .[1,1' -bifenyl] -21 l <
yl] karbonyl] amino] -lH-benzimidazol-2-^ýl] thio]propyl] -N- (2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid
MS: (M + H)f @ 759.
Příklad 471
9- [3- [ [l-Methyl-6- [ [ [4(trifluormethyl) [1,1' -bifenyl],-2 yl]karbonyl)amino]-lH-benzimidazol-2-yl]thio]propyl]-N(2,2,2-trifluorethyl) -9H-fluoren-9-karboxamid ..
MS: (M + H)+ @ 759.
Příklad 472 ,
9- [4-[[5-[[4'-Chlor[1,1'-bifenyl]—2—yl)karbonyl]amino]-14 methyl-2-pyridinyl]oxy]butyl]-N-(2, 2,2-trifluorethyl)-9Hfluoren-9-karboxamid ' '
Příklad 473
Cl * · « * * « b · b · * b ··» bbb * b b b b *b b«
MS: (ESI, + ion): 684 (Μ + H) .
Příklad 474
9-[3-[2-[(2-Pyridinylmethyl)thio]-5-[[ [4 (trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]-1Hbenzimidazol-l-yl]propyl]-N-(2,2, 2-trifluorethyl)-9Hfluoren-9-karboxamid
Příklad 475
9-[3-[2-[ (2-Pyridinylmethyl) thioJ-6-[ [ [4·'- v (trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]-1Hbenzimidazol-l-yl]propyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9Hfluoren-9-karboxamid
MS: (Μ + H) * @ 836; (Μ - H) @ 834.
• 4
-.Ϊ4£)3,:Γ ’ · C 4 4 4 4 * * * · 4 4 4
4 4 · » 1 4 · 4 ♦ 4 4 4 >· 4 444«
Příklad 476
9-[3-[2-[(2-PyridinyImethyl)thio]-6-[ [ [4 '(trifluormethyl) [1,1' -bifenyl] -2-yl] karbonyl] amino.] -1Ήbénzimidazol-l-yl]propyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9Hfluoren-91karboxamid
Příklad 477 . -.
.9-(3-[2-[(3-Pyridinylmethyl)thio]-5-[ [ [4'- .
' (trifluormethyl),[1, 1 .'-bifenyl] -2-yl] karbonyl] amino] -1H* benzimidazol—1-yl]propyl]-N-(2, 2,2-trifluorethyl) -9Hfluoren-9-karboxamid- · ·’ - , .
CFq
MS: (M + H) * @ 836; (Μ - H) @ 834.
404/«· + ·
Příklad 478
Dihydrochlorid 9-[4-(4-[[(2-(2-pyridinyl)benzoyl]amino]-1yljbutyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid
•2HCI
MS: (Μ + H) * 610.
Příklad 479
N-(2,2,2-Trifluorethyl)-9-(4-[5-[ [ [4'(trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]-1,3dioxan-2-yl]butyl]-9H-fluoren-9-karboxamid, isomer A
MS: (elektrospray, - ionty) m/z 697 (Μ + H)
Příklad 480
N-(2,2,2-Trifluorethyl)-9-[4-[5-[[[4'(trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]-1,3dioxan-2-yl]butyl]-9H-fluoren-9-karboxamid, isomer B
4 • 4 • ·*
‘Isomer B
MS: (elektrospray, - ionty) m/z 697 (Μ + H).
Příklad 481 ,(5R) -N- (2,2,2-Trifluorethyl) -9- [4 - [5- [ [ [4'(trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2-yl]kárbonyl]amino]-1,3 dioxan-2-yl]butyl]-9H-fluoren-9-karboxamid, isomer A
ISOMER A
- i . MS: (elektrospray, - ionty) m/z 713 (Μ + H).
I
Přiklad 482 (5R)-N-(2,2,2-Trifluorethyl)-9-[4-[5-[[[4'(trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2-yl]kárbonyl]amino]-1,3 dioxan-2-yl]butyl]-9H-fluoren-9-karboxamid, isomer B
ISOMER B • ♦ ·
- 405:MS: (elektrospray, - ionty) m/z, 713 (M + H).
Příklad 483
Monohydrochlorid 9-[3-[5-(benzoylamino)-lH-benzimidazol-1yl]propyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamidu
Příklad 484
Monohydrochlorid N-(2,2,2-trifluorethyl)-9-[4-[4-([[[4'(trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]methyl]ΙΗ-imidazol-l-yl]butyl]-9H-fluoren-9-karboxamidu
MS: (M + H)+ 691.
« «
07. • fc · ·
Příklad 485
Monohydrochlorid N- (2,2,2-trifluorethyl)-9-[4-[5-[[[4' (1,1,1-trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2-ylJkarbonyl]amino]ΙΗ-benzimidazol-l-yl]butyl]-9H-fluoren-9-karboxamidu
MS: (M + H)+ 727. .
Příklad 486
Monohydrochlorid 9-[4-[5-(benzoylamino)-lH-benzimidazol-1yljbutyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamidu
Příklad 487
Monohydrochlorid N-(2,2,2-trifluorethyl)-9-[4-[6-[[[4'(1,1,1-trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2yl]karbonyl]aminoJmethyl]-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]butyl]-9Hfluoren-9-karboxamidu
MS: (Μ + Η)+ 727.
Příklad 488
Ν-(2,2,2-Trifluorethyl)-9-[4-[6-[[[4'(trifluormethyl) [1,1'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]-9H^ purin-9-yl]butyl]-9H-fluoren-9-karboxamidu
MS: (elektrospray, + ionty) m/z 729 (Μ + H).
Příklad 489
N-(2,2,2-Tri fluorethyl)-9-(3-[6-[[[4'(trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]-9Hpurin-9-yl]propyl]-9H-fluoren-9-karboxamidu
Příklad 490
Monohydrochlorid N-(2,2,2-trifluorethyl}-9-[[3- [ [[4'(trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]-1Hbenzimidazol-2-yl]propyl]thio]-9H-fluoren-9-karboxamidu
MS: (M + H)+ @ 745.
Příklad 491
9-[4-[5-Methoxy-2-methyl-4-[[[4'-(trifluormethyl) [1,1'bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]-lH-benzimidazol-l-yl]butyl]N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamidu
I » «
- 4ΐο.:τ. .
• « * rfrf · • · · · rf • · • · rfrf
MS: (elektrospray, + ionty).
Příklad 492
N-(2,2,2-Trifluorethyl)-9-[4-[7-[[[4'(trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]-1Hbenzimidazol-1-yl]butyl]-9H-fluoren-9-karboxamid
MS: (elektrospray, + ionty) m/z 727 (Μ + H).
Příklad 493
Monohydrochlorid 9-[3-[5-[[2-(2i!
benzothiazolyl)benzoyl]amino]-ΙΗ-benzimidazol-1-yl]propyl]N- (2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamidu
MS: (Μ + H) = 702.
9
999 99«
- 41L·- · Α S · Η 999
Příklad 494
N-(2,2,2-Trifluorethyl)-9-[3-[4-[[[4'(trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]-1-Hbenzimidazol-l-yl]propyl]-9H-fluoren-9-karboxamid
Příklad 495
N-(2,2,2-Trifluorethyl)-9-[3-[7-[[[4 (trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]-ířH benzimid-azol-l-yl]propyl]-9H-fluoren-9-karboxamid
MS: (elektrospray, + ionty) m/z 713 (Μ + H).
- 412
Příklad 496
Ν-(2,2,2-Trifluorethyl)-9-[3-[5-[[[4' ~ (trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]-lHimidazol-l-yl]propyl]-9H-fluoren-9-karboxamid
MS: (M + H)+ = 713.
Příklad 497
9-[4-[1,3-Dihydro-2-oxo-4-[[[4'-(trifluormethyl)[1,1'bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]-2H-benzimidazol-2-yl]butyl]N-(2,2,2-trífluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid
MS: (elektrospray, + ionty) m/z 743 (Μ + H).
- 413.
A«A « · • A*
A A
Příklad 498
Monohydrochlorid N-(2,2,2-trifluorethyl)-9-[4-[5-[ [ [4 '(trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]-1Hbenzirnidazol-2-yl]butyl]-9H-fluoren-9-karboxamidu
MS: (M + H)+ = 727.
Přiklad 499
Monohydrochlorid 9-[3-[2-methyl-5-[[ [4'(trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]-1Hbenzimidazol-l-yl]propyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9Hfluoren-9-karboxamidu
MS: (M) @ 726.
Příklad 500
9- [4 - [2-Methyl-5-[[[4(trifluormethyl) [1,1'-bifenyl]-2yl]karbonyl]amino]-ΙΗ-benzimidazol-1-yl]butyl]-N-(2,2,2trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid
- 414
4»l* « 4 · *44 · » • B · 4
44« «< 4 * :
4·· 444 • 4
4· »»
MS:' (M) ’.
Příklad 501
9- [3- [ l-Methyl-5-[[[4'-(trifluormethyl) [1,1'-bifenyl]-2yl]karbonyl]amino]-lH-benzimidazol-2-yl]propyl]-N-(2,2,2 trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid
MS: (M + H)+ = 727.
Příklad 502
9-[3-[1-Methy1-6-[ [ [4'- (trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2yl]karbonyl]amino]-lH-benzimidazol-2-yl]propyl]-N-(2,2,2 trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid
H
4J5 -:
·♦*· ···
MS: {Μ + H)+ = 727.
Přiklad 503
9- [3-[5- [ [[3',5'-Bis(trifluormethyl) [1,1'-bifenyl]-2yl]karbonyl]amino]-lH-benzimidazol-l-yl]propyl]-N- (2,2,2 trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid
MS: (M)+ @ 780.
Příklad 504
N-(2,2,2-Trifluorethyl)-9-[3-[5-[[[3'(trifluormethyl) [1, l'-bifenyl] -2-yl] karbonyl ], amino ]-1Hbenzimidazol-1-yl]propyl]-9H-fluoren-9-karboxamid
MS: (M) @ 712.
Příklad 505 ...
N-(2,2,2-Trifluorethyl)-9-[3-[5- [ [ [4 '(trifluormethoxy) [1,1'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]-1Hbenzimidazol-1-yl]propyl]-9H-fluoren-9-karboxamid
4Í6
4··· • * ♦ ♦ · • 4 4 ·· · • 4 · · ·« 4 4· 44
MS:. (M)+ @ 728.
Příklad 506
9-[[5-{Dímethoxfos f inyl)penty1]amino]-N-(2,2,2trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid
ch3 /-ch3
MS:
(ESI, + ionty): 498 (Μ + H), 515 (M + NH4
Příklad 507
Fenylmethylester kyseliny trans-[3-[9-[[[2,2,2trifluorethyl)amino]karbonyl]-9H-fluoren-9-yl]propyl][4[[[4'-(trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2yl]karbonyl]amino]cyklohexyl]karbamové
trans isomer • · * 4 • · · · · · « · · · · ·· « 99 99
MS: (ES, + ionty) m/z 845 [M + NH4] ,
Příklad 508
Monohydrochlorid trans-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9-[3-[[4 [[[4'-(trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2yl]karbonyl]amino]cyklohexyl]amino]propyl]-9H-fluoren-9 karboxamidu
trans isomer
MS: (ES, + ionty) m/z 694 (Μ + H).
Příklad 509 ' .
Monohydrochlorid trans-9-[3-[[4benzoylamino)cyklohexyl]amino]propyl]-N-(2,2,2,trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamidu
- m
Příklad510
Monohydrochlorid trans-9-[3-[[4benzoylamino)cyklohexyl]methylamino]propyl]-N-(2,2,2, trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamidu
MS: (ES, + ionty) m/z 647 [M + H].
Příklad 511
N-Oxid N-(2,2,2-trifluorethyl)-9-[4-[5-[ [ [4 '(trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]-2 pyridinyl]butyl]-9H-fluoren-9-karboxamidu
MS: (ES, + ionty) m/z 704 [Μ + H].
Příklad 512
N-Oxid N- (2,2,2-trifluorethyl)-9-[4-[2-[[[4'(trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]-5 pyridinyl]butyl]-9H-fluoren-9-karboxamidu
- 41¾ φ·** φ·· φ » φ • φ φ φφφ
Příklad 513
9-[4-(3-Οχο-2,4-dioxa-3-fosfaspiro[5.5]undekaň-3-yl)butyl]- Ν- (2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid
MS: (ES, + ion): 536 [Μ + H].
Příklad 514
N-(2,2,2-Trifluorethyl)-9-[4-[[5-[[(4'(trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]-2pyridinyl] oxy] butyl] -9H-f.luoren-9-karboxamid
* fc. · fc « · • fcfc • fc · • · · l· fc · • · • fc fc*
MS: (ESI, + ion): 704 (Μ + H).
Přiklad 515
9-[4 - [ [4-Methyl-5-[[[4'-(trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2yl]karbonyl]amino]-2-pyridinyl]oxy]butyl]-N-(2,2,2trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid
Příklad 516
MS (ESI, + ion)
718 (Μ + H).
Příklad 517
9-[4-[4-[[3'-Chlor[1,1'-bifenyl]-2-yl)karbonyl]amino]-1Hbenzimidazol-1-yl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9Hfluoren-9-karboxamid
9 9
O
MS: (ESI, + ion):693 (M+ H) .
·’· * *
Přiklad 518
9-[4-[4-[[2-(1,1-Dímethylethyl)benzoyl]amino]-1Hbenzimidazol-l-yl]butyl]-N-(2,2,2-trifluořethyl)-9Hfluoren-9-karboxamid
MS: (ESI, + ion) : 639 (Μ + H)'.
Příklad 519
9-[4-[4-[[2-(1,1-Dimethylethyl)benzoyl]amino]-2-methyl-lH benzimidazol-l-yl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9Hfluoren-9-karboxamid
O
H • · rf · rf · * rf • •rf rfrfrf • rf • rf rfrf
MS: (ESI, + ion): (Μ + H) ,
Příklad 520
Monohydrochlorid N-(2,2,2-trifluorethyl)-9-[4-[5-[ [ [4 '(trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]-2pyridinyl]butyl]-9H-fluoren-9-karboxamidu
Příklad 521
Monohydrochlorid N-(2,2,2-triflúorethyl)-9-[4-[2- [ [ [4' (trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]-5pyridinyl]butyl]-9H-fluoren-9-karboxamidu
MS: (ES, + ion): m/z 688 [M+H].
4*23» *>·* « · * • · * · • · · . · .
• * · * ··« ··· • « »» * ·
Příklad 522
Monohydrochlorid 9-[4-[2-(Benzoylamino)-5-pyridinyl]butyl] N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamidu
Přiklad 523
9-[4-[4-(Benzoylamino)-lH-indol-l-yl]butyl]-N-(2,2,2trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid
MS: - (ES, + ion): m/z 582 [M+H]. '
Příklad 524
Monohydrochlorid N-(2,2,2-trifluorethyl)-9-[4-[2-[[[4'(trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]-5pyrimidinyl]butyl]-9H-fluoren-9-karboxamidu « 4 4
4 ·
4 4 « « « « «44 »44
- 4á4·
Příklad 525
Monohydrochlorid 9-[4-[2-(Benzoylamino)-5pyrímidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9karboxamidu
m/z 545 (Μ + H).
MS: (ES, + ion)
Příklad 526
Dihydrochlorid 9-[4-[5-[[2-(4-Morfolinyl)benzoyl]amino]-2pyridinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9karboxamidu
•HCI
H
-,2U5.h
Λ 9 9 ·
Q φ » ť ΦΦ Φ • ♦
Φ · » ·
MS: (ES, + ion); m/z 629 (M+H).
Příklad 527
Dihydrochlorid 9-[4-[5-[[2-(2-pyridinyl)benzoyl]amino]-2pyridinyl}butylJ-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9karboxamid
MS (ES, + ionty): 621 (Μ + H).
Přiklad 528
Dihydrochlorid 9—[4 —[5—[[[1-(fenylmethyl)-2piperidinyl]karbonyl]amino]2-pyridinyl]butyl]-N-(2,2,2li, trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid
MS (ES, + ion)m/z 641 (M + H).
Příklad 529
Monohydrochlorid 9-[4-[4-[[2-(4-morfolinyl)benzoyl]amino]ΙΗ-indol-l-yl]butyl]-9H-fluoren-9-karboxamid · · · · ·
- «42 6 · * · ··»▼ ·«· *· *»
Odt ·*·
MS (ES, + ionty) m/z 536 (Μ + H) .
Přiklad 530
N-(2,2,2-Trifluorethyl)-9-[3-[4-[[ [4 ' (trifluormethyl)[1,1'-bifenyl)-2-yl]karbonyl]amino]-1Hindol-l-yl]propyl]-9H-fluoren-9-karboxamid
múz 729 (M + NH,·,) .
MS (ES, + ionty)
Přiklad 531
Monohydrochlorid N-[1-[4-[9-[[(2,2,2trifluorethyl)karbonyl]amino]-9H-flúoren-9-yl]butyl]-IH indol-4-yl]-1-(fenylmethyl)-2-piperidinkarboxamidu
•HCI
- £21 •00 »00
MS {ESI, + ion) m/z 679 (Μ + H) .
Příklad 532
N-(2,2,2-Trifluorethyl)-9-[3^[5-[[ [4'(trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]-1Hindol-5-yl]propyl]-9H-fluoren-9-karboxamid
MS (ES, + ionty) m/z
729 (M + NHJ .
Příklad 533
N-(2,2,2-Trifluorethyl)-9-[3-[[5- [ [ [4 ' (trifluormethyl)[1,1'-bifenyl)-2-yl]karbonyl]amino]-2pýridinyl]thio]propyl]-9H-fluoren-9-karboxamid
MS (ES, + ionty) m/z @ 706 [M + H]\ • v ·
Příklad 534
9-[4-[4-[[2-(2-Pyridinyl)benzoyl]amino]-lH-indol-1yl]butyl]-N-2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid
659 (Μ + H).
MS (ES, + ionty) m/z
Příklad 535 , N-(2, 2,2-Trifluorethyl)-9-[4-[4-[[[4'(trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]-2Himidazol-2-yl]butyl]-9H-fluoren-9-karboxamid
Příklad 536
N-(2,2,2-Trifluorethyl)-9-[4-[4-[[[4'(trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]-1Himidazol-l-yl]butyl]-9H-fluoren-9-karboxamid
MS: (elektrospray,
+ . ionty) m/z 727 (Μ + H).
Příklad 537
N- (2,2,2-Trifluorethyl)-9-[4-[4- [ [ [4 '(trif luormethyl) [.1,1 '-bifenyl]-2-yl] kárbonyl lamino] -1Hpyrrol[2,2-b]pyridin-l-yl]butyl]-9H-fluoren-9-karboxamid
m/z 727 (Μ + H).
MS (ES, + ionty)
Příklad 538
Monohydrochlorid 9-[3-[2,3-dihydro-5-[[[4 ' (trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2-yl]kárbonyl]amino]-1Hindol-l-yl]propyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9karboxamid .UO.h • φ · · · Φ β ο ο • φ · · φ * · **
MS (ESI) m/z [Μ +, Η] + @ 714; [Μ + Η] @ 712.
:
Η '
Příklad 539
9-[3-[2,3-dihydro-2,3-dioxo-5-[[[4'-(trifluormethyl)[1,1'bifenyl]-2-yl]karbony!]amino]-lH-indol-l-yl]propyl]-N(2,2,2-trífluorethyl)—9H-fluoren-9-karboxamid
[Μ + H] 0 740, (ESI).
[M + H]+ 0 742;
Příklad 540
9-[3-[3-Acetoxy)-2,3-dihydro-2-oxo-5-[[[4'(trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]-1Hindol-l-yl]propyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9karboxamid
OAc
O
- .W .b • v · # · · • · 9 Φ 4 ο ββ β • · b • · ·· b ·
MS (ESI) m/z [M + H] + @ 786, [Μ - H]~ @ 784, (ESI).
Příklad 541
9-[3-[2, 3-Dihydro-2-oxo-5-[[[4(trifluormethyl) [1,1/bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]-lH-indol-í-yl]propyl]-N(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid
MS: m/z [M + H]+ @ 728, [Μ - H]’ @ 726, (ESI).
Příklad 542 j
9-[3-{6-[[4'-Chlor(1,1'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]-2,3 dihydro-2-oxo-3-benzyloxazolyl]propylJ-N-(2,2,2trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid
MS:' m/z @ 713 [M + NHJ+, @ 694 [Μ - H]', (ESI).
Příklad 543
9-[3-[2,3-Dihydro-2-oxo-6-[[[4'-(trifluormethyl) [1,1'bifenyl]-2-yl]karbonyliamino]-3-benzoxazolyi]propyl]-N(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamíd «I 4
- 4*32 • « 4 4 4 β · · ο ο ο
4*4 4 4 • · 4 4 4 4 4
MS:
m/z [Μ + Η]' @ 730, [Μ - Η].' @ 728, (ESI)
Příklad 544
9-[4-[2-Propyl-4-[[[4'-(trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2yl]karbonyl]amino]-lH-benzimidazol-l-yl]butyl]-N-(2,2,2trifluorethyl)—9H-fluoren-9-karboxamid
Příklad 545 . .
9-[4-[2-(Diethylamino)-4-[[[4'-(l,l,1-trifluormethyl) [1,1'bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]-IH-benzimidazol-l-yl]butyl]N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid
O o
♦·· ···
Příklad 546
9-[4-[2-Methoxy-4-[[[4(trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2yljkarbonyl]amino]-lH-benzimidazol-l-yl]butyl]-N-(2,2,2trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid
Příklad 547
9-[4-[2-(Methylthio)-4-[[[4'—(trifluormethyl) [1,1'bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]butyl] Ň- (2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid
Příklad 548
9- [4-[2-Chlor-4-[[[4'-( trifluormethyl) [1,1'-bifenyl]-2yl].karbonyl] amino]-lH-benzimidazol-l-yl]butyl] -N- (2,2,2trifluorethyl)—9H-fluoren-9-karboxamid ♦ · · A
Příklad 549 bis(1-Methylethyl)ester kyseliny [[[2-[9-[[ (2,2,2Trifluorethyl)amino]karbonyl]-9H-fluoren-9y1]ethyl]amino]methyl]fosfonové
n^cf3
H • HCI
NH.
o k°'
MS· .(ES,· + ionty) m/z 513 [Μ + H]
Příklad 550
N-(2,2,2-Trifluorethyl)-9-[4-[5-[[[4'(trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]-1Hindol-l-yl]butyl]-9H-fluoren-9-karboxamid
O
MS (ES, + ionty) m/z 726 [M + H].
Příklad 551
9-[4-[5-(Benzoylamino)-lH-indol-l-yl]butyl]-N^(2,2,2trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid
MS (ES, + ionty) m/z 582 [M + H] . .
Přiklad 552
N-(2,2,2-Trifluorethyl)-9-[4-[5-[[[4'(trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]-2pyridinyl]-3-butenyl]-9H-fluoren-9-karboxamid
MS (ES, + ionty) m/z
684 [Μ + H] .
Příklad 552A
Trifluoracetát N-(2,2,2-trifluorethyl)-9-[4-[5-[ [ [4 (trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]-2pyridinyl]-3-butenyl]-9H-fluoren-9-karboxamidu * · · β · « •· 9
9 9 «·
•TFA
MS (ES, + ionty) m/z
684 Μ + H) .
Příklad 553
Methylester kyseliny 2-[3-[9-[[ (2,2,2- ‘ .· trifluorethyl)amino]karbonyl]-9H-fluoren-9-yl]propoxy]-5[[ [4'-(trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]3-pyridinkarboxylové
MS (ES, + ionty) m/z 748 [Μ + H],
Příklad 554
Kyselina 2-[3-[9-[[(2,2,2-trifluorethyl)amino]karbonyl]-9Hfluoren-9-yl]propoxy]-5-[([4(trifluormethyl) [1,1'bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]-3-pyridikarboxylová
- 431.-4,
Φ « • · * « • · 4 »· · · 4 · • · · r 99 • 4 »4 Μ
MS (ES, + ionty) m/z 734 [Μ + H] .
Příklad 555
N- (2,2, 2-Tri fluore thyl) -9-[4-[4-[[ [4 ' (trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2-yl]sulfonyl]amino]-1Hindol-l-yl]butyl]-9H-fluoren-9-karboxamid
MS (ES, + ionty) m/z 762 (Μ + H) .·
Příklad 556
N-(2,2,2-Trifluorethyl)-9-[4-[4-[[[4'(trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2-yl]karbony1]amino]-1Híndol-l-yl]butyl]-9H-fluoren-9-karboxamid
fc fcfc fc ·
- 458 fcfcfcfc • fc fc ·«« fcfcfc • · fcfc fcfc
MS (elektrospray, + ionty) m/z 728 (Μ + H).
Příklad 557
N-(2,2,2-Trifluorethyl)—9—[5—[4—[[[4 (trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]-1Hbenzimidazol-1-yl]pentyl]-9H-fluoren-9-karboxamid
MS (elektrospray, + ionty) m/z 741 (Μ + H).
* . *
Příklad 558
9-[4-[4-[Methyl[[4'-(trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2yl]karbonyl]amino]-lH-benzimidazol-l-yl]butyl]-N-(2,2,2trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid
MS. (ES, + ionty) m/z 741 [Μ + H] .
· · fl · fl flfl · · · ·
Příklad 559
9-[3-[5-[Methyl[[4'-(trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2yl]karbonyl]amino]-lH-benzimidazol-l-yl]propyl]-N-(2, 2,2trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid
MS (ES, + ionty) m/z 727 [Μ + H].
Příklad 560 11 11.....1 11 H
N-(2,2,2-Trifluorethyl)-9-[4-[4-[[[4'(trifluormethyl) [1,1'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]-6Hpyrrol[2,2-c]pyridin-6-yl]butyl]-9H-fluoren-9-karboxamid
MS (ES, + ionty) m/z 727 (Μ + H) «
• 9 • · · · · 9 ·
»9 9 9
Příklad 561
9-[4-[2-(1-Methylethyl)-4-[[[4'-(trifluormethyl)[1,1'bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]-lH-benzimidazol-l-yl]butyl]N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid
MS: m/z 769 (Μ + H)+
Příklad 562
9-[3-[2-(Diethylamino)-5[[[4'-(trifluormethyl)[1,1'bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]-lH-benzimidazol-l-yl]propyl]N- (2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid
MS: (M + H)\ @ 784.
Příklad 563
Monohydrochlorid N-(2,2,2-trifluorethyl)-9-[4-[4-[[[4'<
(trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]-1Himidazol-l-yl]butyl]-9H-fluoren-9-karboxamiď * · « a , · . · · ·· « : · · • ·· ··
Příklad 564
Trifluoracetát N-(2,2,2-trifluorethyl)-9-[3-[[5- [ [ [4' (trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]-2 pyridinyl]amino]propyl]-9H-fluoren-9-karboxamid
CF3COÓH sůl
MS (ES, NH3, + ionty) m/z 689 (Μ + H) .
Přiklad 565
Butyl 3-[[[4'-(trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2yl]karbonyl]aminojpropylester kyseliny [4-[9-[[(2,2,2 trifluorethyl)amino]karbonyl]-9H-fluoren-9yl]butyl]fosfonové
-.:442.:7 ·' • · · © · • · · « » ©·· *«*
cf3
MS,(ES, NH3, + ionty) m/z. 689 (Μ + NH4), 789- (Μ + H) .
* I
Příklad 566
Butyl 2-[([4'-(trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2yl]karbonyl]amino]ethylester kyseliny [4-[9-[[(2,2,2trifluorethyl)amino]karbonyl]-9H-fluoren-9yljbutyl]fosfonové
ΜΞ (ES, NH3, + ionty) m/z 792 (M + NH4), 775 (Μ + H)
Příklad 567
Monohydrochlorid 9-[3-[[5-(benzoylamino)-2pyridinyl]amino]propyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren 9-karboxamidu .
-.3.43.:-.
> * ♦ 4 *44 «»
MS (ES, NH3,
(Μ + H) .
+ ionty) m/z 545
Příklad 568
Monohydrochlorid 9-[3-[[5-[[2-(2benzothiazolyl)benzoyl]amino]-2-pyridinyl]oxy]propyl]-N(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamidu
‘ HCI sůl
MS (ES, NH3, + ionty) m/z 679 (Μ + H) .
Příklad 569
Dihydrochlorid 9-[3-[[5-[[2-(2-pyridinyl)benzoyl]amino]-2pyridinyl]oxy]propyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9karboxamidu .M4
A.
• •fc • · · « ··· ·♦· • * fc· fcfc
HCl sůl . k -τ, * ' ;j :
MS (ES, NH3, + ionty) m/z 623 (Μ, + H) . /
Příklad 570 .· J *
Dihydrochlorid 9-[3-[[5-[[2-(4-morfolinyl)benzoyl]amino]-2pyrídinyl]oxy]propyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9 |l karboxamidu
/Γ o, r~\
N O
J*
HCl sůl
MS (ES, NH3, ’+ ionty) m/z 631 (Μ + H) .
JA ’ V.
Příklad 571
Dihydrochlorid 1- (fenylmethyl) -N- [2 - [3-.[9- [ [2,2,2trifluorethyl)amino]karbonyl]-9H-fluoren-9-yl]propoxy]-5pyridinyl]-2-piperidinkarboxamidu • »* · • · · * ··· ···
MS (ES, NH3, + ionty) m/z 643 (Μ + H) .
Přiklad 572
N-(2,2,2-Trifluorethyl) -9- [5- [ [5- [ [.[4' (trifluormethyl)[1,1'-bifenylJ-2-yl]karbonyl]amino]-2pyridinyl]oxy]pentyl]-9H-fluoren-9-karboxamid
Příklad 573
9-[5-[[5-(Benzoylamino)-2-pyridinyl]oxy]-2pyridinyl]oxy]pentyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9karboxamidu
• · · φ φφφ φφφ
Příklad 574
9- [3- [5- [ [4'-Chlor[1,1'-bifenyl]-2-yl)karbonyl]amino]-lHbenzimidazol-l-yl]propyl]^N-(2,2,2-trifluorethyl)-9Hfluoren-9-karboxamid
MS (ES, NH3, + ionty) m/z 680 (Μ + H) .
Příklad 575
Hydrochlorid 9-[3-[[5-[[(4'-Chlor[1]i'-bifenyl]-2yl)karbonyl]amino]-2-pyridinyl]oxy]propyl]-N-(2,2,2trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamidu
MS (ES, NH3,
Přiklad 576
9-[4-[4-[[(4'-Chlor[1,1'-bifenyl]-2-yl)karbonyl]amino]-1Hbenzimidazol-l-yl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9Hfluoren-9-karboxamid
Přiklad 577
9-[4-[4- [ [(4'-Chlor[1,1'-bifenyl]-2-yl)karbonyl]amino]-1Hindol-l-yl]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9karboxamid « ·4 • » • · ·
Příklad 578
Ν-(2,2,2-Trifluorethyl)-9-[3-[5-[ [ [ (4 '- (1,1,1trifluormethyl) [1,1'-bifenyl]-2-yl]kárbonyl]amino]-2Himidazol-2-yl]propyl]-9H-fluoren-9-karboxamid
Příklad 579
9- [4 - [ [5-Amino-l- [ [ (4 ' - (trif luormethyl) [1,1.' -bifenyl] - 2yl]kárbonyl]-1H-1,2,4-triazol-3-yl]thio]butyl]-N-(2,2,2trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid
0=
Β · » ·
- 443··..
«4
MS (ES, NH3, + ionty) m/z 710 (Μ + H) .
Příklad 580
9- [4- [[5-Amino-l-[[(4'-chlor[1,1'-bifenyl]-2-yl]karbonyl] 1H-1,2,4-triazol-3-yl]thio]butyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl) 9H-fluoren-9-karboxamid
Příklad 581
9-[3-[[5-Amino-l-[[(4'-(trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2yl]karbonyl]-1H-1,2,4-triazol-3-yl]thio]propyl]-N-(2,2,2trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid
MS (ES, NH3, + ionty) m/z 696 (Μ + H) .
Příklad 582
9-[3-[[5-Amino-l-[(4'-chlor[1,1'-bifenyl]-2-yl)karbonyl]1H-1,2,4-triazol-3-yl] thio] propyl] -N- (2,2, 2-trifluorethyl)
9H-fluoren-9-karboxamid • ·
- 45(Γ-
cf3 *
MS (ES, NH3, + ionty) m/z 662 (Μ + H) .
Příklad 583
N- (2,2,2-Trifluorethyl)-9-[4-[4-[[[4'(trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]-6Hpyrrol [2,3-c]pyridin-6-yl]butyl]-9H-fluoren-9-karboxamid
Příklad 584
N-(2,2,2-Trifluorethyl)-9-[4-[4-[[[4'(trifluormethoxy)[1,1'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]-1Hbenzimidazol-1-yl]butyl]-9H-fluoren-9-karboxamid
o » 9 » · · 9 ··♦ *«9
MS (ES, NH3, + ionty) m/z 743 (M + H) ,
Příklad .585
9-[4-[4-[[[(3',5'-Bis(trifluórmethyl)[1,1'-bifenyl]-2yl]karbonyl]amino]-ΙΗ-benzimidazol-l-yl]butyl]-N-(2,2,2 trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid
MS (ES, NH3, + ionty) m/z 795 (Μ + H) .
Příklad 586 _ N-(2, 2,2-Trifluorethyl)-9-[4-[4-[ [ [3' (trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]-1Hbenžimidazol-l-yl]butyl] i-9H-fiuoren-9-karboxamid • - . Ί
MS (ES, NH3, + ionty) m/z 727 (Μ + H) .
* * · «*« ·♦·
Příklad 587
9-[3-[2-(4-Morfolinyl)-5-[[[(4'-(1,1,1trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2-yl]karbonyl]amino]-1Hbenzimidazol-lyl]propyl]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-9Hfluoren-9-karboxamid
MS (ES, NH3, + ionty) m/z 741 (M + H).
Příklad 588
9- [4- [2-Methyl-4-[[[(3'-(trifluormethyl) [1,1'-bifenyl]-2yl]karbonyl]amino]-lH-benzimidazol-1-yl]butyl]-N-(2,2,2trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid
MS (ES, NH3, + ionty) m/z 741 (Μ + H) .
Příklad 589
9-[4-[l-Methyl-5-[[[4'-(trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2yl]karbonyl]amino]-lH-benzimidazol-2-yl]butyl]-N-(2,2,2trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid a
- 4ώ ·· · • · · * • · ♦ ♦ « ··* ·«· • » • · · v
9-[4-[1-methyl-6-{[ [4(trifluormethyl)[1,1'-bifenyl]-2yl]karbonyl]amino]-lH-benzimidazol-2-yl]butyl]-9H-fluoren9-karboxamid (1:1)
MS: (M + H) + = 741.
Příklad 590 i
9-[4-[(Ethoxy-2-benzthiozoiyl)thio]butyl]-N-propyl-9Hfluořen-9-karboxamid
MS (ES) 517 (Μ + H).
• · v
- Φ54 ♦ ·· ·
MS (ESI, + ionty): m/z 541 (Μ + H).
Příklad 592
MS (elektrospray, poz 1 ionty): m/z 531 (Μ + H) .
Příklad 593
MS (elektrospray, poz. ionty): m/z 668 (Μ + H) .
- 4J5 » · · 4 » · · 4
444 ··· «
♦ · ··
Příklad 594
(Μ + H)
- τ, Η .
MS (ESI, + ionty): m/z 689
706 (M + nh4;
Přiklad 595
MS (ES, + ionty): m/z 708 (Μ + H).
h.
r
Příklad 596 '
Sled reakcí pro přípravu titulní sloučeniny byl proveden várkově až do konečné syntézy amidu, který byl i
proveden za použití Varian· Vac Elute SPS 24. Během tvorby amidu a štěpení bylo veškeré míchání prováděno s Vac Elute ·' · » a o
SPS 24 s orbitálním míchadlem. Míchání bylo prováděno při 265 otáčkách za minutu, pokud není uvedeno jinak.
A.
PS =' polystyrénová pryskyřice síťovaná 1 % divinylbenzenu, 100 až 200 mesh
Titulní pryskyřice byla připravena způsobem, který je popsán v části D příkladu 688 s tím, že pro acylaci pryskyřice z části A příkladu 689 byl použit chlorid ’ kyseliny 9-(5-brompentyl)-9H-fluorenkarboxylové.
I
B.
PS
- 4« τί.
• ·· » . fc fcfcfcfc fc fc, fc · · · « * · · · ««·«·» • fcfc * fc · •» · fcfc fcfc
Titulní pryskyřice byla připravena způsobem, který je popsán u sloučeniny z části D příkladu 689 za využití 4ethoxykarbonylimidazol-2-thiolu (Maybridge Chemical Co.).
Pryskyřice z části B (6,6 mmol) byla opláchnuta 40 ml· THF a rozpouštědlo bylo odvedeno za použití tlaku dusíku. Pryskyřice byla podrobena reakci s roztokem 5,6 g (99 mmol, 15 ekv.) KOH v 15. ml vody, 30 ml MeOH a 30 ml. THF: Reakční směs byla zahřáta na 50 °C 'a vířivě míchána 4 dny. Reákční. ' směs byla ochlazena na·,.pokojovou teplotu a reakční roztok byl odstraněn. Pryskyřice byla propláchnuta: směsí THF’: voda v poměru 1,: 1 (3 x 50 ml), THF (3 x 50 ml), 5% kyselinou octovou v THF (3 x 30 ml), THF (3 x 50 ml), dichlormethanem (3 x 50 ml) a MeOH (3 x 50 ml). Titulní pryskyřice byla použita v dalším kroku bez další charakterizace.
© • » • ©\’ • ♦ *©
© ©· © · • • ·« ·
Q « © * •
9 ·«· • · • • «
Způsob A.
Pryskyřice z části C (300 mg, 0,28 mmol) v 25 ml polypropylenové zkumavce byla ovlhčena 3 ml dichlormethanu· a osušena. Pryskyřice byla suspendována v ,3 ml roztoku dichlormethan : DMF v poměru 1:1a dále byla podrobena reakci s 376 mg (1,9 mmol, 7 ekv.) hydrochloridu l—(3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (EDC) a 267 mg (1,9 nimol, 7 ekv.) l-hydroxy-7-azabenzotriazolu (HOAtj . Reakční směsí se' nechal 5 minut probublávat plyn diethylaminu (více nebo rovno 10 ekv.)v Reakční směs bylá
A míchána 18 hodin, reakční roztok byl odveden a pryskyřice byla opět podrobena reakci za stejných podmínek. Po 72 hodinách byl reakční roztok opět odveden a pryskyřice byla opláchnuta DMF (4 x 5 ml) a dichlormethanem (4 x 5 ml). Titulní pryskyřice byla použita v dalším kroku bez další charakterizace.
Způsob B
Pryskyřice z části C byla ovlhčena 3 ml dichlormethanu a osušena. Pryskyřice byla'suspendována v 3 ml roztoku dichlormethan : DMF v poměru 1:1a dále byla podrobena reakci s 307 μ1· (247'mg, 1,9 mmol, 7 ekv.)
• · ♦ ' v « • ♦ · ·
• » · · fl • *·· ·«1
a • · » • ·
♦ · * « • ♦ « ·»
diisopropylkarbodiimídu a 342 mg (2,8 mmol, 10 ekv.) 4dimethylaminopyridinu (DMAP). Požadovaný amin (10 ekv.) byl ,a reakční směs.byla míchána 18 hodin, Reakční roztok byl i
odveden a pryskyřice byla opět podrobena reakci .za stejných podmínek. Po 72 hodinách byl reakční roztok opět odveden a pryskyřice byla opláchnuta DMF (4 x 5 ml) a .'dichlormethanem (4.x 5 ml). Titulní pryskyřice byla použita-v dalším kroku bez další charakterizace. - ......
E. ·' . - ·
Pryskyřice z části DJ byla Zpracována 2 ml 100% kyseliny trifluoroctové a byla míchána 90 minut. Roztok.pro štěpení byl sebrán, pryskyřice byla propláchnuta dichlormethanem (2x1 ml) a spojené roztoky pro štěpení a oplachy byly odpařeny na Speed Vac při pokojové teplotě. Po hodinách, byl .vzorek rekonstituován v 4 ml dichlormethanua alikvotní díly byly odebrány pro HPLC a. MS'analýzu.1 - *'
Zkumavka byla opět podrobena odpaření na Speed Vac při asi ' * °C a poté’ vystavena vysokému vakuu (1 mm Hg) v lyofilizátoru po dobu 14 hodin, čímž bylo získáno 161 mg surové směsi produktu, jejíž 6 bylo 26%. Požadovaný produkt byl přečištěn preparativní HPLC za použiti YMC-Pack ODS-A
250 x 30 mm·, S-5 pm, 120 A kolony při gradientu 70 až 100 %
B 30 minut při udržování 100 % B 15 minut a při průtoku 1 » ' · ml/min (Rozpouštědlo A: 90 % H2O/10 % MeOH s 0,1% TFA;
rozpouštědlo B: 90 % MeOH/10 %.vody s 0,1 % TFA), čímž bylo »4 4 β β φ • · · · « · t « ·♦ ·♦ získáno 25 mg (17 % vztaženo na výchozí aldehydovou pryskyřici) titulní sloučeniny jako zakaleného oleje.
HPLC. Retenční doba = 4,7 min; 90% čistota.
Podmínky HPLC: YMC S3 ODS 4,6 x 50 mm
Kolona Rapid Resolution, lineární gradient od 50 % B do 100 % B 8 minut a udržování při 100 % B 2 minuty (název metody: SMET4); průtok 2,5 ml/min; detekce při 215 nm; Rozpouštědlo A: 90 % vody/10 % MeOH s 0,2% H3PO4. Rozpouštědlo B: 90 % methanolu/10 % vody s 0,2% H3PO4.
MS (elektrospray, poz. ionty): m/z 531 (M+H).
Přiklad 597
MS: m/z 559 (Μ + H)
Příklad 598
o
MS: m/z 573 (Μ + H)
Příklad 599
9 9 9 9 9 • 9 9' 9
9 · 9 9 9 9 9«·
_ 9 9 9 9 •
9*9 « » 9 9 9
9 ·
9
MS: m/z 571 (Μ + H)
Příklad 600
MS: m/z 559 (Μ + H)
Příklad 601
MS: m/z 585
Příklad 602
MS: m/z 586 (Μ + H)
- 4E& τ
Příklad 603 ι ·βι « « 4
MS: m/z 593 (Μ + Η)
Příklad 604
MS: m/z 607
Příklad 605
MS: m/z 661 (Μ + H)·
Příklad 606
MS: m/z 609 (Μ + H)
Příklad 607
Příklad 608
Příklad 609
Příklad 610 * · « * · 4 · · 4 4 I 4 » • * · · · »a · * » » *4· 4 · • 9« 4 44 ·1
MS: m/z 595 (M
MS: m/z 575 (M
MS: m/z 593
MS: m/z 623 (Μ + H)
A A A AAA
464
Příklad 611
MS: m/z 655 (Μ + H)
Příklad 612
Přiklad 613
MS: m/z 669 (Μ + H)
Přiklad 614
MS: m/z 671 (M.+ H) • 9 9 9 9 9
465
Příklad 615 — 9 9 9 1 • 9 9 9 9 9 9 99
Příklad 616
Příklad 617
Příklad 618
Μ ί τη / 7 6 6 ά
MS: m/z 662
MS: m/z 579
MS: m/z 482 (Μ + H) • 9 * · ··« ···
466
Příklad 619« · • Φ « φφ · Φ
MS: m/z 483 (Μ + Η)
Příklad 620
MS: m/z 499 (Μ + Η)
Příklad 621
MS: m/z 432 (M
Příklad 622
- 467 • · 4 4 · 4
4 4 · 4 • 4*4 «44 · · 4 • 44« >44
4
4«
MS: m/z 525 (M + H)i
Příklad 623
MS: m/z 504 (Μ + H)
Příklad 624
MS: m/z 584 (Μ + H) • fcfc · · fc
468
Příklad 625 » · * « fc · ·
MS: m/z 554 (Μ + H)
Příklad 626
MS: m/z 543 (Μ + H)
Příklad 627
MS: m/z 464 (Μ + H) •44 ··4
Příklad. 628
Sled reakcí pro přípravu titulní sloučeniny byl proveden za použití reaktoru 48-Weller solid phase s orbitálním míchadlem. Míchání bylo prováděno při 300 otáčkách za minutu.
A.
PS = polystyrénová pryskyřice síťovaná 1 % divinylbenzenu, 100 až 200 mesh
Titulní' pryskyřice byla připravena způsobem, který je popsán v části D příkladu 688 s tím, že pro acylaci pryskyřice z části A příkladu 689 byl použit chlorid kyseliny 9-(4-brombutyl)-9H-fluorenkarboxylové.
• 4 · A
A A • A A
470
A A
AAAA *AA A* A AA ·Α
Pryskyřice z části A'(0,2 mmol) byla opláchnuta 2 ml suchého THF a rozpouštědlo bylo odvedeno za použití tlaku argonu. Pryskyřice byla suspendována v 1 ml suchého DMF a byl přidán roztok 284 mg (1 mmol, 5 ekv.) tetrabutylammoniumazidu v 1 ml DMF. Po míchání po dobu 16 hodin při pokojové teplotě byl reakční roztok odveden a titulní pryskyřice byla promyta DMF (2x2 ml) a THF (2 x 2 ml). Titulní pryskyřice byla použita v dalším kroku bez další charakterizace.
K pryskyřici z části B propláchnuté THF byl přidán roztok 262 mg (1 mmol, 5 ekv.) trifenylfosfinu a 1,26 ml (1,4 mmol, 7 ekv.) vody v 2 ml THF. Po míchání po dobu 7 hodin při pokojové teplotě byl reakční roztok odveden a pryskyřice byla propláchnuta THF (3x2 ml) a DMF (2 x
444 494
471 ml). Titulní pryskyřice byla použita v dalším kroku bez další charakterizace.
K pryskyřici z části C ovlhčené DMF byl přidán roztok 135 mg (1 mmol, 5 ekv.) N-hydroxybenzotriazolu a 293 mg (1 mmol, 5 ekv.) FMOC-glycinu v 1,5 ml DMF a roztok 126 mg (1 mmol, 5 ekv.) diisopropylkarbodiimidu v dichlormethanu. Po míchání po dobu 13 hodin při pokojové teplotě byl reakční roztok odveden a pryskyřice byla opět podrobena reakci za stejných podmínek po dobu 3 hodin. Reakční roztok *
byl odveden a pryskyřice byly opláchnuta DMF (1 x 2 ml), dichlormethanem (2x2 ml) a DMF (2 x 2 ml) . Pryskyřice byla poté zpracována 3 ml 30% piperidinu v DMF. Po míchání při pokojové teplotě po dobu 30 minut byl reakční roztok odveden a pryskyřice byla opět zpracována 3 ml 30% piperidinu v DMF. Po odvedení reakčního roztoku byla titulní pryskyřice promyta DMF (3x2 ml). Titulní pryskyřice byla použita v dalším kroku bez další charakterizace.
···
472
Ε.
.. Κ pryskyřici z části D ovlhčené DMF byly přidány roztoky 135 mg (1 mmol, 5 ekv) N-hydroxybenzotriazolu v 1 ml DMF, 266 mg (1 mmol, 5 ekv.) kyseliny 4'(trifluormethyl)-2-bifenylkarboxylové v 1 ml DMF a 126 mg (1 mmol, 5 ekv.) diisopropylkarbodiimidu v 0,5 ml dichlormethanu. Po mícháni po dobu 72 hodin při pokojové teplotě byl reakční roztok odveden a titulní pryskyřice byla promyta DMF (1 2 ml) a dichlormethanem (4 x 2 ml).
Titulní pryskyřice byla použita v dalším kroku bez další, charakterizace)
Pryskyřice z části E byla kyseliny trifluoroctové a byla zpracována 2 ml míchána po dobu
100% hodiny.
»4 4 • Φ · · · ·
473 1 4 • *
Roztok po štěpení byl sebrán a pryskyřice byla propláchnuta dichlormethanem (2 χ 1 ml) a spojené roztoky po štěpení a proplachy byly zkoncentrovány na Speed Vac při pokojové teplotě. Po 18 hodinách byl vzorek rekonstituován v 4 ml dichlomethanu a znovu zkoncentrována na Speed Vac. Po 18 hodinách byl vzorek znovu rekonstituován v 4 ml dichlormethanu a alikvotní díly byly odebrány pro HPLC a MS analýzu. Obsah zkumavky byl opět odpařen na Speed Vac při
Γ Γ B asi 40 °C a poté vystaven vysokému vakuu (1‘mm Hg) v lyofilizátoru po dobu 14 hodin, čímž bylo získáno 110 mg surové produktu (výtěžek 82 % vztaženo na výchozí aldehydovou pryskyřici) titulní sloučeniny jako čirého žlutého oleje.
HPLC. Retenční doba = 7,7 min; 86 % čistota.
Podmínky HPLC: YMC S3 ODS 4,6 x 50 mm
Kolona Rapid Resoiution, lineární gradient od 20 % B do 100 % B 8 minut a udržování při 100 % B 2 minuty (název metody: SMET2); průtok 2,5 ml/min; detekce při 215 nm; Rozpouštědlo A: 90 % vody/10 % MeOH s 0,2% H3PO4. Rozpouštědlo B: 90 % methanolu/10 % vody s-0,2% H3PO4.
MS (elektrospray, poz. ionty): m/z 668 (M+H).
Příklad 629
F
F
N
MS: m/z 524 (Μ + H)
474 *44 444
Příklad 630
444« 444
4 4 •44 • 4 4 ' > * 4 4 44
MS: m/z 621 (Μ + H)
Příklad 631
V
MS: m/z 420 <M + H)
Příklad 632
< F
MS: m/z 682 (Μ + H)
Příklad 633
- 475 • ·*'·*· b » · ♦ · «·«· »«· bb · b ··b ·· · · b b b ·
MS: m/z 538 (Μ + H)
Příklad 634
MS: m/z 635 (Μ + H)
Příklad 635
MS: m/z 434 (Μ + H)
Příklad 636
- 476 * 9 * · ♦ 4«·.· · · 9 · · 9 999 999 • 9 9 · 9 9 · ·
9999 999 99 9 «· ««
MS: m/z 696 (Μ + H)
Příklad 637
MS: m/z 552
Příklad 638
F
•MS; m/z 649 (Μ + H)
Příklad 639
- 477 «9 · · 9 9999 * 9 9 · · · · 9· ··· • · * 9 · « ·
999 ··· 9· · «φ
F
Τ
MS: m/z 448 (Μ + H)
Příklad 640
MS: m/z 739 (Μ + H)
Příklad 641
MS: m/z 595 (Μ + H)
Přiklad 642
F
MS: m/z 692 (Μ + H)
Příklad 643
- 478 «V v v V ' · · · · · · • * fc · · >t»« ·· | • fcfc « • fc·· «i· • ·· ··
MS: m/z 491 (M.+ H)
Příklad 644
MS: m/z 739 (Μ + H)
Přiklad 645·
MS: m/z 595 (Μ + H)
Příklad 646
- 47?
fcfcfcfc • fc* fc*·
MS: m/z 692 (Μ + H)
I
Příklad 647
MS: m/z 491
Příklad 648
MS: m/z 722 (Μ + H)
Příklad 649
MS: m/z 578 (Μ + H) «4
Příklad 650
- 480.* • 4 · 4 ··· ·4β *
•β 4 4
MS: m/z 675 (Μ + Η)
Příklad 651
MS: m/z. 474 (Μ + H)
Příklad 652
MS: m/z 682 (Μ + H)
Příklad 653
- 48V
4*44 ·' 4 • 4 4
9' »
4 « 4 ·• 4 · 4 44
4' 4 »4 «,«
MS: m/z 538 (Μ + H)
Příklad 654
Příklad 655
MS: m/z 696 (Μ + H)
Příklad 656
- 4^2’ ·♦ · b * * * « · 1 !T
2’ b b · * · b ·' b · » » «b ·' 3 · a β
MS: m/z 552 (Μ + H)
Příklad 657
MS: m/z 649 (Μ + H)
Přiklad 658
MS: m/z 448 (Μ + H)
Příklad 659
MS: m/z 710 (Μ + H)
Příklad 660
MS: m/z 566 (Μ + H)
Příklad 661
MS: m/z 663 (Μ + H)
Příklad 662
MS: m/z 462 (Μ + H)
- 4§*3 ·« « · * «
Příklad 663
MS: m/z 753 (Μ + H)
Příklad 664
MS: m/z 609
Příklad 665
MS: m/z 706 (Μ + H)
- 4β*5
Příklad 666
Φ φφφ * φ φ •·· φφφ φ φ ιί · *
MS: m/z 505 (Μ + Η)
Příklad 667
MS: . m/z 753 (Μ + Η)
Příklad 668
MS: m/z 609 (Μ + H)
Příklad 669
Příklad 670
MS: m/z 706
MS: m/z 505 (Μ + H)
Příklad 671
MS: m/z 736 (Μ + H)
- 4·$7 »Příklad 672 ► # * ·
4 4 444 · ·:
Příklad 673
MS: m/z '689 (M
Přiklad 674
MS: m/z 585 {Μ + H)
Příklad 675
- 48K -:
• · 4 ·· · 4·· ·
«4 ··
MS: m/z 592 (Μ + H)
Příklad 676
MS: m/z 606
Příklad 677
MS: m/z 736 (Μ + H)
Příklad 678
4·89 j- , fl·» · »♦· • ♦ ♦ fl • *
MS: m/z 750 (Μ + H)Příklad 679
MS: m/z 530 (Μ + H)
Příklad 680
MS: m/z 544 (Μ + H)
Příklad 681
4*90 ř '· · •fc·· ··· « • · · βι a a a • · · « · · · ·
MS: m/z 736 (Μ + H)
Příklad 682
MS: m/z 488 (Μ + H)
Příklad 683
MS: m/z 502 (Μ + H)
Příklad 684 fc fc · • ^91·':
fcfcfcfc. ··· I • fc fcfc fc fc fcfcfc fc · · fc · fc fcfc fcfc
MS: m/z 530 (M
Příklad 685
MS: m/z 544 (M
Příklad 686
MS: m/z 606 (Μ + H)
Příklad 687 * 4 4 4 4 4.444 . 4Γ92 «- » « · · ·
4444 444 44 4 44 94
MS: m/z 750 (Μ + Η)
Příklad 688
9-[4-[(6-Ethoxy-2-benzothiazolyl)thio]butyl]-N-propýl-9H— fluoren-9-karboxamid
A.
PS = polystyrénová pryskyřice síťovaná 1 % divinylbenzenu, 100 - 200 mesh ·
- 4^3 4 *•9 4) 9 9 9·
9' · 9' 9 9» »1
9J 9 O « ♦· ··· 99 9 1 9 .9 9 9 9
9 ·* 99
K magneticky míchané suspenzi 4,8 g (120 mmol, ekv.) hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji) v 30 ml dimethylformamidú (DMF) při 0 °C byl po kapkách během 75 minut přidán roztok 18,2 g (120 mmol, 10 ekv.) 4hydroxy-2-methoxybenzaldehydu v 50 ml DMF. Reakční směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a byla míchána dalších 75 minut. Míchací tyčinka byla vyňata a bylo přidáno 10 g (12 mmol, 1 ekv.) Merrifieldovy pryskyřice
I . - T (dávkování 1,2 mmol/g, Advanced Chemtech). Baňka byla umístěna ve vyhřívaném plášti umístěném ve vířivém mixeru a byla zahřáta na 70 °C (vnitřní teplota) při vířivém míchání po dobu 26 hodin. Obsahy reakčních nádob byly převedeny do velké filtrační frity se skleněnou fritou (porosita C) a promyty několikrát DMF (3 x 100 ml), směsí DMF : voda v poměru 1:1 (3 x 100 ml), vodou (2 x 100 ml) a MeOH (5 x 100 ml). Pryskyřice byla vysušena za silného vakua (0,1 mm Hg) za 72 hodiny, čímž bylo získáno 11,16 g (98 % předpokládané hmotnosti) titulní sloučeniny jako lepivé žlutohnědé pryskyřice, která netekla volně. Pryskyřice byla charakterizována 13C-NMR v gelové fázi a elementální analýzou (chlor a kyslík).
i
Elementální analýza:
< 4
Chlor: Předpoklad 0% Cl při 100% navážce; zjištěno 0,21 %. Výchozí obsah Cl v pryskyřici byl 4,26 %.
Výsledný obsah Cl odpovídá 95% navážce pryskyřice.
Kyslík: Předpoklad 5,76 % pro 100 % navážky; zjištěno 6,21 %.
Do 25ml polypropylenové zkumavky Varian vybavené polyethylenovou fritou a uzavíracím kohoutem bylo přidáno 500 mg pryskyřice z části A. Hadice byla uzavřena přepážkou 19 mm Aldrich Suba a pryskyřice byla opláchnuta 5 ml suchého DMF, smí sena vířivým mícháním 1 minutu a DMF'' , byl odstraněn za vakua a tlaku dusíku, aby se v nádobě udržela inertní atmosféra. Byl přidán trimethylorthoformat (1 ml) a poté 3,2 ml DMF a 0,8 ml (10,0 mmol, 18 ekv.) nptopylaminu. Reakční směs byla vířivě míchána 18 hodin při pokojové teplotě. Po odstranění reakčnlho roztoku tlakem dusíku a vakuem bylo přidáno 200 mg/ml roztoku triacetoxaborohydridu sodného v DMF (1 g, 4,7 mmol, 8 ekv.) a 100 μΐ kyseliny octové. Reakční směs byla vířivě míchána 8 hodin při pokojové teplotě. Reakční roztok byl odstraněn a pryskyřice byla opláchnuta DMF (4 x 5 ml), směsí DMF : voda v poměru 1 : 1 (2 x 5 ml), vodou (1 x 5 ml), DMF (3 x 5 ml) a dichlořmethanem (CH2C12) (4 x 5 ml). Poslední oplach dichlormethanem byl proveden suchým CH2CI2 a zkumavka s přepážkou na místě užití dusíku a vakua k odstranění rozpouštědla a k udržení reakční nádoby pod inertní atmosférou. Titulní pryskyřice byla použita v dalším kroku bez bližší charakterizace.
•j » ,·ι »/ ·Μ » *>·
c.
HOC
Br
Titulní sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 273, část A (1).
D.
Br
K 3,45 g (10 mmol, 1 ekv.) kyseliny 9-(4-brombutyl)9H-fluorenkarboxylové (část C) v 15 ml dichlormethanu bylo
A přidáno 100 μΐ DMF. Výsledný roztok byl ochlazen na 0 °C a bylo přidáno 7,5 ml (15 mmol, 1,5 ekv.) 2,0 M roztoku oxalylchloridu v dichlormethanu. Bublající reakční směs byla míchána při 0 °C 15 minut a poté byla ponechána ohřát, na pokojovou teplotu. Po 2 hodinách byla reakční směs odpařena, čímž byl získán surový,titulní chlorid kyseliny jako směs žlutě oranžové pevné látky a oleje, která byla rozpuštěna v dichlormethanu a použita bez dalšího přečištění.
E.
·) . 4
496
4.1 4
4 ·> . « 4·' ·>'4 »' .«I ·*«' 4 44
4. 4
4« ·
K pryskyřici z části B v polypropylenové zkumavce byl přidán 1 ml diisopropylethylaminu (5,7 mmol, 10 ekv.) a 1 ml dichlormethanu a výsledná směs byla míchána 2 minuty. Zkumavka byla ochlazena na 0 °C v ledové lázni a byly přidány 4 ml (2,2 mmol, 4 ekv.) roztoku chloridu kyseliny z části D v dichlormethanu. Výsledná oranžová reakční směs byla míšena vířivým mícháním při pokojové teplotě 19 hodin a poté propláchnuta dichlormethanem (4 x 5 ml), čímž byla získána titulní pryskyřice, který byla použita v dalším kroku bez bližší charakterizace.
~ F.
Pryskyřice z části E v uzavřené polypropylenové zkumavce byla ovlhčena 5 ml suchého DMF a vířivě míchána 2 minuty. Rozpouštědlo bylo odstraněno N2, a vakuem a byl přidán roztok 1,16 g (5,5 mmol, 10 ekv.) 6-ethoxy-2merkaptobenzothiazolu (Aldrich) v 4 ml (5 mmol, 9 ekv.)
1,0 M roztoku bistrimehylsilylamidu sodného v THF.' Vířivé míchání bylo opět obnoveno a reakční směs byla mixována 17 hodin při pokojové teplotě. Reakční roztok byl odfiltrován a titulní pryskyřice byla opláchnuta DMF (4 x 5 ml), směsí DMF : voda v poměru 1 : 1 (2 x 5 ml), vodou (1 x 5 ml), DMF (3x5 ml) a dichlormethanem (CH2CI2) (4x5 ml) .
- .AM .7.
♦ ©· ©
© ·
G.
Pryskyřice z části F byla podrobena zpracování pomocí 5 ml 100% kyseliny trifluoroctové a byla intenzivně míchána 90 minut. Reakční roztok byl shromážděn, pryskyřice byla propláchnuta dichlormethanem (3 x 1 ml) a spojené reakční v
roztoky a propiachy byly zahuštěný. Produkty ze 3 paralelních reakcí byly jednotlivě redisolvovány v 15 ml dichlormethanu, shromážděny a znovu zahuštěny, čímž bylo získáno 393 mg (46 % hrubého výtěžku) bělavé pevné látky. Rekrystalizace z MeOH vedla k 339 mg (40 %) titulní sloučeniny jako bílé pevné látky.
Teplota tání 112 až 113,5 °C
TLC (siíikagel, 5% MeOH v CH2C12, UV a I2)
Rf = 0,75;
IR (KBr) 33,43, 2924, 1653, 1522, 1449, 1225, 739 cm-1; MS (elektrospray, poz. ionty): m/z 517 (Μ + H) ; Analytické hodnoty vypočtené pro C30H32N2O2S2:
C, 69, 73; H, 6,24; N,.5,42; S, 12,41 Zjištěno: C, 69, 48; H, 6,22; N, 5,39; S, 12,25.
• ·
- 438 .-ί.
φφφ φ
Příklad 689
Pryskyřice z části A (250 mg, 0,3. mmol) byla opláchnuta 3 ml dimethylformamidu (DMF). Rozpouštědlo bylo odvedeno a bylo přidáno 406 mg (3,0 mmol, 10 ekv)
I . ' trifluorethylaminu, 261 μΐ (1,5 mmol, 5 ekv.) diisopropylethylaminu, 0,5 ml trimethylorthoformatu a
1,8 ml DFM. Reakční směs byla protřepávána ve vířivém mixeru 3,5 hodiny. Reakční roztok byl vysušena a bylo přidáno 2,5 mí roztoku 200 mg/ml triacetoxyborohydridu sodného (500 mg) a 100 μΐ kyseliny octové. Směs byla míchána 16 hodin. Pryskyřice byla opláchnuta 3 x 3 ml následujících činidel:
DMF, směsí DMF : voda v poměru 1 : 1, vodou, DMF a poté 5 x 3 ml a dichlormethanu (CH2Cl2) a CH3OH. Pryskyřice byla vysušena za vakua, čímž bylo získáno 262 mg titulní sloučeniny jako bílé pryskyřice.
B.
- «as.
« *
• 4 «44 i 4 4 • 44 • 4 Ϊ
4 «ι t « «
444 44« ·
»4 4 4
Pryskyřice z části A (262 mg, 0,3 mmol) byla opláchnuta 3,0 ml methylenchloridu. Roztok 204 mg 1hydroxy-7-azabenzotriazolu (1,5 mmol, 5 ekv.) a 315 mg' kyseliny 9-fluorenkarboxylové (1,5 mmol, 5 ekv.) v 1 ml DMF a 2,0 ml methylenchloridu byly zpracovány 235 μΐ diisopropylkarbodiimidu (1,5 mmol, 5 ekv). Pryskyřice byla odvodněna, byl přidán roztok činidla směs byla protřepávána 17 hodin. Reakční směs byla odvodněna a opláchnuta 3 x 3 ml následujících činidel: DMF, směsí DMF : voda v poměru 1 :
1, vodou, DMF a poté 5 x. 3 ml a dichlormethanu (CH2C12) a CH3OH. Pryskyřice byla vysušena za vakua, čímž bylo získáno 262 mg titulní sloučeniny jako žluté pryskyřice.
c.
Pryskyřice z části B (323 mg, 0,27 mmol) byla opláchnuta 3,0 ml DMF (Sure-Seal) a poté byla vysušena pod argonovou atmosférou. Byl přidán DMF’(2,5 ml), poté byl po « A • A
A
A
- 500.'4b« · * 4 A « A • » • ·· v A A A A · · · • V<4 AAA • A *· ·· kapkách přidáno 324 μΐ (3,2 mmol, 1,2 ekv.) 1,0 M roztoku bis(trimethylsilyl)amidu sodného v tetrahydrofuranu (THF). Reakční směs byla protřepávána pod argonem 2 hodiny. Reakční roztok byl odveden a pryskyřice byla opláchuta. 6 x ml DMF při udržování argonové atmosféry. Pryskyřice byla suspendována v 2,5 ml DMF a bylo přidáno 137 μΐ 1,3dibrompropanu (1,35 mmol, 5 ekv.,. Směs byla míchána 4 hodiny. Reakční roztok byl odveden a pryskyřice byla opláchnuta 3 x 3 ml následujících činidel:
DMF, směsí DMF : voda v poměru 1:1, vodou, DMF a poté x 3 ml DMF, Čímž bylá získána titulní sloučenina,, která byla použita v dalším kroku.
. D.
Pryskyřice z části C (0,27 mmol) byla opláchnuta 3,0 ml DMF, Rozpouštědlo bylo osušeno a byl přidán roztok' 570 mg 6-ethoxy-2-merkaptobenzothiazolu (2,7 mmol, 10 ekv.) v 3,0 ml DMF, poté bylo po kapkách přidáno 2,7 ml (2,7 mmol, 10 ekv.) 1,0 M roztoku bis(trimethylsilyl)amidu sodného v THF. Poté, co byl přídavek dokončen, byla reakční směs protřepávána 14 hodin. Pryskyřice byla opláchnuta 3 x 3 ml následujících činidel: DMF, směsí DMF : voda v poměru 1 : 1, vodou, DMF a poté 8 x 3 ml dichlormethanu, čímž byla získána titulní sloučenina, která byla použita v dalším kroku.
I
E.
Pryskyřice z části D (0,27 mmol) byla podrobena reakc s 3,0 ml kyseliny trifluoroctové po dobu 90 minut a poté byla opláchnuta methylenchloridem a roztoky byly odpařeny, čímž bylo získáno 86 mg (58 %) hnědé pevné látky. Tato pevná látka byla spojena s jinou várkou produktu připraveného stejným způsobem a byla přečištěna rychlou chromatografií na silikagelu (50 g), nanesena a podrobena elucí 25% hexanem v methylenchloridu následovaným 100% methylenchloridem. Frakce 100% methylenchloridu byly
I odpařeny, čímž bylo získáno 198 mg titulní sloučeniny jako bělavé pěny. 4
TLC, silikagel (methylenchlorid/hexan, vizualizace UV) i L
Rf = 0,25.
HPLC čistota = 97 %. Retenční doba =9,0 min.
Kolona: Zorbax SB - C18 Rapid Resoiution 4,6 x 75 mm. Rozpouštědlo A: 10 % methanol : 90 % voda : 0,2 % H3PO4Rozpouštědlo B: 90 % methanol : 10 % voda : 0,2% H3PO4.
Eluce: Lineární gradient od 20 do 100 % B 8 minut následovaný isokratickým 100 % B 2 minuty (Short Method 2-SMET2)
MS (ESI, + ionty): m/z 543 (Μ + H) .
IR (KBr) 2930, 1684, 1601, 1512, 1449, 1273, 1223, 1163,
1038, 997, 745 cm’1.
Analytické hodnoty vypočtené pro C28H25N2O2S2F3:
C, 61,98; H, 4,64; N, 5,16; S, 11,82; F, 10,50
Zjištěno: C, 61,90; H, 4,72; N, 5,06; S, 12,09; F, 10,23.
5ΐ)2ββSPOLEČNÁ ADVOKÁTNÍ KANCELÁŘ' VŠETEČKA ZELENÝ ŠVORČÍK KALENSKÝ A PARTNEŘI
120 00 Praha. 2, Hálkova 2 Česká republika
Juur. tep KAlBíS&Y advoítéí

Claims (9)

    PATENTOVÉ NÁROKY Sloučenina, která má vzorec Ra ,/ '' Rk nebo (O)Q 11 t ' I,2 B R1 IA nebo OH Rx IB V'1’1»» včetně jejích farmaceuticky přijatelných solí, jejích Noxidů, kde q je 0, 1 nebo 2; A je (1) vazba;
  1. (1) (2)
    I (O)a.
    -o- .
    t (3) -NR6 (41 <S) q___ XR10'
    R10R9 r9· rIO- . nejj0 (7) _C_-y__
    R9 R10
    Y je 0, N-R6 nebo S;
    N' je 0, 1 nebo 2;
    R6 je H, nižší alkyl, aryl, -C(0)-Ru nebo -C(O)-O-RU;
    - ff08* -· · ··’ · *
    Μ · ·· · ··*
    R7 a R8 jsou stejné nebo odlišné a jsou nezávisle H, alkyl, aryl, halogen, -O-R12, nebo
    R7 a R8 společně mohou být kyslík a tvoří keton;
    R9, R10, R9 a R10 jsou stejné nebo odlišné a jsou nezávisle H, nižší alkyl, aryl nebo -O-R11;
    R9 a R10 jsou stejné nebo odlišné a jsou nezávisle H, nižší alkyl, aryl, halogen nebo -OR11;
    R11 je alkyl nebo aryl;
    R12 je H, alkyl nebo aryl;
    s následujícímu podmínkami pro sloučeninu vzorce .
    a) když je R1 nesubstituovaný alkyl nebo nesubstituovaný arylalkyl, L1 nemůže obsahovat aminoskupinu;
    b) když je R1 alkyl, L1 nemůže obsahovat aminoskupinu a oxoskupinu na sousedních pozicích (za vzniku amidové skupiny);
    I . ]
    c) když R2L2A- je H2N-, R1L1 nemůže obsahovat aminoskupinu;
    d) když R1 je kyanoskupina, L1 musí mít více než 2 uhlíky;
    e) R^1 musí obsahovat alespoň 3 uhlíky;
    ve vztahu ke sloučeninám I, IA a IB, kde R1 nebo R2 je cykloheteroalkyl, R1 nebo R2 nesmí být 1-piperídinyl, 1pyrrolidinyl, 1-azetidinyl nebo 1-(2-oxo-pyrrolidinyl);
    ve vztahu ke sloučeninám obsahujícím síru a alkoholům R2L2 nemůže mít atom 0 nebo N přímo napojen na S=(O)q nebo
    CRX(OH), a u IA R2L2 nemůže být H.
    1,3-dioxan nebo 1,3-dioxolan napojený na L1 (nebo L2 v případě skupiny R2) v pozici 4; skupina R1 může být substituována 1, 2, 3 nebo 4 substituenty, které mohou být jakékoli substituenty ze skupin R3 nebo R1, nebo alkylkarbonylaminoskupinou, cykloalkylkarbonylaminoskupinou, arylkarbonylaminoskupinou, heteroarylkarbonylaminoskupinou, ¥
    alkoxykarbonylaminoskupinou, aryloxykarbonylaminoskupínou, heteroaryloxylkarbonylaminoskupinou, uriedoskupinou (kde dusíky uriedylu mohou být substituovány alkylem, arylem nebo heteroarylem), heterocyklylkarbonylaminoskupinou (kde heterocyklus je napojen na karbonylovou skupinu přes dusíkový nebo uhlíkový atom), alkylsulfonylaminoskupinoů arylsulfonylaminoskupinou, heteroarylsulfonylaminoskupinou, kde J je:
    CHR23 , -C- , -CH - CH- nebo -CH = CH- ;
    II II. II
    O R24 R25 ' R24 R25
    R23, R24 a R25 jsou nezávisle vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cykloalkyl nebo cýkloalkylalkyl;
    R20, R21, R22 jsou nezávisle, vodík, halogen, alkyl, alkenyl, alkoxyskupina, aryloxyskupina, aryl, arylalkyl, alkylmerkaptoskupina, arylmerkaptoskupina, cykloalkyl, cýkloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, * · ♦ · « « ϊ· sos : : * . .
    ····*«« ·· « ♦· · · )hydroxyskupina nebo halogenalkyl; a tyto výhodné substituenty mohou být buď přímo napojeny na Rl nebo napojeny přes alkylenový řetězec na otevřené pozici;
    R2 je skupina stejná nebo odlišná od R1 a je nezávisle jakákoli ze skupin uvedených u Rl, H, polyhalogenalkyl nebo cykloheteroalkyl, a může být případně substituovaná jedním až čtyřmi jakýmikoli skupinami definovanými pro R3 nebo jakýmikoli zesubstituentů R1,
    L1 je linkerová skupina obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, v lineárním řetězci zahrnujícím alkylen, alkenylen nebo alkinylen, který může obsahovat v spojovníkovem řetězci jakýkoli z následujících členů: jeden nebo dva alkeny, jeden nebo dva alkiny, kyslík, aminoskupinu, oxoskupinu; a mohou být substituované jednou až pěti alkylovými nebo halogenovými skupinami;
    L2 může být stejná nebo odlišná od I? a může být nezávisle některá ze skupin L1 uvedených výše nebo jednoduchá vazba;
    R3, R3 , R4 a R4 mohou být stejné nebo různé a jsou* nezávisle vybrány z H, halogenu, CF3, halogenalkylu,' hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, alkylu, arylu, alkenyíu, alkeriyloxyskupiny, alkinylu, alkinyloxyskupiny, alkanoylu, nitroskupiny, aminoskupiny, thiolu, alkylthioskupiny,. alkylsulfinylu, alkylsulfonylu, karboxyskupiny, alkoxykarbonylu, aminokarbonylu, alkylkarbonyíoxyskupiny,' alkylkarbonylaminoskupiny, cykloheteroalkylu, cykíoheteroalkylalkylu, kyanoskupiny, Ar, Ar-alkylu, ArO, Ar-aminoskupiny, Ar-thioskupiny, Ar-suífinylu, Arsulfonylu, Ar-karbonylu, Ar-karbonyloxyskupiny nebo Arkarbonylaminoskupiny, kde Ar je aryl nebo heteroaryl a Ar’ může zahrnovat 1, 2 nebo 3 další kruhy napojené na Ar;
    _-Š O 7;
  2. 2 “ R\ 2'S\ χ
    L·2 B Rl .
    2. Sloučenina podle nároku 1 mající vzorec • · 9 9 · φ /09 .
    »999 «99 «« * ,»
    9 * »
    999 999 χ
    R2 A Β R1
    (2) -O-; nebo —N— (3> * ;
    kde R5 je H nebo nižší alkyl nebo R5 spolu s R2 tvoří karbocyklický nebo heterocyklický kruhový systém obsahující 4 až 8 členů v kruhu.
    B je skupina fluorenylového typu struktury:
    nebo nebo nebo
    B je skupina indenylového typu struktury , 3 · ,EČNÁ ADVOKÁTNÍ KÁNCSLÁŘ JUÍjr.ReVoAtEHSKVVŠETEČKA ZELENÝ ŠVOPČÍK KALENSKÝ ‘aďxokát A PARTNER!
    120 00 Praha 2, Hálkova 2 , Česká republika
    - 5Q4
    I fl · k · · · · « nebo nebo nebo
    Rx je H, alkyl nebo aryl;
    R1 je H, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyl, (alkyl nebo aryl)3Si (kde každá alkylová nebo arylová skupina je nezávislá), cykloalkyl, cykloalkenyl, substituovaná alkylaminoskupina, substituovaná.arylalkylaminoskupina, aryl, arylalkyl, arylaminoskupina, aryloxyskupina, heteroaryl, heteroarylaminoskupina, heteroaryloxyskupina,
    aryl sulf onyl aminoskupina·, heteroaryl sulf ony lamino skupí na, arylthioskupina, aryísulfinyl, arylsulfonyl, alkylthioskupina, alkylsulfinyl, akylsulfonyl, cykloheteroalkyl, hetěroarylthioskupina, heteroarylsulfinyl, heteroarýlsulfonyl, -PO (R13) (RH), (kde R13 a R14 jsou nezávisle alkyl, aryl, alkoxyskupina, aryloxyskupina, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroaryloxyskupina, heteroarylalkoxyskupina, cykloheteroalkyl, cykloheteroalkylalkyl, cykloheteroalkoxyskupina nebo ' cykloheteroalkylalkoxyskupina); aminokarbonyl (kde aminoskupina může být případně substituovaná jedním nebo dvěma aryly, alkyly nebo heteroarylovými skupinami); kyanoskupina, 1,1-(alkoxyl nebo aryloxy)2alkyl (kde dva
    -/*505 fcfcfc • · o o • fcfc • · fc • fc · ··· fcfcfc arylové nebo alkylové substituenty mohou být definovány nezávisle, nebo spojeny jeden s druhým za vzniku kruhu, napojeného na L1 (nebo L2 v případě skupiny R2) v pozici 2);
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 mající vzorec (o)„
  4. 4 4 4 4 • * 4 4 4*4
    44 4 β
    L2 je vazba nebo nižší alkylen.
    Rx je H.
    13. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
    N-(fenylmethyl)-9-(3-(fenylpropyl)-9H-fluoren-9-karboxamid;
    Z=\ /=x trans (Ε) -Ν karboxamid • * 9 9 9 9 9 • 9 · · 099 9 9♦ • 9 ' · 9 • 9 9 *· ··
    4. Sloučenina podle nároku 1 mající vzorec
    OB
    Lz l B
    Rx .
    »•4 444
    R3a a R3b jsou stejné nebo odlišné a jsou nezávisle jakákoli ze skupin R3 vyjma hydroxyskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny nebo thioskupíny;
    jsou stejné nebo odlišné a nezávisle zahrnují 5 nebo 6 členný heteroarylový kruh, který může obsahovat 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy v kruhu, které jsou nezávisle N, S nebo 0; a zahrnuje N-oxidy.
    X je vazba nebo jedna z následujících skupin:
  5. 5. Sloučenina podle nároku 2, kde A je vazba.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 2, kde A je -O-.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 2, kde A je —N—
    I
    R5
  8. 8. Sloučenina podle nároku 1, kde B je skupina fluorenylového typu.
    9. Sloučenina podle nároku 1, kde B je skupina indenylového typu.
    10. Sloučenina podle nároku 1, která má vzorec o
    A.
    Rz A B R kde B je i
    • · · 9
    999 99 9
    A je NH;
    X je vazba, kyslík nebo síra;
    R3 a R4 jsou stejné nebo odlišné a jsou H nebo F;
    R1 je aryl, fenyl, heteroaryl, imidazolyl, pyridyl, cyklohexyl,. PO(R13) (R14), heteroarylthioskupina, benzimidazolyl, indolyl, benzthiazol-2-thioskupina, imidazol-2-thioskupina, alkyl, alkenyl nebo 1,3-dioxan-2yl, kde každá z výše uvedených skupin je případně substituovaná;
    R2 je alkyl, polyfluoralkyl, alkenyl, aryl, fenyl, heteroaryl, imidazolyl nebo pyridyl, kde každá z výše uvedených skupin je případně substituovaná;
    L1 je řetězec obsahující 1 až 5 atomů v lineárním . řetězci;
    L2 je vazba nebo nižší alkylen.
    11. Sloučenina podle nároku 1, která má vzorec kde B je
    X je vazba, kyslík nebo síra;
    R3 a R4 jsou stejné nebo odlišné a jsou H nebo F;
    R1 je aryl, fenyl, heteroaryl, imidazolyl, pyridyl, cyklohexyl, PO(R13) (R14), heteroarylthioskupina, benzimidazolyl, indolyl, benzthiazol-2-thioskupina, imidazol-2-thioskupina, alkyl, alkenyl nebo 1,3-dioxan-2.511 φ—’ -*--*·< Φ • ΦΦΦ φφφ φφ • · φ φφφ Φφφ yl, kde každá z výše uvedených skupin je případně substituovaná;
    R2 je alkyl, polyfluoralkyl, alkenyl, aryl, fenyl, heteroaryl, imidazolyl nebo pyridyl, kde každá z výše uvedených skupin je případně substituovaná;
    L1 je řetězec obsahující 1 až 5 atomů v lineárním řetězci;
    L2 je vazba nebo nižší alkylen. > q j e 0, 1 nebo 2.
    12. Sloučenina podle nároku 1', která, má vzorec
    OH kde B je,
    X je vazba, kyslík nebo síra;
    R3 a R4 jsou stejné nebo odlišné a jsou H nebo F;
    R1 je aryl, fenyl, heteroaryl, imidazolyl, pyridyl, cyklohexyl, PO (R13) (R14) , heteroarylthioskupina, benzimidazolyl, indolyl, benzthiazol-2-thioskupina, imidazol-2-thioskupina, alkyl, alkenyl nebo 1,3-dioxan-2yl, kde každá z výše uvedených skupin je případně substituovaná;
    R2 je alkyl, polyfluoralkyl, alkenyl, aryl, fenyl, heteroaryl, imidazolyl nebo pyridyl, kde každá z výše uvedených skupin je případně'substituovaná;
    L1 je řetězec obsahující 1 až 5 atomů v lineárním řetězci;
    .512 • > I » _ » · ι • · i »44 4 »
  9. 9- [4-(dibutoxyfosfinyl) butyl ] -N-propyl 9H fluoren. 9 karboxamid;
    i π η _ / ί_ _o_r>y^nar-i\,· 1 l -M — nrnnvl — 9H— f 1 nnrpn - 9|L)-^ rcujii <- . c---rJ- ------------ karboxamid;
CZ982217A 1996-01-16 1997-01-13 Konformačně omezené aromatické inhibitory mikrosomálního proteinu transferu triglycerinu a způsob CZ221798A3 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1034696P 1996-01-16 1996-01-16
US1722496P 1996-05-09 1996-05-09
US3037096P 1996-11-05 1996-11-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ221798A3 true CZ221798A3 (cs) 1999-10-13

Family

ID=27359210

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ982217A CZ221798A3 (cs) 1996-01-16 1997-01-13 Konformačně omezené aromatické inhibitory mikrosomálního proteinu transferu triglycerinu a způsob

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0904262B1 (cs)
JP (1) JP4129993B2 (cs)
CN (1) CN1209803A (cs)
AT (1) ATE264833T1 (cs)
AU (1) AU716729B2 (cs)
BR (1) BR9707607A (cs)
CA (1) CA2236684A1 (cs)
CZ (1) CZ221798A3 (cs)
DE (1) DE69728762T2 (cs)
ES (1) ES2218660T3 (cs)
HU (1) HUP9902133A3 (cs)
NO (1) NO983268D0 (cs)
NZ (1) NZ330216A (cs)
PL (1) PL328094A1 (cs)
WO (1) WO1997026240A1 (cs)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5883109A (en) * 1996-07-24 1999-03-16 Bristol-Myers Squibb Company Method for lowering serum lipid levels employing an MTP inhibitor in combination with another cholesterol lowering drug
JP4783774B2 (ja) * 1996-08-12 2011-09-28 田辺三菱製薬株式会社 Ｒｈｏキナーゼ阻害剤を含有する医薬
WO1998027979A1 (en) * 1996-12-20 1998-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
CA2307889A1 (en) * 1997-10-28 1999-05-06 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic phosphonate ester inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
CA2319495A1 (en) 1998-06-08 1999-12-16 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein
US6777414B1 (en) 1999-04-09 2004-08-17 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compounds and benamide compounds and drugs containing the same
GB9914825D0 (en) * 1999-06-24 1999-08-25 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
DE19945594A1 (de) * 1999-09-23 2001-03-29 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte Piperazinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CA2325358C (en) 1999-11-10 2005-08-02 Pfizer Products Inc. 7-¬(4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonyl)amino|-quinoline-3-carboxylic acid amides, and methods of inhibiting the secretion of apolipoprotein b
DE19963234A1 (de) * 1999-12-27 2002-01-24 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte Piperazinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6809093B2 (en) * 2000-10-17 2004-10-26 H. Lee Moffitt Cancer & Research Institute, Inc. 2-substituted heterocyclic compounds
US7074805B2 (en) 2002-02-20 2006-07-11 Abbott Laboratories Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
EP1479666A4 (en) 2002-02-28 2010-10-13 Japan Tobacco Inc ESTER CONNECTION AND THEIR MEDICAL USE
US6933311B2 (en) * 2003-02-11 2005-08-23 Abbott Laboratories Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
DE10319888A1 (de) 2003-04-25 2004-11-25 Siemens Ag Lotmaterial auf SnAgCu-Basis
EP1669345A4 (en) 2003-08-29 2008-02-20 Japan Tobacco Inc ESTER DERIVATIVE AND MEDICAL USE THEREOF
US7314875B2 (en) 2004-04-13 2008-01-01 Cephalon, Inc. Tricyclic aromatic and bis-phenyl sulfinyl derivatives
US8101774B2 (en) 2004-10-18 2012-01-24 Japan Tobacco Inc. Ester derivatives and medicinal use thereof
SG164371A1 (en) 2005-04-19 2010-09-29 Surface Logix Inc Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and apo-b secretion
MX2009002018A (es) 2006-08-25 2009-03-05 Abbott Lab Derivados de indazol que inhiben vanilloide-1 potencial de receptor pasajero (trpv1) y usos de los mismos.
US8030504B2 (en) 2006-12-20 2011-10-04 Abbott Laboratories Antagonists of the TRPV1 receptor and uses thereof
MX2010010262A (es) 2008-03-20 2010-12-06 Abbott Lab Metodos para la elaboracion de agentes para el sistema nervioso central que son antagonistas del trpv1.
EP2303881A2 (en) 2008-07-14 2011-04-06 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclyc inhibitors of histone deacetylase and/or cyclin-dependent kinases
AU2009271003A1 (en) 2008-07-14 2010-01-21 Gilead Sciences, Inc. Imidazolylpyrimidine compounds as HDAC and/or CDK inhibitors
CA2728228A1 (en) 2008-07-14 2010-01-21 Gilead Sciences, Inc. Oxindolyl inhibitor compounds
NZ590747A (en) 2008-07-28 2012-11-30 Gilead Sciences Inc Cycloalkylidene and heterocycloalkylidene hdac inhibitor compounds
US8389522B2 (en) * 2008-10-28 2013-03-05 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Modulators of aldehyde dehydrogenase and methods of use thereof
WO2010144378A2 (en) 2009-06-08 2010-12-16 Gilead Colorado, Inc. Cycloalkylcarbamate benzamide aniline hdac inhibitor compounds
KR20120031170A (ko) 2009-06-08 2012-03-30 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 알카노일아미노 벤즈아미드 아닐린 ｈｄａｃ 저해제 화합물
EP2270021A1 (en) * 2009-06-18 2011-01-05 Centre National de la Recherche Scientifique Phosphonates synthons for the synthesis of phosphonates derivatives showing better bioavailability
JP6410790B2 (ja) 2013-03-14 2018-10-24 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー ミトコンドリアアルデヒドデヒドロゲナーゼ−２調節因子およびその使用方法
US9757330B2 (en) 2013-10-18 2017-09-12 Industrial Technology Research Institute Recipe for in-situ gel, and implant, drug delivery system formed thereby

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB773756A (en) * 1954-08-18 1957-05-01 Searle & Co 9-aminoalkyl-9-xanthenecarboxamides and derivatives thereof
US2838509A (en) * 1956-10-02 1958-06-10 Searle & Co 9-aminoalkyl-9-xanthenecarboxamides
GB1147832A (en) * 1967-02-13 1969-04-10 Wyeth John & Brother Ltd Fluorene xanthene and thioxanthene derivatives
US3843657A (en) * 1972-12-08 1974-10-22 Searle & Co 9-dialkylamin oalkyl-n-substituted fluorene-9-carboxamides
MA18763A1 (fr) * 1979-03-12 1980-10-01 Lilly Co Eli Procede de preparation de 9-aminoalkylfluorenes
US4197313A (en) * 1979-03-12 1980-04-08 Eli Lilly And Company Antiarrhythmic method
US4282170A (en) * 1980-04-17 1981-08-04 Eli Lilly And Company 9-Carbamoyl-9-(2-cyanoethyl)fluorenes
US4864028A (en) * 1983-09-14 1989-09-05 Alcon Laboratories, Inc. Spiro-tricyclicaromatic succinimide derivatives
US5173489A (en) * 1986-04-10 1992-12-22 The Dupont Merck Pharmaceutical Co. α,α-disubstituted aromatics and heteroaromatics as cognition enhancers
US5272269A (en) * 1992-01-16 1993-12-21 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Disubstituted polycyclic systems and preparative methods therefor
US5595872A (en) * 1992-03-06 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein
US5739135A (en) * 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
EP0832069B1 (en) * 1995-06-07 2003-03-05 Pfizer Inc. BIPHENYL-2-CARBOXYLIC ACID-TETRAHYDRO-ISOQUINOLIN-6-YL AMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS INHIBITORS OF MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN AND/OR APOLIPOPROTEIN B (Apo B) SECRETION

Also Published As

Publication number Publication date
CA2236684A1 (en) 1997-07-24
NO983268L (no) 1998-07-15
PL328094A1 (en) 1999-01-04
ES2218660T3 (es) 2004-11-16
CN1209803A (zh) 1999-03-03
NO983268D0 (no) 1998-07-15
DE69728762D1 (de) 2004-05-27
EP0904262A1 (en) 1999-03-31
BR9707607A (pt) 1999-07-27
JP2000502355A (ja) 2000-02-29
NZ330216A (en) 2000-09-29
WO1997026240A1 (en) 1997-07-24
ATE264833T1 (de) 2004-05-15
JP4129993B2 (ja) 2008-08-06
HUP9902133A2 (hu) 1999-09-28
AU1828597A (en) 1997-08-11
HUP9902133A3 (en) 2000-04-28
AU716729B2 (en) 2000-03-02
EP0904262B1 (en) 2004-04-21
DE69728762T2 (de) 2005-03-31
EP0904262A4 (en) 2000-10-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ221798A3 (cs) Konformačně omezené aromatické inhibitory mikrosomálního proteinu transferu triglycerinu a způsob
US6472414B1 (en) Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
JP4036244B2 (ja) ミクロソーム・トリグリセリド転移プロテインの抑制剤および方法
EP2673260B1 (en) Glucagon receptor modulator
EP2597955B1 (en) Quinoline derivatives and melk inhibitors containing the same
EP0643057A1 (en) Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein
PL184824B1 (pl) Pochodne amidynonaftylowe oraz ich sole oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną amidynonaftylową lub jej sól
EA027138B1 (ru) Фталазиноны и изохинолиноны в качестве ингибиторов rock
EP2196465A1 (en) (3-oxo)pyridazin-4-ylurea derivatives as PDE4 inhibitors
JPH072780A (ja) 複素環化合物
EP2274295B1 (en) 3, 4 - substituted piperidine derivatives as renin inhibitors
US6281228B1 (en) Heterocyclic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
EP2842946B1 (en) Quinazolinedione derivative
EP2364298B1 (en) Quinolone compound and pharmaceutical composition
KR19990077338A (ko) 마이크로솜 트리글리세리드 수송 단백질의 형태적으로 제한된방향족 억제제 및 방법
EP0327962A1 (en) 2,2-Disubstituted glycerol and glycerol-like compounds, compositions and methods of use
LT4367B (lt) Mikrosominio triglicerido pernešimo baltymo inhibitoriai ir inhibavimo būdas
CA2307889A1 (en) Cyclic phosphonate ester inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic