LT4367B

LT4367B - Mikrosominio triglicerido pernešimo baltymo inhibitoriai ir inhibavimo būdas

Info

Publication number: LT4367B
Application number: LT97-152A
Authority: LT
Inventors: John R. Wetterau-Ii; Daru Young Sharp; Richard E. Gregg; Scott A. Biller; John K. Dickson; R. Michael Lawrence; David R. Magnin; Michael A. Poss; Jeffrey A. Robl; Richard B. Sulsky; Joseph A. Tino; John E. Lawson; Henry M. Holava; Richard A. Partyka
Original assignee: Bristol-Myers Squibb Company
Priority date: 1995-02-21
Filing date: 1997-09-19
Publication date: 1998-08-25
Also published as: LT97152A; ZA961340B

Description

Šis išradimas yra susijęs su naujais junginiais, kurie inhibuoja mikrosominio triglicerido pernešimo baltymą, ir lipidų kiekio serume sumažinimo būdais bei aterosklerozės gydymu, panaudojant tokius junginius.

Mikrosominio triglicerido pernešimo baltymas (MTP) katalizuoja triglicerido (TG), cholesterilesterio (CE) ir fosfatidilcholino (PC) transportą tarp mažų vienlamelinių pūslelių (SUV) (Wetterau & Zilversmit, Chem. Phys. Lipids 38, 205-22 (1985)). Išreiškus pernešimo greitį donoriaus lipido pernešimo procentais per laiko vienetą, aiškai matoma, kad MTP labiau skatina neutralių lipidų (TG ir CE) transportą, lyginant su fosfolopidų transportu. Buvo išskirtas ir apibūdintas baltymas iš jaučio kepenų (Wetterau & Zilversmit, Chem. Phys. Lipids 38, 205-22 (1985). Išvalyto baltymo analizė poliakrilamido gelio elektroforezės (PAGE) būdu leidžia manyti, kad pernešimo baltymas yra dviejų subvienetų, kurių molekulinės masės yra apie 58000 ir 88000, kompleksas, kadangi vykdant išvalyto MTP elektroforezę nedenatūruojančiose sąlygose matoma viena juostelė, o vykdant elektroforezę su natrio dodecilsulfatu (SDS), matosi dvi juostelės, atitinkančios apytikriai 58000 ir 88000 molekulines mases. Šie du polipeptidai toliau bus vadinami atitinkamai 58 kDa ir 88 kDa, arba 58 kDa ir 88 kDa MTP komponentais, arba mažos molekulinės masės ir didelės molekulinės masės MTP subvienetais.

Jaučio MTP 58000 molekulinės masės komponento charakteristikos rodo, kad tai yra anksčiau apibūdintas daugiafunkcinis baltymas - proteindisulfidizomerazė (PDI) (Wetterau et ai., J. Biol. Chem. 265, 9800-7 (1990)). Tai, kad pernešimo baltyme yra PDI, patvirtina duomenys, kurie rodo, kad (1) jaučio MTP 58000 Da komponento N-galo 25 aminorūgštys yra tokios pačios, kaip ir jaučio PDI, ir (2) jaučio MTP, kai 58 kDa-88 kDa kompleksas disocijuoja, rodo disulfidizomerazės aktyvumą. Be to, antikūnai prieš jaučio PDI - baltymą, kuris neturi TG pernešimo aktyvumo - gali imunonusodinti jaučio TG pernešimo aktyvumą iš tirpalo, turinčio išvalyto jaučio MTP.

PDI paprastai atlieka naujai sintezuotų disulfidinį ryšį turinčių baltymų endoplazminio tinklelio liumene struktūrizavimo ir surinkimo vaidmenį ( Bulleid &

Freedman, Nature, 335, 649-51 (1988)). Ji katalizuoja tinkamą cisteino liekanų suporavimą j disulfidinius ryšius, tokiu būdu katalizuodama reikiamą disulfidiniais ryšiais sujungtų baltymų struktūrizavimą. Be to, buvo rasta, kad PDI yra identiška žmogaus prolil-4hidroksilazės beta-subvienetui (Koivu et ai., J. Biol. Chem. 262. 6447-9 (1987)). PDI vaidmuo jaučio pernešimo baltyme yra neaiškus. Atrodo, kad ji yra pernešimo baltymo esminis komponentas, kadangi PDI disociacija nuo jaučio MTP 88 kDA komponento, įvykdyta arba mažomis denatūranto (guanidino HCI) koncentracijomis, chaotropiniu agentu (natrio perchloratu), arba nedenatūruojančiu detergentu (oktilgliukozidu), sukelia pernešimo aktyvumo praradimą. (Wetterau et ai., Biochemistry, 30, 9728-35 (1991)).

Išskirta jaučio PDI neturi pastebimo lipidų pernešimo aktyvumo, kas leidžia manyti, kad arba 88 kDa polipeptidas yra pernešimo baltymas, arba kad jis suteikia pernešimo aktyvumą baltymo kompleksui.

Buvo tyrinėtas MTP audinių ir subląstelinis aktyvumo pasiskirstymas žiurkėse (Wetterau & Zilversmit, Biochem. Biophys. Ada, 875, 610-7 (1986)). Lipidų pernešimo aktyvumas buvo rastas kepenyse ir žarnyne. Mažas aktyvumas arba visai jokio aktyvumo nebuvo plazmoje, smegenyse, širdyje arba inkstuose. Kepenyse MTP buvo kaip tirpus baltymas, esantis mikrosominės dalies liumene. Maždaug vienodos jo koncentracijos rastos lygiosiose ir šiurkščiosiose mikrosomose.

Abetalipoproteinemija yra autosominė recesyvinė liga, kuriai būdingas faktiškas plazmos lipoproteinų, kuriuose yra apolipoproteino B (apoB), nebuvimas. (Kane & Havel in The Metabolic Basis of Inherited Disease, Sixth edition, 1139-64 (1989)). TG kiekiai plazmoje gali būti tik keletas mg/dl, ir jie nepadidėja po riebalų suvirškinimo. Cholesterolio kiekiai plazmoje dažniausiai yra tik 20-45 mg/dl. Šie nenormalumai yra genetinio defekto sankaupoje ir/arba labai mažo tankio lipoproteinų (VLDL) sekrecijos kepenyse ir chilomikronų žarnyne rezultatas. Šio defekto molekulinis pagrindas iki šiol nebuvo nustatytas. Tirtų subjektų atveju atrodo, kad trigliceridų, fosfolipidų ir cholesterolio sintezė yra normali. Atlikus autopsiją nustatyta, kad subjektai nesirgo ateroskleroze. (Schaefer. et ai., Clin. Chem. 34, B9-12 (1988)). Buvo atmestas ryšys tarp apoB geno ir abetalipoproteinemijos keleto šeimų atveju. (Talmud et ai., J. Clin. Invest. 82,

1803-6 (1988) ir Huang et ai.,Am. J. Hum. Genet. 46, 1141-8 (1990)).

Subjektai, sergantys abetalipoproteinemija, yra linkę sirgti įvairiomis ligomis (Kane & Havel, supra). Šie subjektai turi riebalų įsiurbimo sutrikimus ir TG susikaupimą jų enterocituose ir hepatocituose. Dėl to, kad nėra TG-turtingų plazmos lipoproteinų, atsiranda riebaluose tirpių vitaminų, tokių kaip vitaminas E, transporto sutrikimas. Tai sukelia eritocitų akantocitozę, galvos-nugaros smegenų ataksiją su pleištiniu ir lieknųjų pluoštelių išsigimimu, periferinę neuropatiją, degeneracinę pigmentinę retinopatiją ir ceroidinę miopatiją. Abetalipoproteinemija sergančių subjektų gydymas apima riebalingo maisto apribojimą ir A E ir K vitaminų skyrimą.

In vitro MTP katalizuoja lipidų molekulių transportą tarp fosfolipidinių membranų. Galima manyti, kad panašų vaidmenį jis vaidina ir in vivo, ir tokiu būdu turi tam tikrą vaidmenį lipidų metabolizme. MTP pasiskirstymas subląstelėse (mikrosominės dalies liumene) ir audiniuose (kepenyse ir žarnyne) leido daryti prielaidą, kad jis atlieka vaidmenį plazmos lipoprotienų sankaupoje, kadangi šios vietos yra plazmos lipoproteinų sankaupos vietos. (Wetterau & Zilversmit, Biochem. Biophys. Actą, 875, 610-7 (1986)). MTP sugebėjimas katalizuoti TG transportą tarp membranų palaiko šią hipotezę ir leidžia manyti, kad MTP gali katalizuoti TG transportą iš jo sintezės vietos endoplazminio retikulo (ER) membranoje į atsiradusias lipoproteino daleles ER liumeno viduje.

Olofsson ir bendr. tyrė HepG2 ląstelių lipoproteinų sankaupą (Bostrom et ai., J. Biol. Chem. 263, 4434-42 (1988)). Iš jų rezultatų matyti, kad maži pirmtakai laikui bėgant didėja. Galima manyti, kad vyksta lipido molekulių prisijungimas arba pernešimas prie atsirandančių lipoproteinų jų kaupimosi metu. Šiame procese MTP gali atlikti tam tikrą vaidmenį. Šios hipotezės patvirtinimui Howell ir Palade, J. Cell Biol. 92, 833-45 (1982) išskyrė atsirandančius lipobaltymus iš žiurkių kepenų hepatitinės Golgi dalies. Buvo rastas įvairių dalelių dydžių spektras, kuriose buvo įvairios lipidų ir baltymų kompozicijos. Buvo rastos didelio tankio lipoproteino (HLD) dalelės, dar turinčios apoB. Higgins and Hutson,

J. Lipid Res. 25, 1295-1305 (1984) paskelbė, kad iš Golgi išskirti lipoproteinai yra aiškiai didesni nei lipoproteinai iš endoplazminio retikulo, kas vėlgi leidžia manyti, kad lipoproteinų susikaupimas vyksta laipsniškai.

Nesenos publikacijos (Science, 256, 999, (1992); D. Sharp et ai., Nature, 365, 65 (1993)) rodo, kad abetalipoproteinemiją sukeliantis defektas yra MTP gene, o tuo pačiu ir MTP baltyme. Abetalipoproteinemija segančiuose asmenyse nėra MTP aktyvumo dėl mutacijų MTP gene; keletas iš šių mutacijų buvo apibūdintos. Šie rezultatai rodo, kad MTP yra reikalingas apoB turinčių lipoproteinų, tokių kaip VLDL, LDL pirmtako, sintezei. Iš to seka, kad MTP inhibitoriai turėtų inhibuoti VLDL ir LDL sintezę, tuo pačiu sumažindami VLDL, LDL, cholesterolio ir triglicerido kiekius gyvulių ir žmogaus organizme.

Kanados patentinėje paraiškoje Nr.2091102, publikuotoje 1994 m. kovo 2 d. (atitinka US paraišką, ser. Nr. 117362, pateiktą 1993 m. rugsėjo 3 d. (registro Nr. DC21b), aprašomi MTP inhibitoriai, kurie taip pat blokuoja apoB turinčių lipoproteinų gaminimąsi žmogaus kepenų ląstelių linijoje (HepG2 ląstelės). Tai yra dar vienas pasiūlymo, kad MTP inhibitorius turėtų mažinti apoB turinčių lipoproteinų ir lipidų kiekius in vivo, patvirtinmas. Šioje Kanados patentinėje paraiškoje aprašomas MTP inhibitoriaus

kurio pavadinimas yra 2-[l-(3,3-difenilpropil)-4-piperidinil]-2,3-dihidro-3-okso-lHizoindolo hidrochloridas, ir

kurio pavadinimas yra l-[3-(6-fluor-l-tetralanil)metil-4-O-metoksifenilpiperazinas, nustatymo būdas.

Siame išradime pateikiami nauji junginiai, kurie yra MTP inhibitoriai ir kurių struktūrinės formulės yra:

arba

II R

N^N- R¹ /

arba

kuriose

Q yra -CO- arba -SO₂-;

X yra CHR⁸, -CO-, -CHR⁹-CHR¹⁰- arba -CR⁹=CR¹⁰-, kur R⁸, R⁹ ir R¹⁰, nepriklausomai vienas nuo kito yra vandenilis, alkilas, alkenilas, alkinilas, arilas, arilalkilas, heteroarilas, heteroarilalkilas, cikloalkilas arba cikloalkilalkilas;

R¹ yra fluorenilo tipo grupė, kurios struktūrinė formulė yra:

arba

R¹ yra indenilo tipo grupė, kurios struktūrinė formulė yra:

Z¹ ir Z² yra tokie patys arba skirtingi ir yra, nepriklausomai vienas nuo kito, jungtis, -0-, -S-, -S0₂-, -NH-CO-, -N(alkilas)-CO-, -CO- arba -CH0H-, su sąlyga, kad B atveju bent vienas iš Z¹ ir Z² yra kitoks negu jungtis;

R¹¹ yra jungtis, alkilenas, alkilidenas arba alkinilenas, turintys iki 10 anglies atomų, arilenas (pavyzdžiui ) arba mišrus arilenalkilenas (pavyzdžiui

CH₂)_n ), kur nyra 1-6;

R¹² yra vandenilis, alkilas, alkenilas, arilas, halogenalkilas, trihalogenalkilas, trihalogenalkilalkilas, heteroarilas, heteroarilalkilas, arilalkilas, arilalkenilas, cikloalkilas, ariloksigrupė, alkoksigrupė, arilalkoksigrupė arba cikloalkilalkilas, su sąlygomis, kad: (1) kai R¹² yra H, ariloksi-, alkoksi- arba ariloksigrupės, tada Z² yra -NH-CO-, -N(alkilas)CO-, -CO- arba jungtis, ir (2) kai Z² yra jungtis, R¹² negali būti heteroarilas arba heteroarilalkilas;

Z yra jungtis, O, S, N-alkilas, N-arilas arba alkilenas bei alkenilenas, turintys 1-5 anglies atomus;

R¹³, R¹⁴, R¹⁵ ir R¹⁶, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis, alkilas, halogenas, halogenalkilas, arilas, cikloalkilas, cikloheteroalkilas, alkenilas, alkinilas, hidroksilas, alkoksi-, nitro-, amino-, tio-, alkilsulfonil-, alkiltio-, ariltio-, aminokarbonil-, alkilkarboniloksi-,arilkarbonilamino-, alkilkarbonilaminogrupė, arilalkilas, heteroarilas, heteroarilalkilas arba ariloksigrupė;

R^15a ir R^16a, nepriklausomai vienas nuo kito, yra bet kuri iš R¹⁵ arba R¹⁶ grupių, išskyrus hidroksilo, nitro-, amino- arba tiogrupę;

R², R³, R⁴, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis, halogenas, alkilas, alkenilas, alkoksigrupė, ariloksigrupė, arilas, arilalkilas, alkilmerkapto-, arilmerkaptogrupė, cikloalkilas, cikloalkilalkilas, heteroarilas, heteroarilalkilas, hidroksilas arba halogenalkilas;

R⁵ yra alkilas, alkenilas, alkinilas, arilas, alkoksigrupė, ariloksigrupė, arilalkoksigrupė, hetroarilas, arilalkilas, heteroarilalkilas, cikloalkilas, cikloheteroalkilas, heteroariloksigrupė, cikloalkilalkilas, policikoalkilas, policikoalkilalkilas, cikloalkenilas, cikloalkenilalkilas, policikloalkenilas, policikloalkenilalkilas, heteroarilkarbonilas, amino-, alkilamino-, arilamino-, heteroarilamino-, cikloalkiloksi-, cikloalkilaminogrupė; visuose R⁵ir R⁶ pakaituose (išvardintuose čia ir toliau) gali būti 1, 2, 3 arba 4 pakaitai prie galimų anglies atomų, pasirinkti iš vandenilio, halogeno, alkilo, halogenalkilo, alkoksi-, halogenalkoksigrupės, alkenilo, alkinilo, cikloalkilo, cikloalkilalkilo, cikloheteroalkilo, cikloheteroalkilalkilo, arilo, heteroarilo, arilalkilo, arilcikloalkilo, arilalkenilo, arilalkinilo, ariloksigrupės, ariloksialkilo, arilalkoksi-, arilazo-, heteroariloksogrupės, heteroarilalkilo, heteroarilalkenilo, heteroariloksigrupės, hidroksilo, hitro-, ciano-, amino-, pakeistos aminogrupės (kurioje gali būti 1 arba 2 pakaitai, kurie yra alkilas, arilas arba heteroarilas, arba bet kuris iš paminėtų arilo junginių), tio-, alkiltio-, ariltio-, heteroariltiogrupės, ariltioalkilo, alkilkarbonilo, arilkarbonilo, arilaminokarbonilo, alkoksikarbonilo, aminokarbonilo, alkinilaminokarbonilo, alkilaminokarbonilo, alkenilaminokarbonilo, alkilkarboniloksi-, arilkarboniloksi-, alkilkarbonilamino-, arilkarbonilaminogrupės, arilsulfinilo, arilsulfinilalkilo, arilsulfonilo, alkilsulfonilo, arilsulfonilamino-, heteroarilkarbonilaminogrupės, heteroarilsulfinilo, heteroariltiogrupės, heteroarilsulsonilo arba alkilsulfinilo. Jeigu R⁵ yra fenilas, arilas, heteroarilas arba cikloalkilas, geriau kai šioje grupėje orto-padėtyje yra hidrofobinis pakaitas, toks kaip alkilas, halogenalkilas (iki 5 halogeno atomų) alkoksigrupė, halogenalkoksigrupė (iki 5 halogeno atomų), arilas, ariloksigrupė arba arilalkilas;

R⁶ yra vandenilis arba Ci-C₄-alkilas arba Ci-C₄-alkenilas;

yra tokie patys arba skirtingi ir yra nepriklausomai pasirinkti iš 5- arba 6-narių heteroarilų; ir įskaitant I, Ii, II ir Iii junginių N-oksidus, t.y.

įskaitant farmaciškai tinkamas jų druskas, tokias kaip šarminių metalų druskos, pavyzdžiui, ličio, natrio arba kalio, žemės šarminių metalų druskos, pavyzdžiui, kalcio arba magnio, o taip pat cinko arba aliuminio, arba kitų katijonų, tokių kaip amonio, cholino, dietanolamino, etilendiamino, t-butilamino, t-oktilamino, dehidroabietilamino, bei farmaciškai tinkamų anijonų, tokių kaip chlorido, bromido, jodido, vyno rūgšties, acetato, metansulfonato, maleato, sukcinato, glutarato druskas, ir druskas su gamtinėmis aminorūgštimis, tokiomis kaip argininas, lizinas, alaninas ir pan., ir jų esterius, kaip vaisto pirmtakus.

Taigi, šio išradimo I ir II formulių junginiai apima junginius, kurių struktūrinės formulės yra:

Be to, šiame išradime pateikiamas aterosklerozės, pankreatito arba nutukimo profilaktikos, inhibavimo arba gydymo būdas, kuriame pacientui skiriama junginio, kurio formulė I, Ii, II arba Iii, apibrėžta čia ir prieš tai, toks kiekis, kuris mažina mikrosominio triglicerido pernešimo baltymo aktyvumą.

Siame išradime taip pat pateikiamas lipidų, cholesterolio ir/arba trigliceridų kiekių serume sumažinimo būdas, arba hiperlipidemijos, hiperlipoproteinemijos, hipercholesterolemijos ir/arba hipertrigliceridemijos inhibavimo ir/arba gydymo būdas, kuriame pacientui skiriama junginio, kurio formulė I, Ii, II arba Iii, apibrėžta čia ir prieš tai, toks kiekis,-kuris mažina mikrosominio triglicerido pernešimo baltymo aktyvumą.

Šio išradimo aprašyme, išskyrus ribotus specifinius atvejus, vartojami tokie terminai:

Terminas “MTP” reiškia polipeptidu arba baltymų kompleksą, kuris: (1) jeigu jis yra gaunamas iš organizmo (pvz., karvės, žmogaus ir t.t.), gali būti išskiriamas iš homogenizuoto audinio mikrosominės frakcijos; ir (2) jis stimuliuoja trigliceridų, cholesterolio esterių arba fosfolipidų transportą iš sintetinių fosfolipidų pūslelių, membranų arba lipoproteinų j sintetines pūsleles, membranas arba lipoproteinus, ir jis skiriasi nuo cholesterolio esterio pernešimo baltymo (Drayna et ai., Nature, 327, 632-634 (1987)), kuris gali turėti panašias katalitines savybes. Tačiau šio išradimo MTP molekulės nebūtinai turi būti katalitiškai aktyvios. Pavyzdžiui, katalitiškai neaktyvus MTP arba jo fragmentai gali būti naudojami antikūnų prieš šį baltymą gavimui.

Šioje paraiškoje naudojama frazė “stabilizuojantis aterosklerozę” reiškia naujų aterosklerotinių pažeidimų susidarymo sulėtinimą ir/arba inhibavimą.

Šioje paraiškoje naudojama frazė aterosklerozės “regresijos sukėlimas” reiškia aterosklerotinių pažeidimų sumažiinimą ir/arba pašalinimą.

Jeigu nenurodyta kitaip, terminas “žemesnysis alkilas”, “alkilas” arba “alk”, čia panaudotas tiek kaip atskiras, tiek ir kaip kitos grupės dalis, apima ir tiesios ir šakotos grandinės angliavandenilius, turinčius 1-40 anglies atomų, geriau 1-20 anglies atomų, geriausia 1-12 anglies atomų normalioje grandinėje, tokius kaip metilas, etilas, propilas, izopropilas, butilas, t-butilas, izobutilas, pentilas, heksilas, izoheksilas, heptilas, 4,4dimetilpentilas, oktilas, 2,2,4-trimetilpentilas, nonilas, decilas, undecilas, dodecilas, įvairius jų šakotos grandinės izomerus ir pan., o taip pat ir tokias grupes, kuriose yra 1-4 pakaitai, tokie kaip halogenai, pavyzdžiui, F, Br, Cl arba I, arba CF₃, alkoksigrupė, arilas, ariloksigrupė, arilarilas arba diarilas, arilalkilas, arilalkiloksigrupė, alkenilas, cikloalkilas, cikloalkilalkilas, cikloalkilalkiloksigrupė, aminogrupė, hidroksilas, acilas, heteroarilas, heteroariloksigrupė, heteroarilalkilas, heteroarilakoksigrupė, ariloksialkilas, ariloksiarilas, alkilamidogrupė, alkanoilaminogrupė, arilkarbonilaminogrupė, nitrogrupė, cianogrupė, tiolio grupė, halogenalkilas, trihalogenalikas ir/arba alkiltiogrupė, o taip pat bet kuris iš kitų pakaitų, nurodytų R⁵ ir R⁶.

Jeigu nenurodyta kitaip, terminas “cikloalkilas”, panaudotas tiek kaip atskiras, tiek ir kaip kitos grupės dalis, apima sočių arba dalinai nesočių (turinčių 1 arba 2 dvigubas jungtis) ciklinių'angliavandenilių grupes, turinčias 1-3 žiedus, įskaitant monociklinius, biciklinius ir triciklinius, turinčius iš viso 3-20 žiedus sudarančių anglies atomų, geriau 4-12 žiedus sudarančių anglies atomų (šie žiedai gali būti kondensuoti su 1 arba 2 aromatiniais žiedais, kaip aprašyta arilo atveju), pavyzdžiui, ciklopropilas, ciklobutilas, ciklopentilas, cikloheksilas, cikloheptilas, ciklooktilas, ciklodecilas ir ciklododecilas, cikloheksenilas,

bet kurioje iš šių grupių gali būti 1-4 pakaitai, tokie kaip halogenas, alkilas, alkoksigrupe, hidroksilas, arilas, arilkosigrupė, arilalkilas, cikloalkilas, alkilamidogrupė, alkanoilaminogrupė, oksogrupė, acilas, arilkarbonilaminogrupė, aminogrupė, nitrogrupę, cianogrupė, tiolio grupė ir/arba alkiltiogrupė, o taip pat bet kuris iš kitų pakaitų, nurodytų R⁵ arba R⁶.

Terminas “cikloalkenilas”, panaudotas tiek kaip atskiras, tiek ir kaip kitos grupės dalis, reiškia ciklinį angliavandenilį, turintį 5-20 anglies atomų, geriau 6-12 anglies atomų, ir 1 arba 2 dvigubas jungtis. Cikloalkenilo grupės pavyzdžiais yra ciklopentenilas, cikloheksenilas, cikloheptenilas, ciklooktenilas, cikloheksadienilas ir cikloheptadienilas, kuriuose gali būti pakaitai, tokie kaip nurodyta cikloalkilo atveju.

Terminas “policikloalkilas”, panaudotas tiek kaip atskiras, tiek ir kaip kitos grupės dalis, reiškia tilteliais sujungtą daugiaciklinę grupę, turinčią 5-20 anglies atomų ir turinčią 0-3 tiltelius, geriau 6-12 anglies atomų ir 1 arba 2 tiltelius. Policikloalkilo grupių pavyzdžiais yra [3.3.0]-biciklooktanilas, adamantilas, [2.2.1]-bicikloheptanilas, [2.2.2]biciklooktanilas ir pan., ir jose gali būti pakaitai, tokie kaip nurodyta cikloalkilo atveju.

Terminas “policikloalkenilas”, panaudotas tiek kaip atskiras, tiek ir kaip kitos grupės dalis, reiškia tilteliais sujungtą daugiaciklinę grupę, turinčią 5-20 anglies atomų, turinčią 0-3 tiltelius ir 1 arba 2 dvigubas jungtis, geriau 6-12 anglies atomų ir 1 arba du tiltelius. Policikloalkenilo grupių pavyzdžiais yra [3.3.0]-biciklooktenilas, [2.2.1]bicikloheptenilas, [2.2.2]-biciklooktenilas ir pan., ir jose gali būti pakaitai, tokie kaip nurodyta cikloalkilo atveju.

Terminas “arilas” arba “Ar”, panaudotas tiek kaip atskiras, tiek ir kaip kitos grupės dalis, reiškia monociklinę ir biciklinę aromatinę grupę, turinčią 6-10 anglies atomų žiedo dalyje (pav., fenilas arba naftilas), ir reikalui esant, gali turėti vieną arba tris papildomus žiedus, kondensuotus su Ar (pav., arilo, cikloalkilo, heteroarilo arba cikloheteroalkilo žiedus) ir prie galimų anglies atomų gali turėti 1, 2, 3 arba 4 pakaitus, pasirinktus iš vandenilio, halogeno, halogenalkilo, alkilo, alkoksigrupės, halogenalkoksigrupės, alkenilo, trifluormetilo, trifluormetoksigrupės, alkinilo, cikloalkilalkilo, cikloheteroalkilo, cikloheteroalkilalkilo, arilo, heteroarilo, arilalkilo, ariloksigrupės, ariloksi alkil o, arilalkoksigrupės, ariltiogrupės, arilazogrupės, heteroarilalkilo, heteroarilalkenilo, heteroarilheteroarilo, heteroariloksigrupės, hidroksilo, nitrogrupės, cianogrupės, aminogrupės, pakeistos aminogrupės, kurioje yra 1 arba 2 pakaitai (kurie yra alkilas, arilas arba bet koks kitoks paminėtas apibrėžime arilo junginys), tiogrupė, alkiltiogrupę, ariltiogrupė, heteroariltiogrupė, ariltioalkilas, alkoksiariltiogrupė, alkilkarbonilas, arilkarbonilas, alkilaminokarbonilas, arilaminokarbonilas, alkoksikarbonilas, aminokarbonilas, alkilkarboniloksigrupė, arilkarboniloksigrupė, alkilkarbonilaminogrupė, arilkarbonilaminogrupė, arilsulfinilo grupė, arilsulfinilalkilas, arilsulfonilaminogrupė arba arilsulfonilaminokarbonilas, arba bet kuris iš pakaitų aukščiau minėtose R⁵ ir R⁶ grupėse.

Terminas “aralkilas”, “arilalkilas” arba “aril-žemesnysis alkilas”, panaudotas tiek kaip atskiras, tiek ir kaip kitos grupės dalis, reiškia aukščiau aprašytas alkilo grupes, turinčias arilo pakaitą, tokias kaip benzilas arba fenetilas, naftilpropilas arba aukščiau aprašytas arilas.

Terminas “žemesnioji alkoksigrupę”, “alkoksigrupę”, “ariloksigrupė” arba “aralkoksigrupė”, panaudotas tiek kaip atskiras, tiek ir kaip kitos grupės dalis, apima bet kokį aukščiau minėtą alkilą, aralkilą arba arilą, prijungtą prie deguonies atomo.

Terminas “aminogrupę”, panaudotas tiek kaip atskiras, tiek ir kaip kitos grupės dalis, gali turėti vieną arba du pakaitus, tokius kaip alkilas ir/arba arilas.

Terminas “žemesnioji alkiltiogrupė”, “alkiltiogrupė”, “ariltiogrupė” arba “aralkiltiogrupė”, panaudotas tiek kaip atskiras, tiek ir kaip kitos grupės dalis, apima bet kokį aukščiau minėtą alkilą, aralkilą arba arilą, prijungtą prie sieros atomo.

Terminas “žemesnioji alkilaminogrupė”, “alkilaminogrupę”, “arilaminogrupė” arba “arilalkilaminogrupė”, panaudotas tiek kaip atskiras, tiek ir kaip kitos grupės dalis, apima bet kokį aukščiau minėtą alkilą, arilą arba arilalkilą, prijungtą prie azoto atomo.

Terminas “acilas”, panaudotas tiek kaip atskiras, tiek ir kaip kitos grupės dalis, reiškia organinį radikalą, prijungtą prie karbonilo (-CO-) grupės; acilo grupės pavyzdžiais yra alkanoilas, alkenoilas, aroilas, aralkanoilas, heteroaroilas, cikloalkanoilas ir pan.

Terminas “alkanoilas”, panaudotas tiek kaip atskiras, tiek ir kaip kitos grupės dalis, reiškia alkilą, prijungtą prie karbonilo grupės.

Jeigu nenurodyta kitaip, terminas “žemesnysis alkenilas” arba “alkenilas”, panaudotas tiek kaip atskiras, tiek ir kaip kitos grupės dalis, reiškia tiesios arba šakotos grandinės radikalą iš 2-20 anglies atomų, geriau 3-12 anglies atomų, o geriausia 2-8 anglies atomų normalioje grandinėje, kurioje yra nuo vienos iki šešių dvigubų jungčių, tokį kaip vinilas, 2-propenilas, 3-butenilas, 2-butenilas, 4-pentenilas, 3-pentenilas, 2-heksenilas, 3heksenilas, 2-heptenilas, 3-heptenilas, 4-heptenilas, 3-oktenilas, 3-nonenilas, 4-decenilas, 3undecenilas, 4-dodecenilas, 4,8,12-tetradekatrienilas ir pan., ir kuriame gali būti 1-4 pakaitai, būtent halogenas, halogenalkilas, alkilas, alkoksigrupė, alkenilas, alkinilas, arilas, arilalkilas, cikloalkilas, aminogrupė, hidroksilas, heteroarilas, cikloheteroalkilas, alkanoilaminogrupė, alkilamidogrupė, arilkarbonilaminogrupė, nitrogrupė, cianogrupė, tiogrupė ir/arba alkiltiogrupė, o taip pat bet kuris kitas pakaitas, nurodytas R⁵ arba R⁶.

Jeigu nenurodyta kitaip, terminas “žemesnysis alkinilas” arba “alkinilas”, panaudotas tiek kaip atskiras, tiek ir kaip kitos grupės dalis, reiškia tiesios arba šakotos grandinės radikalą iš 2-20 anglies atomų, geriau 3-12 anglies atomų, o geriausia 2-8 anglies atomų normalioje grandinėje, kurioje yra viena iki triguba jungtis, tokį 2-propinilas, 3butinilas, 2-butinilas, 4-pentinilas, 3-pentinilas, 2-heksinilas, 3-heksinilas, 2-heptinilas, 3heptinilas, 4-heptinilas, 3-oktinilas, 3-noninilas, 4-decinilas, 3-undecinilas, 4-dodecinilas, ir pan., ir kuriame gali būti 1-4 pakaitai, būtent halogenas, halogenalkilas, alkilas, alkoksigrupė, alkenilas, alkinilas, arilas, arilalkilas, cikloalkilas, aminogrupė, hidroksilas, heteroarilas, cikloheteroalkilas, alkanoilaminogrupė, alkilamidogrupė, arilkarbonilaminogrupė, nitrogrupė, cianogrupė, tiogrupė ir/arba alkiltiogrupė, o taip pat bet kuris kitas pakaitas, nurodytas R⁵ arba R⁶.

Terminas “alkilenas”, panaudotas tiek kaip atskiras, tiek ir kaip kitos grupės dalis (kuris taip pat apima “alkilą”, kaip kitos grupės dalį, tokį kaip arilalkilą arba heteroarilalkilą), reiškia aukščiau apibūdintas alkilo grupes, turinčias viengubas jungtis prie dviejų skirtingų anglies atomų kitoms grupėms prijungti ir gali turėti pakaitus, tokius kaip aprašyti “alkilo” atveju. Alkileno apibrėžimas taikomas alkilo grupei, kuri jungia vieną funkcinę grupę su kita, tokia kaip arilalkilo pakaitas.

Terminai “alkenilenas” ir “alkinilenas”, panaudoti tiek kaip atskiri, tiek ir kaip kitos grupės dalis (kurie taip pat apima “alkenilą” arba “alkinilą”, kaip kitos grupės dalį, tokį kaip arilalkenilą arba arilalkinilą), reiškia atitinkamai aukščiau apibūdintas alkenilo arba alkinilo grupes, turinčias viengubas jungtis prie dviejų skirtingų anglies atomų kitoms grupėms prijungti.

Tinkamos alkileno, alkenileno arba alkinileno grupės, arba (CH₂)₀ arba (CH₂)_P(kuriose taip pat gali būti alkileno, alkenileno arba alkinileno grupės), kaip čia apibrėžta, gali taip pat turėti 1, 2 arba 3 pakaitus, tokius kaip alkilas, alkoksigrupė, arilas, heteroarilas, cikloheteroalkilas, alkenilas, alkinilas, oksogrupė, ariloksigrupė, hidroksilas, halogenas, o taip pat ir bet kokį pakaitą, nurodytą R⁵ ir R⁶, ir, be to, gali turėti vieną iš anglies atomų grandinėje, pakeistą deguonies atomu, N-H, N-alkilu arba N-arilu.

Alkileno, alkenileno, alkinileno, (CH₂)_n ir (CH₂)_P grupių pavyzdžiais yra: -ch=ch-ch₂-, -ch₂ch=ch-, -OC-CH₂-, -ch₂-co, -ch₂-ch₂-ch₂-co-, -CH₂-OC-CH₂-, -C(CH₃)=CH-CH₂-, -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-,

-(CH₂)₂-C(CH₃)₂-CH₂CH₂-, -CH₂CH(CH₃)-, CH₂CH(C₂H_s)CH₂-, -CH(CH₃)CH₂-, -CH(C₂H₅)CH₂CH₂-, -CH(CH₃)CH(CH₃)-, -ch₂ch₂o-co-, -ch₂ch₂nh-co-, -CH₂CH₂-N(CH₃)-CO-, -CH₂-C(CH₃)₂-CH₂-, -(CH₂)s-, -(CH₂)₂-CF₂-CH₂-,

-CH₂-CHC1-CH₂-, -(CH₂)₂-CH(CH₃)-, -CH₂-CH(CH₃)-C(CH₃)₂-,

-CH₂-CH(CH₃)-CH(CH₃)-CH₂-, -CH₂-CH(CH₃)-CH₂-CH(CH₃)-,

-CH(OH)-CH₂CH₂-, -CH(OCH₃)-CH₂CH₂-, -ch₂och₂-, -och₂ch₂-, -ch₂nhch₂-, -NHCH₂CH₂-, -(CH₂)₃-CF₂-, -CH₂-N(CH₃)-CH₂-,

-(CH₂)₂-CHF-CH₂-, -(CH₂)₂-C(CH₃)₂-CH₂-, -(CH₂)₂-CH(CH₃)-CH₂-,

-(CH₂)₃-C(CH₃)₂- arba -(CH₂)₃-CH(CH₃)-.

Čia naudojamas terminas “halogenas” arba “Hal”, tiek atskiras, tiek ir kaip kitos grupės dalis, reiškia chlorą, bromą, fluorą arba jodą, o taip pat CF₃; geriausiai tinka chloras arba fluoras.

Terminas “metalo jonas” reiškia šarminių metalų, tokių kaip natris, kalis arba litis, jonus ir žemės šarminių metalų, tokių akip magnis ir kalcis, jonus, o taip pat cinko ir aliuminio jonus.

Terminas “cikloheteroalkilas”, panaudotas tiek kaip atskiras, tiek ir kaip kitos grupės dalis, reiškia 5-, 6- arba 7-narį sotų arba dalinai nesotų žiedą, kuriame yra 1 arba 2 heteroatomai, tokie kaip azotas, deguonis ir/arba siera, sujungti per anglies atomą arba heteroatomą (jeigu galima), esant reikalui, per (CH₂)_P grupę (ji apibūdinta aukščiau), tokį kaip:

ir pan. Aukščiau minėtose grupėse gali būti 1-3 pakaitai, tokie, kaip bet koks pakaitas iš aukščiau minėtų R¹, R⁵ arba R⁶ grupių. Be to, bet kuris aukščiau minėtas žiedas gali būti kondensuotas su 1 arba 2 cikloalkilo, arilo, heteroarilo arba cikloheteroalkilo žiedais.

Terminas “heteroarilas” arba

(taip pat priskirtinas heteroarilui), panaudotas tiek kaip atskiras, tiek ir kaip kitos grupės dalis, reiškia 5- arba 6-narį aromatinį žiedą, kuriame yra 1, 2, 3 arba 4 heteroatomai, tokie kaip azotas, deguonis arba siera, ir tokie žiedai yra kondensuoti su arilo, cikloalkilo, heteroarilo arba cikloheteroarilo žiedu (pvz., benzotiofenilas, indolilas), prijungti per anglies atomą arba heteroatomą (jeigu galima), esant reikalui, per (CH₂)_P grupę (ji apibūdinta aukščiau), tokį kaip:

ir pan., ir apima visus galimus N-oksidų darinius.

yra toks pats arba skirtingas, kaip apibūdinta aukščiau, ir yra prijungtas prie centrinio indenilo arba fluorenilo tipo grupės žiedo gretimose padėtyse (t.y. orto- arba 1,2-padėtyse). Tokių grupių pavyzdžiais yra:

O

kur u yra pasirinktas iš O, S ir NR^7a; R^7a yra H, žemesnysis alkilas, arilas, -C(O)R^7b, C(O)OR^7b; R^7byra alkilas arba arilas, ir apima visus galimus N-oksidus.

Heteroarilo grupėse, įskaitant aukščiau nurodytas, gali būti 1-4 pakaitai, tokie kaip bet kuris-iš pakaitų, išvardintų arilo atveju arba pakaitai, nurodyti aukščiau minėtoms R⁵arba R⁶ grupėms. Be to, bet kuris iš aukščiau nurodytų žiedų gali būti kondensuotas su cikloalkilo, arilo, heteroarilo arba cikloheteroalkilo žiedu.

Terminas “cikloheteroalkilalkilas”, panaudotas tiek kaip atskiras, tiek ir kaip kitos grupės dalis, reiškia aukščiau minėtas cikloheteroalkilo grupes, prijungtas per C atomą arba heteroatomą prie (CH₂)_P grandinės.

Terminas “heteroarilalkilas” arba “heteroarilalkenilas”, panaudotas tiek kaip atskiras, tiek ir kaip kitos grupės dalis, reiškia aukščiau minėtą heteroarilo grupę, prijungtą per C atomą arba heteroatomą prie (CH₂)_P grandinės, aukščiau minėto alkileno arba alkenileno.

Čia naudojamas terminas “fluorenilas”, “fluorenilo analogas” arba “fluorenilo tipo grupė” reiškia grupę, kurios struktūrinė formulė:

C

Čia naudojamas terminas “indenilo tipo grupė” reiškia grupę, kurios struktūrinė formulė yra:

(a=2,3 arba 4)

R

R arba

kurioje Z, Z¹, Z², R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R^15a ir R^16a yra tokie, kaip nurodyta aukščiau A-H junginiams.

Tinkamesni yra I ir II formulių junginiai, kuriuose R¹ yra

B' (įskaitant tokius, kuriuose Z¹ yra jungtis, o R¹¹ yra alkilenas arba alkenilenas ir Z² yra ΝΉ-CO-, -SO-, -SO2- arba -CO-, o R¹² yra Ci-C3-alkilas arba 1,1,1-trifluoretilas, R¹³ yra H arba F, ir R¹⁵ yra H arba F, o Z yra jungtis arba O; ir kuriuose R¹¹ yra alkilenas arba alkenilenas, arba alkenilenas, turintis pakaitus, tokius kaip oksogrupė, R¹² yra alkilas, alkenilas, aralkilas, aralkenilas, Z yra O, S arba jungtis).

I struktūrinės formulės junginiuose pageidautina, kad R², R³ ir R⁴ būtų H, o X būtų CH₂, CH₂CH₂ arba CH=CH.

II struktūrinės formulės junginiuose pageidautina, kad R⁶ būtų H arba CH₃, o R⁵būtų cikloalkilas, fenilas, arilas, heteroarilas, turintis orto-padėtyje hidrofobinį pakaitą, kuris yra alkilas, alkoksigrupė, halogenalkilas (turintis iki penkių halogeno grupių), trifluormetilas, arilas, ariloksigrupe, arilalkilas, arilalkoksigrupė, halogenalkoksigrupė (turinti iki penkių halogeno atomų).

Suprantama, kad pakaitų kombinacija, kuri duoda chemiškai nestabilius junginius, neįeina į šį išradimą; pavyzdžiui, išradimo junginiuose nėra -O-O-, -O-C-OH, N-COH ir -S-C-OH atomų grupių.

I, Ii, II ir Iii formulių junginiai gali būti pagaminami pavyzdžiuose duotais būdais pagal toliau duodamas reakcijų schemas. Naudojami reagentai ir šių reakcijų metodikos bus duotos toliau darbiniuose pavyzdžiuose.

I schema. Izoindolinonpiperidinų I gavimo reakcijų schema

IV

R^u yra R¹ arba (CH^COCO [BOC]

Šiluma

Izoindolono gavimas

la

II schema. Izoindolinonpiperidinų I gavimo reakcijų schema

(a) Mezilato gavimas po to bazinė ciklizacija arba (b) Mitsunobu ciklizacija

III schema. R¹ (vedimas alkilinimo arba arilinimo būdu

R

IA

IV schema. Pradinių medžiagų IVb ir IVe gavimo schema

IVe

VId

V schema. Pradinių medžiagų IVb gavimo pagrindinė schema

H₂N

N- CH₂Ph

IVa

Blokuoto junginio gavimas

PG-N

N- CH₂Ph

XIIa

Hidrogenolizė

XIIc

PG-N N-R

Amino alkilinimas arba arilinimas (kaip ir III schemoje)

XIIb

PG-N N-H

Deblokavimas

IVb

H₂N N—R

VI ir VII schemos. II pagrindinės gavimo shcemos

H₂N

N-R¹

Amido gavimas

O

H n-r¹

IVb Ha

XXII

XXIIa

VIII schema. Junginių ΙΑ¹, IA² gavimas

N

IX schema. Junginių IA³-IA⁶ gavimas

Bazė

R³⁴M pridėjimas XXIV (M=metalas toks kaip Li arba Mg, arba Zn)

IA

R³¹ ir R³² yra, nepriklausomai vienas nuo kito, parinkti iš bet kurio iš R², R³ arba R⁴ radikalų;

R³³ ir R³⁴ yra, nepriklausomai vienas nuo kito, parinkti iš bet kurio iš R_t radikalų, o taip pat iš ariloksi-, alkoksi-, arilalkoksi-, heteroarilalkoksi- ir heteroariloksi- grupių, bent vienas iš R³³ ir R³⁴ yra R¹ radikalas.

R³⁵ gali būti bet koks iš R¹ radikalų.

XII schema. Junginio II gavimas (Robotinis amido kopuliavimas)

XXVII laisvos bazės gavimas

XXVII , II

R -C-OH

XXVIII

-N

I

R'

R - C

II

N-R

XII ir kitose schemose fluoreno žieduose arba fluoreno analoguose kondensuotos arilo grupės:

gali būti pakeistos 5- arba 6-nariu aukščiau nurodytu heterocikliniu žiedu.

XIII schema. Tarpinių medžiagų, kuriose Z² yra S, SO arba SO₂, gavimas

poveikis rūgštimi

Sieros oksidinimas

XXXVIIIB

X¹, Y¹ yra tokie patys arba skirtingi ir yra Hal arba O-sulfonatas n = 1 arba 2

XIV schema. A gavimas (tarpinės medžiagos, kuriose Z² yra NHCO)

Alkilinimas

1) > 2 ekv. bazės

2) > 1 ekv. X'-R^ll-Y¹

1) > 2 ekv. bazės

2) > 1 ekv. X'-R¹¹-Y¹

Alkilinimas

XLI

X , Y yra tokie patys arba skirtingi ir yra Hal arba O-sulfonatas

XIVA schema. Kita tarpinės medžiagos XL (parodytos XIV schemoje) gavimo metodika

ΧΧΧΙΧΑ

XL

Atliekant šią reakciją gali būti panaudotos bazės, tokios kaip n-butillitis, ličio bis(trimetilsilil)amidas ir natrio bis(trimetilsilil)amidas aprotoniniame tirpiklyje, tokiame kaip THF, -78-35°C temperatūrų intervale.

Geriau, kai pradinė medžiaga ir izocianatas (R¹²N=C-O) yra kartu tirpiklyje, o po to pridedama bazė ir, esant reikalui, po to pridedamas izocianato perteklius.

, H

XV schema. Tarpinės medžiagos gavimas, kur Z yra —N —C —

XXXIIID

XVI schema

Grinjaro prijungimas R¹²MgX

XL1V

XLV poveikis rūgštimi y'-R-SH y'=OPG arba COOMe OPG yra blokuojanti grupė (pvz. benzoatas)

Y - R - S

XLVI

poveikis rūgštimi_ y‘-r-sh y'=OPG arba COOMe OPG yra blokuojanti grupė (pvz. benzoatas)

XLVII

R

XLVII

Alkilinimas 1) stipri bazė

XLVI

2) X-R

X^l=Hal arba O-sulfonatas

XVIA schema. Ketonų gavimas

alkilinimas bazė r¹²x' X=Hal arba O-sulfonatas

R’
HOOC	y rūgšties chloranhidrido \ — / gavimas G=C1 / \ (COC1)₂
R¹²
R¹³'	R’⁴ XLII

Ketono gavimas_

X¹MgO-R¹‘-MgX’ (galima katalizuoti Cu(I)) x'=Hal arba O-sulfonatas R¹¹ yra >2 anglies atomų grandinė

Y-R-S

XLVI

Redukcija (Y²=CO₂Me) arba deblokavimas HO—R —S (Y=OPG)

XLVIII halogcninimas arba sulfoninimas

X'-R-S

Sieros oksidinimas ΧΧΧΙΙΙΕ R '_R‘

ΧΧΧΙΙΙΕ

X¹ yra Hal arba O-suli'onalas

XXXIllF(n=l) XXXI11G (n=2)

XVIB schema. Ketonų gavimas (tinkamesnis būdas)

Alkilinimas

1) bazė

2) PG-ORx'

X'=Hal arba O-sulfonatas

XLIIC

R

XXXIX

XLIID

1) Deblokavimas

2) Halogenido gavimas

XLIIE

PG yra atitinkama blokuojanti grupė, tokia kaip: t-butil(dimetil)sililas arba t-butil(difenil)sililas, kurias galima atskelti vandenine rūgštimi arba n-Bu₄NF

XVIIA schema. Amidinę jungtį turinčių junginių gavimas

R¹⁵

1) Bazė

2) X^l-R¹¹-CQ₂Alkilas kur X¹ yra Hal arba O-sulfonatas

R¹⁴

XLV

Amido gavimas r¹²nh₂

R yra

XVIIB schema. Karbamatą ir karbamidų gavimas

l)Bazė

Į^-R^-Y_

X yra Hal arba O-sulfonatas Y=CN arba CH=CH₂R¹¹ yra toks kaip R¹'

LII

W^^W’

Π

O

LV

W ir W yra atskylančios grupės tokios kaip Cl arba OCJI₄-p-NO₂ arba N -imidazolas, o L yra O arba NHCH,

Y = CH=CH₂

1) Ozonas

2) NaBH₄

LIV

ΧΥΙΙΙΑ schema. Sulfonamidu, gavimas

IVb. XIII

(Reakcija vykdoma įvairiuose tirpikliuose (CH₂C1₂, THF, piridinas) arba esant tretinio amino bazei, tokiai kaip piridinas ir trietilaminas)

XVIIIB schema. Karbamidu, gavimas (R yra amino grupė)

N

N-R

R-N=C=O

N

H

IVb. XIII

N

R

N-R

LXII (1-10 ekv. R-C=N=O aprotoniniame tirpiklyje tokiame kaip toluenas, 0-150°C temperatūroje) (R⁵ yra alkilas, arilas, heteroarilas arba arilalkilas)

ΧΙΧΑ schema. Pagrindinė galutinių produktų gavimo schema

R‘

NH r‘-x‘ (R¹ yra toks kaip XXXIII A-K arba bet koks kitas čia nurodytas R)

XLVIIA amino alkilinimas

I, arba

II

ΧΙΧΒ schema. Pagrindine galutinių produktų (I arba II) gavimo schema

r'-x'

Amino alkilinimas

PG-N

N-R

IVb (R¹ yra toks kaip

XXXIII A-K arba bet koks kitas

Čia nurodytas R)

Kaip I, II. VI, VIII, X, XI „ . , , . XVIIIA, XVIIB schemose

Galutiniai produktai -- H N (I arba II)

XIIb

N-R (Blokuoto azoto (PG-N) pavyzdys yra t-BuOC=ONH (BOC-amino) grupė, kuri gali būti deblokuojama švelniose sąlygose, pvz., bevandeniu HCI dioksane arba gryna trifluoracto rūgštimi)

XX schema. Sieros oksidinimas reakcijų sekos gale

* Apdorojimas rūgštimi apsaugo bazinį piperidiną nuo oksidacijos

(R^a kaip XVIIA schemoje)

XXi schema. Tarpiniu, halogenidų gavimas

XL

LXVI

Pd katalizatoriumi gali būti Pd(Ph₃P)₄, baze gali būti NaH arba bis(trimetilsilil)acetamidas, aprotoniniu tirpikliu gali būti THF arba DMF arba jų mišinys, PG gali būti organosililas, toks kaip t-Bu(Ph)₂Si-. o deblokavimo sajygos gali būti n-Bu₄NF, THF.

Deblokavimas

LXVII

Halogenido gavimas

R

Hal

Halogenido gavimas

LXVII

XXII schema. Pradinių 3-pakeistų piperidinų gavimas

r'-x'

R yra toks kaip ΧΧΙΙΙΑ - ΧΧΧΙΙΙΚ arba bet koks kitas nurodytas R amino alkilinimas CO₂Et

X = Hal arba O-sulfonatas

O

Tarpinė medžiaga Ω gali būti pradine 3-pakeistiems izomerams Ii ir Iii gauti, panaudojant tą pačią metodiką, kaip ir duotose schemose, būtent I, II, IV, V, VI, VII, VIII, X, XI, XII, XVIIIA, XVIIIB, ΧΙΧΒ, XX, XXIII.

XXIII schema. I ir II Formulių junginių N-oksidų gavimas

Suprantama, kad I-VI, VI, VII-ΧΙΙ, XVIIA, XVIIB, XVIIIA, XVIIIB, ΧΙΧΑ, ΧΙΧΒ, XX ir XXI schemose (kurios yra susijusios su šio išradimo I ir II formulės junginių gavimu) pradinės medžiagos, kurios yra atvaizduotos kaip 4-je padėtyje turinčio pakaitą piperidino izomerai, gali būti pakeisti atitinkamais 3-je padėtyje turinčio pakaitą piperidino izomerais, susidarant atitinkamiems šio išradimo Ii ir Iii formulių junginiams, kuriuose yra

3-je padėtyje turintis pakaitą piperidino izomeras.

Aukščiau duotose ΧΙΙ-ΧΧΙ reakcijų schemose pradinės fluorenilo tipo rūgšties XXVIII, alkoholio XXXV, rūgščių XXXIX ir XLII, ketono XLIV, hidrido ΧΧΧΙΧΑ ir amido XL grupės gali būti pakeistos atitinkama rūgštimi, alkoholiu, ketonu, hidridu ir amidu, turinčiu B, C ir D formulėse parodytas fluorenilo tipo grupes, arba E, F, G ir/arba H formulėse parodytas indenilo tipo grupes, gaunant tarpinius junginius, skirtus šio išradimo I, Γ, II arba ΙΓ formulių junginiams gauti pagal Ι-ΧΧΙΙ reakcijų schemas.

Ftalimidą galima gauti (I, IV reakcijų schemos), šildant maždaug 80-150 °C temperatūroje alyvos vonioje, esant reikalui, inertiniame tirpiklyje arba pagal įvairias kitas žinomas metodikas.

Redukciją (I reakcijų schema) galima atlikti, veikiant tokiais redukuojančiais agentais, kaip cinkas, esant acto rūgščiai, arba alavas, esant druskos rūgščiai, inertinių dujų (pvz., argono) atmosferoje.

Izoindoloną galima gauti (I reakcijų schema), šildant maždaug 50-150 °C temperatūrų intervale organiniame tirpiklyje (pvz., toluene, etanolyje, dimetilformamide), esant reikalui, pridėjus druskos (pvz., kalio karbonato) arba tretinio amino bazės (pvz., 2,6di-t-butilpiridino arba trietilamino).

Amidą galima gauti (II, VI, VII, VII, X, XI, XII, XIV, XIVA, XV, XVI, XVIA, XVIIA, XVIIB reakcijų schemos) pagal visą eilę žinomų metodikų. Pavyzdžiui, amino substratas gali būti veikiamas (1) halogenanhidridu (R^sCOHal), junginiu X arba XA aprotoniniame tirpiklyje, esant reikalui, pridėjus tretinio amino bazės (pvz., trietilamino); (2) halogenanhidridu, esant vandeninei bazei Šoten-Baumano sąlygomis; (3) laisva karboksirūgštimi (R³CO2H), esant kopuliavimo reagentui, tokiam kaip dicikloheksilkarbodiimidas (DCC), diizopropilkarbodiimidas DIC) arba l-(3dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimido hidrochloridas (WSC), jeigu reikia, esant 1hidroksibenzotriazolui (HOBT); (4) laisva rūgštimi, esant N,N-karbonildiimidazolo aprotoniniame tirpiklyje, o po to veikiant amino substratu; (5) trialkilaliuminiu (pvz., A1(CH3)3 aprotoniniame tirpiklyje, o po to esteriu (pvz., R⁵CO2Alkilas arba junginiu VIII) arba (6) pagaminant mišrų anhidridą, veikiant rūgštį chloranhidridų (pvz., izobutilchloroformatu arba bis(2-okso-3-oksazolidinil)fosfino chloridu (Βορ-Cl)), esant tretinio amino bazei (pvz., trietilaminui), o po to paveikiant amino substratu.

Mezilatą galima gauti (II reakcijų schema), veikiant aminoalkoholio substratą metansulfonilchloridu ir trietilaminu arba piridinu, arba aprotoniniame tirpiklyje, tokiame kaip dichlormetanas.

Bazinė ciklizacija (II, VIII reakcijų schemos) gali būti vykdoma, veikiant baze (pvz., kalio t-butoksidu arba natrio hidridu) inertiniame tirpiklyje (pvz., dimetilformamide, tetrahidrofurane, dimetoksimetane arba toluene). Mitsunobu ciklizacija (II reakcijų schema) gali būti atliekama pagal žinomas metodikas. Žr. pvz., R.K. Olsen, J. Org. Chem.,

49, 3527 (1984); Genin, M.J., et ai, J. Org. Chem., 58, 2334-7 (1993).

Kitu būdu, junginių IV ir VIII mišinys gali būti paverčiamas į junginį la, be tarpinių produktų išskyrimo, šildant mišinį protoniniame tirpiklyje (pvz., vandenyje, metanolyje, etanolyje arba izopropanolyje arba jų mišiniuose) 100-200 °C temperatūroje. Žr. pvz., Europos patento paraišką 81/26746, FR 2, 548666 (1983).

Blokavimas ir deblokavimas (II, IV, V, XVI, XVIB, ΧΙΧΒ, XXI reakcijų schemos) gali būti atliekamas pagal žinomas metodikas. Žr. pvz., T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second edition, 1991. V schemoje PG reiškia azotą blokuojančią grupę. Viena ypatingai tinkama grupė yra tret-butoksikarbonilas (BOC), kurią galima gauti iš atitinkamo anhidrido, kaip parodyta IV schemoje. BOC-blokuoti aminai paprastai gali būti deblokuojami veikiant rūgštimi (pvz., trifluoracto arba druskos rūgštimi) pagal šios srities specialistams gerai žinomas metodikas.

Hidrinimą (III, IV, V reakcijų schemos) galima atlikti H₂, naudojant baliono tipo prietaisą arba Parr Shaker prietaisą, esant katalizatoriui (pvz., paladžiui ant aktyvuotos anglies).

Amino alkilinimą ir arilinimą (III, IV, V, IX, XII, ΧΙΧΑ, ΧΙΧΒ reakcijų schemos) galima atlikti žinomais metodais. Tinkamos metodikos yra aprašytos Cortizo, L., J. Med. Chem., 34, 2242-2247 (1991). Pavyzdžiui, alkilinimą arba arilinimą galima atlikti, veikiant amino substratą halogenidu (pvz., R'-Hal) arba oksitozilatu (pvz., R’-O-tozilatu) aprotoniniame tirpiklyje (pvz., dimetilformamide), jeigu reikia, esant tretinio amino (pvz., trietilamino) arba neorganinės bazės (pvz., kalio karbonato).

Galima naudoti redukcinį amininimą, kaip alternatyvą aukščiau duotoms amino alkilinimo ir arilinimo metodikoms, kai R¹, R⁶ arba R⁷ yra R⁹R¹⁰CH- ir R⁹ bei R¹⁰, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis, alkilas, alkenilas, arilas, heteroarilas, arilalkilas, heteroarilalkilas, cikloalkilas arba cikloalkilalkilas, arba R⁹ ir R¹⁰ kartu yra alkilenas (t.y. R⁹R¹⁰CH- sudaro cikloalkilo grupę). Toks redukcinis amininimas gali būti atliekamas, veikiant aminą (a) ketonu arba aldehidu (R⁹-CO-R¹⁰), (b) NaBH₄, NaBH₃CN arba NaB(acetoksi)₃H, (c) protoniniu tirpikliu (pvz., metanoliu) arba poliniu aprotoniniu tirpikliu (pvz., acetonitrilu) ir, esant reikalui, (d) rūgštimi (pvz., acto, trifluoracto, druskos rūgštimi arba titano izopropoksidu). Jeigu R¹ yra arilas arba heteroarilas, arilinimo reakcijos skatinimui galima naudoti pereinamuosius metalus (pvz., paladžio arba vario druskas arba kompleksus).

Izoindolono alkilinimas (X reakcijų schema) gali būti atliekamas, veikiant izoindoloną stipria baze (t.y. natrio bis(trimetilsilil)amidu arba ličio diizopropilamidu), o po to veikiant alkilhalogenidu (pvz., R⁸Hal) arba alkilsulfonatu (pvz., R⁸-tozilatu) inertiniame tirpiklyje (pvz., tetrahidrofurane arba dimetoksietane). Kitu būdu, kaip matyti iš X ir XI schemų, aminas IVb amido susidarymo sąlygomis gali būti veikiamas ketonu, kurio struktūrinė formulė Xb, ir gaunamas hidroksilaktamas XXV, kuris gali būti redukuojamas tokiais redukuojančiais reagentais, kaip cinkas acto rūgštyje arba trietilsilanas trifluoracto rūgštyje, ir gaunamas IA⁷-.

Ftalimidų hidrazinolizė gali būti atliekama standartiniais žinomais būdais. Žr pvz., T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second edition, 1991.

Amido N-alkilinimas (VI reakcijų schema) gali būti vykdomas, veikiant baze (pvz., NaH, KH, KN[Si(CH₃)₃]₂, K₂CO₃, P4-fosfazeno baze arba butilo ličiu) aprotoniniame organiniame tirpiklyje, o po to veikiant R⁶Hal arba R⁶-O-tozilatu. P-fosfazeno bazės panaudojimas aprašytas T. Pietzonka, D. Seebach, Angew. Chem. Int. Ed. Eng., 3, 1481 (1992).

Dehidrataciją (VIII schema) galima atlikti, naudojant stiprią rūgštį, tokią kaip vandenilio chloridas, sieros rūgštis arba trifluoracto rūgštis.

Hidrinimą (VIII schema) galima vykdyti, esant įprastam katalizatoriui, tokiam kaip Pd/C, Pt arba Ru H₂ atmosferoje.

IX schemoje parodytą prijungimo reakciją galima atlikti, veikiant IA³metaloorganiniu reagentu XXIV, tokiu kaip ličio arba magnio organiniu junginiu, kuriuose organinis radikalas yra alkilas arba arilas.

Deoksigeninimo arba hidrinimo reakcijos (IX schema) yra atliekamos, dalyvaujant stipriai rūgščiai, tokiai kaip trifluoracto rūgštis arba bortrifluorido eteratas ir esant hidrido šaltiniui, tokiam kaip trietilsilanas arba tris(trimetilsilil)silanas.

XIII, XIV, XVI, XVIA ir XVIB schemose parodytą alkilinimą galima atlikti, esant bazei, tokiai kaip butillitis arba natrio bis(trimetilsilil)amidas. Suprantama, kad R¹²junginyje R¹²Q yra bet koks iš aukščiau nurodytų R¹² grupių.

Kitu būdu, alkilinimą aukščiau nurodytose schemose, kai vienas iš Z¹ ir Z², arba abu reiškia jungtį, galima atlikti panaudojant paladžio katalizuojamą alilinio alkilinimo metodiką. Šioje reakcijoje fluorenilo tipo arba indenilo tipo pirmtakai (junginiai XXVIII, XXXVI, XXXVII, XXXIX, XL, XLVII) veikiami baze (natrio hidridu, natrio bis(trimetilsilil)amidu arba bis(trimetilsilil)acetamidu), paladžio katalizatoriumi (pavyzdžiui, Pd(Ph₃)₄) ir alilacetatu (CH₃CO₂CH₂-CH=CH-) arba (CH^CC^CHCH-Cl·^) inertiniame tirpiklyje (pavyzdžiui THF). Ši reakcija yra skirta arba -R¹² (XII schema), arba -R-X‘ (XIII, XIV, XVI, XVIA schemos), arba -R^ri-OPG (XVIB ir XXI schemos) įvedimui. Šios reakcijos produkte yra -R¹² grupė arba -R^ll-X’ grupė (arba -R^U-OPG grupė), kuri prasideda -CH₂-CH=CH-. R¹¹ arba R¹² alkeno prisotinimą galima atlikti standartinėse katalitinio hidrinimo sąlygose.

Sieros oksidinimas XIII, XIV ir XVIII schemose vykdomas tokiu būdu:

XXXVI, XXXVIII, ΧΧΧΙΙΙΕ ir I⁹ struktūrinių formulių sulfidai gali būti selektyviai suoksidinti iki sulfoksidų 1 mol.-ekvivalentu žinomo šiam tikslui skirto reagento, tokio kaip 30 % H₂O₂, NaIO₄ ir perrūgšties (pvz., meta-chlorperbenzoinės rūgšties). Gauti sulfoksidai gali būti toliau paverčiami į atitinkamus sultonus kitu mol.ekvivalentu arba pertekliumi 30 % H₂O₂, KMnO₄, KHSO₅ arba perrūgšties (pvz., metachlorperbenzoinės rūgšties). Tais atvejais, kai yra oksidinamas aminas (toks kaip piperidinas I⁹), jo bazinį azotą galima blokuoti, paveikiant rūgštimi, tokia kaip HC1 arba CF₃CO₂H (žr. XIX schemą).

Norint pagaminti junginius, kuriuose Z¹ arba Z² yra -CHOH, galima redukuoti I, Ii, II ir Iii formulių junginius, kuriuose Z¹ arba Z² yra C=O, hidridiniu reagentu, pavyzdžiui, NaBH₄.

Šio išradimo junginius galima panaudoti žinduolių aterosklerozės profilaktikai, stabilizavimui arba regresijos sukėlimui, skiriant junginio terapiškai efektyvų kiekį MTP aktyvumo sumažinimui.

Išradimo junginių MTP inhibicinį aktyvumą galima nustatyti pagal US patentinėje paraiškoje ser. Nr.l 17362, paduotoje 1993 m. lapkričio 3 d., aprašytą metodiką, naudojant MTP, išskirtą iš tokių šaltinių:

(1) jaučio kepenų mikrosomų, (2) HepG₂ ląstelių (žmogaus hepatomos ląstelių) arba (3) rekombinantiniį žmogaus HPT, ekspresuotą bakulovirusuose.

Šio išradimo junginius taip pat galima panaudoti lipidų, tokių kaip cholesterolis ir trigliceridas (TG), kiekių sumažinimui žinduolių serume, skiriant junginio terapiškai efektyvų kiekį MTP aktyvumui sumažinti.

Šio išradimo junginiai gali būti panaudoti įvairių kitų būsenų arba ligų gydymui, naudojant agentus, kurie mažina MTP aktyvumą. Pavyzdžiui, šio išradimo junginiai mažina MTP kiekį arba aktyvumą ir dėl šios priežasties jie mažina cholesterolio ir TG kiekius serume, TG, riebalų rūgščių ir cholesterolio sugertį ir todėl tinka hipercholesterolemijos, hipertrigliceridemijos, hiperlipidemijos, pankreatito, hiperglikemijos ir nutukimo gydymui.

Šio išradimo junginiai yra MTP aktyvumą mažinantys agentai ir gali būti skiriami įvairiems žinduoliams, tokiems kaip beždžionės, šunys, katės, žiurkės, žmonės ir t.t., kuriems reikalingas toks gydymas. Šie agentai gali būti vartojami sistemingai perorąliniu arba parenteriniu būdu.

Agentai, mažinantys MTP aktyvumą arba kiekį, gali būti įterpti į įprastas sistemines dozuotas formas, tokias kaip tabletė, kapsulė, eleksyras arba injekcijoms skirta kompozicija. Šiose dozuotose formose taip pat gali būti reikiamas fiziologiškai tinkamas nešiklis, pagalbinės medžiagos, tepalas, buferis, antibakterinis agentas, tūrį padidinantis agentas (toks kaip manitolis), antioksidantas (askorbo rūgštis arba natrio bisulfitas) arba pan. Tinkamiausios yra peroralinio vartojimo dozuotos formos, nors taip pat gana tinkamos yra ir parenterinio vartojimo formos.

Skiriama dozė turi būti rūpestingai pritaikyta, atsižvelgiant į amžių, svorį ir paciento stovį, o taip pat į vartojimo būdą, dozuotą formą ir režimą, ir į norimą rezultatą. Bendrai imant, aukščiau aprašytos dozuotos formos gali būti skiriamos 5-500 mg per dieną kiekiais kaip vienkartinė dozė arba kaip padalintos dozės 1-4 kartus per dieną.

Toliau duodami pavyzdžiai atstovauja tinkamiausius šio išradimo realizavimo variantus. Visos temperatūros, jeigu nepažymėta kitaip, yra duotos °C.

pavyzdys

Į 10 g (47,57 mmol) 9-fluorenkarboksirūgšties (Aldrich) suspensiją 80 ml CH2CI2 argono atmosferoje, 0 °C temperatūroje pridedamas katalitinis kiekis DMF (0,5 ml), o po to sulašinama 36 ml (71,35 mmol) oksalilo chlorido (2M, CH₂C1₂). Reakcijos mišinys sušildomas iki kambario temperatūros ir maišoma 45 minutes (reakcijos mišinys pasidaro skaidrus geltonas tirpalas), po to sausai nugarinama ir siurbiama gerame vakuume 0,5 vai. Geltona liekana ištirpinama 50 ml CH₂C1₂, atšaldoma iki 0 °C, ir į ją sulašinama 7,8 ml (95,14 mmol) propilamino (reakcija labai egzoterminė), o po to 7 ml piridino HCl pertekliui sugerti. Sukietėjęs reakcijos mišinys veikiamas 1:1 CH₂Cl2/vandeniu (200 ml) ir maišoma tol, kol viskas pilnai ištirpsta. Organinis sluoksnis perplaunamas vandeniu (2x), džiovinamas (NaSO₄) ir nugarinus tirpiklį, gaunama geltona kieta medžiaga. Perkristalinus iš karšto metanolio, gaunama 4,0 g (33 %) norimo junginio, kuris yra gelsva kieta medžiaga.

Lyd. temp.: 198-200 °C.

ΒΟΧ

HO

OTBS

Į 49 ml (0,55 mol) 1,4-butandiolio tirpalą 25 ml DMF argono atmosferoje 0 °C temperatūroje pridedama 10,5 g (0,15 mol) imidzolo, o po to 20,7 g (0,14 mol) tbutildimetilsililchlorido. Reakcijos mišinys lėtai sušildomas iki kambario temperatūros ir maišomas 18 vai. Po to, mišinys praskiedžiamas eteriu, plaunamas NH₄C1, vandeniu, Na₂CO₃, sočiu natrio chlorido tirpalu ir džiovinamas (MgSO₄). Gautame skysčio pavidalo bespalviame norimame junginyje (50 g) yra apie 15 % disililinto junginio.

bok

OTBS

Į 8,5 g B(l) skyrelio junginio tirpalą 50 ml THF argono atmosferoje 0 °C temperatūroje pridedama 7,3 g (108 mmol) imidazolo ir 16,7 g (64 mmol) trifenilfosfino. Šis mišinys maišomas 45 min. (tirpalas pasidaro homogeninis), o po to per 20 min. sulašinamas 16,2 g (64 mmol) jodo tirpalas 50 ml THF. Reakcijos mišinys maišomas 1 vai., praskiedžiamas heksanu ir plaunamas IN natrio bisulfitu, Na₂CO₃, sočiu natrio chlorido tirpalu ir džiovinamas (Na₂SO₄). Gauta liekana trinama su eteriu (3x), nufiltruojama (trifenilfosfino oksidui pašalinti), ir nugarinus tirpiklį, gaunama 10 g (61 %) norimo junginio, kuris yra gelsva alyva.

Me

Į 300 mg (1,20 mmol) A skyrelio junginio mišinį 10 ml THF argono atmosferoje 0 °C temperatūroje sulašinama 960 ml (2,40 mmol) n-BuLi (2,5 M heksanuose). Susidaręs oranžinis dianijonas maišomas 0 °C temperatūroje 0,5 vai., o po to sulašinama 452 mg (1,44 mmol) B(2) skyrelyje aprašyto junginio. Reakcijos mišinys sušildomas iki kambario temperatūros, pamaišomas 18 vai., po to veikiamas etilacetato/vandens (1:1) mišiniu. Organinis sluoksnis džiovinamas (Na₂SO₄), nugarinamas ir chromatografuojamas sparčiosios chromatografijos būdu per 50g silikagelio, eliuuojant heksanu/etilacetatu (4:1). Gaunama 460 mg (87 %) norimo junginio, kuris yra gelsva kieta medžiaga.

-Me

Į 5,6 g (12,80 mmol) B skyrelyje aprašyto junginio pridedama 14,1 ml (14,10 mmol) IM tetrabutilamonio fluorido THF. Reakcijos mišinys maišomas argono atmosferoje kambario temperatūroje 18 vai., po to praskiedžiamas eteriu ir reakcija stabdoma NH₄C1. Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu, prisotintu natrio chlorido tirpalu, džiovinamas (Na₂SO₄) ir nugarinamas tirpiklis. Atlikus sparčiąją chromatografiją per 250 g silikagelio, eliuuojant dichlormetano/izopropanolio (95:5) mišiniu, gaunama 4,09 g (99 %) norimo junginio, kuris yra balta kieta medžiaga.

Lyd. temp.: 73-75 °C.

D.

Į 1 g (3,10 mmol) C skyrelyje aprašyto junginio tirpalą 20 ml THF argono atmosferoje 0 °C temperatūroje pridedama 463 mg (6,81 mmol) imidazolo, o po to 1,0 g (4,03 mmol) trifenilfosfino. Po 15 min. mišinys pasidaro homogeninis, tada į jj per 20 min. sulašinamas 1,0 g (4,03 mmol) jodo tirpalas 20 ml THF. Reakcijos mišinys sušildomas iki kambario temperatūros ir maišomas 1 vai. Po to, mišinys praskiedžiamas heksanų mišiniu, organinis tirpalas plaunamas natrio bisulfitu, NaHCO₃, prisotintu natrio chlorido tirpalu ir džiovinamas (Na₂SO₄). Atlikus sparčiąją chromatografiją per 100 g silikagelio, eliuuojant heksanų/etilacetato (1:1) mišiniu, gaunama 1,1 g (85 %) norimo junginio, kuris yra bespalvė alyva.

E. 2-[l-Fenilmetil)-4-piperidinil]-lH-izoindol-l,3(2H)-dionas

Ftalio anhidrido (15,0 g, 101 mmol) ir 4-amino-l-benzilpiperidino (19,3 g, 101 mmol) mišinys šildomas alyvos vonioje maišant, kol mišinys išsilydo (apie 125 °C). Reakcijos mišinys laikomas šioje temperatūroje tol, kol mišinys vėl sukietėja (apie 30 minučių). Tada mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros. Valoma, panaudojant sparčiąją chromatografiją per 1 kg silikagelio; kolonėlės užpildymui ir eliuavimui vartotas 30 % etilacetatas heksane. Sumaišius grynas frakcijas ir nugarinus tirpiklius, gaunamas junginys E (25 g, 77 %), kuris yra balta kieta medžiaga. Lyd. temp.: 151-154 °C.

F. 2,3-Dihidro-2-[l-fenilmetil)-4-piperidinil-lH-izoindol-l-onas

Į junginio E (20,0 g, 62,5 mmol) tirpalą acto rūgštyje (248 ml) argono atmosferoje pridedama cinko dulkių (28,6 g, 438 mmol). Maišant mechaniniu maišiklių, reakcijos mišinys per naktį virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Tada mišinys nufiltruojamas per celitą (Celite®) ir sausai nugarinamas. Pridedama dichlormetano (500 ml), organinis sluoksnis plaunamas sočiu natrio bikarbonato tirpalu (2x100 ml), sočiu natrio chlorido tirpalu (100 ml) ir džiovinamas MgSO₄. Nugarinus tirpiklį, gaunama neišvalyta alyva. Gauta liekana valoma azeotropinio distiliavimo su toluenu (2 x 30 ml) būdu, ir gaunama balta kieta medžiaga. Perkristalinus produktą iš izopropanolio, gaunamas junginys B (16 g, 80 %), kuris yra balta kieta medžiaga (lyd. temp.: 130-133 °C).

G. 2-(4-Piperidinil)-2,3-dihidro-lH-izoindol-l-onas

Į F skyrelio junginio (8,5 g, 26,4 mmol) tirpalą etanolyje (65 ml) pridedama acto rūgšties (3,5 ml, 52,8 mmol), o po to argono atmosferoje 10 % paladžio ant aktyvuotos anglies (0,7 g). Suspensija prapučiama azotu ir maišoma, esant 45 psi vandenilio dujų slėgiui, 48 valandas. Reakcijos mišinys nufiltruojamas per celitą (Celite®) ir plaunamas etanoliu. Filtratas sausai nugarinamas. Gauta liekana ištirpinama chloroforme (100 ml), plaunama IN KOFI, prisotintu natrio chlorido tirpalu (2x30 ml), ir džiovinama MgSO₄. Gautas skaidrus tirpalas sausai nugarinamas, o liekana valoma azeotropinio distiliavimo su toluenu (2 x 30 ml) būdu; gaunamas junginys G (5,0 g, 77 %), kuris yra balta kieta medžiaga (lyd. temp.: 137-140 °C).

H. 9-[3-[4-(2,3-Dihidro-l-okso-lH-izoindol-2-il)-l-piperidinil]propiI]-N- propil9H-fluoren-9-karboksamidas

Į 330 mg (0,76 mmol) D skyrelyje aprašyto junginio tirpalą 5 ml DMF kambario temperatūroje ir argono atmosferoje pridedama 210 mg (1,52 mmol) K₂CO₃, o po to 198 mg (0,76 mmol) G skyrelyje aprašyto junginio. Mišinys maišomas kambario temperatūroje 72 vai., po to reakcijos mišinys praskiedžiamas eteriu ir plaunamas vandeniu, sočiu natrio chlorido tirpalu, džiovinamas (Na₂SO₄) ir nugarinamas. Perkristalinus iš karšto heksano, gaunama 270 mg (68 %) norimo junginio, kuris yra balta kieta medžiaga.

Lyd. temp.: 136-138 °C.

. Analizė: Išskaičiuota pagal C₃₄H₃9N₃O₂.·

C 78,28; H 7,53; N 8,05.

Rasta: C 78,11; H 7,62; N 8,09.

1A pavyzdys

Kitas 310 pavyzdžio junginio hidrochlorido sintezės būdas

Į 5 pavyzdžio laisvo amino (12 g, 23,1 mmol) tirpalą absoliučiame EtOH (400 ml) pridedama 10 % paladžio ant aktyvuotos anglies (1,2 g). Mišinys hidrinamas Paro prietaise, esant 40 psi slėgiui, 2 valandas, po to filtruojamas per celitą (Celite®).

Sukoncentravus filtratą vakuume, gaunama bespalvė alyva. Produktas ištirpinamas MeOH (100 ml) ir lašinama 1,0 M HCI eteryje (20 ml, 20 mmol). Reakcijos mišinys pamaišomas min., o po to koncentruojamas vakuume. Liekana ištirpinama CH₃CN (2 ml) ir pridedama vandens (25 ml). Siek tiek drumstas tirpalas liofilizuojamas per naktį, ir gaunamas norimas junginys (11,1 g, 86 %), kuris yra balti liofilizuoti milteliai.

Analizė: Išskaičiuota pagal C₃4H3₉N₃O₂ · 1,3 HCI · 1,6 H₂O:

C 68,24; H 7,33; N 7,02; Cl 7,76

Rasta: C 68,27; H 7,31; N 6,99; Cl 7,77.

pavyzdys

2,3-Dihidro-2-[l-[4-okso-4-(9-propil-9H-fluoren-9-il)butil]-4-piperidiniI]-lH-izoindoI-lonas (monohidrochloridas)

Į maišomą 28,55 g (301,9 mmol) 3-chlor-l-propano (Aldrich) tirpalą 300 ml THF per 20 minučių -20 °C temperatūroje argono atmosferoje sulašinamas 101 ml (303 mmol) 3,0 M metilmagnio chlorido tirpalas THF. Palaikius 0,5 vai. -20 °C temperatūroje, reakcijos mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros, pridedama magnio drožlių, ir reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Pradėjus virinti, pridedama 0,60 ml (6,94 mmol) 1,2-dibrometano, o pavirinus 1 vai. - dar 0,60 ml. Pavirinus 2 valandas, reakcijos mišinys paliekamas atvėsti iki kambario temperatūros.

B.

Bfl). 9-Propil-9H-fluoren-9-karboksirūgštis

9-Fluorenkarboksirūgšties (12 g, 57 mmol) tirpalas 250 ml sauso THF atšaldomas iki 0 °C temperatūros argono atmosferoje, į jj įpilama 2 ekv. (71,25 ml) 1,6 M n-butilličio tirpalo heksane, o po to pridedama n-propiljodido (7,5 ml, 13,1 g, 77 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 6 valandas. Pridedama dar 1 ml n-propiljodido, ir reakcijos mišinys maišomas dar 4 vai. 0 °C temperatūroje. Tada reakcija stabdoma, pridedant 75 ml vandens, ir parūgštinama iki pH=l su 3N HCL Reakcijos mišinys ekstrahuojamas heksanu (3x200 ml), heksano ekstraktai plaunami vandeniu, sočiu natrio chlorido tirpalu ir džiovinami bevandeniu natrio sulfatu. Nugarinus tirpiklį, gaunamas negrynas produktas, kuris yra geltona alyva. Alyva ištirpinama -250 ml etanolio, ir tirpalas virinamas su grįžtamu šaldytuvu su Darco-60, nufiltruojamas per celitą (Celite®) ir sukoncentruojamas apytikriai iki pusės pradinio tūrio. Lėtai pilama vandens tol, kol tirpalas pradeda drumstis. Mišinys vėl pašildomas ir paliekamas lėtai atvėsti iki kambario temperatūros. Gaunama 10,5 g (73%) norimo junginio, kuris yra bespalviai kristalai.

Lyd. temp.: 120-122 °C.

Į Bfl) skyrelyje aprašyto junginio tirpalą CH₂C1₂ (10 ml), turinčio 2 lašus DMF per 20 minučių supilamas oksalilchlorido (4,5 ml, 8,93 mmol) tirpalas. Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 2 valandas, po to koncentruojamas vakuume, ir gaunama 1,6 g nevalyto chloranhidrido, kuris yra tamsiai geltona kieta medžiaga.

C.

OH

B skyrelyje aprašyto junginio (1,07 g, 3,97 mmol) tirpalas THF (10 ml) argono atmosferoje atšaldomas iki 0 °C. Pridedama vario(I) jodido (38 mg, 0,20 mmol), o po to per 10 min. sulašinamas A skyrelyje aprašytas junginys (14,5 ml, 0,3 M tirpalas THF, 4,37 mmol). Lašinant tirpalą, pasirodo ryškiai raudona spalva, bet maišant ji greitai nyksta. Neskaidrus geltonas reakcijos mišinys pamaišomas 0 °C temperatūroje 45 min., po to reakcija stabdoma pridedant prisotinto NH₄C1 (10 ml). Mišinys praskiedžiamas vandeniu (10 ml) ir ekstrahuojamas EtOAc (3 x 30 ml). Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami prisotintu NH₄Cį vandeniu, prisotintu natrio chlorido tirpalu (po 10 ml) ir džiovinami MgSO₄. Nugarinus tirpiklį, gaunama 1,3 g geltonos alyvos, kuri valoma sparčiosios chromatografijos būdu per silikagelį (150 g), įvedant medžiagą, ištirpintą 50 % EtOAc/heksane, o eliuuojant 25 % EtAc/heksane. Gaunamas norimas junginys (885 mg, 76 %), kuris yra bespalvė alyva.

Į C skyrelyje aprašyto junginio (647 mg, 2,42 mmol) ir trifenilfosfino (634 mg, 2,42 mmol) tirpalą CH₂C1₂ (7 ml) 0 °C argono atmosferoje pridedama N-bromsukcinimido (431 mg, 2,42 mmol). Mišinys maišomas 0 °C 1 valandą, praskiedžiamas CH₂C1₂ (20 ml), plaunamas 10 % vandeniniu kalio sulfitu (5 ml), vandeniu (5 ml), sočiu natrio chlorido tirpalu (5 ml) ir džiovinamas MgSO₄. Mišinys nufiltruojamas, ir į filtratą pridedama silikgelio (3 g). Nugarinus tirpiklį, gaunami žali milteliai, kurie valomi sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį (50 g), eliuuojant 30 % CH₂C1₂ heksane. Gaunamas norimas junginys (733 mg, 93 %), kuris yra bespalvė alyva.

E. 2,3-Dihidro-2-[l-[4-okso-4-(9-propil-9H-fluoren-9-il)butil]-4-piperidinil]- 1Hizoindol-l-onas (monohidrochloridas)

D skyrelyje aprašyto junginio (336 mg, 0,941 mmol) ir 1 pavyzdžio G skyrelyje aprašyto junginio (225 mg, 1,04 mmol) tirpalas absoliučiame etanolyje (3 ml) argono atmosferoje virinamas su grįžtamu šaldytuvu per naktį (20 vai) ir atšaldomas iki kambario temperatūros (iškrenta kieta medžiaga). Mišinys koncentruojamas vakuume, ir gauta liekana paskirstoma tarp EtOAc (20 ml) ir prisotinto NaHCO₃ (10 ml). Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu (5 ml), prisotintu natrio chlorido tirpalu (5 ml) ir džiovinamas Na₂SO₄. Nugarinus, gaunama 415 mg bespalvės alyvos, kuri valoma sparčiosios chromatografijos būdu per silikagelį (50 g), eliuuojant 25 % acetonu/CH₂Cl₂. Gaunama 205 mg norimo laisvo amino, kuris yra bespalvė alyva.

Į aukščiau pagaminto amino tirpalą Et₂O (3 ml) pridedama IN HCl/Et₂O (3 ml, 3 mmol). Mišinys, kuriame yra dervinga kieta medžiaga, sukoncentruojamas iki stiklo pavidalo dervos. Produktas ištirpinamas izopropanolyje (2 ml) ir produktui nusodinti pilama heksano (15 ml). Sukoncentravus mišinį vakuume, gaunama putų pavidalo kieta medžiaga, kurią išdžiovinus 60 °C gerame vakuume per naktį, gaunamas baltų putų pavidalo norimas junginys (206 mg, 41 %).

Analizė: Išskaičiuota pagal C3₃H₃7C1N₂O₂ · H₂O:

C 72,27; H 7,19; N 5,11; Cl 6,46

Rasta: C 72,36; H 7,21; N 5,02; Cl 6,59.

pavyzdys (E)-9-[4-(l,3-Dihidro-l-okso-2H-izoindol-2-iI)-l-piperidiniI]-2-butenil-2,7-difluor-N-

Į 2,7-diaminofluoreno (Aldrich) (7,17 g, 0,036 mol) suspensiją THF (25 ml) -10 °C temperatūroje argono atmosferoje pilamas vandeninis HBF₄ (71 ml, 1,13 mol, 48-50 %). Bebaigiant supilti, maišyti darosi sunku, nes susidaro kieta medžiaga, tačiau didžioji dalis kietos medžiagos ištirpsta, pilnai supylus rūgštį. Įpilama sotaus vandeninio natrio nitrito tirpalo (7,1 g 11-je ml, 0,103 mol) ir po 1,5 vai. mišinys nufiltruojamas, plaunamas 5 % vandeniniu HBF₄, MeOH, po to eteriu, ir nufiltruota kieta medžiaga trumpai padžiovinama siurbimo piltuve. Gauta ruda kieta medžiaga (9,7 g) naudojama tolesnėje reakcijoje.

Aukščiau aprašyta kieta medžiaga suspenduojama ksilenuose (100 ml) ir šildoma iki 110 °C 2 vai. (matosi besiskiriančios dujos), po to virinama su grįžtamu šaldytuvu dar 2 valandas. Tirpalas nudekantuojamas nuo juodos dervos reakcijos kolboje, o lakios medžiagos pašalinamos gerame vakuume, ir gaunama tamsiai ruda kieta medžiaga (7,5 g). Perkristalinus iš karšto EtOH, gaunamas norimas junginys (1,4 g), kuris yra bespalvė kieta medžiaga. Juodos dervos plovimo eteriniai tirpalai sumaišomi su pokristalizaciniu tirpalu ir koncentruojami vakuume. Kieta alyvinga liekana (4,3 g) valoma sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu (SiO₂, 9x16 cm), eliuuojant heksanais, o po jų 2,5 % EtOAc/heksanuose, ir gaunamas norimas junginys (2,44 g, iš viso 3,84 g, 52 % išeiga), kuris yra bespalvė kieta medžiaga.

Į A skyrelio junginio (1,38 g, 6,82 mmol) tirpalą THF (15 ml) -5 °C temperatūroje (ledo/druskos vonia) argono atmosferoje sulašinamas n-BuLi (3,4 ml, 8,50 mmol, 2,5 M heksanuose). Po 1,15 vai. pridedama kieto CO₂ gabaliukų (perteklius), po to Et₂O (-5 ml), ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 19 vai. Rudos spalvos reakcijos mišinys atšaldomas iki 0 °C, skaldomas 2N HC1, ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas du kartus EtAc. Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami Na₂SO₄, ir vakuume nugarinus tirpiklį, gaunamas nevalytas norimas junginys (1,64 g), kuris yra bespalvė kieta medžiaga, tinkama tolimesnei reakcijai. Trinant su heksanais, galima pašalinti nesureagavusį pradinį A skyrelyje aprašytą junginį.

c.

Br

F

B skyrelyje aprašyto junginio (2,7-difluorfluoren-9-karboksirūgšties) (500 mg, 2,05 mmol) tirpalas 5 ml THF atšaldomas iki -30 °C argono atmosferoje ir pridedama 2 ekv. 2,5 M n-butilličio tirpalo heksane (1,64 ml, 4,1 mmol). Mišinys maišomas 5 min. -30 °C temperatūroje, o po to supilamas j šaltą (-30 °C) l,4-dibrom-2-buteno (2,14 g, 10 mmol) tirpalą 4 ml THF. Reakcijos mišinys maišomas -30 °C temperatūroje 30 min., po to skaldomas 1 N HCl ir ekstrahuojamas etilacetatu (3x10 ml). Etilacetato ekstraktas plaunamas vandeniu, sočiu natrio chlorido tirpalu ir džiovinamas bevandeniu natrio sulfatu. Negryna medžiaga valoma, chromatografuojant per Merck EM silicio dioksido kolonėlę, eliuuojant 5 % izopropanoliu/dichlormetane, ir gaunama 480 mg (62 %) norimo junginio, kuris yra bespalvė kieta medžiaga. Lyd. temp. 142-146 °C.

D.

Br

CF

C skyrelyje aprašyta karboksirūgštis (465 mg, 1,23 mmol) ištirpinama 10 ml dichlormetano ir pridedama DMF (50 ml). Mišinys atšaldomas iki 0 °C argono atmosferoje, pridedama oksalilchlorido (165 mg, 1,3 mmol), mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir maišoma 2,5 vai. Nugarinama keletą kartų, pridedant dichlormetano, ir gaunamas nevalytas chloranhidridas, kuris yra gelsvas skystis.

Chloranhidridas ištirpinamas 5 ml THF, ir tirpalas atšaldomas iki 0 °C argono atmosferoje. Pridedama trietilamino (142 mg, 1,4 mmol), o po to 2,2,2-trifluoretilamino (139 mg, 1,4 mmol). Reakcijos mišinys paliekamas sušilti iki kambario temperatūros ir maišomas per naktį. Tada reakcija stabdoma, pridedant sotaus natrio bikarbonato, ir ekstrahuojama etilacetatu (3x20 ml). Nevalytas produktas gryninamas chromatografuojant per Merck EM silicio dioksido kolonėlę, eliuuojant 10 % etilacetatu/heksane, ir gaunama 230 mg (38 %) norimo junginio, kuris yra gelsva kieta medžiaga.

O H 11 i

CF

D skyrelyje aprašyto junginio (184 mg, 0,4 mmol) tirpalas dimetilformamide (3 ml) maišomas argono atmosferoje, pridedama kalio karbonato (55 mg, 0,4 mmol), po to pridedama 1 pavyzdžio G skyrelyje aprašyto junginio (95 mg, 0,44 mmol), ir gautas mišinys maišomas per naktį kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys praskiedžiamas etilacetatu, plaunamas vandeniu, sočiu natrio chlorido tirpalu ir džiovinamas bevandeniu natrio sulfatu. Nugarinus tirpiklius ir negryną liekaną išvalius, chromatografuojant per

Merck EM silicio dioksido kolonėlę, kuri eliuuojama 5 % izopropanoliu/dichlormetane, gaunama 230 mg (96 %) norimo junginio, kuris yra bespalvė kieta medžiaga.

Analizė: Išskaičiuota pagal C33H30N3F5O2 +1,7 H₂O:

C 63,35; H 5,37; N 6,72; F 15,18

Rasta: C 63,24; H 5,34; N 6,45; F 15,14.

Lyd. temp.: 168-170 °C.

pavyzdys

9-[4-[4-(l,3-Dihidro-l-okso-2H-izoindol-2-iI)-l-piperidinil]butiI]-2,7-difluor-N-(2,2,2trifluoretiI)-9H-fluoren-9-karboksamidas

pavyzdyje aprašyto junginio (100 mg, 0,17 mmol) tirpalas 2 ml DMF ir 2 ml metanolio, kuriame yra 30 mg 10 % paladžio ant anglies, maišomas vandenilio atmosferoje (iš baliono) 18 valandų. Katalizatoriui pašalinti reakcijos mišinys nufiltruojamas per 0,2 mm neilono filtrą, ir nugarinus tirpiklį, gaunamas bespalvės alyvos pavidalo nevalytas produktas. Išvalius produktą chromatografuojant per Merck EM silicio dioksido kolonėlę, kuri plaunama 5 % izopropanoliu dichlormetane, gaunama 91 mg (90 %) norimo junginio, kuris yra bespalvė kieta medžiaga.

Lyd. temp.: 150-152 °C.

Analizė: Išskaičiuota pagal C₃₃H₃₂N₃F5O₄ +1,75 H₂O:

C 63,01; H 5,69; N 6,68; F 15,10

Rasta: C 63,05; H 5,50; N 6,48; F 14,99.

pavyzdys (Z)-9-[4-[4-(2,3-Dihidro-l-okso-lH-izoindol-2-il)-l-piperidinil]-2-butenil]-N-propil-9Hfluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)

Į fluorenkarboksirūgšties (Aldrich Chemical Co.) (2,10 g, 10 mmol) tirpalą THF (50 ml) 0°C temperatūroje argono atmosferoje per 10 minučių sulašinamas butillitis (8,4 ml, 2,5 M heksane, 21 mmol). Lašinant pirmąjį BuLi ekvivalentą, reakcijos mišinys sutirštėja, nes atsiranda baltos nuosėdos, kurios pageltonuoja ir ištirpsta pridėjus antrąjį ekvivalentą. Reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 20 minučių, po to per 5 minutes sulašinamas di-l,4-dichlor-2-butenas (1,2 ml, 11 mmol). Lašinant reakcijos mišinio spalva išnyksta; mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 3 valandas, po to išpilamas į

IN HCI (50 ml) ir ekstrahuojamas CH₂C1₂ (3x50 ml). Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami sočiu natrio chlorido tirpalu (30 ml) ir džiovinami MgSO₄. Nugarinus tirpiklį, gaunama 3,5 g geltonos alyvos, kurioje yra kristalinės medžiagos. Nevalyta liekana trinama su heksanu (20 ml). Nudekantuojamas nuopilas, o liekana nusiurbiama gerame vakuume, ir gaunama 2,93 g gelsvai rudos kietos medžiagos.

Į aukščiau aprašytos nevalytos rūgšties (1,42 g, 4,77 mmol) ir N,Ndimetilformamido (5 lašai) suspensiją CH₂C1₂ (15 ml) kambario temperatūroje argono atmosferoje pridedama oksalilchlorido (3,6 ml, 2,0 M CH₂C1₂, 7,16 mmol). Reakcijos mišinys 10 minučių virinamas, po to maišomas kambario temperatūroje 1,5 vai. Per šj laiką ištirpsta visos kietos medžiagos. Sukoncentravus reakcijos mišinį vakuume, gaunama oranžinė alyva. Nevalytas chloranhidridas ištirpinamas CH₂C1₂ (15 ml) ir atšaldomas iki 0 °C. Per 1 min. sulašinamas propilaminas (1,2 ml, 14,3 mmol), ir reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 10 min. Tada jis paskirstomas tarp EtOAc (50 ml) ir vandens (20 ml). Organinis sluoksnis plaunamas IN HCI (2x20 ml), sočiu natrio chlorido tirpalu (20 ml) ir džiovinamas MgSO₄. Nugarinus, gaunama 1,7 g oranžinės alyvos, kuri valoma sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį (150 g), eliuuojant CH₂C1₂. Gaunamas norimas junginys (1,38 g, 84 %), kuris yra šiek tiek gelsva alyva.

B. 9-[4-[4-(2,3-Dihidro-l-okso-lH-izoindol-2-il)-l-piperidinil]-2-butenil]-N-propil- 9Hfluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)

A skyrelyje aprašyto junginio (440 mg, 1,30 mmol) ir 1 pavyzdžio G skyrelyje aprašyto junginio (337 mg, 1,56 mmol) mišinys DMF (3 ml) argono atmosferoje šildomas 50 °C temperatūroje per naktį, atšaldomas iki kambario temperatūros ir gerame vakuume kambario temperatūroje nudistiliuojamas tirpiklis. Liekana paskirstoma tarp CH₂C1₂ (20 ml) ir prisotinto NaHCO₃ (7 ml). Organinis sluoksnis plaunamas prisotintu natrio chlorido tirpalu (5 ml) ir džiovinamas Na₂SO₄. Nugarinus gaunama 900 mg gelsvos alyvos, kuri valoma sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį (75 g), eliuuojant 3 % MeOH/CH₂Cl₂. Gaunama 467 mg baltų putų pavidalo laisvos bazės.

Aukščiau aprašytas laisvas aminas ištirpinamas MeOH (3 ml) ir -veikiamas IN HCl/Et₂O (3 ml), po to koncentruojamas vakuume. Gautos putos šildomos 50 °C temperatūroje per naktį, po to dar 6 valandas 60 °C temperatūroje. Gaunamas norimas junginys (420 mg, 58 %), kuris yra balta putų pavidalo kieta medžiaga.

Analizė: Išskaičiuota pagal C₃₄H₃₈C1N₃O₂ · 0,7 H₂O:

C 71,81; H 6,98; N 7,39; Cl 6,23. Rasta: C 71,86; H 7,34; N 7,34; Cl 6,16.

Pagal 1-5 pavyzdžiuose aprašytą metodiką pagaminti dar ir tokie junginiai:

6. 2,3-Dihidro-2-[l-[2-okso-2-(9-propil)-9H-fluoren-9-il)etil]-4-piperidinil]- 1Hizoindol-l-onas (monohidrochloridas)

MS (ES) 465 (M+H).

Lyd. temp.: 146-149 °C.

Analizė: Išskaičiuota pagal C31H33CIN2O2 · 0,95 H₂O:

C 71,85; H 6,79; N 5,41

Rasta: C 72,29; H 7,22; N 5,37.

7. (E)-9-[4-[4-(2,3-Dihidro-l-okso-lH-izoindol-2-il)-l-piperidinil]-2-butenil]- Npropil-9H-fluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)

MS (Cl) 520 (M+H).

Lyd. temp.: 115-116,5 °C.

Analizė: Išskaičiuota pagal C34H37N3O2:

C 78,58; H 7,18; N 8,09

Rasta: C 78,49; H 7,26; N 8,06.

8. 9-[3-[4-(2,3-Dihidro-l-okso-lH-izoindol-2-il)-l-piperidinil]-propil]-N- propil9H-fluoren-9-karboksamidas

MS (ES, + jonai) m/e 508 (M+H).

Lyd. temp.: 172-175 °C.

Analizė: Išskaičiuota: C 78,07; H 7,34; N 8,28

Rasta: C 77,80; H 7,50; N 8,10.

A.

Šis junginys gautas iš Aldrich Chemical Co.

B.

A skyrelyje aprašyto alkoholio (1,58 g, 10,0 mmol) ir butantiolio (0,72 g, 8,00 mmol) tirpalas 10 ml dichlormetano -20 °C temperatūroje veikiamas boro trifluorido eteratu (1,28 g, 9,00 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 1 vai. -20 °C temperatūroje, po to sušildomas iki kambario temperatūros. Pamaišius 18 vai., mišinys koncentruojamas vakuume, ir nevalytas produktas valomas kolonėlių chromatografijos būdu per silikagelj (100 g), eliuuojant heksanais, o po to dichlormetanu/heksanais (1:9). Gaunama 1,54 g (75 %) norimo junginio, kuris yra bespalvė alyva.

B skyrelyje aprašyto junginio (1,0 g, 3,93 mmol) tirpalas 10 ml THF -78 °C temperatūroje veikiamas n-butilličiu heksanuose (1,75 ml, 4,40 mmol), o po to l-chlor-4brombutanu (0,81 g, 4,70 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 0,5 vai, sušildomas iki kambario temperatūros ir palaikomas 18 vai. Tada mišinys praskiedžiamas 30 ml vandeninio NH₄C1 tirpalo ir 30 ml etilacetato. Organinis sluoksnis džiovinamas (Na₂SO₄) ir koncentruojamas. Nevalytas produktas valomas kolonėlių chromatografijos metodu per silikagelj (50 g), eliuuojant acetonu/dichlormetanu (2:98) (500 ml), po to dichlormetanu/heksanais (15:85), ir gaunama 1,00 g (73 %) norimo junginio, kuris yra bespalvė alyva.

Į C skyrelyje aprašyto sulfido (0,30 g, 0,86 mmol) tirpalą dichlormetane (5 ml) 0°C temperatūroje iš karto pridedama 3-chlorperoksibenzoinės rūgšties (0,37 g, 80 masės% = 1,72 mmol). Mišinys maišomas 1 vai., po to paskirstomas tarp 0,1 M K₂CO₃ (20 ml) ir eterio (30 ml). Organinis sluoksnis džiovinamas (Na₂SO₄) ir koncentruojamas. Nevalytas produktas valomas kolonėlių chromatografijos metodu per silikagelį (50 g), eliuuojant etilacetatu/heksanais (15:85), ir gaunama 0,24 g sulfono, kuris yra bespalvė alyva.

Į sulfono chlorido (0,24 g, 0,64 mmol) tirpalą 2-butanone (10 ml) kambario temperatūroje iš karto pridedama natrio jodido (1,00 g, 6,66 mmol). Mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 30 vai., po to skiedžiamas vandeniu (20 ml) ir eteriu (30 ml). Organinis sluoksnis džiovinamas (Na₂SO₄) ir koncentruojamas. Nevalytas produktas valomas kolonėlių chromatografijos metodu per silikagelį (50 g), eliuuojant etilacetatu/heksanais (15:85), ir gaunama 0,24 g (81 %) norimo produkto, kuris yra bespalvė alyva.

E.

Į maišomą 0,70 g (1,49 mmol) D skyrelyje aprašyto junginio tirpalą 6 ml DMF kambario temperatūroje pridedama 0,38 g (1,80 mmol) (pagaminto pagal 1 pavyzdžio G skyrelyje aprašytą metodiką).

Reakcijos mišinys sušildomas iki 55 °C ir maišomas 24 vai. Tada mišinys praskiedžiamas NaHCO₃ tirpalu (50 ml) ir etilacetatu (50 ml). Atskiriami sluoksniai, organinis sluoksnis džiovinamas (Na₂SO₄) ir koncentruojamas. Liekana valoma sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu per silikagelį (100 g), eliuuojant metanoliu/dichlormetanu/NH₃(5:95:0,5) (1 1). Grynos frakcijos supilamos kartu, ir sukoncentravus, gaunama 0,70 g (85 %) tirštos alyvos pavidalo norimo junginio, kuris bestovėdamas pavirsta kieta medžiaga.

Lyd. temp.: 128-131 °C.

Analizė: Išskaičiuota pagal C₃₄H₄₀N₂O₃S · 0,45 H₂O;

C 72,29; H 7,30; N 4,96; S 5,76

Rasta: C 72,25; H 7,15; N 5,00; S 5,69.

pavyzdys

9-[4-[4-[[(l,l-Dinietiletoksi)karboriil]aniino]-l-piperi(linil]butil]-N-propil-9H-fluoren-9karboksainidas

A. [l-(FeniIinetil)-4-piperidiniI)karbaino rūgšties 1,1-dimetiletilo esteris

Į 4-amino-benzilpiperidino (20,0 g, 105 mmol) tirpalą dichlormetane (150 ml) 0 °C temperatūroje sulašinamas di-tret.-butildikarbonato (25,2 g, 116 mmol) tirpalas dichlormetane (50 ml). Po sulašinimo, reakcijos mišinys sušildomas iki kambario temperatūros. Šioje temperatūroje palaikoma 2 valandas. Tada mišinys sausai nugarinamas. Gauta liekana perkristalinama iš etilo eterio, ir gaunamas junginys A (23,5 g, 76 %), kuris yra balta kieta medžiaga (lyd. temp. 119-121 °C).

B. 4-Piperidinilkarbamo rūgšties 1,1-dimetilo esteris

Junginio A (64,94 g, 0,224 mmol) ir acto rūgšties (25,6 ml, 0,447 mmol) suspensija 500 ml absoliutaus etanolio pašildoma, kad ištirptų kietos medžiagos. Atšaldžius, pridedama 6,5 g (1 masės %) 10 % paladžio ant aktyvuotos anglies, ir mišinys purtomas Paro prietaise, esant 45 psi pradiniam vandenilio slėgiui, 23 valandas. Katalizatorius nufiltruojamas, o tirpalas koncentruojamas iki skaidrios alyvos, kuri po to ištirpinama 1,5 1 chloroformo. Organinis sluoksnis plaunamas 3N KOH tirpalu, prisotintu NaCl (2x75 ml). Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas chloroformu (5x200 ml). Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami (natrio sulfatu) ir sukoncentravus gaunama 65 g baltos kietos medžiagos, kuri vėl ištirpinama f,5 1 chloroformo ir plaunama sočiu natrio chlorido tirpalu (2x200 ml), kad būtų pašalintas likęs acetatas. Sumaišyti vandeniniai sluoksniai vėl ekstrahuojami, ir sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami (natrio sulfatu). Sukoncentravus gaunama 40,15 g (90 %) junginio B, kuris yra balta kieta medžiaga (lyd. temp. 156-159 °C).

C.

a

O CH

pavyzdžio A skyrelyje aprašyto junginio (6,0 g, 17,6 mmol) ir B skyrelyje aprašyto junginio (2,88 g, 16,0 mmol) tirpalas DMF (3 ml) maišomas 50 °C temperatūroje per naktį. Tada pridedama etilacetato (150 ml), ir organinis sluoksnis plaunamas sočiu natrio bikarbonato tirpalu (2x30 ml), vandeniu (2x50 ml), sočiu natrio chlorido tirpalu (2x50 ml) ir džiovinamas MgSO₄. Valoma sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį (300 g), įkraunant medžiagą ir eliuuojant 2,5 % metanoliu dichlormetane. Grynos frakcijos sumaišomos, ir nugarinus, gaunamas norimas junginys (3,0 g, 34 %), kuris yra bespalvė alyva.

D. 9- [4- [4- [ [ (I,l-Dimetiletoksi)karbonil] amino] -l-piperidinil]butil] -N-propiI-9Hfluoren-9-karboksamidas

Į C skyrelyje aprašyto junginio (3,0 g, 5,89 mmol) tirpalą metanolyje (10 ml) kambario temperatūroje pridedama paladžio ant aktyvuotos anglies (10 %, 300 mg). Reakcijos mišinys hidrinamas (iš baliono) kambario temperatūroje 18 valandų. Mišinys nufiltruojamas, ir nugarinus filtratą, gaunama balta kieta medžiaga. Gauta medžiaga perkristalinama iš etilacetato/heksano ir gaunamas norimas junginys (2,90 g, 97 %), kuris yra balta kieta medžiaga.

Lyd. temp.: 118-120 °C.

Analizė: Išskaičiuota pagal C3iH₄₃N₃O₃ · 2,4 H₂O:

Rasta:

C 67,83; H 8,78; N 7,65 C 67,45; H 8,33; N 7,52.

pavyzdys

N-[2-[4-(l,3-Dihidro-l-okso-2H-izoindol-2-il>l-piperidinil]etil]-9-propil-9H-fluoren-9karboksamidas

Į 2 pavyzdžio b(l) skyrelyje aprašyto junginio (2 g, 7,93 mmol) tirpalą CH₂C1₂ (30 ml) azoto atmosferoje pridedama Ι,Γ-karbonildiimidazolo (1,35 g, 8,32 mmol). Po 1 vai., pridedama etanolamino (0,486 g, 7,95 mmol), o po to DMF (1,5 ml), kad lengviau ištirptų aminas, ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį. Po 24 vai., reakcijos mišinys praskiedžiamas sočiu NaHCCE, ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas du kartus CH₂C1₂. Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami vandeniu, džiovinami Na₂SO₄, ir vakuume nugarinus tirpiklį, gaunama alyvos pavidalo liekana (2,55 g). Si liekana valoma sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu (SiO₂, 350 ml), eliuuojant 30 % EtAc:CH₂Cl₂. Gaunamas norimas junginys (1,73 g, 74 %), kuris yra bespalvė kieta medžiaga.

Į A skyrelyje aprašyto junginio (1,4 g, 4,74 mmol) tirpalą CH₂C1₂ (30 ml) tirpalą 0 °C temperatūroje argono atmosferoje pridedama trifenilfosfino (1,39 g, 5,30 mmol) ir Nbromsukcinimido (0,930 g, 5,22 mmol), ir reakcijos mišinys maišomas 2 vai. Mišinys praskiedžiamas CH₂C1₂ ir išpilamas į 10 % vandeninį natrio bisulfitą. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas 4 kartus CH₂C1₂, sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami Na₂SO₄, ir nugarinus vakuume, gaunama alyvinga ruda liekana (3,4 g). Liekana valoma sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu (SiO₂, 5 x 18,5 cm), eliuuojant CH₂Cl₂:heksanais (4:1). Gaunamas norimas junginys (1,52 g, 89,5 %), kuris yra bespalvė kieta medžiaga.

C. N-[2-[4-(l,3-Dihidro-l-okso-2H-izoindol-2-il)-l-piperidinil]etil]-9-propil-9H-fluore-9karboksamidas

B skyrelyje aprašyto junginio (520 mg, 1,45 mmol) ir 1 pavyzdžio G skyrelyje aprašyto junginio (315 mg, 1,45 mmol) tirpalas DMF (1,5 ml) argono atmosferoje maišomas 1 vai., po to pridedama K₂CO₃ (200 mg, 1,45 mmol) ir DMF (0,5 ml). Po 24 vai. reakcijos mišinys paskirstomas tarp sotaus NaHCO₃ ir EtOAc. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas EtOAc, CHC1₃, ir du kartus CH₂C1₂. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami Na₂SO₄, ir nugarinus lakias medžiagas vakuume, gaunama alyvinga kieta liekana (720 mg). Liekana valoma sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu (SiO₂, 5 x 8 cm), eliuuojant 1 % MeOH:CH₂Cl₂, po to 5 % MeOH:CH₂Cl₂. Gaunamas norimas junginys (184 mg, 25 %), kuris yra bespalvė kieta medžiaga.

Lyd. temp.: 219-221 °C.

Analizė: Išskaičiuota pagal C₃₂H₃5N₃O₂ · 0,32 H₂O:

C 76,97; H 7,19; N 8,42

Rasta: C 76,88; H 7,16; N 8,51.

pavyzdys

9-[4-[4-[[2-(Fenoksifenil)karbonil]amino]-l-piperidinil]butil]-N-propil-9H-fluoren-9karboksamidas

Į 10 pavyzdžio A skyrelyje aprašyto junginio (2,65 g, 5,20 mmol) tirpalą dioksane (10 ml) kambario temperatūroje supilamas vandenilio chlorido tirpalas dioksane (4N, 10 ml, 40 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 3,5 vai. Nugarinus, gaunama balta kieta medžiaga. Ši medžiaga perkristalinama iš metanolio/vandens, ir gaunamas norimas junginys (2,4 g, 97 %), kuris yra balta kieta medžiaga.

Lyd. temp.: 156-160 °C.

Analizė: Išskaičiuota pagal C26H37CI2N3O 1,1 H₂O:

C 62,67; H 7,93; N 8,43

Rasta: C 62,63; H 7,87; N 8,46.

B. 9-[4-[4-[[2-(Fenoksifenil)karbonil]amino]-l-piperidinil]butil]-N-propil-9H-fluoren-9karboksamidas

Į 2-fenoksibenzoinės rūgšties (gauta iš Alrich) (500 mg, 2,33 mmol) ir DMF (1 lašas) tirpalą dichiormetane (10 ml) kambario temperatūroje sulašinamas oksalilo chlorido tirpalas dichiormetane (2,0 M, 1,28 ml, 2,56 mmol). Po sulašinimo dar 10 min. burbuliuoja išsiskiriančios dujos. Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 60 min., tada koncentruojamas vakuume, ir gaunama nevalyta alyva. Į šio nevalyto chloranhidrido ir trietilamino (1,14 ml, 8,16 mmol) tirpalą dichiormetane (10 ml) 0 °C temperatūroje argono atmosferoje sulašinamas A skyrelyje aprašyto junginio (1,12 g, 2,33 mmol) tirpalas dichiormetane (2 ml). Reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 30 min. Mišiniui praskiesti pridedama etilacetato (100 ml), ir gautas tirpalas plaunamas H₂O (2x30 ml), sočiu natrio chlorido tirpalu (2x30 ml) ir džiovinamas MgSO₄. Nugarinus gaunama nevalyta derva. Valoma sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį (100 g), medžiagos įkrovimui ir eliuavimui naudojant 2,5 % metanolį dichiormetane. Grynos frakcijos sumaišomos, ir nugarinus gaunama bespalvė derva. Gautas produktas trinamas su etilo eteriu ir gaunamas norimas junginys (720 mg, 51 %), kuris yra balta kieta medžiaga. Lyd. temp.: 149-152 °C.

Analizė: Išskaičiuota pagal C₃₉H₄₃N₃O₃ · 0,2 H₂O:

C 77,38; H 7,23; N 6,94

Rasta: C 77,37; H 7,39; N 6,89.

- 20 pavyzdžiai

Pagal 1-12 pavyzdžiuose aprašytas metodikas pagaminti tokie šio išradimo junginiai:

13. 9-[5-4-(l,3-Dihidro-l-okso-2H-izoindol-2-il)-l-piperidinil]pentil-N-propil- 9Hfluoren-9-karboksamidas

Lyd. temp.: 146-148 °C.

MS (ES, + jonai): 536 (M+H)

Analizė: Išskaičiuota pagal C₃₅H4₂C1N₃O₂ · 1,8 E[₂O:

C 69,76; H 7,29; N 6,97; Cl 5,88

Rasta: C 69,70; H 7,39; N 7,00; Cl 5,74.

14. 9- [4- [4-(Benzilamino)-l-piperidinil] butil] -N-propil-9H-fluoren-9karboksamidas

Lyd. temp.: 157-160 °C.

MS (Cl, + jonai): 510 (M+H)

Analizė: Išskaičiuota pagal C₃3H₃9N₃O2 · 0,5 H₂O:

C 76,41; H 7,77; N 8,10

Rasta: C 76,37; H 7,70; N 8,02.

15. 9-[4-[4-(2,3-Dihidro-l-okso-lH-izoindol-2-il)-l-piperidinil]butil]-N-(2,2,2trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidas

Lyd. temp.: 143-146 °C.

MS (ES, + jonai): m/z 562 (M+H)

Analizė: Išskaičiuota pagal C₃₃H₃4N3F₃O₂:

C 70,57; H 6,10; N 7,48; F 10,15

Rasta: C 70,04; H 6,18; N 7,34; F 9,87.

16. 9-[2-[4-(2,3-Dihidro-l-okso-lH-izoindol-2-il)-l-piperidinil]-N-propil-9Hfluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)

9-[4-[4-(Acetilamino)-piperidinil]butil-N-propil-9H-fluoren-9karboksamidas

H

Lyd. temp.: 133-135 °C

MS (Cl, + jonai) (M+H) 488

Analizė: Išskaičiuota pagal C28H37N3O2 · 1,0 H₂O

C 72,23; H 8,44; N 9,02

Rasta: C 71,94; H 7,90; N 8,88.

18. N-Etil-9-[4-[4-(2,3-dihidro-l-okso-lH-izoindol-2-il)-l-piperidinil]butil]-9Hfluoren-9-karboksamidas

Lyd. temp.: 137-140 °C

MS (Cl, (M+H) m/z 508⁺

Analizė: Išskaičiuota pagal C33H37N3O2 · 0,29 H₂O:

C 77,27; H 7,39; N 8,19

Rasta: C 77,05; H 7,38; N 8,41.

19. 9-[4-[4-(2,3-Dihidro-l-okso-lH-izoindol-2-il)-l-piperidinil]butiI]-N-2,2,2trifluoretiI-9H-ksanten-9-karboksamidas

Lyd temp.: 164-166 °C (skyla)

MS (FAB) m/z 578 (M+H)

20. 9-[4-[4-(2,3-Dihidro-l-okso-lH-izoindol-2-il)-l-piperidinil]butil]-N-propil-9Hksanten-9-karboksamidas

Lyd. temp.: 62-65 °C

Analizė: Išskaičiuota pagal C34H39N3O2 · 0,5 H₂O:

C 74,70; H 7,37; N 7,69

Rasta: C 74,45; H 7,32; N 7,56.

pavyzdys

9-[4-[4-(2,3-Dihidro-l,3-diokso-lH-izoindol-2-il)-l-piperidinil]butil]-N-propiI-9H-fluoren9-karboksamidas (monohidrochloratas)

pavyzdžio A skyrelyje aprašyto junginio (500 mg, 1,05 mmol), diizopropiletilamino (0,4 ml, 2,31 mmol) ir ftalio anhidrido (170 mg, 1,15 mmol) tirpalas toluene (3 ml) virinamas su grįžtamu šaldytuvu 5 vai., po to atšaldomas iki kambario temperatūros. Pridedama dichlormetano (80 ml), tirpalas plaunamas vandeniu (2x30 ml), sočiu natrio chlorido tirpalu (2x30 ml) ir džiovinamas MgSO₄. Valoma sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį (50 g), įkraunant medžiagą ir eliuuojant 2,5 % metanoliu dichlormetane. Grynos frakcijos sumaišomos, ir nugarinus gaunama balta kieta miedžiaga. Gautas produktas ištirpinamas etilo eteryje (5 ml) ir pridedama vandenilio

Ίβ chlorido tirpalo etilo eteryje (0,77 M, 2,0 ml). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 10 min., po to sausai nugarinamas. Išdžiovinus vakuuminėje krosnyje (50 °C, vai.), gaunamas norimas junginys (440 mg, 73 %), kuris yra balta kieta medžiaga.

Lyd. temp.: 125-130 °C.

Analizė: Išskaičiuota pagal C₃₄H₃₈C1N₃O₃ 1,3 H₂O:

C 68,57; H 6,87; N 7,06; Cl 5,95

Rasta: C 68,71; H 6,66; N 7,01; Cl 5,82.

pavyzdys

9-[4-[4-(2,3-Dihidro-l-okso-lH-izoindol-2-il)-l-piperidinil]butil]-N-propil-9H-indeno[2,lb]piridin-9-karboksamidas

1-Azafluoreno (233 mg, 1,39 mmol), pagaminto iš benzo(f)chinolino pagal žinomas metodikas (Kloc, K. Journal f. prakt. Chemie, 319, 959-967 (1977) ir Kloc, K. Heterocycles, 9, 849-852 (1978)) ir n-propilizocianato (0,13 ml, 1,39 mmol) tirpalas THF (5 ml) degazuojamas tris kartus, atšaldant iki -78 °C, vakuumuojant ir leidžiant šušilti iki kambario temperatūros, o gale prapučiamas argonu. Į ši degazuotą tirpalą -10 °C temperatūroje sulašinamas natrio bis(trimetilsilil)amidas (1,4 ml, 1 M THF). Po 5 minučių į raudoną tirpalą pridedama antra n-propilizocianato porcija (0,13 ml, 1,39 mmol). Dar po 15 min. žaliai nusispalvinęs reakcijos mišinys skaldomas sočiu NH4CI. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas EtAc, organinis sluoksnis plaunamas sočiu natrio chlorido tirpalu, džiovinamas N₂SO₄, ir nugarinus vakuume, gaunama raudona alyvinga kieta liekana (535 mg). Liekana valoma sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu (SilicAR buferintas silikagelis, 5x7 cm), eliuuojant 20 % EtOAc:CH₂Cl₂, ir išstumiant iš kolonėlės 5 % MeOH:CH₂Cl₂. Gaunamas norimas junginys (202 mg, 58 %), kuris yra oranžinės spalvos kieta medžiaga.

Lyd. temp. 131-133 °C.

B.

HO\ ^O-SiPh₂Bu

Į natrio hidrido (4 g, 60 % dispersija alyvoje, 0,10 mol) suspensiją THF (100 ml) 18 °C temperatūroje (šalto vandens vonia) argono atmosferoje pridedama 1,4-butandiolio. Pamaišius kambario temperatūroje 14 vai., greitai sulašinamas t-butilchlordifenilsilanas (26 ml, 0,1 mol). Po 30 min. reakcija stabdoma H₂O, ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas heksanais. Organinis sluoksnis džiovinamas Na₂SO₄ ir nugarinamas, susidarant alyvai (33 g). Liekana valoma sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu (silikagelis, 10 x 26 cm), eliuuojant CH₂C1₂, 5, 7,5 ir po to 10 % EtOAc:CH₂Cl₂. Gaunamas norimas junginys (24,5 g, 74 %), kuris yra bespalvė alyva.

C.

-SiPh₂Bu

Į B skyrelyje aprašyto junginio (5,48 g, 0,0167 mol), trifenilfosfino (4,3 g, 0,0164 mol) ir imidazolo (2,49 g, 0,0366 mol) tirpalą THF (70 ml) 0 °C temperatūroje per 10 min. supilamas jodo (4,23 g, 0,0167 mol) tirpalas THF (15 ml). Po 1 vai. kambario temperatūroje, reakcijos mišinys atšaldomas iki 0 °C, ir reakcija stabdoma 5 % vandeniniu natrio bisulfitu. Mišinys praskiedžiamas vandeniu ir heksanais, organinis sluoksnis plaunamas H₂O, sočiu NaHCO₃ ir sočiu NaCl tirpalu. Organinis sluoksnis džiovinamas Na₂SO₄ ir nugarinamas, susidarant alyvingai kietai medžiagai. Liekana trinama su heksanais, atšaldoma iki 0 °C, nufiltruojama ir vakuume pašalinus lakias medžiagas, gaunama alyva (7,35 g). Si liekana valoma sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu (SilicAR” buferintas silikagelis, 5 x 10 cm), eliuuojant 30 % CH₂Cl2/heksanais, ir gaunamas norimas junginys (6,2 g, 84 %), kuris yra bespalvė alyva.

D.

O -SiPl^Bu

A skyrelyje aprašyto junginio (400 mg, 1,58 mmol) tirpalas THF (9 ml) degazuojamas tris kartus, atšaldant iki -78 °C, išsiurbiant dujas ir leidžiant sušilti iki kambario temperatūros, ir ant galo prapučiant argonu. Į šį degazuotą tirpalą 0 °C temperatūroje sulašinamas n-BuLi (1,3 ml, 2,5 M heksanuose). Po kelių minučių į šį raudoną tirpalą pridedama C skyrelyje aprašyto junginio (0,63 ml, 1,82 mmol). Dabar rudai nusispalvinęs reakcijos mišinys dar po 1 valandos skaldomas sočiu NH₄C1. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas du kartus EtOAc, organiniai ekstraktai džiovinami Na₂SO₄, ir nugarinus vakuume, gaunama oranžinė alyva (1,07 g). Liekana valoma sparčiosios kolonėlių chromatografijos būdu (SilicAR” buferintas silikagelis, 5 x 8,5 cm), eliuuojant 8 % EtOAc:CH₂Cl₂, ir gaunamas norimas junginys (817 mg, 92 %), kuris yra bespalvė alyva.

E.

OH

Į D skyrelyje aprašyto junginio (800 mg, 1,42 mmol) tirpalą THF (3,5 ml) argono atmosferoje sulašinamas tetrabutilamonio fluoridas (1,5 ml, 1 M THF). Po 2 vai. pridedama antra tetrabutilamonio fluorido porcija (0,15 ml, 1 M THF), ir reakcijos mišinys maišomas dar 1 vai. Reakcijos mišinys paskirstomas tarp H₂O ir EtOAc. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas tris kartus EtOAc, ir organiniai ekstraktai plaunami sočiu natrio chlorido tirpalu. Pirmasis organinis sluoksnis turi mažiau amonio druskų, jis džiovinamas Na₂SO₄, ir nugarinus vakuume, gaunama alyva (885 mg). Liekana valoma sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu (SilicAR” buferintas silikagelis, 90 g), eliuuojant 4,5 % MeOH:CH₂Cl₂, ir gaunamas norimas junginys (437 mg, 95 %), kuris yra bespalvė alyva.

F.

H

N

O

Br

Į E skyrelyje aprašyto junginio (231 mg, 0,712 mmol) ir trifenilfosfino (285 mg, 1,09 mmol) tirpalą CH₂C1₂ (5 ml) 0 °C temperatūroje argono atmosferoje pridedama Nbromsukcinimido (153 mg, 0,860 mmol). Po 2,15 vai. pridedama antra N-bromsukcinimido (18 mg, 0,101 mmol) porcija, ir reakcijos mišinys maišomas 45 min. 0 °C temperatūroje ir 15 min. kambario temperatūroje. Tada reakcija stabdoma 10 % natrio bisulfitu, ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas du kartus CH₂C1₂. Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami sočiu natrio chlorido tirpalu, džiovinami Na₂SO₄, ir nugarinus vakuume, gaunama alyvinga kieta liekana (653 mg). Si liekana valoma sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu (SilicAR” buferintas silikagelis, 68 g), eliuuojant 10,5 % EtOAc:CH₂Cl₂, ir gaunamas nestabilus norimas junginys (217 mg, 78 %), kuris yra bespalvė alyva.

G.

Į F skyrelyje aprašyto junginio (180 mg, 0,465 mmol) ir 1 pavyzdžio G skyrelyje aprašyto junginio (135 mg, 0,624 mmol) tirpalą DMF (1,6 ml) argono atmosferoje pridedama K₂CO₃ (65 mg, 0,47 mmol). Po 18,15 vai. ryškiai raudonos spalvos reakcijos mišinys paskirstomas tarp praskiesto NaHCO₃ ir EtOAc. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas du kartus EtOAc, sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami H₂O, sočiu natrio chlorido tirpalu, džiovinami Na₂SO₄, ir nugarinus lakias medžiagas vakuume, gaunama ryškiai raudona alyva (230 mg). Liekana valoma sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu (SilicAR” buferintas silikagelis, 26,5 g), eliuuojant 5 %, o po to 6 % MeOH:CH₂Cl₂, ir gaunamas norimas junginys (83 mg, 34 %), kuris yra bespalvės putos.

Dar šiek tiek norimo junginio gaunama mišinio pavidalu (96 mg, 92 % grynumas pagal

HPLC, 72 % išeiga).

Lyd. temp.: 52-54 °C.

MS: (elektronų srautas, M+H⁺: m/z 523⁺.

pavyzdys

2,3-Dihidro-2-[l-[4-hidroksi-4-(9-propil-9H-fluoren-9-il)butil]-4-piperidiniI]-lH-izoindol1-onas

O

pavyzdžio A skyrelyje aprašyto laisvo amino (300 mg, 0,61 mmol) tirpalas 12 ml metanolio atšaldomas iki 0 °C argono atmosferoje ir pridedami 2 ekv. natrio borhidrido (48,5 mg, 1,28 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 45 min. Tada reakcija stabdoma 1 N druskos rūgštimi ir ekstrahuojama etilacetatu (3 x 20 ml). Ekstraktas plaunamas sočiu natrio chlorido tirpalu ir džiovinamas natrio sulfatu. Nugarinus gaunama alyvos pavidalo liekana, kuri ištirpinama dichlormetane, džiovinama Na₂SO₄, ir nugarinus gaunama 550 mg bespalvės kietos medžiagos. Negrynas produktas valomas, chromatografuojant per Merck EM silicio dioksido kolonėlę, eliuuojant 5 % metanoliu dichlormetane, ir gaunama 290 mg (96 %) norimo junginio, kuris yra bespalvė kieta medžiaga.

Lyd. temp.: 75-78 °C.

MS (Cl) m/z 495 (M+H).

pavyzdys

2,3-Dihidro-2-[l-[3-[(9-propil-9H-fluoren-9-il)tio]propil]-4-piperidinil]-lH-izoindoI-lonas

Į fluoren-9-ono (9,12 g, 0,051 mol) tirpalą THF (100 ml) argono atmosferoje sulašinamas n-propilmagnio chloridas (25,4 ml, 2M eteryje). Po 1,15 vai. oranžinės spalvos reakcijos mišinys skaldomas sočiu NH₄C1. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas du kartus EtOAc, organiniai ekstraktai plaunami sočiu natrio chlorido tirpalu, džiovinami Na₂SO₄, ir nugarinus vakuume, gaunama alyvinga kieta liekana (11,1 g). Si liekana valoma, perkristalinant iš EtOH:H₂O, ir gaunamas norimas junginys, užterštas 14 masės % 9hidroksifluoreno, (4 g, 30 % išeiga), kuris yra bespalvė kieta medžiaga. Medžiagos grynumo pakanka tolimesnei reakcijai.

Į A skyrelyje aprašyto junginio (3,64 g, 0,014 mol) ir metilo 3-merkaptopropionato (1,62 ml, 0,015 mol) tirpalą AcOH (25 ml) argono atmosferoje pridedama kone. H₂SO₄ (7 lašai). Pamaišius kambario temperatūroje 24 vai., reakcijos mišinys koncentruojamas iki 1/3 jo pradinio tūrio ir praskiedžiamas vandeniu. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas EtOAc, ir organinis sluoksnis plaunamas 1 N NaOH. Šarminis perplovimo tirpalas ekstrahuojamas 3 kartus EtOAc, sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami sočiu natrio chlorido tirpalu, džiovinami Na₂SO₄, ir nugarinus gaunama alyvinga kieta medžiaga, kurios struktūrinė formulė yra (BĮ):

n o

OMe

Ss/\/ (5,55 g). Junginys (BĮ) yra pakankamai švarus tolimesnei reakcijai.

R_f = 0,49 (25 % EtOAc:heksanuose)

Į junginio (BĮ) (385 mg, 0,956 mmol) tirpalą EtOH (15 ml) pridedama NaBH₄ (470 mg, 0,012 mol). Pamaišius per naktį, reakcijos mišinys atšaldomas iki 0 °C ir reakcija stabdoma sočiu NH₄C1. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas EtOAc, organinis sluoksnis plaunamas sočiu natrio chlorido tirpalu, džiovinamas N₂SO₄ ir nugarinamas iki alyvingos liekanos (390 mg). Ši liekana valoma sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu (silikagelis, 3 x 10 cm), eliuuojant 3 % EtOAc:CH₂Cl₂, ir gaunamas norimas junginys (110 mg, 38 % išeiga, skaičiuojant pagal A skyrelio junginį), kuris yra bespalvė alyva.

C.

O—Ts

Į B skyrelyje aprašyto junginio (110 mg, 0,369 mmol) tirpalą piridine (0,75 ml) 0 °C temperatūroje pridedama p-toluensulfonilchlorido (80 mg, 0,42 mmol), ir reakcijos mišiniui duodama lėtai sušilti iki kambario temperatūros. Po 4 vai. ir 7,5 vai. dar pridedama p-toluensulfonilchlorido (60 mg, po to 40 mg, 0,52 mmol) kambario temperatūroje, ir reakcijos mišinys maišomas 5 °C temperatūroje per naktį. Tada pridedama paskutinė p-toluensulfonilchlorido porcija (40 mg, viso 1,15 mmol), ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 8 vai. Reakcijos mišinys paskirstomas tarp EtOAc ir prisotinto NaHCO₃. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas 3 kartus EtOAc, organinis sluoksnis plaunamas sočiu natrio chlorido tirpalu, džiovinamas Na₂SO₄ ir nugarinamas iki alyvingos kietos medžiagos (200 mg). Ši liekana iš pradžių perleidžiama per celitą, po to valoma sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu (silikagelis, 3x8 cm), eliuuojant 15 % EtOAc:heksanuose, ir gaunamas norimas junginys (110 mg, 66 % išeiga), kuris yra bespalvė alyva.

D.

C skyrelyje aprašyto junginio (102 mg, 0,227 mmol), 1 pavyzdžio G skyrelyje aprašyto junginio (64 mg, 0,296 mmol) ir K₂CO₃ (34 mg, 0,246 mmol) mišinys izopropanolyje (1,5 ml) argono atmosferoje virinamas su grįžtamu šaldytuvu 6 vai. Atšaldžius, reakcijos mišinys paskirstomas tarp sotaus NaHCO₃ ir EtOAc. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas du kartus EtOAc, sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami Na₂SO₄, ir vakuume pašalinus lakias medžiagas, gaunama alyva (126 mg). Si liekana sumaišoma su kita nevalyta liekana iš tokios pačios reakcijos, naudojant 48,6 mmol C skyrelyje aprašyto junginio (visol46 mg). Mišinys valomas sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu (silikagelis, 3 x 5,5 cm), eliuuojant 4 % MeOH:CH₂Cl₂, ir gaunamas negrynas norimas junginys (108 mg). Sis mišinys vėl valomas sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu (silikagelis, 12 g), eliuuojant 4 % MeOH:CH₂Cl₂, ir gaunamas norimas junginys (101 mg, 74 % išeiga), kuris yra putų pavidalo alyva.

MS: (elektronų srautas, M+H⁺): m/z 497⁺.

Analizė: Išskaičiuota pagal C₃₂H₃₆N₂OS · 0,26 H₂O:

C 76,64; H 7,34; N 5,59

Rasta: C 76,73; H 7,27; N 5,51.

pavyzdys

2,3-Dihidro-2-[l-[(9-propil-9H-fluoren-9-il)-sulfonil]propil]-4-piperidinil]-lH-izoindol-lonas

A.

OMe

Į 24 pavyzdžio A skyrelyje aprašyto junginio (3,64 g, 0,014 mol) ir metilo 3merkaptopropionato (1,62 ml, 0,015 mol) tirpalą AcOH (25 ml) argono atmosferoje pridedama kone. H₂SO₄ (7 lašai). Pamaišius kambario temperatūroje 24 vai., reakcijos mišinys koncentruojamas iki 1/3 jo pradinio tūrio ir praskiedžiamas vandeniu. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas EtOAc, ir organinis sluoksnis plaunamas 1 N NaOH. Šarminis perplovimo tirpalas ekstrahuojamas 3 kartus EtOAc, sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami sočiu natrio chlorido tirpalu, džiovinami Na₂SO₄, ir nugarinus gaunama alyvinga kieta medžiaga (5,55 g, >100 % regeneracija).

Į aukščiau pagaminto nevalyto junginio (1 g, 2,63 mmol) tirpalą CH₂C1₂ (25 ml) 0 °C temperatūroje argono atmosferoje pridedama 3-chlorperoksibenzoinės rūgšties (1,41 g, 6,13 mmol, 75 %), ir reakcijos mišinys sušildomas iki kambario temperatūros. Po 1,45, 4,1 ir 6 vai. pridedama daugiau 3-chlorperoksibenzoinės rūgšties (0,25, 0,3 ir 0,2 g, viso 9,39 mmol). Po 8 vai. reakcijos mišinys laikomas -80 °C temperatūroje. Atšildžius, reakcijos mišinys paskirstomas tarp 1 N NaOH ir EtOAc. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas du kartus EtOAc, organinis sluoksnis plaunamas sočiu natrio chlorido tirpalu, džiovinamas Na₂SO₄ ir nugarinamas iki alyvingos kietos liekanos. Ši liekana valoma sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu (silikagelis, 5x9 cm), eliuuojant 18 %

EtOAc:heksanais, ir gaunamas norimas junginys (630 mg, 67 % išeiga pagal 24 pavyzdžio A skyrelio junginį), kuris yra bespalvė kieta medžiaga.

Lyd. temp.: 74-77 °C.

Analizė: Išskaičiuota pagal C₂oH₂₂S0₄ · 0,29 H₂O:

C 66,04; H 6,26; S 8,81

Rasta: C 66,04; H 6,11; S 8,45.

Į A skyrelyje aprašyto junginio (559 mg, 1,56 mmol) suspensiją EtOH (14 ml) 0 °C temperatūroje argono atmosferoje pridedama NaBH₄ (80 mg, 3,36 mmol), ir mišinys sušildomas iki kambario temperatūros. Po 1 vai. reakcijos mišinys atšaldomas iki 0 °C ir pridedama antroji NaBH₄ porcija (80 mg, 3,36 mmol). Po 5 vai. laikymo kambario temperatūroje, reakcija stabdoma 0 °C temperatūroje sočiu NH₄C1, ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 30 min. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas du kartus EtOAc, ir sumaišyti organiniai sluoksniai nugarinami iki alyvos pavidalo liekanos. Si liekana nugarinama tris kartus, vis pridedant MeOH, ir gaunama 500 mg alyvingos kietos medžiagos. Perleidus per celitą, liekana valoma sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu (silikagelis, 5x7 cm), eliuuojant 3 % MeOH:CH₂Cl₂, ir gaunamas norimas junginys (328 mg, 64 %), kuris yra bespalvė kieta medžiaga. Lyd. temp.: 111,5-112,5 °C.

C.

Į B skyrelyje aprašyto junginio (308 mg, 0,933 mmol) ir trifenilfosfino (490 mg, 1,87 mmol) tirpalą CH₂C1₂ (5 ml) 0 °C temperatūroje argono atmosferoje pridedama Nbromsukcinimido (210 mg, 1,18 mmol). Po 2 vai. pridedama antroji N-bromsukcinimido porcija (40 mg, 0,34 mmol), ir reakcijos mišinys maišomas dar 1 vai. Tada reakcija stabdoma 10 % natrio bisulfitu, ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas du kartus EtOAc. Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami H₂O, sočiu natrio chlorido tirpalu, džiovinami Na₂SO₄, ir nugarinus vakuume, gaunama alyvinga lieta liekana. Si liekana valoma sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu (SilicAR” buferintas silikagelis, 5x9 cm), eliuuojant 6,7 % heksanais:CH₂Cl₂, o po to CH₂C1₂, ir gaunamas nestabilus junginys (Cl), kurio struktūrinė formulė:

(283 mg, 77 % išeiga), kuris yra bespalvė kieta medžiaga. Lyd.

temp.: 83-86 °C.

Junginio (Cl) (234 mg, 0,595 mmol) ir 1 pavyzdžio G skyrelyje aprašyto junginio (155 mg, 0,717 mmol) tirpalas DMF (2 ml) argono atmosferoje maišomas 15 vai. Tada pridedama antra 1 pavyzdžio G skyrelyje aprašyto junginio porcija (17 mg, 0,078 mmol), o po 4 vai. K₂CO₃ (33 mg, 0,239 mmol). Po 24 vai. atšaldytas reakcijos mišinys paskirstomas tarp sotaus NaHCO₃ ir EtOAc. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas EtOAc, organiniai ekstraktai plaunami sočiu natrio chloridu, džiovinami Na₂SO₄, ir nugarinus lakias medžiagas vakuume, gaunama alyva (357 mg). Mišinys valomas sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu (silikagelis, 3 x 12,5 cm), eliuuojant 5 % MeOH:CH₂Cl₂, ir gaunamas negrynas norimas junginys (222 mg), o taip pat grynas norimas junginys (76 mg, turintis 10 % DMF). Grynas junginys perkristalinamas iš EtOAc:heksanų, ir gaunamas norimas junginys (39 mg), kuris yra bespalvė kieta medžiaga. Negrynas junginys vėl valomas sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu (silikagelis, 24 g), eliuuojant 5 % MeOH:CH₂Cl₂, ir gaunamas norimas junginys (153 mg, viso 192 mg, 61 % išeiga).

Lyd. temp.: 138-141 (skyla).

MS: (elektronų srautas, M+H⁺): m/z 529⁺.

Analizė: Išskaičiuota pagal C₃₂H₃₆N₂O₃S · 1,01 H₂O:

C 70,29; H 7,01; N 5,12

Rasta: C 70,45; H 6,60; N 4,96.

pavyzdys

2,3-Dihidro-l-[4-[4-(2,3-dihidro-l-okso-lH-izoindol-2-iI)-l-piperidiniI]butii]-N-propiIlH-inden-l-karboksamidas

Į maišomą

co₂h (Aldrich) (3,20 g, 20,0 mmol) suspensiją 20 ml dichlormetano kambario temperatūroje argono atmosferoje pridedama 15,0 ml oksalilo chlorido tirpalo (30,0 mmol, 2M dichlormetane), o po to 0,1 ml DMF. Gelsvame tirpale labai smarkiai skiriasi dujos. Po 1 vai. reakcijos mišinys nugarinamas žemesnėje nei 25 °C temperatūroje, o liekana ištirpinama 10 ml THF.

Tada šis tirpalas -10 °C temperatūroje argono atmosferoje sulašinamas per 15 min. į 3,5 ml n-propilamino (46 mmol) tirpalą 25 ml THF. Po valandos reakcijos mišinys paskirstomas tarp etilacetato ir 10 % citrinos rūgšties tirpalo. Organinis ekstraktas džiovinamas (MgSO₄) ir nugarinamas. Išvalius sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelj (5 x 20 cm kolonėlė, eliuentas - 1:2 etilacetatas/heksanai), gaunamas norimas junginys (2,36 g, 59 % išeiga), kuris yra geltona kieta medžiaga. Lyd. temp.: 123-125 °C.

B.

conhch₂ch₂ch₃

Degazuota A skyrelyje aprašyto junginio (1,10 g, 5,47 mmol) ir 330 mg 10 % paladžio ant anglies suspensija 25 ml etilacetato maišoma kambario temperatūroje, esant atmosferiniam vandenilio slėgiui, 16 valandų. Reakcijos mišinys nufiltruojamas per celitą ir nugarinus, gaunamas norimas junginys (894 mg, 81 % išeiga), kuris yra balta kieta medžiaga. Lyd. temp.: 61-63 °C.

C.

OSit-BuMe₂

Į 49 ml (0,55 mol) 1,4-butandiolio tirpalą 25 ml DMF argono atmosferoje 0 °C temperatūroje pridedama 10,5 g (0,15 mol) imidazolo, o po to 20,7 g (0,14 mol) tbutildimetilsililchlorido. Reakcijos mišinys lėtai sušildomas iki kambario temperatūros ir maišomas 18 vai. Po to reakcijos mišinys praskiedžiamas eteriu ir plaunamas NH₄C1, vandeniu, Na₂CO₃, sočiu NaCl tirpalu ir džiovinamas (MgSO₄). Gautame bespalvyje skystyje

OSi t-BuMe (50 g) yra apie 15 % disililinto junginio.

Į 8,5 g (42 mmol) aukščiau gauto alkoholio 50 ml THF argono atmosferoje 0 °C temperatūroje pridedama 7,3 g (108 mmol) imidazolo ir 16,7 g (64 mmol) trifenilfosfino. Šis mišinys maišomas 45 min (tirpalas pasidaro homogeninis), o po to per 20 min. sulašinamas 16,2 g (64 mmol) jodo tirpalas 50 ml THF. Reakcijos mišinys maišomas 1 vai., praskiedžiamas heksanais ir plaunamas IM natrio bisulfitu, Na₂CO₃, sočiu NaCl ir džiovinamas (Na₂SO₄). Gauta liekana trinama su eteriu (3x), nufiltruojama (pašalinti trifenilfosfino oksidui) ir nugarinus gaunama 10 g (61 %) norimo jodbutano, kuris yra šiek tiek gelsva alyva.

Į maišomą diizopropilamino (0,95 ml, 6,8 mmol) tirpalą 10 ml THF -5 °C temperatūroje argono atmosferoje supilamas n-butilličio tirpalas (2,70 ml, 6,75 mmol, 2,5 M heksane) ir maišoma 15 min. Tada per 10 min. supilamas B skyrelyje aprašyto junginio (593 mg, 3,38 mmol) tirpalas 5 ml THF. Gautas ryškiai oranžinis tirpalas pamaišomas 30 min. ir supilamas C skyrelyje aprašyto l-t-butildimetilsililoksi-4-jodbutano (1,03 g, 3,31 mmol) tirpalas 5 ml THF. Per 1 vai. tirpalas pasidaro gelsvas. Reakcija stabdoma sočiu natrio bikarbonato tirpalu ir ekstrahuojama du kartus etilacetatu. Organiniai ekstraktai sumaišomi, džiovinami (Na₂SO₄) ir nugarinamas tirpiklis. Išvalius sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį, gaunamas norimas junginys (680 mg, 58 %), kuris yra bespalvė alyva.

E.

Į D skyrelyje aprašyto junginio (675 mg, 1,73 mmol) tirpalą 5 ml THF kambario temperatūroje argono atmosferoje supilamas tetrabutilamonio fluorido tirpalas (3 ml, 3 mmol, IM THF). Po 1 vai. reakcijos mišinys paskirstomas tarp etilacetato ir 10 % citrinos rūgšties tirpalo. Organinis ekstraktas džiovinamas (MgSO₄) ir nugarinamas. Išvalius sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį (2,5 x 15 cm kolonėlė, 1:4 heksanai/etilacetatas), gaunamas norimas junginys (380 mg, 80 %), kuris yra bespalvė alyva.

F.

Į E skyrelyje aprašyto junginio (380 mg, 1,38 mmol) tirpalą 5 ml THF argono atmosferoje kambario temperatūroje pridedama trifenilfosfino (365 mg, 1,39 mmol) ir imidazolo (210 mg, 3,0 mmol), o po to jodo (360 mg, 1,39 mmol) 5 ml THF. Po 15 min. reakcija stabdoma 5 % NaHSO₃ tirpalu ir ekstrahuojama eteriu. Organinis ekstraktas džiovinamas (MgSO₄) ir nugarinamas. Išvalius sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį (5 x 15 cm kolonėlė, 5:7 etilacetatas/heksanai), gaunamas norimas junginys (442 mg, 83 %), kuris yra bespalvė alyva.

G. 2,3-Dihidro-l-[4-[4-(2,3-dihidro-l-okso-lH-izoindol-2-il)-l- piperidinil]butiI]-Npropil-lH-inden-l-karboksamidas

Į maišomą F skyrelyje aprašyto junginio (430 mg, 1,12 mmol) tirpalą 5 ml DMF kambario temperatūroje argono atmosferoje pridedama 1 pavyzdžio G skyrelyje aprašyto junginio (265 mg, 1,23 mmol). Reakcijos mišinys pašildomas iki 50 °C, po 14 valandų reakcija stabdoma 10 % NaHSO₃ tirpalu, ir ekstrahuojama etilacetatu. Organinis sluoksnis džiovinamas (MgSO₄), nugarinamas, ir po to du kartus nugarinamas, pridėjus tolueno. Išvalius sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį (2,5 x 15 cm kolonėlė, 1:9 metanolis/etilacetatas), gaunamas norimas junginys (425 mg, 88 %), kuris yra bespalvė amorfinė kieta medžiaga.

IR (plona plėvelė): 3470, 2940, 1680, 1660, 1530, 1510, 1470, 1455, 740 cm¹.

Analizė: Išskaičiuota pagal C₃₀H₃9N₃O₂ · 0,94 H₂O:

C 73,45; H 8,30; N 8,57

Rasta: ' C 73,44; H 8,11; N 8,47.

MS (elektronų srautas + jonai) m/e 471 (M+H).

‘H BMR (CDC1₃, 300 MHz), δ (m.d.): 7,83 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 7,52-7,44 (m, 3H), 7,307,23 (m, 4H), 5,53 (t, 1 H, J = 5,5 Hz), 4,35 (s, 2H), 4,30 (5-pletas, 1H, J = 5,3 Hz), 4,01 (dd, 1H, J = 7,2, 7,8 Hz), 3,13 (m, 2H), 3,04 (d, 2H, J = 9,8 Hz), 2,92 (t, 2H, J = 6,7 Hz),

2,50 (5-pletas, 1H, J = 5,5 Hz), 2,38 (t, 4H, J = 7,7 Hz), 2,18-1,84 (m, 9H), 1,56-1,35 (m, 6H), 0,81 (t, 3H, J = 7,4 Hz).

pavyzdys l-[4-[4-(2,3-Dihidro-l-okso-lH-izoindol-2-il)-l-piperidinil]butil]-2-fenil-N-propil-lHinden-l-karboksamidas

Į natrio hidrido (6,975 g, 60 % dispersija mineralinėje alyvoje, 0,174 mol) suspensiją 200 ml THF kambario temperatūroje argono atmosferoje per 20 minučių pridedama 2-buten-l,4-diolio (15,36 g, 0,174 mol). Skiriasi dujos ir susidaro tirštos nuosėdos. Suspensija maišoma 16 valandų, o po to greitai veikiama t-butildifenilchlorsilanu (47,82 g, 0,174 mol). Reakcijos mišinys savaime sušyla iki 40 °C ir susidaro skaidrus tirpalas. Po 15 min., reakcija stabdoma vandeniu ir ekstrahuojama du kartus heksanais. Organiniai sluoksniai sumaišomi, džiovinami (Na₂SO₄) ir nugarinamas tirpiklis. Išvalius sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį (12 x 30 cm kolonėlė), gaunamas norimas junginys (46,6 g, 82 %), kuris yra bespalvė alyva.

B.

Ac O —\— O S i t-B u P h 2

Į maišomą A skyrelyje aprašyto junginio (6,53 g, 20,0 mmol) ir trietilamino (3,53 ml, 25,3 mmol) tirpalą 50 ml dichlormetano kambario temperatūroje argono atmosferoje pridedama acto anhidrido (2,4 ml, 22,5 mmol) ir DMAP (20 mg, 0,16 mmol). Reakcijos mišinys nugarinamas žemesnėje nei 30 °C temperatūroje, o liekana paskirstoma tarp 10 % citrinos rūgšties ir heksanu. Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu ir sočiu natrio bikarbonato tirpalu, džiovinamas (Na₂SO₄) ir nugarinamas. Išskirta bespalvė alyva (7,02 g. 95 %) naudojama be papildomo valymo F stadijoje.

Kolboje, iš kurios ištrauktas oras, maišomas bevandenis cerio chloridas (16,00 g, 64,9 mmol) ir kaitinama alyvos vonioje iki 145 °C 2 valandas. Į kolbą prileidžiama argono, atšaldoma iki kambario temperatūros, o po to iki 0 °C ledo vonioje. Į šiuos miltelius įpilama 150 ml THF. Maišoma suspensija sušildoma iki kambario temperatūros. Po 14 valandų, kolba vėl atšaldoma iki 0 °C ir pridedama fenilmagnio chlorido tirpalo (21,2 ml, 63,6 mmol, 3M eteryje). Susidariusi geltona suspensija maišoma 1,5 vai., o po to supilamas

2-indanono (5,45 g, 41,2 mmol, tik ką po chromatografavimo) tirpalas. Po 30 min. reakcija stabdoma 10 % citrinos rūgštimi ir du kartus ekstrahuojama eteriu. Organiniai ekstraktai džiovinami (MgSO₄) ir nugarinami. Išvalius sparčiosios chromatografijos metodu per silikageiį (5 x 20 cm kolonėlė, 17:3 dichlormetanas/heksanai), gaunamas norimas junginys (6,66 g, 77 %), kuris yra bespalvė alyva.

D.

Į gryną C skyrelyje aprašytą junginį (6,40 g, 30,4 mmol) pridedama kalio bisulfato (6,4 g, 47 mmol). Mišinys maišomas argono atmosferoje alyvos vonioje iki 160 °C temperatūros 20 minučių. Gauta kieta masė atšaldoma ir paskirstoma tarp dichlormetano ir vandens. Organinis sluoksnis džiovinamas (MgSO₄), ir nugarinus gaunamas norimas junginys (5,84 g, 100 %), kuris yra balta kieta medžiaga. Lyd. temp.: 163-164 °C.

E.

co₂h

. Į D skyrelyje aprašyto junginio (1,481 g, 7,70 mmol) tirpalą 20 ml THF 0 °C temperatūroje argono atmosferoje per 10 minučių pridedama n-butilličio (3,0 ml, 7,50 mmol, 2,5 M heksanuose). Susidaręs ryškiai oranžinis tirpalas maišomas 1 vai. Reakcija stabdoma keliais mažais gabaliukais sauso ledo, nuplauto THF. Gauta tiršta geltona suspensija maišoma 1 vai., o po to veikiama 20 ml 2M kalio hidroksido tirpalo. Šis tirpalas ekstrahuojamas du kartus eteriu, vandeninė liekana parūgštinama 3N sieros rūgštimi iki pH 2. Mišinys ekstrahuojamas tris kartus etilacetatu, ekstraktai sumaišomi, džiovinami (MgSO₄), ir nugarinus, gaunamas norimas junginys (1,50 g, 82 %), kuris yra gelsvi milteliai. Lyd. temp.: 212-215 °C.

E skyrelyje aprašyto junginio (890 mg, 3,77 mmol), B skyrelyje aprašyto junginio (2,55 g, 3,77 mmol) ir trifenilfosfino (190 mg, 0,724 mmol) mišinys nugarinamas du kartus, pridedant tolueno. Mišinys ištirpinamas 20 ml THF, maišomas argono atmosferoje ir veikiamas bis(trimetilsilil)acetamidu (BSA) (3,7 ml, 15 mmol). Po 30 min. pridedama tetrakis(trifenilfosfin)paladžio(0) (430 mg, 0,39 mmol) ir pradedama virinti su grįžtamu šaldytuvu. Po 16 vai. oranžinis tirpalas atšaldomas, nugarinamas ir du kartus nugarinamas, pridėjus metanolio. Dervos pavidalo liekana ištirpinama eteryje ir perplaunama vieną kartą 10 % citrinos rūgštimi. Organinis ekstraktas džiovinamas (MgSO₄), nugarinamas ir dar kartą nugarinamas, pridėjus tolueno.

Į maišomą šio produkto tirpalą 10 ml dichlormetano argono atmosferoje kambario temperatūroje pridedama oksalilchlorido (0,9 ml, 7,0 mmol), o po to DMF (0,05 ml). Po 1 vai. reakcijos mišinys nugarinamas, ir gaunama oranžinė alyva, kuri ištirpinama 10 ml THF.

Sis tirpalas per 10 minučių supilamas į maišomą n-propilamino (1,4 ml, 16 mmol) tirpalą 10 ml THF 0 °C temperatūroje. Po 1 vai. reakcijos mišinys praskiedžiamas eteriu ir plaunamas vieną kartą 10 % citrinos rūgštimi. Organinis ekstraktas džiovinamas (MgSO₄) ir nugarinamas. Išvalius sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį (5 x 20 cm kolonėlė, dichlormetanas), gaunamas norimas junginys (1,50 g, 77 %), kuris yra oranžinė alyva.

G.

Į maišomą F skyrelyje aprašyto junginio (2,15 g, 4,18 mmol) tirpalą THF kambario temperatūroje argono atmosferoje pridedama tetrabutilamonio fluorido (10 ml, 10 mmol, 1M THF). Po 1 vai. reakcija stabdoma sočiu natrio chlorido tirpalu ir ekstrahuojama tris kartus etilacetatu. Organinis ekstraktas džiovinamas (MgSO₄) ir nugarinamas. Išvalius sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį (5 x 15 cm kolonėlė, 3:2 heksanai/etilacetatas), gaunamas norimas junginys (1,09 g, 75 %), kuris yra bespalvė stiklo pavidalo medžiaga.

Į G skyrelyje aprašyto junginio (209 mg, 0,60 mmol) tirpalą 10 ml etanolio, per kurį buvo leidžiamas argonas, kambario temperatūroje pridedama 5 % Pd-C (45 mg). Iš kolbos ištraukiamas oras ir du kartu prapučiama argonu ir vandeniliu iš baliono, ir maišoma vandenilio atmosferoje 30 min. Reakcijos mišinys nufiltruojamas per celitą, o filtratas nugarinamas. Išvalius sparčiosios chromatografijos metodu (2,5 x 15 cm kolonėlė, 1:1 heksanai/etilacetatas), gaunamas norimas junginys (92 mg, 44 %), kuris yra baltos putos.

Į maišomą H skyrelyje aprašyto junginio (90 mg, 0,26 mmol) tirpalą 2 ml THF kambario temperatūroje argono atmosferoje pridedama trifenilfosfino (68 mg, 0,26 mmol) ir imidazolo (40 mg, 0,57 mmol), o po to jodo (65 mg, 0,26 mmol) 2 ml THF. Po 10 min. reakcija stabdoma 10 % NaHSO₃ tirpalu, ir ekstrahuojama eteriu. Organinis ekstraktas džiovinamas (MgSO₄) ir nugarinamas. Išvalius sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu (2,5 x 15 cm kolonėlė, dichlormetanas), gaunamas norimas junginys (87 mg, 73 %), kuris yra balta kieta medžiaga. Lyd. temp.: 125-127 °C.

J. l-[4-[4-(2,3-Dihidro-l-okso-lH-izoindoI-2-iI)-l-piperidiniI]butil]-2-feniI-Npropil-lH-inden-l-karboksainidas

Į maišomą I skyrelyje aprašyto junginio (74 mg, 0,161 mmol) tirpalą 2 ml DMF kambario temperatūroje argono atmosferoje pridedama 1 pavyzdžio G skyrelyje aprašyto junginio (40 mg, 0,181 mmol). Reakcijos mišinys pašildomas iki 50 °C. Po 14 vai. reakcija stabdoma 10 % NaHSO₃ tirpalu ir ekstrahuojama etilacetatu. Organinis ekstraktas džiovinamas (MgSO₄), nugarinamas ir vėl nugarinamas du kartus, pridėjus tolueno. Išvalius sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu (2,5 x 15 cm kolonėlė, 1:12 metanolis/etilacetatas), gaunamas norimas junginys (80 mg, 91 %), kuris yra balta kieta medžiaga.

Lyd. temp.: 156-157 °C.

IR (KBr tabletė): 3326, 2942, 2863, 1678, 1622, 1512, 1454,1302, 737 era’¹.

Analizė: Išskaičiuota pagal C₃₆H₄iN₃O₂ · 1,17 H₂O:

C 76,02; H 7,68; N 7,39

Rasta: C 76,02; H 7,43; N 7,30.

MS (elektronų srautas + jonai) m/e 548 (M+H).

Ή BMR (CDC1₃, 300 MHz), δ (m.d.): 7,83 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,56 (d, 2H, J = 7,6), 7,40 (s, 1H), 7,54-7,2 (m, 9H), 5,32 (t, 1 H, J = 5,8 Hz), 4,30 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 3,05 (m, 2H), 2,85 (d, 2H), 2,62 (dt, 1H, J = 4,2, 9,2 Hz), 2,31 (dt, 1H, J = 4,5, 9,2 Hz), 2,06 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,71 (m, 4H), 1,26 (m, 4H), 0,59 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 0,6 (m, 1H), 0,43 (m, 1H).

pavyzdys irazis-2,3-Dihidro-l-[4-[4-(2,3-dihidro-l-okso-lH-izoindol-2-il)-piperidinil]butil]-2-fenilN-propil-lH-inden-l-karboksamidas

A.

Į 682 mg (1,34 mmol) 27 pavyzdžio F skyrelyje aprašyto junginio tirpalą 10 ml etanolio kambario temperatūroje pridedama 2 g (32 mmol) amonio formiato. Suspensija maišoma, leidžiant azotą, 20 min. Pridėjus 10 % paladžio ant anglies (1 g), reakcijos mišinys maišomas argono atmosferoje 16 vai. Mišinys nufiltruojamas per celitą (Celite®), plaunant etilacetatu. Filtratas plaunamas du kartus vandeniu ir vieną kartą sočiu natrio chlorido tirpalu, džiovinamas (MgSO₄) ir nugarinamas. Išvalius sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu (5 xl5 cm kolonėlė, 1:99 eteris/dichlormetanas), gaunamas norimas junginys (354 mg, 52 %), kuris yra bespalvė alyva.

Į maišomą A skyrelyje aprašyto junginio (315 mg, 0,534 mmol) tirpalą 3 ml THF kambario temperatūroje argono atmosferoje pridedama tetrabutilamonio fluorido (1,0 ml, 1,0 mmol, 1 M THF). Po 1 vai. reakcija stabdoma sočiu natrio chlorido tirpalu ir ekstrahuojama tris kartus etilacetatu. Organinis ekstraktas džiovinamas (MgSO₄) ir nugarinamas. Išvalius sparčiosios chromatografijos metodu (2,5 x 15 cm kolonėlė, 3:5 heksanai/etilacetatas), gaunamas norimas junginys (135 mg, 72 %), kuris yra baltos putos.

C.

Į maišomą B skyrelyje aprašyto junginio (127 mg, 0,361 mmol) tirpalą 2 ml THF kambario temperatūroje argono atmosferoje pridedama trifenilfosfino (95 mg, 0,36 mmol) ir imidazolo (60 mg, 0,86 mmol), o po to jodo (92 mg, 0,36 mmol) 1 ml THF. Po 15 min. reakcija stabdoma 5 % NaHSO₃ tirpalu ir ekstrahuojama eteriu. Organinis ekstraktas džiovinamas (MgSO₄) ir nugarinamas. Išvalius sparčiosios chromatografijos metodu (2,5 x 15 cm kolonėlė, dichlormetanas), gaunamas norimas junginys (101 mg, 61 %), kuris yra bespalvė stiklo pavidalo medžiaga.

D. iran.s-2,3-Dihidro-l-[4-[4-(2,3-dihidro-l-okso-lH-izoindol-2-iI)-lpiperidinil]butil]-2-pentiI-N-propiI-lH-inden-l-karboksamidas

Į maišomą C skyrelyje aprašyto junginio (100 mg, 0,217 mmol) tirpalą 3 ml DMF kambario temperatūroje argono atmosferoje pridedama 1 pavyzdžio G skyrelyje aprašyto junginio (54 mg, 0,244 mmol). Reakcijos mišinys pašildomas iki 50 °C. Po 14 vai. reakcija stabdoma 10 % NaHSO₃ tirpalu ir ekstrahuojama etilacetatu. Organinis ekstraktas džiovinamas (MgSO₄), nugarinamas ir vėl nugarinamas du kartus, pridėjus tolueno.

Išvalius sparčiosios chromatografijos per silikagelį metodu (2,5 x 15 cm kolonėlė, 1:9 heksanas/etilacetatas), gaunamas norimas junginys (105 mg, 88 %), kuris yra gelsva amorfinė stiklo pavidalo medžiaga.

IR (KBr tabletė): 3432, 2934, 2872, 1676, 1516, 1470, 1454, 766, 737 cm¹.

Analizė: Išskaičiuota pagal C₃₆H₄₃N₃O₂ · 1,54 H₂O:

C 74,87; H 8,04; N 7,64

Rasta: C 74,88; H 7,82; N 7,33.

MS (elektronų srautas + jonai) m/e 550,5 (M+H).

‘H BMR (CDC1₃, 300 MHz), δ (m.d.): 7,82 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 7,51-7,14 (m, 12H), 5,66 (t,

H, J = 5,2 Hz), 4,33 (m, 2H), 4,26 (dd, 1H, J = 0,7, 3,6 Hz), 4,01 (dd, 1H, J = 7,2, 7,8 Hz), 3,28 (m, 4H), 2,95 (d, 2H, J = 10,7 Hz), 2,24 (m, 2H), 2,12 (t, 2H, J = 11,1 Hz), 1,80 (m, 4H), 1,53-1,16 (m, 8H), 0,88 (t, 3H, J = 7,3 Hz).

Kiti junginiai, kuriuos apima šis išradimas, turi toliau duodamas struktūrines formules. Kiekvieno pavyzdžio pakaitai parodyti lentelėje, einančioje po kiekvienos struktūrinės formulės.

Pavyzdžiai A lentelė

kurioje R^lx yra:

H	·<	H	H
H	H	H	-^CH2<

kurioje R^lx yra A lentelėje nurodyti (a), (b) arba (c).

Q pavyzdžiai

O

B lentelė (tęsinys)

Q pavyzdžiai

C lentelė

X

100

C lentelėje X = H arba F.

101

X = H arba F

D lentelė

o

R pavyzdžiai

H

Νχ^χχ

102

H = H arba F

R pavyzdžiai

103

104

F lentelė

⁰ O γ= f<x_NX, ·

H ' ^Z

FLUORENILO TIPO JUNGINIAI

R\xS—/ R=Prarba CF₃CH₂II O

Fluorenilo tipo žiedai: Z —

105

G lentelė

<-INDENILO TIPO JUNGINIAI

ffiz:

106

X yra H arba F.

107

R pavyzdžiai

Reikia turėti omenyje, kad aukščiau duotose lentelėse parodyti šio išradimo I ir II formulių junginiai, t.y. junginiai, į kuriuos įeina 4-pakeisti piperidino izomerai, gali būti pakeisti šio išradimo Ii ir Iii formulių junginiais, į kuriuos įeina 3-pakeisti piperidino izomerai.

pavyzdys cis-9-[4-[4-(2,3-Dihidro-lH-izoindoI-2-iI)-l-piperidinil)butil]-N-propil-9H-fluoren-9karboksamidas (N-oksidas)

3-Chlorperoksibenzoinės rūgšties (apie 50 %) (341 mg, 0,99 mmol) suspensija CH₂C1₂ (1 ml) 0 °C temperatūroje 'argono atmosferoje sulašinama į 1 pavyzdyje aprašyto junginio (524 mg, 0,99 mmol) tirpalą CH₂C1₂ (1 ml). Reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 20 min., praskiedžiamas CH₂C1₂ (15 ml), plaunamas sočiu NaHCO₃ (5 ml) ir sočiu natrio chlorido tirpalu (5 ml), po to džiovinamas MgSO₄. Nugarinus gaunama 612 mg baltų putų pavidalo medžiagos, kuri valoma sparčiosios chromatografijos metodu per

108 silikagelį (75 g), eliuuojant 4 % iki 5 %, iki 7 %, iki 10 % MeOH/CH₂Cl2 laipsnišku gradientu, ir gaunamas baltų putų pavidalo norimas junginys (308 mg, 58 %).

MS (ES): 538 (M+H).

Analizė: Išskaičiuota pagal C34H39N3O3 · 1,5 H₂O:

C 72,29; H 7,50; N 7,44

Rasta: C 72,32; H 7,28; N 7,41.

pavyzdys

2-[l-[4-(9-Butilsulfonil)-9H-fluoren-9-il]butil]-4-piperidinil]-2,3-dihidro-lH-izoindol-lonas

9-Hidroksi-(9H)-fluoreno (1,58 g, 10,0 mmol) ir butantiolio (0,72 g, 8,00 mmol) tirpalas 10 ml dichlormetano -20 °C temperatūroje veikiamas bortrifluorido eteratu (1,28 g, 9,00 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 1 vai. -20 °C temperatūroje ir sušildomas iki kambario temperatūros. Pamaišius 18 vai., kolbos turinys valomas kolonėlių chromatografijos metodu per silikagelį (100 g), eliuuojant heksanais, o po to dichlormetanu/heksanais (1:9), ir gaunama 1,54 g (75 %) norimo junginio, kuris yra bespalvė alyva.

Plonasluoksnė chromatografija (silikagelis, 1:9 dichlormetanas/heksanai): Rf = 0,5.

A skyrelyje aprašyto junginio (1,0 g, 3,93 mmol) tirpalas 10 ml THF -78 °C temperatūroje veikiamas n-butilličiu heksanuose (1,75 ml, 4,40 mmol), o po to l-chlor-4brombutanu (0,81 g, 4,70 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 0,5 vai., sušildomas iki kambario temperatūros ir maišomas 18 vai. Kolbos turinys praskiedžiamas 30 ml vandeninio NH₄C1 tirpalo ir 30 ml etilacetato. Organinė frakcija džiovinama (Na₂SO₄) ir

109 koncentruojama. Liekana valoma kolonėlių chromatografijos metodu per silikagėlį (50 g), eliuuojant 2:98 acetonu/dichlormetane (500 ml), o po to 15:85 dichlormetanu/heksanuose, ir gaunama 1,00 g (73 %) norimo junginio, kuris yra bespalvė alyva.

Plonasluoksnė chromatografija: silikagelis (2:8 dichlormetanas/heksanai): Rf = 0,4.

Masių spektras (ES, + jonai): m/e 255 (M-SC₄H₉).

//

O

Į B skyrelyje aprašyto junginio (0,30 g, 0,86 mmol) tirpalą dichlormetane (5 ml) 0 °C temperatūroje iš karto pridedama 3-chIorperoksibenzoinės rūgšties (m-CPBA) (0,37 g, 80 masės % » 0,172 mmol). Mišinys maišomas 1 vai., po to praskiedžiamas 0,1 M K₂CO₃(20 ml) ir eteriu (30 ml). Organinė frakcija džiovinama (Na₂SO₄) ir koncentruojama. Liekana valoma kolonėlių chromatografijos metodu per silikagėlį (50 g), eliuuojant 15:85 etilacetatu/heksanais, ir gaunama 0,24 g (75 %) norimo junginio, kuris yra bespalvė alyva. Plonasluoksnė chromatografija: silikagelis (2:8 dichlormetanas/heksanai): Rf = 0,07.

//

O

Į C skyrelyje aprašyto junginio (0,24 g, 0,64 mmol) tirpalą 2-butanone (10 ml) kambario temperatūroje iš karto pridedama NaI (1,00 g, 6,66 mmol). Mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 30 vai., po to praskiedžiamas vandeniu (20 ml) ir eteriu (30 ml). Organinė frakcija džiovinama (Na₂SO₄) ir koncentruojama. Liekana valoma kolonėlių chromatografijos metodu per silikagėlį (50 g), eliuuojant 15:85 etilacetatu/heksanais, ir gaunama 0,24 g (81 %) norimo junginio, kuris yra bespalvė alyva.

E. 2- [1- [4- [9-(Butilsulsonil)-9H-fluoren-9-il] butil] -4-piperi(linil ] -2,3-dihidro- 1Hizoindol-l-onas

110

Į maišomą D skyrelyje aprašyto junginio (0,70 g, 1,49 mmol) tirpalą 6 ml DMF kambario temperatūroje pridedama 0,38 g (1,80 mmol) 1 pavyzdžio G skyrelyje aprašyto junginio. Reakcijos mišinys sušildomas iki 55 °C ir maišomas 24 vai. Mišinys praskiedžiamas NaHCCL tirpalu (50 ml) ir etilacetatu (50 ml). Atskiriami sluoksniai, organinis sluoksnis džiovinamas (Na₂SO₄) ir koncentruojamas. Liekana valoma sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu per silikagelį (100 g), eliuuojant 5:95 metanoliu/dichlormetane (700 ml), po to 5:95:0<5 metanoliu/dichlormetane/NH₃ (1 1). Grynos frakcijos supilamos kartu, ir sukoncentravus gaunama 0,70 g (85 %) norimo junginio, kuris yra tiršta alyva, sukietėjanti bestovint.

Lyd. temp.: 130-132 °C.

Plonasluoksnė chromatografija: silikagelis (5:95:1 metanolis/dichlormetanas/NPL): Rf = 0,35.

Analizė: Išskaičiuota pagal C3₄H₄₀N₂SO3 · 0,5 H₂O:

C 72,79; H 7,30; N 4,96; S 5,68

Rasta: C 72,25; H 7,15; N 5,00; S 5,69.

pavyzdys

9- [4- [ [4- [(l,l-Dimetiletoksi)karbonil] amino] -1-piperidinil] butil] -2,7-difluor-N-(2,2,2trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidas

pavyzdžio B skyrelyje aprašyto junginio (8,00 g, 32,5 mmol) tirpalas 100 ml THF kambario temperatūroje kruopščiai išvakumuojamas ir tada prapučiamas argonu keturis kartus. Maišomas tirpalas atšaldomas iki -25 °C ir per 15 min. supilamas n-butilličio tirpalas (26,5 ml, 2,5 M heksanuose, 66,3 mmol). Gauta suspensija maišoma 1 vai. ir atšaldoma iki -78 °C. Iš karto supilamas grynas dibrombutanas (6,0 ml, 50,0 mmol), ir reakcijos mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros per 6 vai. Dar po 14 vai. reakcijos mišinys išpilamas į 1 M druskos rūgštį (70 ml) ir ekstrahuojamas du kartus etilacetatu. Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami (Na₂SO₄) ir nugarinami. Pusiau

111 kieta liekana trinama su heksanais, ir nufiltravus gaunama 11,32 g nelabai baltos kietos medžiagos.

Į šios kietos medžiagos (11,0 g) suspensiją 25 ml dichlormetano kambario temperatūroje argono atmosferoje supilamas oksalilchlorido tirpalas (25 ml, 2,0 M dichlormetane, 50 mmol), o po to pridedama 0,5 ml (6,0 mmol) DMF. Po 1 vai., reakcijos mišinys nugarinamas žemesnėje nei 25 °C temperatūroje, o liekana vėl ištirpinama 30 ml THF. Šis tirpalas per 20 min. supilamas j 2,2,2-trifluoretilamino (6,10 g, 61,5 mmol) tirpalą 25 ml THF -10 °C temperatūroje argono atmosferoje. Po 2 vai. reakcija stabdoma 10 % citrinos rūgšties tirpalu ir ekstrahuojama du kartus etilacetatu. Organinis ekstraktas džiovinamas (Na₂SO₄) ir nugarinamas. Išvalius sparčiosios chromatografijos metodu (12 x 20 cm kolonėlė, eliuentas - 7:3 dichlormetanas/heksanai) per silikagelį, gaunamas norimas junginys (9,03 g, 60 %, skaičiuojant pagal 3 pavyzdžio B junginį), kuris yra balta kieta medžiaga. Lyd. temp.: 147-148 °C.

B. 9- [4- [ [4- [ (1,1 -Dimetiletoksi )karbonil] amino] -l-piperidinil] butil] -2,7difluor-N-(2,2,2-trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidas

Į maišomą A skyrelyje aprašyto junginio (5,48 g, 11,9 mmol) tirpalą 20 ml DMF kambario temperatūroje argono atmosferoje pridedama 10 pavyzdžio B skyrelyje aprašyto junginio (2,85 g, 14,2 mmol). Reakcijos mišinys pašildomas iki 50 °C. Po 14 vai. reakcija stabdoma 10 % NaHSO₃ tirpalu ir ekstrahuojama etilacetatu. Organinis ekstraktas džiovinamas (MgSO₄), nugarinamas ir nugarinamas dar du kartus, pridedant tolueno. Išvalius sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį (2,5 x 15 cm kolonėlė, eliuentas - etilacetatas), gaunamas norimas junginys (6,23 g, 90 %), kuris yra balta kieta medžiaga. Lyd. temp.: 152-154 °C.

pavyzdys

9-[4- [4-[(2-Fenoksibenzoii)amino]-l-piperidiniI]butii-N-(2,2,2-trifluoretiI)-9H-fluoren-9karboksamidas (monohidrochloridas)

Pagal 12-pavyzdžio B skyrelyje aprašytą metodiką 2-fenoksibenzoinė rūgštis (2,0 g, 9,34 mmol) paverčiama chloranhidridu, po to veikiama 36 pavyzdžio D skyrelyje aprašytu junginiu (4,84 g, 9,34 mmol) ir gaunama balta kieta medžiaga (5,0 g). Šis produktas ištirpinamas MeOH (5 ml) ir pridedama 0,77 M HCI etilo eteryje (15 ml). Tirpalas

112 nugarinamas ir šildomas vakuuminėje krosnyje (55 °C) per naktį. Gaunamas norimas junginys (5,1 g, 82 %), kuris yra balta kieta medžiaga.

Lyd. temp.: 123-127 °C.

MS (ES, + jonas): 656 (M+H).

Analizė: Išskaičiuota pagal C₃₈H39C1F₃N3O₂ · 0,7 H₂O:

C 66,07; H 5,90; N 6,08; F 8,25

Rasta: C 66,05; H 5,97; N 5,96; F 8,21.

pavyzdys

9-[4-[[4-(Benzoilamino)-l-piperidinil]butil]-2,7-difluor-N-(2,2,2-trifluoretil)-9H-fluoren9-karboksamidas pavyzdyje aprašyto junginio (2,07 g, 3,56 mmol) tirpalas 10 ml 4 N vandenilio chlorido dioksane maišomas, apsaugojus nuo drėgmės kalcio chlorido džiovinimo vamzdeliu, 3 valandas. Tirpalas nugarinamas 30 °C temperatūroje, ir gauta kieta medžiaga ištirpinama 20 ml THF. Į šį maišomą tirpalą, atšaldytą iki -10 °C, argono atmosferoje per 10 min. pridedama trietilamino (1,24 ml, 8,9 mmol), o po to benzoilo chlorido (0,46 ml, 4,0 mmol). Po 1 vai. reakcija stabdoma sočiu natrio bikarbonato tirpalu ir ekstrahuojama du kartus etilacetatu. Organinis ekstraktas džiovinamas (Na₂SO₄) ir nugarinamas. Išvalius sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį (5 x 20 cm kolonėlė, eliuentas - 1:19 metanolis/etilacetatas) ir po perkristalinimo iš etilacetato/heksanų, gaunamas norimas junginys (1,83 g, 87 % išeiga), kuris yra balta kieta medžiaga.

Lyd. temp.: 177-179 °C.

MS (elektronų srautas + jonai): m/e 586 (M+H).

Analizė: Išskaičiuota pagal C3₂H3₂F₅N₃O₂ · 0,25 H₂O:

C 65,13; H 5,55; F 16,10; N 7,12

Rasta: C 65,10; H 5,49; F 15,85 N 7,12.

pavyzdys

9-[4-[[4-(l,3-Dihidro-l,3-diokso-2H-izoindoI-2-il)-l-piperidinil]butil]-2,7-difluor-N(2,2,2-trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidas pavyzdyje aprašyto junginio (2,02 g, 3,47 mmol) tirpalas 10 ml 4 N vandenilio chlorido dioksane maišomas, apsaugant nuo drėgmės kalcio chlorido džiovinimo vamzdeliu, 3 valandas. Tirpalas nugarinamas 30 °C temperatūroje ir paskirstomas tarp sotaus natrio bikarbonato tirpalo ir dichlormetano. Organinis sluoksnis atskiriamas,

113 džiovinamas (Na₂SO₄), ir nugarinus gaunama balta kieta medžiaga. Į šią liekaną argono atmosferoje pridedama 550 mg (3,71 mmol) ftalio anhidrido. Kietos medžiagos sulydomos kartu 150 °C temperatūroje, kaitinant 6 vai. Atšaldžius, gauta kieta medžiaga perkristalinama iš etilacetato/heksanų, ir gaunamas norimas junginys (1,71 g, 80 %), kuris yra balta kieta medžiaga.

Lyd. temp.: 186-188 °C.

MS (elektronų srautas + jonai): m/e 612,2 (M+H).

Analizė: Išskaičiuota pagal C₃8H₃6F5N₃O3 · 0,13 H₂O:

C 64,56; H 4,94; N 6,87

Rasta: C 64,56; H 5,03; N 6,81.

pavyzdys

2,7-Difluor-9- [4- [ [4- [ (2-fenoksibenzoil)amino] -1-piperidinil] butil] -N-(2,2,2-trifluoretil)9-H-fluoren-9-karboksainidas

Į 656 mg (2,64 mmol) 2-fenoksibenzoinės rūgšties (Aldrich) tirpalą 10 ml dichlormetano argono atmosferoje pridedama 2 ml oksalilchlorido (2,0 M dichlormetane, 4,0 mmol), o po to 0,1 ml DMF. Po 1 vai. reakcijos mišinys nugarinamas, o liekana - 2fenoksibenzoilchloridas - ištirpinama 10 ml THF.

pavyzdyje aprašyto junginio (1,00 g, 1,76 mmol) tirpalas 10 ml 4N vandenilio chlorido dioksane maišomas, apsaugojus nuo drėgmės kalcio chlorido džiovinimo vamzdeliu, 3 valandas. Šis tirpalas nugarinamas 30 °C temperatūroje, o gauta kieta medžiaga ištirpinama 10 ml THF. Į šį maišomą tirpalą, atšaldytą iki -10 °C, argono atmosferoje pridedama trietilamino (0,95 ml, 6,5 mmol), o po to per 10 min. supilamas aukščiau pagamintas 2-fenoksibenzoilchlorido tirpalas. Po 1 vai. reakcija stabdoma sočiu natrio bikarbonato tirpalu, ir ekstrahuojama du kartus etilacetatu. Organinis ekstraktas džiovinamas (Na₂SO₄) ir nugarinamas. Išvalius sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį (5 x 20 cm kolonėlė, eliuentas - 1:19 metanolis/etilacetatas) ir perkristalinus iš etilacetato/heksanų, gaunamas norimas junginys (1,01 g, 85 %), kuris yra balta kieta medžiaga.

Lyd. temp.: 168-169 °C.

MS (elektronų srautas - jonai): m/e 676,3 (M-H).

Analizė: Išskaičiuota pagal C₃₈H₃₆F₅N₃O₃ :

C 67,35; H 5,35; F 14,02; N 6,20 C 67,20; H 5,35; F 14,33; N 6,08.

Rasta:

114 pavyzdys

9-[4-[4-(BenzoiIamino)-l-piperidinil]butil]-N-(2,2,2-trifIuoretil)-9H-fluoren-9karboksamidas (monohidrochloridas)

A.

OH

Br

Į 9-fluorenkarboksirūgšties (50 g, 240 mmol) tirpalą THF (1200 ml) 0 °C temperatūroje sulašinamas n-butilličio tirpalas (2,5 M, 211 ml, 630 mmol) THF. Geltonas reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 1 vai, po to per 30 min. sulašinamas 1,4dibrombutanas (31,3 ml, 260 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 30 min., po to sušildomas iki kambario temperatūros ir laikoma 30 vai. Reakcijos mišinys ekstrahuojamas vandeniu (3 x 750 ml). Sumaišyti vandeniniai sluoksniai ekstrahuojami etilo eteriu (800 ml). Vandeninis sluoksnis parūgštinamas HC1 tirpalu (IN, 500 ml), po to ekstrahuojamas dichlormetanu (3 x 750 ml). Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami MgSO₄. Nugarinus gaunamas norimas junginys (71 g, 85 %), kuris yra balta kieta medžiaga.

B.

Į A skyrelyje aprašytos rūgšties (60 g, 173 mmol) ir DMF (100 μϊ) tirpalą CH2CI2 (600 ml) argono atmosferoje 0 °C temperatūroje sulašinamas oksalilo chloridas (104 ml, 2,0 M CH₂C1₂, 208 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 10 min., po to sušildomas iki kambario temperatūros ir maišomas 1,5 vai. Sukoncentravus mišinj vakuume, gaunamas negrynas chloranhidridas, kuris yra geltona alyva. Į 2,2,2trifluoretilamino hidrochlorido (25,9 g, 191 mmol) suspensiją CH₂C1₂ (500 ml) 0 °C

115 temperatūroje argono atmosferoje pridedama trietilamino (73 ml, 521 mmol), o po to sulašinamas nevalyto chloranhidrido tirpalas CH₂C1₂ (15 ml). Reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 1 vai., praskiedžiamas CH₂C1₂ (500 ml) ir plaunamas vandeniu (2 x 300 ml), IN HCI (2 x 300 ml), sočiu NaHCO₃ (2 x 300 ml) ir sočiu natrio chlorido tirpalu (2 x 300 ml), po to džiovinamas MgSO₄. Nugarinus gaunama 80 g alyvos, kuri valoma sparčiosios chromatografijos metodu per silikageiį (2,5 kg). Nevalytas produktas įkraunamas j kolonėlę CH₂C1₂ ir heksano mišinyje ir eliuuojamas, panaudojant laipsnišką gradientą 10 % EtOAc/heksane (4 1) į 15 % EtOAc/heksane (2 1), į 20 % EtOAc/heksane (4 1). Grynos frakcijos supilamos kartu, ir nugarinus gaunamas norimas junginys (52,5 g, 71 %), kuris yra balta kieta medžiaga. Lyd. temp.: 88-92 °C.

C.

NHBOC

B skyrelyje aprašyto junginio (29,5 g, 69,2 mmol), 10 pavyzdžio B skyrelyje aprašyto junginio (14,5 g, 72,7 mmol) ir bevandenio kalio karbonato (11,5 g, 83,0 mmol) mišinys DMF (100 ml) maišomas 50 °C temperatūroje 48 vai., sausai nugarinamas ir liekana ištirpinama CH₂C1₂ (500 ml). Tirpalas plaunamas sočiu NaHCO₃ (3 x 80 ml) ir sočiu natrio chlorido tirpalu (2 x 80 ml), o po to džiovinamas MgSO₄. Nugarinus gaunama geltona alyva, kuri valoma sparčiosios chromatografijos metodu per silikageiį (600 g), medžiagos įkrovimui į kolonėlę naudojant CH₂C1₂ ir eliuuojant laipsnišku gradientu nuo 2 % MeOH/CH₂Cl₂ (3 1) iki 3 % MeOH/CH₂Cl₂ (4 1). Švarios frakcijos supilamos kartu, ir nugarinus gaunamas norimas junginys (30 g, 86 %), kuris yra balta putų pavidalo derva.

D.

116

Į C skyrelyje aprašyto junginio (30,5 g, 60,4 mmol) tirpalą dioksane (120 ml) pridedama 4N HCI dioksane (121 ml, 483 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 4 vai., po to koncentruojamas vakuume ir gaunamas norimas junginys (30 g), kuris yra balta kieta putų pavidalo medžiaga, turinti dioksano likutį.

E. 9-[4-[4-(Benzoilamino)-l-piperidinil]butiI]-N-(2,2,2-trifluoretil)-9Hfluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)

Į D skyrelyje aprašyto junginio (1,6 g, 3,08 mmol) ir trietilamino (1,5 ml, 10,8 mmol) tirpalą dichiormetane (10 ml) 0 °C temperatūroje sulašinamas benzoilchloridas (0,4 ml, 3,40 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 30 min. Po to pridedama dichlormetano (200 ml), ir tirpalas plaunamas vandeniu (2 x 50 ml), sočiu natrio chlorido tirpalu (2 x 50 ml) ir džiovinamas MgSO₄. Valoma sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį (100 g), įkrovimui į kolonėlę ir eliuavimui vartojant 2,5 % metanolį dichiormetane. Grynos frakcijos sumaišomos, ir nugarinus gaunama balta kieta medžiaga. Produktas ištirpinamas metanolyje (5 ml) ir pridedama HCI tirpalo etilo eteryje (0,77 N, 5,19 ml). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 10 min., po to sausai nugarinamas. Išdžiovinus vakuminėje krosnyje (65 °C, 72 vai.), gaunamas norimas junginys (1,3 g, 72 %), kuris yra balta kieta medžiaga.

Lyd. temp.: 132-137 °C.

MS (Cl + jonai): 550 (M+H).

Analizė: Išskaičiuota pagal C32H35F3N3O2 · 0,2 H₂O :

C 65,18; H 6,05; N 7,13; Cl 6,01; F 9,66.

Rasta: C 65,45; H 6,06; N 6,88; Cl 5,16; F 9,30.

pavyzdys

2,3-Dihidro-2-[l-[4-[9-(l-oksopentil)-9H-fluoren-9-ii]butil]-4-piperidinil]-lH-izoindoI-lonas (monohidrochloridas)

A.

117

m

OTBS

HO

OTBS (TBS yra Si(CH₃)₂t-Bu)

Į 49 ml (0,55 mol) 1,4-butandiolio tirpalą 25 ml DMF argono atmosferoje 0 °C temperatūroje pridedama 10,5 g (0,15 mol) imidazolo, o po to 20,7 g (0,14 mol) tbutildimetilsililchlorido. Reakcijos mišinys lėtai sušildomas iki kambario temperatūros ir maišomas 18 vai. Po to, mišinys praskiedžiamas eteriu, plaunamas NH₄Cį vandeniu, Na₂CO₃, sočiu natrio chlorido tirpalu ir džiovinamas (MgSO₄). Gautame skysčio pavidalo bespalviame norimame junginyje (50 g) yra apie 15 % disililinto junginio.

Α(2Χ

OTBS

Į 8,5 g A(l) skyrelio junginio tirpalą 50 ml THF argono atmosferoje 0 °C temperatūroje pridedama 7,3 g (108 mmol) imidazolo ir 16,7 g (64 mmol) trifenilfosfino. Šis mišinys maišomas 45 min. (tirpalas pasidaro homogeninis), o po to per 20 min. sulašinamas 16,2 g (64 mmol) jodo tirpalas 50 ml THF. Reakcijos mišinys maišomas 1 vai., praskiedžiamas heksanu ir plaunamas IN natrio bisulfitu, Na₂CO₃, sočiu natrio chlorido tirpalu ir džiovinamas (Na₂SO₄). Gauta liekana trinama su eteriu (3x), nufiltruojama (trifenilfosfino oksidui pašalinti), ir nugarinus tirpiklį, gaunama 10 g (61 %) norimo junginio, kuris yra gelsva alyva.

Plonasluoksnė chromatografija (silikagelis, 4:1 heksanai/etilacetatas): Rf = 0,60.

B.

OTBS

Į 5 g (23,8 mmol) 9-fluorenkarboksirūgšties (Aldrich) tirpalą 20 ml THF argono atmosferoje 0 °C temperatūroje sulašinama 20,6 ml (52,32 mmol) n-butilličio (2,5 M tirpalas heksanuose). Raudonai oranžinis anijonas maišomas 0,5 vai, po to sulašinama 7,5 g (23,78 mmol) I

OTBS (pagaminto pagal A skyrelyje duotą metodiką).

118

Reakcijos mišinys palengva sušildomas iki kambario temperatūros ir maišomas 36 vai, o po to praskiedžiamas etilacetato/H₂O (1:1) mišiniu (250 ml). Organinis sluoksnis plaunamas NaHCO₃, sočiu natrio chlorido tirpalu, džiovinamas (Na₂SO₄) ir nugarinamas. Sparčioji chromatografija atliekama, naudojant 250 g silikagelio, eliuuojant 9:1 dichlormetanu/izopropanoliu, ir gaunama 4,9 g (52 %) norimo junginio, kuris yra geltona alyva.

Plonasluoksnė chromatografija (9:1 dichlormetanas/izopropanolis): Rf = 0,50.

Į 550 mg (1,38 mmol) B skyrelyje aprašyto junginio pridedama 5 ml DMSO. Reakcijos mišinys maišomas 18 vai. argono atmosferoje kambario temperatūroje, po to praskiedžiamas eteriu ir plaunamas vandeniu (3x). Sparčioji chromatografija atliekama, naudojant 100 g silikagelio, eliuuojant 95:5 heksanais/etilacetatu, ir gaunama 340 mg (70 %) norimo junginio, kuris yra gelsva alyva.

Plonasluoksnė chromatografija (silikagelis, 95:5 heksanai/etilacetatas): R_f = 0,31.

Į 340 mg (0,96 mmol) C skyrelyje aprašyto junginio tirpalą 3 ml THF argono atmosferoje 0 °C temperatūroje sulašinama 462 ml (1,16 mmol) n-butilličio (2,5 M tirpalas heksanuose). Gautas anijonas maišomas 0,5 vai., o po to sulašinama 140 ml (1,16 mmol) šviežiai distiliuoto valerilchlorido (Aldrich). Reakcijos mišinys maišomas 2 vai, po to praskiedžiamas eteriu ir skaldomas NaHCO₃. Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu, sočiu natrio chlorido tirpalu, džiovinamas (Na₂SO₄) ir nugarinamas. Sparčioji

119 chromatografija atliekama, naudojant 100 g silikagelio, eliuuojant 95:5 heksanais/etilacetatu, ir gaunama 290 mg (69 %) norimo junginio, kuris yra gelsva alyva.

Plonasluoksnė chromatografija (silikagėlis, 95:5 heksanai/etilacetatas): Rf = 0,36.

MS (CI-NH₃,+ jonai): m/e 397 (M+H).

Analizė: Išskaičiuota pagal C₂₄H₃₂O₃Si -0,15 H₂O :

C 72,20; H 8,15.

Rasta: C 72,20; H 7,88.

Į 200 mg (0,46 mmol) D skyrelyje aprašyto junginio pridedama 1 ml vandeninio HF/acetonitrile (5:95). Reakcijos mišinys maišomas argono atmosferoje kambario temperatūroje 3 vai., po to praskiedžiamas eteriu ir plaunamas NaHCO₃, vandeniu (3x), sočiu natrio chlorido tirpalu, džiovinamas (MgSO₄) ir nugarinamas. Sparčioji chromatografija atliekama, naudojant 50 g silikagelio, eliuuojant 7:3 heksanais/etilacetatu, ir gaunama 120 mg (81 %) norimo junginio, kuris yra gelsva alyva.

Plonasluoksnė chromatografija (silikagėlis, 8:2 heksanai/etilacetatas): Rf = 0,15.

Į 120 mg (0,37 mmol) E skyrelyje aprašyto junginio tirpalą 1,5 ml THF argono atmosferoje 0 °C temperatūroje pridedama 55 mg (0,81 mmol) imidazolo, o po to 126 mg (0,48 mmol) trifenilfosfino. Mišinys maišomas 0,5 vai, po to sulašinamas 122 mg (0,48 mmol) jodo tirpalas 1 ml THF. Reakcijos mišinys maišomas 1 vai. 0 °C temperatūroje, 1 vai. kambario temperatūroje, praskiedžiamas heksanais ir plaunamas šviežiu natrio bisulfito tirpalu, NaHCO₃, vandeniu, sočiu natrio chlorido tirpalu, džiovinamas (MgSO₄) ir

120 nugarinamas. Sparčioji chromatografija atliekama, naudojant 25 g silikagelio, eliuuojant 9:1 heksanais/etilacetatu, ir gaunama 130 mg (81 %) norimo junginio, kuris yra bespalvė alyva.

Plonasluoksnė chromatografija (silikagelis, 9:1 heksanai/etilacetatas): R_f = 0,40.

G. 2,3-Dihidro-2-[l-[4-[9-(l-oksopentil)-9H-fluoren-9-iI]butil]-4-piperidinil]- 1Hizoindol-l-onas (monohidrochloridas)

Į 130 mg (0,30 mmol) F skyrelyje aprašyto junginio tirpalą 1,5 ml DMF argono atmosferoje kambario temperatūroje pridedama 20 mg (0,15 mmol) K₂CO₃ ir 84 mg (0,39 mmol) 1 pavyzdžio G skyrelyje aprašyto jnginio. Reakcijos mišinys maišomas 18 vai., po to išpilamas į vandenį. Nuosėdos nufiltruojamos, ištirpinamos eteryje, tirpalas džiovinamas (Na₂SO₄) ir nugarinus gaunama gelsva kieta medžiaga. Si medžiaga ištirpinama eteryje ir veikiama 305 ml (0,30 mmol) HCl (1M tirpalas eteryje). Eteris nupilamas nuo nuosėdų, kieta medžiaga nufiltruojama ir džiovinama 18 vai. (50 °C temperatūroje, vakuume). Gaunama 115 mg (74 %) norimo junginio, kuris yra gelsva kieta medžiaga.

Lyd. temp.: 96-100 °C.

Plonasluoksnė chromatografija (silikagelis, 95:5 dichlormetanas/izopropanolis + 1 % NH₄OH): R_f = 0,46.

MS (ES;NH₄OH+ jonai): m/e 521 (M+H).

Analizė: Išskaičiuota pagal C₃₅H₄oN₂0₂ · HCl + 0,5 H₂O :

C 74,25; H 7,48; N 4,95.

Rasta: C 74,24; H 7,45; N 4,98.

pavyzdys

2,3-Dihidro-2-[l-(l-okso-3,3-difeniIpropil)-4*piperidinil]-lH-izoindol-l-onas

Į 3,3-difenilpropiono rūgšties (500 mg, 2,21 mmol) ir DMF (1 lašas) tirpalą dichlormetane (5 ml) kambario temperatūroje sulašinamas oksalilchlorido tirpalas dichlormetane (2,0 M, 1,66 ml, 3,32 mmol). Po sulašinimo dar 10 minučių burbuliuoja išsiskiriančios dujos. Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 60 min., po to koncentruojamas vakuume, ir gaunama negryna alyva. Į šio nevalyto chloranhidrido ir trietilamino (1,4 ml, 10,0 mmol) tirpalą dichlormetane (10 ml) 0 °C temperatūroje argono atmosferoje sulašinamas 1 pavyzdžio G skyrelyje aprašyto junginio (434 mg, 2,00 mmol) tirpalas dichlormetane (2 ml). Reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 10 min. Reakcijos mišiniui praskiesti pridedama dichlormetano (100 ml), ir gautas tirpalas

121 plaunamas H₂O (40 ml), sočiu natrio bikarbonato tirpalu (40 ml), sočiu natrio chlorido tirpalu (40 ml) ir džiovinamas MgSO₄. Nugarinus gaunama nevalyta dervos pavidalo liekana. Valoma sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį, medžiagos įkrovimui ir eliuavimui naudojant 2,5 % metanolį dichlormetane. Grynos frakcijos sumaišomos, ir nugarinus gaunamas norimas junginys (610 mg, 72 %), kuris yra nelabai balta kieta medžiaga.

Lyd. temp.: 166-169 °C.

MS (FAB+ jonai): 425 (M+H).

Analizė: Išskaičiuota pagal C₂8H28N₂O₂ 1,1 H₂O :

C 75,68; H 6,85; N 6,30.

Rasta: C 75,50; H 6,45; N 6,24.

pavyzdys [1- [4-[9- [ (Propilamino)karbonil]-9H-fluoren-9-il]butil]-3-piperidinil]karbamo rūgštis (fenilmetilo esteris, monohidrochloridas)

CO^t pavyzdžio A skyrelyje aprašyto junginio (2,34 g, 6,90 mmol) ir etilnipekotato (1,3 ml, 8,28 mmol) mišinys DMF (3,5 ml) argono atmosferoje šildomas 60 °C temperatūroje 22 vai., po to atšaldomas iki kambario temperatūros. Sumažintame slėgyje nugarinamas tirpiklis. Gauta oranžinė liekana ištirpinama CH₂C1₂ (50 ml), plaunama sočiu NaHCO₃ (2 x 15 ml) ir.sočiu natrio chlorido tirpalu (20 ml), po to džiovinama Na₂SO₄. Nugarinus gaunama 3,6 g oranžinės dervos pavidalo medžiagos, kuri ištirpinama minimaliame CH₂C1₂kiekyje ir valoma sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį (175 g), eliuuojant 2 % MeOH/CH₂Cl₂. Gaunama 2,65 g produkto, kuris turi 20 mol% DMF 'priemaišų. Šis produktas ištirpinamas EtOAc (60 ml), plaunamas vandeniu (3 x 20 ml) ir sočiu natrio chlorido tirpalu (20 ml), po to džiovinamas Na₂SO₄. Nugarinus gaunamas norimas junginys (2,38 g, 75 %), kuris yra gintaro pavidalo alyva.

B.

122

CCįEt

Į A skyrelyje aprašyto junginio (2,37 g, 5,15 mmol) tirpalą EtOAc (10 ml) ir EtOH (15 ml) mišinyje pridedama paladžio ant anglies (10 %) (273 mg, 0,258 mmol). Mišinys hidrinamas (iš baliono) kambario temperatūroje 1,5 vai, nufiltruojamas per celitą (Celite) ir plaunamas EtOAc (3 x 20 ml). Filtratas koncentruojamas vakuume, ir gaunamas norimas junginys (2,42 g, 100 %), kuris yra gelsva alyva.

CO₂Et

HCI

Į B skyrelyje aprašyto junginio (2,17 g, 4,70 mmol) tirpalą THF (10 ml) argono atmosferoje pridedama vandeninio KOH (5,6 ml, IN, 5,6 mmol). Bifazinis mišinys maišomas kambario temperatūroje 4 vai., po to šildomas 50 °C temperatūroje 48 vai. Reakcijos mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros ir parūgšinamas IN HCI iki pH 1,5. Šiek tiek drumstas reakcijos mišinys praskiedžiamas vandeniu (30 ml) ir ekstrahuojamas CHC1₃ (3 x 100 ml), po to džiovinamas Na₂SO₄. Nugarinus gaunamas norimas junginys (2,2 g, 100 % nevalyto), kuris yra balta kieta putų pavidalo medžiaga.

D. [1- [4- [9- [ (Propilamino)karbonil] -9H-fluoren-9-il]butil] -3-piperidiniI] barbamo rūgštis (fenilmetilo esteris, monohidrochloridas)

Į drumstą C skyrelyje aprašyto junginio (336 mg, 0,714 mmol) ir trietilamino (238 . ml, 1,71 mmol) suspensiją dioksane argono atmosferoje pridedama difenilfosforilazido (184 ml, 0,857 mmol). Mišinys šildomas 80 °C temperatūroje 2 vai. (tik pradėjus šildyti stebimas N₂ išsiskyrimas). Pridedama benzilo alkoholio (367 ml, 3,57 mmol), ir reakcijos mišinys šildomas 80 °C temperatūroje per naktį. Mišinys atšaldomas iki kambario

123 temperatūros ir sumažintame slėgyje nudistiliuojamas tirpiklis. Gauta liekana paskirstoma tarp CH₂C1₂ (20 ml) ir sotaus NaHCO₃ (5 ml). Organinis sluoksnis plaunamas sočiu natrio chlorido tirpalu (5 ml) ir džiovinamas Na₂SO₄. Nugarinus gaunama 760 mg geltonos alyvos, kuri valoma sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį (50 g), eliuuojant 3 % MeOH/CH₂Cl₂, ir gaunama 215 mg bespalvės alyvos.

Laisvas aminas ištirpinamas Et₂O (3 ml) ir veikiamas 0,77 N HC1 eteryje (3 ml). Baltos nuosėdos nufiltruojamos, plaunamos Et₂O (2x3 ml), po to džiovinamos giliame vakuume 50 °C temperatūroje per naktį. Gaunamas norimas junginys (173 mg, 42 %), kuris yra balta kieta putų pavidalo medžiaga.

MS (ES): 540 (M+H).

Analizė: Išskaičiuota pagal C₃₄H₄₂C1N₃O₃ · 0,3 H₂O :

C 70,22; H 7,38; N 7,23.

Rasta: C 70,11; H 7,24; N 7,09.

pavyzdys

9-[4-[4-(2,3-Dihidro-l-okso-lH-izoindol-2-il)-l-piperidinil]butil-N-(2,2,2-trifluoretil)-9Hfluoren-9-karboksamidas (hidrochlorido druska)

Į maišomą 5 pavyzdžio A skyrelio pirmame paragrafe aprašyto junginio (10,0 g, 33,5 mmol) suspensiją 100 ml dichlormetano kambario temperatūroje pridedama 20,0 ml (40 mmol) 2M oksalilchlorido tirpalo dichlormetane, o po to 30 ml DMF. Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 2 vai., po to nugarinamas tirpiklis ir pusiau kieta liekana vakuumuojama (« 1 mm slėgyje) 0,5 vai. Liekana ištirpinama, pridedant 300 ml eterio, ir atšaldoma iki 0 °C. Mišinys veikiamas 7,30 g (67 mmol) 2,2,2-trifluoretilamino ir sušildomas iki kambario temperatūros. Po to mišinys praskiedžiamas 150 ml etilacetato ir 100 ml 0,5 M HC1. Atskiriami sluoksniai, organinis sluoksnis džiovinamas (Na₂SO₄) ir koncentruojamas. Liekana valoma sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį (250 g), eliuuojant 1:9 etilacetatu/heksanais (800 ml), o po to 1:5 etilacetatu/heksanais (1 1).

124

Grynos frakcijos supilamos kartu, ir sukoncentravus gaunama 9,25 g (73 %) norimo junginio, kuris yra balta kieta medžiaga.

Lyd. temp.: 87-89 °C.

B.

O

Į maišomą 6,54 g (17,22 mmol) A skyrelyje aprašyto junginio tirpalą 6 ml DMF kambario temperatūroje pridedama 4,00 g (18,51 mmol) 1 pavyzdžio G skyrelyje aprašyto junginio ir 2,41 g (17,50 mmol) K₂CO₃. Reakcijos mišinys sušildomas iki 40 °C ir maišomas 20 vai. Mišinys praskiedžiamas 200 ml vandens ir 2 ml IM NaOH tirpalo (pH = 11). Balta kieta medžiaga nufiltruojama ir išdžiovinus gaunama 10,0 g (100 %) norimo junginio. Plonasluoksnė chromatografija (silikagelis, 5:95:1 metanolis/dichlormetanas/NH₃): Rf = 0.35.

C. 9-[4-(4-(2,3-Dihidro-l-okso-lH-izoindol-2-il)-l-piperidinil]butil-N-(2,2,2trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidas

Į 10,00 g (& 17 mmol) B skyrelyje aprašyto junginio suspensiją 80 ml etanolio pridedama 0,5 g 10 % Pd ant anglies ir patalpinama į H₂ atmosferą (baliono slėgis). Reakcijos mišinys maišomas 25 vai., po to nufiltruojamas per celito (Celite) sluoksnį ir koncentruojamas. Liekana trinama su šiltu vandeniu ir gaunama 9,0 g (93 %) norimo junginio, kuris yra balta kieta medžiaga.

Lyd. temp.: 143-146 °C.

Plonasluoksnė chromatografija (silikagelis, 5:95:1 metanolis/dichlormetanas/NH₃): Rf = 0.35.

D. 9-[4-(4-(2,3-Dihidro-l-okso-lH-izoindol-2-il)-l-piperidiniI]butii-N-(2,2,2trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidas (hidrochlorido druska)

B skyrelyje aprašyto junginio (9,00 g, « 16 mmol) suspensija 200 ml etilo eterio veikiama 8 ml (32 mmol) 4M HC1 dioksane, ir reakcijos mišinys maišomas 1 vai. N₂atmosferoje. Reakcijos mišinys nufiltruojamas, ir surenkama balta kieta medžiaga. Si

125 medžiaga džiovinama 40 °C temperatūroje vakuume ir gaunama 9,0 g (93 %) norimo junginio, kuris yra balta kieta medžiaga.

Lyd. temp.: 139-141 °C.

Plonasluoksnė chromatografija (silikagelis, 5:95:1 metanolis/dichlormetanas/NH}): Rf = 0.35.

MS (ES + jonai): m/z 562 (M+H).

Analizė: Išskaičiuota pagal C33H35F3N3O2CI:

C 66,27; H 5,90; N 7,03; F 9,53.

Rasta: C 66,53; H 5,82; N 6,78; F 8,99.

pavyzdys

9-[4-[4-(2,3-Dihidro-l-okso-lH-izoindol-2-il)-l-piperidinil]butiI]-N-(2,2,2-trifluoretiI)9H-fluoren-9-karboksamidas (hidrochlorido druska)

Į maišomą 36 pavyzdžio B skyrelyje aprašyto junginio (4,00 g, 9,38 mmol) tirpalą 6 ml DMF kambario temperatūroje pridedama 2,44 g (18,51 mmol) 2 pavyzdžio A skyrelyje aprašyto junginio ir 1,59 g (11,30 mmol) K₂CO₃. Reakcijos mišinys sušildomas iki 50 °C ir maišomas 18 vai. Mišinys praskiedžiamas 200 ml vandens ir 2 ml 1M NaOH tirpalo (pH = 11). Balta kieta medžiaga nufiltruojama ir išdžiovinus gaunama 4,50 g norimo junginio.

B. 9-[4-(4-(2,3-Dihidro-l-okso-lH-izoindol-2-il)-l-piperidinil]butiI]-N-(2,2,2trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidas (hidrochlorido druska)

A skyrelyje aprašyto junginio (4,00 g, « 9,00 mmol) suspensija 200 ml etilo eterio veikiama 8 ml (32 mmol) 4M HC1 dioksane, ir reakcijos mišinys maišomas 1 vai. N₂atmosferoje. Reakcijos mišinys nufiltruojamas, ir surenkama kreminės spalvos kieta medžiaga. Si medžiaga džiovinama 40 °C temperatūroje vakuume ir gaunama 3,8 g (73 %) norimo junginio.

Lyd. temp.: 139-141 °C.

MS (ES + jonai): m/z 562 (M+H).

126

Analizė: Išskaičiuota pagal C33H35F3N3O2CI:

C 66,27; H 5,90; N 7,03.

Rasta: C 65,87; H 6,14; N 6,71.

- 50 pavyzdžiai

Pagal čia aprašytas metodikas pagaminami toliau duodami junginiai.

pavyzdys

9-[4-[3-(Benzoilamino)-l-piperidinil]butil]-N-propil-9H-fluoren-9-karboksamidas

MS (ES) 510 (M+H)

Analizė: Išskaičiuota pagal C33H39N3O2 0,2 H₂O:

C 77,22; H 7,74; N 8,19.

Rasta: C 77,12; H 7,58; N 8,16.

pavyzdys

9-[4-[3-(l,3-Dihidro-l,3-diokso-2H-izoindol-2-il)-l-piperidinil]butil]-N-propil-9H-fluoren9-karboksamidas

MS (ES) 536 (M+H)

Analizė: Išskaičiuota pagal C34H37N3O3 · 0,2 H₂O:

C 75,72; H 6,99; N 7,79.

Rasta: C 75,68; H 6,78; N 7,68.

pavyzdys

9-[4-[4-(2,3-Dihidro-l-okso-lH-izoindoI-2-il)-l-piperidinil]butiI]-N-(2,2,3,3,4,4,4heptafluorbutil)-9H-fluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)

Lyd. temp.: 122-132 °C

MS (ES + jonai) m/z 662 (M+H)

Analizė: Išskaičiuota pagal C35H3sN₃O₂F7Cl 0,8 H₂O:

C 59,04; H 5,17; N 5,90.

Rasta: C 59,04; H 5,04; N 5,90.

pavyzdys

9- [4- [ [4- [ (l,l-Dimetiletoksi)karbonil] amino] -1-piperidinil] butil]-3,6-difluor-N-(2,2,2trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidas

Lyd. temp.: 59-64 °C MS (FAB, M+H)⁺ = m/z 582⁺

Analizė: Išskaičiuota pagal C30H36F5N3O3 · 0,2 ekv. heksano:

127

C 62,58; H 6,53; N 7,02.

Rasta: C 62,41; H 6,55; N 6,84.

pavyzdys l-[4-[4-(2,3-Dihidro-l-okso-lH-izoindol-2-il)-l-piperidinil]butil]-2-metil-N-(2,2,2trifluoretil)-lH-inden-l-karboksamidas

Lyd. temp.: 124-126 °C

MS m/z (ES + jonai) 526,3 (M+H)

Analizė: Išskaičiuota pagal C30H34N3O2F3:

C 67,55; H 6,52; N 7,99; F 10,84.

Rasta: C 67,80; H 6,53; N 7,89; F 10,75.

pavyzdys

9-[4-[4-(l,3-Dihidro-l-okso-2H-izoindoI-2-il)-l-piperidinil]butil]-N-(2,2,3,3,3pentafluopropil)-9H-fluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)

Lyd. temp.: 130-144 °C

MS (ES + jonai) m/z 578 (M+H)

Analizė: Išskaičiuota pagal C34H35N3O2F5CI · 1,2 H₂O:

C 60,98; H 5,63; N 6,27; F 14,18.

Rasta: C 61,34; H 5,48; N 6,08; F 13,69.

pavyzdys l-[4-[4-(l,3-Dihidro-l-okso-lH-izoindol-2-il)-l-piperidinil]butil]-N-(2,2,2-trifluoretil)1 H-inden-1 -karboksamidas

Lyd. temp.: 62-65 °C

MS m/z (ES - jonai) 510 (M-H), 556 (M+HCO₂.)

Analizė: Išskaičiuota pagal C29H32N3O2F3 · 0,16 H₂O:

C 67,70; H 6,33; N 8,17; F 11,08.

Rasta: C 67,70; H 6,26; N 7,94; F 10,62.

pavyzdys

9-[4-[4-(BenzoiIamino)-l-piperidiniI]butiI]-3,6-difluor-N-(2,2,2-trifluoretil)-9H-fluoren-9karboksamidas

MS (FAB, M+H)⁺ m/z 586⁺

Analizė: Išskaičiuota pagal C32H32N3O2F5 · H₂O · 0,15 CH₂C1₂:

C 62,65; H 5,61; N 6,82.

128

Rasta: C 62,52; H 5,56; N 6,67.

pavyzdys

3,6-Difluor-9-[4-[4-[(2-fenoksibenzoil)amino-l-piperidinil]butil]-N-(2,2,2-trifluoretil)9H-fluoren-9-karboksamidas

Lyd. temp.: 124-126 °C

MS (FAB, M+H) m/z 678⁺

Analizė: Išskaičiuota pagal C₃₈H₃6N₃O₃F₅:

C 67,35; H 5,35; N 6,20.

Rasta: C 67,38; H 5,62; N 5,92.

-167 pavyzdžiai

Toliau duodami junginiai buvo pagaminti pagal žemiau aprašytą metodiką robotams.

METODIKOS ROBOTAMS Amidų gavimas pagal metodiką robotams

A. Pradinio diamino gavimas:

Diamino bishidrochlorido druskos (X junginys) (10 g, 19,3 mmol) tirpalas chloroforme (400 ml) plaunamas IN KOH tirpalu (3 x 100 ml). Organinis sluoksnis plaunamas H₂O (2 x 100 ml), sočiu natrio chlorido tirpalu (2 x 100 ml) ir džiovinamas MgSO₄. Nugarinus, gaunamas laisvas diaminas (8,8 g, 100 %), kuris yra bespalvė alyva.

B. Bendroji robotu sintetinamų junginių gavimo metodika:

Toliau aprašoma bendroji amidų gavimo metodika pagal aukščiau duotą schemą, panaudojant karboksirūgščių kopuliavimą su diaminu. Šis rūgš.ties-amino kopuliavimas ir po to einantis valymas atliekamas Zymark Benchmate® roboto sistema, panaudojant IBM personalinį kompjuterį operacijų programai atlikti ir parašyti Bentchmate metodikoms.

Į 16 mm x 100 mm vamzdelį įvedama 4 ekv. R⁵CO₂H rūgšties ir laisvai uždaroma plastikiniu dangteliu/kolonėlės laikikliu. Benchmate® atlieka vamzdelyje tokias stadijas:

129

1) prideda 1 ml (81 mg, 0,6 mmol, 1, ekv.) 81 mg/ml koncentracijos 1hidroksibenzotriazolo hidrato tirpalo DMF;

2) prideda 1 ml (75 mg, 0,6 mmol, 1,5 ekv.) 75/mg ml koncentracijos diizopropilkarbodiimido tirpalo CH₂C1₂;

3) prideda 1 ml (178 mg, 0,4 mmol, 1 ekv.) 178 mg/ml koncentracijos diamino tirpalo CH₂C1₂;

4) perplauna švirkštą 3 ml CH₂C1₂;

5) sumaišo vamzdelio turinį, sukdamas 3 greičiu 15 sekundžių.

Po 12-48 vai. reakcija pilnai įvyksta (pagal plonasluoksnę chromatografiją (10 % MeOH + 1 % NH4OH metilenochloride, I₂) nelieka pradinio amino).

Po to reakcijos mišinys valomas, panaudojant jonų mainų chromatografiją, kurią vykdo Benchmate® robotas. Toliau duodama standartinė metodika, sukurta kopuliuotų produktų valymui, panaudojant Benchmate®:

1) Varian kietos fazės ekstrakcijos kolonėlės (1,5 g, SCX katijonitas) kondicionavimas 10 ml MeOH, leidžiant 0,25 ml/sek. greičiu;

2) reakcijos mišinio įkrovimas į kolonėlę, leidžiant 0,05 ml/sek. greičiu;

3) kolonėlės plovimas 2 x 10 ml MeOH 0,1 ml/sek. greičiu;

4) kolonėlės plovimas 10 ml 0,1 M amoniako metanolyje 0,1 ml/sek. greičiu;

5) kolonėlės eliuavimas 4 ml 2M amoniako metanolyje ir rinkimas į taruotą priimtuvą 0,1 ml/sek. greičiu;

6) kolonėlės eliuavimas 1 ml 2M amoniako metanolyje ir rinkimas į tą patį taruotą priimtuvą 0,1 ml/sek. greičiu;

7) švirkšto plovimas 5 ml MeOH.

Po kiekvieno tirpalo/tirpiklio suleidimo, praleista 1,8 ml oro, ir po reakcijos mišinio įkrovimo į jonų mainų kolonėlę panaudotas 10 sek. paleidimo sulaikymas.

Produkto tirpalas koncentruojamas Savant Speed Vak (apie 2 mm Hg slėgis, 5 vai.), o galutinai tirpiklio liekanos pašalinamos, toliau laikant giliame vakuume (0,015 mm Hg slėgis, 14 vai.). Gaunamas produktas Y, kuris apibūdinamas HPLC ir MS.

MS (ES + jonai) m/z 619 (M+H).

C. Valymas preparatyvinės HPLC metodu

Tais atvejais, kai kopuliavimo reakcija atliekama su karboksirūgštimi, turinčia bazinius pakaitus (pavyzdžiui, piridilą arba aminogrupę), B skyrelyje aprašytu būdu

130 išskirtas produktas Y turi pradinės rūgšties priemaišų. Šios medžiagos buvo valytos dar ir preparatyvinės HPLC metodu.

Išplauti iš SCX kolonėlės ir sukoncentruoti vakuume mėginiai vėl ištirpinami MeOH ir j kiekvieną mėginį pridedama nedidelis kiekis trifluoracto rūgšties (1 lašas). Produktai Y valomi preparatyvinės chromatografijos būdu, naudojant tokias sąlygas:

A tirpiklis: 10 % MeOH, 90 % H₂O, 0,1 % TFA

B tirpiklis: 90 % MeOH, 10 % H₂O, 0,1 % TFA

Kolonėlė: YMC ODS-A, SH-363-5, 30 x 250 mm I.D. S-5 mm, 120 A, Nr. 3025356A.

Pradinis % B: 0 %

Galinis % B: 100 %

Gradiento laikas: 30 min.

Srauto greitis: 25 ml/min

Bangos ilgis: 220 nm

Slopinimas: 9 (1,28 AUFS)

Grynos frakcijos sumaišomos ir koncentruojamos, ir gaunamas išvalytas produktas Y, kuris charakterizuojamas HPLC + MS duomenimis.

Atkreipkite dėmesį, kad 51-167 pavyzdžių junginių struktūrinėse formulėse, kuriose nurodyti tik du vienguba jungtimi prijungti prie azoto pakaitai, trečiasis pakaitas visada yra vandenilis, bet jis nepažymėtas. Taip pat atkreipkite dėmesį, kad 51-167 pavyzdžių junginių struktūrinėse formulėse, kuriose yra deguonis ir siera tik su vienu vienguba jungtimi prijungtu pakaitu, antrasis pakaitas visada yra vandenilis, bet jis nepažymėtas.

Pavyzdžio Struktūrinė formulė Analizės duomenys

Nr.

m/z 585 (M+H)

131

m/z 585 (M+H)

M/Z 585 (M+H) m/z 619 (M+H) m/z 619 (M+H)

132

m/z 580 (M+H) m/z 580 (M+H) m/z 580 (M+H) m/z 563 (M-H)

133

m/z 618 (M+H) m/z 618 (M+H) m/z 618 (M+H) m/z 642 (M+H)

134

m/z 642 (M+H) m/z 564 (M+H) m/z 564 (M+H) m/z 564 (M+H)

135

o m/z 578 (M+H) m/z 606 (M+H) m/z 595 (M+H)

Ii m/z 595 (M+H)

136

m/z 563 (M+H) m/z 591 (M+H) m/z 540 (M+H) m/z 556 (M+H)

137

m/z 539 (M+H) m/z 554 (M+H) m/z 590 (M+H)

o m/z 570 (M+H) m/z 591 (M+H)

138

m/z 569 (M+H) m/z 631 (M+H) m/z 684 (M+H) m/z 567 (M+H)

139

m/z 565 (M-H) m/z 565 (M-H)

m/z 619 (M+H) m/z 629 (M+H)

140

o m/z 568 (M+H) m/z 540 (M+H) m/z 583 (M+H) m/z 567 (M+H) m/z 601 (M+H)

141

m/z 586 (M+H) m/z 603 (M+H) m/z 643 (M+H) m/z 625 (M+H) m/z 587 (M+H) m/z 610 (M+H)

142

m/z 581 (M+H) m/z 591 (M+H) m/z 621 (M+H) m/z 617 (M+H) m/z 676 (M+H)

143

m/z 649 (M+H) m/z 594 (M+H) m/z 641 (M+H) m/z 626 (M+H)

108

144

m/z 640 (M+H) m/z 635 (M+H) m/z 656 (M+H) m/z 528 (M+H)

145

m/z 556 (M+H) m/z 570 (M+H) m/z 544 (M+H) m/z 544 (M+H) m/z 594 (M+H)

146 m/z 578 (M+H)

,o m/z 544 (M+H) m/z 600 (M+H) m/z 600 (M+H)

122 m/z 530 (M+H)

147

o=<

m/z 640 (M+H) m/z 580 (M+H) m/z 518 (M+H) m/z 532 (M+H) m/z 564 (M+H)

148 m/z 592 (M+H)

m/z 530 (M+H) m/z 606 (M+H) m/z 544 (M+H) m/z 654 (M+H)

149

m/z 545 (M+H) m/z 615 (M+H) m/z 544 (M+H) m/z 656 (M+H) m/z 656 (M+H)

150

m/z 532 (M+H)

139 -167 pavyzdžiai

Toliau duodamuose pavyzdžiuose junginiai buvo valyti metodu (C metodu) ir išskirti trifluoracto rūgšties druskų pavidalu.

preparatyvinės HPLC

m/z 565 (M+H) m/z 593 (M+H) m/z 551 (M+H)

151

m/z 551 (M+H) m/z 567 (M+H) m/z 566 (M+H) m/z 597 (M+H) m/z 609 (M+H)

152 m/z 565 (M+H)

m/z 616 (M+H) m/z 611 (M+H) m/z 601 (M+H) m/z 601 (M+H)

151

153

152

153

154

155

156

m/z 552 (M+H) m/z 552 (M+H) m/z 567 (M+H)

m/z 602 (M+H) m/z 592 (M+H) m/z 555 (M+H)

157

154

162 m/z 589 (M+H) m/z 613 (M+H) m/z 670 (M+H) m/z 634 (M+H) m/z 654 (M+H)

155

m/z 650 (M+H) m/z 636 (M+H) m/z 684 (M+H) m/z 557 (M+H) m/z 557 (M+H)

156

168 pavyzdys

9- [4- [4- [ (Fenoksikarbonil)amino] -1-piperidinil] butil] -N-(2,2,2-trifluoretil)-9H-fluoren-9karboksamidas (monohidrochloridas)

Į 36 pavyzdžio D skyrelyje aprašyto amino (500 mg, 0,96 mmol) ir trietilamino (0,33 ml, 2,4 mmol) tirpalą dichiormetane (5 ml) 0 °C temperatūroje sulašinamas fenilchloroformatas (0,14 ml, 1,06 mmol). Reakcijos mišinys sušildomas iki kambario temperatūros ir maišoma 1 vai. Pripilama dichlormetano (100 ml), tirpalas plaunamas sočiu natrio bikarbonato tirpalu (2 x 30 ml), vandeniu (2 x 30 ml), sočiu natrio chlorido tirpalu (2 x 30 ml) ir džiovinamas MgSO₄. Nugarinus gaunama geltona alyva. Valoma sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį (100 g), medžiagos įkrovimui ir eliuavimui naudojant 5 % metanolį dichiormetane. Grynos frakcijos sumaišomos, ir nugarinus gaunama bespalvė alyva. Gautas produktas ištirpinamas metanolyje (1 ml) ir pridedama vandenilio chlorido tirpalo etilo eteryje (1,1 M, 1,1 ml). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 10 min., po to sausai nugarinamas. Produktas džiovinamas vakuuminėje krosnyje (50 °C, 24 vai.). Gaunamas norimas junginys (300 mg, 53 %), kuris yra balta kieta medžiaga.

Lyd. temp.: 197-200 °C.

MS (ES + jonai): 566 (M+H).

Analizė: Išskaičiuota pagal C32H35CIF3N3O3 · 0,6 H₂O:

C 62,71; H 5,95; N 6,86; F 9,30

Rasta: C 62,79; H 5,88; N 6,50; F 9,10.

169 pavyzdys

9-[4-[4-[[(Fenilamino)karboniI]amino]-l-piperidiniI]butil]-N-(2,2,2-trifluoretil)-9Hfluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)

Į 36 pavyzdžio D skyrelyje aprašyto amino (50Q mg, 0,96 mmol) ir trietilamino (0,33 ml, 2,4 mmol) tirpalą dichiormetane (5 ml) 0 °C temperatūroje sulašinamas fenilizocianatas (0,10 ml, 1,06 mmol). Reakcijos mišinys sušildomas iki kambario temperatūros ir maišoma 1 vai. Pripilama dichlormetano (100 ml), tirpalas plaunamas sočiu natrio bikarbonato tirpalu (2 x 30 ml), vandeniu (2 x 30 ml), sočiu natrio chlorido

157 tirpalu (2 x 30 ml) ir džiovinamas MgSO₄. Nugarinus gaunama geltona alyva. Valoma sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį (100 g), medžiagos įkrovimui ir eliuavimui naudojant 5 % metanolį dichlormetane. Grynos frakcijos sumaišomos, ir nugarinus gaunama bespalvė alyva. Gautas produktas ištirpinamas metanolyje (2 ml) ir pridedama vandenilio chlorido tirpalo etilo eteryje (1,1 M, 1,1 ml). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 10 min., po to sausai nugarinamas. Produktas džiovinamas vakuuminėje krosnyje (50 °C, 24 vai.). Gaunamas norimas junginys (200 mg, 40 %), kuris yra balta kieta medžiaga.

Lyd. temp.: 145-150 °C.

MS (Cl + jonai): 565 (M+H).

Analizė: Išskaičiuota pagal C₃2H₃₆C1F₃N₄O₃ · 0,6 H₂O:

C 62,81; H 6,13; N 9,16; F 9,31

Rasta: C 62,83; H 6,05; N 9,20; F 9,27.

170 pavyzdys

9-[4-[4-[(FeniIsulfonil)amino]-l-piperidinil]butil]-N-(2,2,2-trifluoretil)-9H-fluoren-9karboksamidas (monohidrochloridas)

Į 36 pavyzdžio D skyrelyje aprašyto amino (500 mg, 0,96 mmol) ir trietilamino (0,33 ml, 2,4 mmol) tirpalą dichlormetane (5 ml) 0 °C temperatūroje sulašinamas benzensulfonilchloridas (0,13 ml, 1,06 mmol). Reakcijos mišinys sušildomas iki kambario temperatūros ir maišoma 1 vai. Pripilama dichlormetano (100 ml), tirpalas plaunamas sočiu natrio bikarbonato tirpalu (2 x 30 ml), vandeniu (2 x 30 ml), sočiu natrio chlorido tirpalu (2 x 30 ml) ir džiovinamas MgSO₄. Nugarinus gaunama geltona alyva. Valoma sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį (100 g), medžiagos įkrovimui ir eliuavimui naudojant 5 % metanolį dichlormetane. Grynos frakcijos sumaišomos, ir nugarinus gaunama bespalvė alyva. Gautas produktas ištirpinamas metanolyje (2 ml) ir pridedama vandenilio chlorido tirpalo etilo eteryje (1,1 M, 1,1 ml). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 10 min., po to sausai nugarinamas. Produktas džiovinamas vakuuminėje krosnyje (50 °C, 24 vai.). Gaunamas norimas junginys (400 mg, 71 %), kuris yra balta kieta medžiaga.

Lyd. temp.: 130-134 °C.

MS (ES + jonai): 586 (M+H).

158

Analizė: Išskaičiuota pagal C3iH₃₅ClF3N₃SO3 0,8 H₂O:

C 58,59; H 5,65; N 6,61; Cl 5,58; F 8,97

Rasta: C 58,77; H 5,66; N 6,40; Cl 5,95; F 9,03.

Į 1,05 g (5,00 mmol) 9-fluorenkarboksirūgšties tirpalą 15 ml THF (ištrauktas oras ir prapūstas argonu tris kartus) -10 °C temperatūroje per 10 min. pridedama 4,0 ml nbutilličio (10,0 mmol, 2,5 M tirpalas heksanuose). Iš pradžių susidaro tiršta suspensija, o po to geltonas tirpalas. Po 30 min. pridedama 0,75 ml(7,0 mmol) etilbrombutirato. Reakcijos mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros. Po 24 vai. reakcija stabdoma 10 % citrinos rūgšties tirpalu, ir ekstrahuojama du kartus etilacetatu. Organinis ekstraktas džiovinamas (Na₂SO₄) ir nugarinamas. Liekana ištirpinama 15 ml dichlormetano ir, maišant kambario temperatūroje argono atmosferoje, pridedama 7,5 ml oksalilo chlorido tirpalo (2M dichlormetane, 15 mmol), o po to DMF (100 ml). Po 1 vai. gautas tirpalas nugarinamas žemesnėje nei 30 °C temperatūroje, o liekana ištirpinama 15 ml THF. Šis tirpalas 0 °C temperatūroje argono atmosferoje supilamas į 2,2,2trifluoretilamino (1,1 g, 11 mmol) tirpalą 10 ml THF. Po 1 vai. reakcija stabdoma 10 % citrinos rūgšties tirpalu, ir ekstrahuojama du kartus etilacetatu. Ekstraktai sumaišomi, džiovinami (MgSO₄) ir nugarinami. Išvalius sparčiosios chromatografijos metodu per

159 silikagelį (5 x 15 cm kolonėlė, eliuentas - 3:97 eteris/dichlormetanas), gaunamas norimas junginys (956 mg, 47 %), kuris yra balta kieta medžiaga. Lyd. temp.: 108-110 °C.

Į A skyrelyje aprašyto junginio (580 mg, 1,43 mmol) tirpalą 5 ml metanolio kambario temperatūroje argono atmosferoje supilamas ličio hidroksido hidrato (130 mg, 3,0 mmol) tirpalas 5 ml vandens. Reakcijos mišinys maišomas 14 vai., o po to dalinai nugarinamas, kad būtų pašalintas metanolis. Reakcija stabdoma 10 % citrinos rūgšties tirpalu ir ekstrahuojama du kartus etilacetatu. Ekstraktai sumaišomi, džiovinami (MgSO₄), ir nugarinus gaunamas norimas junginys (540 mg), kuris yra balta kieta medžiaga. Jis naudojamas tolimesnėje stadijoje be papildomo valymo.

Į B skyrelyje aprašyto junginio (530 mg, 1,41 mmol), 10 pavyzdžio B skyrelyje aprašyto amino (280 mg, 1,41 mmol) ir HOEt (210 mg, 1,5 mmol) tirpalą 5 ml THF kambario temperatūroje argono atmosferoje pridedama DCC (295 mg, 1,43 mmol). Po 15 vai. reakcija stabdoma 10 % citrinos rūgšties tirpalu, ir ekstrahuojama du kartus etilacetatu. Ekstraktai sumaišomi, plaunami vieną kartą vandeniu, vieną kartą sočiu natrio bikarbonato tirpalu, džiovinami (Na₂SO₄) ir nugarinami. Išvalius sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį (5 x 15 cm kolonėlė, eliuentas - 1:2 etilacetatas/dichlormetanas), gaunamas norimas junginys (625 mg, 79 %), kuris yra balta kieta medžiaga.

160

Lyd. temp.: 90-92 C.

MS (elektronų srautas, - jonai) m/e 558 (M-H).

Analizė: Išskaičiuota pagal C₃₀H₃₆F₃N₃O₄ · H₂O:

C 62,38; H 6,63; N 7,27; F 9,87

Rasta: C 62,41; H 6,24; N 7,14; F 9,78.

172 pavyzdys cis-9- [4- [4- [ (2-Fenoksibenzoil)amino] -1-piperidinil] butil] -N-(2,2,2-trifluoretil)-9Hfluorenkarboksamidas (N-oksidas)

Į 32 pavyzdyje aprašyto laisvo amino (290 mg, 0,452 mmol) tirpalą CH₂C1₂ (5 ml) 0 °C temperatūroje argono atmosferoje lėtai per 5 min. pridedamas 3-chlorperoksibenzoinės rūgšties (80-85 %) (82 mg, 0,407 mmol) tirpalas CHjCF (1,5 ml). Reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 10 min., po to pridedama sotaus vandeninio NaHCO₃ (1 ml). Reakcijos mišinys intensyviai maišomas 0 °C temperatūroje 1 vai., praskiedžiamas CH₂C1₂ (10 ml), plaunamas sočiu natrio chlorido tirpalu (5 ml) ir džiovinamas Na₂SO₄. Nugarinus gaunama 320 mg baltos putų pavidalo medžiagos, kuri valoma sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį (50 g), eliuuojant nuo 3 % iki 5% MeOH/CH₂Cl₂laipsnišku gradientu. Gaunamas norimas junginys (74 mg, 25 %), kuris yra balta putų pavidalo kieta medžiaga.

MS (ES, + jonai) m/z 658 (M+H).

Analizė: Išskaičiuota pagal C₃₈H₃8F₃N₃O₄ · H₂O:

C 67,54; H 5,97; N 6,22; F 8,43

Rasta: C 67,61; H 5,65; N 6,18; F 8,21.

173 pavyzdys

9-[4-[4-[(2-Fenoksibenzoil)amino]-l-piperidinil]-4-oksobutil]-N-(2,2,2-trifluoretil)-9Hfluoren-9-karboksamidas

171 pavyzdyje aprašyto junginio (2,00 g, 3,59 mmol) tirpalas 10 ml 4N vandenilio chlorido dioksane maišomas 3 vai., apsaugojus nuo drėgmės kalcio chlorido džiovinimo vamzdeliu. Tirpalas nugarinamas 30 °C temperatūroje, ir gauta medžiaga ištirpinama 10 ml dichlormetano. Į pusę šio tirpalo (pagal masę), atšaldyto iki -10 °C, argono atmosferoje pridedama trietilamino (0,75 ml, 5,4 mmol), o po to per 10 min. pridedama 500 mg 2161 fenoksibenzoilchlorido (2,15 mmol). Po 1 vai. reakcija stabdoma sočiu natrio bikarbonato tirpalu, ir ekstrahuojama du kartus etilacetatu. Organinis ekstraktas džiovinamas (Na₂SO₄) ir nugarinamas. Išvalius sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį (5 x 15 cm kolonėlė, eliuentas - 1:9 heksanai/etilacetatas) ir perkristalinus iš etilacetato/heksanų, gaunamas norimas junginys (745 mg, 63 %), kuris yra balta kieta medžiaga.

Lyd. temp.: 96-98 °C.

MS (ES, + jonai) m/z 656,3 (M+H), 673,3 (M+NH₄).

Analizė: Išskaičiuota pagal C₃₈H₃6F₃N₃O₄ H₂O:

C 67,74; H 5,69; N 6,24; F 8,46.

Rasta: C 67,84; H 5,61; N 6,00; F 8,63.

171 pavyzdyje aprašyto junginio (2,00 g, 3,59 mmol) tirpalas 10 ml 4N vandenilio chlorido dioksane maišomas 3 vai., apsaugojus nuo drėgmės kalcio chlorido džiovinimo vamzdeliu. Tirpalas nugarinamas 30 °C temperatūroje, ir gauta medžiaga ištirpinama 10 ml dichlormetano. Į pusę šio tirpalo (pagal masę), atšaldyto iki -10 °C, argono atmosferoje pridedama trietilamino (0,75 mį 5,4 mmol), o po to per 10 min. pridedama 500 mg 2fenoksibenzoilchlorido (2,15 mmol). Po 1 vai. reakcija stabdoma sočiu natrio bikarbonato tirpalu, ir ekstrahuojama du kartus etilacetatu. Organinis ekstraktas džiovinamas (Na₂SO₄) ir nugarinamas. Išvalius sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį (5 x 15 cm kolonėlė, eliuentas - 1:9 heksanai/etilacetatas) ir perkristalinus iš etilacetato/heksanų, gaunamas norimas junginys (725 mg, 71 %), kuris yra balta kieta medžiaga.

Lyd. temp.: 204-206 °C.

MS (ES, + jonai) m/z 437 (M-CF₃CH₂NHCO), 562 (M-H).

Analizė: Išskaičiuota pagal C₃₂H₃₂F₃N₃O₃:

C 68,19; H 5,72; N 7,46; F 10,11.

162

Rasta: C 68,14; H 5,73; N 7,40; F 10,33.

175 pavyzdys

9-[4-[4-[[(l,l-Dimetiletoksi)karbonil]amino]-l-piperidinil]pentil]-N-(2,2,2-trifluoretil)9H-fluoren-9-karboksamidas

Į 2,50 g (11,9 mmol) 9-fluorenkarboksirūgšties tirpalą 25 ml THF (ištrauktas oras ir prapūstas argonu tris kartus) argono atmosferoje -10 °C temperatūroje per 10 min. pridedama 10,0 ml n-butilličio (25,0 mmol, 2,5 M tirpalas heksanuose). Iš pradžių susidaro tiršta suspensija, o po to geltonas tirpalas. Po 40 min. pridedama 2,05 ml (15,0 mmol) 1,4dibrompentano. Reakcijos mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros. Po 60 vai. reakcija stabdoma 10 % citrinos rūgšties tirpalu, ir ekstrahuojama du kartus etilacetatu. Organinis ekstraktas džiovinamas (MgSO₄) ir nugarinamas. Liekana trinama etilacetate/heksanuose, ir gaunamas norimas junginys (3,72 g, 87 %), kuris yra balta kieta medžiaga.

Į maišomą 1,80 g (apie 5,0 mmol) A skyrelyje aprašyto junginio tirpalą 10 ml dichlormetano kambario temperatūroje argono atmosferoje, pridedama 0,65 ml oksalilo chlorido (7,5 mmol), o po to DMF (100 ml). Po 1 vai. gautas tirpalas nugarinamas žemesnėje nei 30 °C temperatūroje, o liekana ištirpinama 15 ml THF. Sis tirpalas 0 °C temperatūroje argono atmosferoje supilamas j 2,2,2-trifluoretilamino hidrochlorido (820

163 mg, 6,0 mmol) ir 2,1 ml trietilamino (15 mmol) tirpalą 20 ml dichlormetano. Po 1 vai. reakcija stabdoma 10 % citrinos rūgšties tirpalu, ir ekstrahuojama du kartus etilacetatu. Ekstraktai sumaišomi, džiovinami (MgSO₄) ir nugarinami. Nevalytas produktas ištirpinamas 25 ml 2-butanono, pridedama 7,7 g (52 mmol) natrio jodido ir reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu argono atmosferoje 48 vai. Tirpalas atšaldomas, nugarinamas, o liekana paskirstoma tarp etilacetato ir 10 % natrio bisulfito tirpalo. Organinis ekstraktas džiovinamas (MgSO₄) ir nugarinamas. Išvalius sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį (5 x 15 cm kolonėlė, eliuentas - 3:7 heksanai/dichlormetanas), gaunamas norimas junginys (1,42 g, 58 %), kuris yra balta kieta medžiaga. Lyd. temp.: 102-106 °C.

B skyrelyje aprašyto junginio (1,27 g, 2,60 mmol), 10 pavyzdžio B skyrelyje aprašyto amino (680 mg, 3,38 mmol) ir kalio karbonato (420 mg, 3,0 mmol) tirpalas 5 ml DMF argono atmosferoje pašildomas iki 50 °C. Po 15 vai. reakcija stabdoma vandeniu, nudekantuojama ir alyvos pavidalo liekana ekstrahuojama du kartus etilacetatu. Ekstraktai sumaišomi, plaunami vieną kartą vandeniu, vieną kartą sočiu natrio bikarbonato tirpalu, džiovinami (Na₂SO₄) ir nugarinami. Išvalius sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį (5 x 15 cm kolonėlė, eliuentas - 1:99 metanolis/etilacetatas), gaunamas norimas junginys (1,20 g, 82 %), kuris yra balta kieta medžiaga.

Lyd. temp.: 58-60 °C.

MS (ES, + jonai) m/e 560,3 (M+H).

Analizė: Išskaičiuota pagal C₃iH₄oF3N₃0₃ · 0,25 H₂O:

C 66,00; H 7,24; N 7,45; F 10,18.

Rasta: C 66,00; H 7,14; N 7,60; F 10,39.

176 pavyzdys

164

9-[4-[4-[[(2-Fenoksifenil)sulfonil]amino]-l-piperidinil]biitil]-N-(2,2,2-trifluoretil)-9Hfluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)

Į 2-fenoksianilino (5,0 g, 27,0 mmol) tirpalą kone. HCI (20 ml) ir ledinėje acto rūgštyje (6 ml) -10 °C temperatūroje lašinamas natrio nitrito (2,01 g, 29,2 mmol) tirpalas vandenyje (3,5 ml) tokiu greičiu, kad reakcijos mišinio temperatūra nepakiltų aukščiau -5 °C. Mišinys maišomas -5 °C temperatūroje 1 vai. Baigus diazotinimą, per ledinę acto rūgštį (15 ml) leidžiamos sieros dioksido dujos, kol tirpalas prisotinamas. Tada pridedama vario chlorido (0,75 g) ir leidžiama toliau sieros dioksidas tol, kol geltonai žalia suspensija pasidaro mėlynai žalia (30 min.). Tada mišinys atšaldomas iki 10 °C ir per 15 min. sulašinamas tirpalas, kuriame yra diazonio druska. Žalios spalvos reakcijos mišinys sušildomas iki kambario temperatūros, pamaišomas dar 30 min. iš supilamas į ledinį vandenį (300 ml). Pridedama etilacetato (200 ml), ir organinis sluoksnis plaunamas vandeniu (2 x 100 ml), sočiu natrio bikarbonato tirpalu (6 x 100 ml), sočiu natrio chlorido tirpalu (2 x 100 ml) ir džiovinamas MgSO₄. Nugarinus, gaunamas mišinys, turintis

S-Cl (2,5 g, 36 %), kuris yra ruda alyva.

Pagal 480 pavyzdyje aprašytą metodiką aukščiau duotas sulfonilchloridas (2,5 g, 9,3 mmol) veikiamas 36 pavyzdžio D skyrelyje aprašytu aminu (0,62 g, 1,2 mmol), o po to apdorojama HCI ir gaunamas norimas junginys (210 mg, 26 %), kuris yra balta kieta medžiaga.

Lyd. temp.: 142-146 °C.

MS (ES + jonai): 678 (M+H).

Analizė: Išskaičiuota pagal C₃7H39C1F3N₃SO₄ · 0,4 H₂O:

C 61,60; H 5,56; N 5,82; Cl 4,91; S 4,44; F 7,90.

Rasta: C 61,67; H 5,55; N 5,62; Cl 4,66; S 4,31; F 7,95.

177 pavyzdys [ 1- [ [ [2- [9- [ [ (2,2,2-TrifluoretiI)amino] karbonil] -9-H-fluoren-9-il] etil] amino] karbonil] -4piperidiniljkarbamo rūgšties 1,1-dimetiletiio esteris

165

A.

CN co₂h

Į 9-fluorenkarboksirūgšties (10,5 g, 50 mmol) tirpalą THF (500 ml) O °C temperatūroje argono atmosferoje per 15 min. sulašinamas n-butilličio (44 ml, 2,5 M tirpalas heksanuose, 110 mmol). Tamsiai geltonas tirpalas maišomas 0 °C temperatūroje 30 min., po to per 3 min. sulašinamas chloracetonitrilas (3,8 ml, 60 mmol). Tamsiai oranžinis reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 10 min., sušildomas iki kambario temperatūros ir maišomas 3 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas H₂O (250 ml) ir Et₂O (250 ml) ir sukoncentruojamas vakuume iki 300 ml. Pridedama vandens (200 ml) ir CH2CI2 (500 ml). Mišinys parūgštinamas IN HCl iki pH 1,85 ir ekstrahuojamas CH₂C1₂ (6 x 250 ml). Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami MgSO₄, nufiltruojama ir sukoncentravus vakuume, gaunamas negrynas kietas norimas junginys (10,45 g, 76,7 %).

B.

N

H

C F.

Į A skyrelyje aprašyto junginio (6,7 g, 26,9 mmol, išdžiovinto koncentruojant su THF/toluenu) ir DMF (102 ml, 1,36 mmol) tirpalą CH₂C1₂ (80 ml) N₂ atmosferoje pridedama oksalilchlorido (20,5 ml, 2,0 M tirpalas CH₂C1₂, 40,6 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 1,5 vai., koncentruojamass vakuume, ir gaunamas negrynas chloranhidridas. Į 2,2,2-trifluoretilamino hidrochlorido (4,38 g, 32,4 mmol) suspensiją CH₂C1₂ (50 ml) 0 °C temperatūroje N₂ atmosferoje pridedama trietilamino (11,3 ml, 81,0 mmol). Gauta tiršta suspesija maišoma 0 °C temperatūroje 5 min. ir po to per 5 min. sulašinamas nevalyto chloranhidrido tirpalas CH₂C1₂ (30 ml). Reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 10 min. Įpilama dichlormetano (100 ml), ir tirpalas plaunamas IN HCl (2x 80 ml) ir sočiu NaHCO₃ (80 ml), džiovinamas Na₂SO₄,

166 nufiltruojamas ir sukoncentravus vakuume, gaunama 8,3 g kietos putų pavidalo medžiagos. Ši medžiaga sumaišoma su kitos serijos nevalyta medžiaga (4,4 g), ir mišinys valomas sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį (1200 ml), eliuuojant CH₂C1₂. Gaunamas norimas junginys (10,5 g, 83,3 %), kuris yra kieta medžiaga.

B skyrelyje aprašyto junginio (4,5 g, 13,6 mmol) tirpalas absoliučiame etanolyje (400 ml)/CHCl₃ (7 ml) hidrinamas, esant 50 psi slėgiui ir 10 % Pd/C (2,1 g), 3 dienas. Katalizatorius nufiltruojamas per nailono 66 filtrą, ir sukoncentravus filtratą vakuume, gaunamas kietas negrynas norimas junginys (4,8 g).

D.

O

Į C skyrelyje aprašyto nevalyto junginio (4,0 g) ir piridino (3,5 ml, 43,4 mmol) tirpalą THF (80 ml) kambario temperatūroje supilamas 4-nitrofenilchloroformato (1,46 g, 7,22 mmol) tirpalas THF (25 ml). Mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį, koncentruojamas vakuume THF pašalinti ir praskiedžiamas EtOAc (700 ml). EtOAc plaunamas 5 % NaHCO₃ (4 x 50 ml), H₂O (4 x 50 ml), 0,2N HCI (5 x 50 ml), H₂O (2 x 40 ml), sočiu NaCl tirpalu (40 ml) ir džiovinamas Na₂SO₄. Nugarinus gaunama 3,1 g putų pavidalo medžiagos, kuri valoma sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį (500 ml), eliuuojant EtČAc/heksanu (20:80 iki 35:75). Gauamas orimas junginys (1,59 g, 41,6 %), kuris yra gelsva kieta medžiaga (lyd. temp.: 138-140 °C).

E- [1- [ [ [2- [9- [ [ (2,2,2-Trifluoretil)amino]karbonil] -9-H-fluoren-9iljetil]amino]karbonil]-4-piperidinii]karbamo rūgšties 1,1-dimetiletilo esteris

167

Į D skyrelyje aprašyto junginio (1,59 g, 3,18 mmol) tirpalą CH2CI2 (30 ml) N₂atmosferoje pridedamas 10 pavyzdžio B skyrelyje aprašyto esterio (1,27 g, 6,36 mmol) tirpalas CH₂C1₂ (20 ml), o po to 4-dimetilaminopiridinas (56 mg, 0,46 mmol). Pamaišius per naktį kambario temperatūroje, reakcijos mišinys praskiedžiamas CH₂C1₂ (50 ml), plaunamas 0,lN NaOH (3 x 40 ml), H₂O (2 x 40 ml), 1 % KHSO₄ (2 x 40 ml), H₂O (40 ml), 5 % aHCO₃ (2 x 40 ml), H₂O (40 ml), sočiu NaCl (40 ml) ir džioviamas Na₂SO₄. Nugarius CH₂C1₂, gaunama 1,8 g putų pavidalo medžiagos, kuri valoma sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį (100 ml), eliuuojant EtOAc/heksanu (60:40 iki 100:0). Gaunamas norimas junginys (1,43 g, 80,1 %), kuris yra balta kieta medžiaga.

Lyd. temp.: 77-80 °C.

MS (ESI + jonai): m/z 561 (M+H), 1121 (2M+H); (-jonas) 559 (M-H).

Analize: Išskaičiuota pagal C₂₉H₃5F₃N₄O₄ + 0,15 CH₂C1₂ + 0,4 CH₃CO₂C₂H5:

C 60,69; H 6,38; N 9,21; F 9,36.

Rasta: C 60,83; H 6,36; N 9,29; F 9,61.

178 pavyzdys

9-[2-[[[4-(BenzoiIamino)-l-piperidinil]karbonil]amiiio]etil]-N-(2,2,2-trifluoretil)-9Hfluoren-9-karboksamidas

A.

Į 177 pavyzdyje aprašyto junginio (1,1 g, 1,97 mmol) tirpalą THF (4 ml) pridedama 4 HCI dioksane (9 ml, 36,4 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 3 vai., nugarinamas vakuume, po to nugarinamas pridedant dioksano (3 x 10 ml), ir gaunamas nevalytas norimas junginys (1,46 g), kuris yra balta putų pavidalo medžiaga.

B. 9-[2-[[[4-(Benzoilamino)-l-piperidinil]karbonil]aniino]etil]-N-(2,2,2trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidas

Į A skyrelyje aprašyto nevalyto junginio (730 mg, 0,98 mmol) ir trietilamino (615 ml, 4,41 mmol) tirpalą CH₂C1₂ (10 ml) 0 °C temperatūroje sulašinamas benzoilchloridas

168 (172 ml, 1,47 mmol). Reakcijos mišinys pamaišomas 0 °C temperatūroje 30 min. ir praskiedžiamas CH₂C1₂ (30 ml). Tirpalas plaunamas O,1N NaOH (2 x 40 ml), H₂O (40 ml), 0,2N HCI (2 x 40 ml), H₂O (40 ml) ir sočiu NaCl tirpalu (40 ml), džiovinamas MgSO₄, ir sukoncentravus gaunama balta kieta medžiaga (1,6 g). Išvalius šią kietą medžiagą per silikagelį (100 ml), eliuuojant 5 % metanoliu dichlormetane, gaunamas norimas junginys (427 mg, 77,2 %), kuris yra balta kieta medžiaga.

Lyd. temp.: 220-222 °C.

MS (ESI + jonai): m/z 565 (M+H), 582 (M+NH₄); (-jonas) 563 (M-H).

Analizė: Išskaičiuota pagal C₃iH3iF₃N₄O₃:

C 65,95; H 5,53; N 9,92; F 10,09.

Rasta: C 65,80; H 5,41; N 9,84; F 9,98.

179 pavyzdys

4-[[(l,l-DimetiIetoksi)karbonil]amino]-l-piperidinkarboksirūgšties 2-[9-[ [(2,2,2trifluoretil)amino]karbonil]-9H-fluoren-9-il]etilo esteris

. $ paišomą 9-fluorenkarboksirūgšties (8,41 g, 40 mmol) tirpalą sausame THF (400 ml) 0 °C temperatūroje argono atmosferoje per 15 min. sulašinamas n-butilličio (35,2 ml, 2,5 M tirpalas heksane, 88 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 15 min., po to per 15 min. sulašinama 4,2 ml (48,5 mmol) alilo bromido. Reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 15 min., ir kambario temperatūroje 1 vai., po to reakcija stabdoma pridedant vandens (80 ml). THF nugarinamas vakuume, o vandeninis mišinys ekstrahuojamas eteriu (2 x 100 ml). Ant vandeninio sluoksnio užpilama CH₂C1₂ (150 ml), po to parūgštinama IN HCI (pH < 2). Po ekstrakcijos, vandeninis sluoksnis dar ekstrahuojamas CH₂C1₂ (2 x 100 ml), ir sumaišyti CH₂C1₂ ekstraktai plaunami vandeniu, džiovinami MgSO₄, ir sukoncentravus, gaunamas norimas junginys (9,41 g, 94 %), kuris yra amorfinė kieta medžiaga.

169

C F,

A skyrelyje aprašytas junginys (9,30 g) džiovinamas nugarinant vakume iš sauso THF ir sauso tolueno mišinio (2 x). Į maišomą šios rūgšties tirpalą 100 ml sauso CH₂C1₂ ir 142 ml DMF azoto atmosferoje atsargiai pridedama 28 ml 2,0 M oksalilo chlorido tirpalo CH₂C1₂ (55,8 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 1,5 vai., sukoncentruojamas vakuume, o po to džiovinamas, esant 0,5 mm slėgiui 1 vai., ir gaunamas nevalytas A skyrelyje aprašytos rūgšties chloranhidridas. Į maišomą 6,04 g (44,6 mmol) 2,2,2-trifluoretilamino hidrochlorido suspensiją 75 ml sauso CH₂C1₂ 0 °C temperatūroje argono atmosferoje pridedama trietilamino (15,6 ml, 112 mmol). Suspensija maišoma 0 °C temperatūroje 10 min, o po to, išlaikant reakcijos mišinio temperatūrą < 12 °C, per 10 min. supilamas nevalyto chloranhidrido tirpalas 35 ml CH₂C1₂. Reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 15 min. ir kambario temperatūroje 1 vai., po to praskiedžiamas 150 ml CH₂C1₂. CH₂C1₂ plaunamas IN HCI (2 x 75 ml), vandeniu (180 ml), 5 % NaHCO₃ (120 ml) ir vandeniu (2 x 180 ml), džiovinamas (Na₂SO₄), ir sukoncentravus gaunama liekana (12,67 g). Išvalius šią liekaną chromatografuojant per 500 g silikagelio, gaunama 10,74 g (87 %) norimo junginio, kuris yra amorfinė kieta medžiaga. Lyd. temp.:

Į maišomą 5,30 g B skyrelyje aprašyto junginio tirpalą 80 ml sauso CH₃OH -55 °C temperatūroje 1 vai. leidžiamas ozonas (deguonyje). Per reakcijos mišinį 10 min. -55 °C temperatūroje leidžiamas dujinis azotas, o po to mišinys sušildomas iki -30 °C. Supilamas NaBH₄ (908 mg, 24 mmol) tirpalas 20 ml 50 %-nio CH₃OH, atšaldytas iki 0 °C, ir reakcijos

170 mišinys maišomas -30 °C temperatūroje 70 min. Šaldymo vonia nuimama, mišinys parūgštinamas iki pH < 2 (3N HCI) ir koncentruojama, norint pašalinti CH₃OH. Liekana paskirstoma tarp EtOAc ir vandens, ir EtOAc plaunamas vandeniu (4 x), džiovinamas (Na₂SO₄), ir sukoncentravus gaunama liekana (6,67 g). Chromatografuojant šią liekaną per 475 g silikagelio, eliuentu naudojant heksaną-EtOAc (6:4), o po to heksaną-EtOAc (1:1), gaunama 2,77 g (49 %) norimo junginio, kuris yra amorfinė kieta medžiaga. Iš pradinių eliuavimo frakcijų gaunama 1,97 g junginio

D.

Į maišomą 1,34 g (4 mmol) C skyrelyje aprašyto junginio ir 0,97 ml (12 mmol) sauso piridino tirpalą 15 ml sauso CH₂C1₂ kambario temperatūroje argono atmosferoje pridedama 4-nitrofenilchloroformato (1,2 g, 6 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 20 min. kambario temperatūroje, o po to praskiedžiamas CH₂C1₂. CH₂C1₂ tirpalas plaunamas 5 % NaHCO₃ (4x), vandeniu, praskiesta HCI (2x) ir vandeniu (3x), džiovinamas (Na₂SO₄), ir sukoncentravus gaunamas norimas junginys, kaip putų pavidalo liekana (2,30 g).

E. 4-[[(l,l-Dimetiletoksi)karbonil]amino]-l-piperidinkarboksirūgšties 2-[9[[(2,2,2-trifluoretil)amino]karbonil]-9H-fluoren-9-il]etilo esteris

Į maišomą 2,29 g pagaminto D skyrelyje aprašytu būdu junginio tirpalą 30 ml sauso CH₂C1₂ kambario temperatūroje argono atmosferoje pridedama 4-Boc-aminopiperidino (1,58 g, 7,90 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 2 vai, po to praskiedžiamas CH₂C1₂. CH₂C1₂ tirpalas plaunamas praskiestu NaOH (2x), vandeniu (2x), praskiestu KHSO₄ (2x) ir vandeniu (3x), džiovinamas (Na₂SO₄), ir sukoncentravus gaunama 2,63 g alyvos pavidalo liekanos. Chromatografuojant šią liekaną per 230 g silikagelio, eliuuojant heksanu-EtOAc (6:4), po to perkristalinant iš EtOAc-heksano, gaunama 2,07 g (94 %) norimo junginio.

171

Lyd. temp.: 120-122 °C.

MS (ESI-NH₃ + jonai): 562 (M+H), 579 (M+NH₄); (-jonas) 560.

Analizė: Išskaičiuota pagal C₃₉H₃₄F₃N₃O5 · 0,5 CH₃CO₂C₂H₅:

C 61,48; H 6,32; N 6,94; F 9,41.

Rasta: C 61,25; H 6,39; N 6,85; F 9,42.

180 pavyzdys

4-[(2-Fenoksibenzoil) amino] -1-piperidinkarboksirūgšties 2-[9-[ [ (2,2,2trifluoretil)amino]karbonil-9H-fluoren-9-il]etilo esteris

Į 179 pavyzdyje aprašyto junginio (898 mg, 1,6 mmol) tirpalą 3 ml sauso THF argono atmosferoje kambario temperatūroje pridedama 6 ml 4N HCl dioksane (25 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 2 vai, po to laikomas per naktį 5 °C temperatūroje. Mišinys nugarinamas vakuume, po to nugarinamas pridedant sauso dioksano (2x5 ml), džiovinamas vakuume, esant 0,5 mm slėgiui, 2 vai., ir gaunamas negrynas norimas junginys, kuris yra amorfinė liekana.

Į 428 mg (2,0 mmol) 2-fenoksibenzoinės rūgšties ir 10 ml DMF 4 ml sauso CH₂C1₂0 °C temperatūroje azoto atmosferoje pridedama 1,5 ml 2,0 M oksalilchlorido CH₂C1₂ (3,0 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 1,5 vai., sukoncentruojamas vakuume ir džiovinamas, esant 0,5 mm slėgiui, 1 vai. Gaunamas negrynas norimas chloranhidridas, kuris yra gelsva alyva. Ši alyva ištirpinama 3,2 ml CH₂C1₂.

C. 4-[(2-Fenoksibenzoillamino]-1-piperidinkarboksirūgšties 2-[9-[[(2,2,2trifluoretil)amio]karbonil-9H-fluoren-9-il]etilo esteris

172

Į pusę A skyrelyje aprašytos nevalytos medžiagos (apie 0,8 mmol) 4 ml sauso CH₂C1₂ 0 °C temperatūroje argono atmosferoje pridedama 0,46 ml (4 mmol) trietilamino. Tirpalas pamaišomas 0 °C temperatūroje 5 min., po to pridedama 2 ml B skyrelyje aprašyto junginio, ištirpinto 3,2 ml CH₂C1₂, tirpalo (apie 1,2 mmol nevalyto B skyrelyje aprašyto junginio). Reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 2,5 vai., po to praskiedžiamas CH₂C1₂. CH₂C1₂ tirpalas plaunamas praskiestu NaOH (2x), vandeniu (2x), praskiestu HCl (2x) ir vandeniu (3x), džiovinamas (Na₂SO₄), ir sukoncentravus gaunama tiršta alyva (577 mg). Chromatografiškai išvalius šią alyvą per 45 g silikagelio, eliuentu naudojant heksaną-EtOAc (1:1), gaunama 414 mg norimo junginio (79 %), kuris yra putų pavidalo medžiaga.

Lyd. temp.: 68-73 °C.

MS (ESI-NH₃ + jonai): 658 (M+H), 675 (M+NH₄).

Analizė: Išskaičiuota pagal C₃7H3₄F₃N₃O₅ · 0,2 CH₃CO₂C₂H5:

C 67,23; H 5,31; N 6,22; F 8,44.

Rasta: C 67,04; H 5,20; N 6,18; F 8,70.

181 pavyzdys

9-[4-[4-[(2-Fenoksibenzoil)amino]-l-piperidiniI]pentii]-N-(2,2,2-trifluoretiI)-9H-fluoren9-karboksamidas (monohidrochloridas)

175 pavyzdyje aprašyto junginio (1,25 g, 2,23 mmol) tirpalas 10 ml 4N vandenilio chlorido dioksane, apsaugojus nuo drėgmės kalcio chlorido džiovinimo vamzdeliu, maišomas 3 vai. Tirpalas nugariamas 30 °C temperatūroje, ir gauta kieta medžiaga ištirpinama dichlormetane, kad bendras tirpalo tūris būtų 20,0 ml. Į 10 ml šio maišomo tirpalo (apie 1,12 mmol), atšaldyto iki -10 °C, argono atmosferoje pridedama trietilamino (0,4 ml, 2,9 mmol), o po to per 10 min. 2-fenoksibenzoilchlorido (320 mg, 1,38 mmol) tirpalas 10 ml dichlormetano. Po 1 vai. reakcija stabdoma sočiu natrio bikarbonato tirpalu ir ekstrahuojama du kartus etilacetatu. Organinis ekstraktas džiovinamas (Na₂SO₄) ir nugarinamas. Išvalius sparčiosios chromatografijos metodu (5 x 20 cm kolonėlė, eliuentas etilacetatas), gaunama bespalvė alyva (603 mg, 77 %). Si alyva ištirpinama 5 ml etilacetato ir tada pridedama 0,25 ml 4N HCl dioksane. Pilamas eteris, kol susidaro lipnios nuosėdos. Nudekantavus ir išdžiovinus vakuume, gaunamas norimas junginys (650 mg), kuris yra balta kieta medžiaga.

173

Lyd. temp.: 136-138 °C.

MS (ES+ jonai): m/e 654 (M+H).

Analizė: Išskaičiuota pagal C39H40F3N3O3 + HC1 +H₂O:

C 65,95; H 6,10; N 5,92; F 8,02; Cl 4,99.

Rasta: C 65,87; H 6,08; N 5,92; F 7,96; Cl 5,13.

182 -187 pavyzdžiai

Pagal aukščiau duotuose pavyzdžiuose aprašytas metodikas pagaminti dar ir tokie junginiai:

182 pavyzdys

9-[2-[[[4-[(2-Fenoksibenzoil)amino]-l-piperidinil]karboniI]amino]etil]-N-(2,2,2trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidas

Lyd. temp.: 84-87 °C.

MS (ESI + jonas): 657 (M+H).

Analizė: Išskaičiuota pagal C₃7H₃5F₃N₄O4 + 0,2 CH₂C1₂ + 0,1 CH₃CO₂C₂H₅:

C 66,17; H 5,35; N 8,21; F 8,35.

Rasta: C 66,14; H 5,29; N 8,13; F 8,47.

183 pavyzdys

4-(Benzoil)amino]-l-piperidinil]karboksirūgšies 2-[9-[[(2,2,2trifluoretil)amino]karbonil]-9H-fIuoren-9-il]etiIo esteris

Lyd. temp.: 75-85 °C.

MS (ESI-NH₃ + jonai): 566 (M+H).

Analizė: Išskaičiuota pagal C₃iH₃oF₃N304 + 0,2 CH₃CO₂C₂Hs + 0,25 H₂O:

C 64,99; H 5,51; N 7,04; F 9,70.

Rasta: C 64,77; H 5,45; N 7,15; F 10,10.

184 pavyzdys

9-[4-[4-(Benzoil)amino]-l-piperidiniI]pentil]-N-(2,2,2-trifluoretil)-9H-fluoren-9karbokSamidas (monohidrochloridas

Lyd. temp.: 130-132 °C.

MS (ES + jonai): m/z 564 (M+H).

Analizė: Išskaičiuota pagal C₃₃H₃₆F₃N₃O₂ + HC1 + H₂O:

C 64,12; H 6,36; N 6,80; F 9,22; Cl 5,74.

174

Rasta: C 64,17; H 6,27; N 6,60; F 9,65; Cl 5,65.

185 pavyzdys

9. [4. [4. [ [ (l,l-Dimetiletoksi)karbonil]amino]-1-piperidinil ] butil] -N-(2,2,2-trifluoretil)9H-tioksanten-9-karboksamidas

Lyd. temp.: 76-79 °C.

MS (ES + jonai, NH₃): m/z 578 (M+H).

186 pavyzdys

9-[4-[4-(BenzoiIamino)-l-piperidinil]butil]-N-(2,2,2-trifluoretil)-9H-tioksanten-9karboksamidas

Lyd. temp.: 167-169 °C.

MS (ES + jonai, NH₃): m/z 582 (M+H).

187 pavyzdys

9-[4-[4-[[(2-Fenoksifenil)karbonil]amino]-l-piperidinil]butil]-N-(2,2,2-trifluoretil)-9Htioksanten-9-karboksauiidas

Lyd. temp.: 164-166 °C.

MS (ES + jonai, NH₃): m/z 674 (M+H).

Pagal šį išradimą pateikiama kita tinkamų junginių klasė, kurie yra MTP inhibitoriai, ir kurių struktūrinė formulė yra I*:

kurioje Z yra jungtis, O arba S;

X¹ ir X², nepriklausomai vienas nuo kito, yra H arba halogenas, geriausia F; x yra sveikas skaičius nuo 2 iki 6, geriausia nuo 3 iki 5, o (CH₂)_X grupėje gali būti 1, arba 3 pakaitai, kurie yra tokie patys arba skirtingi, ir yra alkilas arba halogenas; ir

175

R⁵’ yra heteroarilas, arilas, heterocikloalkilas arba cikloalkilas, ir kiekvienoje R⁵’ grupėje gali būti 1, 2, 3 arba 4 pakaitai, kurie gali būti tokie patys arba skirtingi, tokie kaip nurodyta toliau;

įskaitant I formulės piperidino N-oksidus, t.y.

įskaitant farmaciškai tinkamas jų druskas, tokias kaip šarminių metalų druskos, pvz. ličio, natrio arba kalio, žemės šarminių metalų druskas, pvz. kalcio arba magnio, o taip pat cinko arba aliuminio, bei kitų katijonų, pvz. amonio, cholio, dietanolamino, etilendiamino, t-butilamino, t-oktilamino, dehidroabietilamino, o taip pat farmaciškai tinkamus anijonus, tokius kaip chloridas, bromidas, jodidas, tartratas, acetatas, metansulfonatas, maleatas, sukcinatas, glutaratas, ir gamtinių aminorūgščių, tokių kaip argininas, lizinas, alaninas ir pan., druskas bei esterius, kaip vaisto pirmtakus.

R³* grupėje gali būti 1, 2, 3 arba 4 pakaitai, tokie kaip (1) halogenas, pvz., Cį F, CF₃ ir I, (2) heteroarilas, toks kaip monociklinė arba biciklinė sistema, kurioje yra 1, 2 arba 3 heteroatomai, tokie kaip S, N ir/arba O, ir kurioje yra nuo 2 iki 10 anglies atomų žiede arba žiedų sistemoje, toks kaip:

(3) heteroarilalkilas, kuriame heteroarilas yra toks, kaip parodyta aukščiau, pvz.

- (CH₂)_p-

176 (4) cikloheteroalkilas, kuriame yra 1, 2 arba 3 heteroatomai, tokie kaip N, S arba O, monociklinėje arba biciklinėje sistemoje, toks kaip:

(5) alkilas;

(6) arilas, toks kaip fenilas, fenilas, kuriame yra pakaitų, tokių kaip (a) halogenas, (b) alkilas, (c) CF₃O, (d) alkoksigrupe, (e) -CH(CF₃)₂, (f) CF₃ arba (g) fenilas;

(7) alkilaminogrupę, tokia kaip -NH-(CH₂)_PCF₃;

(8) alkil(aril)aminogrupė, tokia kaip -N(CH3)C₆H₅;

(9) alkiltiogrupė, tokia kaip -S-(CH₂)_PCF₃; -S-alkilas; -S-(CH₂)_PSO₂C₆H₅;

(10) alkoksigrupe, tokia kaip -O-(CH₂)_PCF₃; -O-CH(CF₃)₂; OCH₃;

(11) cikloalkilas, toks kaip cikloheksilas;

~° \ / ^C1 (12) ariloksigrupė, tokia kaip -OC₆H₅, \=s ;

(13) aminogrupė;

'f F (14) arilaminogrupė, tokia kaip 3;

ch₃o.

(15) ariltiogrupė, tokia kaip

'f -J/ v

OCH.

NC f f \ Vaa· lį _ ę_į

(16) acilas, toks kaip (a) alkanoilas, pvz. -CO-CH₃, (b) alkoksikarbonilas, toks kaip

-CO-OCF₃, (c) aroilas, toks kaip -CO-C₆H₅, \=/ , (d)

ΪΊΊ

-c-nh-ch₂-c-nh-ch₂i° heteroarilaminokarbonilas, toks kaip arilalkiloksikarbonilas, toks kaip -CO-O-CH2C6H5;

CH:

(17) ariltioalkilas, toks kaip -CH₂-S-C₆H5;

- n(ch₃)-ch₂-/^z T (18) heteroarilaminogrupė, tokia kaip

(19) arilalkoksigrupė, tokia kaip

Taigi, šio išradimo I* formulės junginiai yra junginiai, kurių struktūrinės formulės yra:

178

Be to, šiame išradime pateikiamas aterosklerozės, pankreatito arba nutukimo profilaktikos, inhibavimo arba gydymo būdas, kuriame pacientui skiriama junginio, kurio formulė I*, toks kiekis, kuris mažina mikrosominio triglicerido pernešimo baltymo aktyvumą.

Šiame išradime taip pat pateikiamas lipidų, cholesterolio ir/arba trigliceridų kiekių serume sumažinimo būdas, arba hiperlipidemijos, hiperlipoproteinemijos, hipercholesterolemijos ir/arba hipertrigliceridemijos inhibavimo ir/arba gygymo būdas, kuriame pacientui skiriama junginio, kurio formulė I*, toks kiekis, kuris mažina mikrosominio triglicerido pernešimo baltymo aktyvumą.

Tinkamos (CH₂)_X grupės (kuriose x yra 2-6, geriau 3-5) (kuriose taip pat gali būti alkileno, alkenileno arba alkinileno grupės), kaip čia apibrėžta, gali taip pat turėti 1, 2 arba

179 pakaitus, tokius kaip alkilas arba halogenas, o taip pat gali turėti vieną iš anglies atomų grandinėje, pakeistą deguonies atomu, N-H, N-alkilu arba N-arilu.

(CH₂)x grupių pavyzdžiais yra:

-CH=CH-CH₂-, -CH₂CH=CH-, -C^C-CHr, -CH₂-CO, -CH₂-CH₂-CH₂-CO-, -ch₂-oc-ch₂-, -C(CH₃)=CH-CH₂-, -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-,

-(CH₂)₂-C(CH₃)₂-CH₂CH₂-, -CH₂CH(CH₃)-, CH₂CH(C₂H₅)CH₂-, -CH(CH₃)CH₂-, -CH(C₂H₅)CH₂CH₂-, -CH(CH₃)CH(CH₃)-, -ch₂ch₂o-co-, -ch₂ch₂nh-co-, -CH₂CH₂-N(CH₃)-CO-, -CH₂-C(CH₃)₂-CH₂-, -(CH₂)₅-, -(CH₂)₂-CF₂-CH₂-,

-CH₂-CHC1-CH₂-, -(CH₂)₂-CH(CH₃)-, -CH₂-CH(CH₃)-C(CH₃)₂-,

-CH₂-CH(CH₃)-CH(CH₃)-CH₂-, -CH₂-CH(CH₃)-CH₂-CH(CH₃)-,

-(CH₂)₃-C(CH₃)₂- arba -(CH₂)₃-CH(CH₃)-.

Čia naudojamas terminas “heteroarilas” (vienas arba kaip kitos grupės dalis) yra apibrėžtas aukščiau. Papildomi “heteroarilų” pavyzdžiai parodyti žemiau.

ir panašūs, ir taip pat įeina visi galimi N-oksidai.

Tinkamiausi I* formulės junginiai yra tokie, kuriuose:

Z yra jungtis;

X¹ ir X² yra H;

R⁵’ yra arilas, toks kaip fenilas, turintis pakaitus:

CH (1) arilą, tokį kaip fenilas,

O^CF3·

Cl

180 (2) heteroarilą, tokį kaip (c) halogeną, tokį kaip Cl.

N

R⁵’ yra heteroarilas, toks kaip arna (1) aroilas, toks kaip -CO-C₆H₅, , kuriame yra pakaitai:

- S

Cl (2) ariltiogrupė, tokia kaip , ir geriau, kai R⁵’ pakaitas yra padėtyje, gretimoje prie anglies atomo, prijungto prie -COgrupės.

(CH₂)_x yra -(C.H₂)₄- arba -CH₂-CH₂-CF₂-CH₂-.

Toliau duodami pavyzdžiai atstovauja tinkamiausius išradimo įgyvendinimo variantus. Visos temperatūros yra duodamos °C, jeigu nepažymėta kitaip.

Pastaba: terminas “sparčioji chromatografija”, naudojamas toliau duodamuose pavyzdžiuose, reiškia chromatografiją, vykdomą naudojant EM Industries Silica Gel 60, 230-400 mešų, esant 10-20 psi azoto slėgiui.

1* pavyzdys

9-[4-[4-([l,l-Bifenil]-4-ilkarbonil)amino]-l-piperidinil]-3,3-difluorbutil]-N-(2,2,2trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksainidas (monohidrochloridas) cf₃ch₂

N

H

181

A.

OEt

OH

HOOC-CH₂-CF₂COC)H (5,18 g, 33,6 mmol), acetilchlorido (5,2 ml) ir acto rūgšties anhidrido (5,2 ml) mišinys šildomas 50 °C temperatūroje argono atmosferoje 1 vai. Mišinys atšaldomas ir nugarinamas. Liekana ištirpinama EtOH (20 ml) ir maišoma kambario temperatūroje argono atmosferoje. Po 16 vai. tirpalas nugarinamas, liekana ištirpinama Et₂O, tirpalas džiovinamas (Na₂SO₄), ir gaunamas norimas junginys, kuris yra bespalvė alyva (5,91 g, 97 % medžiagų balansas). Šis junginys naudojamas nevalytas.

B.

OEt

OH

Į maišomą A skyrelyje aprašyto junginio (1,82 g, 10,0 mmol) tirpalą THF (10 ml) kambario temperatūroje argono atmosferoje pridedama boro-metilsulfido komplekso (1,25 ml, 13,2 mmol) dichlormetane (14 ml). Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu. Po 24 vai. reakcijos mišinys atšaldomas, pridedama metanolio (20 ml) ir vėl virinama su grįžtamu šaldytuvu. Po 1 vai. didžioji dalis tirpiklių nudistiliuojama atmosferos slėgyje. Liekana nugarinama sumažintame slėgyje, ir gaunamas norimas junginys (1,45 g, 86 %), kuris yra bespalvė alyva.

C.

Į maišomą B skyrelyje aprašyto junginio (1,40 g, 8,33 mmol) tirpalą DMF (10 ml) kambario temperatūroje argono atmosferoje pridedama Ph₂tBuSiCl (2,6 ml, 9,2 mmol) ir imidazolo (1,4 g, 21 mmol). Po 2 vai. reakcija stabdoma vandeniu ir ekstrahuojama tris kartus eteriu. Organiniai ekstraktai sumaišomi, džiovinami (Na₂SO₄), ir nugarinus

182 gaunama ruda alyva. Išvalius sparčiosios chromatografijos metodu per silikagėlį (5 x 20 cm kolonėlė, 2:7 dichlormetanas/heksanai), gaunamas norimas junginys (1,83 g, 54 %), kuris yra bespalvė alyva.

D.

OH

OSiPh₂tBu

Į maišomą C skyrelyje aprašyto junginio (1,73 g, 4,26 mmol) tirpalą THF (5 ml) kambario temperatūroje argono atmosferoje pridedama ličio borhidrido tirpalo (1,2 ml, 2,4 mmol, 2M THF). Po 16 vai. reakcijos mišinys veikiamas sočiu natrio bikarbonato tirpalu ir ekstrahuojama tris kartus EtOAc. Organiniai ekstraktai džiovinami (Na₂SO₄), ir nugarinus gaunamas norimas junginys (1,51 g, 97 %), kuris yra bespalvė alyva. Šis junginys naudojamas tolimesnėje reakcijoje nevalytas.

E.

OCH₂OCH₂Ph

OSiPh₂tBu

Į maišomą D skyrelyje aprašyto junginio (1,50 g, 4,12 mmol) tirpalą diizopropiletilamine (5 ml) 10 °C temperatūroje argono atmosferoje pridedama iš karto benziloksimetilchlorido (BomCl) (0,7 ml, 4,9 mmol). Per 10 min. pradeda darytis nuosėdos. Po 1 vai. į reakcijos mišinį įpilama heksano, ir gauta suspensija plaunama 10 % druskos rūgštimi (20 ml) ir vieną kartą vandeniu. Organinis sluoksnis džiovinamas (MgSO₄), ir nugarinus gaunama gelsva alyva. Išvalius sparčiosios chromatografijos metodu per silikagėlį (5 x 20 cm kolonėlė, 2:3 dichlormetanas/heksanas), gaunamas norimas junginys (1,77 g, 89 %), kuris yra bespalvė alyva.

F.

OBom .

OH

Į maišomą E skyrelyje aprašyto junginio (1,72 g, 3,55 mmol) tirpalą THF (5 ml) kambario temperatūroje argono atmosferoje pridedama tetrabutilamonio fluorido tirpalo

183 (TBAF, 7,5 ml, 7,5 mmol, 1M THF). Po 1 vai. reakcija stabdoma sočiu natrio chlorido tirpalu ir ekstrahuojama du kartus EtOAc. Sumaišyti ekstraktai džiovinami (Na₂SO₄) ir nugarinami. Išvalius sparčiosios chromatografijos metodu per silikageiį (5 x 12 cm kolonėlė, 1:9 EtOAc/dichlormetanas), gaunamas norimas junginys (774 mg, 89 %), kuris yra bespalvė alyva.

G.

Į maišomą F skyrelyje aprašyto junginio (770 mg, 3,13 mmol), trifenilfosfino (826 mg, 3,15 mmol) ir imidazolo (470 mg, 6,9 mmol) tirpalą THF (10 ml) kambario temperatūroje argono atmosferoje per 10 min. sulašinamas jodo (800 mg, 3,15 mmol) tirpalas THF (5 ml). Reakcijos mišinys praskiedžiamas eteriu ir plaunamas vieną kartą sočiu natrio bikarbonato tirpalu, kuriame yra 5 % NaHSCE. Organinis ekstraktas džiovinamas (Na₂SO₄) ir nugarinamas. Išvalius sparčiosios chromatografijos metodu per silikageiį (5 x 10 cm kolonėlė, dichlormetanas), gaunamas norimas junginys (935 mg, 84 %), kuris yra bespalvė alyva.

Į 9-fluorenkarboksirūgšties (631 mg, 3,0 mmol) tirpalą THF (5 ml) argono atmosferoje -10 °C temperatūroje per 10 min. supilamas natrio bis(trimetilsilil)amido tirpalas (6,2 ml, 6,2 mmol, 1M THF). Gauta suspensija maišoma 60 min., o po to supilamas G skyrelyje aprašyto junginio (930 mg, 2,61, mmol) tirpalas THF (5 ml). Reakcijos mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros ir maišoma toliau. Po 48 vai. reakcija stabdoma 10 % citrinos rūgšties tirpalu ir ekstrahuojama du kartus EtOAc. Organiniai ekstraktai sumaišomi, džiovinami (MgSO₄) ir nugarinami. Alyvos pavidalo liekana ištirpinama dichlormetane (10 ml) ir kambario temperatūroje veikiama

184 oksalilchloridu (0,52 ml, 6,0 mmol) ir DMF (0,1 ml). Po 1 vai. reakcijos mišinys nugarinamas, ir liekana ištirpinama dichiormetane (5 ml). Šis tirpalas 0 °C temperatūroje argono atmosferoje per 10 min. sulašinamas j maišomą trifluoretilamino hidrochlorido (502 mg, 3,70 mmol) ir Et₃N (1,12 ml, 8 mmol) suspensiją dichiormetane (10 ml). Po 1 vai. reakcija stabdoma 10 % citrinos rūgšties tirpalu ir ekstrahuojama du kartus EtOAc. Organiniai ekstraktai sumaišomi, džiovinami (MgSO₄) ir nugarinami. Išvalius sparčiosios chromatografijos metodu (5 x 20 cm kolonėlė, 1 1 dichlormetano, po to 5:95 eteris/dichlormetanas), gaunama CH2=CHCF₂CH₂OBom (375 mg, 47 %) ir norimas junginys (120 mg, 9 %), uris yra bespalvė alyva.

Maišoma H skyrelyje aprašyto junginio (108 mg, 0,208 mmol) ir 20 % Pg(OH)₂ ant anglies (200 mg) suspensija cikloheksene (2 ml) ir etanolyje (5 ml) virinama su grįžtamu šaldytuvu argono atmosferoje 2 vai. Reakcijos mišinys atšaldomas, nugarinamas, praskiedžiamas EtOAc, džiovinamas (MgSO₄) ir nufiltruojamas per 0,75 m nailono filtrą. Nugarinus gaunamas norimas junginys (53 mg, 64 %), kuris yra bespalvė alyva.

Į I skyrelyje aprašyto junginio (50,9 mg, 0,128 mmol) ir piridino (68 ml, 0,8 mmol) tirpalą dichiormetane (1 ml) 0 °C temperatūroje argono atmosferoje per 2 min. pridedama trifluormetansulforūgšties anhidrido (40 ml, 0,15 mmol). Po 1 vai. reakcija stabdoma 1M HCI ir ekstrahuojama du kartus EtOAc. Organiniai ekstraktai sumaišomi, džiovinami (MgSO₄), ir nugarinus gaunamas norimas junginys (68 mg, 100 %), kuris yra oranžinė kristalinė medžiaga.

185

K.

Į 2-bifenilkarboksirūgšties (31,2 g, 160 mmol) tirpalą metileno chloride (300 ml) pridedama oksalilchlorido (21 ml, 280 mmol), o po to keli lašai DMF. Reakcijos mišinys smarkiai burbuliuoja; jis maišomas argono atmosferoje kambario temperatūroje 2 vai. Tirpiklis nugarinamas vakuume žemesnėje nei 25 °C temperatūroje, o liekana ištirpinama metileno chloride (250 ml). Šis tirpalas -5 °C temperatūroje sulašinamas j 4aminobenzilpiperidino (Aldich, 25,0 g, 130 mmol) ir trietilamino (46 ml, 330 mmol) tirpalą metileno chloride (200 ml). Pabaigus lašinti, reakcijos mišinys maišomas šioje temperatūroje 30 min. Tada mišinys plaunamas du kartus vandeniu ir vieną kartą sočiu natrio chlorido tirpalu. Organinis sluoksnis džiovinamas (Na₂SO₄), ir nugarinus tirpiklį vakuume, gaunamas norimas junginys (56,6 g, 95,4 %), kuris yra gelsva kieta medžiaga.

K(2)

N

H

Į K(l) skyrelyje aprašyto junginio (55,5 g, 150 mmol) tirpalą etanolyje (500 ml) pridedama ciklohekseno (167 ml, 1,6 mol) ir 20 % paladžio hidroksido ant anglies (11,1 g). Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu ir maišomas šioje temperatūroje 2,75 vai. Šiltas reakcijos mišinys filtruojamas per celitą (Celite®) ir perplaunama etanoliu ir metanoliu. Filtratas koncentruojamas vakuume, ir gaunama gelsva alyva. Ši alyva trinama du kartus su eteriu, ir gaunama gelsva kieta medžiaga (30,1 g).

186

L.

Į maišomą J skyrelyje aprašyto junginio (68 mg, 0,126 mmol) tirpalą toluene (2 ml) kambario temperatūroje argono atmosferoje supilamas K skyrelyje aprašyto junginio (84 mg, 0,3 mmol) tirpalas DMF (0,5 ml). Tirpalas pašildomas iki 50 °C. Po 14 vai. reakcijos mišinys atšaldomas, praskiedžiamas eteriu ir perplaunamas vieną kartą sočiu natrio bikarbonato tirpalu. Organinis sluoksnis džiovinamas (Na₂SO₄) ir nugarinamas. Išvalius sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelj (1 x 10 cm kolonėlė, EtOAc), gaunamas norimas junginys kaip laisva bazė (57 mg, 68 %), kuri yra balta putų pavidalo medžiaga. Si medžiaga ištirpinama dichlormetane ir 0,1 ml 4 N vandenilio chlorido. Nugarinus tirpiklį, gaunama norimo junginio HC1 druska (59 mg, lyd. temp.: 115-118 °C).

Plonasluoksnė chromatografija (silikagelis 60, EtOAc; laisva bazė): R_f = 0,20.

Masių spektrai (elektronų srautas + jonai): m/z 662 (M+H).

2* pavyzdys

9- [4- [4- [ [(4’-Chlor- [l,l’-bifenil] -2-il)karbonil]amino]-l-piperidinil] buti!]-N-(2,2,2trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)

187

A.

Šis junginys pagamintas Mejerio metodu, panaudojant p-chlorfenilmagnio bromido prijungimą pagal Grinjarą prie o-metoksifenil-l,l-dimetilizoksazolo ir hidrolizę 6N HCI.

B. 9- [4- [4- [ [ (4’-Chlor- [ 1,1 ’-bifenil ]-2-il)karbonil] amino] -l-piperidinil] butil] - N(2,2,2-trifluoretiI)-9H-fIuoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)

Į A skyrelyje aprašytos rūgšties (2,0 g, 8,6 mmol) tirpalą metileno chloride (35 ml) pridedama 2M oksalilchlorido tirpalo (6,0 ml, 12 mmol) dichlormetane, o po to 2 lašai DMF. Reakcijos mišinys smarkiai burbuliuoja; jis maišomas argono atmosferoje kambario temperatūroje 2 vai. Tirpiklis nugarinamas vakuume žemesnėje nei 25 °C temperatūroje, o liekana ištirpinama THF (50 ml). Šis tirpalas 0 °C temperatūroje sulašinamas į 11* pavyzdžio C skyrelyje aprašyto diamino (4,45 g, 8,6 mmol) ir trietilamino (3,54 g, 35 mmol) tirpalą THF (150 ml). Reakcijos mišinys maišomas tirpstančio ledo vonioje 1 vai., sušildomas iki kambario temperatūros ir maišomas 48 vai. Mišinys praskiedžiamas etilacetatu (200 ml) ir plaunamas vieną kartą vandeniu. Organinis sluoksnis džiovinamas (MgSO₄), ir vakuume nugarinus tirpiklį, gaunama nelabai baltų putų pavidalo kieta medžiaga, kuri valoma trinant su etilacetatu. Gaunama balta kieta medžiaga.

Ši medžiaga ištirpinama eteryje (100 ml) ir veikiama IM HCI eteryje (10 ml, 10 mmol). Gauti balti milteliai nufiltruojami, džiovinami 55 °C temperatūroje (20 mm Hg) per naktį, ir gaunama 3,95 g (67 %) norimo junginio, kuris yra balti milteliai.

Lyd. temp.: 140-150 °C..

MS (ES + jonai) m/z 660 (M+H); 1 Cl izotopo vaizdas.

Analizė: Išskaičiuota pagal C38H37F3N3O2CI + HCI:

C 63,07; H 5,71; N 5,81.

Rasta: C 62,79; H 5,62; N 6,05.

3* pavyzdys

9- [4- [4- [ [ [ 1- (Fenilmetii)-2-piperidinil] karbonil] amino] - l-piperidinil] butil] -N -(2,2,2trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidas (dihidrochloridas)

188

A.

Ph / K^COOEt

Į etilpipekolinato hidrochlorido (1,0 g, 5,2 mmol) ir kalio karbonato (1,5 g, 11,4 mmol) suspensiją DMF (10 ml) argono atmosferoje sulašinamas benzilbromidas (700 ml, 5,7 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 2,5 vai, po to tirpiklis nugarinamas vakuume. Liekana paskirstoma tarp dichlormetano (10 ml) ir vandens (10 ml), ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas dichlormetanu (3 x 10 ml). Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami natrio sulfatu, ir sukoncentravus vakuume, gaunama drumsta alyva, kuri chromatografuojama per silikagelį (10 g, 10 % etilacetatas heksane). Grynos frakcijos sumaišomos, ir nugarinus gaunamas norimas junginys (1,24 g, 97 %), kuris yra bespalvė alyva.

A skyrelyje aprašyto junginio (600 mg, 2,4 mmol) ir IN KOH (7,2 ml) bifazinis mišinys dioksane maišomas kambario temperatūroje per naktį, po to šildomas 50 °C temperatūroje 2 dienas. Mišinys atšaldomas iki kambario temperatūros, tada IN HCI parūgštinamas iki pH 2. Siek tiek drumstas mišinys sukoncentruojamas vakuume, po to siurbiamas, esant giliam vakuumui, per naktį. Kietas produktas maišomas'su chloroformu (10 ml) 15 min., po to nufiltruojamas. Vakuume sukoncentravus filtratą, gaunamas norimas junginys (411 mg, 67 %), kuris yra geltona putų pavidalo medžiaga.

189

Į 11* pavyzdžio C skyrelyje aprašyto junginio (404 mg, 0,78 mmol), hidroksibenzotriazolo (105 mg, 0,78 mmol) ir 4-metilmorfolino (300 ml, 2,7 mmol) mišinį dichlormetane (3 ml) argono atmosferoje pridedama etil-3-(3dimetilamino)propilkarbodiimido (164 mg, 0,86 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 24 vai., praskiedžiamas dichlormetanu (20 ml) ir plaunamas sočiu natrio bikarbonato tirpalu (5 ml). Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu (2x5 ml) ir džiovinamas natrio sulfatu. Nugarinus gaunama geltona dervos pavidalo medžiaga. Valoma sparčiosios chromatografijos metodu (4 % metanolis dichlormetane) per silikagelį (50 g). Grynos frakcijos sumaišomos, ir nugarinus gaunama bespalvė alyva. Gautas produktas ištirpinamas metanolyje (1 ml) ir pridedama vandenilio chlorido tirpalo etilo eteryje (1,1 M, 1,1 ml). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 10 min., po to sausai nugarinamas. Produktas džiovinamas vakuuminėje krosnyje (55 °C, 24 vai.), ir gaunamas norimas junginys (302 mg, 54 %), kuris yra balta kieta medžiaga.

Lyd. temp.: 161-165 °C.

MS (ES + jonas): 647 (M+H).

Analizė: Išskaičiuota pagal C38H47F3N4O2CI2 · 1,5 H₂O:

C 61,12; H 6,75; N 7,50; Cl 9,50; F 7,63.

Rasta: C 60,97; H 6,77; N 7,40; Cl 9,18; F 7,34.

4* pavyzdys

N-(2,2,2-Trifluoretil)-9-[4-[4-[[[4-(trifluormetil)[l,l-bifeniI]-2-il]karboniĮ]amino]-lpiperidinil]butil]-9H-fluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)

190

Į maišomą \=s (3,08 g, 19,0 mmol) tirpalą THF (20 ml) kambario temperatūroje argono atmosferoje pridedama trietilamino (2,80 ml, 20,0 mmol), dietilkarbamilchlorido (2,50 ml, 19,5 mmol) ir dimetilaminopiridino (100 mg). Reakcijos mišinys šildomas 50 °C temperatūroje 18 vai. Mišinys atšaldomas, praskiedžiamas eteriu, plaunamas 10 % citrinos rūgšties tirpalu, sočiu natrio chlorido tirpalu ir džiovinamas (MgSO₄). Išvalius sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį (5 x 15 cm kolonėlė, 55:45 heksanas/dichlormetanas), gaunamas norimas junginys (4,35 g, 89 %), kuris yra bespalvė alyva.

B.

f₃c

OCONEt₂ co₂h

Į liepsnoje iškaitintą trigurklę kolbą su lašinamuoju piltuvu ir termometru argono atmosferoje pridedama THF (100 ml) ir Ν,Ν,Ν,Ν-tetrametiletilendiamino (TMEDA, 4,4 ml, 29,2 mmol). Gautas tirpalas atšaldomas iki -73 °C ir per 1 min. sulašinamas antr.butilličio tirpalas heksane (22,0 ml, 1,25 M, 27,5 mmol). Po 30 min. per 20 min. supilamas A skyrelyje aprašyto junginio (5,90 g, 22,6 mmol) tirpalas THF (20 ml). Dar po 1 vai. per tirpalą leidžiamos sauso anglies dioksido dujos. Šaldymo vonia nuimama, ir reakcijos mišiniui leidžiama sušilti iki 0 °C. Drumstas tirpalas tuoj pat veikiamas 10 % citrinos rūgšties tirpalu, ekstrahuojamas du kartus EtOAc, džiovinamas (MgSO₄), ir nugarinus

191 gaunamas norimas junginys (5,88 g, 85 %), kuris yra balta kieta medžiaga. Lyd. temp.: 124126 °C.

C.

OH

B skyrelyje aprašyto junginio (2,28 g, 7,47 mmol) suspensija 6 M vandenilio chloride (25 ml) argono atmosferoje virinama su grįžtamu šaldytuvu 1 vai. Reakcijos mišinys atšaldomas, praskiedžiamas vandeniu, plaunamas ir nufiltruojamas. Drėgna nufiltruota medžiaga ištirpinama EtOAc, tirpalas džiovinamas (MgSO₄), ir nugarinus gaunamas norimas junginys (1,52 g, 99 %), kuris yra balta kieta medžiaga. Lyd. temp.: 148149 °C.

Į maišomą C skyrelyje aprašyto junginio (1,50 g, 7,28 mmol) tirpalą DMF (20 ml) argono atmosferoje kambario temperatūroje pridedama kalio karbonato (2,8 g, 20 mmol). Suspensija pašildoma iki 50 °C ir pridedama dimetilsulsato (1,9 ml, 20 mmol). Po 1 vai. reakcijos mišinys veikiamas 10 % citrinos rūgšties tirpalu (20 ml) ir ekstrahuojamas 2 kartus eteriu.Sumaišyti ekstraktai plaunami vandeniu, džiovinami (MgSO₄), ir nugarinus gaunamas norimo junginio metilo esteris (1,71 g, 100 %), kuris yra bespalvė alyva.

Ši alyva ištirpinama THF (10 ml), pridedama 3M natrio hidroksido tirpalo (10 ml), ir mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu argono atmosferoje 1 vai. Tirpalas atšaldomas, supilamas į šaltą 1M vandenilio chloridą ir ekstrahuojamas du kartus dichlormetanu. Ekstraktai sumaišomi, džiovinami (MgSO₄), ir nugarinus gaunamas norimas junginys (1,45 g, 91 %), kuris yra balta kieta medžiaga. Lyd. temp.: 105-107 °C.

192

E.

OH

Į maišomą D skyrelyje aprašyto junginio (1,40 g, 6,36 mmol) tirpalą dichlormetane (10 ml), apsaugant jį nuo drėgmės draieritu (Drierite) užpildytu vamzdeliu, kambario temperatūroje pridedama oksalilo chlorido (1,00 ml, 11,5 mmol) ir DMF (50 ml). Po 2 vai. tirpalas nugarinamas, ir liekana ištirpinama dichlormetane (20 ml). Į šį tirpalą kambario temperatūroje argono atmosferoje pridedama Et₃N (1,02 ml, 7,33 mmol), o po to 2-amino2-metil-l-propanolio (0,70 ml, 7,33 mmol). Vyksta egzoterminė reakcija, ir susidaro oranžinis tirpalas. Po 13 vai. reakcijos mišinys praskiedžiamas dichlormetanu, plaunamas du kartus 10 % citrinos rūgštimi, džiovinamas (MgSO₄), ir nugarinus gaunamas norimas junginys (2,08 g, >100 % medžiagų balansas), kuris yra balta putų pavidalo medžiaga.

F.

^-OMe

Į E skyrelyje aprašyto junginio (2,08 g) tirpalą dichlormetane (20 ml) kambario temperatūroje ir apsaugant nuo drėgmės draieritu (Drierite) užpildytu vamzdeliu, pridedama tionilo chlorido (1,9 ml, 23,6 mmol). Tirpalas maišomas 2 vai., po to praskiedžiamas dichlormetanu ir supilamas į ledo ir sotaus natrio bikarbonato tirpalo (1:1) mišinį. Vandeninis sluoksnis pašarminamas 1M kalio hidroksido tirpalu iki pH 8 ir ekstrahuojamas du kartus dichlormetanu. Organiniai ekstraktai sumaišomi, džiovinami (Na₂SO₄) ir nugarinami. Išvalius sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį (5 x 10 cm kolonėlė, 1:9 EtOAc/dichlormetanas), gaunamas norimas*junginys (1,56· g, 90 %, skaičiuojant pagal D skyrelyje aprašytą junginį), kuris yra balta kieta medžiaga. Lyd. temp. 55-57 °C.

193

Į maišomą F skyrelyje aprašyto junginio (1,17 g, 4,28 mmol) tirpalą THF 0 °C temperatūroje argono atmosferoje per 5 min. supilamas fenilmagnio bromido tirpalas (1,7 ml, 3M eteryje, 5,1 mmol). Pamaišius dar 10 min., ledo vonia nuimama ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje. Po 2 vai. reakcija stabdoma sočiu amonio chlorido tirpalu ir ekstrahuojama du kartus EtOAc. Ekstraktai sumaišomi, džiovinami (Na₂SO₄), ir nugarinus gaunama ruda alyva. Išvalius sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį (5 x 15 cm kolonėlė, 0,5 1 heksano, po to dichlormetanas), gaunamas norimas junginys (1,36 g, 100 %), kuris yra bespalvė alyva.

G skyrelyje aprašyto junginio (1,25 g, 3,91 mmol) suspensija 6M vandenilio chloride (25 ml) virinama su grįžtamu šaldytuvu 13 vai. Reakcijos mišinys atšaldomas ir ekstrahuojamas du kartus dichlormetanu. Ekstraktai sumaišomi, džiovinami (MgSO₄) ir nugarinami. Išvalius sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį (5 x 15 cm kolonėlė, EtOAc), gaunamas norimas junginys (395 mg, 38 %), kuris yra balta kieta medžiaga. Lyd. temp.: 120-122 °C.

194

H skyrelyje aprašyto junginio (380 mg, 1,43 mmol) tirpalas tionilo chloride (3 ml) maišomas kambario temperatūroje, apsaugant nuo drėgmės draieritu (Drierite) užpildytu vamzdeliu. Po 2 vai. reakcijos mišinys nugarinamas, pridedama dichlormetano ir vėl nugarinama. Pusiau kieta liekana ištirpinama dichlormetane (5 ml) ir 0 °C temperatūroje argono atmosferoje sulašinama į 11* pavyzdžio C skyrelyje aprašyto junginio (816 mg, 1,57 mmol), Et₃N (0,7 ml, 5 mmol) ir DMAP (50 mg, 0,4 mmol) tirpalą 10 ml dichlormetano. Pabaigus lašinti, reakcijos mišinys sušildomas iki kambario temperatūros ir maišomas 3 vai. Mišinys praskiedžiamas EtOAc, plaunamas vieną kartą sočiu natrio bikarbonato tirpalu, džiovinamas (Na₂SO₄) ir nugarinamas. Išvalius sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį (5 x 15 cm kolonėlė, 3:17 heksanai/EtOAc), gaunamas norimas junginys (laisva bazė) (640 mg, 65 %), kuris yra bala putų pavidalo medžiaga. Ši medžiaga ištirpinama dichlormetane (5 ml) ir veikiama 4M vandenilio chloridu dioksane (0,3 ml). Ngarinus gaunamas norimas junginys, kuris yra vandenilio chlorido druska (670 mg).

Lyd. temp.: 129-134 °C.

MS (ES + jonai) m/z 694 (M+H).

5* pavyzdys

9-[4-[4-[[2-Chlor-5-(trifluormetiI)benzoil]amino]-l-piperidinil]butiI]-N-(2,2,2trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidas (N-oksidas)

Į 111* pavyzdyje aprašyto laisvo amino (8,50 g, 13,0 mmol) tirpalą metileno chloride (35 ml) supilamas 35 % peracto rūgšties tirpalas acto rūgštyje (3,7 ml, 15 mmol). Po 1 vai. vėl įpilama 3,7 ml peracto rūgšties tirpalo (15 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 16 vai. kambario temperatūroje, praskiedžiamas toluenu (200 ml) ir nugarinama. Liekana siurbiama vakuume iki pastovaus svorio. Bespalvė liekana

195 ištirpinama CHCl₃/metanolyje (100 ml, 9:1), ir sukoncentravus gaunama nelabai balta kieta putų pavidalo medžiaga, kuri perkristalinama iš dichlormetano/metanolio mišinio (10:1, 10 ml). Medžiagos išeiga 2,3 g. Pokristalizacinis tirpalas valomas sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu per silikagelį (7:93 metanolis/dichlormetanas), ir gaunama 4,2 g grynos medžiagos. Sumaišius kietas medžiagas, gaunama 6,5 g (75 %) norimo junginio, kuris yra balta kieta medžiaga.

Lyd. temp.: 131-136 °C; medžiaga vėl sukietėja: lyd. temp.: 198-200 °C (skyla).

MS (ES + jonai): m/z 668 (M+H), monochloro izotopo vaizdas.

Analizė: Išskaičiuota pagal C₃₃H32F₆N₃O3C1 · H₂O:

C 57,77; H 5,00; N 5,78; Cl 5,06.

Rasta: C 57,44; H 5,11; N 5,78; Cl 5,06.

6A* pavyzdys

N-(2,2,2-Trifluoretil)-9-[4-[4-[[[4’-(trifluormetil)l,l-bifenil]-2-iI]karbonil]amino]-lpiperidinil]butil-9H-fluoren-9-karboksamidas (N-oksidas)

10A* pavyzdyje aprašyto junginio (200 mg, 0,274 mmol) tirpalas CH₂C1₂ (5 ml) 0 °C temperatūroje supilamas į sotaus NaHCO₃ tirpalą (5 ml). Po kelių minučių supilamas meta-chlorperbenzoinės rūgšties (63 mg, 80 %, 0,292 mmol) tirpalas CH₂C1₂ (2 ml). Kita meta-chlorperbenzoinės rūgšties dalis (23 mg, 80 %, 0,107 mmol) sudedama per tris kartus per kitą valandą, kai reakcijos mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros. Po 1,45 vai. reakcijos mišinys paskirstomas tarp ir sotaus NaHCO₃ tirpalo. Vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas du kartus CH₂C1₂, organinis ekstraktas džiovinamas Na₂SO₄, ir sukoncentravus vakuume, gaunama bespalvių putų pavidalo medžiaga (200 mg). Si liekana valoma sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu (sitikagelis, 50 ml), eliuuojant 5 % MeOH:CH₂Cl2, po to 10 % MeOH:CH₂Cl₂ su 1 % NH₄OH, ir gaunamas norimas junginys (151 mg, 77,6 %), kuri yra bespalvė kieta medžiaga.

196

Lyd. temp.: 136-142 °C (susitraukia 115 °C temperatūroje). R_f = 0,38 (10 MeOH:CH₂Cl₂).

MS (ES + jonai): m/z 710⁺ (M+H).

6B* pavyzdys

N-(2,2,2-Trifluoretil)-9- [4- [4- [ [ [4’-(trifluormetil) 1,1-bifenil] -2-il] karbonil] amino] -1piperidinil]butil-9H-fluoren-9-karboksamidas (N-oksidas)

(kitas gavimo būdas)

Į 10A* pavyzdyje aprašyto junginio (5,3 g, 7,64 mmol) tirpalą CH₂C1₂ (20 ml) adiabatinėje vandens vonioje pridedama peracto rūgšties (1,7 ml, 32 % acto rūgštyje, 8,08 mmol). Kita peracto rūgšties dalis (0,9 ml, 32 % acto rūgštyje, 4,28 mmol; viso 12,3 mmol) sudedama per tris kartus per 1,5 vai. Reakcijos mišinys paskirstomas tarp ir IN KOH, vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas du kartus CH₂C1₂, sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami H₂O, džiovinami Na₂SO₄, ir sukoncentravus vakuume, gaunama putų pavidalo medžiaga (4,95 g). Ši liekana perkristalinama iš karšto EtOH ir H₂O ir gaunama bespalvė kieta medžiaga, kurioje dar yra priemaišų. Negryna medžiaga (5,5 g, sumaišyta su tokios pačios reakcijos produktu, gautu išeinant iš 0,93 mmol 10A* pavyzdyje aprašyto junginio), gali būti valoma sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu (silikagelis, 200 g), eliuuojant 10 % MeOH:CH₂Cl₂. Gaunamas norimas junginys (3,5 g, 57 %), kuris yra bespalvė kieta medžiaga.

7* pavyzdys

9-[4-[4-[[2-(2-Benzotiazolil)benzoil]amino-l-piperidinil]butil]-N-(2,2,2-trifluoretil)-9Hfluoren-9-karboksamidas (N-oksidas)

197

9* pavyzdyje aprašyto junginio (laisva bazė, 14,589 g, 21,3 mmol) tirpalas CH₂C1₂(«300 ml) kambario temperatūroje veikiamas 4,40 ml 32 % peracto rūgšties praskiestoje HOAc. Po 2 vai. dar pridedama peracto rūgšties tirpalo (1,2 ml) ir maišoma 1 vai. Mišinys skaldomas sočiu NaHCO₃, ir atskiriamas CH₂C1₂ sluoksnis. Organinis ekstraktas plaunamas pusiau sočiu NaCl, džiovinamas (Na₂SO₄) ir nufiltruojamas. Tirpalas praskiedžiamas EtOAc (« 200 ml) ir paliekamas stovėti, kol susidaro baltos nuosėdos. Jos nufiltruojamos, perplaunamos EtOAc ir Et₂O, ir išdžiovinus vakuume, gaunamas norimas junginys (8,582 g, 55 %, įvedus pataisą dėl tirpiklio).

Lyd. temp.: 189-191 °C.

MS (ESI) (M+H) ⁺ 699; (M-H)' 697.

8* pavyzdys

9- [4- [4- [ (5-Chlor-2-metilbenzoil)amino] -1-piperidinil] butil] -N-(2,2,2-trifluoretil)-9Hfluoren-9-karboksamidas (N-oksidas)

A.

198

junginio (6,22 g, 12,0 mmol), N-metilmorfolino (3,30 ml, 30,0 mmol) ir HOBt· H₂O (1,80 g, 12,0 mmol) suspensiją dichlormetane (100 ml) kambario temperatūroje argono atmosferoje pridedama EDAC (2,61 g, 13,7 mmol). Per 1 vai. pasidaro skaidrus geltonas tirpalas. Po 3 vai. reakcijos mišinys paskirstomas tarp EtOAc ir sotaus natrio bikarbonato tirpalo. Organinis ekstraktas plaunamas sočiu NaCl tirpalu, džiovinamas (Na₂SO₄) ir nugarinamas. Gauta kieta medžiaga perkristalinama iš EtOAc/heksanų, ir gaunama norimo junginio laisva bazė (6,56 g, 91 %). Lyd. temp. 201-202 °C.

Ši laisva bazė ištirpinama dichlormetane (25 ml) ir veikiama 4M vandenilio chloridu dioksane (3 ml). Nugarinus gaunamas norimas junginys vandenilio chlorido druskos pavidalu (7,15 g, 100 %), kuris yra amorfinė kieta medžiaga.

Analizė: Išskaičiuota pagal C₃3H35F3N₃O₂C1 + HCl + 0,4 H₂O + 0,22 dioksano:

C 61,55; H 5,88; N 6,36; Cl 10,72.

Rasta: C 61,56; H 5,86; N 6,28; Cl 10,95.

Į greitai maišomą A skyrelyje aprašyto junginio (635 mg, 1,00 mmol) ir natrio bikarbonato (100 mg, 1,2 mmol) suspensiją dichlormetane (20 ml) ir sotaus natrio bikarbonato tirpalą (5 ml) kambario temperatūroje argono atmosferoje per 20 min. dalimis pridedama m-chlorperbenzoinės rūgšties (mCPBA, 220 mg, 80 % grynumo, 1,05 mmol).

199

Po 1 vai. reakcijos mišinys praskiedžiamas dichlormetanu ir plaunamas du kartus sočiu natrio bikarbonato tirpalu. Organinis sluoksnis džiovinamas (MgSO₄) ir nugarinamas. Išvalius sparčiosios chromatografijos metodu per silikagėlį (5 x 15 cm kolonėlė, 3:17 metanolis/EtOAc), po to ištirpinus nugarintą liekaną dichlormetane ir nufiltravus per 2 mm nailono filtrą, gaunamas norimas junginys (450 mg, 73 %), kuris yra balta kieta medžiaga.

Lyd. temp.: 124-127 °C.

MS (ES + jonai) m/z 614 (M+H).

Analizė: Išskaičiuota pagal C33H35F3N3O3CI + 1,5 H₂O + 0,6 EtOAc:

C 61,27; H 6,22; N 6,22; Cl 5,11; F 8,21.

Rasta: C. 61,33; H 6,38; N 6,09; Cl 5,19; F 8,21.

9* pavyzdys

9-[4-[4-[[2-(2-BenzotiazoIil)benzoiI]amino]-l-piperidinii]butiI]-N-(2,2,2-trifluoretiI)-9-Hfluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)

Ftalio anhidrido (7,1 g, 47,9 mmol) ir 2-aminotiofenolio (7,0 ml, 8,2 g, 65,4 mmol) suspensija ledinėje acto rūgštyje (50 ml) virinama su grįžtamu šaldytuvu 3 vai. Atšaldytas reakcijos mišinys supilamas į « 400 ml ledinio vandens, ir gaunamos dervingos nuosėdos. Mišinys ekstrahuojamas EtOAc, ir EtOAc ekstraktas plaunamas IN HCI ir H₂O. Organinis

200 sluoksnis ekstrahuojamas tris kartus NaHCO₃, supilti kartu bikarbonatiniai ekstraktai parūgštinami 6N HCI, gautos nuosėdos nufiltruojamos, plaunamos H₂O, ir išdžiovinus vakuume, gaunamas norimas junginys (11,27 g, 92 %), kuris yra balta kieta medžiaga. Lyd. Temp.: 188-189 °C.

B.

A skyrelyje aprašytos rūgšties (2,048 g, 8,0 mmol) ir 11* pavyzdžio C skyrelyje aprašyto diamino (3,960 g, 7,64 mmol) suspensija CH₂C1₂ (80 ml) veikiama Nmetilmorfolinu (2,1 ml, 1,93 g, 19,1 mmol) ir DMF (6 ml). Po to suspensija veikiama iš eilės HOTB hidratu (1,12 g, 8,3 mmol) ir EDAC (1,630 g, 8,5 mmol). Per 3 vai. mišinys pasidaro homogeninis. Po 4 vai. tirpalas paskirstomas tarp EtOAc/Et₂O ir sotaus NaHCO₃. Organinis sluoksnis atskiriamas, plaunamas du kartus H₂O ir sočiu natrio chlorido tirpalu, džiovinamas (Na₂SO₄), filtruojamas ir nugarinamas. Išvalius sparčiosios chromatografijos metodu (Merck SiO₂, 8:92 MeOH/CH₂Cl₂), gaunamas norimas junginys (5,369 g, 103 % pagal teoriją, 96 % įvedus pataisą dėl tirpiklio), kuris yra balta putų pavidalo medžiaga.

C.

B skyrelyje aprašytas junginys (laisva bazė, 5,254 g, 7,16 mmol įvedus pataisą dėl tirpiklio) ištirpinamas « 25 ml 1,4-dioksano ir veikiamas 2,2 ml 4N HCI 1,4-dioksane kambario temperatūroje. Gautas homogeninis mišinys suleidžiamas į « 350 ml Et₂O, greitai maišant. Nuosėdos nufiltruojamos, plaunamos Et₂O, ir išdžiovinus vakuume 45 °C temperatūroje, gaunamas norimas junginys (5,113 g, 95 % įvedus pataisą dėl tirpiklio), kuris yra balta kieta medžiaga.

201

MS (ESI): (M+H)⁺ 683; (M-H)’ 681.

10A* pavyzdys

9-[4-[4-[[2-(2,2,2-Trifluormetil)benzoil]amino]-l-piperidinil]butil]-N-(2,2,2-trifluoretil)9H-fluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)

pridedama oksalilchlorido (1,8 ml, 21 mmol), o po to keli lašai DMF. Reakcijos mišinys smarkiai burbuliuoja; jis maaišomas argono atmosferoje kambario temperatūroje 2 vai. Tirpiklis nugarinamas vakuume žemesnėje nei 25 °C temperatūroje, o liekana ištirpinama metileno chloride (50 ml). Šis tirpalas -5 °C temperatūroje sulašinamas j 11 * pavyzdžio C skyrelyje aprašyto diamino (5,0 g, 9,6 mmol) ir trietilamino (6,7 ml, 48 mmol) tirpalą metileno chloride (50 ml). Reakcijos mišinys maišomas tirpstančio ledo vonioje 1 vai. Tada mišinys praskiedžiamas metileno chloridu ir plaunamas vieną kartą vandeniu. Organinis sluoksnis džiovinamas (Na₂SO₄), ir vakuume nugarinus tirpiklį, gaunama nelabai balta putų pavidalo kieta medžiaga, kuri valoma sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu (SiO₂, 800 g), eliuuojant 5 % MeOH : 0,5 % NH₄OH : CH₂C1₂. Gaunama skaidri alyva (5,23 g, 91,5 % grynumo). Ši alyva vėl· valoma sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu (SiO₂, 500 g), eliuuojant 3 % MeOH : CH₂C1₂, ir gaunama skaidri alyva (4,11 g, 62,4 % išeiga). Ši alyva (4,07 g) ištirpinama MeOH (25 ml) ir pridedama 1,1 N HCI eteryje (8 ml). Vakuume nugarinus tirpiklį, gaunamas norimas junginys (4,17 g), kuris yra balta kieta putų pavidalo nedžiaga.

Lyd. temp.: 129-142 °C.

MS (ESI + jonai) m/z 694 (M+H).

Analizė: Išskaičiuota pagal C₃9H₃₇F₆N₃O₂ HCI + 1 H₂O:

202

C 62,61; H 5,39; N 5,62. Rasta: C 62,48; H 5,19; N 5,60.

10B* pavyzdys

9-[4-[4-[[2-(2,2,2-TrifluonnetiI)benzoil]amino]-l-piperidinil]butiI]-N-(2,2,2-trifIuoretiI)9H-fluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)

A.

Į 4’-(trifluormetil)-2-bifeniIkarboksirūgšties (50,0 g, 190 mmol) suspensiją metileno chloride (500 ml) pridedama oksalilchlorido (28,7 ml, 330 mmol), o po to DMF (5 lašai). Reakcijos mišinys smarkiai burbuliuoja; jis maišomas kambario temperatūroje argono atmosferoje 2 vai. Visos kietos medžiagos ištirpsta ir nustoja skirtis dujos. Tirpiklis nugarinamas vakuume, o liekana ištirpinama metileno chloride (400 ml). Sis tirpalas sulašinamas j 4-amino-l-benzilpiperidino \/ nh₂ (36,4 ml, 180 mmol) ir trietilamino (65,4 ml, 470 mmol) tirpalą metileno chloride (300 ml), šaldomą ledo/druskos vonioje. Pabaigus lašinti, iš tirpalo nusėda daug kietų medžiagų. Pridedama dar 200 ml metileno chlorido. Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje argono atmosferoje 18 vai. Mišinys praskiedžiamas metileno chloridu (600 ml) ir plaunamas du kartus sočiu NaHCO₃, vieną kartą sočiu NaCl, ir vieną kartą IN KOH. Organinis sluoksnis džiovinamas Na₂SO₄, ir vakuume nugarinus tirpiklį, gauna balta kieta medžiaga. Ši medžiaga perkristalinama iš karšto EtOH (1 1), ir perplovus heptanu, gaunamas norimas

203 junginys 59,1 g, 75,6 %), kuris yra balta kieta medžiaga. Pokristalinimo skystis sausai nugarinamas, liekana perkristalinama iš karšto EtOH (300 ml), perplaunama heptanu, ir gaunama kita dalis norimo junginio (12,7 g, 16,2 %), kuris yra balta kieta medžiaga.

B.

Į A skyrelyje aprašyto junginio (59,0 g, 130 mmol) tirpalą metanolyje (300 ml) ir etanolyje (300 ml) pridedama ciklohekseno (150 ml, 1,5 mol) ir 20 % paladžio hidroksido ant anglies (11,8 g). Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu (80 °C) argono atmosferoje ir maišomas šioje temperatūroje 2,5 vai. Karštas mišinys nufiltruojamas per celitą (Celite), perplaunama metanoliu, ir vakuume nugarinus tirpiklį, gaunamas norimas junginys (46,7 g, 99,6 %), kuris yra balta kieta medžiaga.

Į maišomą B skyrelyje aprašyto junginio (18,0 g, 49 mmol) tirpalą DMF (100 ml) kambario temperatūroje argono atmosferoje pridedama kalio karbonato (12,6 g, 49 mmol),

Br o po to junginio (pagaminto pagal 11* pavyzdžio C(2) skyrelyje aprašytą metodiką) (21,0 g, 49 mmol). Reakcijos mišinys pašildomas iki 50 °C ir maišomas šioje temperatūroje argono atmosferoje 24 vai. Atšaldžius, mišinys nufiltruojamas kalio karbonatui pašalinti, ir ant filtro susirinkusi medžiaga perplaunama etilacetatu. Filtratas

204 paskirstomas tarp 20 % heptano etilacetate ir vandens. Organinis sluoksnis plaunamas penkis kartus vandeniu ir vieną kartą sočiu natrio chlorido tirpalu. Organinis sluoksnis džiovinamas (Na₂SO₄), ir vakuume nugarinus tirpiklį, gaunama smėlio spalvos kieta medžiaga (30 g). Ši medžiaga perkristalinama iš 300 ml 25 % EtOAc heptane, ir gaunamas norimas junginys (27,0 g, 78,9 %), kuris yra nelabai balta kieta medžiaga. Lyd. temp.: 164168 °C.

11* pavyzdys

9-[4-[4-[(2-Piridinilbenzoil)amino]-l-piperidinil]butil]-N-(2,2,2-trifluoretiI)-9H-fluoren9-karboksamidas (dihidrochloridas)

Į degazuotą 2-brompiridino (1,9 ml, 20 mmol) tirpalą etilenglikolio dimetileteryje (60 ml) argono atmosferoje pridedama tetrakis(trifenilfosfan)-paladžio° (700 mg, 0,6 mmol). Pamaišius 10 min., pridedama 2-metilfenilboro rūgšties (2,9 g, 22 mmol), o po to natrio bikarbonato (5,04 g, 60 mmol 60-je ml mandens). Mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu (~85 °C) ir maišomas šioje temperatūroje per naktį. Atšaldžius iki kambario temperatūros, tirpiklis nugarinamas vakuume, liekana paskirstoma tarp vandens ir eterio, ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas du kartus eteriu. Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami (Na₂SO₄), ir nugarinus vakuume tirpiklį, gaunama juoda alyva. Ši alyva distiliuojama aukštame vakuume -95 °C temperatūroje, ir gaunamas norimas junginys (2,75 g, 81,6 %), kuris yra bespalvė alyva.

205

B.

COOH

A skyrelyje aprašyto junginio (850 mg, 5,0 mmol) ir kalio permanganato (1,9 g, 12,0 mmol) tirpalas vandenyje (25 ml) virinamas su grįžtamu šaldytuvu (-100 °C) ir maišomas šioje temperatūroje 1 vai. Karštas reakcijos mišinys nufiltruojamas, ir filtratas sausai nugarinamas. Kieta liekana ištirpinama vandenyje (5 ml) ir parūgštinama acto rūgštimi iki pH 4-5. Gautos nuosėdos nufiltruojamos, perplaunamos vandeniu, ir gaunama balta kieta medžiaga (800 mg), kurią perkristalinus iš karšto etanolio (12 ml), gaunamas norimas junginys (453 mg, 45,3 %), kuris yra balta kieta medžiaga.

C.

2HC1 £0)

Br

Į 9-fluorenkarboksirūgšties (50 g, 240 mmol) tirpalą THF (1200 ml) 0 °C temperatūroje sulašinamas n-butilličio tirpalas (2,5 M, 211 ml, 530 mmol) THF. Geltonas reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 1 vai., po to per 30 min. sulašinamas 1,4dibrombutanas (31,3 ml, 260 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 30 min., po to sušildoma iki kambario temperatūros ir laikoma 30 vai. Reakcijos mišinys ekstrahuojamas vandeniu 3 x 750 ml). Sumaišyti vandeniniai sluoksniai ekstrahuojami etilacetatu (800 ml). Vandeninis sluoksnis parūgštinamas HCI tirpalu (IN, 500 ml), po to

206 ekstrahuojamas dichlormetanu (3 x 750 ml). Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami MgSO₄. Nugarinus, gaunamas norimas junginys (71 g, 85 %), kuris yra balta kieta medžiaga.

Į C(l) skyrelyje aprašytos rūgšties (60 g, 173 mmol) ir DMF (100 ml) tirpalą CH₂C1₂ (600 ml) argono atmosferoje 0 °C temperatūroje sulašinamas oksalilchloridas (104 ml, 2,0 M tirpalas CH₂C1₂, 208 mmol). Reakcijos mišinys pamaišomas 0 °C temperatūroje 10 min., sušildomas iki kambario temperatūros ir maišomas 1,5 vai/ Sukoncentravus mišinj vakuume, gaunamas nevalytas chloranhidridas, kuris yra geltona alyva. Į 2,2,2trifluoretilamino hidrochlorido (25,9 g, 191 mmol) suspensiją CH₂C1₂ (500 ml) 0 °C temperatūroje argono atmosferoje pridedama trietilamino (73 ml, 521 mmol), o po to sulašinamas nevalyto chloranhidrido tirpalas CH₂C1₂ (15 ml). Reakcijos mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 1 vai., praskiedžiamas CH₂C1₂ (500 ml), plaunamas vandeniu (2 x 300 ml), IN HC1 (2 x 300 ml), sočiu NaHCO₃ (2 x 300 ml) ir sočiu NaCl (2 x 300 ml) ir džiovinamas MgSO₄. Nugarinus gaunama 80 g alyvos, kuri valoma sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį (2,5 kg). Nevalytas produktas įkraunamas į kolonėlę CH₂C1₂ ir heksano mišinyje ir eliuuojamas, panaudojant laipsnišką gradientą: 10 % EtOAc/heksane (4 1) į 15 % EtOAc/heksane (2 1) j 20 % EtOAc/heksane (4 1). Grynos frakcijos sumaišomos, ir nugarinus gaunamas norimas junginys (52,5 g, 71 %), kuris yra balta kieta medžiaga. Lyd. temp.: 88-92 °C.

C(3)

NHBOC

Į 4-aminobenzilpiperidino (20 g, 105 mmol) tirpalą dichlormetane (200 ml) 0 °C temperatūroje sulašinamas (maždaug per 30 min.) di-tret-butildikarbonato (25,2 g, 115 mmol) tirpalas dichlormetane (50 ml). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 2 vai., po to nugarinamas ir gaunama nelabai balta kieta medžiaga. Sis

207 produktas trinamas su etilo eteriu (2 x 20 ml), ir gaunama balta kieta medžiaga (26,5 g, 90 %). Šis produktas ištirpinamas etanolyje (200 ml). Į gautą tirpalą kambario temperatūroje pridedama ledinės acto rūgšties (10 ml, 177 mmol) ir 10 % paladžio ant aktyvuotos anglies (2,6 g). Hidrinimas Parr’o prietaisu (pradinis slėgis 40 psi) vykdomas 19 vai. Reakcijos mišinys nufiltruojamas per celitą (Celite), o filtratas sausai nugarinamas. Liekana ištirpinama chloroforme (500 ml), plaunama IN KOH, prisotintu natrio chlorido (3 x 100 ml). Vandeniniai sluoksniai sumaišomi ir ekstrahuojami chloroformu (3 x 80 ml). Sumaišyti organiniai ekstraktai džiovinami natrio sulfatu, ir nugarinus gaunamas norimas junginys (16 g, 90 %), kuris yra balta kieta medžiaga. Lyd. temp.: 157-159 °C.

C(2) skyrelyje aprašyto junginio (29,5 g, 69,2 mmol), C(3) skyrelyje aprašyto junginio (14,5 g, 72,7 mmol) ir bevandenio kalio karbonato (11,5 g, 83,0 mmol) mišinys DMF (100 ml) maišomas 50 °C temperatūroje 48 vai., sausai nugarinamas, ir liekana ištirpinama CH₂C1₂ (500 ml). Šis tirpalas plaunamas sočiu NaHCO₃ (3 x 80 ml) ir sočiu natrio chlorido tirpalu (2 x 80 ml), po to džiovinamas MgSO₄. Nugarinus gaunama geltona alyva, kuri valoma sparčiosios chromatografijos metodu per silikagelį (600 g); medžiagos įkrovimui į kolonėlę naudojamas CH₂C1₂, o eliuuojama laipsnišku gradientu: 2 % MeOH/CH₂Cl₂ (3 1) į 3 % MeOH/CH₂Cl₂ (4 1). Grynos frakcijos sumaišomos, ir nugarinus gaunamas norimas junginys (30 g, 86 %), kuris yra balta putų pavidalo panaši į dervą medžiaga.

C{5)

•2HC1

N H,

208

Į C(4) skyrelyje aprašyto junginio (30,5 g, 60,4 mmol) tirpalą dioksane (120 ml) pridedama 4N HCl dioksane (121 ml, 483 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 4 vai., po to koncentruojamas vakuume, ir gaunamas norimas junginys (30 g), kuris yra balta putų pavidalo kieta medžiaga, turinti likusio dioksano.

D. 9-[4-[4-[(2-PiridiniIbenzoiI)amino]-l-piperidinil]butil-N-(2,2,2-trifluoretiI)9-H-fluoren-9-karboksamidas (dihidrochloridas)

Į B skyrelyje aprašytos rūgšties (145 mg, 0,7 mmol) tirpalą metileno chloride (2 ml) pridedama oksalilchlorido (110 ml, 1,3 mmol), o po to keli lašai DMF. Reakcijos mišinys smarkiai burbuliuoja, pasidaro geltonas; jis maišomas argono atmosferoje kambario temperatūroje 2 vai. Tirpiklis nugarinamas vakuume žemesnėje nei 25 °C temperatūroje, o liekana ištirpinama metileno chloride (5 ml). Šis tirpalas -5 °C temperatūroje sulašinamas į C skyrelyje aprašyto diamino (300 mg, 0,6 mmol) ir trietilamino (400 ml, 2,9 mmol) tirpalą metileno chloride (5 ml). Reakcijos mišinys maišomas tirpstančio ledo vonioje per naktį. Mišinys praskiedžiamas metileno chloridu ir plaunamas vieną kartą vandeniu. Organinis sluoksnis ekstrahuojamas du kartus IN HCl. Sumaišyti rūgštiniai ekstraktai pašarminami IN NaOH ir ekstrahuojami du kartus EtOAc. Sumaišyti EtOAc sluoksniai džiovinami (Na₂SO₄), ir vakuume nugarinus tirpiklį, gaunama ruda alyva, kuri valoma sparčiosios chromatografijos metodu (SiO₂, 90 g), eliuuojant 5 % MeOH: 0,5 % NH₄OH; CH₂C1₂. Gaunama skaidri alyva (170 g, 46,8 % išeiga). 160 mg šios alyvos ištirpinama MeOH (2 ml) ir pridedama 1,1 N HCl tirpalo eteryje (800 ml). Vakuume nugarinus tirpiklį, gaunamas norimas junginys (173 mg), kuris yragelsva kieta medžiaga.

Lyd. temp.: 146-150 °C (skyla).

MS (ESI + jonai) m/z 627 (M+H).

Analizė: Išskaičiuota pagal C₃7H₃₇F₃N4O₂ · 2 HCl + 2 H₂O:

C 60,41; H 5,89; N 7,62.

Rasta: C 60,38; H 5,86; N 7,50.

Toliau duodami papildomi junginiai buvo pagaminti, panaudojant aukščiau aprašytas metodikas.

11a* pavyzdys

9-[4-[4-(Benzoil)amino]-l-piperidinil]butiI]-N-(2,2,2-trifluoretil)-9-H-tioksanten-9karboksamidas (monohidrochloridas)

209

Lyd. temp.: 145-150 °C.

MS (ES + jonai) m/z 582 (M+H).

Analizė: Išskaičiuota pagal C32H34F3N3O2S + HC1 + 0,75 H₂O:

C 60,94; H 5,67; N 6,66; F 9,04.

Rasta: C 60,97; H 6,00; N 6,26; F 9,15.

12* pavyzdys

9-[4-[4-[(2-Fenoksibenzoil)amino]-l-piperidinil]butil]-N-(2,2,2-trifluoretii)-9-Htioksanten-9-karboksamidas (monohidrochloridas)

Lyd. temp.: 204-208 °C.

MS (ES + jonai) m/z 578 (M+H).

Analizė: Išskaičiuota pagal C38H38F3N3O3S + HC1 + 0,5 H₂O:

C 63,46; H 5,61; N 5,84; S 4,46.

Rasta: C 63,45; H 5,51; N 5,72; S 4,15.

13* pavyzdys

9- [4- [4- [ ([1,1-Bifenil] -4-ilkarbonil)amino] -1-piperidinil] -3,3-dimetilbutil] -N-(2,2,2trifluoretiI)-9-H-fluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)

210

Lyd. temp.: 95-101 “C.

MS (elektronų srautas - jonai) m/z 654 (M+H).

14* pavyzdys

9- [4- [4- [ [ (3-F enil-2-piridinii )karbonil)amino] - 1-piperidinil J butil-N-(2,2,2-trifluoretil)9Hfluoren-9-karboksamidas (dihidrochloridas)

MS (ESI + jonai) m/z 627 (M+H)⁺; (ESI, - jonai) m/z 625 (M-H)'.

15* pavyzdys

N-[l-[4-[9-[[(2,2,2-Trifluoretil)amino]karbonil]-9H-fluoren-9-il]but-l-il]piperidin-l-il]2-[N-(2,2,2-trifluoretil)amino]piridin-3-karboksamidas (dihidrochloridas)

MS (ESI, + jonai) m/z 648 (M+H); (ESI, - jonai) m/z 646 (M-H).

211

16* pavyzdys

N-[l-[4-[9-[[(2,2,2-Trifluoretil)amino]karbonil]-9H-fluoren-9-il]but-l-il]piperidin-4-il]2-fenilpiridin-3-karboksamidas (dihidrochloridas)

(turi 0,1 molį etilo eterio) MS (ESI-NH3, + jonai) 627 (M+H).

17* pavyzdys

9- [4- [4- [ ([1,1-Bifenil] -4-ilkarboniI) amino] -1-piperidinil] -3-hidroksibutil] -N-(2,2,2trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)

Lyd. temp.: 163-165 °C.

MS (elektronų srautas, + jonai) m/z 642 (M+H).

18* pavyzdys

9-[4-[4-[[[3-(4-Fluor-3-metilfenil)-2-piridinil]karbonil]amino]-l-piperidiniI]butil-N(2,2,2-trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidas (dihidrochloridas)

212

MS (ESI, + jonai) m/z 659 (M+H)⁺; (ESI, - jonai) m/z 657 (M-H)'.

Analizė: Išskaičiuota pagal C₃₈H₃₈F₄N₄O₂ + 2HC1 + 1,5 H₂O + 0,2 Et₂O + 0,2 dioksano:

C 60,12; H 5,94; N 7,08; F 9,61; Cl 8,96.

Rasta: C 60,17; H 5,89; N 7,24; F 10,48; Cl 8,91.

19* pavyzdys

9- [4- [4- [ [ [3-(2-Tienil)-2-piridinil] karbonil] amino-1-piperidinil] butil] -N-(2,2,2trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidas (dihidrochloridas)

MS (ESI, + jonai) m/z 633 (M+H)⁺; ESI, - jonai) m/z 631 (M-H).

20* pavyzdys

N-(2,2,2-Trifluoretil)-9- [4- [4- [ [ [2- [ (2,2,2-trifluoretil)tio ] -3-piridinil]karbonil] amino] -1piperidinil]butil] -9H-fluoren-9-karboksamidas (dihidrochloridas)

213 (turi 0,15 molio etilo eterio)

MS (ESI-NH3, + jonai) 665 (M+H); 663 (M-H).

21* pavyzdys

9_[4_[4_[ [2-(2,2,2-Trifluoretoksi)benzoil]amino]-l-piperidinil]butil]-N-(2,2,2-trifluoretil)9H-fluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)

MS (elektronų srautas, + jonai) m/z 648 (M+H).

22* pavyzdys

9- [4- [4- [ [ (3-Cikloheksil-2-piridinil)karboniI J amino] -1-piperidinil] butil] -N-(2,2,2trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidas (dihidrochloridas)

MS (ESI, + jonai) m/z 633 (M+H)⁺; (ESI, - jonai) m/z 631 (M-H)'.

Analizė: Išskaičiuota pagal C37H42F3N4O2 + 2HC1 + 1,5 H₂O + 0,25 Et₂O:

C 60,69; H 6,60; N 7,45; F 7,58; Cl 9,43.

Rasta: C 60,89; H 6,98; N 7,51; F 7,25; Cl 9,83.

23* pavyzdys

9-[4-[4-[[2-(4-Morfolinil)benzoil]amino-l-piperidinil]butil]-N-(2,2,2-trifluoretil)-9Hfluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)

214

MS (elektronų srautas, + jonai) m/z 635 (M+H).

24* pavyzdys

9- [4- [4- [ (4-Chlor-3-piridinil)karbonil] amino] -1-piperidinil] butil] -N-(2,2,2-trifluoretil)9H-fluoren-9-karboksamidas (dihidrochloridas)

Lyd. temp.: 165-173 °C.

MS (ESI, + jonai) m/z 585 (M+H).

25* pavyzdys

9- [4- [4- [ [2-(4-Metil-l-piperazinil)benzoil]amino] -1-piperidinil] butil] -N-(2,2,2trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidas (dihidrochloridas)

MS (elektronų srautas, + jonai) m/z 648 (M+H).

215

26* pavyzdys trans-9-[4-[4-[[(l-Fenil-3-cikloheksen-l-il)karbonil]amino]-l-piperidinil]butil]-N-(2,2,2trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)

Lyd. temp.: 160-163 °C.

MS (elektronų srautas, + jonai) m/z 630 (M+H).

27* pavyzdys trans-9- [4- [4- [ [ (2-Fenilcikloheksii)karbonil] amino] -1-piperidinil] butil] -N-(2,2,2trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)

Lyd. temp.: 156-159 °C.

MS (elektronų srautas, + jonai) m/z 632 (M+H).

28* pavyzdys

9- [4- [4- [ [ (2-Fenil-3-tienil)karboniI]amino] -1-piperidinil] butil] -N-(2,2,2-trifluoretii)-9Hfluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)

216

MS (ES, + jonai) m/z 632 (M+H).

29* pavyzdys

9-[4-[4-[(4-Fenil-3-piridiniI)karbonil]amino]-l-piperidinil]butil]-N-(2,2,2-trifluoretil)9H-fluoren-9-karboksamidas (dihidrochloridas)

Lyd. temp.: 144-150 °C.

MS (ESI, + jonai) m/z 627 (M+H).

Analizė: Išskaičiuota pagal C37H37F3N4O2 + 2HC1 + 1,2 H₂O:

C 61,62; H 5,79; N 7,77.

Rasta: C 61,64; H 5,80; N 7,37.

30* pavyzdys

9-[4-[4-[[2-(l-Piperidinil)benzoiI]amino]-l-piperidinii]butil]-N-(2,2,2-trifluoretiI)-9Hfluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)

MS (elektronų srautas, + jonai) m/z 633 (M+H).

217

31* pavyzdys

MS (ESI, + jonai) m/z 618 (M+H).

32* pavyzdys

MS (ESI, + jonai) m/z 754 (M+H).

33* pavyzdys

9-[4-[4-[[2-(2,4-DichlorfeniI)benzoil]amino]-l-piperidinil]butil]-N-(2,2,2-trifluoretil)-9Hfluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)

Lyd. temp.: 123-128 °C.

MS (elektronų srautas, - jonai) m/z 694 (M+H).

218

34* pavyzdys

9- [4- [4- [ [ (6-Fenil-l-cikloheksen-l-il)karbonil] amino] -l-piperidinil]butil] -N-(2,2,2trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)

MS (elektronų srautas, - jonai) m/z 630 (M+H).

35* pavyzdys

9-[4-[4-[(2,5-Difluorbenzoil)amino]-l-piperidinil]butil]-N-(2,2,2-trifluoretil)-9H-fluoren9-karboksamidas (monohidrochloridas)

Lyd. temp.: 80-84 °C.

MS (ESI, + jonai) m/z 586 (M+H).

Analizė: Išskaičiuota pagal C₃2H₃2F3N3O₂ + 1HC1 + 1,2 H₂O:

C 59,71; H 5,54; N 6,53.

Rasta: C 59,68; H 5,53; N 6,44.

36* pavyzdys

9- [4- [4- [ [ [2- [2,2,2-Trifluor-l-(2,2,2-trifluormetil)etoksi] -3-piridinil] karbonil] amino] -1piperidinil]butil]-N-(2,2,2-trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidas (dihidrochioridas)

219

MS (ESI, + jonai) 717 (M+H); (- jonai) 715 (M-H).

37* pavyzdys

9- [4- [4- [ [ (4-Fenil-2-piridinil)karbonil] amino] -l-piperidinil] butil] -N-(2,2,2-trifluoretil)9H-fluoren-9-karboksamidas (dihidrochloridas)

MS (ESI, + jonai) m/z 627 (M+H)⁺; (ESI, - jonai) m/z 625 (M-H)'.

Analizė: Išskaičiuota pagal C₃₇H₃7F₃N₄O₂ + 2HC1 +3 H₂O + 0,44 Et₂O:

C 59,21; H 6,33; N 7,13; F 7,25; Cl 9,02.

Rasta: C 59,59; H 6,01; N 6,97; F 7,10; Cl 9,17.

38* pavyzdys

9- [4- [4- [ [2,6-Bis (trifluormetil)benzoil] amino] -l-piperidinil] butii] -N-(2,2,2-trifluoretil)9H-fluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)

Lyd. temp.: 145-150 °C.

220

MS (elektronų srautas, - jonai) m/z 686 (M+H).

39* pavyzdys

9- [4- [4- [ [ [2-(4-ChIorfeniI)-3-piridiniI]karboniI]amino]-l-piperidiniI]butiI]-N-(2,2,2trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidas (dihidrochloridas)

MS (ESI-NHa, + jonai) (M+H) 661.

40* pavyzdys

N - (2,2,2-Trifluoretil) -9- [4- [4- [ [ [ [2- [ (3,3,3-trifluorpropil) tio] -3piridinil]karbonil]amino]-l-piperidini]]butii]-9H-fluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)

(turi 0,12 mol. etilo eterio) MS (ESI-NH3, + jonai) (M+H) 679.

41* pavyzdys

9-[4-[4-[[2-(4-Piridinil)benzoilamino]-l-piperidinil]butil]-N-(2,2,2-trifluoretil)-9Hfluoren-9-karboksamidas (dihidrochloridas)

221

Lyd. temp.: 140-150 °C (pradeda trauktis 115 °C temperatūroje)

MS (elektronų srautas, - jonai) m/z 627 (M+H)⁺.

Analizė: Išskaičiuota pagal C37H37F₃N₄O₂ + 2HC1 +2,14 H₂O:

C 60,21; H 5,91; N 7,59; F 7,72; Cl 9,60.

Rasta: C 60,21; H 6,06; N 8,01; F 7,37; Cl 9,23.

42* pavyzdys

9-[4-[4-[[(4,4’-Difluor[l,l’-bifenil]-2-il)karbonil]amino-l-piperidiniI]butil]-N-(2,2,2trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)

Lyd. temp.: 131-134 °C.

MS (ESI, + jonai) m/z 662 (M+H).

Analizė: Išskaičiuota pagal C38H3₆F5N₃O₂ + HCI +1,7 H₂O:

C 62,63; H 5,59; N 5,77.

Rasta: C 62,59; H 5,29; N 5,82.

43* pavyzdys

9-[4-[4-[[2-(2-Okso-l-pirolidinil)benzorl]amino]-l-piperidinil]butil]-N-(2,2,2trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)

222

MS (elektronų srautas, + jonai) m/z 633 (M+H).

44* pavyzdys

N-(2,2,2-Trifluoretil)-9-[4-[4-[ [[2-(3,3,3-trifluorpropoksi)-3-piridinii]karbonil]amino]-lpiperidinil]butil]-9H-fluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)

(turi 1,25 H₂O ir 0,12 Et₂O)

MS (ESI, + jonas) m/z 663 (M+H); (- jonas) 661 (M-H).

Analizė: Išskaičiuota pagal C₃₄H₃₆F6N₄O₃ + HC1 +1,25 H₂O + 0,12 Et₂O:

C 56,69; H 5,62; N 7,67; F 15,60; Cl 4,85.

Rasta: C 56,98; H 5,52; N 7,63; F 15,31; Cl 4,74.

45* pavyzdys

9-[4-[4-[[(4-Chlor[l,l-bifenil]-2-il)karbonil]amino]-l-piperidinil]butil]-N-(2,2,2trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)

223

Lyd. temp.: 123-128 °C

MS (elektronų srautas, - jonai) m/z 661 (M+H).

46* pavyzdys

9-[4-[4-[[[2-(l-Metiletoksi)-3-piridinil]karbonil]amino]-l-piperidinil]butil-N-(2,2,2trifluoretiI)-9H-fluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)

(turi 0,8 H₂O)

MS (ESI, + jonas) m/z 609 (M+H); (- jonas) 607 (M-H).

Analizė: Išskaičiuota pagal C34H39F3N4O3 + HCI +0,8 H₂O:

C 61,91; H 6,36; N 8,49; F 8,64; Cl 5,38.

Rasta: C 61,63; H 6,45; N 8,31; F 8,50; Cl 5,80.

47* pavyzdys

9- [4- [4- [ [ [2- [ (1 -Metiletil) tio]-3-piridinil] karbonil] amino] -1-piperidinil] butil-N-(2,2,2trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidas (dihidrochloridas)

(turi 1,5 H₂O)

MS (ESI, + jonas) m/z 625 (M+H); (- jonas) 623 (M-H).

Analizė: Išskaičiuota pagal C₃4H39F₃N₄SO₂ +1,65 HCI +1,5 H₂O:

C 57,36; H 6,18; N 7,87; F 8,01; Cl 8,22.

Rasta: C 57,56; H 6,36; N 7,74; F 8,06; Cl 8,12.

224

48* pavyzdys

9-[4-[4-[[2-(3-Piridinil)benzoil]amino]-l-piperidiniI]butiI-N-(2,2,2-trifluoretil)-9Hfluoren-9-karboksamidas (dihidrochloridas)

(turi 2,14 molio H₂O)

Efekt. mol. masė = 738,105

Lyd. temp.: 120-103 °C (110 °C temperatūroje pradeda trauktis).

MS (elektronų srautas, - jonai) m/z 627 (M+H)⁺.

Analizė: Išskaičiuota pagal C37H37F₃N₄O₂ +2 HCI +2,14 H₂O:

C 60,21; H 5,91; N 7,59; F 7,72; Cl 9,60.

Rasta: C 60,26; H 6,26; N 7,04; F 7,15; Cl 9,09.

49* pavyzdys

9- [4- [- [([1,1-BifeniI] -2-il)karbonil] amino] -1-piperidinil] butil] -N-(2,2,2-trifluoretil)-9Hfluoren-9-karboksamidas (N-oksidas)

0’

Lyd. temp.: 185-188 °C.

MS (elektronų srautas) (M + H)⁺ 642; (M-H)' 640.

50* pavyyzdys

9-[4-[4-[ [2,5-Bis(trifluormetil)benzoil]amino]-1-piperidinil] butil]-N-(2,2,2-trifluoretil)9H-fluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)

225

MS (elektronų srautas, + jonai) m/z 686 (M+H).

51* pavyzdys

9- [4- [4- [ (5-Chlor-2-metilbenzoiI)amino] -1-piperidinil] butil] -N-(2,2,2-trifluoretil)-9Hfluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)

MS (elektronų srautas, + jonai) m/z 598 (M+H).

52* pavyzdys

9- [4- [4- [ [ (3,6-Dichlor-2-piridiniI)karbonil] amino] -1-piperidinil] butil] -N-(2,2,2trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)

MS (elektronų srautas, + jonai) m/z 619 (M+H) (2 Cl izotopų vaizdas).

226

53* pavyzdys

9-[4-[4-[[2-(Tetrahidro-2-okso-2H-l,3-oksazin-3-il)benoil]amino]-l-piperidinil]butiI]-N(2,2,2-trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)

9-[4-[4-[[(5-Chlor-2-tienil)karbonil]amino-l-piperidinil]butil]-N-(2,2,2-trifluoretiI)-9Hfluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)

(turi 0,6 H₂O · 0,2 Et₂O)

MS (ESI, + jonas) m/z 590 (M+H) (1 Cl izotopo vaizdas)

Analizė: Išskaičiuota pagal C30H31F3N3O2SCI + HCl +0,6 H₂O + 0,2 Et₂O:

C 56,72; H 5,44; N 6,44; F 8,74; Cl 10,87; S 4,92.

Rasta: C 56,43; H 5,37; N 6,38; F 8,73; Cl 10,70; S 5,36.

55* pavyzdys

9- [4- [4- [ [2-FIuor-5-(trifluormetil)benzoil] amino] -1-piperidinil] butil] -N-(2,2,2trifluoretiI)-9H-fluoren-karboksamidas (monohidrochloridas)

227 (M+H)* 636; (M-H)' 634.

56* pavyzdys

9. [4- [4- [ (5-Chlor-2-metoksibcnzoil)amino] -l-piperidinil] budi] -N-(2,2,2-trifluoretil)-9Hfluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)

Lyd. temp.: 108-113 °C.

MS (elektronų srautas, - jonai) m/z 615 (M+H).

57* pavyzdys

9-[4-[4-[[(2,2’-Bitiofen-5-il)karbonil]amino]-l-piperidinil]butil]-N-(2,2,2-trifluoretil)9H-fluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)

(turi H₂O · 0,15 Et₂O)

MS (ESI, + jonas) m/z 638 (M+H)..

Analizė: Išskaičiuota pagal C₃4H₃₄F₃N₃O₂S₂ + HCI + H₂O + 0,15 Et₂O:

C 59,08; H 5,52; N 5,97; F 8,10; Cl 5,04; S 9,12.

Rasta: C 58,88; H 5,41; N 5,90; F 8,24; Cl 4,97; S 9,22.

58* pavyzdys

9- [4-[4-[ [2-(Fcnilmetilamino)benzoiljamino]-l-piperidinil] butil]-N-(2,2,2-trifluoretil)9H-fluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)

228

MS (ESI) (M+H)* 655.

59* pavyzdys

9-[4-[4-[[(3-Chlorbenzo[b]tiofen-2-il)karbonil]amino]-l-piperidiniI]butil]-N-(2,2,2trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)

MS (ESI, + jonai) m/z 640 (M+H); 1 Cl izotopo vaizdas.

60* pavyzdys

9- [4- [4- [ [ (3,4-Dichlor-2-tienil)karbonil] amino] -1-piperidinil] butil ] -N- (2,2,2-trifluoretil) 9H-fluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)

Lyd. femp.: 110-120 °C (95 °C temperatūroje pradeda trauktis).

MS (elektronų srautas, - jonai) m/z (M+H) 624; 2 Cl izotopų vaizdas.

229

61* pavyzdys trans-9- [4- [4- [ [ (2-Fenilciklopropil)karbonil] amino] -1-piperidinil] butil] -N-(2,2,2trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)

Lyd. temp.: 118-126 °C.

MS (elektronų srautas, - jonai) m/z 590 (M+H).

Analizė: Išskaičiuota pagal C35H38F3N3O2 + HC1 + 0,82 H₂O + 0,36 dioksano:

C 65,07; H 6,52; N 6,25; F 8,47; Cl 5,27.

Rasta: C 65,07; H 6,50; N 6,12; F 8,25; Cl 5,36.

62* pavyzdys

9- [4- [4- [ [ [4-Chlor-4’-(trifluormetli) [ 1,1 -b i fenil ] -2-il] karbonil]amino] -1piperidinil]butil]-N-(2,2,2-trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidas (monohidrochloridas)

Lyd. temp.: 123-128 °C.

MS (elektronų srautas, - jonai) m/z 728 (M+H).

Analizė: Išskaičiuota pagal C39H3₆C1F6N₃O₂ + HC1 + 0,5 H₂O:

C 60,55; H 4,95; N 5,43; Cl 9,17. Rasta: C 60,54; H 4,84; N 5,22; Cl 8,91.

63* pavyzdys

230

9. [4-[4- [ [ [4-Chlor-4’-(trifluormetli) [l,l-bifeniI]-2-il]karbonil]amino] -1piperidinil]butil]-N-(2,2,2-trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidas (N-oksidas)

Lyd. temp.: 142-144 °C.

MS (elektronų srautas, - jonai) m/z 743 (M-H).

Analizė: Išskaičiuota pagal C39H36CIF6N3O3 + 0,88 H₂O:

C 61,63; H 5,01; N 5,53; Cl 4,66.

Rasta: C 61,64; H 5,05; N 5,42; Cl 5,02.

64* pavyzdys

9- [4- [4- [ (2-Piridinilbenzoil) amino] -1-piperidinil] butil] -N-(2,2,2-trifluoretil)-9H-fluoren9-karboksamidas (N-oksidas, dihidrochloridas)

MS (M+H)⁺ 643; (M-H)- 641.

Analizė: Išskaičiuota pagal C37H37F3N4O3 +2 HCl + 1,94 H₂O:

C 59,21; H 5,76; N 7,46; F 7,59; Cl 9,45.

Rasta: C 59,61; H 5,81; N 7,25; F 7,19; Cl 9,05.

65* pavyzdys

N-(2,2,2-Trifluoretil)-9-[4-[4-[[[l-[[4-(trifluormetiI)feniI]metiI-2piperidinil] karbonil] amino] -1-piperidinil] butil] -9H-fluoren-9-karboksamidas (dihidrochloridas)

231

MS (ES, + jonai) m/z 715 (M+H).

Analizė: Išskaičiuota pagal C₃₉H44F₆N₄O2 +2 HCI + 2 H₂O:

C 56,87; H 6,12; N 6,80.

Rasta: C 57,01; H 6,01; N 6,74.

66* pavyzdys

N- [1- [ 4-[9- [ [ (2,2,2-Trifluoretil)amino] karbonil] -9H-fluoren-9-il] butil] -4-piperidinil] -2piridinkarboksamidas (N-oksidas, dihidrochloridas)

MS (M+H)⁺ @ 567; (M-H) @ 565; (2M+H)⁺ @ 1133.

Analizė: Išskaičiuota pagal C₃₁H₃₃F₃N4O₃ +2 HCI + 1,70 H₂O:

C 55,56; H 5,78; N 8,36; F 8,50; Cl 10,58.

Rasta: C 55,89; H 5,81; N 8,18; F 8,66; Cl 10,18.

67* pavyzdys irans-9-[4-[4-[[2-(2-BenzotiazoliI)benzoii]amino]-l-piperidinil]butil]-N-(2,2,2trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidas (N-oksidas)

232

MS (M+H)* @ 699; (M-H)‘@ 697.

Analizė: Išskaičiuota pagal C39H37F3N4O3S +1,5 H₂O + 0,3 C₆Hi₄:

C 65,19; H 5,93; N 7,45; F 7,58; Cl 4,27.

Rasta: C 65,12; H 5,85; N 7,29; F 7,23; Cl 4,29.

68* pavyzdys

9-[4-[4-[[[l-(CikloheksilmetiI)-2-piperidinil]karboniI]amino]-l-piperidinil]butil]-N(2,2,2-trifluoretiI)-9H-fluoren-9-karboksamidas (dihidrochloridas)

MS (ES, + jonai) m/z 653 (M+H).

Analizė: Išskaičiuota pagal C3₈H53C1₂F₃N₄O2 +1,5 H₂O:

C 60,63; H 7,50; N 7,44; F 7,57; Cl 9,42.

Rasta: C 60,73; H 7,74; N 7,65; F 7,22; Cl 9,85.

69* pavyzdys

N-(2,2,2-Trifluoretil)-9- [4-[4-[[ [1-(3,3,3-trifluorpropil)-2-piperidinil]karbonil]amino]-lpiperidinil]butil-9H-fluoren-9-karboksainidas (dihidrochloridas)

MS (ES, + jonai) m/z 653 (M+H).

Analizė: Išskaičiuota pagal C3₄H₄₄C1₂F₆N₄O₂ +1,5 H₂O:

C 54,26; H 6,29; N 7,44; F 15,14.

Rasta: C 54,40; H 6,21; N 7,38; F 15,53.

70* pavyzdys

233

MS (ESI + jonai) m/z 551 (M+H).

71* pavyzdys

N-(2,2,2-Trifluoretil)-9- [4- [4- [ (2,3,5-trijodbenzoiI)amino]-l-piperidinil] butil] -9Hfluoren-9-karboksamidas (inonohidrothloridas)

Lyd. temp.: 178-182 °C.

MS (ES, + jonai) m/z 928 (M+H).

Analizė: Išskaičiuota pagal C32H32CIF3I3N3O2 +0,5 H₂O:

C 39,51; H 3,42; N 4,32; Cl 3,64.

Rasta: C 39,40; H 3,25; N 4,27; Cl 3,61.

72* pavyzdys

9-[4-[4-(Benzoilamino)-l-piperidiniI]butil]-N-(2,2,2-trifluoretil)-9H-tioksanten-9karboksamidas (monohidrochloridas)

234

MS (ES, + jonai) m/z 582 (M+H).

Analizė: Išskaičiuota pagal C32H34F3N3O2S+ 1,0 HC1 + 0,75 H₂O:

C 60,94; H 5,67; N 6,66; F 9,04.

Rasta: C 60,97; H 6,00; N 6,26; F 9,15.

73* -159* pavyzdžiai

Toliau duodami junginiai buvo pagaminti pagal metodiką robotams, kuri buvo aprašyta aukščiau.

METODIKOS ROBOTAMS

Amidų gavimas pagal metodiką robotams

NH,

A .Vandeninis KOH/CHCI3

B. R’COĮI, DIC, HOBT, DMF

C. Valymas HPLC (jei reikia)

O n^r⁵'

H

Atkreipkite dėmesį, kad 73*-159* pavyzdžių junginių struktūrinėse formulėse, kuriose nurodyti tik du vienguba jungtimi prijungti prie azoto pakaitai, trečiasis pakaitas visada yra vandenilis, bet jis nepažymėtas. Taip pat atkreipkite dėmesį, kad 73Μ59* pavyzdžių junginių struktūrinėse formulėse, kuriose yra deguonis ir siera tik su vienu vienguba jungtimi prijungtu pakaitu, antrasis pakaitas visada yra vandenilis, bet jis nepažymėtas.

m/z 694 (M+H)

235 m/z 672 (M+H) m/z 659 (M+H) m/z 595 (M+H)

76* pavyzdys

m/z 654 (M+H)

236 m/z 586 (M+H) m/z 619 (M+H) m/z 610 (M+H)

F

-C

80* pavyzdys

81* pavyzdys

m/z 579 (M+H)

237 m/z 609 (M+H) m/z 565 (M+H) m/z 611 (M+H) m/z 710 (M+H)

238 m/z 553 (M+H) m/z 556 (M+H) m/z 598 (M+H) m/z 660 (M+H)

CH

87* pavyzdys

239 m/z 618 (M+H) m/z 675 (M+H) m/z 693 (M+H)

m/z 570 (M+H)

240 m/z 677 (M+H)

94* pavyzdys

95* pavyzdys

m/z 677 (M+H)

96* pavyzdys

m/z 643 (M+H)

97* pavyzdys

m/z 661 (M+H)

241 m/z 661 (M+H) m/z 644 (M+H) m/z 592 (M+H) m/z 675 (M+H)

242 m/z 688 (M+H) m/z 660 (M+H) m/z 709 (M+H)

102* pavyzdys

104* pavyzdys

m/z 634 (M+H)

243

m/z 683 (M+H)

107* pavyzdys

m/z 688 (M+H)

m/z 709 (M+H)

109* pavyzdys

m/z 619 (M+H)

244 m/z 663 (M+H) m/z 653 (M+H) m/z 686 (M+H)

112* pavyzdys

F

245 m/z 678 (M+H)

m/z 610 (M+H)

116* pavyzdys m/z 610 (M+H)

o

H₃C^z

246 m/z 638 (M+H)

m/z 723 (M+H)

m/z 589 (M+H)

m/z 638 (M+H)

247 m/z 638 (M+H)

122* pavyzdys

m/z 565 (M+H)

m/z 596 (M+H)

ch₃

N m/z 565 (M+H)

125* pavyzdys

m/z 653 (M+H)

248 m/z 751 (M+H) m/z 678 (M+H) m/z 694 (M+H) m/z 719 (M+H)

249

130* pavyzdys

Cl m/z 654 (M+H)

131* pavyzdys m/z 680 (M+H) m/z 704 (M+H)

m/z 699 (M+H)

250

m/z 733 (M+H)

135* pavyzdys m/z 617 (M+H)

136* pavyzdys

m/z 652 (M+H)

137* pavyzdys

m/z 653 (M+H)

251

m/z 668 (M+H)

139* pavyzdys

m/z 634 (M+H)

140* pavyzdys

m/z 634 (M+H)

141* pavyzdys

m/z 635 (M+H)

252 m/z 617 (M+H) m/z 572 (M+H) m/z 655 (M+H)

N n ^ch3

S— N

m/z 558 (M+H)

253 m/z 672 (M+H) m/z 673 (M+H) m/z 759 (M+H)

148* pavyzdys

F

m/z 698 (M+H)

254 m/z 665 (M+H)

m/z 709 (M+H)

152* pavyzdys

m/z 674 (M+H)

153* pavyzdys

m/z 688 (M+H)

255 m/z 675 (M+H) m/z 695 (M+H) m/z 679 (M+H)

154* pavyzdys

155* pavyzdys

156* pavyzdys

157* pavyzdys

m/z 609 (M+H)

256 m/z 657 (M+H) m/z 657 (M+H)

158* pavyzdys

257

Claims

IŠRADIMO APIBRĖŽTIS arba arba arba kurioje

Q yra -CO- arba -SO₂-;

X yra CHR⁸, -CO-, -CHR’-CHR¹⁰- arba -CR⁹=CR¹⁰-, kur R⁸, R⁹ ir R¹⁰, nepriklausomai vienas nuo kito yra vandenilis, alkilas, alkenilas, alkinilas, arilas, arilalkilas, heteroarilas, heteroarilalkilas, cikloalkilas arba cikloalkilalkilas;

R¹ yra fluorenilo tipo grupė, kurios struktūrinė formulė yra:

258 kurioje

Z¹ ir Z² yra tokie patys arba skirtingi ir, nepriklausomai vienas nuo kito, yra jungtis, -O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NHCO-, -N(alkilas)CO-, -CO- arba -CHOH-, su sąlyga, kad B atveju bent vienas iš Z¹ ir Z² yra kitoks nei jungtis;

R¹¹ yra jungtis, alkilenas, alkenilenas arba alkinilenas, turintys iki 10 anglies atomų; arilenas arba mišrus arilenalkilenas;

R¹² yra vandenilis, alkilas, alkenilas, arilas, halogenalkilas, trihalogenalkilas, trihalogenalkilalkilas, heteroarilas, heteroarilalkilas, arilalkilas, arilalkenilas, cikloalkilas, ariloksigrupė, alkoksigrupė, arilalkoksigrupė arba cikloalkilas, su sąlyga, kad:

(1) kai R¹² yra H, ariloksigrupė, alkoksigrupė arba arilalkoksigrupė, tai Z² yra -NHCO-, -N(alkilas)CO-, -CO- arba jungtis, ir (2) kai Z² yra jungtis, R¹² negali būti heteroarilas arba heteroarilalkilas;

Z yra jungtis, O, S, N-alkilas, N-arilas arba alkilenas bei alkenilenas, turintys 1-5 anglies atomus; R¹³, R¹⁴, R¹⁵ ir R¹⁶, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis, alkilas, halogenas, halogenalkilas, arilas, cikloalkilas, cikloheteroalkilas, alkenilas, alkinilas, hidroksilas, alkoksi-, nitro-, amino-, tio-, alkilsulfonilo, alkiltio-, ariltio-, aminokarbonilo, alkilkarboniloksi-, arilkarbonilamino, alkilkarbonilamino grupės, arilalkilas, heteroarilas, heteroarilalkilas arba ariloksigrupė;

R², R³, R⁴, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis, halogenas, alkilas, alkenilas, alkoksigrupė, ariloksigrupė, arilas, ąrilalkilas, alkilmerkaptogrupė, arilmerkaptogrupė, cikloalkilas, cikloalkilalkilas, heteroarilas, heteroarilalkilas, hidroksilas arba halogenalkilas;

R⁵ nepriklausomai yra alkilas, alkenilas, alkinilas, arilas, alkoksigrupė, ariloksigrupė, arilalkoksigrupė, hetroarilas, arilalkilas, heteroarilalkilas, cikloalkilas,

259 cikloalkilalkilas, policikloalkilas, policikloalkilalkilas, cikloalkenilas, cikloheteroalkilas, heteroariloksigrupė, cikloalkenilalkilas, policikloalkenilas, policikloalkenilalkilas, heteroarilkarbonilas, amino-, alkilamino-, arilamino-, heteroarilamino-, cikloalkiloksi-, cikloalkilaminogrupė; visuose pakaituose gali būti 1, 2, 3 arba 4 grupės prie galimų anglies atomų, pasirinktos iš vandenilio, halogeno, alkilo, halogenalkilo, alkoksi-, halogenalkoksigrupės, alkenilo, alkinilo, cikloalkilo, cikloalkilalkilo, cikloheteroalkilo, cikloheteroalkilalkilo, arilo, heteroarilo, arilalkilo, arilcikloalkilo, arilalkenilo, arilalkinilo, ariloksigrupės, ariloksialkilo, arilalkoksi-, arilazo-, heteroariloksogrupės, heteroarilalkilo, heteroarilalkenilo, heteroariloksigrupės, hidroksilo, nitro-, ciano-, amino-, pakeistos aminogrupės, tiolinės grupės, alkiltio-, ariltio-, heteroariltiogrupės, ariltioalkilo, alkilkarbonilo, arilkarbonilo, arilaminokarbonilo, alkoksįkarbonilo, aminokarbonilo, alkinilaminokarbonilo, alkilaminokarbonilo, alkenilaminokarbonilo, alkilkarboniloksi-, arilkarboniloksi-, alkilkarbonilamino-, arilkarbonilaminogrupės, arilsulfinilo, arilsulfinilalkilo, arilsulfonilo, alkilsulfonilo, arilsulfonilamino-, heteroarilkarbonilaminogrupės, heteroarilsulfinilo, heteroariltiogrupės, heteroarilsulfonilo ir alkilsulfinilo;

R⁶ yra vandenilis, Ci-C₄-alkilas arba Ci-C₄-alkenilas; juose, kaip pakaitai, gali būti 1, 2, 3 arba 4 grupės, kurios nepriklausomai viena nuo kitos, yra tokios, kaip grupės, išvardintos apibrėžiant aukščiau minėtą R⁵ pakaitą;

ir

Mietų/ yra tokie patys arba skirtingi ir yra nepriklausomai pasirinkti iš 5- arba 6-narių heteroarilų; šių junginių N-oksidai:

/θ n;

R¹ ; ir jų farmaciškai tinkamos druskos.
2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo struktūrinė formulė yra:

260 arba arba arba arba arba

261

4. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo formulė yra: O

N—( ”^N— R¹

R⁶

262

5. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad R¹ yra:

kuriame

Z yra jungtis, O arba S;

R¹³, R¹⁴, R¹⁵ ir R¹⁶ visi yra H arba vienas iš R¹⁵ ir R¹⁶, o vienas iš R¹³ ir R¹⁴ yra halogenas;

Z¹ yra jungtis arba C=O;

R¹¹ yra alkilenas arba alkenilenas; R¹²-Z² yra R^12a-NH-CO- arba R^12a-CO-;

R^12ayra alkilas, fluorintas žemesnysis alkilas arba polifluorintas žemesnysis alkilas.

6. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo formulė yra:

kurioje

Q yra -CO- arba -SO₂-;

Z yra jungtis, O arba S;

R⁵ yra cikloalkilas, fenilas, arilas, heteroarilas arba cikloalkilas, fenilas arba heteroarilas, kurių orto-padėtyje, kaip pakaitai, nepriklausomai yra alkilas, alkoksigrupė, halogenalkilas (jame gali būti iki 5 halogeno atomų), trifluormetilas, arilas, ariloksigrupė, halogenalkoksigrupė (joje gali būti iki 5 halogeno atomų), arilalkilas arba arilalkoksigrupė;

R⁶ yra H arba CH₃;

263

R¹³ ir R¹⁵ nepriklausomai vienas nuo kito yra H arba F;

Z¹ yra jungtis;

R¹¹ yra alkilenas;

R¹²-Z² yra alkilas-NH-CO- arba CF₃alkilas-NHCO-, arba Z² yra jungtis, o R¹² yra alkilas.

7. Junginys pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad R¹¹ yra -(CH2)4-, Z¹ yra jungtis, o R¹²-Z² yra CH3(CH₂)₂NHCO- arba CF₃CH₂NHCO-.

8. Junginys pagal 6 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo struktūrinė formulė yra:

o R¹² yra trifluormetilalkilas arba alkilas.

9. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo struktūrinė formulė yra:

kurioje

Q yra -CO- arba -SO₂-;

R⁵ yra cikloalkilas, fenilas, arilas, heteroarilas arba cikloalkilas, fenilas arba heteroarilas, kurių orto-padėtyje, kaip pakaitai, nepriklausomai yra alkilas, alkoksigrupė, halogenalkilas (jame gali būti iki 5 halogeno atomų), trifluormetilas, arilas, ariloksigrupė, halogenalkoksigrupe (joje gali būti iki 5 halogeno atomų), arilalkilas arba arilalkoksigrupė;

R⁶ yra H arba CH₃;

R¹³ ir R¹⁵ nepriklausomai vienas nuo kito yra H arba F;

264

Z¹ yra jungtis;

R¹¹ yra alkilenas;

R¹²-Z² yra alkilas-SO2-, R^12a-SO2-, alkilas-CO- arba R^12a-CO-, o R¹² yra alkilas, fluorintas žemesnysis alkilas arba polifluorintas žemesnysis alkilas; arba Z² yra jungtis, o

R¹² yra alkilas.

10. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra:

9-(3-(4-(2,3-dihidro-l-okso-lH-izoindol-2-iI)-l-piperidinil]propil]-N-propil-9Hfl uoren-9-karboksami das;

2.3- dihidro-2-[l-[4-okso-4-(9-propil-9H-fluoren-9-il)butil]-4-piperidinil]-lHizoindol-l-onas arba jo monohidrochloridas;

(E)-9-[4-[4-(l,3-dihidro-l-okso-2H-izoindoI-2-il)-l-piperidinil]-2-butenil]-2,7difluor-N-(2,2,2-trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidas;

9-[4-[4-(l,3-dihidro-l-okso-2H-izoindol-2-il)-l-piperidinil]butil]-2,7-difluor-N(2,2,2-trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidas;

(Z)-9-[4-[4-(2,3-dihidro-l-okso-lH-izoindol-2-il)-l-piperidinil]-2-butenil]-N-propil9H-fluoren-9-karboksamidas;

2.3- dihidro-2-[l-[2-okso-2-(9-propil-9H-fluoren-9-il)etil]-4-piperidinil]-lH-izoindol1-onas;

(E)-9-[4-[4-(2,3-dihidro-l-okso-lH-izoindol-2-il)-l-piperidinil]-2-butenil]-N-propil9H-fluoren-9-karboksamidas;

9-[3-[4-(2,3-dihidro-l-okso-lH-izoindol-2-il)-l-piperidinil]propil]-N-propil-9Hfluoren-9-karboksamidas;

9-[4-[4-[[(l,l-dimetiletoksi)karbonil]amino]-l-piperidinil]butil]-N-propil-9Hfluoren-9-karboksamidas;

265

N-[2-[4-(l,3-dihidro-l-okso-2H-izoindol-2-il]-l-piperidinil]etil]-9-propil-9Hfluoren-9-karboksamidas;

9-[4-[4-[[2-(fenoksifenil)karbonil]amino]-l-piperidinil]butil-N-propil-9H-fluoren-9karboksamidas;

9-[5-[4-(l,3-dihidro-l-okso-2H-izoildol-2-il)-l-piperidinil]pentil-N-propil-9Hfluoren-9-karboksamidas;

9-[4-[4-(benzoilamino)-l-piperidinil]butil-N-propil-9H-fluoren-9-karboksamidas;

9-[4-[4-(2,3-dihidro-l-okso-2H-izoildol-2-il)-l-piperidinil]butil-N-(2,2,2trifluormetil)-9H-fluoren-9-karboksamidas;

9-[2-[4-(2,3-dihidro-l-okso-2H-izoildol-2-il)-l-piperidinil]etil-N-propil-9H-fluoren9-karboksamidas;

9-[4-[4-(acetilamino)-l-piperidinil]butil-N-propil-9H-fluoren-9-karboksamidas;

N-etil-9-[4-[4-(2,3-dihidro-l-okso-lH-izoildol-2-il)-l-piperidinil]butil-9H-fluoren-9karboksamidas;

9-[4-[4-(2,3-dihidro-l-okso-lH-izoildol-2-il)-l-piperidinil]butil-N-2,2,2-trifluoretil9H-ksanten-9-karboksamidas;

9-[4-[4-(2,3-dihidro-l-okso-lH-izoildol-2-il)-l-piperidinil]butil-N-propil-9Hksanten-9-karboksamidas;

9-[4-[4-(2,3-dihidro-l,3-diokso-lH-izoildol-2-il)-l-piperidinil]butil-N-propil-9Hfluoren-9-karboksamidas;

2.3- dihidro-2-[l-[4-hidroksi-4-(9-propil-9H-fluoren-9-il)butil]-4-piperidinil]-lHizoindol-l-onas;

2.3- dihidro-2-[l-[3-[(9-propil-9H-fluoren-9-il)tio]propil]-4-piperidinil]-lH-izoindol1-onas;

2.3- dihidro-2-[l-[3-(9-propiI-9H-fluoren-9-il)sulfonil]propil]-4-piperidinil]-lHizoindol-l-onas;

cis-9-[4-[4-(2,3-dihidro-lH-izoildol-2-il)-l-piperidinil]butil-N-propil-9H-fluoren-9karboksamidas;

2-[l-[4-[9-(butilsulfonil)-9H-fluoren-9-il]butil]-4-piperidinil]-2,3-dihidro-lHizoindol-l-onas;

9-[4-[[4-[(l,l-dimetiletoksi)karbonil]amino]-l-piperidinil]butil]-2,7-difluor-N(2,2,2-trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidas;

266

9-[4-[4-[(2-fenoksibenzoil)amino]-l-piperidinil]butil]-N-(2,2,2-trifluoretil)-9Hfluoren-9-karboksamidas;

9-[4-[[4-(benzoilamino)-l-piperidinil]butil]-2,7-difluor-N-(2,2,2-trifluoretil)-9Hfluoren-9-karboksamidas;

9-[4-[[4-(l,3-dihidro-l,3-diokso-2H-izoindol-2-il)-l-piperidinil]butil]-2,7-difluor-N(2,2,2-trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidas;

2,7-difluor-9-[4-[[4-[(2-fenoksibenzoil)amino]-l-piperidinil]butiI]-N-(2,2,2trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidas;

9-[4-[4-(benzoilamino)-l-piperidinil]butil]-N-(2,2,2-trifluoretil)-9H-fluoren-9karboksamidas;

2,3-dihidro-2-[l-[4-[9-(l-oksopentiI)-9H-fIuoren-9-il]butil]-4-piperidinil]-lHizoindol-l-onas;

[l-[4-[9-[(propilamino)karbonil]-9H-fluoren-9-il]butil]'3-piperidinil]karbamo rūgšties fenilmetilo esteris;

9-[4-[4-(2,3-dihidro-l-okso-lH-izoindol-2-il)-l-piperidinil]butil]-N-(2,2,2trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidas;

9-[4-[3-(benzoilamino)-l-piperidinil]butil]-N-propil-9H-fluoren-9-karboksamidas;

9-[4-[3-(l,3-dihidro-l,3-diokso-2H-izoindoI-2-iI)-l-piperidinil]butil]-N-propil-9Hfluoren-9-karboksamidas;

9-[4-[4-(2,3-dihidro-l-okso-lH-izoindol-2-il)-l-piperidinil]butil]-N-(2,2,3,3,4,4,4heptafluorbutil)-9H-fluoren-9-karboksamidas;

9-[4-[[4-(l,l-dimetiletoksi)karbonil]amino]-l-piperidinil]butil]-3,6-difluor-N-(2,2,2trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidas;

9-[4-[4-(l,3-dihidro-l-okso-2H-izoindol-2-il)-l-piperidinil]butil]-N-(2,2,3,3,3pentafluorpropil)-9H-fluoren-9-karboksamidas;

9-Į4-[4-(benzoilamino)-l-piperidinil]butil]-3,6-difluor-N-(2,2,2-trifluoretil)-9Hfluoren-9-karboksamidas;
3,6-difluor-9-[4-[4-[(2-fenoksibenzoil)amino]-l-piperidinil]butil]-N-(2,2,2trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidas;

267

F

268

TJ *rj

269

270

271

272

273

274 o

o

275

Π6

277

LT

CL

278

9-[4-[4-[(fenoksikarbonil)amino]-l-piperidinil]butil]-N-(2,2,2-trifluoretil)-9Hfluoren-9-karboksamidas;

279

9-[4-[4-[[(fenilamino)karbonil]amino]-l-piperidinil]butil]-N-(2,2,2-trifluoretil)-9Hfluoren-9-karboksamidas;

9-[4-[4-[(fenilsulfonil)amino]-l-piperidinil]butiI]-N-(2,2,2-trifluoretil)-9H-fluoren9-karboksamidas;

cis-9-[4-[4-[(2-fenoksibenzoil)amino]-l-piperidinil]butil]-N-(2,2,2-trifluoretil)-9Hfluoren-9-karboksamidas, N-oksidas;

9-[4-[4-[(2-fenoksibenzoil)amino]-l-piperidinil]-4-oksobutil]-N-(2,2,2-trifluoretil)9H-fluoren-9-karboksamidas;

9-[4-[4-[[(l,l-dimetiletoksi)karbonil]amino]-l-piperidinil]pentil]-N-(2,2,2trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidas;

9-[4-[4-[[(2-fenoksifenil)sulfonil]amino]-l-piperidinil]butil]-N-(2,2,2-trifluoretil)9H-fluoren-9-karboksamidas;

9-[2-[[[4-(benzoilamino)-l-piperidinil]karbonil]amino]etil]-N-(2,2,2-trifluoretil)9H-fluoren-9-karboksamidas;

[l-[[[2-[9-[[(2,2,2-trifluoretil)amino]karbonil]-9H-fluoren-9-il]etil]amino]-karbonil]4-piperidinil]karbamo rūgšties 1,1-dimetiletilo esteris;
4-[(2-fenoksibenzoil)amino]-l-piperidinkarboksirūgšties 2-[9-[[(2,2,2trifluoretil)amino]karbonil]-9H-fluoren-9-il]etilo esteris;

4-[[(l,l-dimetiletoksi)karbonil]amino]-l-piperidinkarboksirūgšties 2-[9-[[(2,2,2trifluoretil)amino]karbonil]-9H-fluoren-9-il]etilo esteris;

280
9-[4-[4-[(2-fenoksibenzoil)amino]-l-piperidinil]pentil]-N-(2,2,2-trifluoretil)-9Hfluoren-9-karboksamidas;

9-[2-[[Į4-[(2-fenoksibenzoil)amino]-l-piperidinil]karbonil]amino]etil]-N-(2,2,2trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidas;

4-(benzoilamino)-l-piperidinkarboksirūgšties. 2-[9-[[(2,2,2-trifluoretil)amino]karbonil]-9H-fluoren-9-il]etilo esteris;

9-[4-[4-(benzoilamino)-l-piperidinil]pentil]-N-(2,2,2-trifluoretil)-9H-fluoren-9karboksamidas;

9-[4-[4-[[(l,l-dimetiletoksi)karbonil]amino]-l-piperidinil]butil]-N-(2,2,2trifluoretil)-9H-tioksanten-9-karboksamidas;

9-[4-[4-(benzoilamino)-l-piperidinil]butil]-N-(2,2,2-trifluoretil)-9H-tioksanten-9karboksamidas;

9-[4-[4-[[(2-fenoksifenil)karboniI]amino]-l-piperidinil]butiI]-N-(2,2,2-trifluoretil)9H-tioksanten-9-karboksamidas;

ir šių aukščiau parodytų junginių farmaciškai tinkamos druskos bei jų N-oksidai.
11. Junginio pagal 1 arba 14 punktą panaudojimas vaistų, skirtų žinduolių aterosklerozės, pankreatito, hiperglikemijos arba nutukimo profilaktikai, inhibavimui arba gydymui, gamyboje.
12. Junginio pagal 1 arba 13 punktą panaudojimas vaistų, skirtų lipidų, cholesterolio ir/arba trigliceridų kiekio sumažinimui serume arba hi peri i pi dėmi jos, hiperlipoproteinemijos, hiperchlesterolemijos ir/arba hipertrigliceridemijos inhibavimui arba gydymui, gamyboje.
13. Junginys, kurio struktūrinė formulė yra:

X

II H

C-N-CH₂-CF₃

N-C-R⁵* (I*)

H II kurioje Z yra jungtis, O arba S;

281

X¹ ir X², nepriklausomai vienas nuo kito, yra pasirinkti iš H arba halogeno; x yra sveikas skaičius nuo 2 iki 6;

R⁵* yra heteroarilas, arilas, heterocikloalkilas arba cikloalkilas, ir kiekvienoje R³* grupėje gali būti 1, 2, 3 arba 4 vienodi arba skirtingi pakaitai; įskaitant jo piperidino N-oksidą arba jo farmaciškai tinkamą druską.
14. Junginys pagal 13 punktą, besiskiriantis tuo, kad Z yra jungtis, o X¹ ir X² yra H.
15. Junginys pagal 13 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra piperidino N-oksidas.
16. Junginys pagal 13 punktą, besiskiriantis tuo, kad R⁵* pakaitas yra greta anglies atomo, prijungto prie -CO- grupės.
17. Junginys pagal 13 punktą, besiskiriantis tuo, kad R⁵* turi 1, 2, 3 arba 4 vienodus arba skirtingus pakaitus, kurie yra halogenas, monociklinis heteroarilas, biciklinis heteroarilas, heteroarilalkilas, cikloheteroalkilas, alkilas, alkoksigrupė, cikloalkilas, arilas, ariloksigrupė, pakaitų turintis arilas, arilalkiloksigrupė, heteroariloksigrupė, aminogrupė, alkilaminogrupė, alkil(aril)aminogrupė, heteroarilaminogrupė, arilaminogrupė, alkiltiogrupė, ariltiogrupė, ariltioalkilas, heteroariltiogrupė, arilsulfinilas arba acilas.
18. Junginys pagal 17 punktą, besiskiriantis tuo, kad R⁵’ turi 1, 2, 3 arba 4 pakaitus, pasirinktus iš tokių grupių:

I, Cl, F, CF₃,

-<ch₂), kur x yra nuo 1 iki 5,

282 ch₃ alkilas, fenilas, fenilas, kuriame yra pakaitų, tokių kaip halogenas, alkilas, CF₃O, alkoksigrupė, -CH(CF₃)2, -CF₃ arba fenilas; -NH-(CH₂)_PCF₃, kurioje p yra 1-5,

-N(CH₃)C₆H₅; -S-(CH₂)_pCF₃, kurioje p yra 1-5, -S-CH(CF₃)₂, -S-alkilas;

-S-(CH₂)_pSO₂C₆H₅, -O-(CH₂)_pCF₃; -O-CH(CF₃)₂, OCH₃, cikloheksilas,-OC₆H₅, alkanoilas, alkoksikarbonilas, aroilas, heteroarilaminokarbonilas, arilalkiloksikarbonilas, -
19. Junginys pagal 18 punktą, besiskiriantis tuo, kad (CH₂)_X yra (CH₂)₄ arba CH₂CH₂CF₂CH₂-;

Z yra jungtis;

X¹ ir X² yra H;

R⁵’ yra arilas, kuriame kaip pakaitas yra trifluormetilfenilas, heteroarilas ir/arba arilas; arba

R⁵’ yra heteroarilas, kur R⁵’ apima pakaitą, prijungtą prie anglies atomo, esančio greta anglies, prijungtos prie -CO-.

283
20. Junginys pagal 13 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra:

O

F F

284

285 zx

286

CF.

287

288

289

I

290

291

F

292

293

294

295

296

297 o

^CH

298 jo monohidrochloridas, jo dihidrochloridas arba jo farmaciškai tinkama druska.
21. Junginys pagal 13 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra:

299

300 cf₃ jo monohidrochloridas, jo dihidrochloridas arba jo kita farmaciškai tinkama druska.
22. Junginys, kurio struktūrinė formulė:

301 o

II H

C-N-CH₂-CF₃ (ch₂)₄-^ Vn-c-r⁵* ^{2 4} \ / H ll

O kurioje

R⁵’ yra heteroarilas, arilas, heterocikloalkilas arba cikloalkilas, ir R⁵ grupėje gali būti 1, 2, 3 arba 4 vienodi arba skirtingi pakaitai, įskaitant jo piperidino N-oksidą arba jo farmaciškai tinkamą druską.
23. Junginys pagal 22 punktą, besiskiriantis tuo, kad pakaitas R⁵' grupėje yra greta anglies atomo, prijungto prie -CO- grupės.
24. Junginys pagal 22 punktą, besiskiriantis tuo, kad R⁵’ yra fenilas, kuriame kaip pakaitas yra halogenfenilas arba heteroarilas.
25. Junginys pagal 24 punktą, besiskiriantis tuo, kad R⁵’ yra
27. Junginys, kurio struktūrinė formulė yra:

302 arba arba arba kurioje

Q yra -CO- arba -SO₂-;

X yra CHR⁸, -CO-, -CHR⁹-CHR¹⁰- arba -CR⁹=CR¹⁰-, kur R⁸, R⁹ ir R¹⁰, nepriklausomai vienas nuo kito yra vandenilis, alkilas, alkenilas, alkinilas, arilas, arilalkilas, heteroarilas, heteroarilalkilas, cikloalkilas arba cikloalkilalkilas;

R¹ yra indenilo tipo grupė, kurios struktūrinė formulė yra:

303 arba

R¹³

R^15a

E (a = 2, 3 arba 4) kurioje

Z¹ ir Z² yra vienodi arba skirtingi ir nepriklausomai vienas nuo kito, yra jungtis, -O, -S-, -SO-, -SO₂-, -NHCO-, -N(alkilas)CO-, -CO- arba -CHOH-, su sąlyga, kad B atveju bent vienas iš Z¹ ir Z² yra kitoks nei jungtis;

R¹¹ yra jungtis, alkilenas, alkenilenas arba alkinilenas, turintys iki 10 anglies atomų; arilenas arba mišrus arilenalkilenas;

R¹² yra vandenilis, alkilas, alkenilas, arilas, halogenalkilas, trihalogenalkilas, trihalogenalkilalkilas, heteroarilas, heteroarilalkilas, arilalkilas, arilalkenilas, cikloalkilas, ariloksigrupė, alkoksigrupė, arilalkoksigrupė arba cikloalkilas, su sąlyga, kad:

(1) kai R¹² yra H, ariloksigrupė, alkoksigrupė arba arilalkoksigrupė, tai Z² yra -NHCO-, -N(alkilas)CO-, -CO- arba jungtis, ir (2) kai Z² yra jungtis, R¹² negali būti heteroarilas arba heteroarilalkilas;

(3) trečioje ir ketvirtoje formulėse, kur R¹ yra indenilas E, jeigu Z¹ yra jungtis, tai R¹²-Z² yra kitoks nei alkilas arba H;

(4) trečioje ir ketvirtoje formulėse, kai R¹ yra indenilas F, tai Z² yra -SO-, NHCO-, -N(alkilas)CO-, -CO-, kur Z² yra kitoks nei alkoksigrupė arba -SO₂-, kai R¹² yra kitoks nei alkilas;

304

R¹³ ir R¹⁴, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis, alkilas, halogenas, halogenalkilas, arilas, cikloalkilas, cikloheteroalkilas, alkenilas, alkinilas, hidroksilas, alkoksi-, nitro-, amino-, tio-, alkilsulfonilo, alkiltio-, ariltio-, aminokarbonilo, alkilkarboniloksi-, arilkarbonilamino, alkilkarbonilamino grupės, arilalkilas, heteroarilas, heteroarilalkilas arba ariloksigrupė;

R^laa ir R^16a, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis, alkilas, halogenas, halogenalkilas, arilas, cikloalkilas, cikloheteroalkilas, alkenilas, alkinilas, alkoksi-, alkilsulfonilo, arilsulfonilo, alkiltio-, ariltio-, aminokarbonilo, alkilkarboniloksi-, arilkarbonilamino, alkilkarbonilamino grupės, arilalkilas, heteroarilas, heteroarilalkilas arba ariloksigrupė;

R², R³, R⁴, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis, halogenas, alkilas, alkenilas, alkoksigrupė, ariloksigrupė, arilas, arilalkilas, alkilmerkaptogrupė, arilmerkaptogrupė, cikloalkilas, cikloalkilalkilas, heteroarilas, heteroarilalkilas, hidroksilas arba halogenalkilas;

R⁵ nepriklausomai yra alkilas, alkenilas, alkinilas, arilas, alkoksigrupė, ariloksigrupė, arilalkoksigrupė, hetroarilas, arilalkilas, heteroarilalkilas, cikloalkilas, cikloalkilalkilas, policikloalkilas, policikloalkilalkilas, cikloalkenilas, cikloheteroalkilas, heteroariloksigrupė, cikloalkenilalkilas, policikloalkenilas, policikloalkenilalkilas, heteroarilkarbonilas, amino-, alkilamino-, arilamino-, heteroarilamino-, cikloalkiloksi-, cikloalkilaminogrupė; visuose pakaituose gali būti 1, 2, 3 arba 4 grupės prie galimų anglies atomų, pasirinktos iš vandenilio, halogeno, alkilo, halogenalkilo, alkoksi-, halogenalkoksigrupės, alkenilo, alkinilo, cikloalkilo, cikloalkilalkilo, cikloheteroalkilo, cikloheteroalkilalkilo, arilo, heteroarilo, arilalkilo, arilcikloalkilo, arilalkenilo, arilalkinilo, ariloksigrupės, ariloksialkilo, arilalkoksi-, arilazo-, heteroariloksogrupės, heteroarilalkilo, heteroarilalkenilo, heteroariloksigrupės, hidroksilo, nitro-, ciano-, amino-, pakeistos aminogrupės, tiolinės grupės, alkiltio-, ariltio-, heteroariltiogrupės, ariltioalkilo, alkilkarbonilo, arilkarbonilo, arilaminokarbonilo, alkoksikarbonilo, aminokarbonilo, alkinilaminokarbonilo, alkilaminokarbonilo, alkenilaminokarbonilo, alkilkarboniloksi-, arilkarboniloksi-, alkilkarbonilamino-, arilkarbonilaminogrupės, arilsulfinilo, arilsulfinilalkilo, arilsulfonilo, alkilsulfonilo, arilsulfonilamino-, heteroarilkarbonilaminogrupės, heteroarilsulfinilo, heteroariltiogrupės, heteroarilsulfonilo ir alkilsulfinilo;

305

R⁶ yra vandenilis, Ci-C₄-alkilas arba C_rC₄-alkenilas; juose, kaip pakaitai, gali būti 1, 2, 3 arba 4 grupės, kurios nepriklausomai viena nuo kitos, yra tokios, kaip grupės, išvardintos apibrėžiant aukščiau minėtą R⁵ pakaitą;

patys arba skirtingi ir yra nepriklausomai pasirinkti iš 5- arba 6-narių heteroarilų; šių junginių N-oksidai:

ir jų farmaciškai tinkamos druskos.
28. Junginys pagal 27 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo formulė yra:

arba arba arba

306 arba arba arba arba jų

R^z

O

R

R λ

y

N—R¹

R
29. Junginys pagal 27 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo formulė yra:

307
30. Junginys pagal 27 punktą, besiskiriantis tuo, kad jo formulė yra: O

R⁶
31. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra:

9-[4-[4-(2,3-dihidro-l-okso-lH-izoindol-2-il)-l-piperidinil]butil]-N-propil-9Hinden[2,l-b]piridin-9-karboksamidas;

2,3-dihidro-l-[4-[4-(2,3-dihidro-l-okso-lH-izoindol-2-il)-l-piperidinil]butil]-Npropil-lH-inden-l-karboksamidas;

trans-2,3-dihidro-l-[4-[4-(2,3-dihidro-l-okso-lH-izoindol-2-il)-l-piperidinil]-butilj2-fenil-N-propil-lH-inden-l-karboksamidas;

l-[4-[4-(2,3-dihidro-l-okso-lH-izoindol-2-il)-l-piperidinil]butil]-2-fenil-N-propillH-inden-l-karboksamidas;

l-[4-[4-(l,3-dihidro-l-okso-2H-izoindol-2-il)-l-piperidinil]butil]-2-metil-N-(2,2,2trifluoretil)-lH-inden-l-karboksamidas arba l-[4-[4-(l,3-dihidro-l-okso-2H-izoindoI-2-il)-l-piperidinil]butil]-N-(2,2,2trifluoretil)-lH-inden-l-karboksamidas.
32. Junginio pagal 27 punktą panaudojimas vaistų, skirtų žinduolių aterosklerozės, pankreatito, hiperglikemijos arba nutukimo profilaktikai, inhibavimui arba gydymui,' gamyboje.
33. Junginio pagal 27 punktą panaudojimas vaistų, skirtų lipidų, cholesterolio ir/arba trigliceridų kiekio sumažinimui serume arba hiperlipidemijos,

308 hiperlipoproteinemijos, hiperchlesterolemijos ir/arba hipertrigliceridemijos inhibavimui arba gydymui, gamyboje.