JP4129993B2 - ミクロソーム・トリグリセリド転移プロテインの立体配座制限芳香族抑制剤および方法 - Google Patents
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- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
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- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
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- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
- C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
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Description
ミクロソーム・トリグリセリド転移プロテイン(MTP)は、小単層板胞(SUV)間のトリグリセリド(TG)、コレステリル・エステル(CE)およびホスファチジルコリン(PC)の輸送を触媒する[ウェッテラウ・アンド・ジルバースミット(Wetterau & Zilversmit)の「Chem.Phys.Lipids」(38、205−222頁、1985年)]。転移速度を時間当りに転移されるドナー脂質のパーセントで示すと、MTPはリン脂質輸送に対する中性脂質輸送(TGおよびCE)の明確な第一選択を示す。ウシの肝臓からプロテインが単離され、特性決定されている[ウェッテラウ・アンド・ジルバースミットの「Chem.Phys.Lipids」(38、205−222頁、1985年)]。精製したプロテインのポリアクリルアミドゲル電気泳動(PAGE)分析は、転移プロテインが見掛分子量58000および88000の2つのサブユニットの複合体であることを示唆するが、その理由は、精製MTPを非変性条件下で電気泳動すると、単一のバンド(帯)が存在し、一方、電気泳動をドデシル硫酸ナトリウム(SDS)の存在下で行なうと、見掛分子量58000および88000の2つのバンドが確認されたためである。以下、これら2つのポリペプチドをそれぞれ、58kDaおよび88kDa、またはMTPの58kDaおよび88kDa成分、またはMTPの低分子量サブユニットおよび高分子量サブユニットと称する。
ウシMTPの58000分子量成分の特性決定は、それが以前に特性決定された多官能価プロテインである、プロテイン・ジスルフィド・イソメラーゼ(PDI)であることを表示する[ウェッテラウらの「J.Biol.Chem.」(265、9800〜9807頁、1990年)]。転移プロテイン中のPDIの存在は、(1)MTPのウシ58000kDa成分のアミノ末端25アミノ酸がウシPDIのそれと同一であること、および(2)ジスルフィド・イソメラーゼ活性が58kDa−88kDaプロテイン複合体の解離を伴うウシMTPによって表示されることを示す証拠によって確認される。加えて、それ自体TG転移活性を全く有さないプロテインであるウシPDIに対して増大する抗体は、精製ウシMTPを含有する溶液から、ウシTG転移活性を免疫沈降させることができた。
PDIは普通、小胞体の内腔内の新たに合成したジスルフィド結合プロテインの折重ね(folding)および集合(assembly)で役割を果たす[ブレイド・アンド・フリードマン(Bulleid & Freedman)の「Nature」(335、649〜651頁、1988年)]。それはシステイン残基のジスルフィド結合への適切なペア形成(pairing)を触媒し、従って、ジスルフィド結合プロテインの適切な折重ねを触媒する。さらに、PDIはヒトのプロリル・4−ヒドロキシラーゼのベータ・サブユニットと同一であることが報告されている[コイブ(Koivu)らの「J.Biol.Chem」(262、6447〜6449頁、1987年)]。ウシ転移プロテイン中のPDIの役割は、明らかでない。それは確かに、ウシMTPの88kDa成分からのPDIの解離時の転移プロテインの必須成分と思われるが、変性剤(グアニジン・HCl)、カオトロピズム剤(過塩素酸ナトリウム)または非変性洗浄剤(オクチルグルコシド)の低濃度はいずれも、転移活性の損失をもたらす[ウェッテラウらの「Biochemistry」(30、9728〜9735頁、1991年)]。単離したウシPDIは、見掛脂質転移活性を有せず、このことは、88kDaポリペプチドのいずれかが転移プロテインであるか、またはそれがプロテイン複合体に転移活性を与えることを示唆する。
ラットにおけるMTP活性の組織および細胞下分布が研究されている[ウェッテラウ・アンド・ジルバースミットの「Biochem.Biophys.Acta.」(875、610〜617頁、1986年)]。脂質転移活性は、肝臓および腸で見つかった。血漿、脳、心臓あるいは腎臓では、転移活性はほとんどあるいは全く見つからなかった。肝臓内で、MTPはミクロソーム分画の内腔内に位置する可溶プロテインであった。なめらかなミクロソームとざらざらのミクロソームにおいて、ほぼ同等な濃度が見つかった。
無β−リポプロテイン血症は、アポリポプロテインB(apoB)を含有する血漿リポプロテインの実質的欠如によって特性決定される常染色体劣性病である[ケイン・アンド・ハベル(Kane & Havel)の「The Metabolic Basis of Inherited Disease,6版」(1139〜1164頁、1989年)]。血漿TG量は、数mg/dL程度の低量であってよく、またそれらは脂肪摂取後に上昇しない。血漿コレステロール量は、わずか20〜45mg/dLであることが少なくない。これらの異常は、肝臓内の極低密度リポプロテイン(VLDL)および腸内のカイロミクロンの集合および/または分泌における遺伝子欠陥の結果による。この欠陥の分子基礎は、以前に確定されていない。診察した被検者において、トリグリセリド、リン脂質およびコレステロール合成は正常と思われる。剖検では、被検者にアテローム硬化はない[シェファー(Schaefer)らの「Clin.Chem.」(34、B9〜12、1988年)]。apoB遺伝子と無β−リポプロテイン血症のつながりの可能性が、幾つかの家族で除外された[タルムード(Talmud)らの「J.Clin.Invest.」(82、1803〜1806頁、1988年)およびヒュアンダ(Huang)らの「Am.J.Hum.Genet.」(46、1141〜1148頁、1990年)]。
無β−リポプロテイン血症を持つ被検者は、多数の疾患に苦しんでいる[上記ケイン・アンド・ハベル文献]。被検者は、それらの腸細胞および肝細胞に、脂肪吸収不良およびTG蓄積を有する。TG豊富な血漿リポプロテインの欠如に基づき、ビタミンEなどの脂肪可溶性ビタミンの輸送に欠陥が存在する。これは、赤血球の有棘赤血球増加症、束がくさび状かつ薄く変質した小脳性運動失調、末梢神経障害、変性色素網膜症、およびセロイド筋障害をもたらす。無β−リポプロテイン血症被検者の治療としては、脂肪摂取の食事制限やビタミンA,EおよびKの食事補充が包含される。
インビトロでMTPは、リン脂質膜間の脂質分子の輸送を触媒する。多分、それはインビボでも同様な役割を果たし、従って、脂質代謝で幾つかの役割を果たす。MTPの細胞下(ミクロソーム分画の内腔)および組織分布(肝臓および腸)は、これらが血漿リポプロテイン集合の部位であることから、MTPは血漿リポプロテインの集合で役割を果たすという結論に導く(ウェッテラウ・アンド・ジルバースミットの「Biochem.Biophys.Acta.」(875、610〜617頁、1986年)]。膜間のTGの輸送を触媒するMTPの能力は、この仮説に一致し、かつMTPが小胞体(ER)膜におけるその合成部位から、ERの内腔内の発生期リポプロテイン粒子へのTGの輸送を触媒しうることを示唆する。
オロフソン(Olofsson)および同僚は、HepG2細胞におけるリポプロテイン集合を研究した[ボストロン(Bostrom)らの「J.Biol.Chem.」(263、4434〜4442頁、1988年)]。それらの結果は、小さな前駆物質リポプロテインが時間と共に大きくなることを示唆する。これは、脂質分子の発生期リポプロテインへのそれらが集合するときの付加または転移に一致する。MTPは、このプロセスで役割を果たしうる。この仮説の裏付けとして、ホウェル(Howell)およびパラデ(Palade)の「J.Cell.Biol.」(92、833〜845頁、1982年),“ラット肝臓の肝性ゴルジ(Golgi)分画からの単離発生期リポプロテイン”。脂質およびプロテイン組成を変えて存在する粒度のスペクトルがあった。なおapoBを含有する、高密度リポプロテイン(HDL)密度の粒子が見つかった。ヒギンス(Higgins)およびハトソン(Hutson)の「J.Lipid Res.」(25、1295〜1305頁、1984年)には、ゴルジ(Golgi)から単離したリポプロテインが小胞体からのそれらよりも一貫して大きいことが報告されており、これも、リポプロテインの集合が進行性の出来事であることを示唆する。しかしながら、MTPが脂質代謝でまたは血漿リポプロテインの集合において役割を演じることを証明する直接の証拠は、従来技術にはない。
最近の報告[「Sciene」(Vol.258、999頁、1992年);D.シャープ(Sharp)らの「Nature」(Vol.365、65頁、1993年)]により、無β−リポプロテイン血症を起す欠陥は、MTP遺伝子にあり、その結果、MTPプロテインにあることが証明されている。無β−リポプロテイン血症を持つ人達は、MTP遺伝子の変異(それらの幾つかは特性決定されている)の結果、MTP活性を有さない。これらの結果は、apoB含有リポプロテイン、たとえばVLDLの前駆物質→LDL合成に、MTPが必要であることを示す。それゆえ当然の結果として、MTPの抑制剤は、VLDLおよびLDLの合成を抑制することにより、動物およびヒトのVLDL量、LDL量、コレステロール量、およびトリグリセリ量を低下せしめるであろう。
カナダ特許出願No.2091102(1994年3月2日公開)[U.S.特許出願No.117362(1993年9月3日出願、ファイルDC21b)に対応]に、MTP抑制剤もヒト肝細胞系(HepG2細胞)におけるapoB含有リポプロテインの産生をブロックすることが報告されている。これは、MTP抑制剤がapoB含有リポプロテインおよびインビボの脂質量を低下せしめるという提案の他の裏付けを提供する。このカナダ特許出願に、式:
の2−[1−(3,3−ジフェニルプロピル)−4−ピペリジニル]−2,3−ジヒドロ−3−オキソ−1H−イソインドール・塩酸塩の名称を有するMTP抑制剤と、式:
の1−[3−(6−フルオロ−1−テトラアラニル)メチル]−4−O−メトキシフェニル・ピペラジンの名称を有するMTP抑制剤を同定する方法が開示されている。
EP0643057A1(1995年3月15日公開)に、式:
〔式中、XはCHR8、
R8,R9およびR10はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル;
mは2または3;
R1はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(該アルキルは少なくとも2個の炭素を有する)、ジアリールアルキル、アリールアルケニル、ジアリールアルケニル、アリールアルキニル、ジアリールアルキニル、ジアリールアルキルアリール、ヘテロアリールアルキル(該アルキルは少なくとも2個の炭素を有する)、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキル(該アルキルは少なくとも2個の炭素を有する);上記R1基の全ては必要に応じ有効炭素原子を介して、ハロ,ハロアルキル,アルキル,アルケニル,アルコキシ,アリールオキシ,アリール,アリールアルキル,アルキルメルカプト,アリールメルカプト,シクロアルキル,シクロアルキルアルキル,ヘテロアリール,フルオレニル,ヘテロアリールアルキル,ヒドロキシあるいはオキソから選ばれる1、2または3個の基で置換されていてよい;または
R1は式:
の基;
R11は結合、炭素数6以下のアルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン、アリ−レン(たとえば
または混合アリ−レン−アルキレン(たとえば
nは1〜6;
R12は水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、アリールオキシ、アルコキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキルまたはシクロアルキルアルキル;
Zは結合、O、S、N−アルキル、N−アリール、または炭素数1〜5のアルキレンもしくはアルケニレン;
R13,R14,R15およびR16はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、アミノ、チオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、カルボキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、またはアリールオキシ;
またはR1は
の基;
ここで、pは1〜8、R17およびR18はそれぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル、但し、R17とR18の少なくとも一方はHでない;
またはR1は
の基;
ここで、R19はアリールまたはヘテロアリール;
R20はアリールまたはヘテロアリール;
R21はH、アルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはシクロアルキルアルコキシ;
R2,R3,R4はそれぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、アリールアルキル、アルキルメルカプト、アリールメルカプト、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシまたはハロアルキル;
R5は炭素数少なくとも2のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルアルキル、ヘテロアリールカルボニル、但し、このR5置換基および下記R6置換基の全ては必要に応じ有効炭素原子を介して、水素,ハロ,アルキル,ハロアルキル,アルコキシ,ハロアルコキシ,アルケニル,アルキニル,シクロアルキル,シクロアルキルアルキル,シクロヘテロアルキル,シクロヘテロアルキルアルキル,アリール,ヘテロアリール,アリールアルキル,アリールシクロアルキル,アリールアルキニル,アリールオキシ,アリールオキシアルキル,アリールアルコキシ,アリールアゾ,ヘテロアリールオキソ,ヘテロアリールアルキル,ヘテロアリールアルケニル,ヘテロアリールオキシ,ヒドロキシ,ニトロ,シアノ,アミノ,置換アミノ(該アミノは、アルキルもしくはアリールである1個または2個の置換基、または定義で言及した他のアリール化合物のいずれかを包含する),チオール,アルキルチオ,アリールチオ,ヘテロアリールチオ,アリールチオアルキル,アルキルカルボニル,アリールカルボニル,アリールアミノカルボニル,アルコキシカルボニル,アミノカルボニル,アルキニルアミノカルボニル,アルキルアミノカルボニル,アルケニルアミノカルボニル,アルキルカルボニルオキシ,アリールカルボニルオキシ,アルキルカルボニルアミノ,アリールカルボニルアミノ,アリールスルフィニル,アリールスルフィニルアルキル,アリールスルホニル,アルキルスルホニル,アリールスルホニルアミノから選ばれる1、2または3個の基で置換されていてよく、またR5がCH3のときR6はHでなく、R5がフェニルの場合、該フェニルは好ましくはオルト疎水性置換基、たとえばアルキル、ハロアルキル、アリール、アリールオキシまたはアリールアルキルを包含する;
R6は水素またはC1−C4アルキルもしくはC1−C4アルケニル;
R7はアルキル、アリールまたはアリールアルキル(該アルキルまたはアルキル部は必要に応じてオキソで置換されていてよい)
である〕
のMTP抑制剤、並びにその医薬的に許容しうる塩およびアニオンが開示されている。
上記式Iの化合物において、XがCH2およびR2,R3およびR4が共にHの場合、R1は3,3−ジフェニルプロピルを除く。
上記式IIIの化合物において、R2,R3およびR4の1つが6−フルオロで他がHの場合、R7は4−0−メトキシフェニルを除く。
U.S.特許出願No.472067(1995年6月6日出願、ファイルDC21e)に、式:
〔式中、Qは、
Xは
R8,R9およびR10はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
mは2または3;
R1はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(該アルキルは少なくとも2個の炭素を有する)、ジアリールアルキル、アリールアルケニル、ジアリールアルケニル、アリールアルキニル、ジアリールアルキニル、ジアリールアルキルアリール、ヘテロアリールアルキル(該アルキルは少なくとも2個の炭素を有する)、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキル(該アルキルは少なくとも2個の炭素を有する)、但し、これらの基の全ては必要に応じ有効炭素原子を介して、ハロ,ハロアルキル,アルキル,アルケニル,アルコキシ,アリールオキシ,アリール,アリールアルキル,アルキルメルカプト,アリールメルカプト,シクロアルキル,シクロアルキルアルキル,ヘテロアリール,フルオレニル,ヘテロアリールアルキル,ヒドロキシまたはオキソから選ばれる1、2、3または4個の基で置換されていてよい;
またはR1は式:
のフルオレニルタイプの基;
またはR1は式:
のインデニルタイプの基;
Z1およびZ2は同一もしくは異なって、それぞれ独立して、結合、O、S、
但し、上記Bに関して、Z1とZ2の少なくとも一方は結合以外である(なお、alkylはアルキルと訳す、以下同様);
R11は結合、炭素数10以下のアルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン、またはアリーレンもしくは混合アリーレン−アルキレン;
R12は水素、アルキル、アルケニル、アリール、ハロアルキル、トリハロアルキル、トリハロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、アリールオキシ、アルコキシ、アリールアルコキシまたはシクロアルキルアルキル、但し、
(1)R12がH、アリールオキシ、アルコキシまたはアリールアルコキシのとき、Z2は
または結合で、
(2)Z2が結合のとき、R12はヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルになりえない;
Zは結合、O、S、N−アルキル、N−アリール、または炭素数1〜5のアルキレンもしくはアルケニレン;
R13,R14,R15およびR16はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、アミノ、チオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリールオキシ;
R15aおよびR16aはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、またはアリールオキシ;
またはR1は式:
の基;
ここで、pは1〜8;
R17およびR18はそれぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル、但し、R17とR18の少なくとも一方はHでない;
またはR1は式:
の基;
ここで、R19はアリールまたはヘテロアリール;
R20はアリールまたはヘテロアリール;
R21はH、アルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはシクロアルキルアルコキシ;
R2,R3,R4はそれぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、アリールアルキル、アルキルメルカプト、アリールメルカプト、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシまたはハロアルキル;
R5はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールオキシ、シクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルアルキル、ヘテロアリールカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアミノ、但し、これらの基の全ては必要に応じて、有効炭素原子を介して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールシクロアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールアゾ、ヘテロアリールオキソ、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニルから選ばれる1、2、3または4個の基で置換されていてよい;
R6は水素またはC1−C4アルキルもしくはC1−C4アルケニル、但し、これらの基の全ては必要に応じて、上記R5の定義中に挙げた置換基のいずれかであってもよい1、2、3または4個の基で置換されていてよい;
R7はアルキル、アリールまたはアリールアルキル、ここで、アルキルはそれ自体またはアリールアルキルの一部として必要に応じて、オキソ(=O)で置換されていてよい;
は同一もしくは異なって、それぞれ独立して、5員または6員環基を含有するヘテロアリールから選ばれる;但し、1番目の式において、XがCH2、R2,R3およびR4が共にHの場合、R1は3,3−ジフェニルプロピルを除き;また5番目の式において、R2,R3およびR4の1つが6−フルオロで他がHの場合、R7は4−(2−メトキシフェニル)を除く〕
の化合物、並びにそのN−オキシド体、すなわち、
およびその医薬的に許容しうる塩が開示されている。
発明の開示
本発明は、MTPの抑制剤であり、かつ式:
の構造を有する新規な化合物、およびその医薬的に許容しうる塩を提供するものである。
上記式中、qは0、1または2;
Aは(1)結合;(2)−O−;または
(3)
R5はHもしくは低級アルキル、またはR5はR2と合して、環中に4〜8員を含有する炭素環式もしくは複素環式環基を形成;
Bは式:
のフルオレニルタイプの基(このBはフルオレニル型環または成分と称することもある);
またはBは式:
のインデニルタイプの基(このBはインデニル型環または成分と称することもある);
RxはH、アルキルまたはアリール;
R1はH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、(アルキルまたはアリール)3Si(ここで、各アルキルまたはアリール基は独立)、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキルアミノ、置換アリールアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アリールアミノ、アリールオキシ、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールオキシ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、−PO(R13)(R14)(ここで、R13およびR14はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロヘテロアルコキシ、またはシクロヘテロアルキルアルコキシ);
またR1はアミノカルボニル(ここで、アミノは必要に応じて、1または2個のアリール、アルキルまたはヘテロアリール基で置換されてよい)、シアノ、1,1−(アルコキシまたはアリールオキシ)2アルキル〔ここで、2つのアリールまたはアルキル置換基はそれぞれ独立しているか、あるいは互いに結合して環、たとえばL1(またはR2の場合はL2)に対して2位で連結する、1,3−ジオキサンまたは1,3−ジオキソランを形成〕、L1(またはR2の場合はL2)に対して4位で連結する1,3−ジオキサンまたは1,3−ジオキソランであってもよく;
R1基は、各R3基またはR1基のいずれか、および以下に記載の好ましいR1置換基のいずれかであってよい1〜4個の置換基を有してもよく;
R1は以下に示す好ましい置換基:アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシルカルボニルアミノ、ウレイド(ここで、ウレイド窒素はアルキル、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよい)、ヘテロシクリルカルボニルアミノ(ここで、複素環は窒素または炭素原子を介してカルボニル基に連結する)、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、
で置換されてもよい;
Jは
R23,R24およびR25はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
R20,R21,R22はそれぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、アリールアルキル、アルキルメルカプト、アリールメルカプト、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシまたはハロアルキルであって、これらの置換基は好ましくはR1に直接結合、あるいはアルキレン鎖を介してオープン位置で結合のいずれであってもよい;
R2はR1と同一もしくは異なり、かつ独立してR1の場合に記載した基のいずれか、H、ポリハロアルキル(たとえばCF3CH2、CF3CF2CH2またはCF3)またはシクロヘテロアルキルであって、R3の場合に定義した基のいずれか、あるいはR1の場合に選定した置換基のいずれかの1〜4個で置換されていてもよい;
L1は直鎖(アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンを包含)に1〜10個の炭素を含有する結合基であって、結合鎖の中に1または2個のアルケン、1または2個のアルキン、酸素、必要に応じてアルキルもしくはアリールで置換されたアミノ基、オキソ基のいずれかを含有してもよく、また、1〜5個のアルキル基またはハロ基(好ましくはF)で置換されていてもよい;
L2はL1と同一もしくは異なり、かつ独立して上述のL1基のいずれかまたは単結合のいずれかであってよい;
R3,R3′,R4およびR4′は同一もしくは異なって、かつそれぞれ独立してH、ハロゲン、CF3、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アリール、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アルカノイル、ニトロ、アミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノアルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シアノ、Ar、Ar−アルキル、ArO、Ar−アミノ、Ar−チオ、Ar−スルフィニル、Ar−スルホニル、Ar−カルボニル、Ar−カルボニルオキシまたはAr−カルボニルアミノ(ここで、Arはアリールまたはヘテロアリールであって、Arは必要に応じて、Arと縮合する1、2または3個の環を別途含有してもよい)から選ばれ;
R3aおよびR3bは同一もしくは異なって、それぞれ独立して、R3基のいずれか(但し、ヒドロキシ、ニトロ、アミノまたはチオを除く);
は同一もしくは異なって、それぞれ独立して、環中に独立してN,SまたはOである1、2、3または4個のヘテロ原子(およびN−オキシドも含む)を含有しうる5員または6員ヘテロアリール環を表わす;
X(フルオレニル型環において)は、結合、または
の1つ;
YはO、N−R6またはS;
n′は0、1または2;
R6はH、低級アルキル、アリール、−C(O)−R11または−C(O)−O−R11;
R7およびR8は同一もしくは異なって、それぞれ独立して、H、アルキル、アリール、ハロゲン、−O−R12、または
R7とR8は共に合して酸素となりケトンを形成;
R9,R10,R9′およびR10′は同一もしくは異なって、それぞれ独立して、H、低級アルキル、アリールまたは−O−R11;
R9”およびR10”は同一もしくは異なって、それぞれ独立して、H、低級アルキル、アリール、ハロゲンまたは−O−R11;
R11はアルキルまたはアリール;
R12はH、アルキル、またはアリール
である。
以下に示す条件は、式Iの化合物に適用される。
(a)R1が非置換アルキルまたは非置換アリールアルキルのとき、L1はアミノを含有することができない。
(b)R1がアルキルのとき、L1は隣接位置にアミノとオキソを含有することができない(アミド基を形成)。
(c)R2L2A−がH2N−のとき、R1L1はアミノを含有することができない。
(d)R1がシアノのとき、L1は2個以上の炭素を有しなければならない。
(e)R1L1は少なくとも3個の炭素を含有しなければならない。
本発明化合物IAおよびIBに関して、R2L2はS=(O)qまたはCRx(OH)に直接結合するOまたはN原子を有することができず、またIAの場合、R2L2はHであってはならない。
本発明化合物I、IAおよびIBに関して、R1またはR2がシクロヘテロアルキルの場合、R1またはR2は1−ピペリジニル、1−ピロリジニル、1−アゼチジニルまたは1−(2−オキソ−ピロリジニル)を除く。
式I、IAおよびIBの化合物の医薬的に許容しうる塩としては、リチウム、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウムまたはマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、並びに亜鉛またはアルミニウムおよび他のカチオン、たとえばアンモニウム、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、t−ブチルアミン、t−オクチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、並びに医薬的に許容しうるアニオン、たとえばクロリド、ブロミド、ヨージド、タルトレート、アセテート、メタンスルホネート、マレエート、スクシネート、グルタレートおよび天然産出アミノ酸、たとえばアルギニン、リシン、アラニン等の塩、およびこれらのプロドラッグエステル類が包含される。
さらに本発明によれば、アテローム硬化、膵臓炎または肥満症の予防、抑制または治療法が提供され、該方法において、上述の化合物I,IAまたはIB(および上記の条件(a),(b),(c),(d)および(e)で除外される化合物も含む)を、ミクロソーム・トリグリセリド転移プロテインの活性を減少させる量で投与する。
さらにまた本発明によれば、血清脂質量、コレステロールおよび/またはトリグリセリドの低下法、または高脂肪血症、高脂質血症、高リポプロテイン血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症および/または高血糖症、非インスリン依存糖尿病(タイプII糖尿病)の抑制および/または治療法が提供され、該方法において、上述の化合物I,IAまたはIB(および上記の条件(a),(b),(c),(d)および(e)で除外される化合物も含む)を、ミクロソーム・トリグリセリド転移プロテインの活性を減少させる量で投与する。
以下に示す各定義は、特別な場合において他に制限がない限り、本明細書を通じて使用する語句に適用される。
語句「MTP」とは、(1)生体(たとえばウシ、ヒト等)から得られる場合、均質化組織のミクロソーム分画から単離しうる;および(2)トリグリセリド、コレステロールエステル類またはリン脂質の、合成リン脂質小胞、膜またはリポプロテインから、合成小胞、膜またはリポプロテインへの輸送を促進し、かつ同様な触媒特性を有しうるコレステロール・エステル転移プロテイン[ドレイナ(Drayna)らの「Nature」(327、632〜634頁、1987年)]と異なるポリペプチドまたはプロテイン複合体を指称する。
本発明で使用するアテローム硬化の語句「安定化」とは、新しいアテローム硬化損傷の形成の進行を遅くするか、および/または上記形成を抑制することを意味する。
本発明で使用するアテローム硬化の語句「軽減を起す」とは、アテローム硬化損傷の減少および/または削除を意味する。
本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句「低級アルキル」、「アルキル」または「alk」としては、他に特別な指示がない限り、ノルマル鎖の炭素数1〜40、好ましくは1〜20、より好ましくは1〜12の直鎖および分枝鎖炭化水素基の両方が包含され、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、4,4−ジメチルペンチル、オクチル、2,2,4−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等、これらの各種の分枝鎖異性体、並びにかかる炭化水素基において1〜4個の置換基として上述のR3基のいずれか、またはR1置換基を有するものが挙げられる。
本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句「シクロアルキル」とは、他に特別な指示がない限り、1〜3つの環を含有する飽和または部分不飽和(1または2つの二重結合含有)の環式炭化水素基を指称し、環を構成する炭素の総数が3〜20、好ましくは4〜12で、かつ上記アリールの場合に記載した1つの芳香族環に縮合しうる、単環式アルキル、二環式アルキルおよび三環式アルキルが包含され、具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、シクロヘキセニル、
が挙げられ、これらの基のいずれも必要に応じて、1〜4個の置換基として上述のR3基のいずれか、またはR1置換基で置換されていてもよい。
本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句「シクロアルケニル」とは、5〜20個、好ましくは6〜12個の炭素および1または2つの二重結合を有する環式炭化水素基を指称する。シクロアルケニル基の具体例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロヘキサジエニル、およびシクロヘプタジエニルが挙げられ、これらは必要に応じて、上記シクロアルキルの場合の記載と同様に置換されていてもよい。
本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句「ポリシクロアルキル」とは、5〜20個の炭素および0〜3つの架橋を含有、好ましくは6〜12個の炭素および1または2つの架橋を含有する架橋多環式基を指称する。ポリシクロアルキル基の具体例としては、[3.3.0]−ビシクロオクタニル、アダマンタニル、[2.2.1]−ビシクロヘプタニル、[2.2.2]−ビシクロオクタニル等が挙げられ、これらは必要に応じて、上記シクロアルキルの場合の記載と同様に置換されていてもよい。
本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句「ポリシクロアルケニル」とは、5〜20個の炭素および0〜3つの架橋と1または2つの二重結合を含有、好ましくは6〜12個の炭素および1または2つの架橋を含有する架橋多環式基を指称する。ポリシクロアルケニル基の具体例としては、[3.3.0]−ビシクロオクテニル、[2.2.1]−ビシクロヘプテニル、[2.2.2]−ビシクロオクテニル等が挙げられ、これらは必要に応じて、上記シクロアルキルの場合の記載と同様に置換されていてもよい。
本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句「アリール」または「Ar」とは、環部の炭素数6〜10の単環式および二環式芳香族基(たとえばフェニルまたはナフチル)を指称し、これらは必要に応じてArに縮合する1〜3つの別の環(たとえばアリールもしくはシクロアルキル、ヘテロアリールもしくはシクロヘテロアルキル環)を有していてよく、また必要に応じて、有効炭素原子を介して、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールチオ、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ[ここで、アミノは1または2個の置換基(アルキル、アリールまたは上記定義で言及した他のアリール化合物のいずれか)を含有]、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノまたはアリールスルホンアミノカルボニルから選ばれる1、2または3個の基、あるいは上述のR3基のいずれか、またはR1置換基で置換されていてもよい。
本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句「アラルキル」、「アリール−アルキル」または「アリール低級アルキル」とは、アリール置換基を有する上述のアルキル基を指称し、たとえばベンジルもしくはフェネチル、あるいはナフチルプロピル、または上述のアリールが挙げられる。
本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句「低級アルコキシ」、「アルコキシ」、「アリールオキシ」または「アラルコキシ」としては、上述のアルキル、アラルキルまたはアリール基が酸素原子に結合したものが包含される。
本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句「アミノ」は必要に応じて、1または2個の置換基、たとえばアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキルおよび/またはシクロアルキルで置換されていてもよい。
本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句「低級アルキルチオ」、「アルキルチオ」、「アリールチオ」または「アラルキルチオ」としては、上述のアルキル、アラルキルまたはアリール基が硫黄原子に結合したものが包含される。
本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句「低級アルキルアミノ」、「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」または「アリールアルキルアミノ」としては、上述のアルキル、アリールまたはアリールアルキル基が窒素原子に結合したものが包含される。
本明細書でそれ自体または本明細書記載の他の基の一部として用いる語句「アシル」とは、有機基がカルボニル基(C=O)に結合したものを指称し、かかるアシル基の具体例としては、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、アラルカノイル、ヘテロアロイル、シクロアルカノイル等が包含される。
本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句「アルカノイル」とは、アルキルがカルボニル基に結合したものを指称する。
本明細書でそれ自体または他の基の一部として用いる語句「低級アルケニル」または「アルケニル」とは、他に特別な指示がない限り、ノルマル鎖の炭素数2〜20、好ましくは3〜12、より好ましくは1〜8で、かつノルマル鎖に1〜6つの二重結合を有する直鎖または分枝鎖基を指称し、たとえばビニル、2−プロペニル、3−ブテニル、2−ブテニル、4−ペンテニル、3−ペンテニル、2−ヘキセニル、3−ヘキセニル、2−ヘプテニル、3−ヘプテニル、4−ヘプテニル、3−オクテニル、3−ノネニル、4−デセニル、3−ウンデセニル、4−ドデセニル、4,8,12−テトラデカトリエニル等が挙げられ、これらは必要に応じて、1〜4個の置換基、すなわち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオ、または上述のR3基のいずれか、またはR1置換基で置換されていてもよい。
本明細書でそれ自体または他の基の一部として用いる語句「低級アルキニル」または「アルキニル」とは、他に特別な指示がない限り、ノルマル鎖の炭素数2〜20、好ましくは2〜12、より好ましくは2〜8で、かつノルマル鎖に1つの三重結合を有する直鎖または分枝鎖を指称し、たとえば2−プロピニル、3−ブチニル、2−ブチニル、4−ペンチニル、3−ペンチニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、2−ヘプチニル、3−ヘプチニル、4−ヘプチニル、3−オクチニル、3−ノニニル、4−デシニル、3−ウンデシニル、4−ドデシニル等が挙げられ、これらは必要に応じて、1〜4個の置換基、すなわち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび/またはアルキルチオ、または上述のR3基のいずれか、またはR1置換基で置換されていてもよい。
本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句「アルキレン」とは、2個の異なる炭素原子で他の基への結合用の単結合を有する上述のアルキル基を指称し、これらは必要に応じて、上記「アルキル」の場合の記載と同様に置換されていてもよい。
本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句「アルケニレン」および「アルキニレン」とはそれぞれ、2個の異なる炭素原子で結合用の単結合を有する、上述のアルケニル基および上述のアルキニル基を指称する。
本明細書で記載の適当なアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基または(CH2)m、(CH2)nもしくは(CH2)p(これらはアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基を包含しうる)は、必要に応じて、1、2または3個の置換基として、上述のR3基のいずれか、またはR1置換基を含む置換基を有していてもよい。
アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンの具体例としては、
が挙げられる。
本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素並びにCF3を指称し、塩素またはフッ素が好ましい。
語句「金属イオン」とは、アルカリ金属イオン、たとえばナトリウム、カリウムまたはリチウムおよびアルカリ土類金属、たとえばマグネシウムおよびカルシウム、並びに亜鉛およびアルミニウムを指称する。
本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句「シクロヘテロアルキル」とは、炭素原子またはヘテロ原子を介して、可能な場合、必要に応じて連結基(CH2)p(上記のもの)を介して連結した、1〜2個のヘテロ原子、たとえば窒素、酸素および/または硫黄を有する5員、6員または7員の飽和または部分不飽和環を指称し、たとえば、
等が挙げられる。これらの基は、1〜4個の置換基、たとえばアルキル、ハロ、オキソおよび/または上述のR3基のいずれか、またはR1置換基を有していてもよい。さらに、上記環のいずれも、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環と縮合することができる。
本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句「ヘテロアリール」とは、窒素、酸素または硫黄などの1、2、3または4個のヘテロ原子を有する5員または6員の芳香族環、およびかかる芳香族環がアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環(たとえばベンゾチオフェニル、インドリル)に縮合したものを指称し、たとえば
等が挙げられ、これらは全ての可能なN−オキシド誘導体をも包含する。
Arは上述のアリールまたはヘテロアリールのいずれかであってよい。
は、上述の如く同一もしくは異なり、インデニルまたはフルオレニル型基の中心環に対し、隣接位置(すなわち、オルトまたは1,2−位置)で結合する。かかる基の具体例としては、
(式中、uはO、SおよびNR7aから選ばれ;R7aはH、低級アルキル、アリール、−C(O)R7b、−C(O)OR7b;R7bはアルキルまたはアリールである)
が挙げられる。
上記基を包含するヘテロアリール基は、必要に応じて、1〜4個の置換基、たとえば上述のR3基のいずれか、またはR1置換基を有していてもよい。さらに、上記環のいずれも、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環と縮合することができる。
本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句「シクロヘテロアルキルアルキル」とは、上述のシクロヘテロアルキル基がC原子またはヘテロ原子を介して(CH2)p鎖に連結したものを指称する。
本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアリールアルケニル」とは、上述のヘテロアリール基がC原子またはヘテロ原子を介して上述の−(CH2)p−鎖、アルキレンまたはアルケニレンに連結したものを指称する。
本明細書で用いる語句「ポリハロアルキル」とは、2〜9個、好ましくは2〜5個のハロ置換基(たとえばFまたはCl、好ましくはF)を有する上述のアルキル基を指称し、たとえばCF3CH2、CF3、またはCF3CF2CH2が挙げられる。
式Iにおいて、AがNH;Bが
;Xが結合、酸素または硫黄;R3およびR4が独立してHまたはFである化合物が好ましい。
好ましいR1基は、アリール、好ましくはフェニル、ヘテロアリール、好ましくはイミダゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、またはピリジル(好ましくは選定R1置換基:アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノで置換)、PO(O・アルキル)2、ヘテロアリールチオ、ベンズチアゾール−2−チオ、イミダゾール−2−チオ、アルキル、またはアルケニル、シクロアルキル(たとえばシクロヘキシル)、または1,3−ジオキサン−2−イルである。
好ましいR2基は、アルキル、ポリフルオロアルキル(たとえば1,1,1−トリフルオロエチル)、アルケニル、アリールまたはヘテロアリール(好ましくは上記選定R1置換基の1つで置換)、またはPO(O・アルキル)2である。
R2がアルキル、1,1,1−トリフルオロエチル、またはアルケニルの場合、R1はアルキルまたはアルケニル以外が好ましい。
L1は直鎖に1〜5個の原子を含有し、およびL2は結合または低級アルキレンであることが好ましい。
本発明の式IAおよびIB化合物の好ましい具体例は、B,L1,L2,R1およびR2が上記式Iの好ましい具体例に関して記載したものと同じで、qが0または2およびRxがHであるものを包含する。
式:
(式中、Bは、
AはNH、L2は結合、R2はCF3CH2、L1は−CH2CH2CH2−または−CH2CH2CH2CH2−、およびR1は2個の窒素を有する5員芳香族環であって、該環はアリール環に縮合し、かつアリール部が置換されているヘテロアリールである)
の化合物が好ましい。好ましいR1基の具体例としては、
を含む置換ベンズイミダゾール基が挙げられる。
式I、IAおよびIBの化合物は、以下に示す反応工程に記載の実例方法によって製造することができる。これらの反応の実例となる試薬および操作手順については、以下の説明および後記実施例に示される。
上記反応および後続する反応において、他に特別な指示がない限り、出発物質、中間体および最終生成物の成分“B”は、例示のみの目的として、
で示されることが認められよう。
本明細書に記載の全反応において、出発物質、中間体および最終生成物の成分“B”は、特に反対の指示がない限り、
のフルオレニル型基のいずれか、並びに
のインデニル型基のいずれかであってよいことが認められよう。
上記B成分(全てのフルオレニル型基および全てのインデニル型基を含む)は、集合的に“フルオレニル型”成分と称す。各反応工程での1番目のフルオレニル型基(前節に記載)の使用的目的は、単に例示のためにあり、上記の3種フルオレニル基あるいは4種インデニル基のいずれも、本明細書記載の反応工程のいずれにおいて、
の代わりに使用しうる。
上述のように、出発化合物IVもまた、
のいずれかであってもよい。
これらを集合的に、“フルオレニル型化合物”と称す。
上記工程1Aに示されるように、本発明の別の観点によれば、不活性有機溶剤(たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジエチルエーテル)中の酸IIの溶液を、約−40℃〜約室温範囲内の低温にて、塩基、たとえば水酸化カリウム、カリウム・t−ブトキシド、リチウムもしくはカリウム・ビス(トリメチルシリルアミド)、またはn−ブチル・リチウム/不活性有機溶剤(たとえばヘキサン、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル)で処理し、その間、反応混合物の温度を約−40℃〜約室温以下に維持する。反応混合物をアルキルハライドなどのR1ハライド、たとえば3−フェニルプロピルブロミドで処理して、アルキル化生成物IIIを形成する。
上記ジアニオン形成反応は、R1ハライド:酸IIのモル比として約10:1〜約0.5:1、好ましくは約2:1〜約0.8:1の範囲内を用いて実施する。
別法として、化合物IIIは工程1C(2)に示されるように製造することができ、すなわち、フルオレニル型化合物IVを、上記のような塩基、たとえばn−ブチル・リチウムで処理し、次いで上述のアルキルハライドなどのR1ハライドと反応させて、化合物Vを得る。化合物Vを上記のような塩基、たとえばn−ブチル・リチウムで処理した後、反応混合物をCO2で処理(カルボキシル化)して、化合物IIIを得る。
工程1C(1)に示されるように、以下の手順で酸IIを形成することができる。すなわち、フルオレニル型化合物IVを工程1C(2)に関して上記の塩基で処理した後、CO2で処理(カルボキシル化)して、化合物IIを形成する。
本発明のアミドIaは、以下の手順で形成される。すなわち、化合物IIIを不活性有機溶媒(たとえばジクロロメタン)中(必要に応じてジメチルホルムアミド(DMF)の存在下)、塩化チオニルまたは塩化オキサリルで処理して、式:
の酸クロリドIIIAを形成する。酸クロリドIIIAを反応混合物から分離せずに、約−40℃〜約室温範囲内の低温にて、アミン(R2L2)R5NHで処理して、アミドIaを形成する。
上記アミドIa形成の反応を実施するに際し、アミンと酸クロリドIIIAのモル比が約4:1〜約1:1の範囲内となるようにアミンを使用し、必要に応じて第三アミン塩基、または他の酸掃去剤の存在下で行なう。
別法として、工程1Bに示されるようにアミドIは以下の手順で製造することができる。すなわち、化合物IIIをHOBT(1−ヒドロキシベンゾトリアゾール)の存在下、フェノール、4−ニトロフェノール、又はペンタフルオロフェノールなどのフェノール類およびDCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド)またはEDCI(1−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−3−エチルカルボジイミド)と反応させ、フェニル、p−NO2−フェニルまたはペンタフルオロフェニルなどのアリールエステルの中間体を介して化合物IIIをエステル化した後(工程6に示す如く)、第一または第二アミンで処理して、化合物Iaを得る。
上記反応の実施に際し、アミンとエステルのモル比が約10:1〜約1:1の範囲内となるようにアミンを用いる。
酸IIIとR2R5NHからのアミドIaの他の形成法は、標準文献操作によって実施することができる。
反応工程2に示されるように、式Iの本発明アミドは以下の手順によっても製造することができる。すなわち、酸IIをアリルアルコールでエステル化して(工程5に記載)、エステルVIを形成し、これを塩基、たとえばリチウム・ジイソプロピルアミドまたはカリウム・ビス(トリメチルシリルアミド)(必要に応じてトリオルガノシリルクロリド、たとえばトリメチルシリルクロリドの存在下)で処理して、エノレート−クライゼン(enolate-Claisen)転位酸生成物VIIを得る。次いでこの酸VIIを、工程1に関して上記条件を用いて本発明アミドIaに変換する。
上記反応の実施に際し、塩基処理およびエノレート−クライゼン転位は、約−20〜約+100℃,好ましくは約25〜約80℃範囲内の温度にて行い、R1L1が工程2の記載と同意義である化合Iaを形成する。
反応工程3に示されるように、式Iの本発明化合物の場合は、酸IIから以下の手順で製造することができる。すなわち、酸IIから必要に応じてアミド形成(反応工程1の記載によりまたは他の公知のカップリング操作によって)を介して、式VIII化合物を得る。化合物VIIIを塩基、たとえばリチウム・ジイソプロピルアミドもしくはn−BuLi、またはカリウム・ビス(トリメチルシリル)アミドで処理した後、アニオンをアルキルハライドで反応を抑え、式Iの化合物を得る。R5がHである特定の場合、ジアニオンは2当量以上の塩基を要して製造でき、ジアニオンをアルキルハライドで捕捉して、化合物Iを得ることができる。
A=結合の式Iの本発明化合物は、反応工程4Aおよび4Bに示す通りに製造することができる。
工程4Aに示されるように、標準方法下の酸クロリド形成により化合物IXを得、これをグリニヤール試薬およびヨウ化銅(I)と反応させて、本発明化合物Iを得ることができる。
工程4Bに示されるように、必要に応じて、化合物Xを塩基で処理した後、酸ハライド(R2L2COHal)、好ましくはクロリドまたはフルオリドでアシル化して化合物Iを得ることにより、ケトン化合物を形成することができる。
反応工程5Aに示されるように、A=酸素の式Iの本発明化合物は、アリルアルコール、エタノールまたはメタノールなどのアルコールの存在下、H2SO4またはp−トルエンスルホン酸などの酸を用い、酸IIIの酸触媒エステル化によって、製造することができる。別法として、酸IIIを酸クロリドに活性化した後(塩化オキサリルまたは塩化チオニルを使用)、必要に応じて第三アミン塩基または他の酸掃去剤の存在下、アルコールで処理して、化合物Iを得る。
活性化の種々の追加方法としては、混合無水物形成〔(CF3COO)2またはi−BuOCOCl〕もしくはアシルイミダゾール(カルボニルジイミダゾール)の形成またはDMAP(4−ジメチルアミノピリジン)の存在下のDCCおよびHOBTの使用が包含される。これらの活性化した中間体は、アルコールで処理すると、容易にエステルを形成する。
工程5Bは酸IIの化合物XIIへのエステル化を要し、該化合物XIIをアルキル化に付して、化合物Ieを得る。
A=結合の式Idの化合物を公知の方法、たとえばホウ水素化ナトリウムで還元して、本発明アルコールIBaを得ることができる(工程6A)。
また式Idのケトンをアルキル金属、たとえばアルキルリチウムまたはグリニヤール試薬と反応させて、式IBbの本発明第三アルコールを得ることができる(工程6B)。
Aが−NH−である式Iの化合物(アミド)は、公知の化合物IVから反応工程7Aに示される方法によって製造することができる。化合物IVを塩基、たとえばn−BuLiで処理した後、アニオンをイソシアネートと反応させて、化合物XIIIを得る。さらに化合物XIIIを上述の如く式Ifの化合物に変えることができる。
同様に、工程7Bに示される通り、化合物Vを式Ifの化合物に変えることができる。
ここで、PGは酸素保護基、たとえばt−Bu(CH3)2Si−またはtBu(Ph)2Si−である。
ここで、Q1はアルキル、トリオルガノシリル(たとえばトリメチルシリルまたはt−ブチルジメチルシリル)、Hであって、Hの場合は塩基、たとえばブチルリチウム、水素化ナトリウム、またはナトリウム・ビス(トリメチルシリルアミド)が存在
(Reはアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、2−ベンズチアゾリル、2−イミダゾリル)
上記スルホキシドまたはスルホンへの硫黄酸化は、標準硫黄酸化操作を用いて実施する。適当なオキシダントとしては、過酸(たとえばm−クロロ過安息香酸)および過ヨウ素酸ナトリウムが包含される。
本発明化合物Iは、反応工程8に記載の種々の転位反応によって変性することができる。保護アルコールXIVaは、ハライドIhの中間体を経て広範囲にわたるさまざまな官能基に変換することができる。たとえば、アルコールIqは、スルホネートエステルを介する活性化(塩化トリルまたは塩化メシル)およびヨージド置換(NaIまたはKI/アセトンまたは2−ブタノン)、またはトリフェニルホスフィン、I2およびイミダゾールとの反応のいずれかによって、本発明のハライドIhに変換することができる。ヨージドIhは、Arbuzov(アルブゾブ)反応を受けて、本発明のホスホネート、ホスフィネートおよびホスフィンオキシドImを形成することができる。Arbuzov反応は、ホスファイト、ホスフィナイト、およびホスホナイト(たとえばR13R14PO・アルキルまたはR13R14POSi(アルキル)3またはR13R14POH)を用い(R13R14POHの場合は、塩基、たとえばブチルリチウム、水素化ナトリウムまたはナトリウム・ビス(トリメチルシリルアミド)が存在)、約−20℃〜約+180℃範囲内の温度で行なうことができる。別法として、アミンIl、チオエーテルInまたはニトリルIoを形成する置換反応は、容易に行うことができる。アミンIlを形成するため、ヨージッドIhを、K2CO3を用いまたは用いずDMF中のアミンで処理することができる。またチオエーテルInも、同様な条件下で形成することができる。ニトリルIfは、温DMSO中KCNまたはNaCNのいずれかから製造される。またアルコールをカルボン酸に酸化することができる。また酸を中間体として用い、前記の方法によって本発明のアミドIkを形成することができる。化合物Inの硫黄原子を標準条件下で酸化して、スルホキシドIpまたはスルホンIqとするこができる。
(Rg1およびRg2)はそれぞれ独立して、アリール、アルキル、またRg1とRg2は共に合して1,3−ジオキサンなどの環を形成)
本発明のアセタールIsは、アルコールIgから、アルコールのアルデヒドXVへの酸化によって製造することができる。この転位反応を行なうのに選ばれる試薬は、スワン(Swern)酸化((COCl)2、DMSO、トリエチルアミン)またはデス・マーチン(Dess−Martin)ペルヨージナン(Periodinane)のいずれかである。アルデヒドXVは、触媒量の酸、たとえばH2SO4またはp−トルエンスルホン酸の存在下、必要に応じて脱水剤、たとえば4Åシーブスまたはトリメチルオルトホルメートの存在下、過剰のアルコール、たとえば1,3−プロパンジオールまたはエチレングリコールを用いてアセタールIsに変換することができる。
ホスホネートをN−アルキル鎖に導入する付加操作は、工程11に示されている。カルボン酸IIを以下の手順で本発明のアミドItに変換する。すなわち、酸IIを酸クロリドに活性化した後(塩化オキサリルまたは塩化チオニルを使用)、アミノアルコール、たとえば1,5−アミノペンタノールまたは1,3−アミノプロパノールで処理して、本発明のアミドItを得る。活性化の種々の追加方法としては、混合無水物形成((CF3COO)2またはi−BuOCOCl)またはアシルイミダゾールの形成(カルボニルジイミダゾール)またはDMAP存在下のDCCおよびHOBTの使用が包含される。これらの活性化中間体は、アミノアルコールによる処理で、容易にアミドを形成する。次いでアルコールItは、スルホネートエステルを介する活性化(塩化トシルまたは塩化メシル)およびヨージド置換(NaIまたはKI/アセトンまたは2−ブタノン)、またはトリフェニルホスフィン、I2およびイミダゾールとの反応のいずれかによって、ヨージドIuに変換することができる。ヨージドIuは、Arbuzov反応において、リン(III)誘導体R13R14P(OQ1)、たとえばトリエチルホスファイト、トリブチルホスファイトまたは(フェニル)2POC2H5と反応させて、本発明のホスホネートIvを得ることができる。
反応工程12に、本発明のスルフィド、スルホンおよびスルホキシドIAの製造の一般操作が略述されている。ケトンXVIをNaBH4で還元して、アルコールXVIIを得ることができる。アルコールXVIIは、チオール(R2L2SH)、たとえばブタンチオールの存在下、酸処理(H2SO4、またはBF3−エテレート、TiCl4)による加溶媒分解を受けて、本発明のチオ化合物IAaを得ることができる。化合物IAaを得る一方の方法は、アセテート形成(Ac2O)、次いで加溶媒分解反応を経由して進行する。チオエーテルIAaを、塩基による処理およびアルキルハライドで捕捉してアルキル化することにより(n−BuLi、R1L1Hal)、本発明のスルフィドIAbを得ることができる。IAbのチオエーテルをmCPBA(m−クロロ過安息香酸)、またはNaIO4で、スルホキシドIAcに酸化することができる。化合物IAbから、2当量以上の酸化剤を用い、たとえばmCPBAで酸化することにより、スルホンIAdを得ることができる。
別法として、ケトンXVIをグリニヤール試薬と反応させて化合物XVIIを得、次いで加溶媒分解反応(H2SO4、R2L2SH、またはBF3−エテレート、R2SH)に付して、スルフィドIAbを得ることができる。スルホンおよびスルホキシドは上記に従って得ることができる。
ID(反応は工程18と同様に終了可)
1)Arまたは▲Ar▼はアリールまたはヘテロアリール
2)MはNO2、N−PG1、NHCORq、NHSO2Rs、N(PG2)CORq、N(PG2)SO2Rs
窒素の保護基(PG1)の具体例は、Stabase(−Si(CH3)2−CH2CH2−(CH3)2Si−)、BOC(t−ブチルO−CO−)、ビス−BOCまたはフタルイミド
3)PG2の具体例は、BOC、(CH3)3Si−またはt−Bu(CH3)2Si−Aが
およびR5が好ましくはH、およびL1が上記定義の結合基である式Iの本発明化合物は、反応工程13に示される通りに製造することができる。
工程13に示されるように、酸IIを工程1に関して記載と同様、塩基で処理し、ハライドXXとの反応でアルキル化して、アルキル化中間体IIIAを形成する。中間体IIIAをアミンXXIと反応させて(工程1に記載のアミド形成操作を使用)、本発明のアミドIDを形成する。
IDのMがNO2、NHCORqまたはNHSO2Rsの場合、IDは最終生成物に相当する。
Mが保護基を有する場合、該保護基を工程18に示す如く脱離しうる。
要すれば、酸IIはアミンXXIとの反応によるアミド形成を受け、種々の公知操作によってアミドXXIIを形成し、次いでアルキル化によってIDを形成しうる。
I′,IA′,IB′(反応は工程18と同様に終了可)
Mおよび▲Ar▼は、工程13の記載と同意義
Tは下記(1),(2)のいずれか
(1)リンカーL1″[L1″は結合、またはL1そのものと同意義、あるいは(以下に記載のもの)]によって▲Ar▼に結合する、▲Ar▼の置換基としてのヘテロ原子(O、NH、N(アルキル)またはS)
(2)Arの環員としての窒素原子、この場合、L1″は存在せず、L1′はL1の場合に定義したようなリンカー、または結合
Qは
注)基−L1′−T−L1″−はL1を示す。
I″,IA″,IB″(反応は工程18と同様に終了)
R1がアリールまたはヘテロアリールである式I,IAまたはIBの本発明化合物は、反応工程14(A)および14(B)に示されるように製造しうる。
工程14(A)において、式I′,IA′またはIB′(R1はアリールまたはヘテロアリール)の化合物は、化合物XXIIIを必要に応じて工程1に関して記載の塩基の存在下、それぞれ化合物I1,IA1またはIB1とカップリング反応させることによって製造しうる。
化合物I′,IA′,IB′,I″,IIA″およびIB″を工程18に示すように、脱保護に付しおよび/またはさらに必要な場合に変換することができる。
工程14(B)において、式I″,IA″またはIB″(R1はヘテロアリールであって、▲Ar▼は環窒素を介してL1に結合)の化合物は、XXIVを必要に応じて塩基の存在下、Il,IAl,またはIBlとカップリング反応させることにより製造しうる。
I4,IA4またはIB4(反応は工程18と同様に終了可)
Xaは臭素、ヨウ素またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ
▲Ar▼はアリールまたはヘテロアリール
R1が▲Ar▼である式I,IAまたはIBの本発明化合物は、反応工程15に示されるように製造しうる。
工程15において、アセチレン出発化合物I2,IA2またはIB2を、触媒、たとえばパラジウム、Pd(Ph3P)4またはPd(Ph3P)2Cl2の存在下、アミン(たとえばBuNH2、Et3N)および銅(I)塩(たとえばCuI)の存在下、化合物XXVとのカストロ−スチーブンス(Castro−Stevens)クロスカップリング反応に付して、それぞれ本発明化合物I3,IA3またはIB3を形成し、次いでこれら化合物I3,IA3またはIB3を水素化に付して、本発明化合物I4,IA4またはIB4を形成することができる。
化合物I3,IA3,IB3,I4,IA4またはIB4は、反応工程18に記載の如く、脱保護、さらに必要ならば変換に付してよい。
I4,IA4またはIB4(反応は工程18と同様に終了可)
Xaは臭素、ヨウ素またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ
▲Ar▼はアリールまたはヘテロアリール
C…Cは単結合または二重C−C結合、および二重結合がシスもしくはトランスのいずれかを有しうる場合、立体化学を表わす
MetalはZnHalo、MgHalo、SnBu3、B(アルキル)2、B(OH)2、
はリンカーL1を示す
反応工程16に示す別操作において、化合物I4,IA4またはIB4はそれぞれ、出発物質として化合物I5,IA5またはIB5を用いて製造され、すなわち、これらをパラジウムまたはニッケル触媒の存在下、XXVとのクロスカップリング反応に付して、それぞれ化合物I6,IA6またはIB6を形成し、次いで水素化してそれぞれ化合物I4,IA4又はIB4を形式しうる。
(反応は工程18と同様に終了可)
注)−L1′CH2NHL1″はL1を示す
酸化開裂:
オゾン/CH2Cl2またはCH3OH、低温にて(−78〜+25℃)、次いで還元ワークアップPh3P、(CH3)2SもしくはZn、酢酸;別法としてNalO4/OsO4使用,t−BuOHもしくはTHFまたは混合物中、必要に応じて水添加(Lemieux−Johnson反応)
還元アミノ化:
NaBH4、NaBH3CNまたはNaB(OAc)3H/CH2Cl2、MeOH、i−PrOH、t−BuOH、THF、DMFまたはこれらの混合物、必要に応じて酸触媒、たとえばHClまたはTi(OCH(CH3)2)4の存在下
L1がN−含有成分である式I,IAまたはIBの本発明化合物は、反応工程17に示されるように製造され、ここで、出発化合物I7,IA7またはIB7を上述の酸化開裂に付して、それぞれアルデヒドI8、IA8またはIB8を形成し、次いで上述のアミンXXVIとの反応による還元アミノ化に付して、それぞれ本発明化合物I9,IA9またはIB9を形成しうる。
化合物I9,IA9またはIB9は、工程18に示されるように、必要な場合脱保護を受けてもよい。
Rqはアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ(アミノは必要に応じて、1または2個のアルキル、アリールまたはヘテロアリール基で置換)
Rnはアルキル、アリールまたはヘテロアリール
好ましい方法において、中間体I13、IA13またはIB13の形成直後に、好ましくはその場で、かかる中間体をRqCOCl、RnN=C=OまたはRsSO2Clと反応させると、好収量の最終生成物(I11、IA11、IB11、I12、IA12、IB12)が得られる。
1)Ωは
を表わす
2)▲Ar▼はアリールまたはヘテロアリール
3)MはNO2、N−PG、NHCORq、NHSO2Rs、N(PG2)CORq、N(PG2)SO2Rs
窒素の保護基(PG1)の具体例は、Stabase(−Si(CH3)2−CH2−CH2−(CH3)2Si−)、BOC(t−ブチルO−CO−)およびビス−BOC
4)PG2の具体例は、BOC、(CH3)3Si−またはt−Bu(CH3)2Si−
5)脱保護は従来法に従う
本発明化合物は、MTPの活性を減少させるのに治療上有効量を投与することにより、哺乳動物のアテローム硬化の予防、安定化または軽減化に使用しうる。
本発明化合物について、U.S.特許出願No.117362(1993年9月3日出願)に記載の操作を用い、かつ下記(1)〜(3)の源の1つから単離したMTPを用いて、MTP抑制活性の試験を行なうことができる。
(1)ウシ肝臓のミクロソーム、
(2)HepG2細胞(ヒトのヘパトーム細胞)、または
(3)バキュロウイルスに示される組換えヒトMTP
また本発明化合物は、MTPの活性を減少させるのに治療上有効量を投与することにより、哺乳動物の血清脂質レベル、たとえばコレステロールまたはトリグリセリド(TG)レベルの低下にも使用しうる。
本発明化合物は、MTPの活性を減少させる作用薬を用いる他の種々の症状または疾病の治療にも使用しうる。たとえば、本発明化合物は、MTPの量または活性を減少させ、従って、血清コレステロールおよびTGレベル、およびTG、脂肪酸およびコレステロール吸収を減少させることから、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高脂質血症、膵臓炎、高血糖症および肥満症の治療に有用である。
本発明化合物は、MTPの活性を減少させる作用薬であり、かつ上述の治療を必要とする各種の哺乳動物、たとえばサル、イヌ、ネコ、ラット、ヒト等に投与することができる。これらの作用薬は、全身投与、たとえば経口または非経口投与が可能である。
MTPの活性または量を減少させる当該作用薬は、通常の全身系投与剤形、たとえば錠剤、カプセル剤、エリキシル剤または注射用製剤で混和することができる。かかる投与剤形は、必要な生理的に許容しうる担体物質、賦形剤、潤滑剤、緩衝剤、抗菌剤、増量剤(たとえばマンニトール)、抗酸化剤(アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム)等をも含有しうる。経口投与剤形が好ましいが、非経口投与剤形も同様に十分満足な結果が得られる。
投与量は、患者の年令、体重および症状、並びに投与ルート、投与剤形および生活規則、および所望結果に従って、注意して調整しなければならない。一般に、上述の投与剤形の場合、1日当り1回投与または2〜4回の分割投与において約5〜500mg/日の量で投与しうる。
以下に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例である。他に特別な指示がない限り、全ての温度単位は、℃である。
なお、下記の実施例において、十分でない原子価を持つヘテロ原子を有する式が記載されている場合、かかるヘテロ原子に水素が結合して原子価要件を満たしていることが理解されよう。
実施例1
N−(フェニルメチル)−9−(3−フェニルプロピル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
A.N−(フェニルメチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
50mlのCH2Cl2中の9−フルオレンカルボン酸(2.10g、10.0ミリモル)の溶液を、塩化オキサリル/ジクロロメタン(6.0ml、12.0ミリモル)および2滴のDMFで処理する。0.75h(時間)後、混合物を減圧濃縮して、白色固体を得る。固体を50mlのCH2Cl2で希釈し、0℃に冷却し、ベンジルアミン(1.17g、11.0ミリモル)およびピリジン(0.87g、11ミリモル)で処理する。透明黄色溶液を室温で3h撹拌し、酢酸エチルおよび水で希釈する。有機画分をNa2SO4上で乾燥し、濃縮して白色固体とする。固体をヘキサンと共にトリチュレートして精製し、温メタノールより再結晶して、2.60g(86%)の標記化合物を白色フレークで得る。mp195〜200℃。
TLCシリカゲル(酢酸エチル/ヘキサン=3:7),Rf=0.30
マススペクトル(CI−NH3,+イオン)m/z300(M+H),317(M+NH4)
元素分析(C21H17NOとして)
計算値:C84.25、H5.72、N4.68
実測値:C83.96、H5.68、N4.54
B.N−(フェニルメチル)−9−(3−フェニルプロピル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
上記A化合物(0.35g、1.17ミリモル)/THF(10ml)の懸濁液に0℃にて、n−ブチルリチウム/ヘキサン(1.0ml、2.4ミリモル)を、内部温度をほぼ0℃に維持するような速度で滴下する。得られる明オレンジ色溶液を0℃で0.5h撹拌し、1−ブロモ−3−フェニルプロパン(0.26g、1.30ミリモル)で処理する。混合物を室温までゆっくりと加温し、3h撹拌し、NH4Cl(20ml)および酢酸エチル(50ml)で希釈する。各層を分離し、有機画分を乾燥(Na2SO4)し、濃縮する。残分をシリカゲル(30g)にて、酢酸エチル/ヘキサン(2:8)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、0.33g(67%)の標記化合物を白色固体で得る。固体を温ヘキサンより再結晶して、0.25g(51%)の標記化合物を白色フレークで得る。mp94℃。
TLCシリカゲル(酢酸エチル/ヘキサン=3:7),Rf=0.70
マススペクトル(CI−NH3,+イオン)m/z418(M+H),435(M+NH4)
元素分析(C30H27NOとして)
計算値:C86.30、H6.52、N3.35
実測値:C85.99、H6.47、N3.21
実施例2〜4の化合物は、実施例1/Aの化合物から実施例1/Bに記載の方法によって製造する。
実施例2
MS(CI−NH3,+イオン)m/e384(M+H)
mp79〜82℃
元素分析(C27H29NOとして)
計算値:C84.56、H7.62、N3.65
実測値:C84.22、H7.72、N3.65
実施例3
MS(CI−NH3,+イオン)m/e416(M+H)
mp134℃
元素分析(C30H25NOとして)
計算値:C86.72、H6.06、N3.37
実測値:C86.61、H6.23、N3.31
実施例4
MS(CI−NH3,+イオン)m/e342(M+H)、359(M+NH4)
mp96℃
元素分析(C24H23NOとして)
計算値:C84.42、H6.79、N4.10
実測値:C84.29、H6.72、N3.96
実施例5
(E)−N−エチル−9−(3−フェニル−2−プロペニル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
A.
50mlのCH2Cl2中の9−フルオレンカルボン酸(2.10g、10.0ミリモル)の溶液を、塩化オキサリル/ジクロロメタン(6.0ml、12.0ミリモル)および2滴のDMFで処理する。0.75h後、混合物を減圧濃縮して白色固体を得る。固体を50mlのCH2Cl2で希釈し、0℃に冷却し、エチルアミン(1.0g、22ミリモル)で処理する。透明黄色溶液を室温で3h撹拌し、酢酸エチルおよび水で希釈する。有機画分をNa2SO4上で乾燥し、濃縮して白色固体とする。固体をヘキサンと共にトリチュレートして精製し、温メタノールより再結晶して、2.60g(86%)の標記化合物を白色フレークで得る。mp233〜234℃。
B.(E)−N−エチル−9−(3−フェニル−2−プロペニル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
THF(25ml)中の上記A化合物(1.00g、4.21ミリモル)の懸濁液に0℃にて、内部温度をほぼ0℃に維持するような速度で、n−ブチルリチウム/ヘキサン(3.53ml、8.84ミリモル)を滴下する。得られる明黄色溶液を0℃で0.5h撹拌し、塩化シンナミル(0.79g、4.63ミリモル)で処理する。混合物をゆっくりと室温まで加温し、2h撹拌し、次いで水(40ml)および酢酸エチル(40ml)で希釈する。各層を分離し、有機画分を乾燥(Na2SO4)し、濃縮する。残分をヘキサンと共にトリチュレートし、得られる固体を温メタノールより再結晶して、1.20g(79%)の標記化合物を白色針状晶で得る。mp144℃。
TLCシリカゲル(酢酸エチル/ヘキサン=3:7),Rf=0.6
元素分析(C25H23NOとして)
計算値:C84.95、H6.56、N3.96
実測値:C84.53、H6.74、N3.95
実施例6〜10の化合物は、実施例5/A化合物から、実施例5/Bに記載の方法によって製造することができる。
実施例6
MS(CI−NH3,+イオン)m/e328(M+H)
mp126〜128℃
元素分析(C23H21NOとして)
計算値:C84.37、H6.46、N4.29
実測値:C84.22、H6.42、N4.58
実施例7
MS(CI−NH3,+イオン)m/e322(M+H)
mp70℃
元素分析(C22H27NOとして)
計算値:C82.20、H8.47、N4.36
実測値:C82.07、H8.55、N4.74
実施例8
MS(CI,+イオン)m/z356(M+H)
mp72〜73℃
元素分析(C25H25NO+0.3H2Oとして)
計算値:C83.08、H7.16、N3.88
実測値:C82.84、H7.89、N3.78
実施例9
MS(CI−NH3,+イオン)m/e280(M+H)
mp66〜67℃
元素分析(C19H21NOとして)
計算値:C81.68、H7.58、N5.01
実測値:C81.60、H7.87、N5.08
実施例10
MS(CI−NH3,+イオン)m/e306(M+H)
mp78℃
元素分析(C21H23NOとして)
計算値:C82.59、H7.59、N4.59
実測値:C82.37、H7.74、N4.57
実施例11
9−[4−(ジブトキシホスフィニル)ブチル]−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
A.N−プロピル−9−フルオレン−カルボキサミド
200mlのCH2Cl2中の9−フルオレンカルボン酸(20.0g、95ミリモル)の溶液を、塩化オキサリル(12.5g、105ミリモル)および0.2mlのDMFで処理する。0.75h後、混合物を減圧濃縮して、白色固体を得る。固体を100mlのTHFで希釈し、−40℃に冷却し、プロピルアミン(11.8g、200ミリモル)で処理する。懸濁液を室温で3h撹拌し、酢酸エチルおよび水で希釈する。有機画分をNa2SO4上で乾燥し、白色固体に濃縮する。固体を温ヘキサンと共にトリチュレートして精製し、温メタノールより再結晶して、17.5g(87%)の標記化合物を白色フレークで得る。mp197〜199℃。
TLCシリカゲル(酢酸エチル/ヘキサン=3:7),Rf=0.30
MS(CI−NH3,+イオン)m/e252(M+H)
B.ジブチル(4−ブロモブチル)ホスホネート
1,4−ジブロモブタン(129g、600ミリモル)およびトリブチルホスファイト(15.0g、60ミリモル)の混合物を118℃(浴温)に6h加熱する。短路蒸留(0.4mmHg、40℃)で揮発分を除去して、20g(100%)の上記B化合物を黄褐色油状物で残す。油状物をシリカゲルにて、アセトン/ジクロロメタン(1:9)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することができる。
TLC(アセトン/ジクロロメタン=1:9),Rf=0.55
13C−NMR(d6−アセトン):δ64.4(d、J=6Hz)、33.1、33.0(d、J=22Hz)、32.4(d、J=6Hz)、24.0(J=140Hz)、21.1(J=5Hz)、18.5、13.0ppm
C.ジブチル(4−ヨードブチル)ホスホネート
上記B化合物(4.8g、14.58ミリモル)、ヨウ化カリウム(20.0g、120ミリモル)およびアセトン(200ml)の混合物を、2.5h加熱還流し、室温まで冷却する。固体を濾過し、濾液を濃縮する。残分をエーテルで希釈し、濾過する。エーテル画分を濃縮して、5.32g(97%)の標記化合物を淡黄色油状物で得る。
TLC(アセトン/ジクロロメタン=1:9),Rf=0.55
13C−NMR(CDCl3):δ65.2(d、J=7Hz)、33.7(d、J=17Hz)、32.4(d、J=6Hz)、24.2(J=140Hz)、18.6、13.5、5.5ppm
D.9−[4−(ジブトキシホスフィニル)ブチル]−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
30mlのTHF中の上記A化合物(3.00g、11.95ミリモル)の溶液を−40℃にて、内部温度を−35℃以下に維持するような速度で、n−BuLi(5.20ml、13ミリモル)/ヘキサンで処理する。オレンジ/黄色溶液を0.5h撹拌し、上記C化合物(4.30g、11.50ミリモル)で処理する。混合物を0.5hにわたり室温まで加温し、室温で2h後、100mlのNH4Cl溶液および100mlの酢酸エチルで反応を抑える。有機画分を乾燥(MgSO4)し、濃縮する。残分をシリカゲル(400g)にて、アセトン/ジクロロメタン(1:9)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、4.30g(75%)の標記化合物を無色油状物で得る。
TLCシリカゲル(酢酸エチル/ヘキサン=7:3),Rf=0.5
マススペクトル(ES,+イオン)m/e500(M+H)
元素分析(C29H42NO4P+0.6H2Oとして)
計算値:C68.29、H8.53、N2.75、P6.07
実測値:C68.34、H8.45、N2.70、P6.03
実施例12
(E)−9−(3−フェニル−2−プロペニル)−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
10mlのTHF中の500mg(1.99ミリモル)の実施例11/A化合物の懸濁液にアルゴン下0℃にて、2.5ml(3.98ミリモル)のn−BuLi(1.6M、ヘキサン中)を滴下する。得られるオレンジ色溶液を0℃で0.5h撹拌し、次いで305μl(2.19ミリモル)の塩化シンナミルを加える。反応液をRT(室温)まで加温し、1h撹拌せしめ、次いで酢酸エチル/水(1:1)(30ml)で希釈する。有機物を乾燥(Na2SO4)し、蒸発乾固する。温メタノールよりの結晶化で精製して、350mg(48%)の標記化合物を白色固体で得る。
mp95〜97℃
TLCシリカゲル(ヘキサン/酢酸エチル=1:1),Rf=0.59
MS(CI−NH3,+イオン)m/e368(M+H)
元素分析(C26H25NO+0.62H2Oとして)
計算値:C82.47、H6.98、N3.70
実測値:C82.67、H6.92、N3.50
実施例13〜21の化合物は、実施例11/A化合物から、実施例11/Dまたは実施例12/Aの方法によって製造することができる。
実施例13
MS(CI−NH3,+イオン)m/e370(M+H)
mp57〜59℃
元素分析(C26H27NOとして)
計算値:C84.51、H7.36、N3.79
実測値:C84.53、H7.41、N3.70
実施例14
MS(CI−NH3,+イオン)m/e308(M+H)
mp60〜62℃
元素分析(C21H25NO+0.05C6H14として)
計算値:C82.07、H8.32、N4.49
実測値:C82.12、H8.76、N4.65
実施例15
MS(CI−NH3,+イオン)m/e372(M+H)
元素分析(C25H25NOとして)
計算値:C80.83、H6.78、N3.77
実測値:C80.48、H6.90、N3.71
実施例16
MS(CI−NH3,+イオン)m/e368(M+H)
元素分析(C26H25NO+0.31H2Oとして)
計算値:C83.71、H6.92、N3.75
実測値:C83.84、H6.95、N3.62
実施例17
MS(CI−NH3,+イオン)m/e337(M+H)
元素分析(C21H24N2O2として)
計算値:C74.97、H7.19、N8.33
実測値:C74.94、H7.17、N7.80
実施例18
MS(CI−NH3,+イオン)m/e296(M+H)
mp69〜73℃
元素分析(C19H21NO2+0.09C21H25NO3として)
計算値:C76.98、H7.19、N4.68
実測値:C76.71、H7.42、N4.65
実施例19
MS(CI−NH3,+イオン)m/e372(M+H)
元素分析(C25H25NO2+0.86H2Oとして)
計算値:C77.60、H6.96、N3.62
実測値:C77.92、H6.54、N3.88
実施例20
MS(CI−NH3,+イオン)m/e438(M+H)
mp45〜47℃
元素分析(C27H39NSiO2として)
計算値:C74.09、H8.98、N3.20
実測値:C73.83、H9.34、N3.25
実施例21
MS(ES,+イオン)m/z366(M+H)
mp120〜123℃
元素分析(C26H23NO+0.15H2Oとして)
計算値:C84.76、H6.38、N3.80
実測値:C84.81、H6.29、N3.75
実施例22
A.9−(3−フェニルプロピル)−9H−フルオレン−9−カルボン酸
200mlのTHF中の10g(48ミリモル、1当量)の(9H)−フルオレン−9−カルボン酸の溶液に0℃にて、n−ブチルリチウム/ヘキサンの2.5M溶液40ml(110ミリモル、2.1当量)を15分にわたって滴下する。(最初の当量でカルボキシレートのLi塩の沈澱が生じ、ジアニオンの形成につれて溶液は均質となる)。得られるジアニオンの緑色溶液を0℃で10分間撹拌し、10.1ml(66ミリモル、1.4当量)の1−ブロモ−3−フェニルプロパンを3分にわたり素早く加える。反応液を0℃で撹拌し、浴の氷を溶かしながらRTまで加温する。16h後、塩基性反応混合物(pH〜14)を水(200ml×1、50ml×2)で抽出する。コンバインした水性層を5N−HClで酸性化し(pH〜1に)、エーテル(100ml×3)で抽出する。コンバインしたエーテル溶液を乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮して16.4gの粘稠金色油状物を得る。シリカゲル(250g)にて、20%アセトン/トルエン(0.1%酢酸含有)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、12.6gの黄色油状物を得る。エーテル/ヘキサン溶液の遅い蒸発で生成物を結晶化し、次いでエーテル/ヘキサンより再結晶して、10.5g(67%)の標記化合物を白色結晶固体で得る。
mp123〜125℃
TLC(シリカゲル、10%MeOH/CH2Cl2、UVおよびI2),Rf=0.67
B.9−(3−フェニルプロピル)−9H−フルオレン−9−カルボン酸4−ニトロフェニルエステル
100mlのCH2Cl2中の10g(30.4ミリモル、1当量)の上記A化合物の溶液に、100μlのDMFを加える。溶液を0℃まで冷却し、塩化オキサリル/CH2Cl2の2.0M溶液22.8ml(45.7ミリモル、1.5当量)を5分にわたって加える。得られる泡立ち溶液を0℃で1.5h撹拌する(泡立ちが止まるまで)。溶液を濃縮し、残った油状物を50mlのCH2Cl2に溶かし、再濃縮する。得られる油状物を150mlのCH2Cl2に溶解し、188mg(1.5ミリモル、0.05当量)の4−ジメチルアミノピリジンを加える。溶液を0℃まで冷却し、5.1ml(36.5ミリモル、1.2当量)のトリエチルアミンを加える。得られる濁った暗褐色溶液に、12.7g(91.3ミリモル、3当量)のp−ニトロフェノールを固体で加える。添加すると、反応液は素早く透明となり、浴の氷を溶かしながら、得られる透明反応混合物をRTまで加温せしめる。(TLCにより、40分後に反応が実質上終了しているのが認められる)。15h後、反応液を100mlの氷冷1N−HClで洗う。有機溶液をコットンで濾過し、濃縮して24.84gの粘稠金/褐色油状物を得、これをシリカゲル(25g)に吸着せしめ、シリカゲル(200g)にて、10%酢酸エチル/ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーに付して、13.54gの黄色固体を得る。さらに固体をエーテル/ヘキサンよりの再結晶で精製して、13.2g(97%)の標記化合物を淡黄色結晶固体で得る。mp110〜112℃。
TLC(シリカゲル、25%EtOAc/ヘキサン、UVおよびI2),Rf=0.39
MS(CI,+イオン)m/z467(M+NH4)、450(M+H)
元素分析(C29H23NO4として)
計算値:C77.49、H5.16、N3.12
実測値:C77.27、H4.90、N2.99
C.
ザイマーク(Zymark)・ベンチメート(Benchmate、登録商標)・ワークステーションにて、以下の手順で実施する自動化操作により標記化合物を製造する。
ベンチメートにより、上記B化合物/THF(80mg/ml)のストック溶液1ml(80mg、0.18ミリモル、1当量)を、16mm×100mmの培養チューブに分与する。チューブを取外し、天秤に載せ、ここでピペットマン(Pipetman)により手で、40mg(0.27ミリモル、1.5当量)の4−イソプロピルベンジルアミンを加える。反応を進行させ、TLC(シリカゲル、2%MeOH/CH2Cl2、Rf=0.88、UVおよびI2で可視化)により、上記B化合物の消失によって運転中の全ての反応の終了が認められるまで行なう。
ベンチメートにて、バリアン(Varian)SAXアニオン交換カラム(1gの収着剤、塩化物型)を用い、以下に概要する手順で、固相抽出を行って生成物を精製する。
1)注射器を5ml、300mMのKOH/MeOHで洗う
2)注射器を5ml、300mMのKOH/MeOHで洗う
3)カラムを10ml、300mMのKOH(aq.)/MeOHで状態調整する(0.25ml/秒)
4)カラムを10mlのMeOHで状態調整する(0.25ml/秒)
5)カラムを10mlのCH2Cl2で状態調整する(0.25ml/秒)
6)反応混合物にTHF(1ml)を加える
7)SAXカラムに反応混合物を充填し(0.05ml/秒)、流出液を第二のチューブに集める
8)カラムを1mlのTHFでリンスし、流出液を第二のチューブに集める
9)カラムを2mlのCH2Cl2でリンスし、流出液を第二のチューブに集める
10)注射器を10mlのCH2Cl2で洗う
11)注射器を5mlのMeOHで洗う
12)注射器を4ml、300mMのKOH(aq.)/MeOHで洗う
13)注射器を4ml、300mMのKOH(aq.)/MeOHで洗う
この操作の後、ベンチメートにて、バリアンSCXカチオン交換カラム(500mgの収着剤)を用い、以下に概要する手順で2回目の固相抽出を行なう。
1)カラムを10mlのCH2Cl2で状態調整する(0.25ml/秒)
2)SCXカラムに反応混合物を充填し(0.05ml/秒)、流出液を生成物チューブ(風袋測定)に集める
3)カラムを2mlのCH2Cl2でリンスし、流出液を生成物チューブに集める
4)注射器を5mlのCH2Cl2で洗う
5)注射器を5mlのCH2Cl2で洗う
スピード・バキュームを用い、生成物溶液(約5ml)を14h濃縮して、78mg(94%)の標記化合物を淡黄色油状物で得る。
HPLC純度=94%;保持時間=9.5分
カラム:4×23mmOSDA S−5μmガードカラムを持つYMC−パック ODS6.0×150mmC18
緩衝液:10mM−KH2PO4(pH5.4、不調整)
溶離:緩衝液/アセトニトリル(85:15)で5分間イソクラチック(isocratic);緩衝液/アセトニトリル(85:15〜5:95)の9分にわたる直線勾配、その後緩衝液/アセトニトリル(5:95)で2分間イソクラチック、次いで元の緩衝液/アセトニトリル(85:15)で2分間
MS(CI,+イオン)m/z460(M+H)
実施例23〜58
実施例23〜58の化合物は、実施例22/B化合物から、実施例22/Cの方法によって製造することができる。
実施例23
mp73〜75℃
MS(CI,+イオン)384(M+H)
元素分析(C27H29NO+0.04H2Oとして)
計算値:C84.40、H7.63、N3.65
実測値:C84.02、H7.73、N3.66
実施例24
MS(CI,+イオン)412(M+H)
実施例25
MS(CI,+イオン)524(M+H)
実施例26
MS(CI,+イオン)366(M+H)
実施例27
MS(CI,+イオン)460(M+H)
実施例28
MS(CI,+イオン)448(M+H)
実施例29
MS(エレクトロスプレー,+イオン)462(M+H)
実施例30
MS(エレクトロスプレー,+イオン)476(M+H)
実施例31
MS(エレクトロスプレー,+イオン)435(M+H)
実施例32
MS(エレクトロスプレー,+イオン)416(M+H)
実施例33
MS(エレクトロスプレー,+イオン)408(M+H)
実施例34
MS(エレクトロスプレー,+イオン)475(M+H)
実施例35
MS(エレクトロスプレー,+イオン)440(M+H)
実施例36
MS(エレクトロスプレー,+イオン)544(M+H)
実施例37
MS(エレクトロスプレー,+イオン)448(M+H)
実施例38
MS(エレクトロスプレー,+イオン)382(M+H)
実施例39
MS(エレクトロスプレー,+イオン)448(M+H)
実施例40
MS(エレクトロスプレー,+イオン)468(M+H)
実施例41
MS(エレクトロスプレー,+イオン)424(M+H)
実施例42
MS(エレクトロスプレー,+イオン)386(M+H)
実施例43
MS(エレクトロスプレー,+イオン)453(M+H)
実施例44
MS(エレクトロスプレー,+イオン)508(M+H)
実施例45
MS(エレクトロスプレー,+イオン)468(M+H)
実施例46
MS(エレクトロスプレー,+イオン)511(M+H)
実施例47
mp105〜107℃
MS(CI,+イオン)m/z448
元素分析(C31H29NO2+0.15H2Oとして)
計算値:C82.69、H6.56、N3.11
実測値:C82.36、H6.37、N2.99
実施例48
mp104〜105℃
MS(CI,+イオン)m/z432
元素分析(C31H29NOとして)
計算値:C86.27、H6.77、N3.25
実測値:C85.87、H6.60、N3.14
実施例49
MS(CI,+イオン)m/z442
元素分析(C30H35NO2として)
計算値:C81.59、H7.99、N3.17
実測値:C81.93、H8.11、N3.04
実施例50
MS(エレクトロスプレー,+イオン)433(M+H)
実施例51
MS(エレクトロスプレー,+イオン)447(M+H)
実施例52
MS(CI,+イオン)m/z414(M+H)
元素分析(C28H31NO2+0.1CH2Cl2として)
計算値:C79.97、H7.45、N3.32
実測値:C80.29、H7.57、N3.27
実施例53
MS(エレクトロスプレー,+イオン)458(M+H)
実施例54
MS(エレクトロスプレー,+イオン)497
実施例55
MS(エレクトロスプレー,+イオン)449(M+H)
実施例56
MS(エレクトロスプレー,+イオン)471(M+H)
実施例57
MS(エレクトロスプレー,+イオン)412(M+H)
実施例58
9−(3−フェニルプロピル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
5mlのジクロロメタン中の実施例22/A化合物(0.30g、0.90ミリモル)の撹拌懸濁液に、塩化オキサリル/ジクロロメタン溶液(1ml、2.0ミリモル)を加える。反応液を1滴のDMFで処理し、2h撹拌し、濃縮する。残分を10mlのTHFで希釈し、−40℃に冷却し、2,2,2−トリフルオロエチルアミン(0.44g、7.5ミリモル)で処理し、3hにわたりRTまで加温する。反応混合物を20mlの水および50mlの酢酸エチルで希釈する。有機画分を15mlの1M−KOHで抽出し、乾燥(MgSO4)し、濃縮する。残分をシリカゲル(50g)にて、ヘキサン(100ml)、次いで酢酸エチル/ヘキサン(2:8)(300ml)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、0.28g(88%)の標記化合物を白色固体で得る。得られる固体を、エタノール/水(10:1)溶液1.5mlより再結晶して、0.19g(52%)の標記化合物を針状晶で得る。mp86〜88℃。
TLCシリカゲル(酢酸エチル/ヘキサン=3:7),Rf=0.7
マススペクトル(ES,+イオン)m/z410(M+H)
元素分析(C25H22NOF3として)
計算値:C73.34、H5.42、N3.42
実測値:C72.98、H4.94、N3.35
実施例59
A.
250mlのTHF中の(9H)−9−フルオレンカルボン酸(12g、57ミリモル)の溶液を、アルゴン雰囲気下0℃に冷却し、n−ブチルリチウム/ヘキサンの1.6M溶液(2当量、71.25ml)を加えた後、n−プロピルヨージド(7.5ml、13.1g、77ミリモル)を加える。反応混合物を0℃で6h撹拌する。TLC(シリカ、MeOH/CH2Cl2=1:9)により、出発酸がなお存在することが示され、このため、別途1mlのn−プロピルヨージドを加え、反応液を0℃で4h撹拌する。75mlの水を加えて反応を抑え、3N−HClでpH1に調整する。反応混合物をヘキサン(200ml×3)で抽出し、ヘキサン抽出物を水、塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を蒸発して粗生成物を黄色油状物で得、これを〜250mlのエタノールに溶解し、ダルコ(Darco)G−60で加熱還流し、セライト(Celite)で濾過し、元の容量のほぼ半分まで濃縮する。混合物が濁ってくるまで、水をゆっくり加える。混合物を再加熱し、室温までゆっくりと冷却せしめ、10.5g(73%)の標記化合物を無色結晶で得る。mp120〜122℃。
元素分析(C17H16O2として、MW252.3)
計算値:C80.93、H6.39
実測値:C81.01、H6.22
B.
出発物質として実施例59/A化合物(1.5g、5.95ミリモル)、4.5ml(8.92ミリモル)の塩化オキサリル、6滴(触媒的)のジメチルホルムアミド、2.5g(17.8ミリモル)の4−ニトロフェノール、および1ml(7.14ミリモル)のトリエチルアミンを用い、実施例22/Bと同様にして、上記B化合物を製造する。
C.
ザイマーク・ベンチメート・ワークステーションにて、以下の手順で実施する自動化操作により実施例59化合物を製造する。
ベンチメートにより、実施例59/B化合物/THF(44mg/ml)のストック溶液1ml(44mg、0.11ミリモル、1当量)を、16mm×100mmの培養チューブに分与する。チューブを取外し、天秤に載せ、ここでフェネチルアミン(24mg、0.17ミリモル)を手で加える。反応を進行させ、TLC(シリカゲル、2%MeOH/CH2Cl2、UVおよびI2で可視化)により、実施例59/B化合物の消失によって運転中の全ての反応の終了が認められるまで行なう。
生成物を実施例22/Cと同様な方法で精製して、標記化合物を無色固体、収率81%で得る。MS(エレクトロスプレー,+イオン)m/z356(M+H)
実施例60〜84
実施例60〜84の化合物は、実施例59/B化合物から、実施例59/Cの方法によって製造することができる。
実施例60
MS(エレクトロスプレー,+イオン)384(M+H)
実施例61
MS(エレクトロスプレー,+イオン)386(M+H)
実施例62
MS(エレクトロスプレー,+イオン)340(M+H)
実施例63
MS(エレクトロスプレー,+イオン)399(M+H)
実施例64
MS(エレクトロスプレー,+イオン)400(M+H)
実施例65
MS(エレクトロスプレー,+イオン)446(M+H)
実施例66
MS(エレクトロスプレー,+イオン)359(M+H)
実施例67
MS(エレクトロスプレー,+イオン)382(M+H)
実施例68
MS(エレクトロスプレー,+イオン)399(M+H)
実施例69
MS(エレクトロスプレー,+イオン)372(M+H)
実施例70
MS(エレクトロスプレー,+イオン)306(M+H)
実施例71
MS(エレクトロスプレー,+イオン)372(M+H)
実施例72
MS(エレクトロスプレー,+イオン)357(M+H)
実施例73
MS(エレクトロスプレー,+イオン)392(M+H)
実施例74
MS(エレクトロスプレー,+イオン)291(M+H)
実施例75
MS(エレクトロスプレー,+イオン)384(M+H)
実施例76
MS(エレクトロスプレー,+イオン)372(M+H)
実施例77
MS(エレクトロスプレー,+イオン)432(M+H)
実施例78
MS(エレクトロスプレー,+イオン)392(M+H)
実施例79
MS(エレクトロスプレー,+イオン)362(M+H)
実施例80
MS(エレクトロスプレー,+イオン)376(M+H)
実施例81
MS(エレクトロスプレー,+イオン)336(M+H)
実施例82
MS(エレクトロスプレー,+イオン)372(M+H)
実施例83
MS(エレクトロスプレー,+イオン)366(M+H)
実施例84
N−メチル−N−(フェニルメチル)−9−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
A.
15mlの乾燥ジクロロメタン中の実施例59/A化合物(2.02g、8ミリモル)の溶液を、アルゴン雰囲気下0℃に冷却する。反応混合物にN,N−ジメチルホルムアミド(50μl)を加えた後、塩化オキサリル(0.77ml、1.12g、8.8ミリモル)を10分にわたって加える。0℃で15分撹拌後、反応液を室温まで加温し、1h撹拌する。揮発分を減圧除去し、油状残渣をジクロロメタンに数回再溶解し、蒸発して標記酸クロリドを無色固体で得、これをさらに精製せずに用いる。
B.N−メチル−N−(フェニルメチル)−9−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
8mlの乾燥THF中の実施例84/A化合物(1ミリモル)の溶液を、アルゴン雰囲気下0℃に冷却し、2.1当量のN−メチル−N−ベンジルアミン(255mg、2.1ミリモル)を加える。周囲温度で2h撹拌後、反応液を25mlの酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗う。酢酸エチル抽出物を重炭酸ナトリウム、水、塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。粗生成物をメルクEMシリカゲルにて、5%EtOAc/ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、186mg(53%)の純粋な標記生成物を無色固体で得る。mp73〜74℃。
元素分析(C25H25NOとして、FW355.48)
計算値:C84.47、H7.09、N3.94
実測値:C84.57、H7.16、N3.90
実施例85〜92
実施例85〜92の化合物は、実施例84/A化合物から、実施例84/Bの方法によって製造することができる。
実施例85
mp96〜98℃
マススペクトル(CI)(M+H)=308
元素分析(C21H25NOとして)
計算値:C82.04、H8.20、N4.56
実測値:C82.06、H8.46、N4.48
実施例86
mp106〜107℃
マススペクトル(CI)(M+H)=348
元素分析(C24H29NOとして)
計算値:C82.95、H8.41、N4.03
実測値:C82.71、H8.22、N3.82
実施例87
mp60〜62℃
マススペクトル(CI)(M+H)=308
元素分析(C21H25NOとして)
計算値:C82.04、H8.20、N4.56
実測値:C82.09、H8.35、N4.42
実施例88
mp62〜64℃
マススペクトル(CI)(M+H)=322
元素分析(C22H27NOとして)
計算値:C82.20、H8.47、N4.36
実測値:C81.86、H8.19、N4.41
実施例89
mp102〜103℃
マススペクトル(CI)(M+H)=343
元素分析(C23H22N2Oとして)
計算値:C80.67、H6.48、N8.18
実測値:C80.51、H6.46、N8.04
実施例90
マススペクトル(CI)(M+H)=400
元素分析(C26H25NO3+0.1H2Oとして)
計算値:C77.87、H6.33、N3.49
実測値:C77.87、H6.35、N3.53
実施例91
mp113〜115℃
MS(CI,+イオン)m/z334(M+H)
元素分析(C19H18NOF3として)
計算値:C68.46、H5.44、N4.20、F17.10
実測値:C68.24、H5.70、N4.18、F17.22
実施例92
mp75〜77℃
MS(CI,+イオン)m/z294(M+H)
元素分析(C20H23NOとして)
計算値:C81.87、H7.90、N4.77
実測値:C81.88、H8.18、N4.70
実施例93
9−(2−プロペニル)−N−(2−ピリジニルメチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
A.
9H−フルオレン−9−カルボン酸(10.83g、0.0515モル)のメトキシエタノール溶液(100ml)にアルゴン下、KOH固体(6.8g、0.103モル)を加える。約15分後、KOHは溶解して青緑色溶液が生成する。次いでアリルブロミド(8.9ml、0.526モル)を加え、室温で2h撹拌する。反応混合物をEtOAc/H2O間に分配し、水性層をEtOAcで2回抽出する。水性層を、1N−HClでpH2に調整し、EtOAcで2回抽出し、コンバインした有機物をNa2SO4上で乾燥する。減圧蒸発で11.63gの褐色油状固体を得る。残渣をCH2Cl2、Et2O、EtOAcおよびヘキサンと共蒸発して、オレンジ色固体9.19g(回収率70%)を得る。この物質の一部(400mg)を、3%MeOH/CH2Cl2で溶離するフラッシュクロマトグラフィー(2回、3×13cm)で精製して、標記化合物を無色固体で得る(160mg)。mp128〜130℃。
MS(CI,M+NH4)m/z268
元素分析(C17H14O2・0.13H2Oとして)
計算値:C80.80、H5.69
実測値:C80.80、H5.61
上記A化合物の他の製法
9−フルオレンカルボン酸(5.28g、0.025モル)のTHF(15ml)懸濁液にアルゴン下0℃にて、ナトリウム・ヘキサメチルジシリザン(50ml、0.05モル、1M、THF中)を加え、最初に固体が形成し、次いで最後の緑がかった褐色溶液を5分間撹拌する。アリルブロミド(2.3ml、0.0265モル)を加え、1h後混合物を冷水に注ぐ。水性層をEtOAcで抽出し、有機層を水で洗う。コンバインした水性層を3N−HClでpH1に調整し、EtOAcで抽出する。有機物を塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥し、揮発分を減圧除去して、油状固体残渣(6.96g)を得る。残渣をEtOH/水より結晶化して、2.81gの無色固体を得る。母液を濃縮後、上記A化合物(4.35g、収率69%)の内、第2収量(1.04g)および第3収量(0.5g)を得る。mp128〜130℃。
B.
上記A化合物(3.83g、0.015モル)のCH2Cl2(40ml)溶液にアルゴン下0℃にて、塩化オキサリル(2ml、0.023モル)、次いでDMF(90μl)を加える。0℃で15分および室温で1.5h後、揮発分を減圧除去し、残渣をCH2Cl2と共蒸発して、標記化合物を得、これをそのまま使用する。
C.9−(2−プロペニル)−N−(2−ピリジニルメチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
上記B酸クロリド(0.015モル)のTHF(35ml)溶液にアルゴン下−5℃にて、2−(アミノメチル)ピリジン(3.4ml、0.033モル)を加え、余分のTHF(10ml)を加えて、撹拌を改善する。15分後、混合物を4hにわたって室温とする。0℃にて、反応混合物に飽和NaHCO3を加えて反応を抑え、水性層をEtOAcで3回抽出し、コンバインした有機層をH2O、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥する。揮発分を減圧除去して、着色固体(5.1g)を得る。残渣を、2.5%MeOH/CH2Cl2で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、10×20cm)で精製して、標記化合物(2.67g、収率51%)を無色固体で得る。mp110〜111℃。
MS(CI,(M+H))341m/z
元素分析(C23H20N2Oとして)
計算値:C81.15、H5.92、N8.23
実測値:C80.95、H5.99、N8.21
実施例94〜102
実施例94〜102の化合物は、実施例93/B化合物から、実施例93/Cの方法によって製造することができる。
実施例94
mp85.5〜86.5℃
MS(CI,(M+H))m/z292
元素分析(C20H21NOとして)
計算値:C82.44、H7.26、N4.81
実測値:C82.31、H7.44、N4.77
実施例95
mp74〜75.5℃
MS(CI,(M+H))m/z292
元素分析(C20H21NO・0.09H2Oとして)
計算値:C81.98、H7.29、N4.78
実測値:C82.02、H7.33、N4.74
実施例96
mp112.5〜114℃
MS(CI,(M+H))m/z326
元素分析(C23H19NO・0.12H2Oとして)
計算値:C84.32、H5.92、N4.27
実測値:C84.35、H5.76、N4.24
実施例97
mp74.5〜75.5℃
MS(CI,(M+H))m/z368
元素分析(C26H25NO・0.13H2Oとして)
計算値:C84.42、H6.88、N3.79
実測値:C84.48、H6.84、N3.73
実施例98
mp80.5〜81.5℃
MS(CI,(M+H))m/z340
元素分析(C24H21NOとして)
計算値:C84.92、H6.24、N4.13
実測値:C84.58、H6.15、N4.10
実施例99
mp87〜88.5℃
MS(Cl,(M+H))m/z308
元素分析(C20H21NO2として)
計算値:C78.15、H6.89、N4.56
実測値:C78.05、H6.83、N4.47
実施例100
mp127〜128℃
MS(Cl,(M+H))m/z341
元素分析(C23H20N2Oとして)
計算値:C81.15、H5.92、N8.23
実測値:C81.27、H5.88、N8.11
実施例101
mp68〜71℃
MS(Cl,(M+H))m/z341
元素分析(C23H20N2Oとして)
計算値:C81.15、H5.92、N8.23
実測値:C81.11、H5.86、N8.12
実施例102
mp87.5〜88.5℃
元素分析(C19H19NO・0.13H2Oとして)
計算値:C81.57、H6.94、N5.01
実測値:C81.58、H6.79、N5.00
実施例103
9−(1−ピペリジニルカルボニル)−9−(2−プロペニル)−9H−フルオレン
DMF(6ml)中の実施例93/A化合物(0.495g、1.98ミリモル)、ピペリジン(0.39ml、3.94ミリモル)、ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物(0.40g、2.96ミリモル)、およびN−メチルモルホリン(0.22ml、2.00ミリモル)のアルゴン下0℃懸濁液に、EDCI(0.44g、2.27ミリモル)を加え、反応液を一夜室温とする。24h後、飽和NaHCO3で反応を抑え、水性層をEtOAcで2回抽出し、コンバインした有機物をNa2SO4上で一夜乾燥する。揮発分を減圧除去して、油状物(600mg)を得る。残渣を、CH2Cl2で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、3×17cm)で精製して、標記化合物(0.265g、収率42%)を無色固体で得る。mp64〜66℃。
MS(CI,+イオン)m/z318(M+H)
元素分析(C22H23NOとして)
計算値:C83.24、H7.30、N4.41
実測値:C83.25、H7.32、N4.36
実施例104
N−ブチル−9−(2−プロペニル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
実施例93/A化合物(400mg、1.60ミリモル)のCH2Cl2(8ml)/ピリジン(0.28ml)溶液にアルゴン下、シアヌル酸フルオリド(0.27ml、3.20ミリモル)を加える。1.5h後、濁った反応混合物を氷水およびCH2Cl2間に分配する。有機物をNa2SO4上で乾燥し、揮発分を減圧除去して、油状固体残渣(420mg)を得る。粗残渣をそのまま次反応に用いる。
上記粗残差(1.5ミリモル)のTHF(7ml)溶液にアルゴン下0℃にて、n−ブチルアミン(0.3ml、3.04ミリモル)を加え、反応液を室温とする。16h後、混合物に飽和NaHCO3を加えて反応を抑え、水性層をEtOAcで2回抽出し、コンバインした有機層を塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥する。揮発分を減圧除去して、油状固体(470mg)を得る。残渣を、12.5%EtOAc/ヘキサンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、5×6cm)で精製して、標記化合物(362mg、収率79%)を無色固体で得る。mp62.5〜64℃。
MS(CI,M+H)m/z306
元素分析(C21H23NOとして)
計算値:C82.59、H7.59、N4.59
実測値:C82.72、H7.45、N4.46
実施例105
9−[[2,2−ビス(トリフルオロメチル)−1,3−ジオキソラン−4−イル]メチル−N−エチル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
実施例102化合物(35mg、0.125ミリモル)およびヘキサフルオロアセトン・水和物(40mg、0.207ミリモル)のCH2Cl2(0.5ml)溶液に、30%H2O2(25μl)を加える。数時間後、MgSO4を加え、反応液を24h撹拌し、次いで追加量のケトンおよび30%H2O2を加える。トータル48h後、水性チオ硫酸ナトリウムおよび飽和NaHCO3を加えて、反応を抑える。水性層をCH2Cl2で2回抽出し、コンバインした有機物をNa2SO4上で乾燥する。有機物を減圧濃縮し、残渣を1%EtOAc/CH2Cl2で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、2×6cm)で精製して、標記化合物(20mg、収率34%)を無色固体で得る。mp91〜93℃。
MS(CI,M+H)m/z460
元素分析(C22H19F6NO3として)
計算値:C57.52、H4.17、N3.05
実測値:C57.51、H4.00、N2.93
実施例106
9−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−N−エチル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
実施例102化合物(191mg、0.689ミリモル)およびN−メチルモルホリン−N−オキシド(215mg、1.59ミリモル)のアセトン/H2O(9:1、4ml)懸濁液にアルゴン下、OsO4(数個の小結晶)を加える。室温で一夜撹拌後、反応液を冷却し、水性メタ重亜硫酸ナトリウムで反応を抑える。反応混合物を15分撹拌し、水性層をEtOAcで2回抽出する。有機物を塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して油状物とする(220mg)。残渣をEtOAc/CH2Cl2(4:1)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、3×9cm)で精製して、標記化合物(106mg、収率49%)を無色吸湿性泡状物で得る。
MS(CI,M+H)m/z312
元素分析(C19H21NO3・0.4H2Oとして)
計算値:C71.64、H6.90、N4.40
実測値:C71.68、H6.84、N4.36
実施例107
9−(3−フェニルプロピル)−N−(3−ヒドロキシ)プロピル−9H−キサンテン−9−カルボキサミド
A.9−(3−フェニルプロピル)−9H−キサンテン−9−カルボン酸
200mlのTHF中の10g(44ミリモル、1当量)の溶液に0℃にて、n−ブチルリチウム/ヘキサンの2.5M溶液37.2ml(93ミリモル、2.1当量)を15分にわたって滴下する。(最初の当量でカルボキシレートのLi塩の沈澱が生じ、ジアニオンの形成につれて溶液は均質となる)。得られるジアニオンのオレンジ色溶液を0℃で10分間撹拌し、9.4ml(62ミリモル、1.4当量)の1−ブロモ−3−フェニルプロパンを3分にわたって素早く加える。反応液を0℃で撹拌し、浴の氷を溶かしながら、RTまで加温する。16h後、塩基性反応混合物(pH〜14)を水(100ml×3)で抽出する。コンバインした水性層を6N−HClで酸性化し(pH〜1に)、エーテル(100ml×3)で抽出する。コンバインしたエーテル溶液を乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮して17.04gの粘稠金色油状物を得る。油状物を温ヘキサンに溶解するが、完全な溶解を行なうため少量のCH2Cl2を用いる。この溶液の濃縮により、黄色固体が生成し、これをエーテル/ヘキサンより再結晶して、13.3g(88%)の標記化合物を白色結晶固体で得る。
mp137〜138℃
TLC(シリカゲル、10%MeOH/CH2Cl2、UVおよびI2),Rf=0.52
B.9−(3−フェニルプロピル)−9H−キサンテン−9−カルボン酸4−ニトロフェニルエステル
100mlのCH2Cl2中の10g(29.0ミリモル、1当量)の上記A化合物の溶液に、100μlのDMFを加える。溶液を0℃に冷却し、塩化オキサリル/CH2Cl2の2.0M溶液22.0ml(43.6ミリモル、1.5当量)を5分にわたって加える。得られる泡立ち溶液を0℃で1.5h撹拌する(泡立ちが止まるまで)。溶液を濃縮し、残留油状物を50mlのCH2Cl2に溶かし、再濃縮する。得られる油状物を150mlのCH2Cl2に溶解し、188mg(1.52ミリモル、0.05当量)の4−ジメチルアミノピリジンを加える。溶液を0℃に冷却し、4.9ml(34.8ミリモル、1.2当量)のトリエチルアミンを加える。得られる濁った暗褐色溶液に、12.1g(87.1ミリモル、3当量)のp−ニトロフェノールを固体で加える。添加すると、反応液は素早く透明となり、得られる透明反応混合物を、浴の氷を溶かしながら、RTまで加温する。(TLCにより、40分後に反応が実質上終了しているのが認められる)。15h後、反応液を100mlの氷冷1N−HClで洗う。有機溶液をコットンで濾過し、濃縮して24.22gの粘稠金/褐色油状物を得、これをシリカゲル(200g)にて、25%ヘキサン/CH2Cl2で溶離するクロマトグラフィーに付して、13.45gの粘稠金色油状物を得る。生成物をエーテル/ヘキサン溶液で濃縮して結晶化せしめ、次いで粗固体をエーテル/ヘキサンより再結晶して、11.8g(87%)の標記化合物をオフホワイト結晶固体で得る。mp93〜94℃。
TLC(シリカゲル、25%EtOAc/ヘキサン、UVおよびI2),Rf=0.39
MS(CI,+イオン)m/z483(M+NH4)、466(M+H)
元素分析(C29H23NO5として)
計算値:C74.83、H4.98、N3.01
実測値:C74.61、H4.71、N2.88
C.9−(3−フェニルプロピル)−N−(3−ヒドロキシ)プロピル−9H−キサンテン−9−カルボキサミド
ザイマーク・ベンチメート・ワークステーションにて、以下の手順で実施する自動化操作によって標記化合物を製造する。
ベンチメートにより、標記化合物/THF(80mg/ml)のストック溶液1ml(80mg、0.18ミリモル、1当量)を、16mm×100mm培養チューブに分与する。チューブを取外し、天秤に載せ、ここで3−アミノ−1−プロパノール(24mg、0.27ミリモル)を手で加える。反応を進行させ、TLC(シリカゲル、2%MeOH/CH2Cl2、UVおよびI2で可視化)により、標記化合物の消失によって運転中の全ての反応が終了したことが認められるまで行なう。
生成物を実施例22/Cと同様な方法で精製して、標記化合物を淡色油状物(55mg)、収率69%で得る。
MS(エレクトロスプレー,+イオン)402(M+H)
実施例108〜140
実施例108〜140の化合物は、実施例107B化合物から、実施例107/Cの方法によって製造することができる。
実施例108
MS(CI,+イオン)540(M+H)
実施例109
MS(CI,+イオン)428(M+H)
実施例110
MS(CI,+イオン)382(M+H)
実施例111
MS(CI,+イオン)476(M+H)
実施例112
MS(CI,+イオン)464(M+H)
実施例113
MS(CI,+イオン)476(M+H)
実施例114
MS(エレクトロスプレー,+イオン)478(M+H)
実施例115
MS(エレクトロスプレー,+イオン)492(M+H)
実施例116
MS(エレクトロスプレー,+イオン)451(M+H)
実施例117
MS(エレクトロスプレー,+イオン)432(M+H)
実施例118
MS(エレクトロスプレー,+イオン)424(M+H)
実施例119
MS(エレクトロスプレー,+イオン)491(M+H)
実施例120
MS(エレクトロスプレー,+イオン)456(M+H)
実施例121
MS(エレクトロスプレー,+イオン)560(M+H)
実施例122
MS(エレクトロスプレー,+イオン)464(M+H)
実施例123
MS(エレクトロスプレー,+イオン)398(M+H)
実施例124
MS(エレクトロスプレー,+イオン)464(M+H)
実施例125
MS(エレクトロスプレー,+イオン)484(M+H)
実施例126
MS(エレクトロスプレー,+イオン)440(M+H)
実施例127
MS(エレクトロスプレー,+イオン)469(M+H)
実施例128
MS(エレクトロスプレー,+イオン)524(M+H)
実施例129
MS(エレクトロスプレー,+イオン)484(M+H)
実施例130
MS(エレクトロスプレー,+イオン)527(M+H)
実施例131
MS(エレクトロスプレー,+イオン)454(M+H)
実施例132
MS(エレクトロスプレー,+イオン)513(M+H)
実施例133
MS(エレクトロスプレー,+イオン)474(M+H)
実施例134
MS(エレクトロスプレー,+イオン)465(M+H)
実施例135
MS(エレクトロスプレー,+イオン)449(M+H)
実施例136
MS(エレクトロスプレー,+イオン)474(M+H)
実施例137
MS(エレクトロスプレー,+イオン)464(M+H)
実施例138
MS(エレクトロスプレー,+イオン)458(M+H)
実施例139
MS(エレクトロスプレー,+イオン)448(M+H)
実施例140
MS(エレクトロスプレー,+イオン)462(M+H)
実施例141
A.
フルオレン−(9H)−9−カルボン酸(0.45g、2.18ミリモル)/THF(5ml)の懸濁液に−78℃にて、n−ブチルリチウム/ヘキサン(1.70ml、4.20ミリモル)を、内部温度を−40℃以下に維持するような速度で滴下する。得られる明黄色溶液を−40℃で0.5h撹拌し、実施例11/B化合物(0.60g、1.82ミリモル)で処理する。混合物を室温までゆっくり加温し、6h撹拌し、次いで、混合物を0.1g(10モル%)のテトラブチルアンモニウムヨージドで処理し、一夜撹拌する。混合物を0.1N−HCl(25ml、2.50ミリモル)および酢酸エチル(50ml)で希釈する。各層を分離し、有機画分を乾燥(Na2SO4)し、濃縮して1gの粗油状物を得る。この物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、5%MeOH/酢酸エチルで溶離)およびヘキサン/酢酸エチル/塩化メチレンよりの結晶化によって精製し、標記化合物を無色固体で得ることができる。mp123〜125℃。
TLCシリカゲル(アセトン/ジクロロメタン/酢酸=3:7:1),Rf=0.45
B.
7.59g(16.5ミリモル)の実施例144/A化合物、12.4ml(24.9ミリモル)の塩化オキサリル、100μl(触媒的)のジメチルホルムアミド、101mg(0.8ミリモル)の4−ジメチルアミノピリジン、2.01g(19.8ミリモル)のトリエチルアミン、および6.91g(49.6ミリモル)の4−ニトロフェノール/CH2Cl2(ml)を用い、実施例22/B化合物の場合の記載と同様にして、上記B化合物を製造する。粗生成物をシリカゲル(400g)にて、塩化メチレン(3L)、次いで2%メタノール/塩化メチレンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製する。さらに生成物をシリカゲル(150g)にて、ヘキサン/酢酸エチル(7:3)(3L)、次いでヘキサン/酢酸エチル(6:4)(3L)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、6.29g(73%)の標記化合物を淡黄色油状物で得る。
TLCシリカゲル(トルエン/アセトン=9:1、UV,I2で可視化),Rf=0.27
C.
1mlのTHF中の104mg(0.18ミリモル)の上記B化合物の溶液を、20mg(0.36ミリモル)のn−ブチルアミンで16時間処理する。バリアンSAXアニオン交換カラム(1gの収着剤、塩化物型)を用い、以下に概要する操作で固相抽出を行って、生成物を精製する。
1)カラムを10ml,300mMのKOH(aq.)/MeOHで状態調整する
2)カラムを10mlのMeOHで状態調整する
3)カラムを10mlのCH2Cl2で状態調整する
4)反応混合物をSAXカラムに充填し、流出液を生成物チューブに集める
5)カラムを1mlのTHFでリンスし、流出液を生成物チューブに集める
6)カラムを2mlのCH2Cl2でリンスし、流出液を生成物チューブに集める
この操作の後、バリアンSCXカチオン交換カラム(1mgの収着剤)を用い、以下に概要する操作で2回目の固相抽出を行なう。
1)カラムを10mlのCH2Cl2で状態調整する
2)反応混合物をSCXカラムに充填し、流出液を生成物チューブ(風袋測定)に集める
3)カラムを2mlのCH2Cl2でリンスし、流出液を生成物チューブに集める
生成物溶液(約5ml)を、スピード・バキュームを用いて14h濃縮して、59mg(63%)の標記化合物を透明油状物で得る。
HPLC純度=90%;保持時間=13.0分
カラム:EM Lichropshere C8 Select−B 250mm
溶剤A:10%メタノール/90%水/0.2%H3PO4
溶剤B:90%メタノール/10%水/0.2%H3PO4
溶離:A/B(30:70)の10分にわたる直線勾配、次いで100%Bの10分のイソクラティック
MS(エレクトロスプレー,+イオン)m/z598(M+H)
実施例142〜185
実施例142〜175の化合物は、実施例141/B化合物から、実施例141/Cの方法によって製造することができる。たとえば、出発アミンが塩の場合、該アミン塩をTHF/飽和重炭酸ナトリウム水溶液間に分配するか、あるいは等モル量のトリエチルアミンを加えることにより、遊離塩基とする。
注:Buはn−ブチルを意味する
実施例142
MS(ES,+イオン)m/z598(M+H)
実施例143
MS(ES,+イオン)501(M+H)
実施例144
MS(ES,+イオン)516(M+H)
実施例145
MS(ES,+イオン)544(M+H)
実施例146
MS(ES,+イオン)546(M+H)
実施例147
MS(ES,+イオン)542(M+H)
実施例148
MS(ES,+イオン)596(M+Na)
実施例149
MS(ES,+イオン)548(M+H)
実施例150
MS(ES,+イオン)562(M+H)
実施例151
MS(ES,+イオン)576(M+H)
実施例152
MS(ES,+イオン)590(M+H)
実施例153
MS(ES,+イオン)578(M+H)
実施例154
MS(ES,+イオン)578(M+H)
実施例155
MS(ES,+イオン)578(M+H)
実施例156
MS(ES,+イオン)592(M+H)
実施例157
MS(ES,+イオン)627(M+H)
実施例158
MS(ES,+イオン)594(M+H)
実施例159
MS(ES,+イオン)578(M+H)
実施例160
MS(ES,+イオン)564(M+H)
実施例161
MS(ES,+イオン)m/z583(M+H)
実施例162
MS(ES,+イオン)654(M+H)
実施例163
MS(ES,+イオン)578(M+H)
実施例164
MS(ES,+イオン)578(M+H)
実施例165
MS(ES,+イオン)592(M+H)
実施例166
MS(ES,+イオン)592(M+H)
実施例167
MS(ES,+イオン)622(M+H)
実施例168
MS(ES,+イオン)608(M+H)
実施例169
MS(ES,+イオン)608(M+H)
実施例170
MS(ES,+イオン)594(M+H)
実施例171
MS(ES,+イオン)622(M+H)
実施例172
MS(ES,+イオン)594(M+H)
実施例173
MS(ES,+イオン)515(M+H)
実施例174
MS(ES,+イオン)570(M+H)
実施例175
1mlのTHF中の104mg(0.18ミリモル)の実施例141/B化合物の溶液を、22mg(0.16ミリモル、0.9当量)のN−フェネチルアミンジアミンで48時間処理する。バリアンSCXアニオン交換カラム(1gの収着剤、0.6meq/g)を用い、以下に概要する操作で固相抽出を行って、生成物を精製する。
1)カラムを10mlのCH2Cl2で状態調整する(0.25ml/秒)
2)反応混合物をSCXカラムに充填する(0.05ml/秒)
3)カラムを10mlのメタノールでリンスする
4)カラムを4mlの1M−NH3/メタノールでリンスし、流出液を生成物チューブに集める
5)注射器を2mlのメタノールで洗う
この操作の後、ベンチメートにてバリアンSAXカチオン交換カラム(1gの収着剤、0.7meq/g)を用い、以下に概要する操作で2回目の固相抽出を行なう。
1)注射器を4mlのメタノールで洗う
2)カラムを10mlのCH2Cl2で状態調整する(0.25ml/秒)
3)SCXカラムからの生成物溶液をSAXカラムに充填し(0.05ml/秒)、流出液を生成物チューブ(風袋測定)に集める
4)カラムを2mlのCH2Cl2でリンスし、流出液を生成物チューブに集める
5)注射器を4mlのメタノールで洗う
生成物溶液(約5ml)を、スピード・バキュームを用いて14h濃縮して、66mg(72%)の標記化合物を黄色半固体で得る。
MS(エレクトロスプレー,+イオン)m/z577(M+H)
実施例176〜185の化合物は、実施例141/B化合物から、実施例175の方法により製造することができる。
実施例176
MS(ES,+イオン)549(M+H)
実施例177
MS(ES,+イオン)563(M+H)
実施例178
MS(ES,+イオン)579(M+H)
実施例179
MS(ES,+イオン)563(M+H)
実施例180
MS(ES,+イオン)588(M+H)
実施例181
MS(ES,+イオン)552(M+H)
実施例182
MS(ES,+イオン)569(M+H)
実施例183
MS(ES,+イオン)571(M+H)
実施例184
MS(ES,+イオン)585(M+H)
実施例185
MS(ES,+イオン)566(M+H)
実施例186
9−[4−(ジブトキシホスフィニル)ブチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
5mlのCH2Cl2中の実施例141/A化合物(0.90g、2ミリモル)の溶液を、塩化オキサリル/ジクロロメタン(1.5ml、3.00ミリモル)および2滴のDMFで処理する。0.5h後、混合物を減圧濃縮して、黄色油状物を得る。油状物を10mlのテトラヒドロフランで希釈し、0℃に冷却し、2,2,2−トリフルオロエチルアミン(0.39g、4.00ミリモル)およびトリエチルアミン(0.2g、2.0ミリモル)で処理する。混合物を室温で3h撹拌し、酢酸エチル(50ml)および水(50ml)で希釈する。有機画分を1N−HCl(5ml)で洗い、Na2SO4上が乾燥し、濃縮して黄色油状物とする。油状物をシリカゲル(100g)にて、アセトン/ジクロロメタン(1:9)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、0.69g(全収率59%)の標記化合物を透明油状物で得る。
TLCシリカゲル(アセトン/ジクロロメタン=1:9),Rf=0.3
マススペクトル(CI−NH3,+イオン)m/e540(M+H)
元素分析(C28H37F3NO4P+0.3H2Oとして)
計算値:C61.76、H6.95、N2.57、F10.47、P5.69
実測値:C61.71、H6.78、N2.62、F10.66、P5.47
一方の実施例186
9−[4−(ジブトキシホスフィニル)ブチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
A.
THF(50ml)中の9−フルオレンカルボン酸(2.10g、10ミリモル)の溶液にアルゴン下0℃にて、ブチルリチウム(8.4ml、2.5Mヘキサン中、21ミリモル)を10分にわたって滴下する。最初の当量のBuLiの滴下中、反応液は白色沈澱物を伴ってどろどろとなり、次いで黄色となり、第2当量の滴下後に透明となる。反応液を0℃で20分間撹拌し、次いでシス−1,4−ジクロロ−2−ブテン(1.2ml、11ミリモル)を5分にわたって滴下する。反応液は滴下中に色が明るくなり、0℃で3h撹拌し、次いで1N−HCl(50ml)に注ぎ、CH2Cl2(50ml×3)で抽出する。コンバインした有機層を塩水(30ml)で洗い、MgSO4上で乾燥する。蒸発して、結晶固体含有の3.5gの黄色油状物を得る。粗残渣をヘキサン(20ml)と共にトリチュレートする。上層液をデカントし、残渣を高減圧下でポンプ吸引して、2.93gの標記化合物を黄褐色固体で得る。
B.
100mlのジクロロメタン中の10.0g(33.5ミリモル)の上記A化合物の撹拌溶液にRTにて、2M塩化オキサリル/ジクロロメタン20.0ml(40ミリモル)、次いで30μlのDMFを加える。反応液をRTで2h撹拌せしめ、次いで溶媒を蒸発し、半固体を0.5hポンプ吸引する
残渣に300mlのエーテルを加えて溶解し、0℃に冷却する。混合物を7.30g(67ミリモル)の2,2,2−トリフルオロエチルアミンで処理し、室温まで加温する。混合物を150mlの酢酸エチルおよび100mlの0.5M−HClで希釈する。各層を分離し、有機物を乾燥(Na2SO4)し、濃縮する。残分をシリカゲル(250g)にて、酢酸エチル/ヘキサン(1:9)(800ml)、次いで酢酸エチル/ヘキサン(1:5)(1L)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製する。純粋画分をプールし、濃縮して9.25g(73%)の標記化合物を白色固体で得る。mp87〜89℃。
C.
上記B化合物(7.60g、20ミリモル)およびトリブチルホスファイト(25g、100ミリモル)の混合物を120℃まで24h加温する。揮発分を短路蒸留(0.2mmHg、118℃)で除去して、11.5gの無色油状物を残す。油状物をシリカゲル(500g)にて、アセトン/ジクロロメタン(5:95)(1L)、次いでアセトン/ジクロロメタン(1:5)(1L)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製する。純粋画分をプールして、8.80g(82%)の標記化合物を無色油状物で得、これは徐々にワックス状固体に変化する。
TLCシリカゲル(アセトン/ジクロロメタン=1:5),Rf=0.5
D.9−[4−(ジブトキシホスフィニル)ブチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
200mlのエタノール中の8.50g(15.8ミリモル)の上記C化合物の懸濁液を、数分間40℃まで加温して、結晶固体を完全に溶解する。得られる無色溶液を0.5gの10%Pd/炭素で処理し、反応容器をH2雰囲気下(バルーン圧)に置く。反応混合物を25h撹拌し、次いでセライトのパッドで濾過する。無色の濾液をセライトパッドで濾過し、濃縮して8.3g(95%)の標記化合物を無色油状物で得る。油状物を静置すると、徐々に白色に変わる。mp71〜74℃。
TLCシリカゲル(アセトン/ジクロロメタン=1:5),Rf=0.5
MS(ES,+イオン)m/z540(M+H)
元素分析(C28H37F3NO4Pとして)
計算値:C62.33、H6.91、F10.56、N2.60、P5.74
実測値:C62.36、H7.00、F10.63、N2.56、P5.86
実施例187
9−(2−プロペニル)−9H−フルオレン−9−カルボン酸エチルエステル
実施例93/B化合物(275mg、1.04ミリモル)のエタノール(7ml)溶液を、室温で1h撹拌し、次いで−20℃で一夜貯蔵する。加温後、揮発分を減圧除去して、油状物(300mg)を得る。残渣を、5%EtOAc/ヘキサンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、2×9cm)で精製して、標記化合物(211mg、収率73%)を無色油状物で得る。
MS(CI)m/z296(M+MH4)+
実施例188
9−(4−シアノブチル)−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
1mlのDMSO中の400mg(0.92ミリモル)の実施例11/C化合物の溶液にアルゴン下RTにて、180mg(2.77ミリモル)のシアン化カリウム(KCN)を加える。混合物をRTで18h撹拌し、次いで反応液をエーテルで希釈し、重亜硫酸ナトリウム、NaHCO3、水、塩水で洗い、乾燥(Na2SO4)し、蒸発する。温ヘキサンより再結晶を行い、225mg(74%)の標記化合物を白色固体で得る。
mp102〜104℃
TLCシリカゲル(ジクロロメタン/イソプロパノール=95:5),Rf=0.43
MS(CI−NH3,+イオン)m/e333(M+H)
元素分析(C22H24N2O1として)
計算値:C79.48、H7.28、N8.43
実測値:C79.17、H7.40、N8.34
実施例189
1−[9−(3−フェニルプロピル)−9H−フルオレン−9−イル]−1−ブタノン
15mlのテトラヒドロフラン中の実施例22/B酸クロリド(4ミリモル)の溶液を、アルゴン雰囲気下−20℃に冷却し、無水ヨウ化銅(50mg)を加える。n−プロピル・マグネシウムクロリド/エーテルの2M溶液(2ml、4ミリモル)を、5分にわたって加える。反応液を−20℃で2.5時間、次いで0℃で30分間撹拌する。塩化アンモニウムの飽和溶液で反応を抑え、酢酸エチル(20ml×3)で抽出する。酢酸エチル抽出物を水、塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。粗ケトンをメルクEMシリカカラムにて、5%酢酸エチル/ヘキサンの溶離で精製して、850mg(64%)の標記化合物で無色油状物で得る。
MS(CI,+イオン)355(M+H)
元素分析(C26H26Oとして)
計算値:C87.74、H7.41
実測値:C87.70、H7.45
実施例190
9−(3−フェニルプロピル)−α−プロピル−9H−フルオレン−9−メタノール
25mlのメタノール中の実施例189化合物(400mg、1.13ミリモル)の溶液を、アルゴン雰囲気下で0℃に冷却する。ホウ水素化ナトリウム(93mg、2.45ミリモル)を10分にわたって少量づつ加え、次いで混合物を0℃にて30分以上撹拌する。反応液を0.1N塩酸で希釈してpH4とする。反応混合物を30mlの水で希釈し、酢酸エチル(20ml×3)で抽出する。酢酸エチル抽出物を水、塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥する。粗生成物をメルクEMシリカカラムにて、10%酢酸エチル/ヘキサンの溶離で精製して、345mg(86%)の標記化合物を無色油状物で得る。
MS(CI,+イオン)374(M+NH4)
元素分析(C26H28O+0.65H2Oとして、FW368.21)
計算値:C84.79、H8.02
実測値:C84.83、H7.94
実施例191
4−ヒドロキシ−1−(9−プロピル−9H−フルオレン−9−イル)ブタノン
THF(10ml)中の実施例59/B化合物(1.07g、3.97ミリモル)の溶液をアルゴン下、0℃に冷却する。ヨウ化銅(I)(38mg、0.20ミリモル)を加えた後、
[ウミオらの「J.Med.Chem.」(15、855頁、1972年)の記載と同様にして製造](14.5ml、0.3M、THF中、4.37ミリモル)を10分にわたって滴下する。滴下すると、濃赤色が現れるが、撹拌と共に素早く消散する。不透明黄色反応液を0℃で45分間撹拌し、次いで飽和NH4Cl(10ml)を加えて反応を抑える。反応液を水(10ml)で希釈し、EtOAc(30ml×3)で抽出する。コンバインした有機層を飽和NH4Cl、水、および塩水で洗い(各々10ml)、MgSO4上で乾燥する。蒸発により1.3gの黄色油状物を得、これを、50%EtOAc/ヘキサンに充填したシリカゲル(150g)にて、25%EtOAc/ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物(885mg、76%)を無色油状物で得る。
元素分析(C20H22O2・0.5H2Oとして)
計算値:C79.19、H7.64
実測値:C79.07、H7.32
実施例192
N−[3−(ジブトキシホスフィニル)プロピル]−9−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
A.
10mlのジクロロメタン中の実施例59/A化合物(0.44g、1.74ミリモル)の撹拌懸濁液に、塩化オキサリル/ジクロロメタン溶液(1ml、2.0ミリモル)を加える。反応物を1滴のDMFで処理し、0.5h撹拌せしめ、濃縮する。残分を10mlのTHFで希釈し、−40℃に冷却し、1,3−プロパノールアミン(0.26g、3.50ミリモル)で処理し、3hにわたってRTまで加温する。反応混合物を20mlの水および50mlの酢酸エチルで希釈する。有機画分を水(3回)で抽出し、乾燥(MgSO4)し、濃縮する。粗アルコールをさらに特性決定せずに、次工程に用いる。
10mlのTHF中の0.50g(1.58ミリモル)の粗アルコール、0.46g(1.74ミリモル)のトリフェニルホスフィン、および0.21g(3.15ミリモル)のイミダゾールの撹拌溶液にアルゴン下室温にて、10mlのTHF中の0.44g(1.74ミリモル)のヨウ素の溶液を15分にわたって滴下する。滴下終了後、反応液をRTで2h撹拌し、100mlの酢酸エチルで希釈し、飽和Na2SO3溶液で洗う。有機相を乾燥(MgSO4)し、濃縮する。残渣をシリカゲル(100g)にて、酢酸エチル/ヘキサン(15:85)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、0.42g(64%)の標記化合物を白色固体で得る。
TLCシリカゲル(酢酸エチル/ヘキサン=1:3),RT=0.6
マススペクトル(CI−NH3,+イオン)m/e420(M+H)
B.N−[3−(ジブトキシホスフィニル)プロピル]−9−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
上記A化合物(0.35g、0.83ミリモル)およびトリブチルホスファイト(1.2ml、1.9ミリモル)の混合物を、120℃に18h加温する。混合物を短路蒸留(0.2mmHg、110℃)で精製して、0.34gの標記化合物を無色油状物で残す。油状物をシリカゲル(50g)にて、イソプロパノール/ジクロロメタン(1:9)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、0.30g(78%)の標記化合物を無色油状物で得る。
TLCシリカゲル(2−プロパノール/ジクロロメタン=5:95),Rf=0.3マススペクトル(ES,+イオン)m/z486(M+H)
元素分析(C28H40NO4P+0.90H2Oとして)
計算値:C67.04、H8.39、N2.79
実測値:C67.09、H8.54、N2.72
実施例193
N−[5−(ジブトキシホスフィニル)ペンチル−9−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
A.N−(5−ヒドロキシペンチル)−9−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
10mlのジクロロメタン中の実施例59/A化合物(0.40g、1.58ミリモル)の撹拌懸濁液に、塩化オキサリル/ジクロロメタンの溶液(1ml、2.0ミリモル)を加える。反応物を1滴のDMFで処理し、0.5h撹拌せしめ、濃縮する。残分を10mlのTHFで希釈し、−78℃に冷却し、1,5−ペンタノールアミン(0.41g、4ミリモル)で処理し、3hにわたりRTまで加温する。反応混合物を20mlの水および50mlの酢酸エチルで希釈する。有機画分を水(3回)で抽出し、乾燥(MgSO4)し、濃縮する。残分をシリカゲル(100g)にて、酢酸エチル/ヘキサン(1:1)(500ml)、次いで酢酸エチル/ヘキサン(7:3)(400ml)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、0.53g(98%)の標記化合物を油状物で得る。得られる油状物は徐々に固化して(4日静置)、白色固体となる。
mp48〜51℃
TLCシリカゲル(酢酸エチル/ヘキサン=1:1),Rf=0.3
マススペクトル(CI,+イオン)m/z338(M+H)
元素分析(C22H27NO2+0.3H2Oとして)
計算値:C77.13、H8.11、N4.09
実測値:C77.10、H8.23、N4.00
B.
10mlのTHF中の0.50g(1.50ミリモル)の上記A化合物、0.47g(1.80ミリモル)のトリフェニルホスフィン、および0.20g(3.00ミリモル)のイミダゾールの撹拌溶液にアルゴン下室温にて、10mlのTHF中の0.46g(1.8ミリモル)のヨウ素の溶液を15分にわたって滴下する。滴下終了後、反応液をRTで2h撹拌し、100mlの酢酸エチルで希釈し、飽和Na2SO3溶液で洗う。有機相を乾燥(MgSO4)し、濃縮する。残渣をシリカゲル(100g)にて、酢酸エチル/ヘキサン(15:85)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、0.58g(87%)の標記化合物を無色油状物で得る。
TLCシリカゲル(酢酸エチル/ヘキサン=1:9),Rf=0.3
マススペクトル(CI−NH3,+イオン)m/e448(M+H)
C.N−[5−(ジブトキシホスフィニル)ペンチル]−9−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
上記B化合物(0.28g、0.63ミリモル)およびトリブチルホスファイト(2ml、8ミリモル)の混合物を、120℃に18h加温する。揮発分を短路蒸留(0.2mmHg、110℃)で除去して、0.30g(88%)の標記化合物を無色油状物で得る。
TLCシリカゲル(2−プロパノール/ジクロロメタン=5:95),Rf=0.3
マススペクトル(ES,+イオン)m/z536(M+Na)、514(M+H)
元素分析(C30H44NO4P+1.0H2Oとして)
計算値:C67.62、H8.73、N2.63、P5.81
実測値:C67.31、H8.33、N2.94、P6.05
実施例194
N−[[4−(1,3−ジヒドロ−1−オキソ−2H−イソインドール−2−イル)フェニル]メチル]−9−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
A.
THF(10ml)中の実施例59/A化合物(1.0g、3.91ミリモル)およびトリエチルアミン(0.6ml、4.30ミリモル)の撹拌溶液に−20℃にて、イソブチル・クロロホルメート(0.56ml、4.30ミリモル)を滴下する。−20℃で30分間撹拌後、白色沈澱物含有の反応液をガラス濾過器で濾過し、透明溶液を得る。THF(10ml)中の4−アミノベンジルアミン(0.49ml、4.30ミリモル)の撹拌溶液に−20℃にて、混合無水物溶液を30分にわたって滴下する。反応液を−20℃で3h撹拌し、次いでRTまで加温する。ジクロロメタン(300ml)を加えて、反応液を希釈する。得られる溶液をH2O(50ml×2)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(50ml×2)、塩水(50ml×2)で洗い、MgSO4上で乾燥する。揮発分を減圧除去して、標記化合物(1.2g、85%)を固体で得る。(mp96〜99℃、イソプロパノール/ヘキサンより再結晶)。
B.
上記A化合物(500mg、1.39ミリモル)および無水フタル酸(206mg、1.39ミリモル)の混合物を、150℃で30分間加熱し、次いでRTまで冷却する。反応液をメタノール(5ml)と共にトリチュレートし、固体を濾過し、減圧乾燥して標記化合物(440mg、65%)を黄色固体で得る。
C.N[[4−(1,3−ジヒドロ−1−オキソ−2H−イソインドール−2−イル)フェニル]メチル]−9−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
THF/MeOH(1:1、8ml)中の上記B化合物(420mg、0.86ミリモル)の撹拌溶液に0℃にて、ホウ水素化ナトリウム(33mg、0.86ミリモル)を加える。反応液を0℃で30分間撹拌し、次いでRTまで加温する。撹拌を2h続ける。反応液pH=5になるまで酢酸を加えて、反応を抑える。ジクロロメタン(150ml)を加えて、反応液を希釈し、溶液を飽和重炭酸ナトリウム(30ml×2)、H2O(30ml×2)、塩水(30ml×2)で洗い、MgSO4上で乾燥する。蒸発により黄色固体を得る。残渣をトリフルオロ酢酸(4ml)にRTにて溶解する。トリエチルシラン(0.42ml、2.58ミリモル)を加える。反応液をRTで30分間撹拌し、次いで蒸発乾固する。残渣をメタノール(2ml)と共にトリチュレートし、濾過し、乾燥して標記化合物(260mg、64%)を白色粉末で得る。
mp238〜240℃
元素分析(C32H28N2O2・0.4H2Oとして)
計算値:C80.11、H6.05、N5.84
実測値:C79.96、H5.84、N5.85
実施例195
(E)−9−[4−(ジブトキシホスフィニル)−2−ブテニル]−2,7−ジフルオロ−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
A.
A(1).
2,7−ジアミノフルオレン(7.17g、0.036モル)のTHF(25ml)懸濁液にアルゴン下−10℃にて、水性HBF4(71ml、1.13モル、48〜50%)を加える。添加の終わり近くになると、固体形成のため撹拌が困難となるが、酸の添加が終了すると、固体のほとんどは溶解する。飽和亜硝酸ナトリウム水溶液(7.1g/11ml、0.103モル)を加え、1.5h後混合物を濾過し、5%HBF4水溶液、MeOH、エーテルで洗い、集めた固体を濾過フラスコにて手短かに乾燥する。得られる褐色固体(9.7g)を次反応に用いる。
上記固体をキシレン(100ml)に懸濁し、110℃まで2h加熱すると、ガス発生が見られ、次いでさらに2時間還流状態とする。反応フラスコ内の黒色タールから溶液をデカントし、揮発分を高減圧下で除去して、暗黄褐色固体(7.5g)を得る。固体を温EtOHより結晶化して、標記化合物(1.4g)を無色固体で得る。黒色タールのエーテル洗液を母液とコンバインし、減圧濃縮する。油状固体残渣(4.3g)を、ヘキサン、次いで2.5%EtOAc/ヘキサンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、9×16cm)で精製して、標記化合物(2.44g、トータル3.84g、収率52%)を無色固体で得る。
A(2).
上記A(1)化合物(1.38g、6.82ミリモル)のTHF(15ml)溶液にアルゴン下−5℃(氷/塩水浴)にて、n−BuLi(3.4ml、8.50ミリモル、2.5M、ヘキサン中)を滴下する。1.15h後、CO2粉砕固体(過剰)を加えた後、Et2O(〜5ml)を加え、反応液を室温で19h撹拌せしめる。褐色反応混合物を0℃に冷却し、2N−HClで反応を抑え、水性層をEtOAcで2回抽出する。コンバインした有機物をNa2SO4上で乾燥し、減圧蒸発して粗標記化合物(1.64g、回収率98%、1H−NMRによってA(1)の混入が認められる)を、次反応に好適な無色固体で得る。ヘキサンと共にトリチュレートを行い、未反応の出発物質化合物A(1)を除去することができる。
B.
5mlのTHF中の上記A2,7−ジフルオロフルオレン−9−カルボン酸(500mg、2.05ミリモル)の溶液を、アルゴン雰囲気下−30℃に冷却し、2当量のn−ブチルリチウム/ヘキサンの2.5M溶液(1.64ml、4.1ミリモル)を加える。混合物を−30℃で5分間撹拌し、次いでこれを、4mlのTHF中の1,4−ジブロモ−2−ブテン(2.14g、10ミリモル)の冷(−30℃)溶液に加える。反応混合物を−30℃で30分間撹拌し、次いで1N−HClで反応を抑え、酢酸エチル(10ml×3)で抽出する。酢酸エチル抽出物を水、塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。粗標記物質をメルクEMシリカカラムにて、5%イソプロパノール/ジクロロメタンで溶離して精製を行い、480mg(62%)を無色固体で得る。mp142〜146℃。(マススペクトルM+H=380)
C.
上記Bカルボン酸(476mg、1ミリモル)を12mlのジクロロメタンに溶解し、DMF(50μl)を加える。混合物をアルゴン雰囲気下0℃に冷却し、塩化オキサリル(178mg、1.4ミリモル)を加え、混合物を周囲温度まで加温せしめ、2.5h撹拌する。混合物をジクロロメタンより数回蒸発して、粗酸クロリドを淡黄色固体で得る。
酸クロリドを8mlのTHFに溶解し、アルゴン雰囲気下0℃に冷却する。トリエチルアミン(152mg、1.5ミリモル)を加えた後、n−プロピルアミン(77mg、1.3ミリモル)を加える。反応液を周囲温度まで加温せしめ、一夜撹拌する。飽和重炭酸ナトリウムを加えて反応を抑え、ジクロロメタン(20ml×4)で抽出する。粗生成物をメルクEMシリカカラムにて、5%酢酸エチル/ヘキサンで溶離して精製を行い、420mg(80%)の標記化合物を淡黄色固体で得る(マススペクトルM+H=421)。
D.(E)−9−〔4−(ジブトキシホスフィニル)−2−ブテニル〕−2,7−ジフルオロ−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
上記C化合物(400mg、0.95ミリモル)/トリブチルホスファイト(1.8ml)の溶液を、90℃で一夜加熱する。100℃にて過剰のトリブチルホスファイトを減圧除去し、油状残渣をメルクEMシリカカラムにて、3%イソプロパノール/ジクロロメタンで溶離して精製を行い、353mg(70%)の標記化合物を無色油状物で得る。
MS(CI,+イオン)534(M+H)
元素分析(C29H38NF2PO4+0.3H2Oとして)
計算値:C64.61、H7.22、N2.60
実測値:C64.69、H7.50、N2.52
実施例196
9−〔4−(ジブトキシホスフィニル)ブチル〕−2,7−ジフルオロ−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
50mgの10%パラジウム/炭素を含有する、実施例195化合物(260mg、0.49ミリモル)のエタノール溶液を、水素雰囲気(バルーン)下で14時間撹拌する。反応液を0.2μmナイロンフィルターで濾過して、触媒を除去し、溶媒を蒸発して235mg(90%)の標記化合物を無色油状物で得る。
MS(CI,+イオン)536(M+H)
元素分析(C29H40NF2PO4+0.5H2Oとして)
計算値:C64.73、H7.54、N2.60
実測値:C64.78、H7.50、N2.55
実施例197
9−〔4−(ジエトキシホスフィニル)ブチル〕−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
400mg(0.92ミリモル)の実施例11/C化合物に、475μl(2.77ミリモル)のトリエチルホスファイト(正味)を加える。混合物を120℃に18h加熱し、球部対球部(bulb to bulb)蒸留(5mm、100℃)を行い、低沸点不純物を除去し、黄色油状物を得る。50gのシリカゲルにて、ジクロロメタン/イソプロパノール(97:3)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを行い、300mg(75%)の標記化合物を淡黄色油状物で得る。
TLCシリカゲル(ジクロロメタン/イソプロパノール=95:5),Rf=0.38
MS(CI−NH3,+イオン)m/e444(M+H)
元素分析(C25H34NO4P+0.75H2Oとして)
計算値:C65.20、H7.85、N3.04、P6.73
実測値:C65.30、H7.57、N2.94、P6.53
実施例198
9−〔4−(ジフェニルホスフィニル)ブチル〕−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
400mg(0.92ミリモル)の実施例11/C化合物に、600μl(2.77ミリモル)のエチルジフェニル・ホスフィナイト(正味、アルドリッチ)を加える。混合物を120℃に18h加熱する。100gのシリカゲルにて、ジクロロメタン/イソプロパノール(97:3)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを行い、白色固体を得、さらに温メタノールより結晶化で精製し、水と共にトリチュレートして、100mg(22%)の標記化合物を白色固体で得る。mp163〜165℃。
TLCシリカゲル(ジクロロメタン/イソプロパノール=95:5),Rf=0.34
MS(CI−NH3,+イオン)m/e508(M+H)
元素分析(C33H34NO2Pとして)
計算値:C78.08、H6.75、N2.76、P6.10
実測値:C77.75、H6.76、N2.73、P5.97
13C−NMR(75MHz、CDCl3):指示化合物に一致
実施例199
〔4−〔9−(ブチルチオ)−9H−フルオレン−9−イル〕ブチル〕ホスホン酸ジブチルエスチル
A.
10mlのジクロロメタン中の9−アセトキシ−(9H)−フルオレン(1.00g、4.46ミリモル)およびブタンチオール(0.34g、3.79ミリモル)の溶液を−20℃にて、三フッ化ホウ素・エテレート(0.59g、4.17ミリモル)で処理する。反応液を−20℃で1h撹拌し、室温まで加温する。18h撹拌後、フラスコの内容物をシリカゲル(100g)にて、ヘキサン、次いでジクロロメタン/ヘキサン(1:9)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、0.76g(98%)の標記化合物を無色油状物で得る。
TLCシリカゲル(ジクロロメタン/ヘキサン=1:9),Rf=0.5
13C−NMR(CDCl3、75MHz):δ145.1、140.6、127.8、127.4、125.4、119.7、48.8、31.1、27.4、21.8、13.5ppm
B.〔4−〔9−(ブチルチオ)−9H−フルオレン−9−イル〕ブチル〕ホスホン酸ジブチルエステル
10mlのTHF中の上記A化合物(0.76g、2.99ミリモル)の溶液を−78℃にて、n−ブチルリチウム/ヘキサン(1.64ml、4.09ミリモル)、次いで実施例11/Bブロミド(1.15g、3.50ミリモル)で処理する。反応液を0.5h撹拌し、室温まで18h加温する。フラスコの内容物を30mlのNH4Cl水溶液および30mlの酢酸エチルで希釈する。有機画分を乾燥(Na2SO4)し、濃縮する。残分をシリカゲル(50g)にて、アセトン/ジクロロメタン(2:98)(500ml)、次いでアセトン/ジクロロメタン(5:95)(500ml)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、0.90g(66%)の標記化合物を無色油状物で得る。
TLCシリカゲル(アセトン/ジクロロメタン=5:95),Rf=0.6
マススペクトル(ES,+イオン)m/e520(M+NH4)、503(M+H)
元素分析(C29H43O3PS+1.35H2Oとして)
計算値:C66.10、H8.74、P5.88、S6.08
実測値:C65.72、H8.29、P5.99、S5.71
実施例200
〔4−〔9−(ブチルスルホニル)−9H−フルオレン−9−イル〕ブチル〕ホスフィン酸ジブチルエステル
ジクロロメタン(5ml)中の実施例199/B化合物(0.35g、0.69ミリモル)の懸濁液に0℃にて、3−クロロパーオキシ安息香酸(m−CPBA)
を一度に加える。混合物を1h撹拌し、次いで0.1M−KOH(20ml)およびエーテル(30ml)で希釈する。有機画分を乾燥(Na2SO4)し、濃縮する。残分をシリカゲル(50g)にて、アセトン/ジクロロメタン(1:9)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、0.32g(86%)の標記化合物を無色油状物で得る。
TLCシリカゲル(アセトン/ジクロロメタン=1:9),Rf=0.5
マススペクトル(CI−NH3,+イオン)m/e535(M+H)、413(M+H−C4H9SO2)
元素分析(C29H43O5SP+0.3H2Oとして)
計算値:C64.40、H8.14、P5.73、S5.93
実測値:C64.38、H7.94、P5.63、S5.52
実施例201
〔4−〔9−(ブチルスルフィニル)−9H−フルオレン−9−イル〕ブチル〕ホスホン酸ジブチルエステル
ジクロロメタン(5ml)中の実施例199/Bスルフィド(0.40g、0.80ミリモル)の懸濁液に0℃にて、3−クロロパーオキシ安息香酸
を一度に加える。混合物を1h撹拌し、次いで0.1M−KOH(10ml)およびエーテル(30ml)で希釈する。有機画分を乾燥(Na2SO4)し、濃縮する。残分をシリカゲル(50g)にて、アセトン/ジクロロメタン(2:8)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、0.25g(60%)の標記化合物を無色油状物で得る。
TLCシリカゲル(アセトン/ジクロロメタン=1:4),Rf=0.3
マススペクトル(ES,+イオン)m/e1054(2M+H)、519(M+H)
元素分析(C29H43O4SP+0.85H2Oとして)
計算値:C65.23、H8.44、P5.80、S6.00
実測値:C65.23、H8.30、P5.99、S5.71
実施例202
5−〔4−(ジブトキシホスフィニル)ブチル〕−N−プロピル−5H−インデノ〔1,2−b〕ピリジン−5−カルボキサミド
A.
ジブチルホスファイト(4g、0.021モル)のTHF(10ml)溶液にアルゴン下0℃にて、ナトリウム・ヘキサメチルジシラザン(21ml、1M、THF中)を滴下すると、反応混合物は黄色に変わる。20分後、1,4−ジヨードブタン(6.58g、0.021モル)を加え、反応液を0℃で1.15h、および5℃で一夜保持する。飽和NH4Clで反応を抑え、水性層をEtOAcで抽出する。有機物をNa2SO4上で乾燥し、濃縮して油状物(8g)とする。残渣を、CH2Cl2、次いで10%EtOAc/CH2Cl2で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、5×15cm)で精製して、標記化合物(1.9g、収率24%)を無色油状物で得る。
MS(CI,M+H+)m/z377
B.
B(1).
ヒドラジン水和物(4ml)およびジエチレングリコール(40ml)中の4−アザ−9−フルオレノン(4g、0.022モル)の懸濁液をアルゴン下、105〜110℃に1h加熱し、次いで得られるオレンジ色懸濁液を200℃に1.5h加熱する。反応液を冷却し、次いでH2Oに注ぐ。水性層をEtOAcで2回抽出し、コンバインした有機物を塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して無色固体(3.8g)とする。残渣を、播種と共に温ヘキサンより結晶化して、標記化合物(2.91g、収率76%、ジエチレングリコール4%を混入)を無色固体で得る。mp91〜93℃。
MS(CI,M+H+)m/z168
元素分析(C12H9NO・0.07H2Oとして)
計算値:C85.56、H5.47、N8.31
実測値:C85.56、H5.39、N8.31
B(2).
上記B(1)化合物(405mg、2.42ミリモル)およびプロピルイソシアネート(227mg、2.67ミリモル)のTHF(7ml)溶液にアルゴン下−10℃にて、ナトリウム・ヘキサメチルジシラザン(3ml、1M、THF中)を滴下すると、反応混合物は赤色に変わる。15分と35分後に、さらにプロピルイソシアネート(200mgと136mg、3.95ミリモル)を加える。3回目のイソシアネート添加のときに、反応溶液は緑色に変化し、飽和NH4Clで反応を抑える。水性層をEtOAcで2回抽出し、コンバインした有機物をNa2SO4上で乾燥し、濃縮して油状固体(1g)とする。残渣を同反応物(0.55ミリモルの上記B(1)化合物より)とコンバインし、30,35,40,50%EtOAc/CH2Cl2で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、5×9.5cm)で精製して、標記化合物(287mg、収率39%)を無色固体で得る。mp171〜172℃。
MS(エレクトロスプレー,M+H+)m/z253
C.5−[4−(ジブトキシホスフィニル)ブチル]−N−プロピル−5H−インデノ[1,2−b]ピリジン−5−カルボキサミド
上記B化合物(200mg、0.793ミリモル)のTHF(3ml、脱泡)懸濁液にアルゴン下0℃にて、n−BuLi(0.7ml、2.5M、ヘキサン中)を滴下する(全ての塩基を滴下してしまうと、溶液から赤色固体が落下する)。10分後に、上記A化合物(325mg、0.864ミリモル)を加え、反応液をさらに2h撹拌する。褐色反応混合物に飽和NH4Clを加えて反応を抑え、水性層をEtOAcで2回抽出し、コンバインした有機物をNa2SO4上で乾燥し、濃縮して褐色油状物(400mg)とする。残渣を、27〜35%CH3CN/CH2Cl2、次いで4〜10%iPrOH/CH2Cl2で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、5×9.5cm)で精製して、標記化合物(184.5mg、収率46%)を無色固体で得る。mp93.5〜96℃。
MS(CI,M+H+)m/z501
元素分析(C26H41N2O4Pとして)
計算値:C67.18、H8.25、N5.60、P6.19
実測値:C67.24、H8.28、N5.61、P5.83
実施例203
(E)−9−[4−(ジブトキシホスフィニル)−2−ブテニル]−2,7−ジフルオロ−N−(2,2,2−トルフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
A.
実施例195/Bカルボン酸(465mg、1.23ミリモル)を10mlのジクロロメタンに溶解し、DMF(50μl)を加える。混合物をアルゴン雰囲気下0℃に冷却し、塩化オキサリル(165mg、1.3ミリモル)を加え、混合物を周囲温度まで加温せしめ、2.5h撹拌する。混合物をジクロロメタンより数回蒸発させて、粗酸クロリドを淡黄色固体で得る。
酸クロリドを5mlのTHFに溶解し、アルゴン雰囲気下で0℃に冷却する。トリエチルアミン(142mg、1.4ミリモル)を加えた後、2,2,2−トリフルオロエチルアミン(139mg、1.4ミリモル)を加える。反応液を周囲温度まで加温せしめ、一夜撹拌する。飽和重炭酸ナトリウムを加えて反応を抑え、酢酸エチル(20ml×3)で抽出する。粗生成物をメルクEMシリカカラムにて、10%酢酸エチル/ヘキサンで溶離して精製を行い、230mg(38%)の標記化合物を淡黄色固体で得る(マススペクトルM+H=461)。
B.(E)−9−[4−(ジブトキシホスフィニル)−2−ブテニル]−2,7−ジフルオロ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
上記A化合物(230mg、0.5ミリモル)/トリブチルホスファイト(3ml)の溶液を、110℃で一夜加熱する。100℃にて過剰のトリブチルホスファイトを減圧除去し、油状残渣をメルクEMシリカカラムにて、3%イソプロパノール/ジクロロメタンで溶離して精製を行い、186mg(68%)の標記化合物を無色固体で得る。mp142〜144℃。
MS(CI,+イオン)574(M+H)
元素分析(C28H33NF5PO4+0.3H2Oとして)
計算値:C58.63、H5.80、N2.44、F16.56、P5.40
実測値:C58.91、H5.88、N2.47、F16.24、P5.50
実施例204
9−[4−[4−(1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−イル)フェニル]ブチル]−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
A.9−[4−(4−アミノフェニル)ブチル]−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
A(1).9−[4−(4−ニトロフェニル)ブチル]−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
A(1)a.
THF(10ml)中の4−(4−ニトロフェニル)−1−ブタノール(975mg、5ミリモル)、トリフェニルホスフィン(1.44g、5.5ミリモル)、およびイミダゾール(749mg、11ミリモル)の溶液にアルゴン下RTにて、ヨウ素(1.40g、5.5ミリモル)/THF(5ml)の溶液を5分にわたって滴下する。暗オレンジ色溶液をRTで15分間撹拌し、ヘキサン(50ml)で希釈し、次いでそれぞれ20mlの、10%重亜硫酸ナトリウム、飽和NaHCO3、および塩水で洗う。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過する。濾液にシリカゲル(4g)を加え、混合物を減圧濃縮して黄色粉末を得、これをシリカゲル(120g)にて、25%CH2Cl2/ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物(1.33g、87%)を淡黄色結晶固体で得る(mp44〜45℃)。
A(1)b.9−[4−(4−ニトロフェニル)ブチル]−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
THF(10ml)中の9−フルオレンカルボン酸(アルドリッチ・ケミカル・カンパニーより購入)(420mg、2.0ミリモル)の溶液にアルゴン下0℃にて、ブチルリチウム(1.8ml、2.5M、ヘキサン中、4.4ミリモル)を5分にわたって加える。添加中、反応液は透明溶液から白色懸濁液へ、次いで黄色溶液へと変化する。反応液を0℃で20分間撹拌した後、上記A(1)aヨージド(671mg、2.2ミリモル)/THF(4ml)の溶液を5分にわたって滴下する。反応液を0℃で1.5h撹拌し、RTまで加温し、次いでRTで3.5h撹拌する。1N−HClでpH<2として反応を抑え、水(10ml)で希釈し、次いでEtOAc(20ml×2)で抽出する。コンバインした有機層を水および塩水(各10ml)で洗い、次いでMgSO4上で乾燥する。蒸発して残渣を得、これをトルエン(10ml)と共沸して、870mgの暗色泡状物を得る。
3滴のDMFを含有する上記製造の粗酸のCH2Cl2(6ml)溶液にアルゴン下RTにて、塩化オキサリル(1.5ml、2.0M、CH2Cl2中、3.0ミリモル)を加える。反応液は10分間泡立ち、次いでこれをRTで1.5h撹拌する。反応液を減圧濃縮して暗色油状物を得、CH2Cl2(5ml)で希釈し、アルゴン下0℃に冷却する。プロピルアミン(493μl、6.0ミリモル)を2分にわたり滴下し、反応液を0℃で15分間撹拌する。反応液をEtOAc(30ml)と水(10ml)間に分配する。有機層を1N−HCl(5ml×2)および塩水(5ml)で洗い、次いでMgSO4上で乾燥する。蒸発して974mgの褐色油状物を得、これを最小量のCH2Cl2に溶解し、シリカゲル(75g)にて20%EtOAc/ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物(705mg、82%)をワックス状黄色固体で得る。
mp109〜110℃
元素分析(C27H28N2O3として)
計算値:C75.68、H6.59、N6.54
実測値:C75.70、H6.58、N6.57
A(2).9−[4−(4−アミノフェニル)ブチル]−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
EtOAc(5ml)中の上記A(1)化合物(628mg、1.47ミリモル)および10%パラジウム/炭素(74mg、0.07ミリモル)の混合物を、RTで5h水素添加し(バルーン)、EtOAcの助けを伴いセライトで濾過し、次いで減圧濃縮して残渣を得、これを高減圧下でポンプ吸引して、標記化合物(588mg、100%)を黄色ゴム状物で得る。
MS(CI,+イオン)m/z399(M+H)
元素分析(C27H30N2O・0.3H2Oとして)
計算値:C80.28、H7.64、N6.93
実測値:C80.37、H7.53、N7.34
B.9−[4−[4−(1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−イル)フェニル]ブチル]−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
上記A化合物(342mg、0.859ミリモル)および無水フタル酸(127mg、0.859ミリモル)の混合物を、140℃で加熱する。反応液は10分間泡立ち(水発生)、次いでこれをさらに15分間撹拌せしめる。反応液をRTに冷却し、得られるガラス状固体を最小量のCH2Cl2に溶解し、シリカゲル(50g)にて35%EtOAc/ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物(380mg、84%)を黄色油状物で得る。
MS(CI,+イオン)m/z529(M+H)
元素分析(C35H32N2O3・0.2CH2Cl2として)
計算値:C77.48、H5.99、N5.13
実測値:C77.18、H6.20、N4.87
実施例205
9−[4−[4−[[(2−フェノキシフェニル)カルボニル]アミノ]フェニル]ブチル]−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
CH2Cl2(1.5ml)中の2−フェノキシ安息香酸(アルドリッチ・ケミカル・カンパニー)(111mg、0.518ミリモル)およびDMF(2滴)の溶液に、塩化オキサリル(389μl、2.0M、CH2Cl2中、0.777ミリモル)を加える。反応液は、10分間泡立ち、次いでアルゴン下RTにて1.5h撹拌する。反応液を減圧濃縮し、得られる残渣をCH2Cl2(1.5ml)に溶解し、これを、CH2Cl2(1.5ml)中の実施例204/A化合物(172mg、0.432ミリモル)およびトリエチルアミン(90μl、0.648ミリモル)の溶液にアルゴン下0℃にて滴下する。反応液を0℃で10分間撹拌し、CH2Cl2(20ml)で希釈し、飽和NaHCO3(5ml)および塩水(5ml)で洗い、次いでNa2SO4上で乾燥する。蒸発して黄色油状物を得、これを最小量のCH2Cl2に溶解し、シリカゲル(50g)にて30%EtOAc/ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物(211mg、82%)を黄色ゴム状物で得る。
MS(CI,+イオン)m/z595(M+H)
元素分析(C40H38N2O3・0.4CH2Cl2として)
計算値:C77.18、H6.22、N4.46
実測値:C77.18、H6.20、N4.87
実施例206
9−[4−[4−(1,3−ジヒドロ−1−オキソ−2H−イソインドール−2−イル)フェニル]ブチル]−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
THF/EtOH(3:7、5ml)中の実施例204化合物(303mg、0.574ミリモル)の溶液にアルゴン下0℃にて、ホウ水素化ナトリウム(22mg、0.574ミリモル)を加える。反応液を0℃で30分間撹拌し、次いでRTまで一夜加温する。反応液を氷酢酸(数滴)でやや酸性pHに調整し、次いで減圧濃縮する。得られる残渣をCH2Cl2(20ml)と飽和NaHCO3(5ml)間に分配する。有機層を塩水(5ml)で洗い、次いでNa2SO4上で乾燥する。蒸発して285mgの黄色泡状物を得る。
上記製造のヒドロキシラクタムに、トリエチルシラン(137μl、0.861ミリモル)、次いでトリフルオロ酢酸(2ml)を加える。反応液をアルゴン下RTにて20分間撹拌し、次いで減圧濃縮する。得られるオレンジ色油状物をシリカゲル(50g)にて、4%EtOAc/CH2Cl2で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物(243mg、82%)を白色固体で得る。
mp147〜148.5℃
MS(CI,+イオン)m/z515(M+H)
元素分析(C35H34N2O2として)
計算値:C81.68、H6.66、N5.44
実測値:C81.54、H6.65、N5.45
実施例207
9−[3−[4−(1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−イル)フェニル]プロピル]−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
A.9−[3−(4−アミノフェニル)プロピル]−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
A(1).9−[3−(4−ニトロフェニル)−2−プロペニル]−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
A(1)a.
ジクロロメタン(40ml)中のN−クロロスクシンイミド(2.23g、16.7ミリモル)の溶液に−40℃にて、メチルスルフィド(1.64ml、22.3ミリモル)を滴下する。反応液を−40℃で30分間撹拌し、次いでRTまで60分間加温する。反応液を−40℃に再冷却し、ジクロロメタン(4ml)中の4−ニトロシンナミルアルコール(2.50g、13.9ミリモル)の溶液を滴下する。反応液を−40℃で2h撹拌し、次いでRTまで一夜加温する。酢酸エチル(200ml)を加えて、反応液を希釈し、溶液を水(50ml×2)、塩水(50ml×2)で洗い、MgSO4上で乾燥する。蒸発して標記化合物(2.50g、91%)を粗油状物で得る。
A(1)b.9−[3−(4−ニトロフェニル)−2−プロペニル]−9−フルオレンカルボン酸
THF(20ml)中の9−フルオレンカルボン酸(1.0g、4.76ミリモル)の溶液に0℃にて、n−ブチルリチウムのTHF溶液(2.5M、4.2ml、10.5ミリモル)を滴下する。暗色反応液を0℃で20分間撹拌し、次いでTHF(2ml)中の上記A(1)aクロリド(1.04g、5.24ミリモル)の溶液を5分にわたって滴下する。反応液を0℃で4.5h撹拌し、暗色は徐々に消え去る。塩化水素酸(1.0M、2ml)を加えて、反応を抑える。酢酸エチル(200ml)を加え、有機層を水(50ml×2)、塩水(50ml×2)で洗い、MgSO4上で乾燥する。蒸発して標記化合物(1.7g、87%)を黄色がかった油状物で得る。
A(1)c.9−[3−(4−ニトロフェニル)−2−プロペニル]−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
ジクロロメタン(15ml)中の上記A(1)b化合物(1.65g、4.45ミリモル)およびDMF(1滴)の溶液にRTにて、塩化オキサリル/ジクロロメタン溶液(2.0M、3.34ml、6.67ミリモル)を滴下する。滴下後、飛散ガスの泡立ちが10分間続く。反応液をRTで60分間撹拌し、次いで減圧濃縮して暗色油状物を得る。粗酸クロリドをジクロロメタン(10ml)に溶解し、アルゴン下で0℃に冷却する。プロピルアミン(1.1ml、13.4ミリモル)を3分にわたって滴下する。反応液を0℃で30分間撹拌する。酢酸エチル(100ml)を加えて、反応液を希釈し、得られる溶液をH2O(30ml×2)、HCl(1.0M、30ml×2)、飽和炭酸ナトリウム溶液(30ml×2)、塩水(30ml×2)で洗い、MgSO4上で乾燥する。蒸発して粗ゴム状物を得る。装填したシリカゲル(100g)にて、20%酢酸エチル/ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製を行う。純粋画分をコンバインし、蒸発して黄色固体(1.10g、60%)を得る。得られる生成物の一部(300mg)を、酢酸エチル/ヘキサンより再結晶して、標記化合物(200mg、67%)を黄色固体で得る。
mp143〜146℃
MS(CI,+イオン)m/z413(M+H)
元素分析(C26H24N2O3・0.3H2Oとして)
計算値:C74.73、H5.93、N6.70
実測値:C74.54、H5.75、N6.67
A(2).9−[3−(4−アミノフェニル)プロピル]−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
酢酸エチル(10ml)中の上記A(1)化合物(911mg、2.21ミリモル)の溶液にRTにて、アルゴン下でパラジウム/活性炭(10%、60mg)を加える。反応液をRTにて18h水素添加する(バルーン)。反応液を濾過し、濾液を蒸発して720mgの白色固体を得る。生成物の一部(500mg)を酢酸エチル/ヘキサンより再結晶して、標記化合物(350mg、60%)を白色固体で得る。
mp138〜140℃
MS(CI,+イオン)m/z385(M+H)
元素分析(C26H28N2O・0.3H2Oとして)
計算値:C80.09、H7.39、N7.18
実測値:C80.01、H7.31、N7.17
B.9−[3−[4−(1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−イル)フェニル]プロピル]−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
実施例194の操作に従って、上記A化合物(360mg、0.94ミリモル)を無水フタル酸(140mg、0.94ミリモル)と反応させて、450mgの無色油状物を得る。生成物をMeOH/H2Oより結晶化して、標記化合物(380mg、79%)を白色固体で得る。
mp148〜151℃
MS(CI,+イオン)m/z515(M+H)
元素分析(C34H30N2O3・0.9H2Oとして)
計算値:C76.93、H6.04、N5.28
実測値:C76.88、H5.73、N5.23
実施例208
9−[3−[4−(ベンゾイルアミノ)]フェニル]−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
ジクロロメタン中の実施例207/A化合物(100mg、0.26ミリモル)およびトリエチルアミン(0.04ml、0.39ミリモル)の溶液に0℃にて、塩化ベンゾイル(0.04ml、0.31ミリモル)/ジクロロメタン(1ml)の溶液を滴下する。反応液を0℃で20分間撹拌する。酢酸エチル(50ml)を加え、溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液(30ml×2)、水(30ml×2)、塩水(30ml×2)で洗い、MgSO4上で乾燥する。装填したシリカゲル(50g)にて、30%酢酸エチル/ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製を行う。純粋画分をコンバインし、蒸発して固体を得る。得られる固体を酢酸エチル/ヘキサンより再結晶して、標記化合物(52mg、41%)を白色固体で得る。
mp187〜190℃
MS(CI,+イオン)m/z489(M+H)
元素分析(C33H32N2O2・1.0H2Oとして)
計算値:C78.23、H6.76、N5.53
実測値:C78.44、H6.54、N5.43
実施例209
9−[3−[(1.3−ジヒドロ−1−オキソ−2H−イソインドール−2−イル)フェニル]プロピル]−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
実施例194の操作に従って、実施例207/A(2)化合物(350mg、0.68ミリモル)を反応させて、300mgの無色油状物を得る。生成物をMeOH/H2Oより結晶化して、標記化合物(160mg、47%)を白色固体で得る。
mp122〜125℃
MS(CI,+イオン)m/z501(M+H)
元素分析(C34H32N2O2・0.8H2Oとして)
計算値:C79.29、H6.58、N5.44
実測値:C79.28、H6.51、N5.29
実施例210
9−[5−[(6−エトキシ−2−ベンゾチアゾリル)チオ]ペンチル]−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
A.
30mlのTHF中の3.0g(11.95ミリモル)の実施例11/C化合物の混合物に、アルゴン下0℃にて、9.4ml(23.90ミリモル)のn−BuLi(2.5M、ヘキサン中)を滴下する。ジアニオンを0.5h撹拌し、次いで1.9ml(14.34ミリモル)の6−ブロモ−1−ヘキセン(アルドリッチ)を滴下する。反応液をRTまで徐々に加温し、6日間撹拌する。反応液を酢酸エチル/水(1:1)混合物で希釈し、分離する。有機物を塩水で洗い、乾燥(Na2SO4)し、蒸発する。200gのシリカゲルにて、ヘキサン/酢酸エチル(4:1)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを行って、3.0g(77%)の標記化合物を淡黄色固体で得る。
mp54〜56℃
TLCシリカゲル(ヘキサン/酢酸エチル=4:1),Rf=0.27
MS(CI−NH3,+イオン)m/e334(M+H)
元素分析(C23H27NOとして)
計算値:C82.84、H8.16、N4.20
実測値:C82.90、H8.18、N4.59
B.
20mlのメタノール中の2.0g(6.00ミリモル)の上記A化合物の溶液に、窒素下−78℃にて、O3を0.5h吹き込む。溶液を窒素でパージし、718mg(18.89ミリモル)のホウ水素化ナトリウム(〜5ペレット)で処理する。混合物を室温まで徐々に加温し、次いで反応液をエーテルで希釈し、NH4Clで反応を抑える。有機物を水、塩水で洗い、乾燥(Na2SO4)し、蒸発する。200gのシリカゲルにて、ヘキサン/酢酸エチル(1:1)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを行って、1.6g(80%)の標記化合物を無色油状物で得る。
TLCシリカゲル(ヘキサン/酢酸エチル=1:1),Rf=0.13
元素分析(C22H27NO2+0.40H2O+0.15CH2Cl2として)
計算値:C74.44、H7.92、N3.92
実測値:C74.50、H7.62、N3.73
C.
20mlのTHF中の1.4g(4.15ミリモル)の上記B化合物の溶液に、アルゴン下0℃にて、620mg(9.13ミリモル)のイミダゾールおよび1.4g(5.40ミリモル)のトリフェニルホスフィンを加える。この混合物を0℃で0.5h撹拌し、次いで1.4g(5.40ミリモル)のヨウ素/10mlのTHFを滴下する。反応液を0℃で1.5h撹拌し、次いでヘキサンで希釈し、重亜硫酸ナトリウム、NaHCO3、塩水で洗い、乾燥(Na2SO4)し、蒸発する。50gのシリカゲルにて、ヘキサン/酢酸エチル(1:1)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを行って、1.57g(84%)の標記化合物を白色固体で得る。
TLCシリカゲル(ヘキサン/酢酸エチル=1:1),Rf=0.63
MS(ES,+イオン)m/e448(M+H)
D.9−[5−[(6−エトキシ−2−ベンゾチアゾリル)チオ]ペンチル]−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
5mlのDMF中の200mg(0.45ミリモル)の上記C化合物の溶液に、アルゴン下RTにて、125mg(0.90ミリモル)のK2CO3、次いで114mg(0.54ミリモル)の6−エトキシ−2−メルカプトベンゾチアゾールを加える。反応液を18h撹拌し、次いでエーテルで希釈し、有機物を水、塩水で洗い、乾燥(Na2SO4)し、蒸発する。50gのシリカゲルにて、ジクロロメタン/イソプロパノール(95:5)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを行って、120mg(50%)の標記化合物をベージュ色固体で得る。
mp67〜70℃
TLCシリカゲル(ジクロロメタン/イソプロパノール=95:5),Rf=0.35
MS(CI−NH3,+イオン)m/e531(M+H)
元素分析(C31H34N2O2S2として)
計算値:C70.15、H6.46、N5.28、S12.08
実測値:C69.95、H6.20、N5.22、S12.11
実施例211
9−[4−[4−(ベンゾイルアミノ)フェニル]ブチル]−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
CH2Cl2(4ml)中の実施例207/A化合物(490mg、1.23ミリモル)およびトリエチルアミン(257μl、1.85ミリモル)の溶液にアルゴン下0℃にて、塩化ベンゾイル(156μl、1.35ミリモル)を滴下する。反応液を0℃で30分間撹拌し、CH2Cl2(20ml)およびCHCl3(20ml)で希釈し、1N−KOH(10ml×2)および水(10ml)で洗い、次いでMgSO4上で乾燥する。蒸発して黄色固体を得、これをシリカゲル(10g)に吸着せしめ、次いでシリカゲル(150g)にて5%EtOAc/CH2Cl2で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、固体を得る。生成物を高減圧下50℃にて一夜乾燥して、標記化合物(412mg、67%)を白色固体で得る。
mp171〜173℃
元素分析(C34H34N2O2・0.4H2Oとして)
計算値:C81.24、H6.82、N5.57
実測値:C80.88、H6.83、N5.33
実施例212
9−[5−(ジブトキシホスフィニル)ペンチル]−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
400mg(0.89ミリモル)の実施例209/A化合物にアルゴン下、1.2ml(4.45ミリモル)のトリブチルホスファイト(正味)を加える。混合物を120℃に18h加熱し、球部対球部蒸留(5mm、100℃)を行って、低沸点不純物を除去し、淡黄色油状物を得る。75gのシリカゲルにて、ジクロロメタン/イソプロパノール(95:5)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを行って、440mg(96%)の標記化合物を淡黄色油状物で得る。
TLCシリカゲル(ジクロロメタン/イソプロパノール=95:5),Rf=0.29
IR:3434、2959、2934、2872、1665、1508、1449、1244、1024、978、743cm-1
1H−NMR(300MHz、CDCl3):指示化合物に一致
MS(CI−NH3,+イオン)m/e514(M+H)
元素分析(C30H44NO4Pとして)
計算値:C70.15、H8.63、P6.03
実測値:C70.60、H8.80、P5.86
13C−NMR(75MHz、CDCl3):指示化合物に一致
前述の操作を用いて、以下に示す実施例化合物を製造する。
実施例213
N,N−ジエチル−9−(2−プロペニル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(CI,M+H)+m/z306
元素分析(C21H23NO・0.14H2Oとして)
計算値:C81.90、H7.62、N4.55
実測値:C82.11、H7.52、N4.34
mp84〜86℃
実施例214
N−エチル−9−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(CI,M+H)+m/z280
元素分析(C19H21NOとして)
計算値:C81.68、H7.58、N5.01
実測値:C81.45、H7.77、N5.06
mp96〜97.5℃
実施例215
N−エチル−9−(2−プロペニル)−9H−キサンテン−9−カルボキサミド
MS(CI−NH3,+イオン)m/e311(M+NH4)、294(M+H)
元素分析(C19H19O2Nとして)
計算値:C77.79、H6.53、N4.77
実測値:C77.87、H6.57、N4.77
mp111〜112℃
実施例216
N−エチル−9−(3−フェニルプロピル)−9H−キサンテン−9−カルボキサミド
MS(CI−NH3,+イオン)m/e372(M+H)
元素分析(C25H25NO2として)
計算値:C80.83、H6.78、N3.77
実測値:C80.77、H6.88、N3.83
mp130℃
実施例217
9−[(4−モルホリニル)カルボニル]−9−プロピル−9H−フルオレン
CI−マススペクトル(M+H)=322
元素分析(C21H23NO2として)
計算値:C78.47、H7.21、N4.36
実測値:C78.43、H7.11、N4.18
mp92〜94℃
実施例218
9−ヘキシル−N−プロピル−9H−キサンテン−9−カルボキサミド
MS(CI−NH3,+イオン)m/e352(M+H)
元素分析(C23H29NO2として)
計算値:C78.60、H8.32、N3.98
実測値:C78.64、H8.46、N3.96
mp76〜77.5℃
実施例219
N−メトキシ−N−メチル−9−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
CI−マススペクトル(M+H)=296
元素分析(C19H21NO2として)
計算値:C77.26、H7.17、N4.74
実測値:C77.12、H7.04、N4.68
mp73〜75℃
実施例220
10,11−ジヒドロ−5−(3−フェニル−2−プロペニル)−N−プロピル−5H−ジベンゾ[a,b]シクロヘプテン−5−カルボキサミド
MS(CI−NH3,+イオン)m/e396(M+H)
元素分析(C28H29NOとして)
計算値:C85.02、H7.39、N3.54
実測値:C84.66、H7.46、N3.46
mp159℃
実施例221
N−メチル−9−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
CI−マススペクトル(M+H)=266
元素分析(C18H19NO+0.12H2Oとして)
計算値:C80.82、H7.25、N5.24
実測値:C80.90、H7.26、N5.16
mp145〜146℃
実施例222
1−(9−プロピル−9H−フルオレン−9−イル)−1−ペンタノン
CI−マススペクトル(M+H)=293
元素分析(C21H24Oとして)
計算値:C86.20、H8.24
実測値:C85.86、H8.14
mp56〜58℃
実施例223
α−ブチル−9−プロピル−9H−フルオレン−9−メタノール
CI−マススペクトル(M+NH4)=312+
元素分析(C21H26O+0.12H2Oとして)
計算値:C85.05、H8.92
実測値:C85.05、H8.87
mp88〜90℃
実施例224
1−(9−プロピル−9H−フルオレン−9−イル)−1−ブタノン
CI−マススペクトル(M+H)=279
元素分析(C20H22O+0.1H2Oとして)
計算値:C85.79、H7.98
実測値:C85.79、H8.15
mp65〜67℃
実施例225
α,9−ジプロピル−9H−フルオレン−9−メタノール
CI−マススペクトル(M+NH3)=298
元素分析(C20H24O+0.1H2Oとして)
計算値:C85.15、H8.64
実測値:C85.15、H8.72
mp83〜85℃
実施例226
10,11−ジヒドロ−5−(2−プロペニル)−N−プロピル−5H−ジベンゾ[a,b]シクロヘプテン−5−カルボキサミド
MS(CI−NH3,+イオン)m/e320(M+H)
元素分析(C22H25NOとして)
計算値:C81.98、H7.92、N4.35
実測値:C82.01、H7.91、N4.32
mp76〜79℃
実施例227
9−(3−フェニルプロピル)−N−プロピル−9H−チオキサンテン−9−カルボキサミド
MS(CI−NH3,+イオン)m/e402(M+H)
元素分析(C26H27NOSとして)
計算値:C77.77、H6.78、N3.49
実測値:C77.60、H6.83、N3.42
mp130〜131℃
実施例228
N,9−ジプロピル−9H−チオキサンテン−9−カルボキサミド
MS(CI−NH3,+イオン)m/e326(M+H)
元素分析(C20H23NOSとして)
計算値:C73.81、H7.12、N4.30
実測値:C73.84、H7.36、N4.24
mp132〜133℃
実施例229
10,11−ジヒドロ−5−(3−フェニルプロピル)−N−プロピル−5H−ジベンゾ[a,d]シクロヘプタン−5−カルボキサミド
MS(CI,NH3,+イオン)m/z398(M+H)
元素分析(C28H31NO+0.4H2Oとして)
計算値:C82.90、H7.93、N3.45
実測値:C82.99、H7.95、N3.36
mp109〜112℃
実施例230
(E)−2,7−ジフルオロ−9−(3−フェニル−2−プロペニル)−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(CI,M+H)+m/z404
元素分析(C26H23NF2Oとして)
計算値:C77.40、H5.75、N3.47
実測値:C77.32、H5.70、N3.33
mp124〜126℃
実施例231
9−(3−フェニルプロピル)−N−(2−ピリジニルメチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
CI−マススペクトル(M+H)=419
元素分析(C29H26N2Oとして)
計算値:C83.22、H6.26、N6.70
実測値:C83.42、H6.31、N6.62
mp115〜116℃
実施例232
2,7−ジフルオロ−9−(3−フェニルプロピル)−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(CI,M+H)+m/z406
元素分析(C26H25F2NO・0.12H2Oとして)
計算値:C76.62、H6.24、N3.44、F9.32
実測値:C76.64、H6.33、N3.42、F9.12
mp99〜100.5℃
実施例233
2,7−ジフルオロ−9−(3−フェニルプロピル)−N−(4−ピリジニルメチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(エレクトロスプレー,M+H)+m/z455+
元素分析(C29H24N2F2Oとして・0.25H2Oとして)
計算値:C75.88、H5.38、N6.10
実測値:C75.93、H5.15、N6.04
mp60〜62℃
実施例234
9−(ブチルチオ)−9−プロピル−9H−フルオレン
MS(CI−NH3,+イオン)m/e297(M+H)、207(M+H−C4H10S)
元素分析(C20H24Sとして)
計算値:C81.03、H8.16、N10.81
実測値:C81.40、H8.47、N10.85
実施例235
9−(ブチルスルフィニル)−9−プロピル−9H−フルオレン
MS(ES,+イオン)m/e625(2M+H)、313(M+H)
元素分析(C20H24SOとして)
計算値:C76.88、H7.74、N10.26
実測値:C77.12、H7.78、N 9.93
mp57〜59℃
実施例236
9−(4−ヒドロキシブチル)−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(CI−NH3,+イオン)m/e324(M+H)
元素分析(C21H25NO2として)
計算値:C77.99、H7.79、N4.33
実測値:C77.89、H7.92、N4.35
mp73〜75℃
実施例237
9−[4−(フェニルチオ)ブチル]−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(CI−NH3,+イオン)m/e416(M+H)
元素分析(C27H29NOSとして)
計算値:C78.03、H7.03、N3.37、S7.71
実測値:C77.70、H7.26、N3.35、S7.51
mp50〜53℃
実施例238
9−[3−(1,3−ジオキサン−2−イル)プロピル]−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(CI−NH3,+イオン)m/e380(M+H)
元素分析(C24H29NO3+0.32H2Oとして)
計算値:C74.82、H7.75、N3.64
実測値:C74.75、H7.33、N3.64
mp127〜128℃
実施例239
9−[3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)プロピル]−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(CI−NH3,+イオン)m/e366(M+H)
元素分析(C23H27NO3として)
計算値:C75.59、H7.45、N3.83
実測値:C75.23、H7.63、N3.76
mp88〜90℃
実施例240
シス−N,9−ジプロピル−1H−チオキサンテン−9−カルボキサミド・10−オキシド
MS(CI−NH3,+イオン)m/e342(M+H)
元素分析(C20H23NO2Sとして)
計算値:C70.35、H6.79、N4.10
実測値:C70.25、H6.86、N4.10
mp201〜204℃
実施例241
5−(2−プロペニル)−N−プロピル−5H−インデノ[1,2−b]ピリジン−5−カルボキサミド
MS(CI,M+H)+m/z293+
元素分析(C19H20N2O・0.1H2Oとして)
計算値:C77.58、H6.92、N9.52
実測値:C77.50、H6.84、N9.57
mp131〜133.5℃
実施例242
(E)−5−(3−フェニル−2−プロペニル)−N−プロピル−5H−インデノ[1,2−b]ピリジン−5−カルボキサミド
mp153〜154.5℃
MS(CI,M+H)+m/z369+
元素分析(C25H24N2Oとして)
計算値:C80.32、H6.63、N7.49
実測値:C80.26、H6.51、N7.55
実施例243
N−エチル−N−メチル−9−(2−プロペニル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(CI,M+H)+m/z292
元素分析(C20H21NO・0.06ジオキサンとして)
計算値:C81.94、H7.30、N4.72
実測値:C81.76、H7.39、N4.68
実施例244
N,9−ジプロピル−9H−チオキサンテン−9−カルボキサミド・10,10−ジオキシド
MS(CI−NH3,+イオン)m/z380(M+Na)、375(M+NH4)、358(M+H)
元素分析(C20H23NO3S+0.6CH2Cl2として)
計算値:C60.58、H5.97、N3.43
実測値:C60.58、H5.79、N3.39
mp264〜266℃
実施例245
トランス−N,9−ジプロピル−9H−チオキサンテン−9−カルボキサミド・10−オキシド
MS(CI−NH3,+イオン)m/z342(M+H)
元素分析(C20H23NO2S+0.4H2Oとして)
計算値:C68.92、H6.88、N4.02
実測値:C68.96、H7.18、N3.98
mp147〜150℃
実施例246
9−[3−(ジブトキシホスフィニル)プロピル]−N−(2−ピリジニルメチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
CI−マススペクトル(M+H)=535
元素分析(C31H39N2PO4・0.5H2Oとして)
計算値:C68.48、H7.42、N5.15、P5.70
実測値:C68.28、H7.23、N5.28、P5.50
実施例247
1−(9−プロピル−9H−フルオレン−9−イル)−2−(1−ピペリジニル)エタノン・モノ塩酸塩
MS(ES)334(M+H)
元素分析(C23H28ClNO・H2Oとして)
計算値:C71.21、H7.79、N3.61
実測値:C71.01、H7.75、N3.93
実施例248
N−(5−ヒドロキシペンチル)−9−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(CI,+イオン)m/z338(M+H)
元素分析(C22H27NO2+0.3H2Oとして)
計算値:C77.13、H8.11、N4.09
実測値:C77.10、H8.23、N4.00
mp48〜51℃
実施例249
9−(3−シアノプロピル)−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(ES,+イオン)m/z319(M+H)
元素分析(C21H22N2Oとして)
計算値:C79.21、H6.96、N8.80
実測値:C78.98、H6.89、N8.68
mp80〜83℃
実施例250
N−[[4−[[(9−プロピル−9H−フルオレン−9−イル)カルボニル]アミノ]フェニル]メチル]−9−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(CI,+イオン)591(M+H)
元素分析(C41H38N2O2・0.3H2Oとして)
計算値:C82.60、H6.53、N4.70
実測値:C82.62、H6.44、N4.64
mp188〜190℃
実施例251
N−[4−(4−アミノフェニル)メチル]−9−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(ES,+イオン)357(M+H)
元素分析(C24H24N2O・0.7H2Oとして)
計算値:C78.10、H6.94、N7.59
実測値:C78.26、H6.70、N7.48
mp96〜99℃
実施例252
9−[3−(ジブトキシホスフィニル)プロピル]−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(CI−NH3,+イオン)m/e486(M+H)
元素分析(C28H40NO4P+0.75H2Oとして)
計算値:C67.37、H8.38、N2.81、P6.21
実測値:C67.49、H8.28、N2.69、P6.45
実施例253
4−(1−ピペリジニル)−1−(9−プロピル−9H−フルオレン−9−イル)−1−ブタノン・モノ塩酸塩
MS(ES)362(M+H)
元素分析(C25H32ClNOとして)
計算値:C75.45、H8.10、N3.52、C18.91
実測値:C75.41、H8.18、N3.36、C18.72
mp148〜150℃
実施例254
N−メチル−9−(3−フェニルプロピル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(CI,+イオン)m/z342(M+H)
元素分析(C24H23NO+0.2H2Oとして)
計算値:C83.51、H6.84、N4.06
実測値:C83.55、H6.69、N4.02
mp101〜102℃
実施例255
2−(ジメチルアミノ)−9−(3−フェニルプロピル)−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(CI,M+H)+m/z413+
元素分析(C28H32N2O・0.34H2Oとして)
計算値:C80.32、H7.87、N6.69、
実測値:C80.30、H7.74、N6.71
実施例256
9−[4−(ジブトキシホスフィニル)−2−ブテニル]−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(ES)498(M+H)
元素分析(C29H40NO4Pとして)
計算値:C70.00、H8.10、N2.81、P6.22
実測値:C69.85、H8.15、N3.13、P6.19
実施例257
9−[4−(4−ニトロフェニル)ブチル]−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(ES)429(M+H)
元素分析(C27H28N2O3として)
計算値:C75.68、H6.59、N6.54
実測値:C75.70、H6.58、N6.57
mp109〜110℃
実施例258
9−[3−(4−ニトロフェニル)−2−プロペニル]−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(CI,+イオン)413(M+H)
元素分析(C26H24N2O3・0.3H2Oとして)
計算値:C74.73、H5.93、N6.70
実測値:C74.54、H5.75、N6.67
mp143〜146℃
実施例259
5−(3−フェニルプロピル)−N−プロピル−5H−インデノ[1,2−b]ピリジン−5−カルボキサミド
MS(CI,M+H)+m/z371+
元素分析(C25H26N2Oとして)
計算値:C81.05、H7.07、N7.56
実測値:C80.97、H7.12、N7.51
mp124.5〜126℃
実施例260
9−[4−(4−アミノフェニル)ブチル]−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(CI)399(M+H)
元素分析(C27H30N2O・0.3H2Oとして)
計算値:C80.28、H7.64、N6.93
実測値:C80.37、H7.53、N7.34
実施例261
9−[3−(4−アミノフェニル)プロピル]−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(CI,+イオン)385(M+H)
元素分析(C26H28N2O・0.3H2Oとして)
計算値:C80.09、H7.39、N7.18
実測値:C80.01、H7.31、N7.17
mp138〜140℃
実施例262
9−[4−(ジブトキシホスフィニル)ブチル]−9H−フルオレン−9−カルボン酸メチルエステル
MS(CI,+イオン)m/z473(M+H)
元素分析(C27H37O5Pとして)
計算値:C68.63、H7.89、N6.55
実測値:C68.37、H7.96、N6.21
実施例263
N,N−ジブチル−9−[(プロピルアミノ)カルボニル]−9H−フルオレン−9−ブタンアミド
MS(CI−NH3,+イオン)m/e449(M+H)
元素分析(C29H40N2O2+0.29H2Oとして)
計算値:C76.75、H9.01、N6.17
実測値:C76.71、H8.92、N6.21
mp109〜111℃
実施例264
9−(5−シアノペンチル)−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(ES,+イオン)m/e347(M+H)
元素分析(C23H26N2Oとして)
計算値:C79.73、H7.56、N8.09
実測値:C79.23、H7.55、N7.76
mp92〜94℃
実施例265
9−[2−[[[4−(1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−イル)フェニル]スルホニル]アミノ]エチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
A.
THF(200ml)中の9−フルオレンカルボン酸(4.2g、20ミリモル)の溶液にアルゴン下0℃にて、ブチルリチウム(18ml、2.5M、ヘキサン中、44ミリモル)を10分にわたり滴下する。やや不均質の暗黄色反応液を0℃で30分間撹拌し、次いでクロロアセトニトリル(1.5ml、24ミリモル)を3分にわたり滴下する。オレンジ色反応液を0℃で30分間撹拌し、RTまで加温し、3h撹拌する。反応液を水(100ml×2)で抽出し、コンバインした水性抽出物をEt2O(100ml)で洗う。水性層を1N−HClでpH<2に酸性化し、CH2Cl2(50ml×3)で抽出する。コンバインした有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して4.7gの明黄色固体(mp138〜145℃)を得る。
この粗カルボン酸の一部(2.63g)を、アルゴン下をCH2Cl2(30ml)に溶解する。N,N−ジメチルホルムアミド(40μl、0.53ミリモル)、次いで塩化オキサリル(8.0ml、2.0M、CH2Cl2中、15.9ミリモル)を加える。反応液は数分間泡立ち、RTで1.5h撹拌する。反応液を減圧濃縮し、次いで高減圧下でポンプ吸引して、粗酸クロリドを得る。
CH2Cl2(20ml)中の2,2,2−トリフルオロエチルアミン塩酸塩(1.71g、12.7ミリモル)の懸濁液にアルゴン下0℃にて、トリエチルアミン(4.4ml、31.8ミリモル)を加える。得られるどろどろしたスラリーを0℃で5分間撹拌し、次いで上記酸クロリド/CH2Cl2(10ml)の溶液を5分にわたって滴下する。反応液を0℃で10分間撹拌し、CH2Cl2(50ml)で希釈し、1N−HCl(20ml×2)および飽和NaHCO3(30ml)で洗い、次いでNa2SO4上で乾燥する。蒸発して3.5gの黄色泡状物を得、これをシリカゲル(150g)にて、CH2Cl2で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物(2.74g、76%)を白色固体で得る(mp159〜159.5℃)。
B.
MeOH(15ml)中の上記A化合物(1.50g、4.72ミリモル)およびクロロホルム(750μl、9.44ミリモル)の溶液に、酸化プラチナ(IV)(107mg、0.472ミリモル)を加える。反応混合物をRTで3.5日間水素添加し(バルーン)、セライトで濾過し、減圧濃縮して1.71gの粗アミン塩酸塩を得る。
CH2Cl2(7ml)中の上記粗アミン塩酸塩およびトリエチルアミン(800μl、5.80ミリモル)の溶液にアルゴン下0℃にて、CH2Cl2(1ml)中の4−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(612mg、2.77ミリモル)(使用前にヘキサンより再結晶)の溶液を加える。濁った反応液を0℃で15分間撹拌し、CH2Cl2(10ml)で希釈し、飽和NaHCO3(5ml×2)で洗い、次いでMgSO4上で乾燥する。蒸発して1.36gの黄色泡状物を得、これをCH2Cl2:30%EtOAc/ヘキサン(1:1)に溶解し、シリカにて30〜50%EtOAc/ヘキサンのステップ勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物(783mg、59%)を白色固体で得る(mp164.5〜165.5℃)。
C.
EtOAc(8ml)中の上記B化合物(760mg、1.46ミリモル)および10%パラジウム/炭素(77mg、0.073ミリモル)の混合物を、RTで2.5h水素添加し(バルーン)、EtOAc(50ml)を用いてセライトで濾過し、減圧濃縮して標記化合物(728mg、100%)を白色泡状物で得る。標記化合物のサンプルをCH2Cl2で希釈し、減圧濃縮し、高減圧下でポンプ吸引して、標記化合物を白色固体で得る(mp184〜186℃)。
D.9−[2−[[[4−(1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−イル)フェニル]スルホニル]アミノ]エチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
N,N−ジメチルアセトアミド(1ml)中の上記C化合物(290mg、0.593ミリモル)および無水フタル酸(92mg、0.623ミリモル)の溶液を、アルゴン下150℃で9h加熱し、次いでRTまで冷却する。高減圧下で溶媒を留去し、コハク色油状残渣をシリカゲル(50g)にて、5%EtOAc/CH2Cl2で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物(300mg、82%)を白色固体で得る。
mp235〜237℃
元素分析(C32H24F3N3O5S・0.4H2Oとして)
計算値:C61.31、H3.99、N6.78、F9.20、S5.17
実測値:C61.37、H3.85、N6.64、F8.81、S5.36
実施例266
(Z)−9−[4−[(6−エトキシ−2−ベンゾチアゾリル)チオ]−2−ブテニル]−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
A.
THF(50ml)中の9−フルオレンカルボン酸(2.10g、10ミリモル)の溶液にアルゴン下0℃にて、ブチルリチウム(8.4ml、2.5M、ヘキサン中、21ミリモル)を10分にわたって滴下する。第1当量のBuLiの滴下中に、反応液は白色沈澱を伴ってどろどろとなり、次いで黄色となり、第2当量の滴下後に透明となる。反応液を0℃で20分間撹拌し、次いでシス−1,4−ジクロロ−2−ブテン(1.2ml、11ミリモル)を5分にわたって滴下する。滴下中に反応液は明色化し、0℃で3h撹拌し、次いで1N−HCl(50ml)に注ぎ、CH2Cl2(50ml×3)で抽出する。コンバインした有機層を塩水(30ml)で洗い、MgSO4上で乾燥する。蒸発して、結晶固体含有の3.5gの黄色油状物を得る。粗残渣をヘキサン(20ml)と共にトリチュレートする。上層液をデカントし、残渣を高減圧下でポンプ吸引して、2.93gの黄褐色固体を得る。
CH2Cl2(15ml)中の上記製造の粗酸(1.42g、4.77ミリモル)およびN,N−ジメチルホルムアミド(5滴)の懸濁液にアルゴン下室温にて、塩化オキサリル(3.6ml、2.0M、CH2Cl2中、7.16ミリモル)を加える。反応液は10分間泡立ち、次いで反応液を室温で1.5h撹拌し、この時点で、全ての固体は溶解する。反応液を減圧濃縮してオレンジ色油状物を得る。粗酸クロリドをCH2Cl2(15ml)に溶解し、0℃に冷却する。プロピルアミン(1.2ml、14.3ミリモル)を1分にわたって滴下し、反応液を0℃で10分間撹拌する。反応液をEtOAc(50ml)と水(20ml)間に分配する。有機層を1N−HCl(20ml×2)および塩水(20ml)で洗い、次いでMgSO4上で乾燥する。蒸発して1.7gのオレンジ色油状物を得、これをシリカゲル(150g)にて、CH2Cl2で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物(1.38g、84%)を淡黄色油状物で得る。
B.(Z)−9−[4−[(6−エトキシ−2−ベンゾチアゾリル)チオ]−2−ブテニル]−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
5mlのDMF中の500mg(1.47ミリモル)の上記A化合物の溶液に、アルゴン下RTにて、400mg(2.94ミリモル)のK2CO3、次いで466mg(2.20ミリモル)の6−エトキシ−2−メルカプトベンゾチアゾールを加える。反応液をRTで5h撹拌し、次いで50℃まで16h加熱する。反応液をエーテルで希釈し、有機物を水(2回)、塩水で洗い、乾燥(Na2SO4)し、蒸発する。100gのシリカゲルにて、ヘキサン/酢酸エチル(3:2)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを行い、450mg(60%)の標記化合物をベージュ色固体で得る。
mp135〜137℃
元素分析(C30H30N2O2S2+0.55H2Oとして)
計算値:C68.68、H5.98、N5.34、S12.22
実測値:C68.88、H5.77、N5.14、S12.26
実施例267
9−[4−(ジブトキシホスフィニル)ブチル]−N−(2,2,2−トリフルオロプロピル)−9H−キサンテン−9−カルボキサミド
A.
100mlのTHF中の5.00g(22.1ミリモル)のキサンテンカルボン酸の撹拌溶液に0℃にて、19.5ml(48.7ミリモル)の2.5Mブチルリチウム/ヘキサン、次いで3.05g(24.32ミリモル)のシス−1,4−ジクロロ−2−ブテンを加える。反応液を0℃で24h撹拌し、次いで混合物を250mlの酢酸エチルおよび100mlの0.5M−HClで希釈する。各層を分離し、有機物を乾燥(Na2SO4)し、濃縮する。残分をシリカゲル(250g)にて、酢酸エチル/ヘキサン/酢酸(30:70:0.5)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、4.6g(66%)の標記化合物を白色固体で得る。mp134〜135℃。
B.
100mlのジクロロメタン中の2.00g(6.35ミリモル)の上記A化合物の撹拌溶液にRTにて、3.6ml(7.2ミリモル)の2M塩化オキサリル/ジクロロメタン、次いで2滴のDMFを加える。反応液をRTで2.5h撹拌し、次いで溶媒を蒸発し、半固体残渣を0.5hポンプ吸引する
残渣に300mlのTHFを加えて溶解し、0℃に冷却する。混合物を0.9g(7ミリモル)のトリフルオロエチルアミン塩酸塩および1.41g(14ミリモル)のトリエチルアミンで処理し、室温まで加温する。混合物を一夜撹拌し、150mlの酢酸エチルおよび50mlの0.5M−HClで希釈する。各層を分離し、有機物を乾燥(Na2SO4)し、濃縮する。残分を温メタノールとのトリチュレートで精製して、1.30g(52%)の標記化合物を白色固体で得る。mp153〜159℃。
C.
上記B化合物(0.53g、1.34ミリモル)およびトリブチルホスファイト(3.00g、12ミリモル)の混合物を、115〜120℃まで24h加熱する。混合物を球部対球部蒸留で濃縮して、コハク色油状物を残す。残分をシリカゲル(60g)にて、ジクロロメタン/アセトン(9:1)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、0.65g(86%)の標記化合物を無色油状物で得る。
TLCシリカゲル(ジクロロメタン/アセトン=9:1),Rf=0.4
D.9−[4−(ジブトキシホスフィニル)ブチル]−N−(2,2,2−トリフルオロプロピル)−9H−キサンテン−9−カルボキサミド
エタノール(10ml)中の上記C化合物(0.60g、1.06ミリモル)の溶液を、40mgの10%Pd/炭素で処理し、1気圧のH2下に18h置く。混合物を25mlのエタノールで希釈し、セライトのパッドで濾過する。濾液を濃縮して油状物とし、これを徐々に固化させて0.32g(91%)の標記化合物を無色油状物で得、これは静置によって徐々に白色固体に変わる。mp102〜105℃。
マススペクトル(ES,+イオン)m/z573(M+NH4)、556(M+H)
元素分析(C28H37NO5PF3+0.65H2Oとして)
計算値:C59.25、H6.81、N2.47、P5.46
実測値:C59.59、H6.53、N2.14、P5.03
実施例268
9−[4−ブトキシ[2−(4−モルホリニル)エトキシ]ホスフィニル]ブチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
A.
10mlの水/n−ブタノール(3:7)溶液中の1g(1.85ミリモル)の実施例186化合物の溶液に、1g(18.50ミリモル)のKOHペレットを加える。混合物を100℃に5日間加熱し、次いで蒸発してn−ブタノールを除去し、凍結乾燥する。残渣をCHP20Pゲルのカラム(直径2.5cm×高さ20cm)にて、水(1L)、次いで水700ml貯槽に500mlのアセトニトリルを徐々に加えて作った勾配で溶離するMPLCで精製する。画分#34〜40をプールする。アセトニトリルを減圧除去し、水溶液を凍結乾燥して、695mg(72%)の標記化合物を白色凍結乾燥物で得る。
TLCシリカゲル(n−プロパノール/水/水性NH3=8:1:1),Rf=0.63
MS(ES NH4OH,+イオン)m/z525(M+H+CH3CH)、501(M+NH4)、484(M+H)
元素分析(C24H28NO4PF3K+0.93H2Oとして)
計算値:C53.56、H5.59、N2.60、P5.75
実測値:C53.60、H5.56、N2.56、P5.78
B.9−[4−ブトキシ[2−(4−モルホリニル)エトキシ]ホスフィニル]ブチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
3mlのトルエン中の130mg(0.25ミリモル)の上記A化合物の溶液に、アルゴン下RTにて、35μl(0.25ミリモル)のトリエチルアミン、次いで95μl(0.75ミリモル)のクロロトリメチルシランを滴下する。反応液を1h撹拌し、次いで蒸発乾固して淡黄色固体を得る。固体をアルゴン下RTにて3mlのジクロロメタンに溶解し、2滴のDMFで処理した後、189μl(0.38ミリモル)の塩化オキサリル(2.0M、ジクロロメタン中)を滴下する。反応液を0.5h撹拌し、次いで蒸発乾固して黄色固体を得る。固体をアルゴン下RTにて、5mlのTHFに溶解し、46μl(0.38ミリモル)の4−(2−ヒドロキシメチル)モルホリンで滴下処理する。反応液を18h撹拌し、次いでエーテルで希釈し、NaHCO3、塩水で洗い、乾燥(Na2SO4)し、蒸発する。100gのシリカゲルにて、ジクロロメタン/イソプロパノール(9:1)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを行い、120mg(80%)の標記化合物を無色油状物で得る。
MS(ES,±イオン)m/z597(M+H)、595(M−H)
元素分析(C30H40N2O5PF3として)
計算値:C60.39、H6.76、N4.70、F9.55
実測値:C60.12、H6.45、N4.58、F9.59
実施例269
(ここで、Prはn−C3H7)
A.
A(1).
200mlのTHF中の水素化ナトリウム(6.975g、60%鉱油分散体、0.174モル)のスラリーにアルゴン下室温にて、シス−2−ブテン−1,4−ジオール(15.36g、0.174モル)を20分にわたって加える。ガスが発生し、どろどろした沈澱物が形成する。スラリーを16h撹拌し、次いでt−ブチル・ジフェニルクロロシラン(47.82g、0.174モル)で急速処理する。反応液を自動加熱式で40℃まで加温し、透明溶液を形成する。15分後、水で反応を抑え、ヘキサンで2回抽出する。有機層をコンバインし、乾燥(Na2SO4)し、蒸発する。フラッシュクロマトグラフィー(12×30cmカラム、ジクロロメタン)で精製して、標記化合物を無色油状物で得る(46.6g、82%)。
A(2).
50mlのジクロロメタン中の上記A(1)化合物(6.53g、20.0ミリモル)およびトリエチルアミン(3.53ml、25.3ミリモル)の撹拌溶液にアルゴン下室温にて、無水酢酸(2.4ml、22.5ミリモル)およびDMAP(20mg、0.16ミリモル)を加える。2h後、TLCによりアルコールの非残存が認められる。反応液を30℃以下で蒸発し、残渣を10%クエン酸とヘキサン間に分配する。有機層を水および飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗い、乾燥(Na2SO4)し、蒸発する。無色油状物の標記化合物(7.02g、95%)を単離し、これを精製せずに用いる。
A(3).
油浴中の145℃に加熱した排気フラスコで、無水塩化セリウム)(16.00g、64.9ミリモル)を2h撹拌する。フラスコにアルゴンを充満せしめ、室温まで冷却し、次いで氷浴で0℃に冷却する。この粉末に150mlのTHFを加える。撹拌スラリーを室温まで加温する。14h後、フラスコを再び0℃に冷却し、フェニルマグネシウムクロリド溶液(21.2ml、63.6ミリモル、3M、エーテル中)を加える。得られる黄色スラリーを1.5h撹拌し、次いで2−インダノン溶液(アルドリッチ、フラッシュクロマトグラフィーで精製)(5.45g、41.2ミリモル、新たにクロマトグラフィーに付す)を加える。30分後、反応混合物に10%クエン酸を加えて反応を抑え、エーテルで2回抽出する。有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、蒸発する。フラッシュクロマトグラフィー(5×20cmカラム、ジクロロメタン/ヘキサン=17:3)で精製を行って、標記化合物を無色油状物で得る(6.66g、77%)。
A(4).
上記A(3)化合物(正味)(6.40g、30.4ミリモル)に、重硫酸カリウム(6.4g、47ミリモル)を加える。混合物をアルゴン下で撹拌し、160℃に加熱した油浴に20分間入れる。得られる固体塊を冷却し、ジクロロメタンと水間に分配する。有機層を乾燥(MgSO4)し、蒸発して標記化合物(5.84g、100%)を白色固体で得る(mp163〜164℃)。この化合物は、それ以上精製せずに次反応に用いる。
A(5).
20mlのTHF中の上記A(4)化合物(1.481g、7.70ミリモル)の溶液にアルゴン下0℃にて、n−ブチルリチウム(3.0ml、7.50ミリモル、2.5M、ヘキサン中)を10分にわたって加える。得られる濃オレンジ色溶液を1h撹拌する。THF洗浄したドライアイスの数個の小片で反応を抑える。得られるどろどろした黄色スラリーを1h撹拌し、次いで20mlの2M水酸化カリウム溶液で処理する。この溶液をエーテルで2回抽出し、水性残渣を3N硫酸をpH2に調整する。混合物を酢酸エチルで3回抽出し、抽出物をコンバインし、乾燥(MgSO4)し、蒸発して標記化合物を明黄色粉末(1.50g、82%)で得る。mp212〜215℃。化合物を精製せずに次反応に用いる。
A(6).
上記A(5)化合物(890mg、3.77ミリモル)、上記A(2)化合物(2.55g、3.77ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(190mg、0.724ミリモル)の混合物を、トルエンより2回蒸発する。混合物を20mlのTHFに溶解し、アルゴン下で撹拌し、ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(BSA)(3.7ml、15ミリモル)で処理する。30分後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(430mg、0.39ミリモル)を加え、反応液を還流状態にする。16h後、オレンジ色溶液を冷却し、蒸発し、次いでメタノールより2回再蒸発する。ゴム状残渣をエーテルに溶解し、10%クエン酸で1回洗う。有機油状物で乾燥(MgSO4)し、蒸発し、次いでトルエンより1回再蒸発する。
この生成物/10mlのジクロロメタンの撹拌溶液にアルゴン下室温にて、塩化オキサリル(0.9ml、7.0ミリモル)、次いでDMF(0.05ml)を加える。1h後、反応液を蒸発してオレンジ色油状物を得、これを10mlのTHFに溶解する。
この溶液を、10mlのTHF中のn−プロピルアミン(1.4ミリモル、16ミリモル)の撹拌溶液に0℃にて10分にわたって加える。1h後、反応混合物をエーテルで希釈し、10%クエン酸で1回洗う。有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、蒸発する。フラッシュクロマトグラフィー(5×20cmカラム、ジクロロメタン)で精製して、標記化合物をオレンジ色油状物(1.50g、77%)で得る。
A(7).
15mlのTHF中の上記A(6)化合物(2.15g、4.18ミリモル)の撹拌溶液にアルゴン下室温にて、フッ化テトラブチルアンモニウム(10ml、10ミリモル、1M、THF中)を加える。1h後、塩水で反応を抑え、酢酸エチルで3回抽出する。有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、蒸発する。フラッシュクロマトグラフィー(5×15cmカラム、ヘキサン/酢酸エチル=3:2)で精製して、標記化合物を無色ガラス状物(1.09g、75%)で得る。
B.
4mlのTHF中の400mg(1.15ミリモル)の上記A化合物および600mg(2.3ミリモル)のトリフェニルホスフィンの溶液にアルゴン下室温にて、763mg(2.3ミリモル)のテトラブロモメタンを加える。2時間後、反応混合物を25℃以下で蒸発する。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(2.5×15cmカラム、ジクロロメタン)で精製して、標記化合物を白色固体(440mg、95%)で得る。mp82〜84℃。
C.
2mlのトリブチルホスファイト中の上記B化合物(350mg、0.853ミリモル)の撹拌溶液を、アルゴン下110℃に2時間加熱する。反応混合物を0.5mmHgおよび100℃の球部対球部蒸留に付して、過剰のトリブチルホスファイトを除去する。残渣をシリカゲルにてフラッシュクロマトグラフィー(2.5×15cmカラム、酢酸エチル/ヘキサン=2:1)で精製して、標記化合物を無色油状物で得る(425mg、95%)。
MS(エレクトロスプレー,+イオン)m/e524(M+H)、541(M+NH4)
元素分析(C31H42NO4P・0.19H2Oとして)
計算値:C70.64、H8.10、N2.66、P5.88
実測値:C70.64、H8.11、N2.56、P6.18
実施例270
9−[4−(ジブトキシホスフィニル)ブチル]−2,7−ジフルオロ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
触媒として250mgの10%Pd/炭素を含有する25mlの無水エタノール中の実施例203化合物(574mg、1ミリモル)の溶液を、水素雰囲気(バルーン)下で48時間撹拌する。24時間撹拌後反応液を濾過し、次いで新たに触媒を加える。反応液を0.45μmのナイロンフィルターで濾過し、溶媒を蒸発して538mg(94%)の標記化合物を無色油状物で得る。
マススペクトル(CI)m/z576(M+H)
元素分析(C28H35NF5PO4として)
計算値:C58.43、H6.13、N2.43、F16.50、P5.38
実測値:C58.54、H5.86、N2.39、F16.41、P5.39
実施例271
A.
20mlのジクロロメタン中の式:
の化合物(3.20g、20.0ミリモル)の撹拌スラリーにアルゴン下室温にて、15.0mlの塩化オキサリル(2M、ジクロロメタン中、30.3ミリモル)および0.1mlのDMFを加える。得られる黄色溶液を1時間撹拌し、次いで25℃で蒸発する。半固体残渣を15mlのTHFに再溶解し、これを25mlのTHF中のn−プロピルアミン(3.5ml、43ミリモル)の溶液にアルゴン下−10℃にて滴下する。1時間後、反応混合物を酢酸エチルと10%クエン酸溶液間に分配する。有機抽出物を分離し、乾燥(MgSO4)し、蒸発する。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(5×20cmカラム、酢酸エチル/ヘキサン=1:2)で精製して、標記化合物を黄色固体(2.36g、59%)で得る。mp83〜86℃。
B.
25mlのTHF中の上記A化合物(1.28g、6.36ミリモル)の撹拌溶液にアルゴン下0℃にて、26.0mlのカリウム・ビス(トリメチルシリル)アミド(0.5M、トルエン中、13.0ミリモル)を20分にわたって加える。濃紫色溶液が形成する。30分後、10mlのTHF中の(E)−1,4−ジブロモブテン(4.0g、18.7ミリモル、アルドリッチ)の溶液を10分にわたって加える。30分後、反応混合物を酢酸エチルと1M塩酸間に分配する。有機抽出物を分離し、乾燥(MgSO4)し、蒸発する。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(5×15cmカラム、酢酸エチル/ヘキサン=19:81)で精製して、標記化合物を無色油状物(547mg、26%)で得る。
C.
3.5mlのトリブチルホスファイト中の上記B化合物(530mg、1.59ミリモル)の撹拌溶液を、アルゴン下110℃に3時間加熱する。反応混合物を0.5mmHgおよび100℃の球部対球部蒸留に付して、過剰のトリブチルホスファイトを除去する。残渣をシリカゲルにてフラッシュクロマトグラフィー(2.5×15cmカラム、酢酸エチル/ヘキサン=3:1)で精製して、標記化合物を無色油状物(565mg、79%)で得る。
元素分析(C25H38NO4P・0.25H2Oとして)
計算値:C66.42、H8.58、N3.10、P6.85
実測値:C66.43、H8.57、N3.05、P6.90
MS(エレクトロスプレー,+イオン)m/e448.2(M+H)、465.3(M+NH4)
実施例272
(E)−9−[4−(ジブトキシホスフィニル)−2−ブテニル]−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
A.
9−フルオレンカルボン酸(10g、0.048モル)のTHF(150ml)懸濁液にアルゴン下0℃にて、ナトリウム・ビス(トリメチルシリル)アミド(100ml、1M、THF中)を滴下する。30分後、1,4−トランス−2−ブテン(10.2g、0.048モル)を加え、反応液を、1h撹拌せしめる。反応混合物に1N−HClを加えて反応を抑え、水性層をEtOAcで3回抽出する。コンバインした有機物をNa2SO4上で乾燥し、減圧蒸発して油状固体残渣(18g)を得る。残渣を6.5%MeOH/CH2Cl2で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、10×25cm)で精製して、標記化合物(2.48g、収率15%)を油状固体で得る。
MS(CI,M+NH4 +)m/z360+
B.
アルゴン下0℃の上記A化合物(2.48g、7.22ミリモル)のCH2Cl2(30ml)溶液に、塩化オキサリル(1.46g、11.4ミリモル)およびDMF(0.1ml)を加える。反応混合物を室温で2.5h撹拌し、揮発分を減圧除去する。酸クロリド含有の粗残渣をCH2Cl2と共蒸発し、そのまま次反応に用いる。
アルゴン下0℃の酸クロリド(7.22ミリモル)のTHF(26ml)溶液に、n−プロピルアミン(0.899g、15.2ミリモル)を加え、反応液を1.45h撹拌する。室温まで15分間加温後、混合物を−80℃で一夜貯蔵する。反応混合物をEtOAcと水間に分配し、水性層をEtOAcで2回抽出し、コンバインした有機物を塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥し、蒸発して標記化合物(2.79g、>100%、粗回収、EtOAc含有)をややオレンジ色の油状物で得る。
MS(CI,M+H+)m/z384+
C.(E)−9−[4−(ジブトキシホスフィニル)−2−ブテニル]−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
上記B化合物(977mg、2.54ミリモル)およびトリ−n−ブチルホスファイト(2.75ml)の溶液をアルゴン下、120℃で17h加熱する。揮発分を減圧除去して、油状物(1.26g)を得る。残渣を2.5%MeOH/CH2Cl2で溶離するフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、5×10cm)で精製し、70℃、減圧下で一夜加熱してから、標記化合物(120mg、上記A化合物からの収率10%)を無色油状物で得る。標記化合物の大部分を、残留トリ−n−ブチルホスファイト含有の無色油状物で単離する(1.07g)。
MS(CI,M+H+)m/z498
元素分析(C29H40NO4P・0.90H2Oとして)
計算値:C67.78、H8.20、N2.73
実測値:C67.75、H7.91、N2.76
実施例273
9−[4−[4−(ベンゾイルアミノ)−1H−イミダゾール−1−イル]ブチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
A.
A(1).
THF(1200ml)中の9−フルオレンカルボン酸(50g、240ミリモル)の溶液に0℃にて、n−ブチルリチウム(2.5M、211ml、530ミリモル)/THF溶液を滴下する。黄色反応液を0℃で1h撹拌し、次いで1,4−ジブロモブタン(31.3ml、260ミリモル)を30分にわたって滴下する。反応液を0℃で30分間撹拌し、次いで反応液をRTまで30h加温する。反応液を水(750ml×3)で抽出する。コンバインした水性層をエチルエーテル(800ml)で抽出する。水性層をHCl溶液(1N、500ml)で酸性とし、次いでジクロロメタン(750ml×3)で抽出する。コンバインした有機層をMgSO4上で乾燥する。蒸発して標記化合物(71g、85%)を白色固体で得る。
A(2).
CH2Cl2(600ml)中の上記A(1)酸(60g、173ミリモル)およびDMF(100μl)の溶液にアルゴン下0℃にて、塩化オキサリル(104ml、2.0M、CH2Cl2中、208ミリモル)を滴下する。反応液を0℃で10分間撹拌し、次いで室温まで加温し、1.5h撹拌する。反応液を減圧濃縮して、粗酸クロリドを黄色油状物で得る。CH2Cl2(500ml)中の2,2,2−トリフルオロエチルアミン塩酸塩(25.9g、191ミリモル)の懸濁液にアルゴン下0℃にて、トリエチルアミン(73ml、521ミリモル)を加えた後、上記粗酸クロリドのCH2Cl2(15ml)溶液を滴下する。反応液を0℃で1h撹拌し、CH2Cl2(500ml)で希釈し、水(300ml×2)、1N−HCl(300ml×2)、飽和NaHCO3(300ml×2)および塩水(300ml×2)で洗い、次いでMgSO4上で乾燥する。蒸発して80gの油状物を得、これをシリカゲル(2.5kg)にて、フラッシュクロマトグラフィーで精製する。粗生成物をCH2Cl2とヘキサンの混合物に充填し、10%EtOAc/ヘキサン(4L)〜15%EtOAc/ヘキサン(2L)〜20%EtOAc/ヘキサン(4L)のステップ勾配で溶離する。純粋な画分をコンバインし、蒸発して標記化合物(52.5g、71%)を白色固体で得る(mp88〜92℃)。
B.
DMF(5ml)中の上記A化合物(1.55g、3.64ミリモル)、4−ニトロイミダゾール(452mg、4.00ミリモル)および無水炭酸カリウム(552mg、4.00ミリモル)の混合物を、アルゴン下50℃にて6h加熱し、RTまで冷却し、溶媒を減圧除去する。黄色残渣をEtOAc(50ml)と水(10ml)間に分配する。水性層をEtOAc(3ml)で抽出する。コンバインした有機抽出物を水(10ml×3)および塩水(20ml)で洗い、次いでNa2SO4上で乾燥する。蒸発して1.77gの泡ゴム状物を得、これをシリカゲル(120g)にて、15%EtOAc/CH2Cl2で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物(1.51g、91%)を白色泡状物で得る。
C.9−[4−[4−(ベンゾイルアミノ)−1H−イミダゾール−1−イル]ブチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
乾燥EtOAc(2ml)中の上記B化合物(300mg、0.655ミリモル)の溶液に、パラジウム/炭素(10%)(35mg、0.033ミリモル)を加え、混合物をRTで一夜水素添加する(バルーン)。反応液をアルゴンで脱泡し、0℃に冷却し、塩化ベンゾイル(83μl、0.72ミリモル)を滴下する。反応液を0℃で20分間撹拌し、セライトで濾過し、EtOAc(5ml)で洗う。褐色濾液を飽和NaHCO3(2ml×2)および塩水(1ml)で洗い、Na2SO4上で乾燥する。蒸発して282mgの暗褐色油状物を得、これをシリカゲル(50g)にて、2%MeOH/CH2Cl2で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物(253mg、73%)を褐色泡状物で得る。
MS(ES)533(M+H)
元素分析(C30H27F3N4O2・0.5H2Oとして)
計算値:C66.53、H5.21、N10.35、F10.52
実測値:C66.60、H5.13、N10.19、F10.86
実施例274
9−[4−[5−(ベンゾイルアミノ)−2−ピリジニル]ブチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
A.
THF(150ml)中の9−フルオレンカルボン酸(3.0g、14.3ミリモル)の溶液にアルゴン下0℃にて、ブチルリチウム(12.6ml、31.5ミリモル)を5分にわたって滴下する。反応液は滴下中に濁りはじめ、そして滴下終了時に透明となる。反応液を0℃で30分間撹拌し、次いで3−ブチニル・p−トルエンスルホネート(9.6g、42.9ミリモル)を滴下する。コハク色反応液をRTまで加温し、24h撹拌する。反応溶液を水(75ml×2)で抽出する。コンバインした水性層をEt2O(50ml)で洗い、次いで1N−HCl(30ml)で酸性化する。濁った混合物をCH2Cl2(50ml×2)で抽出し、コンバインした有機層をMgSO4上で乾燥する。蒸発して1.85gの粗オレンジ色ゴム状固体を得る。
この粗酸生成物の一部(1.75g)を、アルゴン下CH2Cl2(20ml)に溶解する。触媒量のDMF(26μl、0.33ミリモル)を加えた後、塩化オキサリル(5.0ml、2.0M、CH2Cl2中、10ミリモル)をゆっくりと加える。数分間泡立ちを行った後、反応液をRTで1.5h撹拌し、次いで減圧濃縮する。粗酸クロリドをCH2Cl2(20ml)に溶解し、これを、CH2Cl2(30ml)中の2,2,2−トリフルオロエチルアミン塩酸塩(1.08g、8.02ミリモル)およびトリエチルアミン(2.8ml、20ミリモル)の懸濁液にアルゴン下0℃にて滴下する。反応液を0℃で10分間撹拌し、CH2Cl2(50ml)で希釈し、1N−HCl(20ml×2)および飽和NaHCO3(20ml)で洗い、次いでNa2SO4上で乾燥する。蒸発して2.24gの暗オレンジ色半固体を得、これをCH2Cl2:10%EtOAc/ヘキサン(2:1)に溶解し、シリカゲル(175g)にて10%EtOAc/ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物(1.16g、22%)を黄色固体で得る(mp109〜113℃)。
B.
トリエチルアミン(3ml)とDMF(2ml)混合物中の上記A化合物(343mg、1ミリモル)および2−ブロモ−5−ニトロピリジン(203mg、1ミリモル)の溶液に、ヨウ化銅(I)(4mg、0.02ミリモル)を加える。黄色溶液をアルゴンで脱泡し、次いで0℃に冷却する。塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(14mg、0.02ミリモル)を加え、反応液を0℃で10分間、次いでRTで6h撹拌する。反応液を水(20ml)で希釈し、EtOAc(20ml×2)で抽出する。コンバインした有機層を水(10ml×3)で洗い、次いでK2CO3上で乾燥する。蒸発して520mgの褐色泡ゴム状物を得、これをシリカゲル(65g)にて、20%EtOAc/ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物(342mg、74%)を黄色泡状物で得る。
C.9−[4−[5−(ベンゾイルアミノ)−2−ピリジニル]ブチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
EtOAc(2ml)中の上記B化合物(334mg、0.718ミリモル)および10%パラジウム/炭素(38mg、0.036ミリモル)の混合物を、RTで6h水素添加し(バルーン)、EtOAc(30ml)の助けでセライトで濾過し、次いで減圧濃縮して292mgのアミノピリジンを褐色ゴム状物で得る。
アミンの一部(262mg、0.597ミリモル)をCH2Cl2(3ml)に溶解し、アルゴン下0℃に冷却し、次いでトリエチルアミン(125μl、0.896ミリモル)および塩化ベンゾイル(77μl、0.658ミリモル)で連続して滴下処理する。反応液を0℃で1h撹拌し、CH2Cl2(5ml)で希釈し、飽和NaHCO3(1ml×2)および塩水(1ml)で洗い、次いでNa2SO4上で乾燥する。蒸発して360mgの緑色泡状物を得、これをシリカゲル(50g)にて、50%EtOAc/ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、192mgの純粋でない生成物を黄色ガラス泡状物で得る。この生成物をさらに、EtOAc/ヘキサンからの再結晶で精製する。最初の2つの収得物をコンバインし、50℃の真空オーブン中で一夜乾燥して、標記化合物(90mg、21%)をオフホワイト固体で得る。
mp166〜169℃
MS(ES)544(M+H)
元素分析(C32H28F3N3O2・0.3H2Oとして)
計算値:C70.01、H5.25、N7.65
実測値:C70.06、H4.98、N7.33
実施例275
9−[4−[4−[(2−フェノキシベンゾイル)アミノ]−1H−イミダゾール−1−イル]ブチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
A.2−フェノキシ安息香酸クロリド
CH2Cl2(10ml)中の2−フェノキシ安息香酸(500mg、2.33ミリモル)およびDMF(1滴)の溶液にアルゴン下、塩化オキサリル(1.3ml、2.0M、CH2Cl2中、2.6ミリモル)を滴下する。滴下後、飛散ガスの泡立ちが5分間続く。反応液を室温で1h撹拌し、次いで減圧濃縮して標記化合物を粗淡黄色油状物で得る。
B.9−[4−[4−[(2−フェノキシベンゾイル)アミノ]−1H−イミダゾール−1−イル]ブチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
乾燥EtOAc(5ml)中の実施例273/B化合物(640mg、1.4ミリモル)の溶液に、パラジウム/炭素(10%)(74mg、0.07ミリモル)を加え、混合物をRTで一夜水素添加する(バルーン)。反応液をアルゴンで脱泡し、0℃に冷却し、トリエチルアミン(290μl、2.10ミリモル)を加える。上記A酸クロリド/CH2Cl2(2ml)の溶液を5分にわたって滴下する。得られるどろどろした反応液を0℃で30分間撹拌し、セライトで濾過する。濾過ケーキをCH2Cl2(20ml×3)でリンスする。濾液を飽和NaHCO3(10ml)および塩水(10ml)で洗い、次いでMgSO4上で乾燥する。蒸発して1.0gの暗褐色泡状物を得、これをシリカゲル(75g)にて、2%MeOH/CH2Cl2で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物(670mg、77%)を黄色泡状物で得る。
MS(ES)625(M+H)
元素分析(C36H31F3N4O3として)
計算値:C69.22、H5.00、N8.97、F9.12
実測値:C68.84、H4.90、N8.80、F8.80
実施例276
9−[4−[(2−ブロモ−5−ピリジニル)アミノ]ブチル]−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
A.
9−フルオレンカルボン酸(4.2g、20ミリモル)および4−ブロモ−1−ブテン(2.2ml、22ミリモル)を用い、実施例274/A化合物の場合の操作に従って、標記化合物(5.1g、84%)を白色固体で得る(mp67〜69℃)。
B.9−[4−[(2−ブロモ−5−ピリジニル)アミノ]ブチル]−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
上記A化合物(500mg、1.64ミリモル)/THF(2ml)の溶液を、アルゴン下0℃にて9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン溶液(3.3ml、0.5M、THF中、1.64ミリモル)に加える。透明無色の反応液をRTで5h撹拌し、次いでジオキサン(10ml)でさらに希釈する。無水リン酸カリウム(316mg、1.49ミリモル)を加えた後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(52mg、0.045ミリモル)を加える。2−ブロモ−5−ニトロピリジン(302mg、1.49ミリモル)を加え、反応液を60℃で一夜撹拌し、次いでRTまで冷却する。水(30ml)を加え、反応液を空気中で2h激しく撹拌する。反応混合物をEtOAc(100ml、次いで20ml)で抽出し、コンバインした有機層を塩水(20ml×2)で洗い、次いでMgSO4上で乾燥する。蒸発して1.2gの褐色油状物を得、これを最小量のCH2Cl2に溶解し、シリカゲル(75g)にて40%EtOAc/ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、200mgの純粋でない生成物を黄色泡状物で得る。50%EtOAc/ヘキサンで溶離する別のクロマトグラフィーを行い、標記化合物(147mg、19%)を黄色固体で得る。
mp139〜141℃
MS(ES)478/480(M+H)
元素分析(C26H28BrN3O・0.3H2Oとして)
計算値:C64.54、H5.96、N8.68
実測値:C64.61、H5.88、N8.66
実施例277〜286
上述の操作に従って、以下に示す追加の化合物を製造する。
実施例277
9−[2−[[[4−(ベンゾイルアミノ)フェニル]スルホニル]アミノ]エチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
mp235〜236℃
MS(ES)594(M+H)、1187(2M+H)
元素分析(C31H26F3N3O4Sとして)
計算値:C62.72、H4.41、N7.08、F9.60、S5.40
実測値:C62.56、H4.45、N7.00、F9.54、S5.21
実施例278
9−(4−フェニルブチル)−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
mp88〜90℃
MS(CI)384(M+H)
元素分析(C27H29NOとして)
計算値:C84.56、H7.62、N3.65
実測値:C84.62、H7.66、N3.72
実施例279
3−[(9−プロピル−9H−フルオレン−9−イル)スルホニル]プロピオン酸メチルエステル
mp74〜77℃
MS(FAB,+イオン)m/z376(M+NH4)、m/z359(M+H)
元素分析(C20H22O4S・0.29H2Oとして)
計算値:C66.04、H6.26、N8.81
実測値:C66.04、H6.11、N8.45
実施例280
9−[4−[(6−エトキシ−2−ベンゾチアゾリル)チオ]ブチル]−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
mp109〜111℃
MS(ES,+イオン)m/z517(M+H)
元素分析(C30H32N2O2S2+0.40H2Oとして)
計算値:C68.78、H6.31、N5.35、S12.24
実測値:C68.56、H6.07、N5.57、S12.23
実施例281
9−[3−[(6−エトキシ−2−ベンゾチアゾリル)チオ]プロピル]−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
mp82〜85℃
MS(ES,+イオン)m/z503(M+H)
元素分析(C29H30N2O2S2+0.56H2Oとして)
計算値:C67.93、H6.12、N5.46、S12.50
実測値:C68.03、H5.83、N5.36、S12.51
実施例282
(Z)−9−[4−(ジエトキシホスフィニル)−2−ブテニル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
mp88〜91℃
MS(CI−NH3,+イオン)m/z482(M+H)
元素分析(C24H27NO4PF3として)
計算値:C59.87、H5.65、N2.91、P6.43、F11.84
実測値:C59.52、H5.61、N2.89、P6.92、F11.94
実施例283
9−[4−(ジエトキシホスフィニル)ブチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
mp87〜89℃
MS(FAB)m/z484(M+H)
元素分析(C24H29NO4PF3+0.13H2Oとして)
計算値:C59.33、H6.07、N2.88、P6.37、F11.73
実測値:C59.09、H5.98、N2.95、P6.51、F11.92
実施例284
9−[4−(ジブトキシホスフィニル)ブチル]−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
mp56〜57℃
MS(ES,+イオン)m/z590(M+H)
元素分析(C29H37NO4F5Pとして)
計算値:C59.08、H6.33、N2.38、P5.25、F16.11
実測値:C58.80、H6.34、N2.26、P5.05、F15.90
実施例285
9−[4−(ジブトキシホスフィニル)ブチル]−N−プロピル−9H−キサンテン−9−カルボキサミド
mp64〜67℃
MS(ES,+イオン)m/z516(M+H)
元素分析(C29H42O5NPとして)
計算値:C67.55、H8.21、N2.72、P6.01
実測値:C67.25、H8.17、N2.68、P5.99
実施例286
9−[4−(ジブトキシホスフィニル)ブチル]−N−(2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(ES,+イオン)m/z657(M+NH4)、640(M+H)
元素分析(C30H37NF7PO4として)
計算値:C56.34、H5.83、N2.19、F20.79、P4.84
実測値:C56.03、H5.91、N2.15、F20.74、P4.77
前記説明のおよび上記実施例に記載の操作に従って、以下に示す本発明化合物を製造しうる。
Xは結合またはO
X2はHまたはF
QはCONH、COまたはSO2
L2−R2はCH2CF3、CH2CF2CF3、プロピル、ブチル、−(CH2)5PO(O・ブチル)2
M’はベンズアミド、2−フェノキシベンズアミド、2−フェニルベンズアミド、シクロヘキサンカルボキサミド、2−メトキシ−3−ピリジンカルボキサミド、ベンゼンスルホンアミド、フェニルウレイド、t−ブトキシカルボニルアミノ、2,3−ジヒドロ−1−オキソ−1H−イソインドール−2−イル、2,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−1H−イソインドール−2−イル(2−フタルイミド)
全ピリジン類のN−オキシド体を包含
−L 1 −R 1’ −の具体例
実施例287
9−[4−(ジブトキシホスフイニル)ブチル]−N−プロピル−9H−インデノ[2,1−b]ピリジン−9−カルボキサミド
A.
1−アザ−フルオレン[233mg、1.39ミリモル、クロック・K.著「Journal f. prakt. Chemie」(319、959〜967頁、1977年)およびクロック・K.著「Heterocycles」(9、849〜852頁、1978年)に記載の公知操作によってベンゾ(f)キノリンより製造]およびn−プロピルイソシアネート(0.13ml、1.39ミリモル)のTHF(5ml)溶液を、−78℃に冷却し、排気し、次いで室温まで加温せしめ、最後にアルゴンでパージすることにより、3回脱泡する。この脱泡溶液に−10℃にて、ナトリウム・ビス(トリメチルシリル)アミド(1.4ml、1M、THF中)を滴下する。5分後、赤色溶液に2回目のn−プロピルイソシアネート(0.13ml、1.39ミリモル)を加える。現緑色反応混合物に、さらに15分後飽和NH4Clを加えて反応を抑える。水性層をEtOAcで抽出し、有機物を塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥し、減圧蒸発して赤色油状固体残渣(535mg)を得る。この残渣を、20%EtOAc/CH2Cl2で溶離し、5%MeOH/CH2Cl2でフラッシするフラッシュカラムクロマトグラフィー(Silic AR緩衝シリカゲル、5×7cm)で精製して、標記化合物(202mg、収率58%)をオレンジ色固体で得る。
mp131〜133℃
MS(FAB,M+H)m/z253
B.9−[4−(ジブトキシホスフィニル)ブチル]−N−プロピル−9H−インデノ[2,1−b]ピリジン−9−カルボキサミド
上記A化合物(250mg、0.990ミリモル)のTHF(5ml、脱泡)懸濁液にアルゴン下0℃にて、n−BuLi(0.8ml、2.5M、ヘキサン中)を滴下し、全ての塩基の滴下後、溶液から赤色固体の落下が見られる。10分後、実施例202/Aヨウ化物(403mg、1.07ミリモル)を加え、反応液を1h撹拌する。TLC分析により、反応はほとんど起っておらず、そこで、2回目の実施例202/Aヨウ化物(110mg、0.294ミリモル)を加え、反応混合物を室温で3h撹拌する。褐色反応混合物に飽和NH4Clを加えて反応を抑え、水性層をEtOAcで2回抽出する。コンバインした有機物を塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して褐色油状物(740mg)とする。残渣を3.75%MeOH/CH2Cl2:0.2%NH4OHで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー(Silic ArCC−7、74g)で精製して、純粋でない標記化合物(386mg)を得る。残渣をさらに、2.5%MeOH/EtOAcで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物(260mg、収率52%)を無色油状物で得る。
MS(エレクトロスプレー,+イオン)m/z501(M+H)
実施例288
9−[4−[4−[(フェニルスルホニル)アミノ]フェニル]ブチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
A.
THF(10ml)中の4−(4−ニトロフェニル)−1−ブタノール(975mg、5ミリモル)、トリフェニルホスフィン(1.44g、5.5ミリモル)およびイミダゾール(749mg、11ミリモル)の溶液にアルゴン下室温にて、ヨウ素(1.40g、5.5ミリモル)/THF(5ml)の溶液を5分にわたって滴下する。暗オレンジ色溶液を室温で15分間撹拌し、ヘキサン(50ml)で希釈し、次いで10%重亜硫酸ナトリウム、飽和NaHCO3、および塩水(各20ml)で洗う。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過する。濾液にシリカゲル(4g)を加え、混合物を減圧濃縮して黄色粉末を得、これをシリカゲル(120g)にて、25%CH2Cl2/ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記ヨウ化物(1.33g、87%)を淡黄色結晶固体で得る(mp44〜45℃)。
B.
THF(10ml)中の9−フルオレンカルボン酸(480mg、2.3ミリモル)の溶液にアルゴン下0℃にて、ブチルリチウム(2.0ml、2.5M、ヘキサン中、5.0ミリモル)を5分にわたって加える。添加中、反応液は透明溶液から、白色懸濁液、次いで黄色溶液に変化する。反応液を0℃で20分間撹拌し、すぐに上記Aヨウ化物(671mg、2.2ミリモル)/THF(4ml)の溶液を5分にわたって滴下する。反応液を0℃で1.5h撹拌し、室温に加温し、次いで室温で3.5h撹拌する。
とし反応を抑え、水(10ml)で希釈し、次いでEtOAc(20ml×2)で抽出する。コンバインした有機層を水および塩水(各10ml)で洗い、次いでMgSO4上で乾燥する。蒸発して残渣を得、これをトルエン(10ml)と共沸して、粗酸を暗色泡状物
の形状で得る。
CH2Cl2(6ml)中の3滴のDMFを含有する上記製造の粗酸の溶液にアルゴン下室温にて、塩化オキサリル(3ml、2.0M、CH2Cl2中、6.0ミリモル)を加える。反応液を室温で1.5h撹拌せしめる。反応液を減圧濃縮して暗色油状物を得、これをTHF(5ml)で希釈し、アルゴン下0℃に冷却する。トリフルオロエチルアミン(0.63g、8ミリモル)を2分にわたって滴下し、反応液を0℃で3h撹拌する。反応液をEtOAc(30ml)と水(10ml)間に分配する。有機層を1N−HCl(7ml)および塩水(5ml)で洗い、次いでMgSO4上で乾燥する。蒸発して974mgの褐色油状物を得、これをCH2Cl2に溶解し、シリカゲル(75g)にてEtOAc/ヘキサン(15:85)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物(0.75g、69%)をどろどろした油状物で得る。
C.9−[4−[4−[(フェニルスルホニル)アミノ]フェニル]ブチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
EtOAc(15ml)中の上記B化合物(220mg、0.47ミリモル)および10%パラジウム/炭素(20mg)の混合物を、室温で18h水素添加し(バルーン圧)、EtOAcを用いセライトで濾過し、次いで減圧濃縮して残渣を得、これを高減圧下でポンプ吸引して、どろどろした油状物を得る。
CH2Cl2(4ml)中の上記粗アミン
およびピリジン(35mg、0.46ミリモル)の溶液にアルゴン下室温にて、フェニルスルホニルクロリド(80mg、0.46ミリモル)を加える。反応液を2h撹拌し、酢酸エチル(50ml)で希釈し、1N−HCl(10ml)および水(10ml)で洗い、次いでMgSO4上で乾燥する。蒸発して油状物を得、これをシリカゲル(10g)に吸着し、次いでシリカゲル(50g)にて30%EtOAc/ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、0.23g(88%)の標記化合物をピンク色固体で得る。
mp130〜132℃
元素分析(C32H29N2SO3F3+0.2CH2Cl2として)
計算値:C64.93、H4.98、N4.70、S5.38、F9.57
実測値:C65.16、H5.08、N4.55、S5.52、F9.17
実施例289
[4−[9−(1−オキソペンチル)−9H−フルオレン−9−イル]ブチル]ホスホン酸ジブチルエステル
A.
A(1).
20mlのTHF中の5g(23.78ミリモル)の9−フルオレンカルボン酸の溶液に、アルゴン下0℃にて、20.6ml(52.32ミリモル)のn−ブチルリチウム(2.5M、ヘキサン中)を滴下する。オレンジ−赤色アニオンを0.5h撹拌し、次いで7.5g(23.78ミリモル)の
(ここで、TBSはt−Bu(CH3)2Si−である)
を滴下する。反応液を室温まで徐々に加温し、36h撹拌し、次いで、酢酸エチル/H2O(1:1)混合物(250ml)で希釈する。有機物をNaHCO3、塩水で洗い、乾燥(Na2SO4)し、蒸発する。250gのシリカゲルにてジクロロメタン/イソプロパノール(9:1)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを行い、4.9g(52%)の標記化合物を黄色油状物で得る。
TLCシリカゲル(ジクロロメタン/イソプロパノール=9:1),Rf=0.50
A(2).
550mg(1.38ミリモル)の上記A(1)化合物に、5mlのDMSOを加える。反応液をアルゴン下室温にて、18h撹拌し、次いで、エーテルで希釈し、水(3回)で洗う。100gのシリカゲルにてヘキサン/酢酸エチル(95:5)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを行い、340mg(70%)の標記化合物を淡黄色油状物で得る。
TLCシリカゲル(ヘキサン/酢酸エチル=95:5),Rf=0.31
A(3).
3mlのTHF中の340mg(0.96ミリモル)の上記A(2)化合物の溶液に、アルゴン下0℃にて、462μl(1.16ミリモル)のn−ブチルリチウム(2.5M、ヘキサン中)を滴下する。得られるアニオンを0.5h撹拌し、次いで、140μl(1.16ミリモル)の新たに蒸留した塩化バレリル(アルドリッチ)を滴下する。反応液を2h撹拌し、次いでエーテルで希釈し、NaHCO3で反応を抑える。有機物を水、塩水で洗い、乾燥(Na2SO4)し、蒸発する。100gのシリカゲルにてヘキサン/ジクロロメタン(95:5)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを行い、290mg(69%)の標記化合物を淡黄色油状物で得る。
TLCシリカゲル(ヘキサン/酢酸エチル=95:5),Rf=0.36
MS(CI−NH3,+イオン)m/e397(M+H)
元素分析(C24H32O3Si+0.15H2Oとして)
計算値:C72.20、H8.15
実測値:C72.20、H7.88
A(4).
200mg(0.46ミリモル)の上記A(3)化合物に、1mlの水性HF/アセトニトリル(5:95)を加える。反応液をアルゴン下室温にて3h撹拌し、次いでエーテルで希釈し、NaHCO3、水(3回)、塩水で洗い、乾燥(MgSO4)し、蒸発する。50gのシリカゲルにてヘキサン/酢酸エチル(7:3)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを行い、120mg(81%)の標記化合物を淡黄色油状物で得る。
TLCシリカゲル(ヘキサン/酢酸エチル=8:2),Rf=0.15
A(5).
1.5mlのTHF中の120mg(0.37ミリモル)の上記A(4)化合物の溶液に、アルゴン下0℃にて、55mg(0.81ミリモル)のイミダゾール、次いで126mg(0.48ミリモル)のトリフェニルホスフィンを加える。混合物を0.5h撹拌し、次いで、1mlのTHF中の122mg(0.48ミリモル)のヨウ素を滴下する。反応液を0℃で1h、室温で1h撹拌し、次いでヘキサンで希釈し、新しい重亜硫酸ナトリウム溶液、NaHCO3、水、塩水で洗い、乾燥(MgSO4)し、蒸発する。25gのシリカゲルにてヘキサン/酢酸エチル(9:1)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを行い、130mg(81%)の標記化合物を無色油状物で得る。
TLCシリカゲル(ヘキサン/酢酸エチル=9:1),Rf=0.40
B.[4−[9−(1−オキソペンチル)−9H−フルオレン−9−イル]ブチル]ホスホン酸ジブチルエステル
220mg(0.51ミリモル)の上記Aヨウ化物に、688μl(2.55ミリモル)のトリブチルホスファイト(正味)を加える。混合物を120℃に32h加熱し、球部対球部蒸留を行い、低沸点不純物を除去し、かつ260mg(87%)の標記化合物を淡黄色油状物で得る。
MS(ES NH3,+イオン)m/e516(M+NH4)、499(M+H)
元素分析(C30H43O4P+0.24CH2Cl2として)
計算値:C69.98、H8.44、P5.97
実測値:C69.97、H8.41、P6.26
実施例290
9−[5−(ジブトキシホスフィニル)ペンチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
A.
50mlのTHF中の3.0g(14.30ミリモル)の9−フルオレンカルボン酸の溶液に、アルゴン下0℃にて、11.4ml(28.60ミリモル)のn−BuLi(2.5M、ヘキサン中)を滴下する。アニオンを0.5h撹拌し、次いで2.3ml(17.16ミリモル)の6−ブロモ−1−ヘキセンを滴下する。反応液を室温まで徐々に加温し、18h撹拌し、次いで、酢酸エチル/水(1:1)混合物(200ml)で希釈する。有機物をNaHCO3、水、塩水で洗い、乾燥(Na2SO4)し、蒸発する。200gのシリカゲルにてジクロロメタン/イソプロパノール(95:5)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを行い、900mg(22%)の標記化合物を淡黄色固体で得る。
MS(CI−NH3,+イオン)m/z310(M+NH4)、293(M+H)
B.
10mlのCH2Cl2中の800mg(2.74ミリモル)の上記A化合物の溶液に、アルゴン下室温にて、2滴のDMFおよび2.0ml(4.11ミリモル)の塩化オキサリル(2.0M、CH2Cl2中)を滴下する。反応液を45分間撹拌し、次いで蒸発乾固する。
別のフラスコにおいて、10mlのCH2Cl2中の446mg(3.29ミリモル)の2,2,2−トリフルオロエチルアミンにアルゴン下0℃にて、1.1ml(8.22ミリモル)のトリエチルアミンを加える。このスラリーを15分間撹拌し、次いで、上記酸クロリド(5mlのCH2Cl2中)を滴下する。反応液を室温まで徐々に加温し、18h撹拌し、次いでエーテルで希釈し、水、1N−HCl、NaHCO3、水、塩水で洗い、乾燥(Na2SO4)し、蒸発する。100gのシリカゲルにてヘキサン/酢酸エチル(6:4)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを行い、740mg(74%)の標記化合物を淡黄色固体で得る。
MS(ES NH3,−イオン)m/z372(M−H)
C.
2mlのメタノール中の250mg(0.67ミリモル)の上記B化合物を−78℃にて、O2/O3流で0.5h処理し、次いで、反応液をN2でパージし、76mg(2.0ミリモル)のホウ水素化ナトリウムペレットで処理する。反応液を室温まで徐々に加温し、18h撹拌し、次いでエーテルで希釈し、NH4Cl、水、塩水で洗い、乾燥(Na2SO4)し、蒸発する。100gのシリカゲルにてヘキサン/酢酸エチル(3:2)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを行い、200mg(79%)の標記化合物を白色固体で得る。
MS(ES NH3,−イオン)m/z376(M−H)
D.
3mlのTHF中の200mg(0.53ミリモル)の上記C化合物の溶液に、アルゴン下0℃にて、76mg(1.12ミリモル)のイミダゾール、次いで180mg(0.69ミリモル)のトリフェニルホスフィンを加える。この混合物を0.5h撹拌し、次いで、3mlのTHF中の175mg(0.69ミリモル)のヨウ素を滴下する。反応液を0℃で1h、室温で1h撹拌し、次いでヘキサンで希釈し、新しい重亜硫酸ナトリウム溶液で洗う。有機物をNaHCO3、水、塩水で洗い、乾燥(Na2SO4)し、蒸発する。50gのシリカゲルにてヘキサン/酢酸エチル(9:1)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを行い、200mg(78%)の標記化合物を白色固体で得る。
E.9−[5−(ジブトキシホスフィニル)ペンチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
200mg(0.41ミリモル)の上記D化合物に、555μl(2.05ミリモル)のトリブチルホスファイト(正味)を加える。混合物を120℃に18h加熱し、球部対球部蒸留を行い(5mm、100℃)、低沸点不純物を除去し、かつ234mg(98%)の標記化合物を白色固体で得る。
mp88〜91℃
MS(ES NH3,+イオン)m/z571(M+NH4)、554(M+H)
元素分析(C29H39NO4PF3+0.3H2Oとして)
計算値:C62.31、H7.14、N2.51、P5.54
実測値:C62.35、H7.21、N2.38、P5.76
実施例291
9−[3−[[5−[(2−フェノキシベンゾイル)アミノ]−2−ピリジニル]オキシ]プロピル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド・モノ塩酸塩
A.
600mlの乾燥THF中の12.6g(60ミリモル)の9−フルオレンカルボン酸の撹拌溶液にアルゴン下0℃にて、53mlの2.5M−n−ブチルリチウム/ヘキサン(132.5ミリモル)を20分にわたって加える。混合物を30分間撹拌し、次いで7.3ml(72ミリモル)の4−ブロモ−1−ブテンを加える。反応液を0℃で10分間、次いで室温で2日間撹拌する。追加の4−ブロモ−1−ブテン(3.0ml、30ミリモル)を加え、撹拌をさらに2日間続ける。水(100ml)を加え、混合物を濃縮してTHFを除く。追加の水を加え、混合物をエーテル(200ml×2)で抽出する。水性層をCH2Cl2で分層し、1N−HClで酸性化する(pH<2)。CH2Cl2で3回抽出後、コンバインしたCH2Cl2画分を水(2回)で洗い、乾燥(MgSO4)し、濃縮して14.5g(92%)の標記化合物を非晶質淡黄色固体で得る。
B.
上記A化合物を、乾燥THFおよび乾燥トルエン(2回)より減圧濃縮で乾燥し、次いで一夜減圧乾燥する。100mlの乾燥CH2Cl2および133μlのDMF中のこの酸の溶液に、26mlの2.0M塩化オキサリル/CH2Cl2(52ミリモル)をゆっくり加える。反応液を室温で1.5h撹拌し、次いで減圧濃縮し、0.5mmで1h乾燥して、上記A化合物の粗酸クロリドを得る。70mlの乾燥CH2Cl2中の2,2,2−トリフルオロエチルアミン塩酸塩の撹拌懸濁液にアルゴン下0℃にて、トリエチルアミン(14.5ml、104ミリモル)を加え、スラリーを0℃で10分間撹拌する。内部温度を<12℃に保持しながら、35mlのCH2Cl2中の上記A化合物の粗酸クロリドの溶液を15分にわたって加える。反応液を0℃で1h撹拌し、次いで175mlのCH2Cl2で希釈する。CH2Cl2層を1N−HCl(70ml×2)、水(175ml)、5%NaHCO3(110ml)および水(175ml×2)で洗い、乾燥(Na2SO4)し、濃縮して粗標記化合物を固体で得る(11.4g)。この固体を別の6.54gの粗標記化合物とコンバインし、コンバインした粗標記化合物を700gのシリカゲルにて、CH2Cl2を用いるクロマトグラフィーに付して、15.5g(82%)の標記化合物をmp105〜107℃の固体で得る。
C.
20mlのジクロロメタン/メタノール(1:1)中の上記B化合物(0.50g、1.44ミリモル)の溶液を−78℃にて、溶液が明ブルー色に変わるまで、O2/O3流で処理する。混合物をNaBH4(1ペレット、0.2g、5.26ミリモル)で処理し、18h撹拌する。得られる無色溶液を、NH4Cl溶液/酢酸エチル(1:1)(150ml)で希釈し、各層を分離する。有機画分を乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮して0.44g(89%)の標記化合物を白色固体で得る。
mp111〜114℃
D.
THF(7ml)中の上記C化合物(0.50g、1.43ミリモル)の溶液を、NaH(38mg、1.57ミリモル)で処理し、0.5h撹拌する。灰色固体の全てが消費した後、反応混合物に2−ブロモ−5−ニトロピリジン(0.32g、1.57ミリモル)を加える。得られる暗オレンジ色溶液を室温で18h撹拌し、水/酢酸エチル(1:1)(150ml)で希釈し、各層を分離する。有機画分を乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮する。残分をシリカゲル(50g)にて、酢酸エチル/ヘキサン(1:4)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物(0.81g、99%)を淡黄色油状物で得る。
E.9−[3−[[5−[(2−フェノキシベンゾイル)アミノ]−2−ピリジニル]オキシ]プロピル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド・モノ塩酸塩
EtOAc(20ml)中の上記D化合物(0.78g、1.65ミリモル)および10%パラジウム/炭素(80mg)の混合物を、室温で18h水素添加する(バルーン圧)。粗アミン
およびピリジン(0.14g、1.78ミリモル)の溶液に、2−フェノキシベンゾイルクロリド(0.46g、2.00ミリモル)を加える。反応液を2h撹拌し、酢酸エチル(50ml)で希釈し、NaHCO3溶液(20ml)で洗い、MgSO4上で乾燥する。蒸発して油状物を得、これをシリカゲル(75g)にて、40%EtOAc/ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、0.78g(75%)の白色泡状物を得る。泡状物をエーテルで希釈し、4N−HCl/ジオキサンで処理する。白色固体が形成し、これを濾取する。固体を室温で18h減圧(20mmHg)乾燥して、標記化合物(HCl塩)を白色固体で得る(0.70g、63%)。
mp110〜115℃
MS(FAB,+イオン)m/z638(M+H)
元素分析(C38H30N3O4+1.0H2O+1.0HClとして)
計算値:C64.21、H4.81、N6.07、F8.23
実測値:C64.46。H4.88、N5.86、F8.13
実施例292
[6−[9−[[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]カルボニル]−9H−フルオレン−9−イル]ヘキシル]ホスホン酸ジブチルエステル
A.
400mg(1.07ミリモル)の実施例290B化合物に、3.7ml(1.87ミリモル)の9−BBN(9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン、0.5M、THF中)を加える。反応液を18h撹拌し、次いで0℃に冷却し、1.25ml(3.74ミリモル)の3N−NaOHおよび432μl(3.74ミリモル)の30%H2O2で同時に滴下処理する。二相混合物を18h激しく撹拌し、次いで酢酸エチルで抽出し、有機層をH2O、塩水で洗い、乾燥(Na2SO4)し、蒸発する。100gのシリカゲルにて、ヘキサン/酢酸エチル(1:1)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを行い、320mg(77%)の標記化合物を白色固体で得る。
MS(ES NH3,+イオン)m/z409(M+NH4)
B.
5mlのTHF中の310mg(0.793ミリモル)の上記A化合物の溶液に、アルゴン下0℃にて、118mg(1.74ミリモル)のイミダゾール、次いで270mg(1.03ミリモル)のトリフェニルホスフィンを加える。混合物を0.5h撹拌し、次いで3mlのTHF中の262mg(1.03ミリモル)のヨウ素を滴下する。反応液を0℃で1h、室温で1h撹拌し、次いでヘキサンで希釈する。有機物を新しい重亜硫酸ナトリウム溶液、NaHCO3、水、塩水で洗い、乾燥(Na2SO4)し、蒸発する。25gのシリカゲルにてヘキサン/酢酸エチル(9:1)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを行い、310mg(78%)の標記化合物を白色固体で得る。
C.[6−[9−[[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]カルボニル]−9H−フルオレン−9−イル]ヘキシル]ホスホン酸ジブチルエステル
150mg(0.30ミリモル)の上記B化合物に、405μl(1.50ミリモル)のトリブチルホスファイト(正味)を加える。混合物を120℃に18h加熱し、球部対球部蒸留を行い、低沸点不純物を除去し、かつ165mg(98%)の標記化合物を淡黄色油状物で得る。
MS(ES NH3,+イオン)m/z568(M+H)
元素分析(C30H41NO4PF3+0.24CH2Cl2として)
計算値:C61.77、H7.11、N2.38、P5.27、F9.69
実測値:C61.80、H7.20、N2.36、P5.15、F9.60
実施例293
9−[4−[5−[(2−フェノキシベンゾイル)アミノ]−2−ピリジニル]ブチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド・モノ塩酸塩
実施例274/Cの操作に従って、実施例274/B化合物(1.02g、2.19ミリモル)を実施例275/A化合物[563mg(2.63ミリモル)の2−フェノキシ安息香酸から製造]と反応させて、712mgの生成物を遊離アミンで得る。
所望生成物の一部(317mg)をMeOH(2ml)に溶解し、1.1N−HCl/Et2O溶液(0.9ml、1.0ミリモル)を加える。溶液を減圧濃縮し、残渣をEt2Oと共にトリチュレートして泡状固体を得、これを高減圧下で一夜ポンプ吸引して、標記化合物(302mg、47%)を泡状ベージュ色固体で得る。
MS(ES,+イオン)m/z636(M+H)
元素分析(C38H33Cl3N3O3+0.5H2Oとして)
計算値:C67.01、H5.03、N6.17、Cl5.20、F8.37
実測値:C67.04、H5.02、N6.03、Cl5.55、F8.20
実施例294
9−[4−[4−(ベンゾイルアミノ)−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル]ブチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
A.
実施例273/A(2)化合物(1.00g、2.35ミリモル)、2−メチル−5−ニトロイミダゾール(400mg、3.15ミリモル)、およびK2CO3(2.82ミリモル)の固体混合物に、DMF(5ml)を加え、混合物を室温で3日間撹拌する。反応液をEtOAcと飽和NaHCO3間に分配し、有機層を水および塩水で連続して洗う。溶液を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、ストリップする。残渣をEt2O/EtOAc/ヘキサンと共にトリチュレートして、標記化合物(973mg、88%)を白色固体(mp145〜147℃)で得る。
B.9−[4−[4−(ベンゾイルアミノ)−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル]ブチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
乾燥1,4−ジオキサン(3.9ml)中の上記A化合物(171mg、0.36ミリモル)の溶液を、10%Pd/C(35mg)下室温にて、5時間水素添加する(バルーン)。追加の10%Pd/C(40mg)を加え、H2下の撹拌をさらに16時間続ける。反応フラスコを排気し、雰囲気を空気で置換する。このスラリーに、トリエチルアミン(TEA)(200μl、145mg、1.4ミリモル)、次いで塩化ベンゾイル(100μl)を加える。室温で1時間後、混合物をセライトで濾過し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、H2Oおよび塩水で連続して洗い、次いで乾燥(Na2SO4)し、濾過し、ストリップして褐色油状物を得る。残渣をシリカゲルにて、フラッシュクロマトグラフィー(溶離剤としてMeOH/CH2Cl2=2:98使用)で部分精製する。さらにフラッシュクロマトグラフィー分離(溶離剤としてEtOAc使用)を行い、標記化合物を得、これをトリチュレートおよびEtOAc/ヘキサンよりのストリッピングで、明黄色固体泡状物で単離する(88mg、45%)。
元素分析(C31H29F3N4O2・0.2H2O+0.2C6H14として)
計算値:C68.16、H5.72,N9.87、F10.04
実測値:C68.02、H5.76、N9.61、F9.65
実施例295
9−[4−[4−[(2−フェノキシベンゾイル)アミノ]−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル]ブチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド・モノ塩酸塩
A.およびB.
乾燥1,4−ジオキサン(7ml)中の実施例294/A化合物(350mg、0.65ミリモル)の溶液を、10%Pd/C(126mg)下室温にて28時間水素添加する(バルーン)。反応フラスコを排気し、雰囲気を空気で置換する。このスラリーに、トリエチルアミン(TEA)(300μl、218mg、2.15ミリモル)、次いで2−フェノキシ安息香酸クロリド(320mg、1.37ミリモル)/乾燥THF(2ml)を加える。室温で1.5時間後、混合物をセライトで濾過し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、H2Oおよび塩水で連続して洗い、次いで乾燥(Na2SO4)し、濾過し、ストリップして褐色油状物を得る。残渣をメルク(Merck)SiO2にて、フラッシュクロマトグラフィー(溶離剤としてアセトン/ヘキサン=1:1使用)で精製して、Rf0.36分(アセトン/ヘキサン=1:1)を明褐色泡状物
で得る。
混合物を分取HPLCで分離する[YMC−Pack ODS−A、B:A溶剤混合物で溶離、20分直線勾配に対して50〜100%B、次いで100%B(溶剤A:90%H2O/10%MeOH−0.1%トリフルオロ酢酸(TFA);溶剤B:10%H2O/90%MeOH−0.1%TFA);流速25ml/分、254nmで検出]。所望画分をストリップし、残渣をEtOAcと飽和NaHCO3間に分配する。有機抽出物を塩水で洗い、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、ストリップして、上記A化合物(182mg)および上記B化合物(87mg)を泡状物で得る。
C.9−[4−[4−[(2−フェノキシベンゾイル)アミノ]−2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル]ブチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド・モノ塩酸塩
上記A化合物
をMeOH(6ml)に溶解し、K2CO3(62mg)で処理する。5時間後のHPLC分析により、上記A化合物の全てが上記B化合物および2−フェノキシ安息香酸メチルエステルに変換していることが認められる。混合物をEtOAcとH2O間に分配する。有機層をH2Oおよび塩水で洗い、次いで乾燥(Na2SO4)し、濾過し、ストリップする。残渣を上述のB化合物とコンバインし、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、溶離剤としてEtOAc/ヘキサン=7:3)を行って、純粋な上記B化合物を淡黄色泡状物で得る(210mg、実施例294/A化合物より51%)。
泡状物をTHF(400μl)に溶解し、Et2O(5ml)で希釈し、140μlの4N−HCl/1,4−ジオキサンで処理する。生成する沈澱物を濾取し、減圧乾燥して標記化合物を白色固体で得る(212mg、実施例294/A化合物より48%)。
mp200〜202℃
Ms(ESI,+イオン)m/z639(M+H);(ESI,−イオン)m/z637(M−H)-
実施例296
9−[3−[[2−(ベンゾイルアミノ)−5−ピリジニル]アミノ]プロピル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド・モノ塩酸塩
(0.3モルの水、0.1モルの酢酸エチル、および0.3モルのエチルエーテルを含有)
A.
25mlの乾燥MeOH中の2.07g(6ミリモル)の実施例291/B化合物の撹拌溶液に−65℃にて、オゾン[ウェルズバッハ(Welsbach)発生器]を45分間吹き込む。該溶液に窒素を10分間吹き込み、5mlのジメチルスルフィドを加え、反応液を室温まで加温する。溶媒を除去し、残渣をEtOAcに溶かす。EtOAc層を水(3回)で洗い、乾燥(Na2SO4)し、濃縮して油状物(2.21g)とする。油状物を1%EtOAc/CH2Cl2中に充填した150gのシリカゲルにて、2%EtOAc/CH2Cl2で溶離するクロマトグラフィーに付して、1.11g(53%)の標記化合物を油状残渣で得る。
B.
50mlの乾燥THF中の7.5g(54ミリモル)の
および13ml(160ミリモル)の乾燥ピリジンの撹拌懸濁駅に、塩化ベンゾイル(8.2ml、70ミリモル)を加え、混合物を室温で20h撹拌する。反応液を濾過し、濾過液を濃縮してゴム状残渣とし、これをCH2Cl2、水、および10%NaHCO3水溶液と共にスラリー化して結晶を得る。結晶を濾取し、CH2Cl2で洗い、乾燥して7.44gの淡黄色結晶を得、これらを温95%EtOHより再結晶して、7.18g(55%)の淡黄色結晶の標記化合物(mp169〜170℃)を得る。
C.
上記B化合物(2.92g、12ミリモル)を50mlのAcOH中、1大気圧で360mgの10%Pd/Cと共に1.5h水素添加する。濃HCl(2.1ml、24.5ミリモル)を加え、固体を濾取する。湿潤固体をEtOHと共にトリチュレートし、次いで45μナイロンフィルターで濾過して濾液を得、これを濃縮して25mlの黄色スラリーとする。Et2O(150ml)を加え、固体を集め、Et2Oで洗い、2h乾燥して2.77g(81%)の標記化合物を固体で得る。
D.
上記C化合物(286mg、1ミリモル)を水に溶解し、CH2Cl2で分層する。5%NaHCO3水溶液を加え、抽出後、CH2Cl2層を5%NaHCO3、次いで水(2回)で洗い、乾燥(Na2SO4)し、濃縮して189mg(89%)の標記化合物を非晶質淡黄色固体で得る。
E.
5mlの1,2−ジクロロエタン中の180mg(0.85ミリモル)の上記D化合物および297mg(0.85ミリモル)の上記A化合物の撹拌懸濁液に、酢酸(0.29ml、5.1ミリモル)を加える。5分後、透明溶液にNaBH(OAc)3(540mg、2.55ミリモル)を加え、反応液を室温で16h撹拌する。反応液をCH2Cl2および5%NaHCO3で希釈し、各層を分離する。CH2Cl2層を5%NaHCO3および水(2回)で洗い、乾燥(Na2SO4)し、濃縮して泡状物(479mg)とする。この泡状物をCH2Cl2中に充填したシリカゲル(40g)のカラムにて、CH2Cl2/MeOH(97:3)で溶離するクロマトグラフィーに付して、429mgの純粋でない標記化合物を得る。429mg試料を40gのシリカゲルにて、CH2Cl2/EtOAc(8:2)を用いるクロマトグラフィーに付して、246mg(53%)の標記化合物をゴム状残渣で得る。
F.9−[3−[[2−(ベンゾイルアミノ)−5−ピリジニル]アミノ]プロピル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド・モノ塩酸塩
3mlの乾燥THF中の上記E化合物(243mg、0.446ミリモル)の溶液に、0.4mlの4N−HCl/ジオキサン(1.6ミリモル)を加える。透明溶液にエーテルを加え、沈澱物を集め、Et2Oで洗い、40℃/0.5mmで4h乾燥して、225mg(82%)の標記化合物を淡黄色固体(mp120〜126℃)で得る。
MS(ESI−NH3,+イオン)545(M+H);(−イオン)543(M−H)
元素分析(C31H27F3N4O2+HCl+0.3H2O+0.1EtOAc+0.3Et2Oとして)
計算値:C63.41、H5.29、N9.07、Cl5.74、F9.23
実測値:C63.40、H5.25、N8.88、Cl5.60、F9.10
実施例297
[[4−(ベンゾイルアミノ)フェニル]メチル][2−[9−[[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]カルボニル]−9H−フルオレン−9−イル]エチル]カルバミド酸1,1−ジメチルエチルエステル
A.
THF(200ml)中の9−フルオレンカルボン酸(4.2g、20ミリモル)の溶液にアルゴン下0℃にて、ブチルリチウム(18ml、2.5M、ヘキサン中、44ミリモル)を10分にわたって滴下する。やや不均質な暗黄色反応液を0℃で30分間撹拌し、次いでクロロアセトニトリル(1.5ml、24ミリモル)を3分にわたって滴下する。オレンジ色反応液を0℃で30分間撹拌し、室温まで加温し、3h撹拌する。反応液を水(100ml×2)で抽出し、コンバインした水性抽出物をEt2O(100ml)で洗う。水性層を1N−HClでpH<2に酸性化し、CH2Cl2(50ml×3)で抽出する。コンバインした有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して4.7gの明黄色固体(mp138〜145℃)を得る。
粗カルボン酸の一部(2.63g)を、アルゴン下CH2Cl2(30ml)に溶解する。N,N−ジメチルホルムアミド(40μl、0.53ミリモル)、次いで塩化オキサリル(8.0ml、2.0M、CH2Cl2中、15.9ミリモル)を加える。反応液は数分間泡立ち、室温で1.5h撹拌せしめる。反応液を減圧濃縮し、次いで高減圧下でポンプ吸引して、粗酸クロリドを得る。CH2Cl2(20ml)中の2,2,2−トリフルオロエチルアミン塩酸塩(1.71g、12.7ミリモル)の懸濁液にアルゴン下0℃にて、トリエチルアミン(4.4ml、31.8ミリモル)を加える。得られるどろどろしたスラリーを0℃で5分間撹拌し、次いで上記粗酸クロリド/CH2Cl2(10ml)溶液を5分にわたって滴下する。反応液を0℃で10分間撹拌し、CH2Cl2(50ml)で希釈し、1N−HCl(20ml×2)および飽和NaHCO3(30ml)で洗い、次いでNa2SO4上で乾燥する。蒸発して3.5gの黄色泡状物を得、これをシリカ(150g)にて、CH2Cl2で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物(2.74g、76%)を白色固体(mp159〜159.5℃)で得る。
B.
メタノール(30ml)およびクロロホルム(1.3ml、16ミリモル)中の上記A化合物(2.7g、8.2ミリモル)の溶液に、酸化プラチナ(186mg、0.82ミリモル)を加える。反応混合物を3.5日間水素添加し(バルーン)、セライトで濾過し、減圧濃縮して3.13gの粗アミン塩酸塩を得る。
THF(15ml)中の上記粗アミン塩酸塩(2.7g、7.3ミリモル)およびトリエチルアミン(1.0ml、7.3ミリモル)の撹拌溶液に0℃にて、4−ニトロベンジルブロミド(1.57g、7.3ミリモル)を加える。反応液を溶けかかった氷浴でアルゴン下一夜撹拌する。反応混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液間に分配する。水性層を酢酸エチルで1回抽出する。コンバインした有機層を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を減圧除去して黄色油状物を得、これを30%EtOAc/塩化メチレンで行なうフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を透明油状物(940mg、収率27.5%)で得る。
C.
塩化メチレン(10ml)中の上記B化合物(900mg、1.9ミリモル)および4−ジメチルアミノピリジン(280mg、2.3ミリモル)の黄色溶液に、ジ−t−ブチルジカーボネート(500mg、2.3ミリモル)を加え、反応液をアルゴン下室温で1.5h撹拌する。さらにジ−t−ブチルジカーボネート(85mg、0.46ミリモル)を加え、反応液を1h撹拌する。反応液を塩化メチレンと塩水間に分散する。有機層を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を減圧除去して黄色油状物を得、これを5%EtOAc/塩化メチレンで行なうフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、100g)で精製して、標記化合物を固体白色泡状物(944mg、収率86.6%)で得る。
D.[[4−(ベンゾイルアミノ)フェニル]メチル][2−[9−[[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]カルボニル]−9H−フルオレン−9−イル]エチル]カルバミド酸1.1−ジメチルエチルエステル
EtOAc(10ml)中の上記C化合物(860mg、1.5ミリモル)の溶液に、10%パラジウム/炭素(200mg、触媒)を加え、混合物を2h水素添加する(バルーン)。反応液をセライトで濾過し、セライトをEtOAcでリンスする。得られるアミン溶液の一部(32ml)を、次反応に用いる。
−5℃に冷却したアミン溶液(15ml、〜0.71ミリモル)に、トリエチルアミン(99μl、0.71ミリモル)、次いで塩化ベンゾイル(82μl、0.71ミリモル)を加える。反応液をアルゴン下−5℃で2h撹拌する。反応混合物を酢酸エチルと水間に分配する。有機層を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を減圧除去して透明油状物を得、これを30%EtOAc/ヘキサンで行なうフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、50g)で精製して、標記化合物を固体白色泡状物(369mg、収率80.9%)で得る。
mp96〜98℃
MS(ESI,+イオン)m/z644(M+H)
元素分析(C37H36F3N3O4として)
計算値:C69.04、H5.64、N6.53
実測値:C68.94、H5.65、N6.27
実施例298
9−[2−[[[4−(ベンゾイルアミノ)フェニル]メチル]アミノ]エチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド・モノ塩酸塩
1.1mlの4.0M−HCl/ジオキサン中の実施例297化合物(264mg、0.41ミリモル)の溶液を、アルゴン下室温で2h撹拌する。溶媒を30℃で減圧除去する。残渣をトルエンと混合し、トルエンを減圧除去して、標記化合物を白色固体で得る(193mg、収率81.1%)。
MS(ESI,+イオン)m/z544(M+H);1087(2M+H)
元素分析(C32H28F3N3O2+1HCl+0.1ジオキサン+0.1トルエンとして)
計算値:C65.49、H5.25、N6.92
実測値:C65.54、H5.50、N6.66
実施例299
9−[4−[ブトキシ(テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ)ホスフィニル]ブチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
A.
10mlの水/n−ブタノール(3:7)溶液中の1g(1.85ミリモル)の実施例186化合物の溶液に、1g(18.50ミリモル)のKOHペレットを加える。混合物を100℃に5日間加熱し、次いでn−ブタノールを蒸発除去し、凍結乾燥する。残渣をCHP20Pゲルのカラム(直径2.5cm×高さ20cm)にて、水(1L)で溶離した後、700ml水の貯槽に500mlのアセトニトリルを徐々に加えて作った勾配で溶離するMPLCで精製する。画分#34〜40をプールする。アセトニトリルを減圧除去し、水溶液を凍結乾燥して、695mg(72%)の標記化合物を白色凍結乾燥物で得る。
TLCシリカゲル(n−プロパノール/水/水性NH3=8:1:1),Rf=0.63
MS(ES−NH4OH,+イオン)m/z525(M+H+CH3CN)、501(M+NH4)、484(M+H)
元素分析(C24H28NO4PF3K+0.93H2Oとして)
計算値:C53.56、H5.59、N2.60、P5.75
実測値:C53.60、H5.56、N2.56、P5.78
B.9−[4−[ブトキシ(テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ)ホスフィニル]ブチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
3mlのトルエン中の200mg(0.38ミリモル)の上記A化合物の溶液に、アルゴン下室温にて、53μl(0.73ミリモル)のトリエチルアミン、次いで146μl(1.15ミリモル)のクロロトリメチルシランを滴下する。反応液を1h撹拌し、次いで蒸発乾固して淡黄色固体を得る。固体をアルゴン下室温にて3mlのジクロロメタンに溶解し、2滴のDMFで処理した後、283μl(0.57ミリモル)の塩化オキサリル(2.0M、ジクロロメタン中)を滴下する。反応液を0.5h撹拌し、次いで蒸発乾固して黄色固体を得る。固体をアルゴン下室温にて、3mlのTHFに溶解し、58μl(0.57ミリモル)のテトラヒドロフルフリルアルコールおよび31μl(0.38ミリモル)のピリジンで滴下処理する。反応液を18h撹拌し、次いでエーテルで希釈し、NaHCO3、塩水で洗い、乾燥(Na2SO4)し、蒸発する。75gのシリカゲルにて、ジクロロメタン/イソプロパノール(97:3)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを行い、75mg(35%)の標記化合物を淡黄色油状物で得る。
MS(FAB,±イオン)m/z568(M+H);(FAB,−イオン)566(M−H)
HRMS分子イオン(C29H38NO5PF3として)(M+H)
計算値:568.24398
実測値:568.2440
実施例300
9−[4−[ブトキシ(2−ピリジニルメトキシ)ホスフィニル]ブチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
3mlのトルエン中の200mg(0.38ミリモル)の実施例299/A化合物の溶液に、アルゴン下室温にて、53μl(0.73ミリモル)のトリエチルアミン、次いで146μl(1.15ミリモル)のクロロトリメチルシランを滴下する。反応液を1h撹拌し、次いで蒸発乾固して淡黄色固体を得る。固体をアルゴン下室温にて3mlのジクロロメタンに溶解し、2滴のDMFで処理した後、290μl(0.58ミリモル)の塩化オキサリル(2.0M、ジクロロメタン中)を滴下する。反応液を0.5h撹拌し、次いで蒸発乾固して黄色固体を得る。固体をアルゴン下RTにて、3mlのTHFに溶解し、73μl(0.77ミリモル)の2−ピリジルカルビノールで滴下処理する。反応液を18h撹拌し、次いでエーテルで希釈し、NaHCO3、塩水で洗い、乾燥(Na2SO4)し、蒸発する。65gのシリカゲルにて、ジクロロメタン/イソプロパノール(97:3)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを行い、160mg(73%)の標記化合物を淡黄色油状物で得る。
MS(ES−NH4OH,±イオン)m/z575(M+H)
元素分析(C30H34N2O4PF3+0.65H2Oとして)
計算値:C61.46、H6.07、N4.78、F9.72、P5.28
実測値:C61.07、H5.88、N5.00、F9.55、P5.26
本明細書記載の操作に従って、以下に示す追加の本発明化合物を製造する。
実施例301
9−[4−(ジプロポキシホスフィニル)ブチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(ES−NH4OH,+イオン)m/z529(M+NH4)、512(M+H)
元素分析(C26H33N4PF3+0.23CH2Cl2として)
計算値:C59.32、H6.35、N2.64、P5.83
実測値:C59.31、H6.46、N2.88、P5.68
実施例302
9−[4−[4−[[(4−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ]フェニル]ブチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
mp136〜138℃
MS(ES,−イオン)m/z622(M−H)
元素分析(C32H28N3SO5F3+2.00CH2Cl2として)
計算値:C51.60、H4.06、N5.30、S4.04
実測値:C51.70、H4.00、N5.20、S4.17
実施例303
9−[4−[4−[[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ]フェニル]ブチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
mp60〜64℃
MS(ES,−イオン)m/z622(M−H)
元素分析(C32H28N3SO5F3+0.5CH2Cl2として)
計算値:C58.60、H4.39、N6.31、S4.81
実測値:C58.61、H4.41、N6.14、S4.88
実施例304
9−[4−(ジブトキシホスフィニル)ブチル]−3,6−ジフルオロ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(ESI,M+H)+576m/z+
元素分析(C28H35F5NO4P・0.25H2Oとして)
計算値:C57.98、H6.17、N2.41
実測値:C57.95、H6.22、N2.23
実施例305
9−[3−[[5−[(2−フェノキシベンゾイル)アミノ]−2−ピリジニル]オキシ]プロピル]−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
mp104〜108℃
MS(FAB,+イオン)m/z598(M+H)
元素分析(C38H35N3O4として)
計算値:C76.36、H5.90、N7.03
実測値:C75.86、H5.80、N6.96
実施例306
9−[6−[(6−エトキシ−2−ベンゾチアゾリル)チオ]ヘキシル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(FAB,+イオン)m/z585(M+H)
元素分析(C31H31N2O2S2F3として)
計算値:C63.68、H5.34、N4.79、F9.75
実測値:C63.43、H5.37、N4.61、F9.78
実施例307
[4−[9−[[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]カルボニル]−9H−フルオレン−9−イル]ブチル]ホスホン酸ジ(1−メチルエチル)エステル
mp91〜94℃
MS(ES−NH4OH,+イオン)m/z512(M+H)
元素分析(C26H33NO4PF3+0.13CH2Cl2として)
計算値:C60.06、H6.42、N2.68、P5.93、F10.91
実測値:C60.21、H6.70、N2.68、P6.00、F10.64
実施例308
[[4−[(2−フェノキシベンゾイル)アミノ]フェニル]メチル][2−[9−[[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]カルボニル]−9H−フルオレン−9−イル]エチル]カルバミド酸1,1−ジメチルエチルエステル
mp83〜85℃
MS(ESI,+イオン)m/z753(M+NH4)
元素分析(C43H40F3N3O5+1.4H2Oとして)
計算値:C67.87、H5.67、N5.52
実測値:C67.85、H5.34、N5.42
実施例309
9−[2−[[[4−[(2−フェノキシベンゾイル)アミノ]フェニル]メチル]アミノ]エチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド・モノ塩酸塩
mp260〜262℃
MS(ESI,+イオン)m/z636(M+H)
元素分析(C38H32F3N3O3・HClとして)
計算値:C67.90、H4.95、N6.25
実測値:C56.06、H4.07、N4.93
実施例310
[1−[4−[9−[[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]カルボニル]−9H−フルオレン−9−イル]ブチル]−1H−イミダゾール−4−イル]カルバミド酸1,1−ジメチルエチルエステル
MS(ESI,+イオン)m/z543(M+H)+;(ESI,−イオン)m/z541(M−H)-
元素分析(C29H33F3N4O3+0.1C6H14として)
計算値:C64.50、H6.29、N10.16、F10.34
実測値:C64.18、H6.39、N9.86、F9.54
次に挙げる実施例311〜313には、以下に記載の固相合成法を用いる本発明化合物の製法が記載されている。
実施例311
9−[4−[(6−エトキシ−2−ベンゾチアゾリル)チオ]ブチル]−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
A.
▲PS▼=1%ジビニルベンゼン架橋ポリスチレン樹脂、100〜200メッシュ
30mlのジメチルホルムアミド(DMF)中の4.8g(120ミリモル、10当量)の水素化ナトリウム(60%鉱油分散体)の磁気撹拌懸濁液に0℃にて、50mlのDMF中の18.2g(120ミリモル、10当量)の4−ヒドロキシ−2−メトキシベンズアルデヒドの溶液を75分にわたって滴下する。反応液を室温(RT)まで加温せしめ、さらに75分間撹拌する。撹拌棒を取外し、10g(12ミリモル、1当量)のメリフィールド(Merrifield)樹脂(1.2ミリモル/gの添加、アドバンスト・ケムテク)を加える。フラスコを、渦ミキサーに設けた加熱マントルに設置し、70℃(内部温度)で26h加熱し、その間渦撹拌する。反応溶液の内容物を、焼結ガラスフリット(glass frit)(多孔度C)を持つ大きな濾過用漏斗に移し、DMF(100ml×3)、DMF/水(1:1、100ml×3)、水(100ml×2)およびMeOH(100ml×5)で連続してリンスする。樹脂を高減圧下で(0.1mmHg)72h乾燥して、11.16g(予想重量の98%)の標記生成物を粘着があり非易流動性の黄褐色樹脂で得る。該樹脂をゲル−相13C−NMRおよび元素分析(塩素および酸素)で特定決定する。
元素分析:
塩素:100%添加の場合の予想Cl量0%、実測量0.21%;樹脂の出発Cl量は4.26%、残りのClは95%樹脂添加に一致
酸素:100%添加の場合の予想量5.76%、実測量6.21%
B.
ポリエチレンフリットおよびルアー(Luer)ストップコックを備えた25mlバリアン(Varian)ポリプロピレンチューブに、500mgの上記A樹脂を加える。チューブを19mmのアルドリッチ・スバ(Aldrich Suba)隔膜でシールし、樹脂を5mlの乾燥DMFに膨潤せしめ、1分間の渦撹拌で混合し、容器を不活性雰囲気下に維持するため、真空およびN2圧を用いてDMFを除去する。オルトギ酸トリメチル(1ml)を加えた後、3.2mlのDMFおよび0.8ml(10.0ミリモル、18当量)のn−プロピルアミンを加える。反応混合物を室温で18h渦撹拌する。窒素圧および真空による反応溶液の取出し後、5mlのトリアセトキシホウ水素化ナトリウム/DMFの200mg/ml(1g、4.7ミリモル、8当量)および100μlの酢酸を加える。反応混合物を室温で8h渦撹拌する。反応溶液を取出し、樹脂をDMF(5ml×4)、DMF/水(1:1、5ml×2)、水(5ml×1)、DMF(5ml×3)およびジクロロメタン(CH2Cl2)(5ml×4)でリンスする。最後のCH2Cl2リンスは、隔膜を適切に持つチューブ内の乾燥CH2Cl2により、窒素ガスおよび真空を用いて行い、溶媒を濾去し、および反応溶液を不活性雰囲気下に保持する。標記樹脂を特性決定せずに次工程に用いる。
C.
15mlのCH2Cl2中の3.45g(10ミリモル、1当量)の実施例273/A(1)化合物に、100μlのDMFを加える。得られる溶液を0℃に冷却し、7.5ml(15ミリモル、1.5当量)の2.0M塩化オキサリル/CH2Cl2溶液を加える。泡立つ反応混合物を0℃で15分間撹拌し、次いで室温まで加温せしめる。2h後、反応混合物を濃縮して、標記粗酸クロリドを黄色がかったオレンジ色固体/油状混合物で得、これをCH2Cl2に溶解し、精製せずに用いる。
D.
ポリプロピレンチューブ内の上記B樹脂に、1mlのジイソプロピルエチルアミン(5.7ミリモル、10当量)および1mlのCH2Cl2を加え、得られる混合物を2分間混合する。チューブを氷浴で0℃に冷却し、4ml(2.2ミリモル、4当量)の上記C酸クロリド/CH2Cl2溶液を加える。得られるオレンジ色反応混合物を室温にて渦撹拌で19h混合し、次いでCH2Cl2(5ml×4)でリンスして、標記樹脂を得、これを特性決定せずに次工程に用いる。
E.
シールしたポリプロピレンチューブ内の上記D樹脂を、5mlの乾燥DMFに膨潤せしめ、2分間渦撹拌する。溶媒をN2および真空で除去し、該樹脂に4mlのDMF中の1.16g(5.5ミリモル、10当量)の6−エトキシ−2−メルカプトベンゾチアゾールの溶液を加えた後、5ml(5ミリモル、9当量)の1.0Mナトリウム・ビストリメチルシリルアミド/THF溶液を加える。渦撹拌を開始し、反応混合物を室温にて17h混合する。反応溶液を濾過し、標記樹脂をDMF(5ml×4)、DMF/水(1:1、5ml×2)、水(5ml×1)、DMF(5ml×3)およびジクロロメタン(CH2Cl2)(5ml×4)でリンスする。
F.9−[4−[(6−エトキシ−2−ベンゾチアゾリル)チオ]ブチル]−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
上記E樹脂を5mlの100%トリフルオロ酢酸で処理し、90分間渦撹拌する。反応溶液を集め、樹脂をCH2Cl2(1ml×3)でリンスし、コンバインした反応溶液およびリンス液を濃縮する。3つの平行反応からの生成物をそれぞれ、15mlのCH2Cl2に再溶解し、プールし、再濃縮して393mg(粗46%)のオフホワイト固体を得る。MeOHより再結晶して、339mg(40%)の標記化合物を白色固体で得る。
mp112〜113.5℃
MS(エレクトロスプレー、+イオン)m/z517(M+H)
元素分析(C30H32N2O2S2として)
計算値:C69.73、H6.24、N5.42、S12.41
実測値:C69.48、H6.22、N5.39、S12.25
実施例312
9−[4−[(4,5−ジフェニル−1H−イミダゾール−2−イル)チオ]ブチル]−N−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
A.
ポリエチレンフリットおよびルアー・ストップコックを備えた25mlバリアン・ポリプロピレンチューブに、500mgの実施例311/A樹脂を加える。チューブを19mmアルドリッチ・スバ隔膜でシールし、樹脂を5mlの乾燥DMFに膨潤せしめ、渦撹拌で1分間混合し、容器を不活性雰囲気下に維持するため、真空およびN2圧を用いてDMFを除去する。オルトギ酸トリメチル(1ml)を加えた後、2.6mlのDMFおよび1.46ml(1.51g、10.0ミリモル、18当量)のp−メトキシフェネチルアミンを加える。反応混合物をRTで18h渦撹拌する。窒素圧および真空で反応溶液の取出し後、5mlのトリアセトキシホウ水素化ナトリウム/DMFの200mg/ml溶液(1g、4.7ミリモル、8当量)および100μlの酢酸を加える。反応混合物を室温で8h渦撹拌する。反応溶液を取出し、樹脂をDMF(5ml×4)、DMF/水(1:1、5ml×2)、水(5ml×1)、DMF(5ml×3)およびジクロロメタン(CH2Cl2)(5ml×4)でリンスする。最後のCH2Cl2リンスは、隔膜を適切に持つチューブ内の乾燥CH2Cl2により、窒素ガスおよび真空を用いて行い、溶媒を濾去し、および反応容器を不活性雰囲気下に保持する。標記樹脂を特性決定せずに次工程に用いる。
B.
ポリプロピレンチューブ内の上記A樹脂に、1mlのジイソプロピルエチルアミン(5.7ミリモル、10当量)および1mlのCH2Cl2を加え、得られる混合物を2分間混合する。チューブを氷浴で0℃に冷却し、4ml(2.2ミリモル、4当量)の実施例311/C酸クロリド/CH2Cl2溶液を加える。得られるオレンジ色反応混合物を室温にて渦撹拌で19h混合し、次いでCH2Cl2(5ml×4)でリンスして、標記樹脂を得、これを特性決定せずに次工程に用いる。
C.
シールしたポリプロピレンチューブ内の上記B樹脂を、5mlの乾燥DMFに膨潤せしめ、2分間渦撹拌する。N2および真空で溶媒を除去する。5mlのDMF中の1.4g(5.5ミリモル、10当量)の4,5−ジフェニル−2−イミダゾールチオールの懸濁液に、5ml(5ミリモル、9当量)の1.0Mナトリウム・ビストリメチルシリルアミド/THF溶液を加える。得られるチオレートアニオン溶液を上記樹脂に加え、渦撹拌を開始し、反応混合物をRTで17h混合する。反応溶液を濾過し、標記樹脂をDMF(5ml×4)、DMF/水(1:1、5ml×2)、水(5ml×1)、DMF(5ml×3)およびジクロロメタン(CH2Cl2)(5ml×4)でリンスし、特性決定せずに次工程に用いる。
D.9−[4−[(4,5−ジフェニル−1H−イミダゾール−2−イル)チオ]ブチル]−N−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
上記C樹脂を5mlの100%トリフルオロ酢酸で処理し、90分間渦撹拌する。反応溶液を集め、樹脂をCH2Cl2(1ml×3)でリンスし、コンバインした反応溶液およびリンス液を濃縮する。3つの平行反応からの生成物をそれぞれ、15mlのCH2Cl2に再溶解し、プールし、再濃縮して729mg(粗68%)の黄色油状物を得る。シリカゲル(50g)にて2%MeOH/CH2Cl2(1L)、次いで5%MeOH/CH2Cl2(1L)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーに付して、208mg(19%)の標記化合物を白色泡状物で得る。
MS(エレクトロスプレー,+イオン)m/z650(M+H)
元素分析(C42H39N3O2S+0.63CH2Cl2として)
計算値:C71.72、H5.59、N5.97、S4.56
実測値:C71.96、H5.64、N5.94、S4.76
実施例313
9−[4−(2−チアゾリルチオ)ブチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
A.
ポリエチレンフリットおよびルアー・ストップコックを備えた25mlバリアン・ポリプロピレンチューブに、500mgの実施例311/A樹脂を加える。チューブを19mmアルドリッチ・スバ隔膜でシールし、樹脂を5mlの乾燥DMFに膨潤せしめ、渦撹拌で1分間混合し、容器を不活性雰囲気下に維持するため、真空およびN2圧を用いてDMFを除去する。オルトギ酸トリメチル(1ml)を加えた後、3.2mlのDMFおよび796μl(991mg、10.0ミリモル、18当量)の2,2,2−トリフルオロエチルアミンを加える。反応混合物をRTで18h渦撹拌する。窒素圧および真空で反応溶液の取出し後、5mlのトリアセトキシホウ水素化ナトリウム/DMFの200mg/ml溶液(1g、4.7ミリモル、8当量)および100mlの酢酸を加える。反応混合物を室温で8h渦撹拌する。反応溶液を取出し、樹脂をDMF(5ml×4)、DMF/水(1:1、5ml×2)、水(5ml×1)、DMF(5ml×3)およびジクロロメタン(CH2Cl2)(5ml×4)でリンスする。最後のCH2Cl2リンスは、隔膜を適切に持つチューブ内の乾燥CH2Cl2により、窒素ガスおよび真空を用いて行い、溶媒を濾去し、および反応容器を不活性雰囲気下に保持する。標記樹脂を特性決定せずに次工程に用いる。
B.
ポリプロピレンチューブ内の上記A樹脂に、1mlのジイソプロピルエチルアミン(5.7ミリモル、10当量)および1mlのCH2Cl2を加え、得られる混合物を2分間混合する。チューブを氷浴で0℃に冷却し、4ml(2.2ミリモル、4当量)の実施例311/C酸クロリド/CH2Cl2溶液を加える。得られるオレンジ色反応混合物を室温にて渦撹拌で19h混合し、次いでCH2Cl2(5ml×4)でリンスして、標記樹脂を得、これを特性決定せずに次工程に用いる。
C.
シールしたポリプロピレンチューブ内の上記B樹脂を、5mlの乾燥DMFに膨潤せしめ、2分間渦撹拌する。N2および真空で溶媒を除去し、該樹脂に4mlのDMF中の644mg(5.5ミリモル、10当量)の2−メルカプトチアゾールの溶液を加えた後、5ml(5ミリモル、9当量)の1.0Mナトリウム・ビストリメチルシリルアミド/THF溶液を加える。渦撹拌を開始し、反応混合物をRTで17h混合する。反応溶液を濾過し、標記樹脂をDMF(5ml×4)、DMF/水(1:1、5ml×2)、水(5ml×1)、DMF(5ml×3)およびジクロロメタン(CH2Cl2)(5ml×4)でリンスする。
D.9−[4−(2−チアゾリルチオ)ブチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
上記C樹脂を5mlの100%トリフルオロ酢酸で処理し、90分間渦撹拌する。反応溶液を集め、樹脂をCH2Cl2(1ml×3)でリンスし、コンバインした反応溶液およびリンス液を濃縮する。3つの平行反応からの生成物をそれぞれ、15mlのCH2Cl2に再溶解し、プールし、再濃縮して395mg(粗52%)のオフホワイト固体を得る。MeOHより再結晶して、342mg(45%)の標記化合物を白色固体で得る。
mp143〜144℃
MS(エレクトロスプレー,+イオン)m/z463(M+H)
元素分析(C23H21N2O2S2F3として)
計算値:C59.72、H4.58、N6.06、S13.86
実測値:C59.65、H4.58、N6.01、S13.64
実施例311〜313に記載の固相合成法を用いて、以下に示す追加の化合物を製造する。なお、「Example」は実施例と訳す、以下同様。
実施例409
注:語句「フラッシュクロマトグラフィー」とは、EMインダストリーズのSilica Gel 60(カタログ#9385−9)(230〜400メッシュ)にて10〜20psiの窒素圧下で行うクロマトグラフィーを指称する。
A.
100mlの98%ギ酸中の7.53g(50.0ミリモル)の
の撹拌溶液を、アルゴン下で3時間還流状態にする。反応混合物を冷却し、蒸発する。生成する固体残渣を100mlの濃水酸化アンモニウムと共に30分間撹拌する。固体を集め、20mlの水で洗い、40℃で減圧乾燥して、標記化合物を白色固体で得る(7.76g、95%、mp238〜240℃)。
B.
30mlのDMF中の2.50g(15.0ミリモル)の上記A化合物の撹拌溶液にアルゴン下室温にて、3.0g(22ミリモル)の炭酸カリウムを加え、30分後に6.80g(16.0ミリモル)の
(実施例273/A(2)で製造)を加える。24h後、反応混合物に200mlの水を加え反応を抑える。形成したゴム状固体を集め、水洗し、ジクロロメタンに溶解する。この溶液を水で2回、塩水で1回洗い、乾燥(MgSO4)し、蒸発する。得られる半固体を冷エーテルと共にトリチュレートし、集める。特性決定せずに、この物質と50mlのエタノール中の200mgの10%パラジウム/活性炭の撹拌スラリーを、アルゴンでパージし、3回排気する。部分排気溶液にブラッダー(bladder)を介して水素を導入する。20h後、反応混合物をアルゴンでパージし、0.45μナイロンフィルターに通し、ジクロロメタンで洗い、蒸発する。油状生成物をシリカゲルにてフラッシュクロマトグラフィー(5×25cmカラム、メタノール/酢酸エチル=3:97)で精製して、標記化合物を白色非晶質固体で得る(3.02g、上記A化合物からの全収率42%)。
C.
10mlのジクロロメタン中の1.50g(3.13ミリモル)の上記B化合物、835mg(3.13ミリモル)の
、425mgのHOAc(3.13ミリモル)および220μlのトリエチルアミン(1.58ミリモル)の溶液に、680mg(3.6ミリモル)のEDACを加える。48h後、反応混合物に飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて反応を抑え、酢酸エチルで2回抽出する。抽出物をコンバインし、乾燥(MgSO4)し、蒸発する。シリカゲルにてフラッシュクロマトグラフィー(5×20cmカラム、ヘキサン/酢酸エチル=8:17)で精製して、標記化合物を白色非晶質固体で得る(1.43g、63%)。
微量分析(C41H32F6N4O2+0.5EtOAcとして)
計算値:C67.01、H4.71、N7.27、F14.79
実測値:C66.95、H4.36、N7.36、F14.76
MS(エレクトロスプレー,+イオン)m/e727(M+H)
実施例410
注:語句「フラッシュクロマトグラフィー」とは、EMインダストリーズのSilica Gel 60(カタログ#9385−9)(230〜400メッシュ)にて10〜20psiの窒素圧下で行なうクロマトグラフィーを指称する。
A.
45mlのエタノールおよび12mlの5M塩酸中の1.53g(10.00ミリモル)の
の還流溶液に、2.00g(20.0ミリモル)の2,4−ペンタンジオンを5分にわたって加える。さらに25分の還流後、反応液を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、部分蒸発してエタノールを除去する。残留物を酢酸エチルで2回抽出する。抽出物をコンバインし、乾燥(MgSO4)し、蒸発して標記化合物を黄褐色固体で得る(1.35g、76%、mp215〜217℃)。
B.
10mlのDMF中の1.00gの上記A化合物(5.64ミリモル)の撹拌スラリーにアルゴン下室温にて、1.00g(7.2ミリモル)の炭酸カリウムを加える。30分後、2.55g(6.0ミリモル)の
(実施例273/A(2)で製造)を加え、反応液を86h撹拌する。反応混合物に30mlの水を加えて反応を抑える。得られる固体を濾別し、水洗し、ジクロロメタンに溶解する。有機抽出物を水洗し、乾燥(MgSO4)し、10gのシリカゲルに蒸発する。フラッシュクロマトグラフィー(5×25cmカラム、酢酸エチル/ジクロロメタン=3:7)で精製して、標記化合物を白色固体で得る(mp187〜189℃、2.03g、69%)。
C.
25mlのエタノール中の1.00g(1.91ミリモル)の上記B化合物および200mgの10%パラジウム/活性炭の撹拌スラリーを、アルゴンでパージし、3回排気する。部分排気溶液に、ブラッダーを介して水素を導入する。14h後、反応混合物をアルゴンでパージし、0.45μナイロンフィルターに通し、ジクロロメタンで洗う。濾液を蒸発し、次いでジクロロメタンより2回再蒸発して、標記化合物を白色泡状物で得る。この物質を精製あるいは特性決定せずに次反応に用いる。
D.
上記C化合物の全てに、10mlのジクロロメタン中の508mg(1.90ミリモル)の
、260mgのHOAt(1.91ミリモル)および132μlのトリエチルアミン(0.95ミリモル)を加え、230mg(2.2ミリモル)のEDACを加える。70h後、反応混合物に飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて反応を抑え、ジクロロメタンで2回抽出する。抽出物をコンバインし、乾燥(MgSO4)し、蒸発する。シリカゲルにてフラッシュクロマトグラフィー(5×20cmカラム、エーテル/ジクロロメタン=1:4)で精製して、標記化合物を白色固体で得る(1.10g、78%、mp110〜112℃)。
微量分析(C42H34F6N4O2として)
計算値:C68.10、H4.63、N7.56、F15.39
実測値:C67.82、H4.69、N7.31、F15.44
MS(エレクトロスプレー,+イオン)m/e741(M+H)
実施例411
下記A,BおよびC化合物の製法は、下記の参考支献に見られる操作を改変したものである。
1.S.グリバス、W.チアン、E.ロンネ、S.リンドストロムおよびK.オルソンの「Acta.Chem.Scand.」(47、521頁、1993年)
2.W.チアンおよびS.グリバスの「Synthesis」(29、1305頁、1992年)
注:語句「フラッシュクロマトグラフィー」とは、EMインダストリーズのSilica Gel 60(カタログ#9385−9)(230〜400メッシュ)にて10〜20psiの窒素圧下で行なうクロマトグラフィーを指称する。
A.
500mlの2.4M塩酸中の48.95g(0.400モル)の
の撹拌溶液にアルゴン下80℃にて、300mlの水中の88.77g(0.800モル)の二酸化セレンの温溶液を30分にわたって加える。さらに90分後、反応液を室温まで冷却し、固体を集め、水洗する。褐色固体を50℃で減圧乾燥して、標記化合物(75.10g、収率95%、mp67〜69℃)を得る。
B.
80mlの98%硫酸中の72.00g(0.365モル)の上記A化合物の撹拌溶液に10℃にて、108.0mlの98%硫酸/70%硝酸(2:1)の冷溶液を1hにわたり加える。反応混合物の温度が20℃以上に上がらないようにする。さらに60分後、反応液を750gの氷の中へ急撹拌下細い流れで注ぐ。微細黄色スラリーを濾過し、集めた固体を200ml部の冷水で5回洗う。湿ったケーキを500mlのエタノール中、ほぼ沸とうするまで加熱し、次いで室温まで冷却し、固体を集める。50℃で減圧乾燥して、標記化合物を黄色固体で得る(80.70g、収率91%、mp190〜192℃)。
微量分析(C7H5N3O2Seとして)
計算値:C34.73、H2.08、N17.36、Se32.61
実測値:C34.96、H1.97、N17.35、Se32.59
C.
ヨウ化水素酸(25.0ml、57%、189ミリモル、アルドリッチカタログ#21002−1、1.5%次亜リン酸で安定化)の撹拌溶液にアルゴン下室温にて、5.00g(20.7ミリモル)の上記B化合物を加える。反応容器を50℃に予熱した油浴に入れ、得られる濃赤色溶液を2h激しく撹拌する。室温まで冷却後、反応混合物を、50mlの水中の24g(0.2モル)の亜硫酸水素ナトリウムの撹拌スラリーに注ぐ。得られる明黄色スラリーを、50mlの水中の水酸化ナトリウム(7.5g、188ミリモル)の氷冷溶液で処理する。水性スラリーがpH8になるまで、さらに6M水酸化ナトリウムを加える。得られる濃赤色スラリーを濾過し、濾液を200ml部のクロロホルムで3回抽出する。濾過からの固体を300mlのクロロホルムに溶解し、50mlの水で1回洗う。有機抽出物をコンバインし、乾燥(Na2SO4)し、蒸発して標記化合物を濃赤色固体で得る(3.04g、収率88%、mp132〜133℃)。
D.
27mlのエタノールおよび7.2mlの5M塩酸中の1.00g(6.00ミリモル)の上記C化合物の還流溶液にアルゴン下、1.20g(12.0ミリモル)の2,4−ペンタンジオンを5分にわたって加える。さらに還流状態で60分後、反応液を冷却し、部分蒸発してエタノールを除去する。生成沈澱物を濾別し、水洗し、40℃で減圧乾燥して、標記化合物を黄褐色固体で得る(1.12g、98%、mp232〜234℃)。
E.
15mlのDMF中の1.80gの遊離塩基の上記D化合物(9.41ミリモル)の撹拌スラリーにアルゴン下室温にて、1.75g(33ミリモル)の炭酸カリウムを加える。1h後、4.26g(10.0ミリモル)の
(実施例273/A(2)で製造)を加え、反応液を86h撹拌する。反応混合物に30mlの水を加えて反応を抑える。形成するゴム状固体から液体をデカントし、次いで該固体を水洗する。半固体残渣を40mlのエーテルと共にトリチュレートする。得られる粒状固体を冷やし、濾過する。集めた固体ケーキを水洗し、丸底フラスコへ移し、トルエンより蒸発する。乾燥した残留固体を温酢酸エチルと共にトリチュレートし、濾過して4.02gの標記化合物(80%)を白色固体(mp181〜183℃)で得る。HPLC分析により、化合物純度98.7%が認められる。
F.
40mlのエタノール中の1.05g(1.96ミリモル)の上記E化合物および200mgの10%パラジウム/活性炭の撹拌スラリーを、アルゴンでパージし、3回排気する。部分排気溶液にブラッダーを介して水素を導入する。14h後、反応混合物をアルゴンでパージし、0.45μナイロンフィルターに通し、ジクロロメタンで洗う。濾液を蒸発し、次いでジクロロメタンより2回再蒸発して、標記化合物を白色泡状物で得る(0.958g、99%)。
G.
2mlのジクロロメタン中の536mg(1.00ミリモル)の上記F化合物、270mg(1.02ミリモル)の
、136mgのHOAt(1.00ミリモル)および70μlのトリエチルアミン(0.5ミリモル)の溶液に、230mg(1.2ミリモル)のEDACを加える。70h後、反応混合物に飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて反応を抑え、ジクロロメタンで2回抽出する。抽出物をコンバインし、乾燥(MgSO4)し、蒸発する。シリカゲルにてフラッシュクロマトグラフィー(5×20cmカラム、ヘキサン/酢酸エチル=1:9)で精製して、標記化合物を白色非晶質固体で得る(440mg、58%)。
微量分析(C43H36F6N4O2+1.4H2O+0.2EtOAcとして)
計算値:C65.96、H5.11、N7.02
実測値:C65.95、H4.72、N7.08
MS(エレクトロスプレー,+イオン)m/e755(M+H)
Gの製造(別法):
15mlのジクロロメタン中の1.72g(6.47ミリモル)の
の撹拌スラリー[ドリエリテ(Drierite)充填チューブ大気水分より保護]に、0.85ml(9.74ミリモル)の塩化オキサリル、次いで0.1mlのDMFを加える。ガスが発生し、数分以内に無色溶液が形成する。1h後、IRにより反応が完全に起ったことが認められる。反応液をジクロロメタンより2回蒸発し、次いで10mlのジクロロメタンで再希釈する。この溶液を、3.21gの上記F化合物および1.00ml(7.17ミリモル)のトリエチルアミンの溶液にアルゴン下0℃にて滴下する。全滴下に20分を要し、次いで反応液を室温まで加温する。90分後、反応混合物に飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて反応を抑え、ジクロロメタンで2回抽出する。抽出物をコンバインし、乾燥(MgSO4)し、蒸発する。酢酸エチル/ヘキサンより再結晶して、標記化合物を白色固体で得る(mp126〜128℃、3.86g、収率81%)。
実施例412
注:語句「フラッシュクロマトグラフィー」とは、EMインダストリーズのSilica Gel 60(カタログ#9385−9)(230〜400メッシュ)にて10〜20psiの窒素圧下で行なうクロマトグラフィーを指称する。
A.
19mlの98%ギ酸中の1.586g(9.49ミリモル)の実施例411/C化合物の還流溶液をアルゴン下、90分間撹拌する。反応混合物を冷却し、蒸発する。シロップ状残渣を20mlの濃水酸化アンモニウム溶液で注意深く処理し、15分間撹拌する。得られる黄褐色固体を集め、20mlの冷水で洗い、40℃で減圧乾燥して、標記化合物を黄褐色固体で得る(1.63g、97%、mp237〜239℃)。
微量分析(C8H7N3O2+0.12H2Oとして)
計算値:C53.58、H4.07、N23.43
実測値:C53.66、H3.88、N23.62
B.
15mlのDMF中の1.587gの上記A化合物(8.96ミリモル)の撹拌スラリーにアルゴン下室温にて、1.50g(10.9ミリモル)の炭酸カリウムを加える。1h後、4.26g(10.0ミリモル)の
(実施例273/A(2)で製造)を加え、反応液を20h撹拌する。反応混合物に水を加えて反応を抑える。形成したゴム状固体から液体をデカントし、次いで水洗する。半固体残渣を酢酸エチルに溶解し、水で2回、塩水で1回洗い、乾燥(MgSO4)する。シリカゲルにてフラッシュクロマトグラフィー(5×20cmカラム、酢酸エチル/ヘキサン=57:43)で2回精製して、3.05gの標記化合物(45%)を白色非晶質固体で得る。
C.
20mlのエタノール中の500mg(0.96ミリモル)の上記B化合物および200mgの10%パラジウム/活性炭の撹拌スラリーを、アルゴンでパージし、3回排気する。部分排気溶液にブラッダーを介して水素を導入する。14h後、反応混合物をアルゴンでパージし、0.45μナイロンフィルターに通し、ジクロロメタンで洗う。濾液を蒸発し、次いでジクロロメタンより2回再蒸発して、標記化合物を白色泡状物で得る(0.455g、97%)。
D.
4mlのジクロロメタン中の411mg(0.834ミリモル)の上記C化合物、222mg(0.85ミリモル)の
、114mgのHOAt(0.838ミリモル)および58μlのトリエチルアミン(0.4ミリモル)の溶液に、190mg(1.0ミリモル)のEDACを加える。66h後、反応混合物に飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて反応を抑え、ジクロロメタンで2回抽出する。抽出物をコンバインし、乾燥(MgSO4)し、蒸発する。シリカゲルにてフラッシュクロマトグラフィー(5×20cmカラム、2Lのヘキサン/酢酸エチル(1:4)、次いでヘキサン/酢酸エチル(1:5))で精製して、標記化合物を白色非晶質固体で得る(258mg、42%)。
微量分析(C42H34F6N4O2+0.5H2O+0.5EtOAcとして)
計算値:C66.58、H4.95、N7.06
実測値:C66.63、H4.67、N7.28
MS(エレクトロスプレー,+イオン)m/e741(M+H)
実施例413
下記A,BおよびC化合物の製法は、下記参考文献に見られる操作を改変したものである。
1.S.グリバス、W.チアン、E.ロンネ、S.リンドストロムおよびK.オルソンの「Acta.Chem.Scand.」(47、521頁、1993年)
2.W.チアンおよびS.グリバスの「Synthesis」(29、1305頁、1992年)
注:語句「フラッシュクロマトグラフィー」とは、EMインダストリーズのSilica Gel 60(カタログ#9385−9)(230〜400メッシュ)にて10〜20psiの窒素圧下で行なうクロマトグラフィーを指称する。
A.
75.0mlの1M−HCl中の5.30g(25.0ミリモル)の
の撹拌溶液にアルゴン下80℃にて、37.5mlの水中の二酸化セレン(5.55g、50.0ミリモル)の溶液を0.5hにわたって加える。幾つかの固体が形成する。反応液を80℃でさらに0.5h撹拌し、次いで0℃に冷却する。得られる固体を集め、水洗し、50℃で減圧乾燥する。濾液を酢酸エチル(80ml×2)で抽出する。コンバインした抽出物を塩水で2回洗い、乾燥(Na2SO4)し、蒸発して追加の固体を得る。固体をコンバインして、標記化合物を褐色固体で得る(5.09g、95.5%、mp108〜109℃)。
B.
98%H2SO4(40ml)中の上記A化合物(4.70g、22.1ミリモル)の撹拌溶液に5℃にて、98%H2SO4(8ml)および70%HNO3(4ml)の冷溶液を0.5hにわたり滴下する。5℃でさらに1h後、反応混合物を氷(40g)に注ぐ。幾つかの黄色固体が形成する。溶液を1N−NaOHでpH10〜11に中和し、酢酸エチルで抽出し、塩水で2回洗い、乾燥(Na2SO4)し、蒸発して標記化合物(5.25g、92.0%)を黄色固体(mp234〜235℃)で得る。
C.
濃HCl(60ml)中の上記B化合物(5.10g、19.8ミリモル)の撹拌溶液にアルゴン下室温にて、57%HI溶液(6ml)を15分にわたり滴下する。さらに2h後、5%NaHSO3溶液(60ml)を加え、反応混合物を80℃に0.5h加熱する。室温まで冷却後、暗色混合物を酢酸エチル(200ml)に加え、0.5h撹拌する。混合物を4N−NaOHで5℃にてpH9〜10に中和し、セライトで濾過する。酢酸エチル層を塩水で2回洗い、乾燥(Na2SO4)し、蒸発して標記化合物(2.07g、57.1%)を赤色固体(mp114〜116℃)で得る。
D.
5M−HCl(6ml)およびEtOH(40ml)中の上記C化合物(1.00g、5.46ミリモル)の撹拌還流溶液にアルゴン下、2,4−ペンタンジオン(1.10g、11.0ミリモル)を加える。0.5h還流後、反応混合物を氷浴で冷却し、飽和NaHCO3溶液で中和する。得られる黄色沈澱物を濾別し、水およびエチルエーテルで洗う。次いで得られる固体を温酢酸エチルに溶解し、乾燥(Na2SO4)し、蒸発して標記化合物(0.827g、73.0%)を黄色固体(mp200〜201℃)で得る。
微量分析(C9H9N3O3+0.36Et2Oとして)
計算値:C53.62、H5.43、N17.97
実測値:C54.04、H5.08、N18.35
E.
DMF(5ml)中の上記D化合物(0.800g、3.86ミリモル)およびK2CO3(0.680g、4.94ミリモル)の溶液をアルゴン下、室温で0.5h撹拌する。混合物に、
(実施例273/A(2)で製造)(1.75g、4.11ミリモル)を加える。16h後、反応混合物に水(50ml)を加える。得られる黄色沈澱物を濾別する。次いで固体をCH2Cl2に溶解し、水洗し、乾燥(Na2SO4)し、蒸発する。残渣をシリカゲルにて、フラッシュクロマトグラフィー(5×18cmカラム、酢酸エチル)で精製して、標記化合物(1.42g、66.6%)を黄色固体(mp87〜89℃)で得る。
微量分析(C29H27F3N4O4+0.25AcOEtとして)
計算値:C62.71、H5.09、N9.75、F9.92
実測値:C62.33、H4.86、N9.67、F10.17
F.
10%パラジウム/活性炭(0.230g、9.56%ミリモル)にアルゴン下、EtOH(35ml)および上記E化合物(1.25g、2.26ミリモル)を加える。溶液に室温にてブラッダーを介して水素を導入する。16h撹拌後、反応混合物をセライトで濾過し、濃縮して標記化合物(1.09g、92.4%)を明黄色固体(mp80〜81℃)で得る。
微量分析(C29H29F3N4O2+0.55H2Oとして)
計算値:C65.41、H5.70、N10.52、F10.70
実測値:C65.12、H5.56、N10.72、F11.15
G.
CH2Cl2(2ml)中の上記F化合物(0.870g、1.58ミリモル)、
(0.420g、1.58ミリモル)およびHOAt(0.240g、1.74ミリモル)の溶液にアルゴン下、EDAC(0.330g、1.74ミリモル)およびEt3N(0.080g、0.790ミリモル)を加える。室温で24h撹拌後、さらにCH2Cl2(1ml)を加え、撹拌をさらに12h続ける。反応混合物に飽和NaHCO3溶液を加え、これを酢酸エチルで抽出し、水洗し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮する。残渣をシリカゲルにて、フラッシュクロマトグラフィー(5×18cmカラム、酢酸エチル、次いでメタノール/酢酸エチル(1:99))で精製して、標記化合物(0.512g、42.0%)を白色非晶質固体(mp132〜134℃)で得る。
微量分析(C43H36F6N4O3+0.3AcOEt+0.5H2Oとして)
計算値:C65.85、H4.93、N6.95、F14.14
実測値:C65.93、H4.69、N6.90、F14.44
実施例414
A.
乾燥THF(90ml)中の9−フルオレンカルボン酸(20.0g、92.3ミリモル)の溶液を20分間減圧下に置き、溶解した酸素を除去し、次いで1.0Mリチウム・t−ブトキシド/THFの冷却(0℃、氷/塩浴)溶液(212ml、2.23当量)にカニューレで注入する。氷浴を取外し、反応混合物を室温で1.0h撹拌した後、緑色懸濁液を注射器にて1,3−ジブロモプロパン(18.5ml、1.96当量)で処理する。暗色混合物を室温で19時間撹拌し、次いで30%ヘプタン/EtOAc(300ml)とH2O(250ml)間に分配し、水性相をH2O(70ml×3)で再抽出する。コンバインした水性抽出物を2.0N−HClでpH2.0に酸性化し、CH2Cl2(190ml×4)で抽出し、コンバインしたCH2Cl2抽出物を乾燥(無水MgSO4)し、濾過し、蒸発乾固し、減圧乾燥して粗酸をシロップで得る(32g)。
粗酸を乾燥CH2Cl2(190ml)に溶解し、0℃に冷却し(氷/塩浴)、乾燥DMF(0.32ml、0.4当量)および(COCl)2(8.2ml、94ミリモル)で処理し、0℃で5分間、次いで室温で2.0時間撹拌する。他方、トリフルオロエチルアミン塩酸塩(13.8g、102ミリモル)を乾燥CH2Cl2(225ml)に溶解し、0℃に冷却し(氷/塩浴)、Et3N(51.5ml)で処理し、10分間撹拌する。酸混合物をアミン溶液にカニューレ注入し、0℃で撹拌し、反応混合物を一夜室温にせしめる。反応混合物をH2O(190ml×2)、1.0N−HCl(320ml)、H2O(190ml)および飽和NaHCO3(190ml)で連続して洗い、乾燥(無水MgSO4)し、濾過し、蒸発乾固し、減圧乾燥する。粗生成混合物をシリカゲルカラム(メルク、4”×13”)にて、カラムをEtOAc/ヘキサン(1:4)で溶離するクロマトグラフィーに付して、標記化合物を固体泡状物で得る(22g、57.8%)。
Rf0.38(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン=1:4、UV、PMA)
mp106〜108℃
B.
乾燥DMF(7.0ml)中の上記A化合物(2.0g、4.85ミリモル)、5−ニトロベンズイミダゾール(870mg、5.33ミリモル)および無水K2CO3(737mg、5.34ミリモル)の混合物を、室温で3日間撹拌し、次いで減圧濃縮する。残留シロップをEtOAc(50ml×2)とH2O(13ml)間に分配し、コンバインした有機抽出物をH2O(13ml×3)および塩水(13ml)で洗い、乾燥(無水Na2SO4)し、濾過し、蒸発乾固し、減圧乾燥する。粗生成混合物を温CH3CN(25ml×2)と共にトリチュレートし、温濾過して白色固体(584mg)を得る。粗濾液を濃縮て固体混合物とし、シリカゲルカラム(メルク、200g)にて、カラムをCH2Cl2/EtOAc(3:1、4L)で溶離するクロマトグラフィーに2回付して、ジアステレオマー的に豊富な標記化合物(1.197g、50.3%、mp207〜208℃)を得る。
TLC:Rf0.37(シリカゲル、EtOAc/CH2Cl2=6:4、UV)
C.
乾燥CH3OH(10ml)中の上記B化合物(200mg、0.4ミリモル)の溶液を、10%Pd/C(40mg)で処理し、室温にて20時間水素添加する(バルーン)。反応混合物をCH3OH(10ml)で希釈し、ミリポアユニットのセライトパッドで濾過し、パッドをCH3OH(10ml×3)で十分に洗う。コンバインした濾液を蒸発乾固し、減圧乾燥して粗アミンをシロップ(196mg)で得る。
粗アミンを乾燥CH2Cl2(5.0ml)に溶解し、4’−(トリフルオロメチル)−2−ビフェニルカルボン酸(110mg、0.42ミリモル)、HOBt・H2O(57mg、0.42ミリモル)およびEDAC(88mg、0.46ミリモル)で処理し、室温で20時間撹拌する。反応混合物をEtOAc(15ml×2)と飽和NaHCO3(3.0ml)間に分配し、コンバインした有機抽出物をH2O(3.0ml×3)および塩水(3.0ml)で洗い、乾燥(無水Na2SO4)し、濾過し、蒸発乾固し、減圧乾燥する。粗生成混合物をシリカゲルカラム(メルク、70g)にて、カラムをEtOAc/ヘキサン(1:2)、EtOAc、次いでCH2Cl2/MeOH(100:3)で溶離するクロマトグラフィーに付して、純粋な遊離塩基(207mg)を得る。
このアダクト(207mg)を乾燥ジオキサン(2.6ml)に溶解し、4.0M−HCl/ジオキサン(0.21ml、2.83当量)で処理し、数分間渦撹拌し、次いで乾燥Et2O(35ml)で希釈し、形成する固体を引掻く。上層液をデカントし、固体を乾燥Et2O(15ml×2)で洗って、標記化合物を固体で得る(163.8mg、53.6%、mp155〜165℃、収縮が150℃で開始)。
元素分析(C40H30F6N4O2・HCl・0.8H2Oとして、有効分子量=763.57)
計算値:C62.92、H4.30、N7.34
実測値:C62.93、H4.37、N7.11
実施例415
N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9−[3−[[2−[[[4’−(3,3,3−トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−5−ピリジニル]アミノ]プロピル]−9H−フルオレン−9−カルボキサミド・モノ塩酸塩
A.
40mlの乾燥CH2Cl2および40mlのDMF中の
(5.32g、、20ミリモル)の撹拌溶液に窒素下室温にて、15.0mlの2M塩化オキサリル/CH2Cl2(30ミリモル)をゆっくり加える。反応液を室温で2h撹拌し、濃縮して油状物とし、これを2h減圧乾燥し、次いで−40℃で一夜貯蔵して、粗標記化合物を非晶質固体で得る。
B.
15mlの乾燥THF中の3.41g(12ミリモル)の上記A化合物、1.25g(9ミリモル)の
、および2.9ml(36ミリモル)の乾燥ピリジンの混合物を、アルゴン下室温にて20h撹拌し、濾過する。濾液を蒸発して残渣を得、これをCH2Cl2、水、および10%Na2CO3に溶かす。CH2Cl2層を希Na2CO3(2回)および水(2回)で洗い、乾燥(Na2SO4)し、濃縮して黄色ゴム状残渣とする(4.72g)。この残渣を450gのシリカゲルにて、CHCl3を用いるクロマトグラフィーに付し、濃縮し、次いでEtOAcより濃縮して2.63g(57%)の標記化合物を白色固体で得る。
C.
上記B化合物(2.45g、6.33ミリモル)を60mlの氷酢酸中、350mgの10%Pd/Cと共に1気圧で1.5h水素添加する。濃HCl(1.1ml、13ミリモル)を加え、混合物を濾過し、濾液を濃縮して残留油状物とする。油状物を95%EtOHより濃縮し、油状残渣をEt2Oよりトリチュレートして、2.41g(89%)の標記化合物を固体で得る。
D.
上記C化合物(430mg、1ミリモル)を、CH2Cl2および5%NaHCO3と共に振とうする。CH2Cl2抽出物を5%NaHCO3(2回)、次いで水(2回)で洗い、乾燥(Na2SO4)し、濃縮して342mg(96%)の標記化合物を黄色泡状物で得る。
D(1).
実施例296/Aの記載に準じ、上記D(1)化合物を製造する。
E.
6mlの1,2−ジクロロエタン中の上記D化合物(342mg、0.96ミリモル)、上記D(1)化合物(335mg、0.96ミリモル)、氷酢酸(0.33ml、5.8ミリモル)およびNaBH(OAc)3(610mg、2.88ミリモル)の混合物を、アルゴン下室温にて17h撹拌する。混合物をCH2Cl2で希釈し、有機物を5%NaHCO3(3回)、次いで水(2回)で洗い、乾燥(Na2SO4)し、濃縮して泡状残渣とする(772mg)。この残渣をCH2Cl2/EtOAc(85:15)に充填した70gのシリカゲルにて、該溶剤、次いでCH2Cl2/EtOAc(80:20)で溶離するクロマトグラフィーに付して、329mg(50%)の標記化合物を残渣で得る。
F.
4mlの乾燥THF中の上記E化合物(320mg、0.46ミリモル)の溶液に、0.5mlの4N−HCl/ジオキサン、次いでEt2Oを加える。沈澱物を集め、Et2Oで洗い、40℃で1h減圧乾燥して、251mg(75%)の標記化合物を淡黄色固体(mp128〜132℃)で得る。
元素分析(C38H30F6N4O2+HCl+0.75H2O+0.15Et2Oとして)
計算値:C61.84、H4.57、N7.47、Cl4.73、F15.20
実測値:C61.91、H4.41、N7.40、Cl4.81、F15.48
MS(ESI−NH3,+イオン)689(M+H);(−イオン)687(M−H)
TLC(シリカゲル),Rf=0.50、CH2Cl2/CH3OH=19:1
実施例416
N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9−[3−[5−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−1,3−ジオキサン−2−イル]プロピル]−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
実施例416A
注:語句「フラッシュクロマトグラフィー」とは、EMインダストリーズのSilica Gel 60(230〜400メッシュ)にて10〜20psiの窒素圧下で行なうクロマトグラフィーを指称する。
A.
24mlのTHF中の9H−フルオレンカルボン酸(5.00g、23.7ミリモル)の溶液を−12℃にて、アルゴンで3回パージおよび排気する。この溶液をカニューレで、50mlのリチウム・t−ブトキシド(1M、THF中、50.0ミリモル)のアルゴンパージ溶液に−12℃にて5分にわたり加える。1h後、溶液を室温まで加温し、Br(CH2)3CH=CH2(5.6ml、48ミリモル)を一定流れで加える。70h後、1M塩酸で反応を抑え、酢酸エチルで2回抽出する。有機抽出物をコンバインし、乾燥(MgSO4)し、蒸発する。
白色固体を撹拌し、室温で25mlのジクロロメタンにスラリー化し、この間、塩化オキサリル(3.5ml、40ミリモル)およびDMF(0.2ml)を加える。1h後、黄色溶液をジクロロメタンより2回蒸発し、20mlのジクロロメタンに再溶解する。この溶液を、30mlのジクロロメタン中の1,1,1−トリフルオロエチルアンモニウムクロリド(4.10g、30.0ミリモル)およびEt3N(12.5ml、89.7ミリモル)の撹拌溶液にアルゴン下0℃にて加える。1h後、10%クエン酸溶液で反応を抑える。有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、蒸発する。シリカゲルにてフラッシュクロマトグラフィー(5×20cmカラム、ヘキサン/ジクロロメタン=1:1)で精製し、ヘキサン中のトリチュレート後に、標記化合物(5.40g、収率63%)を白色固体(mp47〜49℃)で得る。
B.
ドリエリテ充填チューブで保護した、100mlのジクロロメタン中の上記A化合物(3.59g、10.0ミリモル)の溶液を−78℃にて、ウェルズバッハ(Welsbach)のオゾン発生機から発生するオゾン/酸素流により、青色が持続するまで20分間処理する。トリフェニルホスフイン固体(2.70g、10.1ミリモル)を加え、反応液を室温まで加温する。24h後、反応混合物を部分蒸発し、シリカゲルにてフラッシュクロマトグラフィー(5×20cmカラム、エーテル/ジクロロメタン=3:197)で精製して、標記化合物を低融点固体で得る(3.40g、94%)。
C.
10mlのジクロロメタン中の1.33g(5.00ミリモル)の
、0.455g(5.00ミリモル)の
、0.750g(5.0ミリモル)のHOBtおよび0.5ml(3.6ミリモル)のトリエチルアミンの撹拌溶液にアルゴン下室温にて、1.0g(5.25ミリモル)のEDACを少量づつ、3分にわたって加える。16h後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で1回、塩水で1回、10%クエン酸溶液で1回洗い、乾燥(MgSO4)し、蒸発する。シリカゲルにてフラッシュクロマトグラフィー(5×15cmカラム、酢酸エチル)で精製して、標記化合物を白色固体で得る(mp146〜148℃、1.23g、収率72%)。
D
E.
2mlのジクロロメタン中の上記C化合物(340mg、1.00ミリモル)および上記B化合物(362mg、1.00ミリモル)の撹拌スラリーにアルゴン下室温にて、98%メタンスルホン酸(10μl、0.15ミリモル)を加える。14h後、得られる無色溶液に飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて反応を抑え、ジクロロメタンで2回抽出する。有機抽出物をコンバインし、乾燥(Na2SO4)し、蒸発する。油状残渣をシリカゲルにて、フラッシュクロマトグラフィー(5×25cmカラム、EtOAc/ヘキサン=1:1)で部分精製して、2つの画分を得る。
異性体A(実施例416)
80mg、収率12%
TLC:Rf=0.46(Silica Gel 60にて、EtOAc/ヘキサン=3:2)
融点210〜212℃
異性体B(実施例416A)
420mg、収率62%
TLC:Rf=0.37(Silica Gel 60にて、EtOAc/ヘキサン=3:2)
融点85〜88℃
マススペクトロメトリー:(エレクトロスプレー,+イオン)m/z700(M+NH4 +)、683(M+H)
微量分析(C37H33F6N2O5Pとして)
計算値:C65.10、H4.73、N4.10、F16.70
実測値:C65.19、H4.91、N3.86、F16.52
実施例417
N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9−[3−[[5−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−2−ピリジニル]オキシ]プロピル]−9H−フルオレン−9−カルボキサミド・トリフルオロアセテート
A.
9H−フルオレンカルボン酸(8.0g、38ミリモル)/THFの溶液(150ml)に0℃にて、1Mリチウム・t−ブトキシド(76ml、76ミリモル)/THF溶液を加える。塩基の添加後、反応混合物をRTで2h激しく撹拌する。反応混合物を1−ブロモ−3−ブテン(8.00g、60ミリモル)で処理し、一夜撹拌する。TLCにより、出発酸がなお存在する痕跡が認められる。反応混合物をさらに5ml(5ミリモル)のリチウム・t−ブトキシドで処理し、混合物を一夜撹拌する。混合物にNH4Cl溶液を加えて反応を抑え、KHSO4溶液でpH2に調整する。混合物を酢酸エチル(400ml)で希釈し、水洗する。有機層を乾燥(MgSO4)し、溶媒を減圧除去して、オフホワイト泡状物を得、これをヘキサンとのトリチュレートで部分精製して、式:
の白色固体(9.5g)を得る。
この粗酸(9.5g、36ミリモル)/ジクロロメタン(200ml)の溶液に、塩化オキサリル(23ml、46ミリモル)/ジクロロメタンの2M溶液、次いで2滴のDMFを加える。反応液をアルゴン下RTにて2h撹拌する(激しく泡立ち)。溶媒を減圧蒸発し、残渣をTHF(150ml)に溶解する。混合物をCF3CH2NH2・HCl塩(5.4g、40ミリモル)およびトリエチルアミン(8.00g、78ミリモル)で処理し、RTで6h撹拌する。反応物を酢酸エチル(300ml)で希釈し、1N−HClおよび飽和K2CO3溶液で洗う。有機層を乾燥(MgSO4)し、溶媒を減圧除去して、オフホワイト固体を得、これをメタノールからの再結晶で精製し、4.5gの標記化合物を白色固体で得る。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、別途3.5gの標記化合物を白色固体で得る(全収量8.0g、64%)。
B.
ジクロロメタン/メタノール(1:1)の50ml混合物中の上記A化合物(3.00g、8.7ミリモル)の溶液を−78℃にて、オゾン/酸素流で35分間処理する。混合物は明灰色に変わり、TLCにより出発オレフィンの消費が認められる。反応混合物をNaBH4ペレット(1.03g、27ミリモル)で処理し、RTで一夜撹拌する。混合物に50mlのNH4Cl溶液および150mlの酢酸エチルを加えて反応を抑える。各層を平衡にし、分離する。有機画分を乾燥(MgSO4)し、濃縮する。残渣をシリカゲルにて、酢酸エチル/ヘキサン(1:1)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、2.6g(85%)の標記化合物を白色固体で得る。
mp112〜114℃
C.
上記B化合物(2.50g、7.16ミリモル)/THF溶液を、0℃にてNaH(192mg、8ミリモル)で処理する。1h後、アルコキシドを1.30g(8ミリモル)の2−ブロモ−5−ニトロピリジンで処理する。混合物をRTで一夜撹拌し、さらに36mg(1.5ミリモル)のNaHを加える。さらに4h撹拌後、反応混合物にNaHCO3溶液を加えて反応を抑え、酢酸エチルで抽出する。有機画分を乾燥(MgSO4)し、濃縮する。残渣をシリカゲルにて、酢酸エチル/ヘキサン/ジクロロメタン(6:12:1)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、3.12g(92%)の標記化合物を白色固体で得る。
D.
上記C化合物(3.00g、6.4ミリモル)/酢酸エチル(50ml)の溶液を、200mgの10%Pd/炭素で処理し、H2の雰囲下(バルーン圧)に置く。一夜撹拌後、混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮して、どろどろした油状物形状の標記化合物とする
E.
上記D粗アミン(3.0g、6.3ミリモル)をトルエン(20ml×2)よりストリップし、ポンプ吸引して完全乾燥を確保する。アミンを100mlのTHFで希釈し、0℃に冷却する。溶液を10mlのジクロロメタン中の実施例415/A酸クロリド(1.75g、6.1ミリモル)で処理する。次いで混合物をトリエチルアミン(0.64g、6.3ミリモル)で処理し、スラリーが生成する。どろどろした混合物をRTで1時間撹拌し、50mlのNaHCO3溶液および100mlの酢酸エチルで希釈する。各層を平衡にし、分離する。有機画分を乾燥(MgSO4)し、濃縮し、シリカゲルにて酢酸エチル/ヘキサン(3:7)、次いで酢酸エチル/ヘキサン(1:1)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、4.00g(92%)の標記化合物をオフホワイト固体で得る。
mp115〜120℃
TLCシリカゲル(酢酸エチル/ヘキサン=3:7),Rf=0.50
マススペクトル(ES−NH3,+イオン)m/z690(M+H)
元素分析(C38H29N3O3F6+0.5H2O+HClとして)
計算値:C61.34、H4.33、N5.65、Cl4.76
実測値:C60.90、H4.30、N5.36、Cl4.97
実施例418
N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9−[4−[4−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−1H−インドール−1−イル]ブチル]−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
A.
DMF(50ml)中の未洗浄水素化ナトリウム(1.09g、鉱油中60重量%、27.2ミリモル)の懸濁液に0℃にて、DMF(20ml)中の4−ニトロインドール(4.0g、24.7ミリモル)の溶液を5分にわたってゆっくり加える。飛散ガスの泡立ちに伴なって、即座に濃赤色への変色が起こる。反応混合物を0℃で5分間、次いでRTで40分間撹拌する。DMF(20ml)中の実施例273/A(2)化合物(12.6g、29.6ミリモル)の溶液を加え、反応混合物をRTにて週末にかけて撹拌する(トータル64h)。回転エバポレータにて高減圧下で溶媒を除去し、得られるオレンジ色残渣をEtOAc(200ml)とH2O(50ml)間に分配する。有機層をH2O(50ml×2)および塩水(50ml)で洗い、MgSO4上で乾燥し、濃縮して黄色泡状物とする。粗生成物をシリカゲル(600g)にて、20%〜25%〜30%EtOAc/ヘキサンのステップ勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物(10.9g、73%)を黄色泡状物で得る。
B.
EtOAc(50ml)中の上記A化合物(7.47g、14.7ミリモル)および10%パラジウム/炭素(780mg、0.737ミリモル)の混合物を、H2バルーン下RTにて5h水素添加し、セライトで濾過し、EtOAc(50ml×2)で洗う。濾液を濃縮し、高減圧下で乾燥して、標記化合物(7.12g、100%)を白色泡状物で得る。
C.
CH2Cl2(30ml)中の上記B化合物(5.2g、10.9ミリモル)およびトリエチルアミン(2.0ml、14.2ミリモル)の溶液に0℃にて、実施例415/A化合物(12ml、1.0M、CH2Cl2中、12.0ミリモル)を5分にわたって加える。濁った反応混合物を0℃で10分間撹拌し、EtOAc(200ml)で希釈し、飽和NaHCO3(50ml×2)および塩水(50ml)で洗い、MgSO4上で乾燥し、濃縮して金色泡状物とする。粗生成物を最小量のCH2Cl2に溶解し、次いでシリカゲル(400g)にて、30%〜40%EtOAc/ヘキサンのステップ勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物(7.74g、89%)を淡黄色泡状物で得る。NMRにより、生成物はEtOAcを含有することが示される。
元素分析(C42H33F6N3O2+0.5C4H8O2として)
計算値:C68.65、H4.84、N5.46、F14.81
実測値:C68.38、H4.55、N5.44、F14.82
実施例419
N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9−[3−[[2−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−5−ピリジニル]オキシ]プロピル]−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
A.
40mlの氷酢酸中の2.02g(5.66ミリモル)の実施例415/D化合物の撹拌溶液にN2下室温にて、亜硝酸ナトリウム(587mg、8.5ミリモル)を少量づつ加える。反応液を室温で45分間撹拌し、次いで408mg(6.8ミリモル)の尿素を加え、過剰のHONOを破壊し、撹拌を2時間続ける。反応液を徐々に90℃まで加熱し(N2発生)、次いで115℃まで3時間にわたって加熱し、そして室温まで冷却する。溶媒を減圧除去し、残渣をCH2Cl2および希NaHCO3に溶かす。CH2Cl2層を希NaHCO3(2回)および水(2回)で洗い、乾燥(Na2SO4)し、濃縮して油状残渣(2.29g)とする。CH2Cl2中に充填した200gのシリカゲルにて溶離するフラッシュクロマトグラフィーに付し、標記化合物(画分A265mg、および画分B763mg)を得、これをさらに精製せずに用いる。
B.
10mlのCH3OHおよび6mlの2N−KOH中の上記A化合物(763mg)の溶液を、室温で20時間撹拌し、濃縮して残渣とし、これをEt2Oおよび水に溶かし、Et2Oで2回抽出する。水性相をEt2Oで分層し、希HClでpH5.2に調整する。Et2Oで2回抽出後、酸性Et2O抽出物を乾燥(Na2SO4)し、濃縮して残渣とする。この残渣をCH2Cl2より結晶化して、439mgの標記化合物を得る。上記265mg画分の上記A化合物の同様な処理により、別途87mgの標記化合物を得、トータル526mg(26%、2ステップ)の標記化合物とする。
C.
50mg(0.143ミリモル)の実施例417/B化合物、64mg(0.179ミリモル)の上記B化合物および41mgのトリフェニルホスフインを、トルエンと共に共沸蒸発し(3回)、次いで2時間減圧乾燥した後、0.5mlの新蒸留THFに溶解する。0℃で冷却したこの溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート(24.8μl、0.157ミリモル)を滴下し、得られる混合物をアルゴン下室温にて18時間撹拌し、次いでEtOAcで希釈し、水、塩水で洗い、MgSO4上で乾燥する。濾液を濃縮し、セライトに吸着せしめ、20〜30%EtOAc/ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーに付して、76.4mgの生成物を油状残渣で得る。さらに分取HPLCを用いて精製を行ない、凍結乾燥して56.5mg(収率57%)の純粋な標記化合物を白色粉末で得る。
微量分析(C38H29N3F6O3+0.60H2Oとして)
計算値:C65.16、H4.35、N6.00、F16.27
実測値:C64.86、H4.04、N5.77、F16.59
MS(エレクトロスプレー,+イオン)m/e約690(M+H)
実施例420
9−[3−[[3−メチル−5−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−2−ピリジニル]オキシ]プロピル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド・モノ塩酸塩
A.
THF(5ml)中の実施例417/B化合物(1.25g、3.58ミリモル)の溶液を、NaH(173mg、60%鉱油分散体、4.3ミリモル)で処理し、RTで15分間撹拌する。灰色固体の全てが消費後、反応混合物に2−クロロ−3−メチル−5−ニトロピリジン(742mg、4.3ミリモル)を加える。得られる黒色混合物をRTで18h撹拌する。さらに2−クロロ−3−メチル−5−ニトロピリジン(74mg、0.43ミリモル)を加え、撹拌を6h以上続ける。混合物を5%水性NaHCO3(10ml)で希釈し、EtOAc(50ml×3)で抽出する。コンバインした有機抽出物をH2O(10ml)および塩水(10ml)で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して泡状物を得る。メルクシリカゲルK−60(50g)にて、EtOAc/ヘキサン(0.5:9.5〜1:4)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーに付して、標記化合物(1.53g、90%)を固体で得る。mp102〜104℃。
B.
酢酸エチル(5ml)中の上記A化合物(250mg、0.51ミリモル)および10%パラジウム/炭素(15mg)の混合物を、RTで24h水素添加する(バルーン圧)。触媒をナイロン66フィルターで濾去し、減圧濃縮して粗標記アミン(240mg、定量)を油状物で得る。
C.
CH2Cl2(5ml)中の粗上記B化合物(240mg、0.50ミリモル)およびトリエチルアミン(221μl、1.5ミリモル)の溶液に0℃にて、540μl(0.54ミリモル)の1.0M4’−(トリフルオロメチル)−2−ビフェニルカルボン酸クロリド(実施例415/A)/CH2Cl2溶液を滴下する。反応液を0℃で1h撹拌する。ジクロロメタン(20ml)を加え、溶液を飽和NaHCO3溶液(10ml×2)で洗い、次いでNa2SO4上で乾燥し、濃縮して油状物を得る。メルクシリカゲルK−60(20g)にて、CH2Cl2/MeOH(10:0〜9.8:0.2)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、300mgの標記化合物を遊離塩基で得る。該遊離塩基の標記化合物(281mg、0.4ミリモル)/THFの撹拌溶液に、4N−HCl/ジオキサン(415μl、1.6ミリモル)を加える。3分間撹拌後、透明溶液をEt2O(50ml)で希釈する。分離した固体を集め、RTで2h減圧(0.5mm)乾燥して、標記化合物(260mg、90%)をオフホワイト固体で得る。
MS(ESI,+イオン)m/z704(M+H)
実施例421
9−[3−[[3−(ジメチルアミノ)−5−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−2−ピリジニル]オキシ]プロピル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
下記A(1)およびA(2)の化合物の場合、「J.Med.Chem.」(35、1895頁、1992年)に記載の操作に従って製造する。
A.
A(1).
濃硫酸(40ml)の2−ヒドロキシニコチン酸(13.9g、100ミリモル)の懸濁液に、発煙硝酸(10ml、240ミリモル)を加え、反応混合物を50℃まで徐々に加熱し、この時点で、全ての固体が溶解する。50℃で5分後、反応混合物は激しく発熱し始め、次いで加熱浴を取除く。反応混合物は暗赤色に変わり、かつ赤色ヒュームを放ち、次いで数分内でさめ始める。いったんRTにて(HPLCにより、反応の完了が認められる)、黄色溶液を氷水(600ml)に注ぎ、得られる固体を濾別し、氷水(100ml×2)で洗い、1h風乾して、12.1gの黄色固体を得る。粗生成物をH2O(200ml)より再結晶し、次いで90℃の真空オーブンで乾燥して、標記化合物(10.4g、57%)を黄色固体で得る(mp238.5〜240.5℃、文献mp240℃)。
A(2).
オキシ塩化リン(20ml)中の上記A(1)化合物(7.0g、38ミリモル)の懸濁液を、2h加熱還流し、RTまで冷却し、これを撹拌下のH2O(100ml)へ、温度を40℃以下に添加氷で維持しながら、ゆっくりと加える。添加後、混合物をRTで30分間撹拌すると、沈澱が形成する。混合物をEt2O/THF(2:1、200ml×2)で抽出し、コンバインした有機抽出物を塩水(100ml)で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して油状黄色固体を得る。粗生成物を温Et2O/ヘキサン(1:1、200ml)に溶かし、濾過し、濾液を濃縮して、標記化合物(5.78g、75%)を黄色固体で得る((mp140〜141℃、文献mp142〜143℃)。
A(3).
DMF(2ml)中の実施例417/B化合物(430mg、1.23ミリモル)の溶液に、水素化ナトリウム(124mg、60重量%鉱油中、3.09ミリモル)を一度に加える。ガスの発生後、反応混合物をRTで30分間撹拌し、次いで上記A(2)化合物(208mg、1.03ミリモル)を一度に加える。泡立ちが起こり、反応混合物をRTで30分間撹拌し、H2Oで希釈し、次いで1N−HCl(3ml)で酸性化する。形成した固形物をEtOAc(20ml)で抽出し、多量の塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して750mgの粗標記カルボン酸を黄色油状物で得る。
B.
新たに蒸留したt−ブタノール中の上記A化合物(955mg、1.85ミリモル)およびトリエチルアミン(385μl、2.78ミリモル)の溶液に、ジフェニルホスホリル・アジド(477μl、2.22ミリモル)を加える。反応混合物を80℃で2h加熱し、RTまで冷却し、濃縮してオレンジ色油状物を得る。油状物をEtOAc(25ml)に溶解し、飽和NaHCO3(5ml×2)、H2O(5ml)、および塩水(5ml)で洗い、MgSO4上で乾燥し、濃縮して1.33gのオレンジ色のどろどろした油状物を得る。粗生成物をシリカゲル(100g)にて、15%〜20%EtOAc/ヘキサンのステップ勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物(355mg、33%)を黄色泡状物で得る。
C.
4N−HCl/ジオキサン(3ml)中の上記B化合物(343mg、0.585ミリモル)の溶液を、RTで5h静置せしめ、次いで濃縮して粗アミンを得る。この粗遊離アミン、ホルマリン(950μl、37%、11.7ミリモル)、およびAcOH(1ml、17.6ミリモル)/MeOH(3ml)の混合物に、シアノホウ水素化ナトリウム(370mg、5.85ミリモル)を一度に加える。反応混合物をRTで一夜撹拌し、濃縮し、トルエン(15ml)と共沸する。残渣をEtOAc(50ml)に溶解し、飽和NaHCO3(10ml×2)および塩水(10ml)で洗い、MgSO4上で乾燥し、濃縮して400mgのオレンジ色油状物を得る。粗生成物をシリカゲル(50g)にて、15%EtOAc/ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物(230mg、76%)を黄色ガラス状物で得る。
D.
実施例418の操作に従い、上記C化合物(230mg、0.447ミリモル)を水素添加し、次いで実施例415/A化合物でアシル化して、標記化合物(234mg、72%)を白色泡状物で得る。
MS(ES,+イオン)m/z733(M+H)
元素分析(C40H34F6N4O3+0.5H2Oとして)
計算値:C64.77、H4.76、N7.55、F15.37
実測値:C64.70、H4.60、N7.28、F15.16
実施例422
A.
乾燥CH3CN(5.0ml)中の実施例416/B化合物(400mg、1.11ミリモル)、5−ニトロフェニルジアミン(173mg、1.11ミリモル)および2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(DDQ)(256.3mg、1.11ミリモル)の混合物を、室温で25時間撹拌し、ストリップ乾固する。粗混合物をシリカゲルカラム(メルク)にて、カラムをCH2Cl2/EtOAc(3:1)で溶離するクロマトグラフィーに付して、標記化合物を明レンガ色/赤色固体泡状物で得る(313mg、57.1%)。
TLC:Rf0.47(シリカゲル、EtOAc/CH2Cl2=6:4、UV)
B.
乾燥CH3OH(15ml)中の上記A化合物(308mg、0.62ミリモル)の溶液を、10%Pd/C(60mg)で処理し、室温で19時間水素添加する(バルーン)。反応混合物をCH3OH(15ml)で希釈し、ミリポアユニットのセライトパッドで濾過し、該パッドをCH3OH(3回)で十分に洗う。コンバインした濾液を蒸発乾固し、減圧乾燥して、粗アミンをシロップで得る(281.7mg)。
このアミンを乾燥CH2Cl2(8.0ml)に溶解し、4’−(トリフルオロメチル)−2−ビフェニルカルボン酸(167mg、0.65ミリモル)、HOBt・H2O(86mg、0.64ミリモル)およびEDAC(133.4mg、0.68ミリモル)で処理し、室温で20時間撹拌する。反応混合物をEtOAc(25ml×2)と飽和NaHCO3(4.5ml)間に分配し、コンバインした有機抽出物をH2O(3回)および塩水で洗い、乾燥(無水Na2SO4)し、濾過し、蒸発乾固し、減圧乾燥する。粗生成混合物をシリカゲルカラム(メルク)にて、該カラムをEtOAc/ヘキサン(1:2、4:1)混合物で溶離するクロマトグラフィーに付して、純粋な遊離塩基(165.7mg、37.3%)を得る。
このアダクト(136mg、0.19ミリモル)を乾燥ジオキサン(1.7ml)に溶解し、4.0M−HCl/ジオキサン(0.17ml、3.5当量)で処理し、数分間渦撹拌し、次いで乾燥Et2O(25ml)で希釈し、形成された固体を引掻く。混合物を濾過し、固体を乾燥Et2O(2回)で洗い、標記化合物を固体で得る(123mg、mp170〜180℃、150℃で収縮開始)。
MS:(M+H)+=713
元素分析(C40H30F6N4O2・HCl・0.9H2Oとして)
計算値:C62.77、H4.32、N7.32、Cl4.63、F14.89
実測値:C62.73、H4.00、N7.22、Cl4.60、F14.51
実施例423
9−[3−[[4−メチル−5−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−2−ピリジニル]オキシ]プロピル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
A.
200mlの乾燥THF中の実施例417/B化合物(7.0g、20.0ミリモル、トルエンと共に乾燥)の撹拌溶液にアルゴン下0℃にて、トリフェニルホスフィン(7.9g、30.0ミリモル)および2−ヒドロキシ−4−メチル−5−ニトロピリジン(3.7g、24.0ミリモル)を加えた後、ジイソプロピル・アゾジカルボキシレート(DIAD)(5.9ml、30.0ミリモル)を滴下する。反応混合物を0℃で1h撹拌し、飽和NaHCO3(70ml)で反応を抑え、THFを濃縮除去する。水(300ml)を加え、混合物をEtOAc(150ml×3)で抽出する。コンバインした有機層をH2O(100ml)および塩水(100ml)で洗い、Na2SO4上で乾燥し、減圧濃縮して粘稠油状物を得る。メルクシリカゲルK−60(800g)にて、EtOAc/ヘキサン(0.5:9.5〜1:4)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーに付して、4.0g(41%)の標記化合物を泡状物で得る。
B.
酢酸エチル(30ml)中の上記A化合物(1.5g、3.09ミリモル)および10%パラジウム/炭素(2、幾つかの出発物質の存在が認められ、そこで、追加量の10%Pd/C(25mg)を加え、水素添加を12h以上続ける。ナイロン66フィルターで触媒を濾去し、減圧濃縮して粗アミンを得る。Et2O(100ml)中の透明アミンの撹拌溶液に、4N−HCl/ジオキサン(2.8ml、10.7ミリモル)を加える。分離固体をEt2O(50ml)で希釈し、集め、RTで3h減圧(0.5mm)乾燥して、標記化合物(1.53g、94%)をオフホワイト固体で得る。
C.
CH2Cl2(5ml)中の粗上記B化合物(106mg、0.2ミリモル)およびトリエチルアミン(150μl、1.0ミリモル)の溶液に0℃にて、220μlの1.0M−4’−(トリフルオロメチル)−2−ビフェニル酸クロリド/CH2Cl2溶液(0.22ミリモル)を滴下する。反応液を0℃で1h撹拌する。ジクロロメタン(20ml)を加え、溶液を飽和NaHCO3溶液(5ml×2)で洗い、次いでNa2SO4上で乾燥し、濃縮して190mgの泡状物を得る。メルクシリカゲルK−60(5g)にて、EtOAc/ヘキサン(1:4〜3:7)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物(110mg、78%)を泡状物で得る。
MS(ESI,+イオン)m/z704(M+H)
実施例424
9−[4−[2−(4−モルホリニル)−4−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]ブチル]−N−2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
A.
0℃で冷却した300mlの乾燥THF中の3−ニトロ−1,2−ベンゼンジアミン(5.36g、35ミリモル)の溶液に、Et3N(10.95ml)を加えた後、ホスゲン/トルエン(1.93M、20ml、38.5ミリモル)を滴下する。滴下後、得られる懸濁液を室温で一夜撹拌し、次いで濾過する。集めた固体をH2O(4回)で洗い、P2O5上で2日間減圧乾燥して、3.98g(収率63%)の標記化合物を褐色固体で得る。
B.
70mlのPOCl3中の上記A化合物(3.583g、20ミリモル)の懸濁液を、120℃で3時間還流し、次いで穏やかに還流している懸濁液に、HClガス流を2時間以上も吹き込む。室温まで冷却後、反応混合物を減圧濃縮乾固する。得られる残渣をH2Oに溶解し、10%水性NH4OHでpH6に調整し、次いでEtOAc(3回)で抽出する。コンバインしたEtOAc抽出物をH2O(2回)、塩水で洗い、MgSO4上で乾燥する。濾液を濃縮し、残渣をセライトに吸着せしめ、次いで25%EtOAc/ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーに付して、2.785g(収率71%)の標記化合物を明黄色固体で得る。
C.
30mlの無水DMF中の上記B化合物(2.785g、14.10ミリモル)の溶液に、7.20g(16.92ミリモル)の実施例273/A(2)化合物を加えた後、炭酸カリウム(3.90g、28.20ミリモル)を加える。得られる懸濁液をアルゴン下室温で64時間撹拌し、次いでEtOAc/H2O間に分配する。水性相をEtOAc(3回)で抽出し、コンバインしたEtOAc抽出物を水(3回)、塩水で洗い、MgSO4上で乾燥する。濾液を減圧濃縮して、ベージュ色固体を得、これをEtOAc(2回)と共にトリチュレートし、風乾して2.3gの標記化合物をオフホワイト固体で得る。EtOAc洗液を濃縮し、残渣をEtOAcと共に、トリチュレートし、このプロセスを繰返して、1.9g以上の標記化合物を得る。最後のトリチュレートからのEtOAc洗液を濃縮し、残渣をセライトに吸着せしめ、次いで20〜50%EtOAc/ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーに付して、別途0.4gの標記化合物を明黄色固体で得る(トータル4.6g、収率60%)。
D.
モルホリン(1ml、正味)中の上記C化合物(109mg、0.20ミリモル)の溶液を、アルゴン下45℃にて20時間加熱し、次いで濃縮乾固し、残渣を50〜70%EtOAc/ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーに付して、123mg(収率100%)の標記化合物を黄色泡状物で得る。
E.
EtOH/EtOAc(1:1、4ml)中の上記D化合物(115mg、0.2ミリモル)および45mgの10%Pd/Cの懸濁液を、水素バルーン下で3.5時間水素添加し、次いで濾過する。濾液を濃縮し、残渣をCH2Cl2(3回)でストリップし、減圧乾燥して110mg(収率100%)の標記化合物を白色泡状物で得る。
F.
0℃に冷却した0.5mlのCH2Cl2中の上記E化合物(110mg、0.2ミリモル)の溶液に、CH2Cl2(0.24ml)中の実施例415/A化合物の1.0M溶液、次いでEt3N(35μl)を加える。得られる混合物をアルゴン下室温にて一夜撹拌し、次いでEtOAcで希釈し、水、塩水で洗い、MgSO4上で乾燥する。濾液を減圧濃縮し、得られる残渣をセライトに吸着せしめ、20〜60%EtOAc/ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーに付して、110mgの標記化合物を白色泡状物で得、これをMeOH/H2O中で凍結乾燥して、100mg(収率61%)の標記化合物を白色粉末で得る。
MS:(エレクトロスプレー,+イオン)m/e約812(M+H)
MS:(高分割)(C45H40N5F6O3として)(M+H)
計算値:812.3055
実測値:812.2994
実施例425
9−[4−[2−メチル−4−[メチル[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]ブチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
A.
ギ酸(5.0ml)に0℃にて無水酢酸(475μl、5ミリモル)を加える。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、一部(1.9ml、1.9ミリモル)を、THF(0.5ml)中の実施例410/C化合物(300mg、0.61ミリモル)の溶液に0℃にてゆっくりと加える。30分後、反応混合物をEtOAc(20ml)と飽和NaHCO3(20ml)間に分配し、有機層を飽和NaHCO3(5ml)および塩水(5ml)で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して189mgのホルムアミド化合物を得る。
THF(3ml)中のホルムアミド化合物の一部(312mg)の溶液に0℃にて、水素化リチウム・アルミニウム(515μl、1.0M、THF中、0.515ミリモル)を滴下する。冷却浴を取除き、反応混合物をRTで30分間撹拌する。H2O(0.5ml)で反応を抑え、続いて1M酒石酸ナトリウム・カリウム(5ml)を加え、反応混合物をRTで2h激しく撹拌する。反応混合物をEtOAc(10ml×2)で抽出し、有機抽出物を塩水(5ml)で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して110mgの不透明油状物を得る。粗生成物をシリカゲル(35g)にて、60%〜80%EtOAc/ヘキサンのステップ勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物(280mg、89%)を黄色泡状物で得る。
B.
実施例418/Cの操作に従い、上記A化合物(218mg、0.431ミリモル)を実施例415/B化合物でアシル化して、標記化合物(289mg、89%)を白色泡状物で得る。
MS(ES,+イオン)m/z741(M+H)
上述の操作を用いて、以下に示す追加の化合物を製造する。
実施例426
9−[5−[ビス(3−シアノプロポキシ)ホスフィニル]ペンチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(ESI,+イオン)576(M+H)、593(M+NH4)
実施例427
9−[4−(ジペンチルアミノ)ブチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド・モノ塩酸塩
MS(エレクトロスプレー,−イオン)m/z563(M+H)
実施例428
9−[4−(ジペンチルアミノ)ブチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド・N−オキシド
MS(エレクトロスプレー,−イオン)m/z519(M+H)
実施例429
9−[3−[[2−[[2−(ピリジニル)ベンゾイル]アミノ]−5−ピリジニル]アミノ]プロピル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド・ジ塩酸塩
MS(ESI−NH3,+イオン)622(M+H);(−イオン)620(M−H)
実施例430
[5−[9−[[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]カルボニル]−9H−フルオレン−9−イル]ペンチル]ホスホン酸ビス(2−ピリジニルメチル)エステル
MS(ESI,+イオン)624(M+H)
実施例431
[5−[9−[[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]カルボニル]−9H−フルオレン−9−イル]ペンチル]ホスホン酸ビス(2−メチルプロピル)エステル
MS(ESI,+イオン)554(M+H),571(M+NH4)
実施例432
5−[9−[[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]カルボニル]−9H−フルオレン−9−イル]ペンチル]ホスホン酸ビス(2,2−ジメチルプロピル)エステル
MS(ESI,+イオン)582(M+H)、599(M+NH4)
実施例433
[5−[9−[[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]カルボニル]−9H−フルオレン−9−イル]ペンチル]ホスホン酸ビス(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルメチル)エステル
MS(ESI,+イオン)638(M+H)、655(M+NH4)
実施例434
9−[4−[4−(ベンゾイルアミノ)ペンチル]ブチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(エレクトロスプレー,+イオン)m/z543(M+H)
実施例435
9−[4−[4−[[[1−(フェニルメチル)−2−ピペリジニル]カルボニル]アミノ]フェニル]ブチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド・モノ塩酸塩
MS(エレクトロスプレー,+イオン)m/z640(M+H)
実施例436
[5−[9−[[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]カルボニル]−9H−フルオレン−9−イル]ペンチル]ホスホン酸ビス(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)エステル
MS(ESI,+イオン)610(M+H)、627(M+NH4);(−イオン)608(M−H)
実施例437
9−[4−[4−[[2−(4−モルホリニル)ベンゾイル]アミノ]フェニル]ブチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド・モノ塩酸塩
MS(エレクトロスプレー,+イオンm/z628(M+H)
実施例438
9−[6−(ジブチルアミノ)−6−オキソヘキシル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(ESI,+イオン)517(M+H)
実施例439
9−[5−(3−オキソ−2,4−ジオキサ−3−ホスファスピロ[5.5]ウンデカン−3−イル]ペンチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(ESI,+イオン)550(M+H)
実施例440
[5−[9−[[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]カルボニル]−9H−フルオレン−9−イル]ペンチル]ホスホン酸ビス(2−ピリジニルメチル)エステル
MS(ESI,−イオン)622(M−H)
実施例441
9−[3−[アセチル[2−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ−5−ピリジニル]アミノ]プロピル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(M+H)+約731
実施例442
[5−[9−[[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]カルボニル]−9H−フルオレン−9−イル]ペンチル]ホスホン酸ビス[2−(2−ピリジニル)エチル]エステル
MS(ESI,+イオン)652(M+H)
実施例443
N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9−[3−[6−[[[4’−(1,1,1−トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]プロピル]−9H−フルオレン−9−カルボキサミド・モノ塩酸塩
MS:(M+H)+=713
実施例444
N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9−[3−[5−[[[4’−(1,1,1−トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]プロピル]−9H−フルオレン−9−カルボキサミド・モノ塩酸塩
MS:(M+H)+=713
実施例445
9−[3−[メチル[2−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−5−ピリジニル]アミノ]プロピル]−N−(2,2,2−(トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS:(M+H)+約703
実施例446
9−[3−[[2−[[2−(4−モルホリニル)ベンゾイル]アミノ]−5−ピリジニル]アミノ]プロピル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS:(M+H)+約630
実施例447
[5−[9−[[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]カルボニル]−9H−フルオレン−9−イル]ペンチル]ホスホン酸ビス[2−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]エチル]エステル
MS(ESI,+イオン)1114(M+H)
実施例448
9−[3−[[2−[(2,5−ジクロロベンゾイル)アミノ]−5−ピリジニル]アミノ]プロピル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS:(M+H)+約613
実施例449
[5−[9−[[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]カルボニル]−9H−フルオレン−9−イル]ペンチル]ホスホン酸ビス(4−ピリジニルメチル)エステル
MS(ESI,+イオン)624(M+H)
実施例450
[5−[9−[[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]カルボニル]−9H−フルオレン−9−イル]ペンチル]ホスホン酸ビス[3−(2−ピリジニル)]プロピル]エステル
MS(ESI,+イオン)680(M+H)
実施例451
9−[3−[[5−[[(2,5−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ]−2−ピリジニル]オキシ]プロピル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS:(M+H)+約650;MW649
実施例452
9−[3−[[5−[[(2−フェノキシフェニル)スルホニル]アミノ]−2−ピリジニル]オキシ]プロピル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS:(M+H)+約673
実施例453
N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9−[3−[[5−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]スルホニル]アミノ]−2−ピリジニル]オキシ]プロピル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS:(M+H)+約726
実施例454
[5−[9−[[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]カルボニル]−9H−フルオレン−9−イル]ペンチル]ホスホン酸ビス[3−(6−メチル−2−ピリジニル)プロピル]エステル
MS(ESI,−イオン)706(M−H)
実施例455
9−[3−[[5−(ベンゾイルアミノ)−3−メチル−2−ピリジニル]オキシ]プロピル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド・モノ塩酸塩
MS(ESI,+イオン)560(M+H)
実施例456
9−[3−[[5−[[([1,1−ビフェニル]−2−イル)カルボニル]アミノ]−3−メチル−2−ピリジニル]オキシ]プロピル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド・モノ塩酸塩
MS(ESI,+イオン)636(M+H)
実施例457
[5−[9−[[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]カルボニル]−9H−フルオレン−9−イル]ペンチル]ホスホン酸ビス2−(1H−イミダゾール−2−イル)エチルエステル
MS(ESI,+イオン)630(M+H)
実施例458
N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9−[3−[5−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]スルホニル]アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]プロピル]−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS:(M+H)+約749;(M−H)約747
実施例459
9−[3−[[3−メチル−5−[(2−フェノキシベンゾイル)アミノ]−2−ピリジニル]オキシ]プロピル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(ESI,+イオン)652(M+H)
実施例460
9−[3−[[3−メチル−5−[[2−(2−ピリジニル)ベンゾイル]アミノ]−2−ピリジニル]オキシ]プロピル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(ESI,+イオン)637(M+H)
実施例461
[5−[9−[[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]カルボニル]−9H−フルオレン−9−イル]ペンチル]ホスホン酸ビス[(6−メチル−2−ピリジニル)メチル]エステル
MS(ESI,+イオン)652(M+H)
実施例462
9−[3−[[3−メチル−5−[[2−(4−モルホリニル)ベンゾイル]アミノ]−2−ピリジニル]オキシ]プロピル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(ESI,+イオン)645(M+H)
実施例463
9−[3−[[5−[メチル[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]スルホニル]アミノ]−2−ピリジニル]オキシ]プロピル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS:(M+H)+約704、(M−H)約702
実施例464
9−[3−[2,3−ジヒドロ−3−メチル−2−チオキソ−5−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]プロピル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS:(M+H)+約759+
実施例465
9−[4−[[5−(ベンゾイルアミノ)−2−ピリジニル]オキシ]ブチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(ESI,+イオン)560(M+H)
実施例466
9−[4−[[5−[(2−フェノキシベンゾイル)アミノ]−2−ピリジニル]オキシ]ブチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(ESI,+イオン)652(M+H)
実施例467
9−[3−[[5−[[(4’−クロロ[1,1’−ビフェニル]−2−イル)カルボニル]アミノ]−4−メチル−2−ピリジニル]オキシ]プロピル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(ESI,+イオン)670(M+H)
実施例468
9−[3−[2−(メチルチオ)−5−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]プロピル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS:(M+H)+約759
実施例469
9−[3−[2−(メチルチオ)−6−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]プロピル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS:(M+H)+約759
実施例470
9−[3−[[1−メチル−5−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]チオ]プロピル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS:(M+H)+約759
実施例471
9−[3−[[1−メチル−6−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]チオ]プロピル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS:(M+H)+約759
実施例472
9−[4−[[5−[[(4’−クロロ[1,1’−ビフェニル]−2−イル)カルボニル]アミノ]−4−メチル−2−ピリジニル]オキシ]ブチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(ESI,+イオン)684(M+H)
実施例473
MS(ESI,+イオン)684(M+H)
実施例474
9−[3−[2−[(2−ピリジニルメチル)チオ]−5−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]プロピル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS:(M+H)+約836;(M−H)-約834
実施例475
9−[3−[2−[(2−ピリジニルメチル)チオ]−6−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]プロピル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS:(M+H)+約836;(M−H)-約834
実施例476
9−[3−[2−[(2−ピリジニルメチル)チオ]−6−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]プロピル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS:(M+H)+約836;(M−H)-約834
実施例477
9−[3−[2−[(3−ピリジニルメチル)チオ]−5−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]プロピル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS:(M+H)+約836;(M−H)-約834
実施例478
9−[4−[4−[[2−(2−ピリジニル)ベンゾイル]アミノ]−1H−イミダゾール−1−イル]ブチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド・ジ塩酸塩
MS:(M+H)+=610
実施例479
N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9−[4−[5−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−1,3−ジオキサン−2−イル]ブチル]−9H−フルオレン−9−カルボキサミド・異性体A
MS(エレクトロスプレー,−イオン)m/z679(M+H)
実施例480
N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9−[4−[5−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−1,3−ジオキサン−2−イル]ブチル]−9H−フルオレン−9−カルボキサミド・異性体B
MS(エレクトロスプレー,−イオン)m/z697(M+H)
実施例481
(5R)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9−[4−[5−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−1,3−オキサチアン−2−イル]ブチル]−9H−フルオレン−9−カルボキサミド・異性体A
MS(エレクトロスプレー,−イオン)m/z713(M+H)
実施例482
(5R)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9−[4−[5−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−1,3−オキサチアン−2−イル]ブチル]−9H−フルオレン−9−カルボキサミド・異性体B
MS(エレクトロスプレー,−イオン)m/z713(M+H)
実施例483
9−[3−[5−(ベンゾイルアミノ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]プロピル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド・モノ塩酸塩
MS(M+H)=569
実施例484
N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9−[4−[4−[[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]メチル]−1H−イミダゾール−1−イル]ブチル]−9H−フルオレン−9−カルボキサミド・モノ塩酸塩
MS(M+H)=691
実施例485
N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9−[4−[5−[[[4’−(1,1,1−トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]ブチル]−9H−フルオレン−9−カルボキサミド・モノ塩酸塩
MS(M+H)=727
実施例486
9−[4−[5−(ベンゾイルアミノ)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]ブチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド・モノ塩酸塩
MS(M+H)=583
実施例487
N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9−[4−[6−[[[4’−(1,1,1−トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]ブチル]−9H−フルオレン−9−カルボキサミド・モノ塩酸塩
MS(M+H)=727
実施例488
N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9−[4−[6−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−9H−プリン−9−イル]ブチル]−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(エレクトロスプレー,+イオン)m/z729(M+H)
実施例489
N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9−[3−[6−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−9H−プリン−9−イル]プロピル]−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(エレクトロスプレー,+イオン)m/z715(M+H)
実施例490
N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9−[[3−[5−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]プロピル]チオ]−9H−フルオレン−9−カルボキサミド・モノ塩酸塩
MS(M+H)約745
実施例491
9−[4−[5−メトキシ−2−メチル−4−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]ブチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(エレクトロスプレー,+イオン)
実施例492
N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9−[4−[7−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]ブチル]−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(エレクトロスプレー,+イオン)m/z727(M+H)
実施例493
9−[3−[5−[[2−(2−ベンゾチアゾリル)ベンゾイル]アミノ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]プロピル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド・モノ塩酸塩
MS(M+H)=702
実施例494
N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9−[3−[4−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]プロピル]−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(エレクトロスプレー,+イオン)m/z713(M+H)
実施例495
N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9−[3−[7−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]プロピル]−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(エレクトロスプレー,+イオン)m/z713(M+H)
実施例496
N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9−[3−[5−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−1H−インダゾール−1−イル]プロピル]−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(M+H)=713
実施例497
9−[4−[1,3−ジヒドロ−2−オキソ−4−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−2H−ベンズイミダゾール−2−イル]ブチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(エレクトロスプレー,+イオン)m/z743(M+H)
実施例498
N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9−[4−[5−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]ブチル]−9H−フルオレン−9−カルボキサミド・モノ塩酸塩
MS(M+H)=727
実施例499
9−[3−[2−メチル−5−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]プロピル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド・モノ塩酸塩
MS:(M)約726
実施例500
9−[4−[2−メチル−5−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]ブチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS:(M)
実施例501
9−[3−[1−メチル−5−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]プロピル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(M+H)=727
実施例502
9−[3−[1−メチル−6−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]プロピル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(M+H)=727
実施例503
9−[3−[5−[[[3’,5’−ビス(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]プロピル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS:(M)約780
実施例504
N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9−[3−[5−[[[3’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]プロピル]−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS:(M)約712
実施例505
N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9−[3−[5−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]プロピル]−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS:(M)約728
実施例506
9−[[5−(ジエトキシホスフイニル)ペンチル]アミノ]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(ESI,+イオン)498(M+H)、515(M+NH4)
実施例507
トランス−[3−[9−[[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]カルボニル]−9H−フルオレン−9−イル]プロピル[4−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]カルバミド酸フェニルメチルエステル
MS(ES,+イオン)m/z845(M+NH4)
実施例508
トランス−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9−[3−[[4−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]シクロヘキシル]アミノ]プロピル]−9H−フルオレン−9−カルボキサミド・モノ塩酸塩
MS(ES,+イオン)m/z694(M+H)
実施例509
トランス−9−[3−[[4−(ベンゾイルアミノ)シクロヘキシル]アミノ]プロピル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド・モノ塩酸塩
MS(ES,+イオン)m/z550(M+H)
実施例510
トランス−9−[3−[[4−(ベンゾイルアミノ)シクロヘキシル]メチルアミノ]プロピル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド・モノ塩酸塩
MS(ES,+イオン)m/z647(M+H)
実施例511
N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9−[4−[5−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−2−ピリジニル]ブチル]−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(ES,+イオン)m/z704(M+H)
実施例512
N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9−[4−[2−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−5−ピリジニル]ブチル]−9H−フルオレン−9−カルボキサミド・N−オキシド
MS(ES,+イオン)m/z704(M+H)
実施例513
9−[4−(3−オキソ−2,4−ジオキサ−3−ホスファスピロ[5.5]ウンデカン−3−イル)ブチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(ESI,+イオン)536(M+H)
実施例514
N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9−[4−[[5−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−2−ピリジニル]オキシ]ブチル]−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(ESI,+イオン)704(M+H)
実施例515
9−[4−[[4−メチル−5−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−2−ピリジニル]オキシ]ブチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(ESI,+イオン)718(M+H)
実施例516
MS(ESI,+イオン)718(M+H)
実施例517
9−[4−[4−[[(3’−クロロ[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]ブチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(ESI,+イオン)693(M+H)
実施例518
9−[4−[4−[[2−(1,1−ジメチルエチル)ベンゾイル]アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]ブチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(ESI,+イオン)639(M+H)
実施例519
9−[4−[4−[[2−(1,1−ジメチルエチル)ベンゾイル]アミノ]−2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]ブチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(ESI,+イオン)(M+H)
実施例520
N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9−[4−[5−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−2−ピリジニル]ブチル]−9H−フルオレン−9−カルボキサミド・モノ塩酸塩
MS(ES,+イオン)m/z688(M+H)
実施例521
N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9−[4−[2−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−5−ピリジニル]ブチル]−9H−フルオレン−9−カルボキサミド・モノ塩酸塩
MS(ES,+イオン)m/z688(M+H)
実施例522
9−[4−[2−(ベンゾイルアミノ)−5−ピリジニル]ブチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド・モノ塩酸塩
MS(ES,+イオン)m/z544(M+H)
実施例523
9−[4−[4−(ベンゾイルアミノ)−1H−インドール−1−イル]ブチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(ES,+イオン)m/z582(M+H)
実施例524
N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9−[4−[2−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−5−ピリミジニル]ブチル]−9H−フルオレン−9−カルボキサミド・モノ塩酸塩
MS(ES,+イオン)m/z689(M+H)
実施例525
9−[4−[2−(ベンゾイルアミノ)−5−ピリミジニル]ブチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド・モノ塩酸塩
MS(ES,+イオン)m/z545(M+H)
実施例526
9−[4−[5−[[2−(4−モルホリニル)ベンゾイル]アミノ]−2−ピリジニル]ブチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド・ジ塩酸塩
MS(ES,+イオン)m/z629(M+H)
実施例527
9−[4−[5−[[2−(2−ピリジニル)ベンゾイル]アミノ]−2−ピリジニル]ブチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド・ジ塩酸塩
MS(ES,+イオン)m/z621(M+H)
実施例528
9−[4−[5−[[[1−(フェニルメチル)−2−ピペリジニル]カルボニル]アミノ]−2−ピリジニル]ブチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド・ジ塩酸塩
MS(ES,+イオン)m/z641(M+H)
実施例529
9−[4−[4−[[2−(4−モルホリニル)ベンゾイル]アミノ]−1H−インドール−1−イル]ブチル]−9H−フルオレン−9−カルボキサミド・モノ塩酸塩
MS(ES,+イオン)m/z536(M+H)
実施例530
N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9−[3−[4−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−1H−インドール−1−イル]プロピル]−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(ES,+イオン)m/z729(M+NH4)
実施例531
N−[1−[4−[9−[[(2,2,2−トリフルオロエチル)カルボニル]アミノ]−9H−フルオレン−9−イル]ブチル]−1H−インドール−4−イル]−1−(フェニルメチル)−2−ピペリジンカルボキサミド・モノ塩酸塩
MS(ES,+イオン)m/z679(M+H)
実施例532
N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9−[3−[5−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−1H−インドール−5−イル]プロピル]−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(ES,+イオン)m/z729(M+NH4)
実施例533
N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9−[3−[[5−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−2−ピリジニル]チオ]プロピル]−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(ES,+イオン)m/z約706(M+H)
実施例534
9−[4−[4−[[2−(2−ピリジニル)ベンゾイル]アミノ]−1H−インドール−1−イル]ブチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(ES,+イオン)m/z659(M+H)
実施例535
N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9−[4−[4−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−2H−インダゾール−2−イル]ブチル]−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(エレクトロスプレー,+イオン)m/z727(M+H)
実施例536
N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9−[4−[4−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−1H−インダゾール−1−イル]ブチル]−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(エレクトロスプレー,+イオン)m/z727(M+H)
実施例537
N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9−[4−[4−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]ブチル]−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(ES,+イオン)m/z727(M+H)
実施例538
9−[3−[2,3−ジヒドロ−5−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−1H−インドール−1−イル]プロピル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド・モノ塩酸塩
MS(ESI)m/z[M+H]約714、[M+H]約712
実施例539
9−[3−[2,3−ジヒドロ−2,3−ジオキソ−5−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−1H−インドール−1−イル]プロピル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS[M+H]約742、[M−H]-約740,(ESI)
実施例540
9−[3−[3−(アセチルオキシ)−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−5−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−1H−インドール−1−イル]プロピル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS[M+H]約786、[M−H]-約784,(ESI)
実施例541
9−[3−[2,3−ジヒドロ−2−オキソ−5−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−1H−インドール−1−イル]プロピル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS:m/z[M+H]約728、[M−H]-約726,(ESI)
実施例542
9−[3−[6−[[(4’−クロロ[1,1’−ビフェニル]−2−イル)カルボニル]アミノ]−2,3−ジヒドロオキソ−3−ベンゾキサゾリル]プロピル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS:m/z約713[M+NH4]、約694[M−H]-,(ESI)
実施例543
9−[3−[2,3−ジヒドロ−2−オキソ−6−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−3−ベンゾキサゾリル]プロピル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS:m/z[M+H]約730、[M−H]-約728,(ESI)
実施例544
9−[4−[2−プロピル−4−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]ブチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS:m/z[M+H]769、[M−H]-767
実施例545
9−[4−[2−(ジエチルアミノ)−4−[[[4’−(1,1,1−トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]ブチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
実施例546
9−[4−[2−メトキシ−4−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]ブチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
実施例547
9−[4−[2−(メチルチオ)−4−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]ブチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
実施例548
9−[4−[2−クロロ−4−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]ブチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
実施例549
[[[2−[9−[[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]カルボニル]−9H−フルオレン−9−イル]エチル]アミノ]メチル]ホスホン酸ビス(1−メチルエチル)エステル
MS:(ES,+イオン)m/z513[M+H]
実施例550
N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9−[4−[5−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−1H−インドール−1−イル]ブチル]−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS:(ES,+イオン)m/z726[M+H]
実施例551
9−[4−[5−(ベンゾイルアミノ)−1H−インドール−1−イル]ブチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(ES,+イオン)m/z582[M+H]
実施例552
N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9−[4−[5−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−2−ピリジニル]3−ブテニル]−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS:(ES,+イオン)m/z684[M+H]
実施例552A
N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9−[4−[5−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−2−ピリジニル]3−ブテニル]−9H−フルオレン−9−カルボキサミド・トリフルオロアセテート
MS:(ES,+イオン)m/z684[M+H]
実施例553
2−[3−[9−[[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]カルボニル]−9H−フルオレン−9−イル]プロポキシ]−5−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−3−ピリジンカルボン酸メチルエステル
MS(ES,+イオン)m/z748[M+H]
実施例554
2−[3−[9−[[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]カルボニル]−9H−フルオレン−9−イル]プロポキシ]−5−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−3−ピリジンカルボン酸
MS:(ES,+イオン)m/z734[M+H]
実施例555
N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9−[4−[4−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]スルホニル]アミノ]−1H−インドール−1−イル]ブチル]−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS:(ES,+イオン)m/z762[M+H]
実施例556
N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9−[4−[4−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル]ブチル]−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS:(エレクトロスプレー,+イオン)m/z728(M+H)
実施例557
N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9−[5−[4−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]ペンチル]−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS:(エレクトロスプレー,+イオン)m/z741[M+H]
実施例558
9−[4−[4−[メチル[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]ブチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS:(ES,+イオン)m/z741[M+H]
実施例559
9−[3−[5−[メチル[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]プロピル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(ES,+イオン)m/z727[M+H]
実施例560
N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9−[4−[4−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−6H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−6−イル]ブチル]−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS:(ES,+イオン)m/z727(M+H)
実施例561
9−[4−[2−(1−メチルエチル)−4−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]ブチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS:m/z769[M+H]
実施例562
9−[3−[2−(ジエチルアミノ)−5−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]プロピル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS:(M+H)約784
実施例563
N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9−[4−[4−[[[4’−(1,1,1−トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−1H−イミダゾール−1−イル]ブチル]−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS:(M+H)=677
実施例564
N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9−[3−[[5−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−2−ピリジニル]アミノ]プロピル]−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS:(ES,NH3,+イオン)m/z689(M+H)
実施例565
[4−[9−[[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]カルボニル]−9H−フルオレン−9−イル]ブチル]ホスホン酸ブチル・3−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]プロピルエステル
MS(ES,NH3,+イオン)m/z806(M+NH4)、789(M+H)
実施例566
[4−[9−[[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]カルボニル]−9H−フルオレン−9−イル]ブチル]ホスホン酸ブチル・2−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]エチルエステル
MS(ES,NH3,+イオン)m/z792(M+NH4)、775(M+H)
実施例567
9−[3−[[5−(ベンゾイルアミノ)−2−ピリジニル]アミノ]プロピル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド・モノ塩酸塩
MS(ES,NH3,+イオン)m/z545(M+H)
実施例568
9−[3−[[5−[[2−(2−ベンゾチアゾリル)ベンゾイル]アミノ]−2−ピリジニル]オキシ]プロピル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド・モノ塩酸塩
MS(ES,NH3,+イオン)m/z679(M+H)
実施例569
9−[3−[[5−[[2−(2−ピリジニル)ベンゾイル]アミノ]−2−ピリジニル]オキシ]プロピル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド・ジ塩酸塩
MS(ES,NH3,+イオン)m/z623(M+H)
実施例570
9−[3−[[5−[[2−(4−モルホリニル)ベンゾイル]アミノ]−2−ピリジニル]オキシ]プロピル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド・ジ塩酸塩
MS(ES,NH3,+イオン)m/z631(M+H)
実施例571
1−(フェニルメチル)−N−[2−[3−[9−[[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]カルボニル]−9H−フルオレン−9−イル]プロポキシ]−5−ピリジニル]−2−ピペリジンカルボキサミド・ジ塩酸塩
MS(ES,NH3,+イオン)m/z643(M+H)
実施例572
N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9−[5−[[5−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−2−ピリジニル]オキシ]ペンチル]−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(ES,NH3,+イオン)m/z718(M+H)
実施例573
9−[5−[[5−(ベンゾイルアミノ)−2−ピリジニル]オキシ]ペンチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(ES,NH3,+イオン)m/z574(M+H)
実施例574
9−[3−[5−[[(4’−クロロ[1,1−ビフェニル]−2−イル)カルボニル]アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]プロピル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(ES,NH3,+イオン)m/z680(M+H)
実施例575
9−[3−[[5−[[(4’−クロロ[1,1’−ビフェニル]−2−イル)カルボニル]アミノ]−2−ピリジニル]オキシ]プロピル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド塩酸塩
MS(ES,NH3,+イオン)m/z656(M)
実施例576
9−[4−[4−[[(4’−クロロ[1,1’−ビフェニル]−2−イル)カルボニル]アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]ブチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(ES,NH3,+イオン)m/z693(M)
実施例577
9−[4−[4−[[(4’−クロロ[1,1’−ビフェニル]−2−イル)カルボニル]アミノ]−1H−インドール−1−イル]ブチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(ES,NH3,+イオン)m/z692(M)
実施例578
N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9−[3−[5−[[[4’−(1,1,1−トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−2H−インダゾール−2−イル]プロピル]−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(M+H)=713
実施例579
9−[4−[[5−アミノ−1−[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ]ブチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(ES,NH3,+イオン)m/z710(M+H)
実施例580
9−[4−[[5−アミノ−1−[(4’−クロロ[1,1’−ビフェニル]−2−イル)カルボニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ]ブチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(ES,NH3,+イオン)m/z676(M+H)
実施例581
9−[3−[[5−アミノ−1−[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]−1H−1,2,4−チアゾール−3−イル]チオ]プロピル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(ES,NH3,+イオン)m/z696(M+H)
実施例582
9−[3−[[5−アミノ−1−[(4’−クロロ[1,1−ビフェニル]−2−イル)カルボニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]チオ]プロピル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(ES,NH3,+イオン)m/z662(M+H)
実施例583
N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9−[4−[4−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−6H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−6−イル]ブチル]−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(ES,+イオン)m/z727(M+H)
実施例584
N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9−[4−[4−[[[4’−(トリフルオロメトキシ)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]ブチル]−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(ES,NH3,+イオン)m/z743(M+H)
実施例585
4−[[[3’,5’−ビス(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]ブチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(ES,NH3,+イオン)m/z795(M+H)
実施例586
N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9−[4−[4−[[[3’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]ブチル]−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(ES,NH3,+イオン)m/z727(M+H)
実施例587
9−[3−[2−(4−モルホリニル)−5−[[[4’−(1,1,1−トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]プロピル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(M+H)=798
実施例588
9−[4−[2−メチル−4−[[[3’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]ブチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(ES,NH3,+イオン)m/z741(M+H)
実施例589
9−[4−[1−メチル−5−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]カルボニル]アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]ブチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミドおよび9−[4−[1−メチル−6−[[[4’−(トリフルオロメチル)[1,1’−ビフェニル−2−イル]カルボニル]アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]ブチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド(1:1)
MS(M+H)=741
実施例590
9−[4−[(6−エトキシ−2−ベンゾチアゾリル)チオ]ブチル]−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
MS(ES)517(M+H)
実施例591
MS(ESI,+イオン)m/z543(M+H)
実施例592
MS(エレクトロスプレー,+イオン)m/z531(M+H)
実施例593
MS(エレクトロスプレー,+イオン)m/z668(M+H)
実施例594
MS(ESI,+イオン)m/z689(M+H)、706(M+NH4)
実施例595
MS(ES,+イオン)m/z708(M+H)
実施例596
標記化合物製造の反応工程は、24化合物ラン(run)の1つとしてバリアン・バック・エルート(Varian Vac Elute)SPS24を用いて実施する最終のアミドカップリング反応まで、バッチ方式で行った。アミド形成および開裂中、全ての混合は、上記バック・エルートSPC24をオービタル振とう機に取付けることによって行った。他に特別な注釈がない限り、265rpmで混合を行った。
A.
PS=1%ジビニルベンゼン架橋ポリスチレン樹脂、100〜200メッシュ
実施例689/A樹脂でのアシル化に9−(5−ブロモペンチル)−9H−フルオレンカルボン酸クロリドを用いる以外は、実施例688/Eの記載と同様にして標記樹脂を製造する。
B.
4−エトキシカルボニルイミダゾール−2−チオール(メイブリッジ・ケミカル・カンパニー社)を用い、実施例689/D化合物の場合の記載と同様にして、標記樹脂を製造する。
C.
上記B樹脂(6.6ミリモル)を40mlのTHFに膨潤せしめた後、窒素圧で溶剤を排出する。樹脂を、15mlの水、30mlのMeOHおよび30mlのTHF中の5.6g(99ミリモル、15当量)のKOHの溶液で処理する。反応混合物を50℃で加熱し、4日間渦撹拌する。反応混合物をRTまで冷却し、反応溶液を取出す。樹脂をTHF/水(1:1、50ml×3)、THF(50ml×3)、5%酢酸/THF(30ml×3)、THF(50ml×3)、CH2Cl2(50ml×3)およびMeOH(50ml×3)でリンスする。標記樹脂を特性決定せずに次工程に用いる。
D.
方法A:
25mlポリプロピレンチューブの上記C樹脂(300mg、0.28ミリモル)を、3mlのCH2Cl2に膨潤せしめ、排液する。樹脂を3mlのCH2Cl2/DMF(1:1)溶液に懸濁し、376mg(1.9ミリモル、7当量)の1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)および267mg(1.9ミリモル、7当量)の1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAt)で処理する。次いで、反応混合物にジエチルアミンガスを5分間吹き込む
反応混合物を18h振とうし、反応溶液を排液し、樹脂を同条件下で再度処理する。72h後、反応溶液を再び排液し、樹脂をDMF(5ml×4)およびCH2Cl2(5ml×4)でリンスする。標記樹脂は、特性決定せずに次工程に用いる。
方法B:
上記C樹脂を3mlのCH2Cl2に膨潤せしめ、排液する。樹脂を3mlのCH2Cl2/DMF(1:1)溶液に懸濁し、307μl(247mg、1.9ミリモル、7当量)のジイソプロピルカルボジイミドおよび342mg(2.8ミリモル、10当量)の4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)で処理する。必要なアミン(10当量)を加え、反応混合物を18h振とうする。反応溶液を排液し、樹脂を同条件下で再度処理する。72h後、反応溶液を再び排液し、樹脂をDMF(5ml×4)およびCH2Cl2(5ml×4)でリンスする。樹脂を特性決定せずに、次工程に用いる。
E.
上記D樹脂を2mlの100%トリフルオロ酢酸で処理し、90分間振とうする。開裂溶液を集め、樹脂をCH2Cl2(1ml×2)でリンスし、コンバインした開裂溶液とリンス液をRTにてスピード・バック(Speed Vac)で濃縮する。18h後、サンプルを4mlのCH2Cl2にて再調製し、スピード・バックで再濃縮する。18h後、再度4mlのCH2Cl2にて再調製し、HPLCおよびMS分析用のアリコートを取出す。チューブをスピード・バックにて〜40℃で再度濃縮した後、凍結乾燥器にて高減圧(1mmHg)に14h暴露して、161mgの粗生成混合物(26%)を得る。分取HPLCにより、YMC−パック(Pack)ODS−A(250×30mm、S−5μm)、120Aカラムを用い、30分にわたる70〜100%B勾配で、但し、100%Bを25ml/分の流速で15分間保持して(溶剤A:90%H2O/10%MeOH+0.1%TFA;溶剤B:90%MeOH/10%H2O+0.1%TFA)、所望生成物の精製を行い、25mg(出発アルデヒド樹脂に基づき17%)の標記化合物を得る。
HPLC:保持時間4.7分、純度90%
HPLC条件:YMC S3 ODS4.6×50mm;迅速分割カラム;8分にわたる50%Bから100%Bの直線勾配および100%Bで2分間保持(方法名:SMET4);流速2.5ml/分;215nmで検出;溶剤A:90%H2O/10%MeOH+0.2%H3PO4;溶剤B:90%MeOH/10%H2O+0.2%H3PO4
MS(エレクトロスプレー,+イオン)m/z531(M+H)
実施例597
MS:m/z559(M+H)
実施例598
MS:m/z573(M+H)
以下に記載のExampleとは、“実施例”と訳す。
実施例628
標記化合物製造の反応工程は、48化合物ランの一部として、オービタル振とう機に取付けた48−ウェラー(Weller)固相反応器を用いて行った。振とうは300rpmで行った。
A.
PS=1%ジビニルベンゼン架橋ポリスチレン樹脂、100〜200メッシュ
実施例689/A樹脂でのアシル化に9−(4−ブロモブチル)−9H−フルオレンカルボン酸クロリドを用いる以外は、実施例688/Eの記載と同様にして標記樹脂を製造する。
B.
上記A樹脂(0.2ミリモル)を2mlの乾燥DMFに膨潤せしめ、アルゴン圧を用いて排液する。樹脂を1mlの乾燥DMFに懸濁し、1mlのDMF中の284mg(1ミリモル、5当量)のテトラブチルアンモニウム・アジドの溶液を加える。RTで16h振とう後、反応溶液を排液し、標記樹脂をDMF(2ml×2)およびTHF(2ml×2)でリンスする。標記樹脂を特性決定せずに、次工程に用いる。
C.
THF膨潤した上記B樹脂に、2mlのTHF中の262mg(1ミリモル、5当量)のトリフェニルホスフィンおよび1.26ml(1.4ミリモル、7当量)の水の溶液を加える。RTで7h振とう後、反応溶液を排液し、樹脂をTHF(2ml×3)およびDMF(2ml×2)でリンスする。標記樹脂は、特性決定せずに次工程に用いる。
D.
DMF膨潤した上記C樹脂に、1.5mlのDMF中の135mg(1ミリモル、5当量)のN−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび293mg(1ミリモル、5当量)のFMOC−グリシンの溶液と、126mg(1ミリモル、5当量)のジイソプロピルカルボジイミド/CH2Cl2溶液を加える。RTで12h振とう後、反応溶液を排液し、樹脂を同条件下で3h再度処理する。反応溶液を排液し、樹脂をDMF(2ml×1)、CH2Cl2(2ml×2)およびDMF(2ml×2)でリンスする。次いで樹脂を3mlの30%ピペリジン/DMFで処理する。RTで30分間振とう後、反応溶液を排液し、樹脂を再度、3mlの30%ピペリジン/DMFで処理する。反応溶液の排液後、標記樹脂をDMF(2ml×3)でリンスする。標記樹脂を特性決定せずに、次工程に用いる。
E.
DMF膨潤した上記D樹脂に、1mlのDMF中の135mg(1ミリモル、5当量)のN−ヒドロキシベンゾトリアゾールの溶液、1mlのDMF中の266mg(1ミリモル、5当量)の4’−(トリフルオロメチル)−2−ビフェニルカルボン酸の溶液、および0.5mlのCH2Cl2中の126mg(1ミリモル、5当量)のジイソプロピルカルボジイミドの溶液を加える。RTで72h振とう後、反応溶液を排液し、標記樹脂をDMF(2ml×1)およびCH2Cl2(2ml×4)でリンスする。標記樹脂を特性決定せずに、次工程に用いる。
F.
上記E樹脂を2mlの100%トリフルオロ酢酸で処理し、1h振とうする。開裂溶液を集め、樹脂をCH2Cl2(1ml×2)でリンスし、コンバインした開裂溶液とリンス液をRTにてスピード・バックで濃縮する。18h後、4mlのCH2Cl2にてサンプルを再調整し、スピード・バックで再濃縮する。18h後、再度4mlのCH2Cl2にてサンプルを再調整し、HPLCおよびMS分析用のアリコートを取出す。チューブを再びスピード・バックで濃縮した後、凍結乾燥機にて高減圧(1mmHg)に14h暴露して、110mg(出発アルデビド樹脂に基づき82%)の標記化合物を透明黄色油状物で得る。
HPLC:保持時間7.7分、純度86%
HPLC条件:YMC S3 ODS 4.6×50mm、迅速分割カラム;8分にわたる20%Bから100%Bの直線勾配および100%Bを2分間保持(方法名:SMET2);流速2.5ml/分;215nmで検出;溶剤A:90%H2O/10%MeOH+0.2%H3PO4;溶剤B:90%MeOH/10%H2O+0.2%H3PO4
MS(エレクトロスプレー,+イオン)m/z668(M+H)
実施例629
MS:m/z524(M+H)
実施例687
MS:m/z750(M+H)
実施例688
9−[4−[(6−エトキシ−2−ベンゾチアゾリル)チオ]ブチル]−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
A.
PS=1%ジビニルベンゼン架橋ポリスチレン樹脂、100〜200メッシュ
30mlのジメチルホルムアミド(DMF)中の4.8gの(120ミリモル、10当量)の水素化ナトリウム(60%鉱油分散体)の磁気撹拌溶液に0℃にて、50mlのDMF中の18.2g(120ミリモル、10当量)の4−ヒドロキシ−2−メトキシベンズアルデヒドの溶液を75分にわたって滴下する。反応液を室温(RT)まで加温せしめ、さらに75分間撹拌する。撹拌棒を取外し、10g(12ミリモル、1当量)のメリーフィールド(Merrifield)樹脂(1.2ミリモル/gの負荷量、アドバンスト・ケムテク)を加える。フラスコを、渦ミキサーに取付けた加熱マントルに入れ、渦撹拌しながら70℃(内部温度)で26h加熱する。反応容器の内容物を、焼結ガラスフリット(多孔度C)を持つ大きなフィルム漏斗に移し、DMF(100ml×3)、DMF/水(1:1、100ml×3)、水(100ml×2)およびMeOH(100ml×5)で連続的にリンスする。樹脂を高減圧(0.1mmHg)下で72h乾燥して、11.16g(予想重量の98%)の標記化合物を粘着の非易流動性黄褐色樹脂で得る。この樹脂をゲル−相13C−NMRおよび元素分析(塩素および酸素)で特性決定した。
元素分析:
塩素:100%充填の場合の計算Cl量0%、実測量0.21%;樹脂の出発Cl含量4.26%、残留Clは95%樹脂充填に一致
酸素:100%充填の場合の計算量5.76%、実測量6.21%
B.
ポリエチレンフリットおよびルアー・ストップコックを備えた25mlのバリアン・ポリプロピレンチューブに、500mgの上記A樹脂を加える。チューブを19mmアルドチッチ・スバ隔膜でシールし、樹脂を5mlの乾燥DMFに膨潤せしめ、1分間渦撹拌し、次いで容器を不活性雰囲気下に維持するため、減圧およびN2圧を用いてDMFを除去する。オルトギ酸トリメチル(1ml)を加えた後、3.2mlのDMFおよび0.8ml(10.0ミリモル、18当量)のn−プロピルアミンを加える。反応混合物をRTで18h渦撹拌する。反応溶液を窒素圧および減圧で取出した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム/DMFの200mg/ml溶液5ml(1g、4.7ミリモル、8当量)および100μlの酢酸を加える。反応混合物をRTで8h渦撹拌する。反応溶液を取出し、そのように形成した標記樹脂をDMF(5ml×4)、DMF/水(1:1、5ml×2)、水(5ml×1)、DMF(5ml×3)およびジクロロメタン(CH2Cl2)(5ml×4)でリンスする。最後のCH2Cl2リンスは、溶媒を濾去しかつ反応容器を不活性雰囲気下に保持する窒素ガスおよび減圧を用い、隔膜を適切な位置に持つチューブにて乾燥CH2Cl2で行った。標記樹脂は、特性決定せずに次工程に用いる。
C.
実施例273/A(1)の記載と同様にして、標記化合物を製造する。
D.
15mlのCH2Cl2中の3.45g(10ミリモル、1当量)の9−(4−ブロモブチル)−9H−フルオレンカルボン酸(上記C)に、100μlのDMFを加える。得られる溶液を0℃に冷却し、7.5ml(15ミリモル、1.5当量)の2.0M塩化オキサリル/CH2Cl2溶液を加える。泡立つ反応混合物を0℃で15分間撹拌し、次いでRTまで加温せしめる。2h後、反応混合物を濃縮して標記粗酸クロリドを、黄色がかったオレンジ色固体/油状混合物で得、これをCH2Cl2に溶解し、精製せずに用いる。
E.
ポリプロピレンチューブの上記B樹脂に、1mlのジイソプロピルエチルアミン(5.7ミリモル、10当量)および1mlのCH2Cl2を加え、得られる混合物を2分間混合する。チューブを氷浴で0℃に冷却し、上記D酸クロリド/CH2Cl2溶液4ml(2.2ミリモル、4当量)を加える。得られるオレンジ色反応混合物をRTにて19h渦撹拌で混合し、次いでCH2Cl2(5ml×4)でリンスして標記樹脂を得、特性決定せずに次工程に用いる。
F.
シールしたポリプロピレンチューブの上記E樹脂を、5mlの乾燥DMFに膨潤せしめ、2分間渦撹拌する。N2および減圧で溶媒を除去し、該樹脂に4mlのDMF中の1.16g(5.5ミリモル、10当量)の6−エトキシ−2−メルカプトベンゾチアゾール(アルドリッチ)の溶液を加えた後、1.0Mビストリメチルシリルアミド・ナトリウム/THF溶液5ml(5ミリモル、9当量)を加える。渦撹拌を開始し、反応混合物をRTで17h混合する。反応溶液を濾別し、標記樹脂をDMF(5ml×4)、DMF/水(1:1、5ml×2)、水(5ml×1)、DMF(5ml×3)およびジクロロメタン(CH2Cl2)(5ml×4)でリンスする。
G.
上記F樹脂を5mlの100%トリフルオロ酢酸で処理し、90分間渦撹拌する。反応溶液を集め、樹脂をCH2Cl2(1ml×3)でリンスし、コンバインした反応溶液とリンス液を濃縮する。3つの平行反応からの生成物をそれぞれ、15mlのCH2Cl2に再溶解し、プールし、再濃縮して393mg(粗46%)のオフホワイト固体を得る。MeOHより再結晶して、339mg(40%)の標記化合物を白色固体で得る。
mp112〜113.5℃
TLC(シリカゲル、5%MeOH/CH2Cl2、UVおよびI2),Rf=0.75
IR(KBr):3343、2924、1653、1522、1449、1225、739cm-1
MS(エレクトロスプレー,+イオン)m/z517(M+H)
元素分析(C30H32N2O2S2として)
計算値:C69.73、H6.24、N5.42、S12.41
実測値:C69.48、H6.22、N5.39、S12.25
実施例689
A.
実施例688/A樹脂(250mg、0.3ミリモル)を、3.0mlのジメチルホルムアミド(DMF)に膨潤せしめる。溶剤を排出し、406mg(3.0ミリモル、10当量)のトリフルオロエチルアミン、261μl(1.5ミリモル、5当量)のジイソプロピルエチルアミン、0.5mlのオルドギ酸トリメチルおよび1.8mlのDMFを加える。反応混合物を渦ミキサーにて3.5時間振とうする。反応溶液を排液し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムの200mg/ml溶液2.5ml(500mg)および100μlの酢酸を加える。混合物を16時間振とうする。樹脂をそれぞれ3ml×3のDMF、DMF/H2O(1:1)、H2O、DMFでリンスした後、それぞれ3ml×5のCH2Cl2、CH3OHでリンスする。樹脂を減圧乾燥して、262mgの標記化合物を白色樹脂で得る。
B.
上記A樹脂(262mg、0.3ミリモル)を3.0mlの塩化メチレンに膨潤せしめる。1.0mlのDMFおよび2.0mlの塩化メチレン中の204mgの1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(1.5ミリモル、5当量)および315mgの9−フルオレンカルボン酸(1.5ミリモル、5当量)の溶液を、235μlのジイソプロピルカルボジイミド(1.5ミリモル、5当量)で処理する。樹脂を排出し、試薬溶液を加え、混合物を17時間振とうする。反応溶液を排液し、それぞれ3ml×3のDMF、DMF/H2O(1:1)、H2O、DMFでリンスした後、それぞれ3ml×5のCH2Cl2およびCH3OHでリンスする。樹脂を減圧乾燥して、356mgの標記化合物を黄色樹脂で得る。
C.
上記B樹脂323mg、0.27ミリモル)を3.0mlのDMFに膨潤せしめ(新しいシュア−シール)(Sure−Seal))、次いでアルゴン雰囲気下で排液する。DMF(2.5ml)を加えた後、1.0Mビス(トリメチルシリル)アミド・ナトリウム/テトラヒドロフラン(THF)溶液を324μl(3.2ミリモル、1.2当量)を滴下する。反応混合物をアルゴン下で2時間振とうする。反応溶液を排液し、樹脂をDMF(3ml×6)でリンスし、その間、アルゴン雰囲気を維持する。樹脂を2.5mlのDMFに懸濁し、137μlの1,3−ジブロモプロパン(1.35ミリモル、5当量)を加える。混合物を4時間振とうする。反応溶液を排液し、樹脂をそれぞれ3ml×3のDMF、DMF/H2O(1:1)、H2Oでリンスした後、DMF(3ml×4)でリンスし、標記樹脂を得、そのまま次工程に用いる。
D.
上記C樹脂(0.27ミリモル)を3.0mlのDMFに膨潤せしめる。溶媒を排出し、3.0mlのDMF中の570mgの6−エトキシ−2−メルカプトベンゾチアゾール(2.7ミリモル、10当量)の溶液を加えた後、ビス(トリメチルシリル)アミド・ナトリウム/THFの1.0M溶液2.7ml(2.7ミリモル、10当量)を滴下する。滴下終了後、混合物を14時間振とうする。樹脂をそれぞれ3ml×3のDMF、DMF/H2O(1:1)、H2O、DMFでリンスした後、CH2Cl2(3ml×8)でリンスして、標記樹脂を得、そのまま次工程に用いる。
E.
上記D樹脂(0.27ミリモル)を3.0mlのトリフルオロ酢酸で90分間処理し、次いで塩化メチレンでリンスし、溶液を濃縮して86mg(58%)の褐色固体を得る。この固体を、同じルートで製造した別のバッチ生成物とコンバインし、パック充填したシリカゲル(50g)にて、25%ヘキサン/塩化メチレン、次いで100%塩化メチレンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製する。100%塩化メチレン画分を濃縮して、198mgの標記化合物をオフホワイト泡状物で得る。
TLCシリカゲル(塩化メチレン/ヘキサン=9:1、UVで可視化),Rf=0.25
HPLC純度=97%、保持時間=9.0分
カラム:ゾルバックス(Zorbax)SB−C18迅速分割(Rapid Resolution)4.6×75mm
溶剤A:10%メタノール/90%水+0.2%H3PO4
溶剤B:90%メタノール/10%水+0.2%H3PO4
溶離:8分にわたる20〜100%Bの直線勾配、次いで2分にわたる100%B(ショート・メソッド2−SMET2)
MS(ESI,+イオン):m/z543(M+H)
IR(KBr):2930、1684、1601、1512、1449、1273、1223、1163、1038、997、745cm-1
元素分析(C28H25N2O2S2F3として)
計算値:C61.98、H4.64、N5.16、S11.82、F10.50
実測値:C61.90、H4.72、N5.06、S12.09、F10.23
Claims (8)
- 式:
の構造を有する化合物もしくはその医薬的に許容しうる塩あるいはこれらのN−オキシド体、
上記式中、Aは
R5はHもしくは低級アルキル、またはR5はR2と合して、環中に4〜8員を含有する炭素環式もしくは複素環式環基を形成;
Bは式:
のフルオレニルタイプの基;
R1はH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、(アルキルまたはアリール)3Si(ここで、各アルキルまたはアリール基は独立)、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキルアミノ、置換アリールアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アリールアミノ、アリールオキシ、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールオキシ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、−PO(R13)(R14)(ここで、R13およびR14はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロヘテロアルコキシ、またはシクロヘテロアルキルアルコキシ);アミノカルボニル(ここで、アミノは必要に応じて、1または2個のアリール、アルキルまたはヘテロアリール基で置換されてよい)、1,1−(アルコキシまたはアリールオキシ)2アルキル〔ここで、2つのアリールまたはアルキル置換基はそれぞれ独立しているか、あるいは互いに結合してL1(またはR2の場合はL2)に対して2位で連結する環を形成〕;L1(またはR2の場合はL2)に対して4位で連結する1,3−ジオキサンまたは1,3−ジオキソラン;R1基は必要に応じて、R3またはR1基のいずれか、またはアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシルカルボニルアミノ、ウレイド(ここで、ウレイド窒素はアルキル、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよい)、ヘテロシクリルカルボニルアミノ(ここで、複素環は窒素または炭素原子を介してカルボニル基に連結する)、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、
の1、2、3または4個の置換基で置換されてもよい;
Jは
R23,R24およびR25はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
R20,R21,R22はそれぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、アリールアルキル、アルキルメルカプト、アリールメルカプト、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシまたはハロアルキルであって、これらの置換基はR1に直接結合、あるいはアルキレン鎖を介してオープン位置で結合のいずれであってもよい;
R2は独立してR1の場合に記載した基のいずれか、H、ポリハロアルキルまたはシクロヘテロアルキルであって、R3の場合に定義した基のいずれか、あるいはR1の場合に選定した置換基のいずれかの1〜4個で置換されていてもよい;
L1は直鎖(アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンを包含)に1〜10個の炭素を含有する結合基であって、結合鎖の中に1または2個のアルケン、1または2個のアルキン、酸素、アミノ基、オキソ基のいずれかを含有してもよく、また、1〜5個のアルキル基またはハロ基で置換されていてもよい;
L2はL1と同一もしくは異なり、かつ独立して上述のL1基のいずれかまたは単結合のいずれかであってよい;
R3,R3’,R4およびR4’は同一もしくは異なって、かつそれぞれ独立してH、ハロゲン、CF3、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アリール、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アルカノイル、ニトロ、アミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シアノ、Ar、Ar−アルキル、ArO、Ar−アミノ、Ar−チオ、Ar−スルフィニル、Ar−スルホニル、Ar−カルボニル、Ar−カルボニルオキシまたはAr−カルボニルアミノ(ここで、Arはアリールまたはヘテロアリールであって、Arは必要に応じて、Arと縮合する1、2または3個の環を別途含有してもよい)から選ばれ;
Xは、結合、または−O−;
であり、但し、
(a)R1が非置換アルキルまたは非置換アリールアルキルのとき、L1はアミノを含有することができない;
(b)R1がアルキルのとき、L1は隣接位置にアミノとオキソを含有することができない(アミド基を形成);
(c)R2L2A−がH2N−のとき、R1L1はアミノを含有することができない;
(d)R1L1は少なくとも3個の炭素を含有しなければならない
という条件が伴ない、また
R1またはR2がシクロヘテロアルキルの場合、R1またはR2は1−ピペリジニル、1−ピロリジニル、1−アゼチジニルまたは1−(2−オキソ−ピロリジニル)を除く。 - 式中、Bが
AがNH;
Xが結合または−O−;
R3およびR4が同一もしくは異なって、HまたはF;
R1がアリール、フェニル、ヘテロアリール、イミダゾリル、ピリジル、シクロヘキシル、PO(R13)(R14)、ヘテロアリールチオ、ベンズイミダゾリル、インドリル、ベンズチアゾール−2−チオ、イミダゾール−2−チオ、アルキル、アルケニル、または1,3−ジオキサン−2−イルであって、これらは必要に応じて置換されていてよい;
R2がアルキル、ポリフルオロアルキル、アルケニル、アリール、フェニル、ヘテロアリール、イミダゾリルまたはピリジルであって、これらは必要に応じて置換されていてよい;
L1が直鎖に1〜5個の原子を含有する鎖;
L2が結合または低級アルキレン
である請求の範囲1に記載の化合物。 - N−(フェニルメチル)−9−(3−フェニルプロピル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド;
(E)−N−エチル−9−(3−フェニル−2−プロペニル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド;
9−〔4−(ジブトキシホスフィニル)ブチル〕−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド;
(E)−9−(3−フェニル−2−プロペニル)−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド;
9−(3−フェニルプロピル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド;
N−メチル−N−(フェニルメチル)−9−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド;
9−(2−プロペニル)−N−(2−ピリジニルメチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド;
N−ブチル−9−(2−プロペニル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド;
9−〔〔2,2−ビス(トリフルオロメチル)−1,3−ジオキソラン−4−イル〕メチル−N−エチル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド;
9−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−N−エチル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド;
9−(3−フェニルプロピル)−N−(3−ヒドロキシ)プロピル−9H−キサンテン−9−カルボキサミド;
9−(1−ピペリジニルカルボニル)−9−(2−プロペニル)−9H−フルオレン;
9−〔4−(ジブトキシホスフィニル)ブチル〕−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド;
N−〔5−(ジブトキシホスフィニル)ペンチル−9−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド;
N−〔〔4−(1,3−ジヒドロ−1−オキソ−2H−イソインドール−2−イル)フェニル〕メチル〕−9−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド;
(E)−9−〔4−(ジブトキシホスフィニル)−2−ブテニル〕−2,7−ジフルオロ−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド;
9−〔4−(ジブトキシホスフィニル)ブチル〕−2,7−ジフルオロ−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド;
9−〔4−(ジエトキシホスフイニル)ブチル〕−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド;
9−〔4−(ジフェニルホスフィニル)ブチル〕−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド;
(E)−9−〔4−(ジブトキシホスフィニル)−2−ブテニル〕−2,7−ジフルオロ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド;
9−〔4−〔4−(1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−イル)フェニル〕ブチル〕−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド;
9−〔4−〔4−〔〔(2−フェノキシフェニル)カルボニル〕アミノ〕フェニル〕ブチル〕−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド;
9−〔4−〔4−(1,3−ジヒドロ−1−オキソ−2H−イソインドール−2−イル)フェニル〕ブチル〕−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド;
9−〔3−〔4−(1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−イル)フェニル〕プロピル〕−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド;
9−〔3−〔4−(ベンゾイルアミノ)〕フェニル〕−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド;
9−〔3−〔(1,3−ジヒドロ−1−オキソ−2H−イソインドール−2ーイル)フェニル〕プロピル〕−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド;
9−〔5−〔(6−エトキシ−2−ベンゾチアゾリル)チオ〕ペンチル〕−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド;
9−〔4−〔4−(ベンゾイルアミノ)フェニル〕ブチル〕−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド;
9−〔5−(ジブトキシホスフィニル)ペンチル〕−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド;
N,N−ジエチル−9−(2−プロペニル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド;
N−エチル−9−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド;
N−エチル-9−(2−プロペニル)−9H−キサンテン−9−カルボキサミド;
N−エチル−9−(3−フェニルプロピル)−9H−キサンテン−9−カルボキサミド;
9−〔(4−モルホリニル)カルボニル〕−9−プロピル−9H−フルオレン;
9−ヘキシル−N−プロピル−9H−キサンテン−9−カルボキサミド;
N−メトキシ−N−メチル−9−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド;
N−メチル−9−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド;
(E)−2,7−ジフルオロ−9−(3−フェニル−2−プロペニル)−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド;
9−(3−フェニルプロピル)−N−(2−ピリジニルメチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド;
2,7−ジフルオロ−9−(3−フェニルプロピル)−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド;
2,7−ジフルオロ−9−(3−フェニルプロピル)−N−(4−ピリジニルメチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド;
9−(4−ヒドロキシブチル)−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド;
9−〔4−(フェニルチオ)ブチル〕−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド:
9−〔3−(1,3−ジオキサン−2−イル)プロピル〕−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド;
9−〔3−(1,3−ジオキソラン−2−イル)プロピル〕−N−プロピル−9−フルオレン−9−カルボキサミド;
N−エチル−N−メチル−9−(2−プロペニル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド;
9−〔3−(ジブトキシホスフィニル)プロピル〕−N−(2−ピリジニルメチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド;
N−(5−ヒドロキシペンチル)−9−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド;
N−〔〔4−〔〔(9−プロピル−9H−フルオレン−9−イル)カルボニル〕アミノ〕フェニル〕メチル〕−9−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド;
N−〔4−(4−アミノフェニル)メチル〕−9−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド;
9−〔3−(ジブトキシホスフィニル)プロピル〕−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド;
N−メチル−9−(3−フェニルプロピル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド;
2−(ジメチルアミノ)−9−(3−フェニルプロピル)−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド;
9−〔4−(ジブトキシホスフィニル)−2−ブテニル〕−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド;
9−〔4−(4−ニトロフェニル)ブチル〕−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド;
9−〔3−(4−ニトロフェニル)−2−プロペニル〕−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド;
9−〔4−(4−アミノフェニル)ブチル〕−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド;
9−〔3−(4−アミノフェニル)プロピル〕−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド;
N,N−ジブチル−9−〔(プロピルアミノ)カルボニル〕−9H−フルオレン−9−ブタンアミド;
9−〔2−〔〔〔4−(1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−イル)フェニル〕スルホニル〕アミノ〕エチル〕−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド;
(Z)−9−〔4−〔(6−エトキシ−2−ベンゾチアゾリル)チオ〕−2−ブテニル〕−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド;
9−〔4−(ジブトキシホスフェニル)ブチル〕−N−(2,2,2−トリフルオロプロピル)−9H−キサンテン−9−カルボキサミド;
9−〔4−〔ブトキシ〔2−(4−モルホリニル)エトキシ〕ホスフィニル〕ブチル〕−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド;
9−〔4−(ジブトキシホスフィニル)ブチル〕−2,7−ジフルオロ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド;
(E)−9−〔4−(ジブトキシホスフィニル)−2−ブテニル〕−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド;
9−〔4−〔4−(ベンゾイルアミノ)−1H−イミダゾール−1−イル〕ブチル〕−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド;
9−〔4−〔5−(ベンゾイルアミノ)−2−ピリジニル〕ブチル〕−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド;
9−〔4−〔4−〔(2−フェノキシベンゾイル)アミノ〕−1H−イミダゾール−1−イル〕ブチル〕−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド;
9−〔4−〔(2−ブロモ−5−ピリジニル)アミノ〕ブチル〕−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド;
9−〔2−〔〔〔4−(ベンゾイルアミノ)フェニル〕スルホニル〕アミノ〕エチル〕−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド;
9−(4−フェニルブチル)−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド;
9−〔4−〔(6−エトキシ−2−ベンゾチアゾリル)チオ〕ブチル〕−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド;
9−〔3−〔(6−エトキシ−2−ベンゾチアゾリル)チオ〕プロピル〕−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド;
(Z)−9−〔4−(ジエトキシホスフィニル)−2−ブテニル〕−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド;
9−〔4−(ジブトキシホスフィニル)ブチル〕−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド;
9−〔4−(ジブトキシホスフィニル)ブチル〕−N−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド;
9−〔4−(ジブトキシホスフィニル)ブチル〕−N−プロピル−9H−キサンテン−9−カルボキサミド;
9−〔4−(ジブトキシホスフィニル)ブチル〕−N−(2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド;
9−〔4−〔4−〔(フェニルスルホニル)アミノ〕フェニル〕ブチル〕−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド;
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9−〔3−〔〔5−〔(2−フェノキシベンゾイル)アミノ〕−2−ピリジニル〕オキシ〕プロピル〕−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド;
9−〔4−〔5−〔(2−フェノキシベンゾイル)アミノ〕−2−ピリジニル〕ブチル〕−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド;
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9−〔3−〔〔2−(ベンゾイルアミノ)−5−ピリジニル〕アミノ〕プロピル〕−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド;
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9−〔3−〔〔5−〔(2−フェノキシベンゾイル)アミノ〕−2−ピリジニル〕オキシ〕プロピル〕−N−プロピル−9H−フルオレン−9−カルボキサミド;
9−〔6−〔(6−エトキシ−2−ベンゾチアゾリル)チオ〕ヘキシル〕−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド;
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