JP3545341B2 - Fkbp阻害剤 - Google Patents
Fkbp阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3545341B2 JP3545341B2 JP2000561187A JP2000561187A JP3545341B2 JP 3545341 B2 JP3545341 B2 JP 3545341B2 JP 2000561187 A JP2000561187 A JP 2000561187A JP 2000561187 A JP2000561187 A JP 2000561187A JP 3545341 B2 JP3545341 B2 JP 3545341B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- alkyl
- halo
- formula
- optionally substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 102000018679 Tacrolimus Binding Proteins Human genes 0.000 title description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 6
- 108010027179 Tacrolimus Binding Proteins Proteins 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 181
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 110
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 56
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 54
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 49
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 47
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 44
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 38
- -1 phenyloxy, benzyloxy Chemical group 0.000 claims description 35
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 32
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 26
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 20
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 claims description 19
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 15
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 claims description 15
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims description 14
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 13
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 11
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 10
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000026072 Motor neurone disease Diseases 0.000 claims description 10
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 10
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 10
- 230000007971 neurological deficit Effects 0.000 claims description 9
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims description 9
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 8
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 8
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 125000003320 C2-C6 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 claims description 7
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 claims description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 6
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 claims description 6
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 claims description 6
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000037859 AIDS-related disorder Diseases 0.000 claims description 5
- 208000004929 Facial Paralysis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000021965 Glossopharyngeal Nerve disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010019909 Hernia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000003618 Intervertebral Disc Displacement Diseases 0.000 claims description 5
- 208000024777 Prion disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010041591 Spinal osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000036826 VIIth nerve paralysis Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 5
- 208000036319 cervical spondylosis Diseases 0.000 claims description 5
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 201000005442 glossopharyngeal neuralgia Diseases 0.000 claims description 5
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 claims description 5
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 208000005801 spondylosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010048627 thoracic outlet syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 claims description 5
- SOYAUQTXPVFTMA-SCTDSRPQSA-N (2s)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-n-[2-[(2s,6r)-2,4,6-trimethylpiperazin-1-yl]ethyl]piperidine-2-carboxamide Chemical compound C[C@H]1CN(C)C[C@@H](C)N1CCNC(=O)[C@H]1N(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)CCCC1 SOYAUQTXPVFTMA-SCTDSRPQSA-N 0.000 claims description 4
- NCJABCKEWSTEAY-SCTDSRPQSA-N (2s)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-n-[2-[(2s,6r)-2,6-dimethylpiperidin-1-yl]ethyl]piperidine-2-carboxamide Chemical compound C[C@H]1CCC[C@@H](C)N1CCNC(=O)[C@H]1N(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)CCCC1 NCJABCKEWSTEAY-SCTDSRPQSA-N 0.000 claims description 4
- JABJYHZFMCJJQK-ZVDOUQERSA-N (3r,5s)-4-[2-[[(2s)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)piperidine-2-carbonyl]amino]ethyl]-3,5-dimethyl-n-propan-2-ylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C[C@@H]1CN(C(=O)NC(C)C)C[C@H](C)N1CCNC(=O)[C@H]1N(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)CCCC1 JABJYHZFMCJJQK-ZVDOUQERSA-N 0.000 claims description 4
- 208000016621 Hearing disease Diseases 0.000 claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000007514 neuronal growth Effects 0.000 claims description 4
- 230000009689 neuronal regeneration Effects 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 201000008752 progressive muscular atrophy Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WXMNXZYSBAJBKT-ZDUSSCGKSA-N (2s)-1-(5-chloro-1,3-benzoxazol-2-yl)-2-methylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@]1(C)CCCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2O1 WXMNXZYSBAJBKT-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 3
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 3
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 3
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Natural products OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 3-[chloro-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphoryl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1COC(=O)N1P(=O)(Cl)N1CCOC1=O KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 claims description 2
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 claims description 2
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical group FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 2
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 claims 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims 2
- WERPLJCXYWMWOR-YRNRMSPPSA-N (2s)-n-[2-[(2s,6r)-2,6-dimethylpiperidin-1-yl]ethyl]-1-[6-(trifluoromethyl)-1h-benzimidazol-2-yl]piperidine-2-carboxamide Chemical compound C[C@H]1CCC[C@@H](C)N1CCNC(=O)[C@H]1N(C=2NC3=CC(=CC=C3N=2)C(F)(F)F)CCCC1 WERPLJCXYWMWOR-YRNRMSPPSA-N 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 103
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 90
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 49
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 41
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 41
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 40
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 40
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 38
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 33
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 33
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 20
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 20
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 20
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 16
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 12
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 12
- WXTUPZCUXANAJB-JTQLQIEISA-N (2s)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)piperidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCCN1C1=NC2=CC=CC=C2O1 WXTUPZCUXANAJB-JTQLQIEISA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108010006877 Tacrolimus Binding Protein 1A Proteins 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 0 CC(*(C)C(C)(C)*1c2c(C)*(*)c(*)c(*)c2C)C1=O Chemical compound CC(*(C)C(C)(C)*1c2c(C)*(*)c(*)c(*)c2C)C1=O 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 125000004227 1,3-benzoxazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N=C(*)OC2=C1[H] 0.000 description 7
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 7
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 7
- 102100027913 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1A Human genes 0.000 description 7
- 102100020739 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP4 Human genes 0.000 description 7
- 101710147152 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP4 Proteins 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DQQHMRVHTMHDGE-DTORHVGOSA-N 2-[(2r,6s)-2,6-dimethylpiperidin-1-yl]ethanamine Chemical compound C[C@H]1CCC[C@@H](C)N1CCN DQQHMRVHTMHDGE-DTORHVGOSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 6
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 description 6
- DXUUDRMDBJAXDU-LBPRGKRZSA-N (2s)-1-(5,6-dimethyl-1,3-benzoxazol-2-yl)piperidine-2-carboxylic acid Chemical compound O1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C1N1CCCC[C@H]1C(O)=O DXUUDRMDBJAXDU-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 5
- YPJRFGJXQWLHGC-NSHDSACASA-N (2s)-1-(7-methoxycarbonyl-1,3-benzoxazol-2-yl)piperidine-2-carboxylic acid Chemical compound O1C=2C(C(=O)OC)=CC=CC=2N=C1N1CCCC[C@H]1C(O)=O YPJRFGJXQWLHGC-NSHDSACASA-N 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- KJLONNGIIVJHEK-PBWFPOADSA-N N-[(2S,6R)-2,6-dimethylpiperidin-1-yl]-1-ethylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound CCN1CCCCC1C(=O)NN1[C@@H](C)CCC[C@H]1C KJLONNGIIVJHEK-PBWFPOADSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 5
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 210000000609 ganglia Anatomy 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- CWFCFEKUVPYMAB-NSHDSACASA-N methyl (2s)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)piperidine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1CCCCN1C1=NC2=CC=CC=C2O1 CWFCFEKUVPYMAB-NSHDSACASA-N 0.000 description 5
- ONQOTPJCDCKJMO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-sulfanylidene-3h-1,3-benzoxazole-7-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC2=C1OC(S)=N2 ONQOTPJCDCKJMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 5
- DUGLNOUWGPQWRL-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-1,3-benzoxazol-6-yl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C2N=C(Cl)OC2=C1 DUGLNOUWGPQWRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JQAOHGMPAAWWQO-QMMMGPOBSA-N (2s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC[C@H]1C(O)=O JQAOHGMPAAWWQO-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- WCYGORCMAJDYJN-UHFFFAOYSA-N 2-(1-hydroxypropan-2-ylamino)propan-1-ol Chemical compound OCC(C)NC(C)CO WCYGORCMAJDYJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MGXZDXZDMZPCRO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3,5-dimethylmorpholin-4-yl)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound CC1COCC(C)N1CCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O MGXZDXZDMZPCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NZGRROWOINZXLV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3-benzoxazol-6-ol Chemical compound OC1=CC=C2N=C(Cl)OC2=C1 NZGRROWOINZXLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SBXQYCSQVMVHQR-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylmorpholin-4-ium;chloride Chemical compound [Cl-].CC1COCC(C)[NH2+]1 SBXQYCSQVMVHQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WAXZLARGANPLES-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-3h-1,3-benzoxazole-2-thione Chemical compound OC1=CC=C2N=C(S)OC2=C1 WAXZLARGANPLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QDZOJRKVRUIANO-FVJLSDCUSA-N [2-[(2s)-2-[2-[(2s,6r)-2,6-dimethylpiperidin-1-yl]ethylcarbamoyl]piperidin-1-yl]-1,3-benzoxazol-6-yl] acetate Chemical compound C[C@H]1CCC[C@@H](C)N1CCNC(=O)[C@H]1N(C=2OC3=CC(OC(C)=O)=CC=C3N=2)CCCC1 QDZOJRKVRUIANO-FVJLSDCUSA-N 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- IRYRWBCYGVJCFH-KRWDZBQOSA-N benzyl (2s)-1-(5-chloro-1,3-benzoxazol-2-yl)piperidine-2-carboxylate Chemical compound O=C([C@@H]1CCCCN1C=1OC2=CC=C(C=C2N=1)Cl)OCC1=CC=CC=C1 IRYRWBCYGVJCFH-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 4
- WGIPQNSXUNKXIK-SFHVURJKSA-N benzyl (2s)-1-(5-methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)piperidine-2-carboxylate Chemical compound O=C([C@@H]1CCCCN1C=1OC2=CC=C(C=C2N=1)C)OCC1=CC=CC=C1 WGIPQNSXUNKXIK-SFHVURJKSA-N 0.000 description 4
- LYDXVSALEPOYBY-IBGZPJMESA-N benzyl (2s)-1-(6-acetyloxy-1,3-benzoxazol-2-yl)piperidine-2-carboxylate Chemical compound O=C([C@@H]1CCCCN1C1=NC2=CC=C(C=C2O1)OC(=O)C)OCC1=CC=CC=C1 LYDXVSALEPOYBY-IBGZPJMESA-N 0.000 description 4
- RYWNOSSGCMTOOW-KRWDZBQOSA-N benzyl (2s)-1-[5-(trifluoromethyl)-1,3-benzoxazol-2-yl]piperidine-2-carboxylate Chemical compound O=C([C@@H]1CCCCN1C=1OC2=CC=C(C=C2N=1)C(F)(F)F)OCC1=CC=CC=C1 RYWNOSSGCMTOOW-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 4
- JPLUTHCQQZSANV-YDALLXLXSA-N benzyl (2s)-piperidin-1-ium-2-carboxylate;chloride Chemical compound [Cl-].O=C([C@H]1[NH2+]CCCC1)OCC1=CC=CC=C1 JPLUTHCQQZSANV-YDALLXLXSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- OAXVIXMUDDQNHL-LBPRGKRZSA-N ethyl (2s)-1-(5-fluoro-1,3-benzoxazol-2-yl)piperidine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H]1CCCCN1C1=NC2=CC(F)=CC=C2O1 OAXVIXMUDDQNHL-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- FSOMWDZZTOBGPC-NSHDSACASA-N methyl (2s)-1-(6-bromo-1,3-benzoxazol-2-yl)piperidine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1CCCCN1C1=NC2=CC=C(Br)C=C2O1 FSOMWDZZTOBGPC-NSHDSACASA-N 0.000 description 4
- OZNLWPPSKOJXDN-HNNXBMFYSA-N methyl (2s)-1-[6-(2-methylpropyl)-1,3-benzoxazol-2-yl]piperidine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1CCCCN1C1=NC2=CC=C(CC(C)C)C=C2O1 OZNLWPPSKOJXDN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 4
- APCHKWZTSCBBJX-RGMNGODLSA-N methyl (2s)-piperidine-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound [Cl-].COC(=O)[C@@H]1CCCC[NH2+]1 APCHKWZTSCBBJX-RGMNGODLSA-N 0.000 description 4
- 230000014511 neuron projection development Effects 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- BZOYMJRSVUNUAX-KRWDZBQOSA-N (2s)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-n-(2-piperidin-1-ylethyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound O=C([C@H]1N(CCCC1)C=1OC2=CC=CC=C2N=1)NCCN1CCCCC1 BZOYMJRSVUNUAX-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 3
- QMLVIPBIWZNXSM-JZXOWHBKSA-N (2s)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-n-[2-[(2s,6r)-2,6-dimethylpiperazin-1-yl]ethyl]piperidine-2-carboxamide Chemical compound C[C@H]1CNC[C@@H](C)N1CCNC(=O)[C@H]1N(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)CCCC1 QMLVIPBIWZNXSM-JZXOWHBKSA-N 0.000 description 3
- CNHYGBZUFAMMEE-JTQLQIEISA-N (2s)-1-(5-chloro-1,3-benzoxazol-2-yl)piperidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2O1 CNHYGBZUFAMMEE-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- HGEBLPFBHCCCEB-NSHDSACASA-N (2s)-1-(5-methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)piperidine-2-carboxylic acid Chemical compound N=1C2=CC(C)=CC=C2OC=1N1CCCC[C@H]1C(O)=O HGEBLPFBHCCCEB-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- RMMFATURXQHCIF-LBPRGKRZSA-N (2s)-1-(6-acetyloxy-1,3-benzoxazol-2-yl)piperidine-2-carboxylic acid Chemical compound O1C2=CC(OC(=O)C)=CC=C2N=C1N1CCCC[C@H]1C(O)=O RMMFATURXQHCIF-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- BVYDZPQBYMKVAA-JTQLQIEISA-N (2s)-1-[5-(trifluoromethyl)-1,3-benzoxazol-2-yl]piperidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCCN1C1=NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2O1 BVYDZPQBYMKVAA-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- GIYLKAOHTDSZSN-AWEZNQCLSA-N (2s)-1-[6-(2-methylpropyl)-1,3-benzoxazol-2-yl]piperidine-2-carboxylic acid Chemical compound O1C2=CC(CC(C)C)=CC=C2N=C1N1CCCC[C@H]1C(O)=O GIYLKAOHTDSZSN-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 3
- BCAOCZSNBVDUDM-LBPRGKRZSA-N (2s)-n-(2-aminoethyl)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound NCCNC(=O)[C@@H]1CCCCN1C1=NC2=CC=CC=C2O1 BCAOCZSNBVDUDM-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- LVBWPSKLRRLGHR-FCEWJHQRSA-N (2s)-n-[2-[(2r,6s)-2,6-dimethylpiperidin-1-yl]ethyl]-1-(6-hydroxy-1,3-benzoxazol-2-yl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound C[C@H]1CCC[C@@H](C)N1CCNC(=O)[C@H]1N(C=2OC3=CC(O)=CC=C3N=2)CCCC1 LVBWPSKLRRLGHR-FCEWJHQRSA-N 0.000 description 3
- HWTMBYNLRHAJEA-JQVVWYNYSA-N (2s)-n-[2-[(2s,6r)-2,6-dimethylpiperidin-1-yl]ethyl]-1-(6-propan-2-yloxy-1,3-benzoxazol-2-yl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound O=C([C@@H]1CCCCN1C1=NC2=CC=C(C=C2O1)OC(C)C)NCCN1[C@@H](C)CCC[C@H]1C HWTMBYNLRHAJEA-JQVVWYNYSA-N 0.000 description 3
- JXGMRAHZRFMHLB-UHFFFAOYSA-N 1-butylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCN1CCCCC1C(N)=O JXGMRAHZRFMHLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SKPZIOZINPDRCY-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dimethylmorpholin-4-yl)ethanamine Chemical compound CC1COCC(C)N1CCN SKPZIOZINPDRCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AYPSHJCKSDNETA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1h-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(Cl)=NC2=C1 AYPSHJCKSDNETA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZFSLVIPTTSYCLG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-fluoro-1h-benzimidazole Chemical compound FC1=CC=CC2=C1N=C(Cl)N2 ZFSLVIPTTSYCLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VVYKWGJCWMEJHV-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1,3-dihydrobenzimidazol-2-one Chemical compound FC1=CC=CC2=C1NC(=O)N2 VVYKWGJCWMEJHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MCYVBTDFXAZDHA-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-1,3-dihydrobenzimidazol-2-one Chemical compound IC1=CC=C2NC(=O)NC2=C1 MCYVBTDFXAZDHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NMFZOFLESPXBHD-UHFFFAOYSA-N C(C)C1(N(CCCC1)C=1OC2=C(N1)C=C(C=C2)CC)C(=O)N Chemical compound C(C)C1(N(CCCC1)C=1OC2=C(N1)C=C(C=C2)CC)C(=O)N NMFZOFLESPXBHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VDBWGFKPEVXAQJ-FUNVUKJBSA-N CCN1CCCCC1C(=O)NN2[C@@H](CNC[C@@H]2C)C Chemical compound CCN1CCCCC1C(=O)NN2[C@@H](CNC[C@@H]2C)C VDBWGFKPEVXAQJ-FUNVUKJBSA-N 0.000 description 3
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 3
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 3
- 108010016648 Immunophilins Proteins 0.000 description 3
- 102000000521 Immunophilins Human genes 0.000 description 3
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 3
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 3
- FMTDOYKIDNUJOX-IBGZPJMESA-N benzyl n-[2-[[(2s)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)piperidine-2-carbonyl]amino]ethyl]carbamate Chemical compound O=C([C@H]1N(CCCC1)C=1OC2=CC=CC=C2N=1)NCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 FMTDOYKIDNUJOX-IBGZPJMESA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 3
- 210000002241 neurite Anatomy 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- CVUQUTBMZRPRSD-GASCZTMLSA-N tert-butyl (3r,5s)-4-[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)ethyl]-3,5-dimethylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C[C@H]1CN(C(=O)OC(C)(C)C)C[C@@H](C)N1CCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O CVUQUTBMZRPRSD-GASCZTMLSA-N 0.000 description 3
- NUZXPHIQZUYMOR-DTORHVGOSA-N tert-butyl (3s,5r)-3,5-dimethylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C[C@H]1CN(C(=O)OC(C)(C)C)C[C@@H](C)N1 NUZXPHIQZUYMOR-DTORHVGOSA-N 0.000 description 3
- KBMRKTWATDPSMH-PHIMTYICSA-N tert-butyl (3s,5r)-4-(2-aminoethyl)-3,5-dimethylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C[C@H]1CN(C(=O)OC(C)(C)C)C[C@@H](C)N1CCN KBMRKTWATDPSMH-PHIMTYICSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008736 traumatic injury Effects 0.000 description 3
- RXUMUWMETZIBME-HTWSVDAQSA-N (2s)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-n-[2-(3,5-dimethylmorpholin-4-yl)ethyl]piperidine-2-carboxamide Chemical compound CC1COCC(C)N1CCNC(=O)[C@H]1N(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)CCCC1 RXUMUWMETZIBME-HTWSVDAQSA-N 0.000 description 2
- BZRAGKZCQOOASR-MDOVXXIYSA-N (2s)-1-(5,6-difluoro-1h-benzimidazol-2-yl)-n-[2-[(2r,6s)-2,6-dimethylpiperidin-1-yl]ethyl]piperidine-2-carboxamide Chemical compound C[C@H]1CCC[C@@H](C)N1CCNC(=O)[C@H]1N(C=2NC3=CC(F)=C(F)C=C3N=2)CCCC1 BZRAGKZCQOOASR-MDOVXXIYSA-N 0.000 description 2
- RTLAQPSWQMCPPO-ZVDOUQERSA-N (2s)-1-(5,6-dimethyl-1,3-benzoxazol-2-yl)-n-[2-[(2s,6r)-2,6-dimethylpiperidin-1-yl]ethyl]piperidine-2-carboxamide Chemical compound C[C@H]1CCC[C@@H](C)N1CCNC(=O)[C@H]1N(C=2OC3=CC(C)=C(C)C=C3N=2)CCCC1 RTLAQPSWQMCPPO-ZVDOUQERSA-N 0.000 description 2
- BQHRUCZBDKNYIT-JTQLQIEISA-N (2s)-1-(5-fluoro-1,3-benzoxazol-2-yl)piperidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCCN1C1=NC2=CC(F)=CC=C2O1 BQHRUCZBDKNYIT-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- BIHRPYMMVOCREW-MJBXVCDLSA-N (2s)-n-[2-[(2r,6s)-2,6-dimethylpiperidin-1-yl]ethyl]piperidine-2-carboxamide Chemical compound C[C@H]1CCC[C@@H](C)N1CCNC(=O)[C@H]1NCCCC1 BIHRPYMMVOCREW-MJBXVCDLSA-N 0.000 description 2
- BAGNLXJEKZNZPF-QKLQHJQFSA-N (2s)-n-[2-[(2s,6r)-4-acetyl-2,6-dimethylpiperazin-1-yl]ethyl]-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound C[C@H]1CN(C(C)=O)C[C@@H](C)N1CCNC(=O)[C@H]1N(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)CCCC1 BAGNLXJEKZNZPF-QKLQHJQFSA-N 0.000 description 2
- TXVCVQYDONYPOS-ZVDOUQERSA-N (2s)-n-[3-[(2s,6r)-2,6-dimethylpiperidin-1-yl]propyl]-1-(5-methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound C[C@H]1CCC[C@@H](C)N1CCCNC(=O)[C@H]1N(C=2OC3=CC=C(C)C=C3N=2)CCCC1 TXVCVQYDONYPOS-ZVDOUQERSA-N 0.000 description 2
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTLRWLFEIHMRFK-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound CCN1CCCCC1C(N)=O FTLRWLFEIHMRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHZXTOCAICMPQR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCBr)C(=O)C2=C1 CHZXTOCAICMPQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWAUZXYXCAWEDF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-iodo-1h-benzimidazole Chemical compound C1=C(I)C=C2NC(Cl)=NC2=C1 YWAUZXYXCAWEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol hydrate Chemical compound O.OC1=CC=CC2=C1N=NN2 ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- JAUIRFANHADITK-LDSCYUJKSA-N C(C)C1(N(CCCC1)C=1OC2=C(N1)C=CC=C2C(=O)OC)C(=O)NN2[C@H](CCC[C@H]2C)C Chemical compound C(C)C1(N(CCCC1)C=1OC2=C(N1)C=CC=C2C(=O)OC)C(=O)NN2[C@H](CCC[C@H]2C)C JAUIRFANHADITK-LDSCYUJKSA-N 0.000 description 2
- ILRJXZKEYCSLTL-UHFFFAOYSA-N CCCCOC(=O)N1C2=C(C=C(C=C2)C)N=C1Cl Chemical group CCCCOC(=O)N1C2=C(C=C(C=C2)C)N=C1Cl ILRJXZKEYCSLTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTLIRXBIUNSXOR-UHFFFAOYSA-N CCCCOC(N1C(Cl)=NC(C=C2Cl)=C1C=C2Cl)=O Chemical group CCCCOC(N1C(Cl)=NC(C=C2Cl)=C1C=C2Cl)=O ZTLIRXBIUNSXOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004631 Calcineurin Human genes 0.000 description 2
- 108010042955 Calcineurin Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 101710103508 FK506-binding protein Proteins 0.000 description 2
- 101710104425 FK506-binding protein 2 Proteins 0.000 description 2
- 101710104423 FK506-binding protein 3 Proteins 0.000 description 2
- 101710104333 FK506-binding protein 4 Proteins 0.000 description 2
- 101710104342 FK506-binding protein 5 Proteins 0.000 description 2
- 101710149710 FKBP-type 16 kDa peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 description 2
- 101710121306 FKBP-type 22 kDa peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 description 2
- 101710180800 FKBP-type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FkpA Proteins 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 2
- 101710104030 Long-type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 2
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical group O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710114693 Outer membrane protein MIP Proteins 0.000 description 2
- 101710116692 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 description 2
- 101710111764 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP10 Proteins 0.000 description 2
- 101710111749 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP11 Proteins 0.000 description 2
- 101710111747 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP12 Proteins 0.000 description 2
- 101710111757 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP14 Proteins 0.000 description 2
- 101710111682 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1A Proteins 0.000 description 2
- 101710111689 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1B Proteins 0.000 description 2
- 101710147154 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP2 Proteins 0.000 description 2
- 101710147149 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP3 Proteins 0.000 description 2
- 101710147150 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP5 Proteins 0.000 description 2
- 101710147138 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP7 Proteins 0.000 description 2
- 101710147137 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP8 Proteins 0.000 description 2
- 101710147136 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP9 Proteins 0.000 description 2
- 101710174853 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Mip Proteins 0.000 description 2
- 101710200991 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase, rhodopsin-specific isozyme Proteins 0.000 description 2
- 101710092145 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase-like 1 Proteins 0.000 description 2
- 101710092146 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase-like 2 Proteins 0.000 description 2
- 101710092148 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase-like 3 Proteins 0.000 description 2
- 101710092149 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase-like 4 Proteins 0.000 description 2
- 101710113444 Probable parvulin-type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 description 2
- 101710090737 Probable peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 description 2
- 101710133309 Putative peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 description 2
- 101710124237 Short-type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 108010027597 alpha-chymotrypsin Proteins 0.000 description 2
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical class C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEAWPVVCLIQQLV-IBGZPJMESA-N benzyl (2s)-1-(5,6-dimethyl-1,3-benzoxazol-2-yl)piperidine-2-carboxylate Chemical compound O=C([C@@H]1CCCCN1C1=NC=2C=C(C(=CC=2O1)C)C)OCC1=CC=CC=C1 ZEAWPVVCLIQQLV-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- LXGFLUWFWOWPHX-UHFFFAOYSA-N butyl 2-chlorobenzimidazole-1-carboxylate Chemical group C1=CC=C2N(C(=O)OCCCC)C(Cl)=NC2=C1 LXGFLUWFWOWPHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLSMFKSTNGKWQX-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetone Chemical compound CC(=O)CO XLSMFKSTNGKWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- JFYQBLZABLYSPQ-SFHVURJKSA-N methyl 2-[(2s)-2-phenylmethoxycarbonylpiperidin-1-yl]-1,3-benzoxazole-7-carboxylate Chemical compound O=C([C@@H]1CCCCN1C1=NC=2C=CC=C(C=2O1)C(=O)OC)OCC1=CC=CC=C1 JFYQBLZABLYSPQ-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- JYQQWQJCEUMXQZ-UHFFFAOYSA-N methyl cyanate Chemical compound COC#N JYQQWQJCEUMXQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- XSXHWVKGUXMUQE-UHFFFAOYSA-N osmium dioxide Inorganic materials O=[Os]=O XSXHWVKGUXMUQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N oxidopamine Chemical compound NCCC1=CC(O)=C(O)C=C1O DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M potassium ethyl xanthate Chemical compound [K+].CCOC([S-])=S JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- KXYBDDVNCZCXIO-BBWFWOEESA-N tert-butyl (2s)-2-[2-[(2s,6r)-2,6-dimethylpiperidin-1-yl]ethylcarbamoyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C[C@H]1CCC[C@@H](C)N1CCNC(=O)[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC1 KXYBDDVNCZCXIO-BBWFWOEESA-N 0.000 description 2
- LLBUZWCUUAWYTH-ZVDOUQERSA-N tert-butyl (3s,5r)-4-[2-[[(2s)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)piperidine-2-carbonyl]amino]ethyl]-3,5-dimethylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C[C@H]1CN(C(=O)OC(C)(C)C)C[C@@H](C)N1CCNC(=O)[C@H]1N(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)CCCC1 LLBUZWCUUAWYTH-ZVDOUQERSA-N 0.000 description 2
- SZPRKLGVDCMRQQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-chloro-5-(trifluoromethyl)benzimidazole-1-carboxylate Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C(Cl)=NC2=C1 SZPRKLGVDCMRQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IFNWESYYDINUHV-OLQVQODUSA-N (2s,6r)-2,6-dimethylpiperazine Chemical compound C[C@H]1CNC[C@@H](C)N1 IFNWESYYDINUHV-OLQVQODUSA-N 0.000 description 1
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-M 1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate Chemical compound C1=CC=C2C([O-])=NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JJKMJEFRQAMYJG-UHFFFAOYSA-N 1-(5-methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)-2-propylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound C(CC)C1(N(CCCC1)C=1OC2=C(N1)C=C(C=C2)C)C(=O)N JJKMJEFRQAMYJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJQJGRGGIUNVAB-UHFFFAOYSA-N 2,4,4,6-tetrabromocyclohexa-2,5-dien-1-one Chemical compound BrC1=CC(Br)(Br)C=C(Br)C1=O NJQJGRGGIUNVAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUQYOUJCBGMSLV-UHFFFAOYSA-N 2,5,6-trichloro-1h-benzimidazole Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2NC(Cl)=NC2=C1 SUQYOUJCBGMSLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXBFDPBVQGJOJ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichloro-1,3-benzoxazole Chemical compound ClC1=CC=C2OC(Cl)=NC2=C1 JOXBFDPBVQGJOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLIARSREYVCQHL-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-1h-benzimidazole Chemical compound C1=C(Cl)C=C2NC(Cl)=NC2=C1 LLIARSREYVCQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMLKQXIAPAAIEJ-UHFFFAOYSA-N 2-(phenylmethoxycarbonylamino)ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.NCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 QMLKQXIAPAAIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- BKMMTJMQCTUHRP-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropan-1-ol Chemical compound CC(N)CO BKMMTJMQCTUHRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBVQDWDBTWSGHQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC(Cl)=NC2=C1 BBVQDWDBTWSGHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYUSWWBZZRCZGH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methyl-1h-benzimidazole Chemical compound CC1=CC=CC2=C1N=C(Cl)N2 SYUSWWBZZRCZGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFELEJMYVUPGEO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5,6-difluoro-1h-benzimidazole Chemical compound C1=C(F)C(F)=CC2=C1NC(Cl)=N2 VFELEJMYVUPGEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSYUEARQENDFOX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5,6-dimethyl-1,3-benzoxazole Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC2=C1OC(Cl)=N2 YSYUEARQENDFOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSSSPMJNIVDADB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-ethyl-1,3-benzoxazole Chemical compound CCC1=CC=C2OC(Cl)=NC2=C1 FSSSPMJNIVDADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFKHKBJLBBASAZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-fluoro-1,3-benzoxazole Chemical compound FC1=CC=C2OC(Cl)=NC2=C1 QFKHKBJLBBASAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRENVJPPZRBCPU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-methoxy-1,3-benzoxazole Chemical compound COC1=CC=C2OC(Cl)=NC2=C1 BRENVJPPZRBCPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVJUFHRBOJNDFG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-methyl-1,3-benzoxazole Chemical compound CC1=CC=C2OC(Cl)=NC2=C1 AVJUFHRBOJNDFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZIXQYXXJBMILL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-fluoro-1h-benzimidazole Chemical compound FC1=CC=C2NC(Cl)=NC2=C1 UZIXQYXXJBMILL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBSHNSLMNALPCU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methyl-1h-benzimidazole Chemical compound CC1=CC=C2NC(Cl)=NC2=C1 KBSHNSLMNALPCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanatopropane Chemical compound CC(C)N=C=O GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAZPDOYUCVFPOI-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropylboronic acid Chemical compound CC(C)CB(O)O ZAZPDOYUCVFPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCCC1 CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHJFLCNNVJBMEX-AOOOYVTPSA-N 3-[(2s,6r)-2,6-dimethylpiperidin-1-yl]propan-1-amine Chemical compound C[C@H]1CCC[C@@H](C)N1CCCN GHJFLCNNVJBMEX-AOOOYVTPSA-N 0.000 description 1
- OJSCBKGRGMBEEW-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC=CC(F)=C1N OJSCBKGRGMBEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLHNVBRCQXWHLZ-PHIMTYICSA-N 4-[(2s,6r)-2,6-dimethylpiperidin-1-yl]butan-1-amine Chemical compound C[C@H]1CCC[C@@H](C)N1CCCCN CLHNVBRCQXWHLZ-PHIMTYICSA-N 0.000 description 1
- QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-anilino-5-sulfonaphthalen-1-yl)diazenyl]-5-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonic acid Chemical compound C=12C(O)=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(S(O)(=O)=O)=CC=1N=NC(C1=CC=CC(=C11)S(O)(=O)=O)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLJMPRKYLLJAEB-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzene-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NC1=CC=C(O)C=C1O LLJMPRKYLLJAEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUOSRKZBOIVBOS-UHFFFAOYSA-N 4-iodobenzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC=C(I)C=C1N FUOSRKZBOIVBOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000012583 B-27 Supplement Substances 0.000 description 1
- YMSGMUILWDOIFD-UHFFFAOYSA-N C(C)C1(N(CCCC1)C=1OC2=C(N1)C=C(C=C2)OC)C(=O)N Chemical compound C(C)C1(N(CCCC1)C=1OC2=C(N1)C=C(C=C2)OC)C(=O)N YMSGMUILWDOIFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMOIQYZJPZJNQX-KNKQGSTJSA-N CC(Oc1ccc2nc(N(CCCC3)[C@@H]3C(NCCN([C@@H](CI)CCC3)[C@@H]3C=C)=O)[o]c2c1)=O Chemical compound CC(Oc1ccc2nc(N(CCCC3)[C@@H]3C(NCCN([C@@H](CI)CCC3)[C@@H]3C=C)=O)[o]c2c1)=O RMOIQYZJPZJNQX-KNKQGSTJSA-N 0.000 description 1
- RPLTYTKNSPBWEP-UHFFFAOYSA-N CC1COCC(N1CCC2(CCCCN2)C(=O)N)C Chemical compound CC1COCC(N1CCC2(CCCCN2)C(=O)N)C RPLTYTKNSPBWEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNLKTXXNBZDYNQ-UHFFFAOYSA-N CCCCOC(=O)N1C2=C(C(=CC=C2)F)N=C1Cl Chemical group CCCCOC(=O)N1C2=C(C(=CC=C2)F)N=C1Cl CNLKTXXNBZDYNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYFJCIITVUPHSR-UHFFFAOYSA-N CCCCOC(=O)N1C2=C(C=C(C=C2)C(F)(F)F)N=C1Cl Chemical group CCCCOC(=O)N1C2=C(C=C(C=C2)C(F)(F)F)N=C1Cl HYFJCIITVUPHSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVRLRBIWSIHPOD-UHFFFAOYSA-N CCCCOC(=O)N1C2=C(C=C(C=C2)OC)N=C1Cl Chemical group CCCCOC(=O)N1C2=C(C=C(C=C2)OC)N=C1Cl ZVRLRBIWSIHPOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCUIBMCOVZQNSX-UHFFFAOYSA-N CCCCOC(=O)N1C2=C(C=CC(=C2)F)N=C1Cl Chemical group CCCCOC(=O)N1C2=C(C=CC(=C2)F)N=C1Cl CCUIBMCOVZQNSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJWZXKXIQKHEGK-UHFFFAOYSA-N CCCCOC(=O)N1C2=C(C=CC(=C2)I)N=C1Cl Chemical group CCCCOC(=O)N1C2=C(C=CC(=C2)I)N=C1Cl QJWZXKXIQKHEGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIOPBOYGTXJSCH-UHFFFAOYSA-N COC(c1cccc(N=C)c1O)=O Chemical compound COC(c1cccc(N=C)c1O)=O XIOPBOYGTXJSCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N 0.000 description 1
- TYMMNQCRQGCHEC-BJLQDIEVSA-N C[C@@H](CCC1)N(CCCNC([C@H](CCCC2)N2c2nc(cccc3)c3[o]2)=O)[C@@H]1C#N Chemical compound C[C@@H](CCC1)N(CCCNC([C@H](CCCC2)N2c2nc(cccc3)c3[o]2)=O)[C@@H]1C#N TYMMNQCRQGCHEC-BJLQDIEVSA-N 0.000 description 1
- QRDNUMSKJXLHLX-MDZRGWNJSA-N C[C@H]1N(CCNC([C@H](CCCC2)N2c2nc(ccc(O)c3)c3[o]2)=O)[C@@H](CI)CCC1 Chemical compound C[C@H]1N(CCNC([C@H](CCCC2)N2c2nc(ccc(O)c3)c3[o]2)=O)[C@@H](CI)CCC1 QRDNUMSKJXLHLX-MDZRGWNJSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXUUDRMDBJAXDU-UHFFFAOYSA-N Cc(c(C)c1)cc2c1[o]c(N(CCCC1)C1C(O)=O)n2 Chemical compound Cc(c(C)c1)cc2c1[o]c(N(CCCC1)C1C(O)=O)n2 DXUUDRMDBJAXDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 1
- 108010005939 Ciliary Neurotrophic Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100031614 Ciliary neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- GUBSNNBHCMAYAO-UHFFFAOYSA-N ClC1=NC2=C(N1C(=O)OCCCC)C=C(C(=C2)F)F Chemical group ClC1=NC2=C(N1C(=O)OCCCC)C=C(C(=C2)F)F GUBSNNBHCMAYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N Dapsone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- 108091011114 FK506 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 101000993347 Gallus gallus Ciliary neurotrophic factor Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004195 Isomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000769 Isomerases Proteins 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VTJUNIYRYIAIHF-IUCAKERBSA-N Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O VTJUNIYRYIAIHF-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010029301 Neurological disorders of the eye Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102000009658 Peptidylprolyl Isomerase Human genes 0.000 description 1
- 108010020062 Peptidylprolyl Isomerase Proteins 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- NOFOAYPPHIUXJR-APNQCZIXSA-N aphidicolin Chemical compound C1[C@@]23[C@@]4(C)CC[C@@H](O)[C@@](C)(CO)[C@@H]4CC[C@H]3C[C@H]1[C@](CO)(O)CC2 NOFOAYPPHIUXJR-APNQCZIXSA-N 0.000 description 1
- SEKZNWAQALMJNH-YZUCACDQSA-N aphidicolin Natural products C[C@]1(CO)CC[C@]23C[C@H]1C[C@@H]2CC[C@H]4[C@](C)(CO)[C@H](O)CC[C@]34C SEKZNWAQALMJNH-YZUCACDQSA-N 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSEPHCRIRACQML-LBPRGKRZSA-N benzyl (2s)-piperidine-2-carboxylate Chemical compound O=C([C@H]1NCCCC1)OCC1=CC=CC=C1 RSEPHCRIRACQML-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- WOBLPDAWNVAVAS-UHFFFAOYSA-N butyl carboxy carbonate Chemical group CCCCOC(=O)OC(O)=O WOBLPDAWNVAVAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- OPHUWKNKFYBPDR-UHFFFAOYSA-N copper lithium Chemical group [Li].[Cu] OPHUWKNKFYBPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 229960000860 dapsone Drugs 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGAWPIXNSIYQPC-FJXQXJEOSA-N ethyl (2s)-piperidine-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)[C@@H]1CCCC[NH2+]1 KGAWPIXNSIYQPC-FJXQXJEOSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000000256 facial nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIRKTFWVTRKGTD-QKLQHJQFSA-N methyl 2-[(2s)-2-[2-[(2r,6s)-2,6-dimethylpiperidin-1-yl]ethylcarbamoyl]piperidin-1-yl]-1,3-benzoxazole-7-carboxylate Chemical compound O=C([C@@H]1CCCCN1C1=NC=2C=CC=C(C=2O1)C(=O)OC)NCCN1[C@@H](C)CCC[C@H]1C RIRKTFWVTRKGTD-QKLQHJQFSA-N 0.000 description 1
- OMWQHVRUXLRZRC-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-2-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(N)=C1O OMWQHVRUXLRZRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000020763 muscle atrophy Effects 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N phosphamidon Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\Cl)=C(/C)OP(=O)(OC)OC RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036964 tight binding Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Psychology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
【0001】
本発明は1−ヘテロアリール−ピロリジン、−ピペリジン及び−ホモピペリジン誘導体並びにそのような誘導体の調製方法、それらの調製において用いられる中間体、それらを含む組成物及びそれらの使用に関する。
【0002】
免疫抑制剤FK−506がニューロン細胞系及び培養モデルにおいてイン・ビトロで神経突起の成長を促進することが報告されている(Lyons et al. Pro. Natl. Acad. Sci, 1994, 91, 3191−95 及び Snyder et al, Nature Medicine, 1995, 1, 32−37 を参照)。国際特許出願公開 WO 96/40140、WO 96/40633 及び WO 97/16190 には、神経栄養性活性を有するがプロテインホスファターゼ・カルシニュリンでの阻害活性を欠き、したがって免疫抑制活性を持たない化合物が開示されている。
【0003】
国際特許出願公開 WO 96/40140 及び WO 96/40633 には、これらの化合物の神経栄養性効果に、少なくとも部分的に、FK−506結合性タンパク質、例えば、FKBP−12又はFKBP−52との高親和性相互作用が介在することが示唆されている。しかしながら、このFKBP型イムノフィリンとの相互作用が神経栄養性効果を生じる機構は現時点では不明である。この神経栄養性/非免疫抑制クラスの化合物を介して実現され得る神経栄養性活性の範囲が探索されており、顔面神経の破壊及び座骨神経の破壊の後に軸索の再生が促進され得ることがラットにおいて見出されている。マウスにおいて毒素MPTPで損傷したドーパミンニューロンの機能再生がそれらに開示される化合物によって促進されることも観察された。加えて、ラットにおける線条体の神経分布の回復が、ドーパミン作動性ニューロンの6−ヒドロキシドーパミン傷害に続いて、そこに開示される化合物によって促進されることも報告された(Hamilton & Steiner, Current Pharmaceutical Design, 1997, 3, 405−428)。
【0004】
国際特許出願公開 WO 98/00278、WO 98/13343、WO 98/13355、W0 98/20891、W0 98/20892 及び W0 98/20893 には、複素環の1位にアシル、アミド、オキザリル、又は類似の連結基を有する様々な神経栄養性ピロリジン、ピペリジン及びホモピペリジン誘導体が記載されている。
【0005】
米国特許第 5,721,256 号には、複素環の1位にSO2連結基を有する様々なピロリジン、ピペリジン及びホモピペリジン誘導体がロタマーゼ酵素に対する親和性を有するものとして記載されている。
【0006】
欧州特許出願公開 0 657 451 A2 ではロイコトリエン生合成阻害剤としての幾つかの2−(1−ピロリジノ)−ベンゾキサゾールが包括的に開示されており、具体的にはメチル1−(5−クロロ−2−ベンゾキサゾリル)プロリンが開示されている。
【0007】
今では、現在開示されている物質がFKBP型イムノフィリンに対する親和性を有する神経栄養剤であることが見出されている。特には、これらはFKBP型イムノフィリン、特にはイムノフィリンFKBP−12及びFKBP−52の酵素活性、特にはシス−トランスプロリルイソメラーゼ(ロタマーゼ)活性の強力な阻害剤である。本発明の物質はプロテインホスファターゼ・カルシニュリンを大きく阻害することはなく、したがって、いかなる重要な免疫抑制活性をも欠いている。
【0008】
本発明の物質はニューロンの変性を緩和し、かつニューロンの再生及び成長を促進し、そのようなものとして神経変性疾患から生じる神経学的障害又は神経の損傷が関与する他の障害の治療に用いることができる。治療することができる神経学的障害には、老人性痴呆症(アルツハイマー病)及び他の痴呆症、筋萎縮性側索硬化症及び他の形態の運動ニューロン疾患、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、発作に関連する神経学的欠損、中枢及び末梢神経系に影響を及ぼす全ての形態の変性性疾患(例えば、小脳−脳幹萎縮、進行性運動失調症候群)、全ての形態の筋ジストロフィー、進行性筋萎縮、進行性延髄性筋萎縮、中枢又は末梢神経系(例えば、脊髄)に対する物理的又は外傷性の損傷、ヘルニア様、破裂性、又は脱出性椎間板症候群、頚部脊椎症、神経叢障害、胸郭出口症候群、全ての形態の末梢神経障害(糖尿病性及び非糖尿病性の両者)、三叉神経痛、舌咽神経痛、顔面麻痺、中枢又は末梢神経系の損傷を生じる全ての形態の自己免疫関連疾患(例えば、多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン−バレー症候群)、神経系のAIDS関連障害、ダプソンチック(dapsone ticks)、視神経の延髄及び延髄後障害(例えば、網膜症及び延髄後神経炎)、耳鳴りのような聴覚障害、並びにプリオン疾患が含まれる。
【0009】
好ましくは、本発明の物質は、老人性痴呆症(アルツハイマー病)もしくは他の痴呆症、筋萎縮性側索硬化症もしくは他の形態の運動ニューロン疾患、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、発作に関連する神経学的欠損、中枢もしくは末梢神経系(例えば、脊髄)に対する物理的又は外傷性の損傷、末梢神経障害(糖尿病性及び非糖尿病性の両者)、多発性硬化症又は耳鳴りのような聴覚障害の治療に用いることができる。
【0010】
本発明の物質は式(I)の化合物:
【0011】
【化10】
【0012】
もしくは薬学的に許容し得る塩、又はそのいずれかの溶媒和物であり、ここで: XはO、S、NH又はN(C1−6アルキル)であり;
R1、R2、R3及びR4は、各々独立に、H、OH、OCO(C1−6アルキル)、CO2(C1−6アルキル)、CONH2、CONH(C1−6アルキル)、CON(C1−6アルキル)2、ハロ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルオキシ、C2−6アルケニル、アリール1、ハロ及びC3−7シクロアルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル、並びにフルオロ及びC3−7シクロアルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシであり;
Aは3つまでのC1−6アルキル基で置換されていてもよい非分岐C3−5アルキレンであり;
DはO又はSであり;
EはO、S、NH、N(C1−6アルキル)又はCR11R12であり;
GはC1−14アルキル又はC2−14アルケニルであって、これらは各々、ハロ、アリール、C1−4アルコキシ、シクロalk、het及びNR5R6から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R5及びR6は、各々独立にHもしくはC1−6アルキルであるか、又は、それらが結合する窒素原子と共に、NR7、O及びS(O)pから選択される別のヘテロ部分を含んでいてもよい4ないし7員複素環を形成し、該4ないし7員複素環はC1−6アルキル及びC1−6アルコキシから独立に選択される3つまでの置換基で置換されていてもよく;
R7はH、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、COR8、SO2R8、CONR9R10、CO2R8又はSO2NR9R10であり;
R8はC3−7シクロアルキル、C2−6アルケニル、アリール1、又はC3−7シクロアルキルもしくはアリール1で置換されていてもよいC1−6アルキルであり;
R9及びR10は、各々独立に、H、C2−6アルケニル、C3−7シクロアルキル、又はC3−7シクロアルキルもしくはアリールで置換されていてもよいC1−6アルキルであり;
R11及びR12は、各々独立に、H、アリール、C2−8アルケニル又はC1−8アルキルであって、該C2−8アルケニル及びC1−8アルキル基はハロ、NO2、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、シクロalk、OH、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニルオキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、NH2、アリール及びhetから独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
pは0、1又は2であり;
ここで、“アリール”はフェニル又はナフチルを意味し、これらの各々は、1つ以上のハロもしくはC3−7シクロアルキル基で置換されていてもよいC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニルオキシ、OH、ハロ、NO2、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、フェニル及びNH2から独立に選択される3つまでの置換基で置換されていてもよく;
“アリール1”はフェニル、ナフチル又はベンジルを意味し、これらの各々は、1つ以上のハロもしくはC3−7シクロアルキル基で置換されていてもよいC1−6アルキル、C1−6アルコキシ及びハロから独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよく;
“シクロalk”は、C2−6アルケニル、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニルオキシ、OH、ハロ、及び1つ以上のハロで置換されていてもよいC1−6アルキルから独立に選択される3つまでの置換基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキルであり;
並びに“het”は、O、N及びSから独立に選択される1ないし3個のヘテロ原子を含み、1つ以上のハロもしくはC3−7シクロアルキル基で置換されていてもよいC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニルオキシ、OH、ハロ、NO2、フェニルオキシ、ベンジルオキシ及びNH2から独立に選択される3つまでの置換基で置換されていてもよい5もしくは6員単環式又は8、9もしくは10員二環式複素環を意味し;
ただし、該化合物はメチル1−(5−クロロ−2−ベンゾキサゾリル)プロリンではない。
【0013】
上記定義を通して、“ハロ”はフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキレン及びアルケニレン基は、指示される場合を除いて、炭素原子数が許容する限り非分岐鎖であっても分岐鎖であってもよい。
【0014】
ここでは、XがNHであるとき、特定の条件においてNHプロトンが移動可能であり、ベンズイミダゾール環の他の窒素に存在し得ること、すなわち、下記式(IA):
【0015】
【化11】
【0016】
が明らかである。
このような式(IA)の化合物の全てが式(I)の化合物の範囲内にそれらの互変異性体として含まれることは理解されるはずである。
【0017】
式(I)の化合物の薬学的に許容し得る塩にはそれらの酸付加塩及び塩基塩が含まれる。
適切な酸付加塩は非毒性塩を形成する酸から形成され、その例は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩である。
【0018】
適切な塩基塩は非毒性塩を形成する塩基から形成され、その例はナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛及びジエタノールアミン塩である。
【0019】
適切な塩に付いて再検討するには、例えば、Berge et al. J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1−19 を参照のこと。
式(I)の化合物の薬学的に許容し得る溶媒和物にはそれらの水和物が含まれる。
【0020】
本発明の物質の範囲内に含まれるものには、それらの多形及び放射標識誘導体もある。
式(I)の化合物は1つ以上の非対称炭素原子を含み、したがって、2つ以上の立体異性体形態が存在する。本発明は式(I)の化合物の個々の立体異性及び、適切である場合には、それらの個々の互変異性体形態をそれらの混合物と共に含む。
【0021】
特定の式(I)の化合物は幾何異性体として存在し得る。本発明は式(I)の化合物の個々の幾何異性体をそれらの混合物と共に含む。
ジアステレオ異性体及び幾何異性体の分離は通常の技術により、例えば、式(I)の化合物の異性体の混合物又はそれらの適切な塩もしくは誘導体の分別結晶化、クロマトグラフィー又はH.P.L.C.によって達成することができる。式(I)の化合物の個々の鏡像体は、適切であるならば、対応する光学的に純粋な中間体から、又は適切なキラル支持体を用いる対応するラセミ化合物の分離、例えば、H.P.L.C.により、又は対応するラセミ化合物と適切な光学的に活性の酸もしくは塩基との反応によって形成されるジアステレオ異性体塩の分別結晶化によっても調製することができる。
【0022】
特定の式(I)の化合物は互変異性体として存在し得る。本発明が式(I)の化合物の個々の互変異性体の全てをそれらの混合物と共に包含することは理解されるはずである。
【0023】
好ましくは、XはO又はNHである。
好ましくは、R1、R2、R3及びR4のうちの少なくとも2つはHである。
好ましくは、R1はH、ハロ又はCO2(C1−6アルキル)である。
【0024】
より好ましくは、R1はH又はCO2CH3である。
好ましくは、R2はH、ハロ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルオキシ、C2−6アルケニル、ハロ及びC3−7シクロアルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル、又はフルオロ及びC3−7シクロアルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシである。
【0025】
より好ましくは、R2はH、ハロ、ハロ及びC3−7シクロアルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル、又は1つ以上のC3−7シクロアルキル基で置換されていてもよいC1−6アルコキシである。
【0026】
さらにより好ましくは、R2はH、ハロ、1つ以上のハロで置換されていてもよいC1−4アルキル又はC1−4アルコキシである。
さらにより好ましくは、R2はH、F、I、Br、Cl、CH3、C2H5、CH2CH(CH3)2、CF3、OCH3又はOCH(CH3)2である。
【0027】
最も好ましくは、R2はH、F、Cl、Br、I又はCF3である。
好ましくは、R3はH、ハロ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルオキシ、C2−6アルケニル、ハロ及びC3−7シクロアルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル、又はフルオロ及びC3−7シクロアルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシである。
【0028】
より好ましくは、R3はH、ハロ、ハロ及びC3−7シクロアルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル、又は1つ以上のC3−7シクロアルキル基で置換されていてもよいC1−6アルコキシである。
【0029】
さらにより好ましくは、R3はH、ハロ、1つ以上のハロで置換されていてもよいC1−4アルキル又はC1−4アルコキシである。
さらにより好ましくは、R3はH、F、I、Br、Cl、CH3、C2H5、CH2CH(CH3)2、CF3、OCH3又はOCH(CH3)2である。
【0030】
最も好ましくは、R3はH、F、Cl、Br、I又はCF3である。
XがO又はNHであるとき、R2及びR3は、好ましくは、各々独立にH、ハロ又はCF3である。
【0031】
好ましくは、R4はH、ハロ又はC1−6アルキルである。
より好ましくは、R4はH又はCH3である。
好ましくは、AはC1−6アルキル基で置換されていてもよい非分岐C3−5アルキレンである。
【0032】
より好ましくは、Aは非分岐C3−5アルキレンである。
最も好ましくは、Aはブチレン、すなわち、(CH2)4である。
好ましくは、DはOである。
【0033】
好ましくは、EはNH又はN(C1−6アルキル)である。
最も好ましくは、EはNHである。
好ましくは、GはC1−14アルキル又はC2−14アルケニルであり、これらの各々はhet、アリール、シクロalk又はNR5R6から独立に選択される置換基で一もしくは二置換されている。
【0034】
より好ましくは、GはC2−4アルキル又はC2−4アルケニルであり、これらの各々はNR5R6で末端が置換されている。
さらにより好ましくは、GはC2−4アルキル又はC2−4アルケニルであり、これらの各々はNR5R6で末端が一置換されており、ここで、R5及びR6は各々独立にHもしくはC1−6アルキルであるか、又は、それらが結合する窒素原子と共に、NR7もしくはOから選択される別のヘテロ部分を含んでいてもよく、かつC1−6アルキル及びC1−6アルコキシから独立に選択される3つまでの置換基で置換されていてもよい5ないし7員環を形成し、ここで、R7はH、C1−6アルキル、COR8又はCONR9R10である。
【0035】
さらにより好ましくは、Gは(CH2)mNR5R6であり、ここで、mは2、3もしくは4であり、並びにR5及びR6は各々が共にHであるか、又は、それらが結合する窒素原子と共に、(CH2)m部分に直接結合する環窒素に対して4位に別のヘテロ部分を含んでいてもよく、該ヘテロ部分はNH、NCOCH3、NCH3、NCONHCH(CH3)2もしくはOから選択され、かつ(CH2)m部分に直接結合する環窒素に隣接する環原子上で2つまでのCH3置換基で置換されていてもよい6員環を形成する。
【0036】
さらにより好ましくは、Gは(CH2)2NR5R6であり、ここで、R5及びR6は両者ともHであるか、又は、それらが結合する窒素原子と共に、(CH2)m部分に直接結合する環窒素に対して4位に別のヘテロ部分を含んでいてもよく、該ヘテロ部分はNH、NCOCH3、NCH3、NCONHCH(CH3)2もしくはOから選択され、かつ(CH2)2部分に直接結合する環窒素に隣接する環原子上で2つまでのCH3置換基で置換されていてもよい6員環を形成する。
【0037】
最も好ましくは、Gは(CH2)2NR5R6であり、ここで、NR5R6はピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、
【0038】
【化12】
【0039】
であり、ここで、R13はH、COCH3、CH3、もしくはCONHCH(CH3)2である。
好ましくは、これらの化合物は下記式(IB)に示される立体化学を有する。
【0040】
【化13】
【0041】
好ましい物質の群は、置換基X、A、D、E、G、R1、R2、R3及びR4が下記実施例に見出される値を有するものであり、その立体化学は上で式(IB)に示されるようなものである。
【0042】
最も好ましい物質の群は、下記実施例の化合物並びにそれらの塩及び溶媒和物である。
特に好ましい物質は、実施例3、10、11、12、16、17、18、19、20、22、27及び31の化合物、並びにそれらの塩及び溶媒和物である。
【0043】
式(I)の化合物は通常の手順を用いる幾つかの方法、例えば、以下に説明される方法、及びそれらの適切な適用によって調製することができる。そのような方法は本発明のさらなる側面である。
【0044】
以下で他に指定されない限り、置換基は上で式(I)の化合物について定義される通りである。
方法1
全ての式(I)の化合物は下記式(II)の化合物(適切であるならば、それらの幾何異性体(IIA)を含む)(ここで、X1はO、S、N(C1−6アルキル)又はN(APG)(ここで、“APG”は容易に除去して対応するNH化合物を得ることができるアミノ保護基である)であり、かつL1は適切な脱離部分、例えば、Cl、Br、I、SH、SCH3、SO2CH3、SO2CF3、OSO2CH3又はOSO2CF3である)と下記式(III)の化合物との反応によって製造することができる。
【0045】
【化14】
【0046】
適切なアミノ保護基は熟練化学者に公知であり、かつ ”Protecting Groups in Organic Synthesis” by TW Greene and PGM Wuts, John Wiley & Sons Inc., 1991 に例示されており、これは参照することによりここに組み込まれる。好ましくは、アミノ保護基はt−ブチルオキシカルボニル(“Boc”)基であり、これは上記(II)及び(III)の反応の過程でその場で、又は後にジクロロメタンのような適切な溶媒中においてトリフルオロ酢酸(TFA)で処理することにより、容易に除去することができる。
【0047】
典型的には、この反応は基質(II)(適切であるならば、それらの幾何異性体(IIA)を含む)及び(III)を適切な有機溶媒、例えば、ジメチルアセトアミド中で25−200℃の範囲、好ましくは約80℃の温度に加熱することによって行い、場合によっては塩基、例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下において、また場合によっては金属、例えば、銅の存在下において行うこともできる。
【0048】
式(II)(適切であるならば、それらの幾何異性体(IIA)を含む)及び(III)の化合物は通常の方法、例えば、以下の調製において例示されるものによって入手することができる。
方法2
XがO又はSであり、DがOであり、かつEがO、S、NH又はN(C1−6アルキル)である式(I)の化合物は、式(IV)の化合物:
【0049】
【化15】
【0050】
(ここで、XはO又はSであり、かつL2は適切な脱離基、例えば、アジド、メシレート、トシレート、OH、Cl、Br、I等である。)(COL2部分が適切な活性化エステルである場合を含む)と式G−E−Hの化合物、又はそれらの塩との反応によって調製することができる。このような活性化エステルの例は親の酸(IV;L2がOH)から、例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール型試薬、例えば、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、及びカルボジイミド試薬、例えば、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドとの反応によって誘導することができる。これらの型の酸活性化試薬は単独で、又は組み合わせて用いることができる。それら自体で用いることができるヒドロキシベンゾトリアゾール・ベースの試薬の例は、ベンゾトリアゾル−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート及びO−(1H−ベンゾトリアゾル−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートである。L2のさらなる例には、(IV;L2がOH)とペンタフルオロフェノール及びN−ヒドロキシスクシンイミドとの反応から誘導される部分が含まれる。同様に、式(IV)の化合物を混合無水物とするL2部分を用いることができ、その例には式(IV;L2がOH)の化合物とイソブチルクロロホルメート及びビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸塩化物のような試薬との反応から誘導される化合物が含まれる。加えて、L2はイミダゾリルであってもよく、そのような化合物は式(IV;L2がOH)の化合物とN,N’−カルボニルジイミダゾールとの反応から誘導される。
【0051】
式(IV)の化合物と式G−E−Hの化合物との反応は、適切な溶媒中で、任意の塩基、例えば、N−メチルモルホリンの存在下において適切に行われる。
加えて、XがO又はSであり、DがOであり、かつEがO、NH又はN(C1−6アルキル)である式(I)の化合物は、例えばL2がOHである式(IV)の化合物(適切であるならば、それらの互変異性体を含む)とEがO、NH又はN(C1−6アルキル)である式G−E−Hの化合物とを一緒に直接加熱することによって調製することができ、これは、場合によっては触媒、例えば、適切な酸又は塩基の存在下において、及び、場合によっては適切な溶媒中で行うこともできる。
【0052】
加えて、同様の合成において、XがNHである式(I)の化合物を式(IVA)又は(IVB)の化合物:
【0053】
【化16】
【0054】
(ここで、X2はN−APGであり、APGは上記方法1と同様に定義される。)
の反応によって製造することができる。
【0055】
X2がN−Bocであり、かつL2がOHである式(IVA)及び(IVB)の化合物は、特定の環境、例えば、特定の脱水系の存在下、例えば、ジクロロメタンのような適切な有機溶媒中のヒドロキシベンゾトリアゾール/1−(3−ジメチルアミノ)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩/N−メチルモルホリンにおいて、式(IVC)及び(IVD)の化合物:
【0056】
【化17】
【0057】
を形成することができ、これらは安定かつ単離可能であり得る。
式(IV)の化合物(適切であるならば、それらの互変異性体を含む)は標準法、例えば、下記製造例において概述されるもの及びそれらの適切な変形によって調製することができる。
【0058】
式G−E−Hの化合物は商業的に入手可能であるか、又は通常の経路、例えば、下記製造例に記述される経路によって入手することができる。
方法3
EがCR11R12である式(I)の化合物は、上で定義される式(IV)の化合物(適切であるならば、それらの互変異性体を含む)と有機金属種MnCR11R12G(ここで、nは金属種Mの原子価に応じて1以下である。)との反応によって調製することができる。Mは単一の金属であっても金属の組み合わせであってもよく、場合によっては他の配位子、例えば、ハロゲン化物(例えば、グリニヤール型試薬)との組み合わせであってもよい。この型の試薬の一例は、L2がハロゲン化物であり、MがCuLiであり、かつnが0.5であるものである。この型の反応は ”Advanced Organic Chemistry” by J. March, 3rd edition, Wiley Interscience の第 0−106 項及び第 0−107 項並びにその参考文献に記載されており、これらは参照することによりここに組み込まれる。
方法4
DがSである式(I)の化合物(適切であるならば、それらの互変異性体を含む)は、DがOである対応する式(I)の化合物(適切であるならば、それらの互変異性体を含む)から、イオウ求核体、例えば、 ”Advanced Organic Chemistry” by J March, Wiley−Interscience, 1985、第 6−11 項及びそれらの参考文献(これらは、参照することによりここに組み込まれる)において言及されるものとの反応によって製造することができる。
【0059】
このような変形を行うのに適する試薬は2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3,2,4−ジチアジホスフェタン−2,4−ジスルフィド(Lawesson 試薬)である。この試薬及び反応を再検討するには、例えば、Pederson, et al. Bull. Chim. Soc. Belges 87, 223 (1978) を参照のこと。
方法5
式(I)の化合物は、式(V)及び(VI)の化合物:
【0060】
【化18】
【0061】
(ここで、L3は適切な脱離基、例えば、Cl、Br、又はIである。)の反応によって入手することができる。この反応は、トリエチルアミンのようなさらなる塩基の存在下、及びジクロロメタンのような適切な非プロトン性有機溶媒中で適切に行われる。
【0062】
この反応は、幾つかの環境、すなわち、特定の置換基、溶媒、塩基、反応条件等において、直接進行して式(I)の化合物を生じる。他の環境においては、この形成は式(VII)もしくは(VIII)の中間体又はそれらの塩:
【0063】
【化19】
【0064】
を介して段階的に進行することがあり、これらは安定かつ単離可能である。
式(V)及び(VI)の化合物は商業的に、又は当該技術分野において公知の標準法もしくはそれらの適切な適用によって入手可能である。
【0065】
本発明の物質のあるものは、通常の官能基相互変換法により、本発明の他の物質に相互変換することができる。
本発明の全ての物質が当該技術分野において公知の方法並びにここで概述され、かつ例証される方法及び当該技術分野において公知の方法を用いるそれらの適切な適用によって利用可能であることは理解されるであろう。熟練化学者は自信の技術及び判断を必要とされるあらゆる適用について、例えば、試薬、条件、基質及び試薬と望ましい反応との適合性、反応工程の順序、保護/脱保護、さらなる反応等の選択において発揮するであろう。
【0066】
本発明の物質の合成の過程で敏感な官能基を保護及び脱保護する必要があり得ることは当業者には明らかであろう。これらの工程は通常の技術により、例えば、 ”Protective Groups in Organic Synthesis” by TW Greene and PGM Wuts, John Wiley & Sons Inc., 1991 に記載されるように達成することができる。
【0067】
ここで概述される反応工程の幾つかは、それが存在するのであれば、特定の感受性立体化学的中心でラセミ化を生じることがある。望ましい立体化学を有する化合物は、例えば、キラルHPLCによるもののような通常の方法を用いる引き続く分離により、又は、その代わりに、関連する変形をラセミ化につながらない方法、例えば、反応体中でキラル補助剤を用いることによって行うことにより製造することができる。
【0068】
前記方法において用いられる上記反応及び新規出発物質の調製の全ては通常のものであり、それらの実施又は調製はもちろん、所望の生成物の単離手順に適切な試薬及び反応条件は、前記文献並びに本明細書の実施例及び製造例を参照して、当業者に公知のものである。
【0069】
式(I)の化合物の薬学的に許容し得る塩は、適切であるならば、式(I)の化合物及び望ましい酸もしくは塩基の溶液を一緒に混合することによって容易に調製することができる。塩は溶液から沈殿し、濾過により集めることができ、又は溶媒を蒸発させることによって回収することができる。
【0070】
式(I)の化合物のFKBP−12に対する親和性は、公開された方法(例えば、Kofron, J.L., et al., Biochemistry, 1991, 30, 6127−6134、Zarnt, T., et al., Biochem. J. 1995, 305, 159−164、Holt, D.A., et al., J. Am. Chem. Soc., 1993, 115, 9925−9938 を参照)に類似する手順を用いるカップルド比色PPIアーゼアッセイにおいてイン・ビトロで決定することができる。これらの方法においては、テトラペプチド基質における疎水性アミノ酸−プロリン結合(例えば、N−スクシニル−ala−phe−pro−phe−p−ニトロアニリド[スクシニル−AFPF−pNA]におけるフェニルアラニン−プロリン結合)のシス−トランス異性化を、過剰のキモトリプシンによるトランスPro含有ペプチドからのpNAの開裂を監視することにより決定することができる。
【0071】
IC50(50%阻害を生じる式(I)の化合物の濃度)値は以下のアッセイ法を用いて決定した。アッセイバッファ(2.175ml)(50mM 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸(HEPES)、100mM NaCl、1mM ジチオトレイトール(DTT)、pH8.0)をキュベット内で10℃に平衡化する。DMSO中の本発明の化合物の溶液12.5μl、1mM塩酸水溶液中のα−キモトリプシンの60mg/ml溶液250μl、次いでアッセイバッファ中のヒト組換えFKBP−12(4.5μM)の溶液50μlを添加し、混合する。DMSO中20mMのスクシニル−AFPF−pNAの溶液12.5μlを添加することにより反応を開始させる。390nMでの吸光度を0.25秒毎にデータを収集して1分間監視する。データをオフセットと共に一次速度式に当てはめ、得られた速度定数をその基質の非触媒異性化の速度について補正した。異なる阻害剤濃度(10nMないし100μM)で決定された速度定数を対照速度定数の阻害%として表す。S字型用量応答データに定型的な非線形最小自乗曲線法を用いてIC50を見積もる。
【0072】
以下に記載されるアッセイ手順を用いて、本発明の化合物のKi,app(見かけの阻害定数)を決定した。アッセイバッファ(2.175ml)(50mM HEPES、100mM NaCl、1mM DTT、pH8.0)をキュベット内で10℃に平衡化する。DMSO中の本発明の化合物の溶液12.5μl、1mM塩酸水溶液中のα−キモトリプシンの60mg/ml溶液250μl、次いでアッセイバッファ中のヒト組換えFKBP−12(1.5μM)の溶液50μlを添加し、混合する。LiClの400mMトリフルオロエタノール溶液中の無水スクシニル−AFPF−pNAの溶液(最終濃度100μM)12.5μlを添加することにより反応を開始させる。390nMでの吸光度を、0.5秒毎にデータを収集して3分間監視する。データをオフセットと共に一次速度式に当てはめ、初期速度(v)を、t0でのシス(leu−pro結合に関して)−スクシニル−AFPF−pNAの濃度及び種々の阻害剤濃度(I)での一次速度定数から算出する。vinh/vcontrolv.[I]の形のデータを可逆緊密結合阻害の式に当てはめ、Ki,appの値を生成する(Morrison, J.F., et al, Comments Mol. Cell Biophys., 1985, 2, 347−368 を参照)。この分析は、Ki,appがアッセイにおけるFKBP−12の濃度(30nM)に接近するときに用いる。Dixon 分析(Dixon, M., Biochem. J., 1953, 55, 170−171 を参照)は、効力に劣る化合物のKi,app値を生成するのに用いる。
【0073】
同じ方法論がFKBP−52のKi,appの測定に、以下の変更を伴って用いられる:40μlのヒト組換えFKBP−52(5.2μM)をFKBP−12の代わりに用い、2.185mlのアッセイバッファをアッセイにおいて用いる。
【0074】
但し書きなしでの式(I)の化合物の神経突起成長促進活性は、胚性雛後根神経節の外殖培養において決定することができる。後根神経節(DRG)を Bray の方法(”Culturing Nerve Cells”, Ed. G. Banker and K. Goslin, MIT Press, Cambridge, MA, 1991, p.119 を参照)に従って無菌的に単離する。個々の神経節は、幾つかの神経節が集められるまで、氷上でCa2+/Mg2+非含有タイロードバッファ中に保持した。次に、個々の神経節を、B27補助剤を加えた Neurobasal 培地を収容するコラーゲン・コートした24ウェル培養プレートに移し、37℃、5%CO2雰囲気中でインキュベートした。神経節を4時間付着させた後に試験物質を添加した。外殖片を固定し、24又は48時間培養後にクーマシーブルーで染色した。各々の処理毎に4ないし6個の神経節を分析し、画像分析を用いて外殖片の直径に対する神経突起の成長の程度を見積もることによってスコアを付けた。本発明の物質を10ng/mlの神経成長因子(NGF)の有り無しで試験し、10ng/mlの神経成長因子のみの存在下における成長と比較した。
【0075】
FKBP−12 PPIアーゼ阻害剤の神経突起成長促進活性を測定するための代替システムは、Gold, B.G., et al, in Exp. Neurol., 1997, 147(2), 269−278 によって記載されるSH−SY−5Y神経芽細胞腫のモデルである。細胞を、10%ウシ胎児血清(FCS)、50U/mlペニシリン、50μg/mlストレプトマイシンを補足したダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)中に37℃、7%CO2雰囲気中で維持する。細胞をウェル当たり1×106細胞で塗布し、400nMアフィジコリンで5日間処理する。次に、細胞を洗浄して10ng/mlのNGF±様々な化合物濃度で7日間処理し、それらの化合物が最適未満のNGF濃度の存在下において(及び/又はNGFの非存在下において)神経突起の成長を促進するかどうかを決定する。神経突起の成長は、画像分析を用いて20の無作為領域における神経突起の長さを測定することにより決定する。
【0076】
本発明の物質の神経栄養活性をイン・ビボで評価するには、ラットにおける座骨神経破砕モデルを末梢神経再生のモデルとして用いて(Bridge, P.M., et al., Experimental Neurology, 1994, 127, 284−290、Medinaceli, L., et al., Expl. Neurology, 1982, 77, 634−643、Gold, B.G., et al., Restorative Neurology and Neuroscience, 1994, 6, 287−296 を参照)、1−メチル−4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(MPTP)及び6−ヒドロキシドーパミンモデルを様々な種におけるパーキンソン病における再生のモデルとして用いて(Mokry, J., Physiol. Res., 1995, 44(3), 143−150 を参照)、及び海馬采−脳弓病変をアルツハイマー病における再生のモデルとして用いて(Cassel, J.C., Duconseille, E., Jeltsch, H. and Will, B., Prog. Neurol., 1997, 51, 663−716 を参照)、評価することができる。
【0077】
本発明の物質は単独で投与することができるが、一般には、意図する投与経路及び標準的な医薬の実務について選択される適切な医薬賦形剤、希釈剤又は担体と混合して投与される。
【0078】
例えば、本発明の物質は、即時又は徐放適用のため、錠剤、カプセル、オビュール(ovules)、エリキシル、溶液又は懸濁液(これらは香料又は着色料を含んでいてもよい)の形態で経口又は舌下投与することができる。
【0079】
このような錠剤は賦形剤、例えば、微結晶セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム及びグリシン、崩壊剤、例えば、デンプン(好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモもしくはタピオカデンプン)、アルギン酸及び特定の複合ケイ酸塩、並びに顆粒化結合剤、例えば、ポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチン及びアラビアゴムを含むことができる。
【0080】
加えて、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクを含めることができる。
同様の型の固体組成物をゼラチンカプセル中の充填剤として用いることもできる。これに関して好ましい賦形剤には、ラクトース、すなわち乳糖に加えて、高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁液及び/又はエリキシルについては、本発明の物質を様々な甘味料もしくは香料、着色物質もしくは色素、乳化剤及び/又は懸濁剤、並びに希釈剤、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール及びグリシン、並びにそれらの組み合わせと組み合わせることができる。
【0081】
本発明の物質は非経口的に、例えば、静脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内又は皮下に注射することもでき、又は輸液技術によって投与することができる。これらは無菌の水溶液の形態で最良に用いられ、これは他の物質、例えば、その溶液を血液と等張とするのに十分な塩又はグルコースを含んでいてもよい。これらの水溶液は、必要であるならば、適切に(好ましくは、3ないし9のpHに)緩衝されるべきである。無菌条件下での適切な非経口製剤の調製は、当業者に公知の標準医薬技術によって容易に達成される。
【0082】
ヒトの患者への経口及び非経口投与については、本発明の物質の1日投与量レベルは、通常、1μg/kgないし25mg/kg(単一又は分割用量で)である。
【0083】
したがって、錠剤又はカプセルは、適切であるならば、一度に1錠又は2錠以上の投与について0.05mgないし1.0gの活性物質を含むことができる。医師は、あらゆる場面において、あらゆる個々の患者に最も適する実際の投与量を決定し、それはその患者の年齢、体重及び応答に従って変化する。上記投与量は平均的な事例の例示である。もちろん、より高いかより低い投与量範囲に利点がある個々の場合が存在することがあり、そのようなものは本発明の範囲内にある。
【0084】
本発明の化合物は鼻腔内に、又は吸入により投与することもでき、乾燥粉末吸入器又はエアロゾルスプレーの体裁で加圧容器又は噴霧器から適切な噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロアルカン、例えば、1,1,1,2−テトラフルオロエタン(HFA134A[商標名])又は1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン(HFA227EA[商標名])、二酸化炭素又は他の適切な気体を用いて都合よく送達される。加圧エアロゾルの場合、投与単位は弁を備えて計測した量を送達することにより決定することができる。加圧容器又は噴霧器は、例えばエタノール及び噴霧剤の混合液を溶媒として用いて、活性化合物の溶液又は懸濁液を収容することができ、これは潤滑剤、例えば、ソルビタントリオレエートをさらに含むことができる。吸入器又は吹き入れ器において用いるための(例えば、ゼラチンから作製される)カプセル及びカートリッジは、本発明の物質及び適切な粉末基剤、例えば、ラクトース又はデンプンの粉末混合物を収容するように処方することができる。
【0085】
エアロゾル又は乾燥粉末製剤は、好ましくは、各々の計測された用量、すなわち“パフ”が患者に送達するための本発明の物質を20μgないし20mg含むように準備する。エアロゾルでの1日用量は全体で20μgないし20mgの範囲であり、これは単一用量で、又は、より一般的には、その日を通しての分割用量で投与することができる。
【0086】
その代わりに、本発明の物質は座剤又は膣座薬の形態で投与することがで、又はローション、溶液、クリーム、軟膏もしくは粉剤の形態で局所的に塗布することができる。また、本発明の物質は、皮膚パッチを用いることによって経皮投与することもできる。また、特には眼の神経学的障害を治療するため、眼球経路で投与することもできる。
【0087】
眼用については、これらの物質を等張pH調整無菌生理食塩水中の微粉化懸濁液として、又は、好ましくは、等張pH調整無菌生理食塩水中の溶液として処方することができ、これらは塩化ベンジルアルコニウムのような保存剤と組み合わせることもできる。
【0088】
皮膚への局所塗布については、本発明の物質を、例えば以下のものの1つ以上との混合物中に懸濁又は溶解した活性化合物を含む適切な軟膏として処方することができる:鉱物油、液状ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化性ワックス及び水。その代わりに、例えば以下のものの1つ以上の混合液中に懸濁又は溶解した、適切なローション又はクリームとして処方することもできる:鉱物油、ソルビタンモノステアレート、ポリエチレングリコール、液体パラフィン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、2−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水。
【0089】
但し書きなしでの本発明の物質は、他の神経栄養性薬剤、例えば、神経栄養性成長因子(NGF)、グリア誘導成長因子、脳誘導成長因子、毛様体神経栄養性因子及び/又はニューロトロフィン−3と共に投与することもできる。神経栄養性薬剤の投与量レベルはその組み合わせの神経栄養的な有効性及び用いられる投与経路に依存する。
【0090】
本明細書における治療への言及の全てが治癒的、対症的及び予防的処置を含むことは理解されるべきである。
したがって、本発明は以下のものをさらに提供する:
(i)式(I)の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を薬学的に許容し得る賦形剤、希釈剤もしくは担体と共に含み、他の神経栄養性薬剤を含んでいてもよい医薬組成物;
(ii)医薬として用いるための、式(I)の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは組成物;
(iii)ニューロン変性を治療するための医薬の製造への、式(I)の化合物の但し書きなしでの、又はそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは組成物の使用;
(iv)ニューロンの再生及び成長を促成するための医薬の製造への、式(I)の化合物の但し書きなしでの、又はそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは組成物の使用;
(v)神経学的疾患又は障害、例えば、神経変性性疾患を治療するための医薬の製造への、式(I)の化合物の但し書きなしでの、又はそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは組成物の使用;
(vi)(v)と同様の使用であって、神経学的疾患又は障害が老人性痴呆症(アルツハイマー病)及び他の痴呆症、筋萎縮性側索硬化症及び他の形態の運動ニューロン疾患、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、発作に関連する神経学的欠損、中枢又は末梢神経系に影響を及ぼす全ての形態の変性性疾患(例えば、小脳−脳幹萎縮、進行性運動失調症候群)、全ての形態の筋ジストロフィー、進行性筋萎縮、進行性延髄性筋萎縮、中枢又は末梢神経系(例えば、脊髄)に対する物理的又は外傷性の損傷、ヘルニア様、破裂性、又は脱出性椎間板症候群、頚部脊椎症、神経叢障害、胸郭出口症候群、全ての形態の末梢神経障害(糖尿病性及び非糖尿病性の両者)、三叉神経痛、舌咽神経痛、顔面麻痺、中枢又は末梢神経系の損傷を生じる全ての形態の自己免疫関連疾患(例えば、多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン−バレー症候群)、神経系のAIDS関連障害、ダプソンチック、視神経の延髄及び延髄後障害(例えば、網膜症及び延髄後神経炎)、耳鳴りのような聴覚障害、並びにプリオン疾患からなる群より選択される使用;
(vii)(vi)と同様の使用であって、神経学的疾患又は障害が老人性痴呆症(アルツハイマー病)もしくは他の痴呆症、筋萎縮性側索硬化症もしくは他の形態の運動ニューロン疾患、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、発作に関連する神経学的欠損、中枢もしくは末梢神経系(例えば、脊髄)に対する物理的又は外傷性の損傷、末梢神経障害(糖尿病性及び非糖尿病性の両者)、多発性硬化症又は耳鳴りのような聴覚障害である使用。
(viii)ニューロン変性を治療するヒトの治療方法であって、該ヒトを有効量の但し書きなしの式(I)の化合物、又はそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは組成物で治療することを含む方法。
(ix)ニューロンの再生及び成長を促進するヒトの治療方法であって、該ヒトを有効量の但し書きなしの式(I)の化合物、又はそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは組成物で治療することを含む方法;
(x)神経変性性疾患のような神経学的疾患又は障害を治療するヒトの治療方法であって、該ヒトを有効量の但し書きなしの式(I)の化合物、又はそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは組成物で治療することを含む方法;
(xi)(x)と同様の方法であって、神経学的疾患又は障害が老人性痴呆症(アルツハイマー病)及び他の痴呆症、筋萎縮性側索硬化症及び他の形態の運動ニューロン疾患、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、発作に関連する神経学的欠損、中枢又は末梢神経系に影響を及ぼす全ての形態の変性性疾患(例えば、小脳−脳幹萎縮、進行性運動失調症候群)、全ての形態の筋ジストロフィー、進行性筋萎縮、進行性延髄性筋萎縮、中枢又は末梢神経系(例えば、脊髄)に対する物理的又は外傷性の損傷、ヘルニア様、破裂性、又は脱出性椎間板症候群、頚部脊椎症、神経叢障害、胸郭出口症候群、全ての形態の末梢神経障害(糖尿病性及び非糖尿病性の両者)、三叉神経痛、舌咽神経痛、顔面麻痺、中枢又は末梢神経系の損傷を生じる全ての形態の自己免疫関連疾患(例えば、多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン−バレー症候群)、神経系のAIDS関連障害、ダプソンチック、視神経の延髄及び延髄後障害(例えば、網膜症及び延髄後神経炎)、耳鳴りのような聴覚障害、並びにプリオン疾患からなる群より選択される方法;
(xii)(xi)と同様の方法であって、神経学的疾患又は障害が老人性痴呆症(アルツハイマー病)もしくは他の痴呆症、筋萎縮性側索硬化症もしくは他の形態の運動ニューロン疾患、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、発作に関連する神経学的欠損、中枢もしくは末梢神経系(例えば、脊髄)に対する物理的又は外傷性の損傷、末梢神経障害(糖尿病性及び非糖尿病性の両者)、多発性硬化症又は耳鳴りのような聴覚障害である方法。
【0091】
以下の実施例では式(I)の化合物の調製が説明される。実施例及び/又は製造例の化合物がベンズイミダゾールであるときには原子価互変異性体も開示されることは理解されるべきである。以下の実施例及び製造例において、室温は20ないし25℃を意味する。フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲル(Kieselgel 60、230−400メッシュ)でのカラムクロマトグラフィーを指す。融点は修正されていない。1H核磁気共鳴(NMR)スペクトルは Bruker AC300、Varian Unity Inova−300 又は Varian Unity Inova−400 分光計を用いて記録し、全ての場合において提唱された構造と一致した。特徴的な化学シフトは、テトラメチルシランの低磁場側に、主要ピークを指定するための通常の略語:例えば、s、一重項;d、二重項;t、三重項;q、四重項;m、多重項;br、ブロードを用いて百万分率で示す。質量スペクトルは Finnigan Mat. TSQ 7000 又は Fisons Intruments Trio 1000 質量分析計を用いて記録した。MSは低解像度質量スペクトルを意味し、引用される算出及び観察されたイオンは最小質量の同位体組成物を指す。ヘキサンはヘキサン(hplc級)b.p.65−70℃の混合液を指す。エーテルはジエチルエーテルを指す。酢酸は氷酢酸を指す。旋光度は25℃で決定した。以下で言及される化合物の学名はIUPAC命名法プログラムによって命名した。
実施例1
(2S)−1−(1,3−ベンゾキサゾル−2−イル)−N 2 −(2−ピペリジノエチル)−2−ピペリジンカルボキサミド
【0092】
【化20】
【0093】
N−メチルモルホリン(0.085ml)をジクロロメタン(20ml)中の(2S)−1−(1,3−ベンゾキサゾル−2−イル)−2−ピペリジンカルボン酸(95.5mg)[製造例3を参照]、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(89.0mg)、2−ピペリジノエチルアミン(50mg)[J. Chem. Soc, (1935), 1421−1426 を参照]及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(140mg)の溶液に添加した。この反応混合物を室温で18時間攪拌し、その後、その混合物を水で希釈して有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させて減圧下で溶媒を除去した。その粗製生成物を、容量基準で4:1:0から0:95:5に変化するヘキサン:酢酸エチル:0.88アンモニア溶液の溶媒勾配で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、(2S)−1−(1,3−ベンゾキサゾル−2−イル)−N2−(2−ピペリジノエチル)−2−ピペリジンカルボキサミド(109mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.40(1H、d)、7.25(1H、d)、7.20(1H、t)、7.00(1H、t)、6.95(1H、bs)、4.95(1H、bs)、4.25(1H、d)、3.45(1H、m)、3.30(2H、m)、2.40(3H、m)、2.25(4H、bs)、1.80−1.60(5H、m)、1.30(6H、m)。
MS:357(MH+)。
分析:実測値C、61.65;H、7.47;N、13.64;C20H28N4O2・1.75H2O・0.05CH2Cl2はC、61.36;H、8.13;N、14.30%を必要とする。
実施例2
(2S)−N 2 −(2−アミノエチル)−1−(1,3−ベンゾキサゾル−2−イル)−2−ピペリジンカルボキサミド
【0094】
【化21】
【0095】
ベンジルN−[2−([(2S)−1−(1,3−ベンゾキサゾル−2−イル)−2−ピペリジニル]カルボニルアミノ)エチル]カルバメート(480.6mg)[製造例4を参照]をメタノール(20ml)に溶解し、10%パラジウム付着炭素(48mg)を添加した。次に、この反応混合物を4気圧(60p.s.i.)、室温で3時間水素化し、その後、その混合物を濾過して減圧下で溶媒を除去した。次いで、その生成物をジクロロメタンと共に共沸し、(2S)−N2−(2−アミノエチル)−1−(1,3−ベンゾキサゾル−2−イル)−2−ピペリジンカルボキサミド(296mg)を無色の液体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.40(1H、d)、7.25(1H、d)、7.20(1H、t)、7.05(1H、t)、6.75(1H、bs)、4.90(1H、s)、4.25(1H、d)、3.40−3.20(3H、m)、2.80(2H、t)、2.40(1H、d)、1.80−1.60(3H、m)、1.60−1.40(4H、m)。
MS:289(MH+)。
分析:実測値C、57.13;H、6.69;N、16.27;C15H20N4O2・0.5CH2Cl2はC、57.05;H、6.28;N、16.63%を必要とする。
実施例3
(2S)−1−(1,3−ベンゾキサゾル−2−イル)−N 2 −2−[(シス)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル]エチル−2−ピペリジンカルボキサミド
【0096】
【化22】
【0097】
標題の化合物を、実施例1と同様の方法により、(2S)−1−(1,3−ベンゾキサゾル−2−イル)−2−ピペリジンカルボン酸[製造例3を参照]及び2−[(シス)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル]エチルアミン[J. Med. Chem., 27;5, (1984), 684−691]から調製した。この粗製生成物を、容量基準で93:7:1のジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア水溶液の溶媒系で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、(2S)−1−(1,3−ベンゾキサゾル−2−イル)−N2−2−[(シス)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル]エチル−2−ピペリジンカルボキサミドを無色のゴム状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.40(1H、d)、7.25(1H、d)、7.20(1H、t)、7.05(1H、t)、6.65(1H、bs)、5.00(1H、s)、4.30(1H、d)、3.40−3.20(3H、m)、2.80(2H、m)、2.40(3H、m)、1.80−1.60(6H、m)、1.50(2H、m)、1.40−1.10(9H、m)。
MS:385(MH+)。
分析:実測値C、67.63;H、8.40;N、14.38;C22H32N4O2・0.1CH2Cl2はC、67.54;H、8.26;N、14.26%を必要とする。
実施例4ないし7
一般式:
【0098】
【化23】
【0099】
を有する以下に表にした例(表1)の化合物を、実施例1について上述されるものに類似する方法により、2−[(シス)−2,6−ジメチル−1(2H)−ピペリジニル]エチルアミン[J. Med. Chem., 27;5, (1984), 684−691]及び対応するカルボン酸から調製した。
表1
【0100】
【表1】
【0101】
【0102】
実施例8
(2S)−1−(1,3−ベンゾキサゾル−2−イル)−N 2 −2−[(シス) −2,6−ジメチル−1−ピペラジニル]エチル−2−ピペリジンカルボキサミド
【0103】
【化24】
【0104】
トリフルオロ酢酸(10ml)を、ジクロロメタン(10ml)中のtert−ブチル(シス)−4−[2−([(2S)−1−(1,3−ベンゾキサゾル−2−イル)−2−ピペリジニル]カルボニルアミノ)エチル]−3,5−ジメチル−1−ピペラジンカルボキシレート(0.95g)[製造例8を参照]の溶液に0℃で添加した。次に、この反応混合物を室温で1.5時間攪拌し、その後、減圧下で溶媒を除去して残滓を飽和炭酸カリウム溶液と酢酸エチルとに分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。その生成物をジクロロメタンと共に数回共沸し、(2S)−1−(1,3−ベンゾキサゾル−2−イル)−N2−2−[(シス)−2,6−ジメチル−1−ピペラジニル]エチル−2−ピペリジンカルボキサミド(0.65g)を白色の泡状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.40(1H、m)、7.25(1H、m)、7.20(1H、m)、7.00(1H、m)、6.60(1H、bs)、4.95(1H、s)、4.30(1H、d)、3.40−3.20(3H、m)、2.80(4H、m)、2.50−2.30(5H、m)、1.80−1.60(6H、m)、1.00(6H、m)。
分析:実測値C、62.08;H、8.04;N、16.98;C21H31N5O2・0.5H2O・0.2CH2Cl2はC、61.88;H、7.94;N、17.02%を必要とする。
旋光度:[α]D=−78.0゜(c=0.1メタノール)
MS:387(MH+)。
実施例9
(2S)−N 2 −2−[(シス)−4−アセチル−2,6−ジメチル−1−ピペラジニル]エチル−1−(1,3−ベンゾキサゾル−2−イル)−2−ピペリジンカルボキサミド
【0105】
【化25】
【0106】
塩化アセチル(0.018ml)をアセトニトリル(2ml)中の(2S)−1−(1,3−ベンゾキサゾル−2−イル)−N2−2−[(シス)−2,6−ジメチル−1−ピペラジニル]エチル−2−ピペリジンカルボキサミド(0.1g)[実施例8を参照]及び炭酸カリウム(36mg)の溶液に添加した。この反応混合物を室温で2時間攪拌し、その後、減圧下で溶媒を除去して残滓を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させて減圧下で溶媒を除去した。その粗製生成物を、容量基準で97:3.5:0.5から97:3:1に変化するジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア水溶液(93:7:1)の溶媒勾配で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、(2S)−N2−2−[(シス)−4−アセチル−2,6−ジメチル−1−ピペラジニル]エチル−1−(1,3−ベンゾキサゾル−2−イル)−2−ピペリジンカルボキサミド(91.6mg)を白色の泡状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.40(1H、d)、7.25(1H、d)、7.20(1H、t)、7.00(1H、t)、6.60(1H、m)、4.95(1H、s)、4.30−4.15(2H、m)、3.40−3.15(4H、m)、2.75(3H、m)、2.50(3H、m)、2.30(1H、q)、2.00(3H、s)、1.80−1.60(5H、m)、1.10(6H、m)。
分析:実測値C、62.64;H、7.79;N、15.73;C23H33N5O3・0.1H2O・0.4CH2Cl2はC、62.43;H、7.59;N、15.69%を必要とする。
旋光度:[α]D=−67.0゜(c=0.1メタノール)
MS:428(MH+)。
実施例10
(2S)−1−(1,3−ベンゾキサゾル−2−イル)−N 2 −2−[(シス)−2,4,6−トリメチル−1−ピペラジニル]エチル−2−ピペリジンカルボキサミド
【0107】
【化26】
【0108】
アセトニトリル(3ml)中の(2S)−1−(1,3−ベンゾキサゾル−2−イル)−N2−2−[(シス)−2,6−ジメチル−1−ピペラジニル]エチル−2−ピペリジンカルボキサミド(108mg)[実施例8を参照]及び37%ホルムアミド水溶液(0.21ml)の溶液を水素化シアノホウ素ナトリウム(86.5mg)に添加し、次いで氷酢酸(0.1ml)を添加した。この反応混合物を室温で1.5時間攪拌した後、氷酢酸(0.1ml)を添加し、その混合物をさらに30分間攪拌した。その混合物にジエチルエーテルを添加し、有機層を2N水酸化ナトリウム水溶液で数回洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させて減圧下で溶媒を除去した。その粗製生成物を、容量基準で97:3.5:0.5から97:3:1に変化するジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア水溶液の溶媒勾配で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、(2S)−1−(1,3−ベンゾキサゾル−2−イル)−N2−2−[(シス)−2,4,6−トリメチル−1−ピペラジニル]エチル−2−ピペリジンカルボキサミド(53.1mg)を白色固体として得た。
実施例 11
(cis)−4−〔2−(〔(2S)−1−(1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−2−ピペリジニル〕カルボニルアミノ)エチル〕−N 1 −イソプロピル−3,5−ジメチル−1−ピペラジンカルボキサアミド
【0109】
【化27】
【0110】
イソプロピルイソシアネート(0.029ml)を(2S)−1−(1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−N2−2−〔(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペラジニル〕エチル−2−ピペリジンカルボキサアミド(105mg)〔実施例8参照〕と炭酸カリウム(37.5mg)のアセトニトリル(3ml)溶液に加えた。反応混合物を室温で5時間攪拌し、その後、減圧で溶剤を除去し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で溶剤を除去した。シリカゲル上カラムクロマトグラフィーにかけ、体積で、ジクロロメタン:エタノール:0.88アンモニア水溶液の溶剤勾配を94.6:5.6:0.8〜93:7:1に変化させて溶離させることにより、粗製の生成物を精製すると、(cis)−4−〔2−(〔(2S)−1−(1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−2−ピペリジニル〕カルボニルアミノ)エチル〕−N1−イソプロピル−3,5−ジメチル−1−ピペラジンカルボキサミド(72.8g)を白色固体として与えた。
【0111】
【化28】
【0112】
実施例 12
(2S)−1−(1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−N 2 −〔2−(3,5−ジメチルモルホリノ)エチル〕−2−ピペリジンカルボキサアミド
【0113】
【化29】
【0114】
実施例1と同様の方法により、(2S)−1−(1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−2−ピペリジンカルボン酸〔製造例3参照〕と2−(3,5−ジメチルモルホリノ)エチルアミン〔製造例12参照〕とから標題化合物を製造した。シリカゲル上カラムクロマトグラフィーにかけ、体積で、ジクロロメタン:メタノールの溶剤勾配100:0を95:5に変化させて粗製の生成物を精製すると、(2S)−1−(1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−N2−〔2−(3,5−ジメチルモルホリノ)エチル〕−2−ピペリジンカルボキサアミドを固体として与えた。
【0115】
【化30】
【0116】
実施例 13
(2S)−N 2 −3−〔(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル〕プロピル−1−(5−メチル−1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−2−ピペリジンカルボキサアミド
【0117】
【化31】
【0118】
(2S)−1−(1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−2−ピペリジンカルボン酸(270mg)〔製造例3参照〕と3−〔(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル〕プロピルアミン(180mg)〔J. Am. Chem. Soc.(1971),71,3839およびその文献中で参考とされている文献〕とをジクロロメタン(20ml)に溶解させた。ついで、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(290mg)と触媒量の4−ジメチルアミノピリジンとを反応混合物に加えた。ついで、反応混合物を室温で18時間攪拌し、その後、減圧下で溶剤を除去し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下溶剤を除去した。シリカゲル上カラムクロマトグラフィーにかけ、体積で、ジクロロメタン:メタノールの溶剤システム20:1で溶離することにより粗製の生成物を精製すると、(2S)−N2−3−〔(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル〕プロピル−1−(5−メチル−1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−2−ピペリジンカルボキサアミド(37mg)を固体として与えた。
【0119】
【化32】
【0120】
実施例 14
(2S)−1−(1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−N 2 −4−〔(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル〕ブチル−2−ピペリジンカルボキサアミド
【0121】
【化33】
【0122】
実施例13と同様の方法により、(2S)−1−(1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−2−ピペリジンカルボン酸〔製造例3参照〕と4−〔(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル〕ブチルアミン〔J. Med. Chem. (1984),27,684−689〕とから標題化合物を製造し、精製すると、(2S)−1−(1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−N2−4−〔(cis)−2,6−ジメチル−1(2H)−ピペリジニル〕ブチル−2−ピペリジンカルボキサアミドを固体として与えた。
【0123】
【化34】
【0124】
実施例 15
(2S)−N 2 −2−〔(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル〕エチル−1−(5−フルオロ−1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−2−ピペリジンカルボキサアミド
【0125】
【化35】
【0126】
実施例13と同様の方法により、(2S)−1−(5−フルオロ−1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−2−ピペリジンカルボン酸〔製造例20参照〕および2−〔(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル〕エチルアミン〔J. Med. Chem.,27;5,(1984),684−691〕より標題化合物を製造し精製して、(2S)−N2−2−〔(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル〕エチル−1−(5−フルオロ−1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−2−ピペリジンカルボキサアミドを固体として与えた。
【0127】
【化36】
【0128】
実施例 16
(2S)−N 2 −2−〔(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル〕エチル−1−〔6−(トリフルオロメチル)−1H−1,3−ベンズイミダゾール−2−イル〕−2−ピペリジンカルボキサアミド
【0129】
【化37】
【0130】
ジメチルアセトアミド(0.5ml)を(2S)−N2−2−〔(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル〕エチル−2−ピペリジンカルボキサアミド(134mg)〔製造例15参照〕およびt−ブチル2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)−1H−1,3−ベンズイミダゾール−1−カルボキシレート(463mg)〔製造例16参照〕の混合物に加えた。反応混合物を80℃まで12時間加熱し、その後、その混合物を低体積に減じ、キシレン(50ml)を加え、減圧下で全ての溶剤を除いた。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間で、残渣を分配し、有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で、溶剤を除去した。シリカゲル上カラムクロマトグラフィーにかけ、体積で、0.5%の増分で、酢酸エチル:ジエチルアミンの溶剤勾配を100:0〜98:2に変化させて溶離することにより、粗製の生成物を精製すると、(2S)−N2−2−〔(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル〕エチル−1−〔6−(トリフルオロメチル)−1H−1,3−ベンズイミダゾール−2−イル〕−2−ピペリジンカルボキサアミド(55mg)を白色の固体として与えた。
【0131】
【化38】
【0132】
実施例 17−22
実施例16と同様の方法により、(2S)−N2−2−〔(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル〕エチル−2−ピペリジンカルボキサアミド〔製造例15参照〕および対応するベンズイミダゾリルクロライドから、一般式:
【0133】
【化39】
【0134】
で表される以下の表2にまとめた実施例(表2)の化合物を製造した。
【0135】
【表2】
【0136】
【0137】
【0138】
実施例 23
(2S)−N 2 −2−〔(cis)−2,6−ジメチルシクロヘキシル〕エチル−1−(5−メトキシ−1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−2−ピペリ ジンカルボキサアミド
【0139】
【化40】
【0140】
実施例16と同様の方法により、(2S)−N2−2−〔(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル〕エチル−2−ピペリジンカルボキサアミド〔製造例15を参照〕および2−クロロ−5−メトキシ−1,3−ベンズオキサゾール〔J. Med. Chem.(1988),31,1719−1728参照〕から標題化合物を製造した。シリカゲル上クロマトグラフィーにかけ、体積で、1%の増分でジクロロメタン:メタノールの溶剤勾配98:2を90:10に変化させて溶離することにより粗製の生成物を精製すると、(2S)−N2−2−〔(cis)−2,6−ジメチルシクロヘキシル〕エチル−1−(5−メトキシ−1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−2−ピペリジンカルボキサアミドをオイルとして与えた。
【0141】
【化41】
【0142】
実施例 24
(2S)−N 2 −2−〔(cis)−2,6−ジメチルシクロヘキシル〕エチル −1−(5−エチル−1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−2−ピペリジンカルボキサアミド
【0143】
【化42】
【0144】
実施例16と同様の方法により、(2S)−N2−2−〔(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル〕エチル−2−ピペリジンカルボキサアミド〔製造例15参照〕および2−クロロ−5−エチル−1,3−ベンズオキサゾール〔J. Med. Chem(1988),31,1719−1728参照〕から標題化合物を製造した。シリカゲル上カラムクロマトグラフィーにかけ、体積で、1%増分でジクロロメタン:メタノールの溶剤勾配98:2から90:10に変化させて溶離することにより、粗製の生成物を精製すると、(2S)−N2−2−〔(cis)−2,6−ジメチルシクロヘキシル〕エチル−1−(5−エチル−1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−2−ピペリジンカルボキサアミドをオイルとして与えた。
【0145】
【化43】
【0146】
実施例 25
(2S)−N 2 −2−〔(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル〕エチル−1−(6−イソプロポキシ−1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−2−ピペリジンカルボキサアミド
【0147】
【化44】
【0148】
オイル中60%の分散液としてのナトリウムハイドライド(6mg)を、(2S)−N−2〔(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル〕エチル−1−(6−ヒドロキシ−1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−2−ピペリジンカルボキサアミド(54.5mg)〔製造例39参照〕のジメチルホルムアミド(2ml)の0℃溶液に加えた。5分後、2−ヨードプロパン(0.014ml)を加えた。反応混合物を室温で4時間攪拌し、その後、ナトリウムハイドライド(3mg)、続いて、2−ヨードプロパン(0.007ml)を加えた。混合物をさらに18時間攪拌し、その後、溶剤を除去し、残渣を水とジエチルエーテルとの間で分配させた。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で溶剤を除去した。シリカゲル上カラムクロマトグラフィーにかけ、体積で、ジクロロメタン/メタノール/0.88アンモニア水溶液97:3.5:0.5の溶剤システムで溶離することによって粗製の生成物を精製すると、(2S)−N−2−〔(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル〕エチル−1−(6−イソプロポキシ−1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−2−ピペリジンカルボキサアミド(24mg)を褐色の固体として与えた。
【0149】
【化45】
【0150】
実施例 26
(2S)−N 2 −2−〔(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル〕エチル−1−〔5,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンズイミダゾール−2−イル〕−2−ピペリジンカルボキサアミド
【0151】
【化46】
【0152】
ジメチルアセトアミド(1ml)を(2S)−N2−2−〔(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル〕エチル−2−ピペリジンカルボキサアミド(267mg)〔製造例15参照〕およびt−ブチル2−クロロ−5,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンズイミダゾール−1−カルボキシレート(350mg)〔製造例43参照〕の混合物に加えた。反応混合物を60℃まで4時間加熱し、その後、混合物を低体積に減じ、キシレン(50ml)を加え、全ての溶剤を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン(10ml)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(5ml)で処理した。室温で2時間攪拌後、混合物を低体積に減じた。残渣をジクロロメタンに溶解させ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。シリカゲル上カラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン:メタノール:0.880アンモニア水溶液の溶剤勾配を100:0〜95:4.5:0.5に変化させて溶離することにより、粗製の生成物を精製すると、(2S)−N2−2−〔(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル〕エチル−1−〔5,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンズイミダゾール−2−イル〕−2−ピペリジンカルボキサアミド(50mg)を白色固体として与えた。
【0153】
【化47】
【0154】
実施例 27−29
実施例26と同様の方法により、特定した温度および時間で、(2S)−N2−2−〔(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル〕エチル−2−ピペリジンカルボキサアミド〔製造例15参照〕および対応するベンズイミダゾリルクロライドから、一般式:
【0155】
【化48】
【0156】
で表される以下の表にまとめて示す実施例(表3)の化合物を製造した。
【0157】
【表3】
【0158】
【0159】
実施例 30
(2S)−N 2 −2−〔(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル〕エチル−1−〔7−(メトキシ)カルボニル−1,3−ベンズオキサゾール−2−イル〕−2−ピペリジンカルボキサアミド
【0160】
【化49】
【0161】
実施例1と同様の方法により、(2S)−1−〔7−(メトキシ)カルボニル−1,3−ベンズオキサゾール−2−イル〕−2−ピペリジンカルボン酸〔製造例51参照〕および2−〔(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル〕エチルアミン〔J. Med. Chem.,27(5),(1984),684−691〕から標題化合物を製造した。シリカゲル上カラムクロマトグラフィーにかけ、体積で、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア水溶液の100:0:0の溶剤勾配を99:1:0、次に、〜80:20:10に変化させて溶離することにより、粗製の生成物を精製すると、(2S)−N−2−〔(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル〕エチル−1−〔7−(メトキシ)カルボニル−1,3−ベンズオキサゾール−2−イル〕−2−ピペリジンカルボキサアミドを白色の固体として与えた。
【0162】
【化50】
【0163】
実施例 31
(2S)−N 2 −2−〔(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル〕エチル−1−〔5,6−ジメチル−1,3−ベンズオキサゾール−2−イル〕−2−ピペリジンカルボキサアミド
【0164】
【化51】
【0165】
実施例1と同様の方法により、(2S)−1−〔5,6−ジメチル−1,3−ベンズオキサゾール−2−イル〕−2−ピペリジンカルボン酸〔製造例53参照〕および2−〔(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル〕エチルアミン〔J. Med. Chem.,27(5),(1984) 684−691〕より標題化合物を製造した。シリカゲル上カラムクロマトグラフィーにかけ、体積で、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア水溶液の溶剤勾配93:7:1で溶離することにより粗製の生成物を精製すると、(2S)−N−2−〔(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル〕エチル−1−〔1−(5,6−ジメチル−1,3−ベンズオキサゾール−2−イル〕−2−ピペリジンカルボキサアミドを白色の固体として与えた。
【0166】
【化52】
【0167】
実施例32−44は、また、以下で明らかなある種の製造例として示す。
製造例 1
(2S)−2−(メトキシカルボニル)ピペリジニウムクロライド
【0168】
【化53】
【0169】
(2S)−ピペリジンカルボン酸L−タータレート(20.0g)〔国際特許出願公開番号WO−A−96/11185参照〕をチオニルクロライド(54ml)のメタノール(270ml)0℃溶液に滴下した。ついで、反応混合物を室温で18時間攪拌し、その後、減圧下で溶剤を除き、残渣をトルエン(3×100ml)で共沸させた。メタノールからジエチルエーテルの添加により濁らせると再結晶により粗製の生成物が精製され、(2S)−2−(メトキシカルボニル)ピペリジニウムクロライド(11.06g)を白色の結晶として与えた。
【0170】
【化54】
【0171】
製造例 2/実施例32
メチル(2S)−1−(1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−2−ピペリジンカルボキシレート
【0172】
【化55】
【0173】
N−エチルジイソプロピルアミン(6.52ml)を2(S)−2−(メトキシカルボニル)ピペリジニウムクロライド(3.057g)〔製造例1参照〕および2−クロロベンズオキサゾール(2.13ml)のアセトニトリル(50ml)溶液に加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌し、ついで、50℃でさらに2時間攪拌した。減圧下で溶剤を除き、残渣を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で溶剤を除去した。シリカゲル上カラムクロマトグラフィーにかけ、体積で、ヘキサン:酢酸エチル:メタノールの溶剤勾配を80:10:0〜0:100:0まで変化させて、続いて、体積で、ヘキサン:酢酸エチル:メタノール0:95:5で溶離することによって粗製の生成物を精製すると、メチル(2S)−1−(1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−2−ピペリジンカルボキシレート(3.18g)を固体として与えた。
【0174】
【化56】
【0175】
製造例 3
(2S)−1−(1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−2−ピペリジンカルボン酸
【0176】
【化57】
【0177】
水酸化リチウム水溶液(1N,51ml)をメチル(2S)−1−(1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−2−ピペリジンカルボキシレート(8.987g)(製造例2参照)のメタノール(306ml)0℃溶液に加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌し、その後、減圧下で溶剤を除去し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。水層を分離し、2Nの塩酸水溶液でpH2とし、生成物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で溶剤を除去すると、(2S)−1−(1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−2−ピペリジンカルボン酸(8.17g)を白色固体として与えた。
【0178】
【化58】
【0179】
製造例 4
ベンジルN−〔2−(〔(2S)−1−(1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−2−ピペリジニル〕カルボニルアミノ)エチル〕−カルバメート
【0180】
【化59】
【0181】
N−メチルモルホリン(0.47ml)を(2S)−1−(1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−2−ピペリジンカルボン酸(352.6mg)〔製造例3参照〕、ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物(338.4mg)、N−ベンジルオキシカルボニル−1,2−ジアミノエタン塩酸塩(499.5mg)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(552.7mg)のジクロロメタン(15ml)溶液に加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌し、その後、混合物を水で希釈し、有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で溶剤を除いた。シリカゲル上カラムクロマトグラフィーにかけ、体積で、ヘキサン:酢酸エチルの溶剤勾配を1:1〜1:9に変化させて溶離することにより、粗製の生成物を精製すると、ベンジルN−〔2−(〔(2S)−1−(1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−2−ピペリジニル〕カルボニルアミノ)エチル〕−カルバメート(550mg)をオイルとして与えた。
【0182】
【化60】
【0183】
製造例 5
t−ブチル(cis)−3,5−ジメチル−1−ピペラジンカルボキシレート
【0184】
【化61】
【0185】
(cis)−3,5−ジメチルピペラジン(5.01g)をジオキサン(9ml)および水(4ml)に溶解させ、ジ−t−ブチルジカルボネート(9.59g)を加え、反応混合物を室温で18時間攪拌した。ついで、減圧下で溶剤を除き、残る水溶液を2Nの水酸化ナトリウム水溶液でpH9.0まで塩基性化した。ついで、生成物を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で溶剤を除いた。シリカゲル上カラムクロマトグラフィーにかけ、体積で、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア水溶液の溶剤システム93:7:1で溶離し、粗製の生成物を精製すると、t−ブチル(cis)−3,5−ジメチル−1−ピペリジンカルボキシレート(6.40g)を黄色の液体として与えた。
【0186】
【化62】
【0187】
製造例 6
t−ブチル(cis)−4−〔2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル〕−3,5−ジメチル−1−ピペラジンカルボキシレート
【0188】
【化63】
【0189】
炭酸カリウム(1.79g)をt−ブチル(cis)−3,5−ジメチル−1−ピペラジンカルボキシレート(2.57g)〔製造例5参照〕のアセトニトリル(10ml)の溶液に加えた。反応混合物を室温で5分間攪拌し、その後、N(2−ブロモエチル)フタルイミド(3.36g)を加え、混合物をさらに4時間攪拌した。ナトリウムヨーダイド(0.1g)を加え、反応混合物を18時間加熱還流した。ついで、混合物を冷却させ、減圧下で溶剤を除去した。残渣を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で溶剤を除いた。シリカゲル上カラムクロマトグラフィーにかけ、体積で、ヘキサン:酢酸エチル:0.88アンモニア水溶液の溶剤勾配4:1:0〜0:95:5で溶離することによって粗製の生成物を精製すると、t−ブチル(cis)−4−〔2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル〕−3,5−ジメチル−1−ピペラジンカルボキシレート(0.94g)をオイルとして与えた。
【0190】
【化64】
【0191】
製造例 7
t−ブチル(cis)−4−(2−アミノエチル)−3,5−ジメチル−1−ピペラジンカルボキシレート
【0192】
【化65】
【0193】
ヒドラジン・水和物(0.11ml)をt−ブチル(cis)−4−〔2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル〕−3,5−ジメチル−1−ピペラジンカルボキシレート(0.736g)〔製造例6参照〕のメタノール(1.1ml)溶液に加えた。ついで、反応混合物を50℃で18時間攪拌し、その後、減圧下で溶剤を除き、残渣を酢酸エチルと10%のクエン酸との間で分配した。水層を分離し、炭酸カリウムで塩基性とし、生成物をテトラヒドロフラン:酢酸エチル1:1で数回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下溶剤を除くと、t−ブチル(cis)−4−(2−アミノエチル)−3,5−ジメチル−1−ピペラジンカルボキシレート(0.33g)をオイルとして与えた。
【0194】
【化66】
【0195】
製造例8/実施例33
t−ブチル(cis)−4−〔2−(〔(2S)−1−(1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−2−ピペリジニル〕カルボニルアミノ)エチル〕−3,5−ジメチル−1−ピペラジンカルボキシレート
【0196】
【化67】
【0197】
製造例4と同様の方法により、(2S)−1−(1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−2−ピペリジンカルボン酸〔製造例3参照〕およびt−ブチル(cis)−4−(2−アミノエチル)−3,5−ジメチル−1−ピペラジンカルボキシレート〔製造例7参照〕から、標題化合物を製造した。シリカゲル上カラムクロマトグラフィーにかけ、体積で、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア水の溶剤勾配を1%の増分で4:1:0〜93:7:1に変化させて溶離することにより、粗製の生成物を精製すると、t−ブチル(cis)−4−〔2−(〔(2S)−1−(1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−2−ピペリジニル〕カルボニルアミノ)エチル〕−3,5−ジメチル−1−ピペラジンカルボキシレートをオイルとして与えた。
【0198】
【化68】
【0199】
製造例 9
2−〔(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ〕−1−プロパノール
【0200】
【化69】
【0201】
二酸化白金(40mg)をdl−2−アミノ−1−プロパノール(6.4ml)およびヒドロキシアセトン(7.0g)の3Aモレキュラーシーブ上のメタノール(75ml)溶液に加えた。反応混合物を60psi.で18時間水素化し、その後、触媒を濾過し、減圧で溶剤を除いた。0.2mbarで沸点94℃で蒸留することによって粗製の生成物を精製すると、2−〔(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ〕−1−プロパノール(3.66g)を黄色のオイルとして与えた。
【0202】
【化70】
【0203】
製造例 10
3,5−ジメチル−1,4−オキサジナン−4−イウムクロライド
【0204】
【化71】
【0205】
濃硫酸(2.5ml)を2−〔(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ〕−1プロパノール(3.66g)〔製造例9参照〕に0℃で素早く攪拌しつつ加えた。ついで、反応混合物を加熱還流し、8時間攪拌した。ついで、水酸化カリウム水溶液(31ml水中6.1g)を冷却した混合物に加え、沈殿を形成し、沈殿は、濾過によって取りだし、水で数回洗浄した。ついで、水性洗浄液を合わせ、3Mの塩酸水溶液でpH1の酸性とし、減圧下で水を除くと、3,5−ジメチル−1,4−オキサジナン−4−イウムクロライド(3.67g)を褐色の結晶として与えた。
【0206】
【化72】
【0207】
製造例 11
2−〔2−(3,5−ジメチルモルホリノ)エチル〕−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン
【0208】
【化73】
【0209】
製造例6と同様の方法により、3,5−ジメチル−1,4−オキサアジナン−4−イウムクロライド〔製造例10参照〕およびN(2−ブロモエチル)フタルイミドから、標題化合物を製造した。シリカゲル上カラムクロマトグラフィーにかけ、体積で、ヘキサン:酢酸エチル8:1の溶剤システムで溶離することにより、粗製の生成物を精製すると、2−〔2−(3,5−ジメチルモルホリノ)エチル〕−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン (455mg)をオイルとして与えた。
【0210】
【化74】
【0211】
製造例 12
2−(3,5−ジメチルモルホリノ)エチルアミン
【0212】
【化75】
【0213】
製造例7と同様な方法により、2−〔2−(3,5−ジメチルモルホリノ)エチル〕−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン〔製造例11参照〕およびヒドラジン・水和物から標題化合物を製造すると、2−(3,5−ジメチルモルホリノ)エチルアミンを白色固体として与えた。
【0214】
【化76】
【0215】
製造例 13
(2S)−1−(t−ブトキシカルボニル)−2−ピペリジンカルボン酸
【0216】
【化77】
【0217】
〔(2S)−ピペリジンカルボン酸L−タータレート(55.0g)〔WO−A−96/11185〕を水(200ml)に溶解させた。生ずる溶液を0℃まで冷却し、ジ−t−ブチルジカーボネート(86g)のジオキサン液(203ml)を加え、続いて、1Nの水酸化ナトリウム水溶液(610ml)を20分間かけて加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、ついで、室温で56時間攪拌した。ついで、減圧下で溶剤を除き、生ずる固体を水(100ml)に溶解させ、ジエチルエーテル(1000ml)で洗浄し、1Mのクエン酸(500ml)で水層をpH2.0の酸性とし、生成物を酢酸エチル(4×500ml)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で溶剤を除去すると、(2S)−1−(t−ブトキシカルボニル)−2−ピペリジンカルボン酸(19.55g)を白色固体として与えた。
【0218】
【化78】
【0219】
製造例 14
t−ブチル(2S)−2−〔(2−〔(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペ リジニル〕エチルアミノ)カルボニル〕−1−ピペリジンカルボキシレート
【0220】
【化79】
【0221】
製造例4と同様の方法により、(2S)−1−(t−ブトキシカルボニル)−2−ピペリジンカルボン酸〔製造例13参照〕および2−〔(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル〕エチルアミン〔J. Med. Chem.,27;5,(1984),684−691〕から、標題化合物を製造した。シリカゲル上カラムクロマトグラフィーにかけ、体積で、1%増分でジクロロメタン:メタノール/0.88アンモニア水溶液(20/l)の溶剤勾配を100:0〜92:8に変化させて溶離することにより、粗製の生成物を精製すると、t−ブチル(2S)−2−〔(2−〔(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル〕エチルアミノ)カルボニル〕−1−ピペリジンカルボキシレートをオイルとして与えた。
【0222】
【化80】
【0223】
製造例 15
(2S)−N 2 −2−〔(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル〕エチル−2−ピペリジンカルボキサアミド
【0224】
【化81】
【0225】
実施例8と同様の方法により、t−ブチル(2S)−2−〔(2−〔(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル〕エチルアミノ)カルボニル〕−1−ピペリジンカルボキシレート〔製造例14参照〕およびトリフルオロ酢酸から、標題化合物を製造すると、(2S)−N2−2−〔(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル〕エチル−2−ピペリジンカルボキサアミドをガムとして与えた。
【0226】
【化82】
【0227】
製造例16
第三級ブチル2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)−1H−1.3−ベンゾイミダゾール−1−カルボキシレート
【0228】
【化83】
【0229】
2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)−1H−1,3−ベンゾイミダゾール(500mg)[JP 02306916 A2 901220参照]のアセトニトリル(5ml)中の溶液にジ第三級ブチルジカルボネート(593mg)を加えた後、ジメチルアミノピリジン(27mg)を加えた。この反応混合物を室温で10分間撹拌した後溶剤を減圧除去し、シリカゲルを用い、ヘキサン:酢酸エチルの容量比を100:0から5%間隔で85:15に変える溶剤勾配によって溶離させるカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、第三級ブチル2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)−1H−1,3−ベンゾイミダゾール−1−カルボキシレート(678mm)をガム(レギオ異性体の1:1混合物)として得た。
【0230】
【化84】
【0231】
製造例17/実施例34
ベンジル(2S)−1−(5−メチル−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル)−2−ピペリジンカルボキシレート
【0232】
【化85】
【0233】
2−クロロ−5−メチル−1,3−ベンゾオキサゾール[J.Med.Chem,1988,31,1719−1728参照]及び(2S)−2−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジニウムクロリド[EP 530167 Al
930303参照]から製造例2と同様の方法によって標記化合物を調製した。シリカゲルを用い、ヘキサン:酢酸エチルの容量比を90:10から70:30に変える溶剤勾配によって溶離させるカラムクロマトグラフィーによりこの粗製物を精製して、ベンジル(2S)−1−(5−メチル−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル)−2−ピペリジンカルボキシレートを油状物として得た。
【0234】
【化86】
【0235】
製造例18
(2S)−1−(5−メチル−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル)−2−ピペリジンカルボン酸
【0236】
【化87】
【0237】
ベンジル(2S)−1−(5−メチル−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル)−2−ピペリジンカルボキシレート(0.19g)[製造例17参照]をエタノール(5ml)に溶解して、10%のパラジウムを担持した炭素(0.05g)を加えた。この反応混合物を室温において15psiで3時間水素化した後、10%のパラジウムを担持した炭素(25mg)を加えて、混合物をさらに1時間水素化した後、アラボセル(arabocel)のプラグ(plug)で触媒を濾別して、エタノールで洗った。溶剤を減圧除去して、(2S)−1−(5−メチル−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル)−2−ピペリジンカルボン酸(0.14g)を固体として得た。
【0238】
【化88】
【0239】
製造例19/実施例35
エチル(2S)−1−(5−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル)−2−ピペリジンカルボキシレート
【0240】
【化89】
【0241】
(2S)−2−(エトキシカルボニル)ピペリジニウムクロリド[J.Am.Chem.Soc.(1993),115,9925−9938参照]及び2−クロロ−5−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール[J.Med.Chem.(1988),31,1719−1728参照]から製造例2と同様の方法によって標記化合物を調製した。シリカゲルを用い、ヘキサン:酢酸エチルの容量比が3:1の溶剤系で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより該粗製物を精製して、エチル(2S)−1−(5−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル)−2−ピペリジンカルボキシレートを油状物として得た。
【0242】
【化90】
【0243】
製造例20
(2S)−1−(5−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル)−ピペリジンカルボン酸
【0244】
【化91】
【0245】
エチル(2S)−1−(5−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル)−2−ピペリジンカルボキシレート[製造例19参照]および1N水酸化リチウム水溶液から、製造例3と同様の方法により標記化合物を調製して、(2S)−1−(5−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル)−2−ピペリジンカルボン酸を固体として得た。
【0246】
【化92】
【0247】
製造例21
第三級ブチル2−クロロ−5−メトキシ−1H−1,3−ベンゾイミダゾール−1−カルボキシレート
【0248】
【化93】
【0249】
2−クロロ−5−メトキシ−1H−1,3−ベンゾイミダゾール(364mg)及びジメチルアミノピリジン(24mg)のアセトニトリル(4ml)中の溶液にジ第三級ブチルジカルボネート(523mg)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した後、溶剤を減圧除去した。シリカゲルを用い、ヘキサン:酢酸エチルの容量比を90:10から85:15に変える溶剤勾配で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、第三級ブチル2−クロロ−5−メトキシ−1H−1,3−ベンゾイミダゾール−1−カルボキシレート(470mg)を灰白色固体(レギオ異性体の1:1混合物)として得た。
【0250】
【化94】
【0251】
製造例22
第三級ブチル2−クロロ−6−フルオロ−1H−1,3−ベンゾイミダゾール−1−カルボキシレート
【0252】
【化95】
【0253】
2−クロロ−6−フルオロ−1H−1,3−ベンゾイミダゾール[JP 62061978 A2 870318.Showaおよびその中の引用文献参照]から製造例21と同様の方法によって標記化合物を調製した。シリカゲルを用い、ヘキサン:酢酸エチルの容量比を100:0から90:10に変える溶剤勾配で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、第三級ブチル2−クロロ−6−フルオロ−1H−1,3−ベンゾイミダゾール−1−カルボキシレートを白色固体(レギオ異性体の1:1混合物)として得た。
【0254】
【化96】
【0255】
製造例23
第三級ブチル2,6−ジクロロ−1H−1,3−ベンゾイミダゾール−1−カルボキシレート
【0256】
【化97】
【0257】
2,6−ジクロロ−1H−1,3−ベンゾイミダゾール[US,44pp.US5,248,672の一部係属出願、CODEN:USXXAM、US 5574058 A 961112参照]から製造例21と同様の方法によって標記化合物を調製した。シリカゲルを用い、ヘキサン:酢酸エチルの容量比を100:0から5%間隔で80:20に変える溶剤勾配で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、第三級ブチル2,6−ジクロロ−1H−1,3−ベンゾイミダゾール−1−カルボキシレートを固体(レギオ異性体の1:1混合物)として得た。
【0258】
【化98】
【0259】
製造例24
5−ヨード−1,3−ジヒドロ−2H−1,3−ベンゾイミダゾル−2−オン
【0260】
【化99】
【0261】
1,1′−カルボニルジイミダゾール(13.6g)を、2−アミノ−4−ヨードフェニルアミン(13.2g)[Makromol.Chem.(1993),194(3),859−868参照]のテトラヒドロフラン(100ml)中の溶液に加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した後、溶剤を減圧除去して残留物を1N水酸化ナトリウムとジエチルエーテルとの間に分配させた。水相を濃塩酸水溶液で酸性にし、得られた白色沈殿を濾過して水洗し、5−ヨード−1,3−ジヒドロ−2H−1,3−ベンゾイミダゾル−2−オン(14.0g)を白色固体として得た。
【0262】
【化100】
【0263】
製造例25
2−クロロ−6−ヨード−1H−1,3−ベンゾイミダゾール
【0264】
【化101】
【0265】
5−ヨード−1,3−ジヒドロ−2H−1,3−ベンゾイミダゾル−2−オン(7g)[製造例24参照]をホスホリルクロリド(135ml)溶液に加えた。次に反応混合物を120℃に加熱して2時間撹拌した後、ホスホリルクロリドを減圧除去して残留物を水で希釈した。残留水溶液を炭酸水素カリウム水溶液で中和して生成物を容量比が90:10のジクロロメタン:メタノールで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶剤を減圧除去して2−クロロ−6−ヨード−1H−1,3−ベンゾイミダゾール(3.68g)を白色固体として得た。
【0266】
【化102】
【0267】
製造例26
第三級ブチル2−クロロ−6−ヨード−1H−1,3−ベンゾイミダゾール−1−カルボキシレート
【0268】
【化103】
【0269】
2−クロロ−6−ヨード−1H−1,3−ベンゾイミダゾール[製造例25参照]から製造例21と同様の方法によって標記化合物を調製した。シリカゲルを用い、95:5の容量比のヘキサン:酢酸エチルの溶剤系で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、第三級ブチル2−クロロ−6−ヨード−1H−1,3−ベンゾイミダゾール−1−カルボキシレートを白色固体(レギオ異性体の1:1混合物)として得た。
【0270】
【化104】
【0271】
製造例27
第三級ブチル2,5,6−トリクロロ−1H−1,3−ベンゾイミダゾール−1−カルボキシレート
【0272】
【化105】
【0273】
2,5,6−トリクロロ−1H−1,3−ベンゾイミダゾール[J.Med.Chem.(1995),4098参照]から製造例21と同様の方法によって標記化合物を調製した。シリカゲルを用い、ヘキサン:酢酸エチルの容量比を100:0から90:10に変える溶剤勾配で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、第三級ブチル2,5,6−トリクロロ−1H−1,3−ベンゾイミダゾール−1−カルボキシレートを白色固体として得た。
【0274】
【化106】
【0275】
製造例28/実施例36
ベンジル(2S)−1−(5−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル)−2−ピペリジンカルボキシレート
【0276】
【化107】
【0277】
(2S)−2−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジニウムクロリド[EP 530167 A1 930303参照]および2,5−ジクロロ−1,3−ベンゾオキサゾール[J.O.C.(1996),61(10),3289−3297参照]から製造例2と同様の方法によって標記化合物を調製した。シリカゲルを用い、容量比が95:5のヘキサン:酢酸エチルの溶剤系で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、ベンジル(2S)−1−(5−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル)−2−ピペリジンカルボキシレートを油状物として得た。
【0278】
【化108】
【0279】
製造例29
(2S)−1−(5−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル)−2−ピペリジンカルボン酸
【0280】
【化109】
【0281】
ベンジル(2S)−1−(5−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル)−2−ピペリジンカルボキシレート[製造例28参照]及び1N水酸化リチウム水溶液から製造例3と同様の方法によって標記化合物を調製して、(2S)−1−(5−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル)−2−ピペリジンカルボン酸を油状物として得た。
【0282】
【化110】
【0283】
製造例30/実施例37
ベンジル(2S)−1−[5−(トリフルオロメチル)−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル]−2−ピペリジンカルボキシレート
【0284】
【化111】
【0285】
(2S)−2−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジニウムクロリド[EP 530167 A1 930303参照]および2−クロロ−5−トリフルオロメチル)−1,3−ベンゾオキサゾール[J.Med.Chem.(1988),31,1719−1728参照]から製造例2と同様の方法によって標記化合物を調製した。シリカゲルを用い、ヘキサン:酢酸エチルの容量比を98:2から90:10に変える溶剤勾配で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、ベンジル(2S)−1−[5−(トリフルオロメチル)−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル]−2−ピペリジンカルボキシレートを油状物として得た。
【0286】
【化112】
【0287】
製造例31
(2S)−1−[5−(トリフルオロメチル)−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル]−2−ピペリジンカルボン酸
【0288】
【化113】
【0289】
ベンジル(2S)−1−[5−(トリフルオロメチル)−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル]−2−ピペリジンカルボキシレート[製造例30参照]および1N水酸化リチウム水溶液から、製造例3と同様の方法によって標記化合物を調製して、(2S)−1−[5−(トリフルオロメチル)−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル]−2−ピペリジンカルボン酸を油状物として得た。
【0290】
【化114】
【0291】
製造例32
第三級ブチル2−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−カルボキシレート
【0292】
【化115】
【0293】
2−クロロベンゾイミダゾール及びジ第三級ブチルジカルボネートから製造例21と同様の方法によって標記化合物を調製した。シリカゲルを用い、ヘキサン:酢酸エチルの容量比を100:0から90:10に変える溶剤勾配で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、第三級ブチル2−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−カルボキシレートを油状物として得た。
【0294】
【化116】
【0295】
製造例33
2−スルファニル−1,3−ベンゾオキサゾル−6−オール
【0296】
【化117】
【0297】
2,4−ジヒドロキシアニリン塩酸塩(6.007g)およびエチルキサントゲン酸カリウム(17.9g)のエタノール(100ml)中の溶液に、粉末水酸化カリウム(3.13g)を加えた。次いで反応混合物を還流下で18時間加熱した後、溶剤を減圧除去し、残留物を水に溶解して氷酢酸でpHを5に調節した。生成した褐色固体を18時間放置後濾過し、水洗、乾燥して、2−スルファニル−1,3−ベンゾオキサゾル−6−オール(5.1g)を褐色固体として得た。
【0298】
【化118】
【0299】
製造例34
2−クロロ−6−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール
【0300】
【化119】
【0301】
2−スルファニル−1,3−ベンゾオキサゾル−6−オール(2.08g)[製造例33参照]をチオニルクロリド(12.3ml)に加え、次いでジメチルホルムアミド(0.93ml)を加えた。反応混合物を還流下で5分間加熱した後、混合物を冷却した。溶剤を減圧除去して、残留物をキシレンと2回共沸させた後、残留物をジエチルエーテルと水との間に分配させた。有機層を分離し硫酸マグネシウムで乾燥して溶剤を減圧除去した。シリカゲルを用い、ヘキサン:酢酸エチルの容量比を100:0から50%間隔で0:100に変える溶剤勾配で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、2−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾル−6−オール(1.715g)を白色固体として得た。
【0302】
【化120】
【0303】
製造例35
2−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾル−6−イル酢酸塩
【0304】
【化121】
【0305】
2−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾル−6−オール(1.63g)[製造例34参照]のジクロロメタン(20ml)中の懸濁液にトリエチルアミン(1.48ml)を加え、5分後に無水酢酸(1.01ml)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した後溶剤を減圧除去した。シリカゲルを用い、ヘキサン:酢酸エチルの容量比を100:0から40:10に変え、さらに0:100に変える溶剤勾配で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、2−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾル−6−イル酢酸塩(1.63g)を油状物として得た。
【0306】
【化122】
【0307】
製造例36/実施例38
ベンジル(2S)−1−[6−(アセチルオキシ)−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル]−2−ピペリジンカルボキシレート
【0308】
【化123】
【0309】
(2S)−2−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジニウムクロリド[EP 530167 A1 930303参照]及び2−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾル−6−イル酢酸塩[製造例35参照]から、製造例2と同様の方法によって標記化合物を調製した。シリカゲルを用い、ヘキサン:酢酸エチルの容量比を80:10から40:10に変える溶剤勾配で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、ベンジル(2S)−1−[6−(アセチルオキシ)−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル]−2−ピペリジンカルボキシレートをガムとして得た。
【0310】
【化124】
【0311】
旋光度:[α]D=−136゜(c=0.1メタノール)
製造例37
(2S)−1−[6−(アセチルオキシ)−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル]−2−ピペリジンカルボン酸
【0312】
【化125】
【0313】
ベンジル(2S)−1−[6−(アセチルオキシ)−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル]−2−ピペリジンカルボキシレート[製造例36参照]から、製造例18と同様の方法により標記化合物を調製して、(2S)−1−[6−(アセチルオキシ)−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル]−ピペリジンカルボン酸を白色発泡体として得た。
【0314】
【化126】
【0315】
旋光度:[α]D=−76.0゜(c=0.1メタノール)
製造例38/実施例39
2−[(2S)−2−[(2−[(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペリジ ニル]エチルアミノ)カルボニル]−1−ピペリジニル]−1,3−ベンゾオキサゾル−6−イル酢酸塩
【0316】
【化127】
【0317】
(2S)−1−[6−(アセチルオキシ)−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル]−2−ピペリジンカルボン酸[製造例37参照]および2−[(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル]エチルアミン[J.Med.Chem,27(5),(1984),684−691]から、実施例1と同様の方法によって標記化合物を調製した。シリカゲルを用い、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア水溶液の容量比を100:0:0から99.4:1.4:0.2に変える溶剤勾配で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、2−[(2S)−2−[(2−[(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル]エチルアミノ)カルボニル]−1−ピペリジニル]−1,3−ベンゾオキサゾル−6−イル酢酸塩を白色発泡体として得た。
【0318】
【化128】
【0319】
製造例39/実施例40
(2S)−N−2−[(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル]エチル−1−(6−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル)−2−ピペリジンカルボキサミド
【0320】
【化129】
【0321】
2Nアンモニア水溶液(10ml)及びアセトン(20ml)を0℃において2−[(2S)−2−[(2−[(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル]エチルアミノ)カルボニル]−1−ピペリジニル]−1,3−ベンゾオキサゾル−6−イル酢酸塩(0.389g)[製造例38参照]に加えた。次いで反応混合物を冷蔵庫内に18時間放置後、溶剤を減圧除去した。残留水層を酢酸エチルで2回洗い、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、溶剤を減圧除去した。シリカゲルを用い、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア水溶液の容量比を99:1.75:0.25から97:3.5:0.5に変える溶剤勾配で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、(2S)−N−2−[(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル]エチル−1−(6−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル)−2−ピペリジンカルボキサミド(0.2g)を白色発泡体として得た。
【0322】
【化130】
【0323】
旋光度:[α]D=−75.82゜c=0.1メタノール)
製造例40/実施例41
メチル(2S)−1−(6−ブロモ−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル)−2−ピペリジンカルボキシレート
【0324】
【化131】
【0325】
2,4,4,6−テトラブロモ−2,5−シクロヘキサジエン−1−オン(4.7g)を−10℃において10分間にわたってメチル(2S)−1−(1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル)−2−ピペリジンカルボキシレート(3.0g)[製造例2参照]のジクロロメタン(60ml)中の溶液に加えた。ついで反応混合物を室温に温めてジクロロメタンで希釈した。有機層を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗った後、1N水酸化ナトリウム溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧除去して、メチル(2S)−1−(6−ブロモ−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル)−2−ピペリジンカルボキシレート(3.7g)を紫色油状物として得た。
【0326】
【化132】
【0327】
製造例41/実施例42
メチル(2S)−1−(6−イソブチル−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル)−2−ピペリジンカルボキシレート
【0328】
【化133】
【0329】
イソブチルホウ酸(475mg)、炭酸カリウム(644mg)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(269mg)を窒素雰囲気中で逐次メチル(2S)−1−(6−ブロモ−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル)−2−ピペリジンカルボキシレート(790mg)[製造例40参照]のトルエン:テトラヒドロフラン(容量比;60:40)混合溶剤(20ml)中の溶液に加えた。ついで反応混合物を80℃に20時間加熱した後、溶剤を減圧除去して残留物を水とジクロロメタンの間に分配させた。有機層を分離して水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥して、溶剤を減圧除去した。シリカゲルを用い、容量比が80:20のヘキサン:酢酸エチルの溶剤系で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、メチル(2S)−1−(6−イソブチル−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル)−2−ピペリジンカルボキシレート(100mg)を油状物として得た。
【0330】
【化134】
【0331】
製造例42
(2S)−1−(6−イソブチル−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル)−2−ピペリジンカルボン酸
【0332】
【化135】
【0333】
メチル(2S)−1−(6−イソブチル−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル)−2−ピペリジンカルボキシレート[製造例41参照]および1N水酸化リチウム水溶液から、製造例3と同様の方法によって標記化合物を調製して、(2S)−1−(6−イソブチル−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル)−2−ピペリジンカルボン酸を発泡体として得た。
【0334】
【化136】
【0335】
製造例43
第三級ブチル2−クロロ−5,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾイミダゾール−1−カルボキシレート
【0336】
【化137】
【0337】
2−クロロ−5,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾイミダゾール[J.Med.Chem.1997,40(5),811]から、製造例21の方法によって標記化合物を調製した。
【0338】
【化138】
【0339】
製造例44
第三級ブチル2−クロロ−5−メチル−1H−1,3−ベンゾイミダゾール−1−カルボキシレート
【0340】
【化139】
【0341】
2−クロロ−4−メチル−1H−1,3−ベンゾイミダゾール[WO.9015058]から製造例21の方法によって標記化合物を調製した。
【0342】
【化140】
【0343】
製造例45
第三級ブチル2−クロロ−5−メチル−1H−1,3−ベンゾイミダゾール−1−カルボキシレート
【0344】
【化141】
【0345】
2−クロロ−5−メチル−1H−1,3−ベンゾイミダゾール[G.B.1015937]から製造例21の方法によって標記化合物を調製して、標記化合物をレギオ異性体の1:1混合物として得た。
【0346】
【化142】
【0347】
製造例46
4−フルオロ−1,3−ジヒドロ−2H−1,3−ベンゾイミダゾル−2−オン
【0348】
【化143】
【0349】
1,2−ジアミノ−3−フルオロベンゼン[J.O.C.1969,34(2),384]及び1,1′−カルボニルジイミダゾールから製造例24の方法によって標記化合物を調製した。
【0350】
【化144】
【0351】
元素分析:実測値:C,54.99;H,3.19;N,18.19%;C7H5FN2OはC,55.27;H,3.31;N,18.41%を必要とする。
製造例47
2−クロロ4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾイミダゾール
【0352】
【化145】
【0353】
4−フルオロ−1,3−ジヒドロ−2H−1,3−ベンゾイミダゾル−2−オン[製造例46参照]から製造例25の方法によって標記化合物を調製した。
【0354】
【化146】
【0355】
製造例48
第三級ブチル2−クロロ−4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾイミダゾール−1−カルボキシレート
【0356】
【化147】
【0357】
2−クロロ−4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾイミダゾール[製造例47参照]から製造例21の方法によって標記化合物を調製した。
【0358】
【化148】
【0359】
製造例49
2−スルファニル−7−(メトキシ)カルボニル−1,3−ベンゾオキサゾール
【0360】
【化149】
【0361】
メチル2−ヒドロキシ−3−アミノベンゾエート(1.81g)のメタノール中の溶液にエチルキサントゲン酸カリウム(1.91g)を加えて、混合物を還流下で18時間加熱した。反応物を冷却して溶剤を減圧除去して、残留物を水に溶解した。この溶液に氷酢酸を加えて、生成した白色沈殿を真空濾過して捕集した。この固体を水洗し、乾燥して2−スルファニル−7−(メトキシ)カルボニル−1,3−ベンゾオキサゾール(1.59g)を白色粉末として得た。
【0362】
【化150】
【0363】
製造例50/実施例43
ベンジル(2S)−1−[7−(メトキシ)カルボニル−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル]−2−ピペリジンカルボキシレート
【0364】
【化151】
【0365】
2−スルファニル−7−(メトキシ)カルボニル−1,3−ベンゾオキサゾール(1.00g)[製造例49参照]をチオニルクロリド(4.9ml)に加え、次いでジメチルホルムアミド(0.37ml)を加えて、混合物を還流下で10分間加熱した。この混合物を冷却し、溶剤を減圧除去して残留物をキシレンと2回共沸させて淡褐色固体を得た。この固体を直ちにアセトニトリル(20ml)およびN−エチルジイソプロピルアミン(3.3ml)に溶解し、(2S)−2−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジニウムクロリド(1.22g)を加えた後、混合物を還流下で7時間加熱した。反応物を冷却して溶剤を減圧除去し、残留物を酢酸エチルに溶解して、逐次1Mクエン酸水溶液、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥して、溶剤を減圧除去した。シリカゲルを用い、容量比が5:1のヘキサン:酢酸エチルの溶剤系で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、ベンジル(2S)−1−[7−(メトキシ)カルボニル−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル]−2−ピペリジンカルボキシレート(0.44g)を橙色ガムとして得た。
【化152】
【0366】
正確な質量測定値:C22H23N2O5(MH+)は395.1607を必要とする。実測値:395.1610。
製造例51
(2S)−1−[7−(メトキシ)カルボニル−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル]−2−ピペリジンカルボン酸
【0367】
【化153】
【0368】
ベンジル(2S)−1−[7−(メトキシ)カルボニル−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル]−2−ピペリジンカルボキシレート[製造例50参照]から、製造例18と同様の方法で標記化合物を調製して、(2S)−1−[7−(メトキシ)カルボニル−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル]−2−ピペリジンカルボン酸を褐色ガムとして得た。
【0369】
【化154】
【0370】
正確な質量測定値:C15H16N2O5(M+)は304.1059を必要とする。実測値:304.1064。
製造例52/実施例44
ベンジル(2S)−1−[5,6−ジメチル−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル]−2−ピペリジンカルボキシレート
【0371】
【化155】
【0372】
2−クロロ−5,6−ジメチル−1,3−ベンゾオキサゾール[J.Med.Chem.(1972),15,523−9参照]及び(2S)−2−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジン[EP 530167 Al 930303参照]から、製造例2と同様の方法で標記化合物を調製した。シリカゲルを用い、ヘキサン:酢酸エチルの容量比を100:0から80:20に変える溶剤勾配で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、ベンジル(2S)−1−[5,6−ジメチル−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル]−2−ピペリジンカルボキシレートを黄色固体として得た。
【0373】
【化156】
【0374】
製造例53
(2S)−1−[5,6−ジメチル−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル]−2−ピペリジンカルボン酸
【0375】
【化157】
【0376】
ベンジル(2S)−1−[5,6−ジメチル−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル]−2−ピペリジンカルボキシレート[製造例52参照]から製造例18と同様の方法により標記化合物を調製して、(2S)−1−[5,6−ジメチル−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル]−2−ピペリジンカルボン酸を白色発泡体として得た。
【0377】
【化158】
【0378】
生物学的データ
本発明の物質のFKBP阻害性を実証するために、前記のようにFKBP−12および/またはFKBP−52に対して実施例3、11、12、17、18、19、27および31の化合物を試験した。IC50およびKi,appについて1μM未満の値が認められた。
本発明は1−ヘテロアリール−ピロリジン、−ピペリジン及び−ホモピペリジン誘導体並びにそのような誘導体の調製方法、それらの調製において用いられる中間体、それらを含む組成物及びそれらの使用に関する。
【0002】
免疫抑制剤FK−506がニューロン細胞系及び培養モデルにおいてイン・ビトロで神経突起の成長を促進することが報告されている(Lyons et al. Pro. Natl. Acad. Sci, 1994, 91, 3191−95 及び Snyder et al, Nature Medicine, 1995, 1, 32−37 を参照)。国際特許出願公開 WO 96/40140、WO 96/40633 及び WO 97/16190 には、神経栄養性活性を有するがプロテインホスファターゼ・カルシニュリンでの阻害活性を欠き、したがって免疫抑制活性を持たない化合物が開示されている。
【0003】
国際特許出願公開 WO 96/40140 及び WO 96/40633 には、これらの化合物の神経栄養性効果に、少なくとも部分的に、FK−506結合性タンパク質、例えば、FKBP−12又はFKBP−52との高親和性相互作用が介在することが示唆されている。しかしながら、このFKBP型イムノフィリンとの相互作用が神経栄養性効果を生じる機構は現時点では不明である。この神経栄養性/非免疫抑制クラスの化合物を介して実現され得る神経栄養性活性の範囲が探索されており、顔面神経の破壊及び座骨神経の破壊の後に軸索の再生が促進され得ることがラットにおいて見出されている。マウスにおいて毒素MPTPで損傷したドーパミンニューロンの機能再生がそれらに開示される化合物によって促進されることも観察された。加えて、ラットにおける線条体の神経分布の回復が、ドーパミン作動性ニューロンの6−ヒドロキシドーパミン傷害に続いて、そこに開示される化合物によって促進されることも報告された(Hamilton & Steiner, Current Pharmaceutical Design, 1997, 3, 405−428)。
【0004】
国際特許出願公開 WO 98/00278、WO 98/13343、WO 98/13355、W0 98/20891、W0 98/20892 及び W0 98/20893 には、複素環の1位にアシル、アミド、オキザリル、又は類似の連結基を有する様々な神経栄養性ピロリジン、ピペリジン及びホモピペリジン誘導体が記載されている。
【0005】
米国特許第 5,721,256 号には、複素環の1位にSO2連結基を有する様々なピロリジン、ピペリジン及びホモピペリジン誘導体がロタマーゼ酵素に対する親和性を有するものとして記載されている。
【0006】
欧州特許出願公開 0 657 451 A2 ではロイコトリエン生合成阻害剤としての幾つかの2−(1−ピロリジノ)−ベンゾキサゾールが包括的に開示されており、具体的にはメチル1−(5−クロロ−2−ベンゾキサゾリル)プロリンが開示されている。
【0007】
今では、現在開示されている物質がFKBP型イムノフィリンに対する親和性を有する神経栄養剤であることが見出されている。特には、これらはFKBP型イムノフィリン、特にはイムノフィリンFKBP−12及びFKBP−52の酵素活性、特にはシス−トランスプロリルイソメラーゼ(ロタマーゼ)活性の強力な阻害剤である。本発明の物質はプロテインホスファターゼ・カルシニュリンを大きく阻害することはなく、したがって、いかなる重要な免疫抑制活性をも欠いている。
【0008】
本発明の物質はニューロンの変性を緩和し、かつニューロンの再生及び成長を促進し、そのようなものとして神経変性疾患から生じる神経学的障害又は神経の損傷が関与する他の障害の治療に用いることができる。治療することができる神経学的障害には、老人性痴呆症(アルツハイマー病)及び他の痴呆症、筋萎縮性側索硬化症及び他の形態の運動ニューロン疾患、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、発作に関連する神経学的欠損、中枢及び末梢神経系に影響を及ぼす全ての形態の変性性疾患(例えば、小脳−脳幹萎縮、進行性運動失調症候群)、全ての形態の筋ジストロフィー、進行性筋萎縮、進行性延髄性筋萎縮、中枢又は末梢神経系(例えば、脊髄)に対する物理的又は外傷性の損傷、ヘルニア様、破裂性、又は脱出性椎間板症候群、頚部脊椎症、神経叢障害、胸郭出口症候群、全ての形態の末梢神経障害(糖尿病性及び非糖尿病性の両者)、三叉神経痛、舌咽神経痛、顔面麻痺、中枢又は末梢神経系の損傷を生じる全ての形態の自己免疫関連疾患(例えば、多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン−バレー症候群)、神経系のAIDS関連障害、ダプソンチック(dapsone ticks)、視神経の延髄及び延髄後障害(例えば、網膜症及び延髄後神経炎)、耳鳴りのような聴覚障害、並びにプリオン疾患が含まれる。
【0009】
好ましくは、本発明の物質は、老人性痴呆症(アルツハイマー病)もしくは他の痴呆症、筋萎縮性側索硬化症もしくは他の形態の運動ニューロン疾患、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、発作に関連する神経学的欠損、中枢もしくは末梢神経系(例えば、脊髄)に対する物理的又は外傷性の損傷、末梢神経障害(糖尿病性及び非糖尿病性の両者)、多発性硬化症又は耳鳴りのような聴覚障害の治療に用いることができる。
【0010】
本発明の物質は式(I)の化合物:
【0011】
【化10】
【0012】
もしくは薬学的に許容し得る塩、又はそのいずれかの溶媒和物であり、ここで: XはO、S、NH又はN(C1−6アルキル)であり;
R1、R2、R3及びR4は、各々独立に、H、OH、OCO(C1−6アルキル)、CO2(C1−6アルキル)、CONH2、CONH(C1−6アルキル)、CON(C1−6アルキル)2、ハロ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルオキシ、C2−6アルケニル、アリール1、ハロ及びC3−7シクロアルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル、並びにフルオロ及びC3−7シクロアルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシであり;
Aは3つまでのC1−6アルキル基で置換されていてもよい非分岐C3−5アルキレンであり;
DはO又はSであり;
EはO、S、NH、N(C1−6アルキル)又はCR11R12であり;
GはC1−14アルキル又はC2−14アルケニルであって、これらは各々、ハロ、アリール、C1−4アルコキシ、シクロalk、het及びNR5R6から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R5及びR6は、各々独立にHもしくはC1−6アルキルであるか、又は、それらが結合する窒素原子と共に、NR7、O及びS(O)pから選択される別のヘテロ部分を含んでいてもよい4ないし7員複素環を形成し、該4ないし7員複素環はC1−6アルキル及びC1−6アルコキシから独立に選択される3つまでの置換基で置換されていてもよく;
R7はH、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、COR8、SO2R8、CONR9R10、CO2R8又はSO2NR9R10であり;
R8はC3−7シクロアルキル、C2−6アルケニル、アリール1、又はC3−7シクロアルキルもしくはアリール1で置換されていてもよいC1−6アルキルであり;
R9及びR10は、各々独立に、H、C2−6アルケニル、C3−7シクロアルキル、又はC3−7シクロアルキルもしくはアリールで置換されていてもよいC1−6アルキルであり;
R11及びR12は、各々独立に、H、アリール、C2−8アルケニル又はC1−8アルキルであって、該C2−8アルケニル及びC1−8アルキル基はハロ、NO2、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、シクロalk、OH、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニルオキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、NH2、アリール及びhetから独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
pは0、1又は2であり;
ここで、“アリール”はフェニル又はナフチルを意味し、これらの各々は、1つ以上のハロもしくはC3−7シクロアルキル基で置換されていてもよいC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニルオキシ、OH、ハロ、NO2、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、フェニル及びNH2から独立に選択される3つまでの置換基で置換されていてもよく;
“アリール1”はフェニル、ナフチル又はベンジルを意味し、これらの各々は、1つ以上のハロもしくはC3−7シクロアルキル基で置換されていてもよいC1−6アルキル、C1−6アルコキシ及びハロから独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよく;
“シクロalk”は、C2−6アルケニル、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニルオキシ、OH、ハロ、及び1つ以上のハロで置換されていてもよいC1−6アルキルから独立に選択される3つまでの置換基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキルであり;
並びに“het”は、O、N及びSから独立に選択される1ないし3個のヘテロ原子を含み、1つ以上のハロもしくはC3−7シクロアルキル基で置換されていてもよいC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニルオキシ、OH、ハロ、NO2、フェニルオキシ、ベンジルオキシ及びNH2から独立に選択される3つまでの置換基で置換されていてもよい5もしくは6員単環式又は8、9もしくは10員二環式複素環を意味し;
ただし、該化合物はメチル1−(5−クロロ−2−ベンゾキサゾリル)プロリンではない。
【0013】
上記定義を通して、“ハロ”はフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキレン及びアルケニレン基は、指示される場合を除いて、炭素原子数が許容する限り非分岐鎖であっても分岐鎖であってもよい。
【0014】
ここでは、XがNHであるとき、特定の条件においてNHプロトンが移動可能であり、ベンズイミダゾール環の他の窒素に存在し得ること、すなわち、下記式(IA):
【0015】
【化11】
【0016】
が明らかである。
このような式(IA)の化合物の全てが式(I)の化合物の範囲内にそれらの互変異性体として含まれることは理解されるはずである。
【0017】
式(I)の化合物の薬学的に許容し得る塩にはそれらの酸付加塩及び塩基塩が含まれる。
適切な酸付加塩は非毒性塩を形成する酸から形成され、その例は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩である。
【0018】
適切な塩基塩は非毒性塩を形成する塩基から形成され、その例はナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛及びジエタノールアミン塩である。
【0019】
適切な塩に付いて再検討するには、例えば、Berge et al. J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1−19 を参照のこと。
式(I)の化合物の薬学的に許容し得る溶媒和物にはそれらの水和物が含まれる。
【0020】
本発明の物質の範囲内に含まれるものには、それらの多形及び放射標識誘導体もある。
式(I)の化合物は1つ以上の非対称炭素原子を含み、したがって、2つ以上の立体異性体形態が存在する。本発明は式(I)の化合物の個々の立体異性及び、適切である場合には、それらの個々の互変異性体形態をそれらの混合物と共に含む。
【0021】
特定の式(I)の化合物は幾何異性体として存在し得る。本発明は式(I)の化合物の個々の幾何異性体をそれらの混合物と共に含む。
ジアステレオ異性体及び幾何異性体の分離は通常の技術により、例えば、式(I)の化合物の異性体の混合物又はそれらの適切な塩もしくは誘導体の分別結晶化、クロマトグラフィー又はH.P.L.C.によって達成することができる。式(I)の化合物の個々の鏡像体は、適切であるならば、対応する光学的に純粋な中間体から、又は適切なキラル支持体を用いる対応するラセミ化合物の分離、例えば、H.P.L.C.により、又は対応するラセミ化合物と適切な光学的に活性の酸もしくは塩基との反応によって形成されるジアステレオ異性体塩の分別結晶化によっても調製することができる。
【0022】
特定の式(I)の化合物は互変異性体として存在し得る。本発明が式(I)の化合物の個々の互変異性体の全てをそれらの混合物と共に包含することは理解されるはずである。
【0023】
好ましくは、XはO又はNHである。
好ましくは、R1、R2、R3及びR4のうちの少なくとも2つはHである。
好ましくは、R1はH、ハロ又はCO2(C1−6アルキル)である。
【0024】
より好ましくは、R1はH又はCO2CH3である。
好ましくは、R2はH、ハロ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルオキシ、C2−6アルケニル、ハロ及びC3−7シクロアルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル、又はフルオロ及びC3−7シクロアルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシである。
【0025】
より好ましくは、R2はH、ハロ、ハロ及びC3−7シクロアルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル、又は1つ以上のC3−7シクロアルキル基で置換されていてもよいC1−6アルコキシである。
【0026】
さらにより好ましくは、R2はH、ハロ、1つ以上のハロで置換されていてもよいC1−4アルキル又はC1−4アルコキシである。
さらにより好ましくは、R2はH、F、I、Br、Cl、CH3、C2H5、CH2CH(CH3)2、CF3、OCH3又はOCH(CH3)2である。
【0027】
最も好ましくは、R2はH、F、Cl、Br、I又はCF3である。
好ましくは、R3はH、ハロ、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルオキシ、C2−6アルケニル、ハロ及びC3−7シクロアルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル、又はフルオロ及びC3−7シクロアルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシである。
【0028】
より好ましくは、R3はH、ハロ、ハロ及びC3−7シクロアルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル、又は1つ以上のC3−7シクロアルキル基で置換されていてもよいC1−6アルコキシである。
【0029】
さらにより好ましくは、R3はH、ハロ、1つ以上のハロで置換されていてもよいC1−4アルキル又はC1−4アルコキシである。
さらにより好ましくは、R3はH、F、I、Br、Cl、CH3、C2H5、CH2CH(CH3)2、CF3、OCH3又はOCH(CH3)2である。
【0030】
最も好ましくは、R3はH、F、Cl、Br、I又はCF3である。
XがO又はNHであるとき、R2及びR3は、好ましくは、各々独立にH、ハロ又はCF3である。
【0031】
好ましくは、R4はH、ハロ又はC1−6アルキルである。
より好ましくは、R4はH又はCH3である。
好ましくは、AはC1−6アルキル基で置換されていてもよい非分岐C3−5アルキレンである。
【0032】
より好ましくは、Aは非分岐C3−5アルキレンである。
最も好ましくは、Aはブチレン、すなわち、(CH2)4である。
好ましくは、DはOである。
【0033】
好ましくは、EはNH又はN(C1−6アルキル)である。
最も好ましくは、EはNHである。
好ましくは、GはC1−14アルキル又はC2−14アルケニルであり、これらの各々はhet、アリール、シクロalk又はNR5R6から独立に選択される置換基で一もしくは二置換されている。
【0034】
より好ましくは、GはC2−4アルキル又はC2−4アルケニルであり、これらの各々はNR5R6で末端が置換されている。
さらにより好ましくは、GはC2−4アルキル又はC2−4アルケニルであり、これらの各々はNR5R6で末端が一置換されており、ここで、R5及びR6は各々独立にHもしくはC1−6アルキルであるか、又は、それらが結合する窒素原子と共に、NR7もしくはOから選択される別のヘテロ部分を含んでいてもよく、かつC1−6アルキル及びC1−6アルコキシから独立に選択される3つまでの置換基で置換されていてもよい5ないし7員環を形成し、ここで、R7はH、C1−6アルキル、COR8又はCONR9R10である。
【0035】
さらにより好ましくは、Gは(CH2)mNR5R6であり、ここで、mは2、3もしくは4であり、並びにR5及びR6は各々が共にHであるか、又は、それらが結合する窒素原子と共に、(CH2)m部分に直接結合する環窒素に対して4位に別のヘテロ部分を含んでいてもよく、該ヘテロ部分はNH、NCOCH3、NCH3、NCONHCH(CH3)2もしくはOから選択され、かつ(CH2)m部分に直接結合する環窒素に隣接する環原子上で2つまでのCH3置換基で置換されていてもよい6員環を形成する。
【0036】
さらにより好ましくは、Gは(CH2)2NR5R6であり、ここで、R5及びR6は両者ともHであるか、又は、それらが結合する窒素原子と共に、(CH2)m部分に直接結合する環窒素に対して4位に別のヘテロ部分を含んでいてもよく、該ヘテロ部分はNH、NCOCH3、NCH3、NCONHCH(CH3)2もしくはOから選択され、かつ(CH2)2部分に直接結合する環窒素に隣接する環原子上で2つまでのCH3置換基で置換されていてもよい6員環を形成する。
【0037】
最も好ましくは、Gは(CH2)2NR5R6であり、ここで、NR5R6はピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、
【0038】
【化12】
【0039】
であり、ここで、R13はH、COCH3、CH3、もしくはCONHCH(CH3)2である。
好ましくは、これらの化合物は下記式(IB)に示される立体化学を有する。
【0040】
【化13】
【0041】
好ましい物質の群は、置換基X、A、D、E、G、R1、R2、R3及びR4が下記実施例に見出される値を有するものであり、その立体化学は上で式(IB)に示されるようなものである。
【0042】
最も好ましい物質の群は、下記実施例の化合物並びにそれらの塩及び溶媒和物である。
特に好ましい物質は、実施例3、10、11、12、16、17、18、19、20、22、27及び31の化合物、並びにそれらの塩及び溶媒和物である。
【0043】
式(I)の化合物は通常の手順を用いる幾つかの方法、例えば、以下に説明される方法、及びそれらの適切な適用によって調製することができる。そのような方法は本発明のさらなる側面である。
【0044】
以下で他に指定されない限り、置換基は上で式(I)の化合物について定義される通りである。
方法1
全ての式(I)の化合物は下記式(II)の化合物(適切であるならば、それらの幾何異性体(IIA)を含む)(ここで、X1はO、S、N(C1−6アルキル)又はN(APG)(ここで、“APG”は容易に除去して対応するNH化合物を得ることができるアミノ保護基である)であり、かつL1は適切な脱離部分、例えば、Cl、Br、I、SH、SCH3、SO2CH3、SO2CF3、OSO2CH3又はOSO2CF3である)と下記式(III)の化合物との反応によって製造することができる。
【0045】
【化14】
【0046】
適切なアミノ保護基は熟練化学者に公知であり、かつ ”Protecting Groups in Organic Synthesis” by TW Greene and PGM Wuts, John Wiley & Sons Inc., 1991 に例示されており、これは参照することによりここに組み込まれる。好ましくは、アミノ保護基はt−ブチルオキシカルボニル(“Boc”)基であり、これは上記(II)及び(III)の反応の過程でその場で、又は後にジクロロメタンのような適切な溶媒中においてトリフルオロ酢酸(TFA)で処理することにより、容易に除去することができる。
【0047】
典型的には、この反応は基質(II)(適切であるならば、それらの幾何異性体(IIA)を含む)及び(III)を適切な有機溶媒、例えば、ジメチルアセトアミド中で25−200℃の範囲、好ましくは約80℃の温度に加熱することによって行い、場合によっては塩基、例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下において、また場合によっては金属、例えば、銅の存在下において行うこともできる。
【0048】
式(II)(適切であるならば、それらの幾何異性体(IIA)を含む)及び(III)の化合物は通常の方法、例えば、以下の調製において例示されるものによって入手することができる。
方法2
XがO又はSであり、DがOであり、かつEがO、S、NH又はN(C1−6アルキル)である式(I)の化合物は、式(IV)の化合物:
【0049】
【化15】
【0050】
(ここで、XはO又はSであり、かつL2は適切な脱離基、例えば、アジド、メシレート、トシレート、OH、Cl、Br、I等である。)(COL2部分が適切な活性化エステルである場合を含む)と式G−E−Hの化合物、又はそれらの塩との反応によって調製することができる。このような活性化エステルの例は親の酸(IV;L2がOH)から、例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール型試薬、例えば、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、及びカルボジイミド試薬、例えば、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドとの反応によって誘導することができる。これらの型の酸活性化試薬は単独で、又は組み合わせて用いることができる。それら自体で用いることができるヒドロキシベンゾトリアゾール・ベースの試薬の例は、ベンゾトリアゾル−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート及びO−(1H−ベンゾトリアゾル−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートである。L2のさらなる例には、(IV;L2がOH)とペンタフルオロフェノール及びN−ヒドロキシスクシンイミドとの反応から誘導される部分が含まれる。同様に、式(IV)の化合物を混合無水物とするL2部分を用いることができ、その例には式(IV;L2がOH)の化合物とイソブチルクロロホルメート及びビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸塩化物のような試薬との反応から誘導される化合物が含まれる。加えて、L2はイミダゾリルであってもよく、そのような化合物は式(IV;L2がOH)の化合物とN,N’−カルボニルジイミダゾールとの反応から誘導される。
【0051】
式(IV)の化合物と式G−E−Hの化合物との反応は、適切な溶媒中で、任意の塩基、例えば、N−メチルモルホリンの存在下において適切に行われる。
加えて、XがO又はSであり、DがOであり、かつEがO、NH又はN(C1−6アルキル)である式(I)の化合物は、例えばL2がOHである式(IV)の化合物(適切であるならば、それらの互変異性体を含む)とEがO、NH又はN(C1−6アルキル)である式G−E−Hの化合物とを一緒に直接加熱することによって調製することができ、これは、場合によっては触媒、例えば、適切な酸又は塩基の存在下において、及び、場合によっては適切な溶媒中で行うこともできる。
【0052】
加えて、同様の合成において、XがNHである式(I)の化合物を式(IVA)又は(IVB)の化合物:
【0053】
【化16】
【0054】
(ここで、X2はN−APGであり、APGは上記方法1と同様に定義される。)
の反応によって製造することができる。
【0055】
X2がN−Bocであり、かつL2がOHである式(IVA)及び(IVB)の化合物は、特定の環境、例えば、特定の脱水系の存在下、例えば、ジクロロメタンのような適切な有機溶媒中のヒドロキシベンゾトリアゾール/1−(3−ジメチルアミノ)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩/N−メチルモルホリンにおいて、式(IVC)及び(IVD)の化合物:
【0056】
【化17】
【0057】
を形成することができ、これらは安定かつ単離可能であり得る。
式(IV)の化合物(適切であるならば、それらの互変異性体を含む)は標準法、例えば、下記製造例において概述されるもの及びそれらの適切な変形によって調製することができる。
【0058】
式G−E−Hの化合物は商業的に入手可能であるか、又は通常の経路、例えば、下記製造例に記述される経路によって入手することができる。
方法3
EがCR11R12である式(I)の化合物は、上で定義される式(IV)の化合物(適切であるならば、それらの互変異性体を含む)と有機金属種MnCR11R12G(ここで、nは金属種Mの原子価に応じて1以下である。)との反応によって調製することができる。Mは単一の金属であっても金属の組み合わせであってもよく、場合によっては他の配位子、例えば、ハロゲン化物(例えば、グリニヤール型試薬)との組み合わせであってもよい。この型の試薬の一例は、L2がハロゲン化物であり、MがCuLiであり、かつnが0.5であるものである。この型の反応は ”Advanced Organic Chemistry” by J. March, 3rd edition, Wiley Interscience の第 0−106 項及び第 0−107 項並びにその参考文献に記載されており、これらは参照することによりここに組み込まれる。
方法4
DがSである式(I)の化合物(適切であるならば、それらの互変異性体を含む)は、DがOである対応する式(I)の化合物(適切であるならば、それらの互変異性体を含む)から、イオウ求核体、例えば、 ”Advanced Organic Chemistry” by J March, Wiley−Interscience, 1985、第 6−11 項及びそれらの参考文献(これらは、参照することによりここに組み込まれる)において言及されるものとの反応によって製造することができる。
【0059】
このような変形を行うのに適する試薬は2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3,2,4−ジチアジホスフェタン−2,4−ジスルフィド(Lawesson 試薬)である。この試薬及び反応を再検討するには、例えば、Pederson, et al. Bull. Chim. Soc. Belges 87, 223 (1978) を参照のこと。
方法5
式(I)の化合物は、式(V)及び(VI)の化合物:
【0060】
【化18】
【0061】
(ここで、L3は適切な脱離基、例えば、Cl、Br、又はIである。)の反応によって入手することができる。この反応は、トリエチルアミンのようなさらなる塩基の存在下、及びジクロロメタンのような適切な非プロトン性有機溶媒中で適切に行われる。
【0062】
この反応は、幾つかの環境、すなわち、特定の置換基、溶媒、塩基、反応条件等において、直接進行して式(I)の化合物を生じる。他の環境においては、この形成は式(VII)もしくは(VIII)の中間体又はそれらの塩:
【0063】
【化19】
【0064】
を介して段階的に進行することがあり、これらは安定かつ単離可能である。
式(V)及び(VI)の化合物は商業的に、又は当該技術分野において公知の標準法もしくはそれらの適切な適用によって入手可能である。
【0065】
本発明の物質のあるものは、通常の官能基相互変換法により、本発明の他の物質に相互変換することができる。
本発明の全ての物質が当該技術分野において公知の方法並びにここで概述され、かつ例証される方法及び当該技術分野において公知の方法を用いるそれらの適切な適用によって利用可能であることは理解されるであろう。熟練化学者は自信の技術及び判断を必要とされるあらゆる適用について、例えば、試薬、条件、基質及び試薬と望ましい反応との適合性、反応工程の順序、保護/脱保護、さらなる反応等の選択において発揮するであろう。
【0066】
本発明の物質の合成の過程で敏感な官能基を保護及び脱保護する必要があり得ることは当業者には明らかであろう。これらの工程は通常の技術により、例えば、 ”Protective Groups in Organic Synthesis” by TW Greene and PGM Wuts, John Wiley & Sons Inc., 1991 に記載されるように達成することができる。
【0067】
ここで概述される反応工程の幾つかは、それが存在するのであれば、特定の感受性立体化学的中心でラセミ化を生じることがある。望ましい立体化学を有する化合物は、例えば、キラルHPLCによるもののような通常の方法を用いる引き続く分離により、又は、その代わりに、関連する変形をラセミ化につながらない方法、例えば、反応体中でキラル補助剤を用いることによって行うことにより製造することができる。
【0068】
前記方法において用いられる上記反応及び新規出発物質の調製の全ては通常のものであり、それらの実施又は調製はもちろん、所望の生成物の単離手順に適切な試薬及び反応条件は、前記文献並びに本明細書の実施例及び製造例を参照して、当業者に公知のものである。
【0069】
式(I)の化合物の薬学的に許容し得る塩は、適切であるならば、式(I)の化合物及び望ましい酸もしくは塩基の溶液を一緒に混合することによって容易に調製することができる。塩は溶液から沈殿し、濾過により集めることができ、又は溶媒を蒸発させることによって回収することができる。
【0070】
式(I)の化合物のFKBP−12に対する親和性は、公開された方法(例えば、Kofron, J.L., et al., Biochemistry, 1991, 30, 6127−6134、Zarnt, T., et al., Biochem. J. 1995, 305, 159−164、Holt, D.A., et al., J. Am. Chem. Soc., 1993, 115, 9925−9938 を参照)に類似する手順を用いるカップルド比色PPIアーゼアッセイにおいてイン・ビトロで決定することができる。これらの方法においては、テトラペプチド基質における疎水性アミノ酸−プロリン結合(例えば、N−スクシニル−ala−phe−pro−phe−p−ニトロアニリド[スクシニル−AFPF−pNA]におけるフェニルアラニン−プロリン結合)のシス−トランス異性化を、過剰のキモトリプシンによるトランスPro含有ペプチドからのpNAの開裂を監視することにより決定することができる。
【0071】
IC50(50%阻害を生じる式(I)の化合物の濃度)値は以下のアッセイ法を用いて決定した。アッセイバッファ(2.175ml)(50mM 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸(HEPES)、100mM NaCl、1mM ジチオトレイトール(DTT)、pH8.0)をキュベット内で10℃に平衡化する。DMSO中の本発明の化合物の溶液12.5μl、1mM塩酸水溶液中のα−キモトリプシンの60mg/ml溶液250μl、次いでアッセイバッファ中のヒト組換えFKBP−12(4.5μM)の溶液50μlを添加し、混合する。DMSO中20mMのスクシニル−AFPF−pNAの溶液12.5μlを添加することにより反応を開始させる。390nMでの吸光度を0.25秒毎にデータを収集して1分間監視する。データをオフセットと共に一次速度式に当てはめ、得られた速度定数をその基質の非触媒異性化の速度について補正した。異なる阻害剤濃度(10nMないし100μM)で決定された速度定数を対照速度定数の阻害%として表す。S字型用量応答データに定型的な非線形最小自乗曲線法を用いてIC50を見積もる。
【0072】
以下に記載されるアッセイ手順を用いて、本発明の化合物のKi,app(見かけの阻害定数)を決定した。アッセイバッファ(2.175ml)(50mM HEPES、100mM NaCl、1mM DTT、pH8.0)をキュベット内で10℃に平衡化する。DMSO中の本発明の化合物の溶液12.5μl、1mM塩酸水溶液中のα−キモトリプシンの60mg/ml溶液250μl、次いでアッセイバッファ中のヒト組換えFKBP−12(1.5μM)の溶液50μlを添加し、混合する。LiClの400mMトリフルオロエタノール溶液中の無水スクシニル−AFPF−pNAの溶液(最終濃度100μM)12.5μlを添加することにより反応を開始させる。390nMでの吸光度を、0.5秒毎にデータを収集して3分間監視する。データをオフセットと共に一次速度式に当てはめ、初期速度(v)を、t0でのシス(leu−pro結合に関して)−スクシニル−AFPF−pNAの濃度及び種々の阻害剤濃度(I)での一次速度定数から算出する。vinh/vcontrolv.[I]の形のデータを可逆緊密結合阻害の式に当てはめ、Ki,appの値を生成する(Morrison, J.F., et al, Comments Mol. Cell Biophys., 1985, 2, 347−368 を参照)。この分析は、Ki,appがアッセイにおけるFKBP−12の濃度(30nM)に接近するときに用いる。Dixon 分析(Dixon, M., Biochem. J., 1953, 55, 170−171 を参照)は、効力に劣る化合物のKi,app値を生成するのに用いる。
【0073】
同じ方法論がFKBP−52のKi,appの測定に、以下の変更を伴って用いられる:40μlのヒト組換えFKBP−52(5.2μM)をFKBP−12の代わりに用い、2.185mlのアッセイバッファをアッセイにおいて用いる。
【0074】
但し書きなしでの式(I)の化合物の神経突起成長促進活性は、胚性雛後根神経節の外殖培養において決定することができる。後根神経節(DRG)を Bray の方法(”Culturing Nerve Cells”, Ed. G. Banker and K. Goslin, MIT Press, Cambridge, MA, 1991, p.119 を参照)に従って無菌的に単離する。個々の神経節は、幾つかの神経節が集められるまで、氷上でCa2+/Mg2+非含有タイロードバッファ中に保持した。次に、個々の神経節を、B27補助剤を加えた Neurobasal 培地を収容するコラーゲン・コートした24ウェル培養プレートに移し、37℃、5%CO2雰囲気中でインキュベートした。神経節を4時間付着させた後に試験物質を添加した。外殖片を固定し、24又は48時間培養後にクーマシーブルーで染色した。各々の処理毎に4ないし6個の神経節を分析し、画像分析を用いて外殖片の直径に対する神経突起の成長の程度を見積もることによってスコアを付けた。本発明の物質を10ng/mlの神経成長因子(NGF)の有り無しで試験し、10ng/mlの神経成長因子のみの存在下における成長と比較した。
【0075】
FKBP−12 PPIアーゼ阻害剤の神経突起成長促進活性を測定するための代替システムは、Gold, B.G., et al, in Exp. Neurol., 1997, 147(2), 269−278 によって記載されるSH−SY−5Y神経芽細胞腫のモデルである。細胞を、10%ウシ胎児血清(FCS)、50U/mlペニシリン、50μg/mlストレプトマイシンを補足したダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)中に37℃、7%CO2雰囲気中で維持する。細胞をウェル当たり1×106細胞で塗布し、400nMアフィジコリンで5日間処理する。次に、細胞を洗浄して10ng/mlのNGF±様々な化合物濃度で7日間処理し、それらの化合物が最適未満のNGF濃度の存在下において(及び/又はNGFの非存在下において)神経突起の成長を促進するかどうかを決定する。神経突起の成長は、画像分析を用いて20の無作為領域における神経突起の長さを測定することにより決定する。
【0076】
本発明の物質の神経栄養活性をイン・ビボで評価するには、ラットにおける座骨神経破砕モデルを末梢神経再生のモデルとして用いて(Bridge, P.M., et al., Experimental Neurology, 1994, 127, 284−290、Medinaceli, L., et al., Expl. Neurology, 1982, 77, 634−643、Gold, B.G., et al., Restorative Neurology and Neuroscience, 1994, 6, 287−296 を参照)、1−メチル−4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(MPTP)及び6−ヒドロキシドーパミンモデルを様々な種におけるパーキンソン病における再生のモデルとして用いて(Mokry, J., Physiol. Res., 1995, 44(3), 143−150 を参照)、及び海馬采−脳弓病変をアルツハイマー病における再生のモデルとして用いて(Cassel, J.C., Duconseille, E., Jeltsch, H. and Will, B., Prog. Neurol., 1997, 51, 663−716 を参照)、評価することができる。
【0077】
本発明の物質は単独で投与することができるが、一般には、意図する投与経路及び標準的な医薬の実務について選択される適切な医薬賦形剤、希釈剤又は担体と混合して投与される。
【0078】
例えば、本発明の物質は、即時又は徐放適用のため、錠剤、カプセル、オビュール(ovules)、エリキシル、溶液又は懸濁液(これらは香料又は着色料を含んでいてもよい)の形態で経口又は舌下投与することができる。
【0079】
このような錠剤は賦形剤、例えば、微結晶セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム及びグリシン、崩壊剤、例えば、デンプン(好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモもしくはタピオカデンプン)、アルギン酸及び特定の複合ケイ酸塩、並びに顆粒化結合剤、例えば、ポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチン及びアラビアゴムを含むことができる。
【0080】
加えて、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクを含めることができる。
同様の型の固体組成物をゼラチンカプセル中の充填剤として用いることもできる。これに関して好ましい賦形剤には、ラクトース、すなわち乳糖に加えて、高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁液及び/又はエリキシルについては、本発明の物質を様々な甘味料もしくは香料、着色物質もしくは色素、乳化剤及び/又は懸濁剤、並びに希釈剤、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール及びグリシン、並びにそれらの組み合わせと組み合わせることができる。
【0081】
本発明の物質は非経口的に、例えば、静脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内又は皮下に注射することもでき、又は輸液技術によって投与することができる。これらは無菌の水溶液の形態で最良に用いられ、これは他の物質、例えば、その溶液を血液と等張とするのに十分な塩又はグルコースを含んでいてもよい。これらの水溶液は、必要であるならば、適切に(好ましくは、3ないし9のpHに)緩衝されるべきである。無菌条件下での適切な非経口製剤の調製は、当業者に公知の標準医薬技術によって容易に達成される。
【0082】
ヒトの患者への経口及び非経口投与については、本発明の物質の1日投与量レベルは、通常、1μg/kgないし25mg/kg(単一又は分割用量で)である。
【0083】
したがって、錠剤又はカプセルは、適切であるならば、一度に1錠又は2錠以上の投与について0.05mgないし1.0gの活性物質を含むことができる。医師は、あらゆる場面において、あらゆる個々の患者に最も適する実際の投与量を決定し、それはその患者の年齢、体重及び応答に従って変化する。上記投与量は平均的な事例の例示である。もちろん、より高いかより低い投与量範囲に利点がある個々の場合が存在することがあり、そのようなものは本発明の範囲内にある。
【0084】
本発明の化合物は鼻腔内に、又は吸入により投与することもでき、乾燥粉末吸入器又はエアロゾルスプレーの体裁で加圧容器又は噴霧器から適切な噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロアルカン、例えば、1,1,1,2−テトラフルオロエタン(HFA134A[商標名])又は1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン(HFA227EA[商標名])、二酸化炭素又は他の適切な気体を用いて都合よく送達される。加圧エアロゾルの場合、投与単位は弁を備えて計測した量を送達することにより決定することができる。加圧容器又は噴霧器は、例えばエタノール及び噴霧剤の混合液を溶媒として用いて、活性化合物の溶液又は懸濁液を収容することができ、これは潤滑剤、例えば、ソルビタントリオレエートをさらに含むことができる。吸入器又は吹き入れ器において用いるための(例えば、ゼラチンから作製される)カプセル及びカートリッジは、本発明の物質及び適切な粉末基剤、例えば、ラクトース又はデンプンの粉末混合物を収容するように処方することができる。
【0085】
エアロゾル又は乾燥粉末製剤は、好ましくは、各々の計測された用量、すなわち“パフ”が患者に送達するための本発明の物質を20μgないし20mg含むように準備する。エアロゾルでの1日用量は全体で20μgないし20mgの範囲であり、これは単一用量で、又は、より一般的には、その日を通しての分割用量で投与することができる。
【0086】
その代わりに、本発明の物質は座剤又は膣座薬の形態で投与することがで、又はローション、溶液、クリーム、軟膏もしくは粉剤の形態で局所的に塗布することができる。また、本発明の物質は、皮膚パッチを用いることによって経皮投与することもできる。また、特には眼の神経学的障害を治療するため、眼球経路で投与することもできる。
【0087】
眼用については、これらの物質を等張pH調整無菌生理食塩水中の微粉化懸濁液として、又は、好ましくは、等張pH調整無菌生理食塩水中の溶液として処方することができ、これらは塩化ベンジルアルコニウムのような保存剤と組み合わせることもできる。
【0088】
皮膚への局所塗布については、本発明の物質を、例えば以下のものの1つ以上との混合物中に懸濁又は溶解した活性化合物を含む適切な軟膏として処方することができる:鉱物油、液状ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化性ワックス及び水。その代わりに、例えば以下のものの1つ以上の混合液中に懸濁又は溶解した、適切なローション又はクリームとして処方することもできる:鉱物油、ソルビタンモノステアレート、ポリエチレングリコール、液体パラフィン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、2−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水。
【0089】
但し書きなしでの本発明の物質は、他の神経栄養性薬剤、例えば、神経栄養性成長因子(NGF)、グリア誘導成長因子、脳誘導成長因子、毛様体神経栄養性因子及び/又はニューロトロフィン−3と共に投与することもできる。神経栄養性薬剤の投与量レベルはその組み合わせの神経栄養的な有効性及び用いられる投与経路に依存する。
【0090】
本明細書における治療への言及の全てが治癒的、対症的及び予防的処置を含むことは理解されるべきである。
したがって、本発明は以下のものをさらに提供する:
(i)式(I)の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を薬学的に許容し得る賦形剤、希釈剤もしくは担体と共に含み、他の神経栄養性薬剤を含んでいてもよい医薬組成物;
(ii)医薬として用いるための、式(I)の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは組成物;
(iii)ニューロン変性を治療するための医薬の製造への、式(I)の化合物の但し書きなしでの、又はそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは組成物の使用;
(iv)ニューロンの再生及び成長を促成するための医薬の製造への、式(I)の化合物の但し書きなしでの、又はそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは組成物の使用;
(v)神経学的疾患又は障害、例えば、神経変性性疾患を治療するための医薬の製造への、式(I)の化合物の但し書きなしでの、又はそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは組成物の使用;
(vi)(v)と同様の使用であって、神経学的疾患又は障害が老人性痴呆症(アルツハイマー病)及び他の痴呆症、筋萎縮性側索硬化症及び他の形態の運動ニューロン疾患、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、発作に関連する神経学的欠損、中枢又は末梢神経系に影響を及ぼす全ての形態の変性性疾患(例えば、小脳−脳幹萎縮、進行性運動失調症候群)、全ての形態の筋ジストロフィー、進行性筋萎縮、進行性延髄性筋萎縮、中枢又は末梢神経系(例えば、脊髄)に対する物理的又は外傷性の損傷、ヘルニア様、破裂性、又は脱出性椎間板症候群、頚部脊椎症、神経叢障害、胸郭出口症候群、全ての形態の末梢神経障害(糖尿病性及び非糖尿病性の両者)、三叉神経痛、舌咽神経痛、顔面麻痺、中枢又は末梢神経系の損傷を生じる全ての形態の自己免疫関連疾患(例えば、多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン−バレー症候群)、神経系のAIDS関連障害、ダプソンチック、視神経の延髄及び延髄後障害(例えば、網膜症及び延髄後神経炎)、耳鳴りのような聴覚障害、並びにプリオン疾患からなる群より選択される使用;
(vii)(vi)と同様の使用であって、神経学的疾患又は障害が老人性痴呆症(アルツハイマー病)もしくは他の痴呆症、筋萎縮性側索硬化症もしくは他の形態の運動ニューロン疾患、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、発作に関連する神経学的欠損、中枢もしくは末梢神経系(例えば、脊髄)に対する物理的又は外傷性の損傷、末梢神経障害(糖尿病性及び非糖尿病性の両者)、多発性硬化症又は耳鳴りのような聴覚障害である使用。
(viii)ニューロン変性を治療するヒトの治療方法であって、該ヒトを有効量の但し書きなしの式(I)の化合物、又はそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは組成物で治療することを含む方法。
(ix)ニューロンの再生及び成長を促進するヒトの治療方法であって、該ヒトを有効量の但し書きなしの式(I)の化合物、又はそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは組成物で治療することを含む方法;
(x)神経変性性疾患のような神経学的疾患又は障害を治療するヒトの治療方法であって、該ヒトを有効量の但し書きなしの式(I)の化合物、又はそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは組成物で治療することを含む方法;
(xi)(x)と同様の方法であって、神経学的疾患又は障害が老人性痴呆症(アルツハイマー病)及び他の痴呆症、筋萎縮性側索硬化症及び他の形態の運動ニューロン疾患、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、発作に関連する神経学的欠損、中枢又は末梢神経系に影響を及ぼす全ての形態の変性性疾患(例えば、小脳−脳幹萎縮、進行性運動失調症候群)、全ての形態の筋ジストロフィー、進行性筋萎縮、進行性延髄性筋萎縮、中枢又は末梢神経系(例えば、脊髄)に対する物理的又は外傷性の損傷、ヘルニア様、破裂性、又は脱出性椎間板症候群、頚部脊椎症、神経叢障害、胸郭出口症候群、全ての形態の末梢神経障害(糖尿病性及び非糖尿病性の両者)、三叉神経痛、舌咽神経痛、顔面麻痺、中枢又は末梢神経系の損傷を生じる全ての形態の自己免疫関連疾患(例えば、多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン−バレー症候群)、神経系のAIDS関連障害、ダプソンチック、視神経の延髄及び延髄後障害(例えば、網膜症及び延髄後神経炎)、耳鳴りのような聴覚障害、並びにプリオン疾患からなる群より選択される方法;
(xii)(xi)と同様の方法であって、神経学的疾患又は障害が老人性痴呆症(アルツハイマー病)もしくは他の痴呆症、筋萎縮性側索硬化症もしくは他の形態の運動ニューロン疾患、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、発作に関連する神経学的欠損、中枢もしくは末梢神経系(例えば、脊髄)に対する物理的又は外傷性の損傷、末梢神経障害(糖尿病性及び非糖尿病性の両者)、多発性硬化症又は耳鳴りのような聴覚障害である方法。
【0091】
以下の実施例では式(I)の化合物の調製が説明される。実施例及び/又は製造例の化合物がベンズイミダゾールであるときには原子価互変異性体も開示されることは理解されるべきである。以下の実施例及び製造例において、室温は20ないし25℃を意味する。フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲル(Kieselgel 60、230−400メッシュ)でのカラムクロマトグラフィーを指す。融点は修正されていない。1H核磁気共鳴(NMR)スペクトルは Bruker AC300、Varian Unity Inova−300 又は Varian Unity Inova−400 分光計を用いて記録し、全ての場合において提唱された構造と一致した。特徴的な化学シフトは、テトラメチルシランの低磁場側に、主要ピークを指定するための通常の略語:例えば、s、一重項;d、二重項;t、三重項;q、四重項;m、多重項;br、ブロードを用いて百万分率で示す。質量スペクトルは Finnigan Mat. TSQ 7000 又は Fisons Intruments Trio 1000 質量分析計を用いて記録した。MSは低解像度質量スペクトルを意味し、引用される算出及び観察されたイオンは最小質量の同位体組成物を指す。ヘキサンはヘキサン(hplc級)b.p.65−70℃の混合液を指す。エーテルはジエチルエーテルを指す。酢酸は氷酢酸を指す。旋光度は25℃で決定した。以下で言及される化合物の学名はIUPAC命名法プログラムによって命名した。
実施例1
(2S)−1−(1,3−ベンゾキサゾル−2−イル)−N 2 −(2−ピペリジノエチル)−2−ピペリジンカルボキサミド
【0092】
【化20】
【0093】
N−メチルモルホリン(0.085ml)をジクロロメタン(20ml)中の(2S)−1−(1,3−ベンゾキサゾル−2−イル)−2−ピペリジンカルボン酸(95.5mg)[製造例3を参照]、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(89.0mg)、2−ピペリジノエチルアミン(50mg)[J. Chem. Soc, (1935), 1421−1426 を参照]及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(140mg)の溶液に添加した。この反応混合物を室温で18時間攪拌し、その後、その混合物を水で希釈して有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させて減圧下で溶媒を除去した。その粗製生成物を、容量基準で4:1:0から0:95:5に変化するヘキサン:酢酸エチル:0.88アンモニア溶液の溶媒勾配で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、(2S)−1−(1,3−ベンゾキサゾル−2−イル)−N2−(2−ピペリジノエチル)−2−ピペリジンカルボキサミド(109mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.40(1H、d)、7.25(1H、d)、7.20(1H、t)、7.00(1H、t)、6.95(1H、bs)、4.95(1H、bs)、4.25(1H、d)、3.45(1H、m)、3.30(2H、m)、2.40(3H、m)、2.25(4H、bs)、1.80−1.60(5H、m)、1.30(6H、m)。
MS:357(MH+)。
分析:実測値C、61.65;H、7.47;N、13.64;C20H28N4O2・1.75H2O・0.05CH2Cl2はC、61.36;H、8.13;N、14.30%を必要とする。
実施例2
(2S)−N 2 −(2−アミノエチル)−1−(1,3−ベンゾキサゾル−2−イル)−2−ピペリジンカルボキサミド
【0094】
【化21】
【0095】
ベンジルN−[2−([(2S)−1−(1,3−ベンゾキサゾル−2−イル)−2−ピペリジニル]カルボニルアミノ)エチル]カルバメート(480.6mg)[製造例4を参照]をメタノール(20ml)に溶解し、10%パラジウム付着炭素(48mg)を添加した。次に、この反応混合物を4気圧(60p.s.i.)、室温で3時間水素化し、その後、その混合物を濾過して減圧下で溶媒を除去した。次いで、その生成物をジクロロメタンと共に共沸し、(2S)−N2−(2−アミノエチル)−1−(1,3−ベンゾキサゾル−2−イル)−2−ピペリジンカルボキサミド(296mg)を無色の液体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.40(1H、d)、7.25(1H、d)、7.20(1H、t)、7.05(1H、t)、6.75(1H、bs)、4.90(1H、s)、4.25(1H、d)、3.40−3.20(3H、m)、2.80(2H、t)、2.40(1H、d)、1.80−1.60(3H、m)、1.60−1.40(4H、m)。
MS:289(MH+)。
分析:実測値C、57.13;H、6.69;N、16.27;C15H20N4O2・0.5CH2Cl2はC、57.05;H、6.28;N、16.63%を必要とする。
実施例3
(2S)−1−(1,3−ベンゾキサゾル−2−イル)−N 2 −2−[(シス)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル]エチル−2−ピペリジンカルボキサミド
【0096】
【化22】
【0097】
標題の化合物を、実施例1と同様の方法により、(2S)−1−(1,3−ベンゾキサゾル−2−イル)−2−ピペリジンカルボン酸[製造例3を参照]及び2−[(シス)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル]エチルアミン[J. Med. Chem., 27;5, (1984), 684−691]から調製した。この粗製生成物を、容量基準で93:7:1のジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア水溶液の溶媒系で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、(2S)−1−(1,3−ベンゾキサゾル−2−イル)−N2−2−[(シス)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル]エチル−2−ピペリジンカルボキサミドを無色のゴム状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.40(1H、d)、7.25(1H、d)、7.20(1H、t)、7.05(1H、t)、6.65(1H、bs)、5.00(1H、s)、4.30(1H、d)、3.40−3.20(3H、m)、2.80(2H、m)、2.40(3H、m)、1.80−1.60(6H、m)、1.50(2H、m)、1.40−1.10(9H、m)。
MS:385(MH+)。
分析:実測値C、67.63;H、8.40;N、14.38;C22H32N4O2・0.1CH2Cl2はC、67.54;H、8.26;N、14.26%を必要とする。
実施例4ないし7
一般式:
【0098】
【化23】
【0099】
を有する以下に表にした例(表1)の化合物を、実施例1について上述されるものに類似する方法により、2−[(シス)−2,6−ジメチル−1(2H)−ピペリジニル]エチルアミン[J. Med. Chem., 27;5, (1984), 684−691]及び対応するカルボン酸から調製した。
表1
【0100】
【表1】
【0101】
【0102】
実施例8
(2S)−1−(1,3−ベンゾキサゾル−2−イル)−N 2 −2−[(シス) −2,6−ジメチル−1−ピペラジニル]エチル−2−ピペリジンカルボキサミド
【0103】
【化24】
【0104】
トリフルオロ酢酸(10ml)を、ジクロロメタン(10ml)中のtert−ブチル(シス)−4−[2−([(2S)−1−(1,3−ベンゾキサゾル−2−イル)−2−ピペリジニル]カルボニルアミノ)エチル]−3,5−ジメチル−1−ピペラジンカルボキシレート(0.95g)[製造例8を参照]の溶液に0℃で添加した。次に、この反応混合物を室温で1.5時間攪拌し、その後、減圧下で溶媒を除去して残滓を飽和炭酸カリウム溶液と酢酸エチルとに分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。その生成物をジクロロメタンと共に数回共沸し、(2S)−1−(1,3−ベンゾキサゾル−2−イル)−N2−2−[(シス)−2,6−ジメチル−1−ピペラジニル]エチル−2−ピペリジンカルボキサミド(0.65g)を白色の泡状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.40(1H、m)、7.25(1H、m)、7.20(1H、m)、7.00(1H、m)、6.60(1H、bs)、4.95(1H、s)、4.30(1H、d)、3.40−3.20(3H、m)、2.80(4H、m)、2.50−2.30(5H、m)、1.80−1.60(6H、m)、1.00(6H、m)。
分析:実測値C、62.08;H、8.04;N、16.98;C21H31N5O2・0.5H2O・0.2CH2Cl2はC、61.88;H、7.94;N、17.02%を必要とする。
旋光度:[α]D=−78.0゜(c=0.1メタノール)
MS:387(MH+)。
実施例9
(2S)−N 2 −2−[(シス)−4−アセチル−2,6−ジメチル−1−ピペラジニル]エチル−1−(1,3−ベンゾキサゾル−2−イル)−2−ピペリジンカルボキサミド
【0105】
【化25】
【0106】
塩化アセチル(0.018ml)をアセトニトリル(2ml)中の(2S)−1−(1,3−ベンゾキサゾル−2−イル)−N2−2−[(シス)−2,6−ジメチル−1−ピペラジニル]エチル−2−ピペリジンカルボキサミド(0.1g)[実施例8を参照]及び炭酸カリウム(36mg)の溶液に添加した。この反応混合物を室温で2時間攪拌し、その後、減圧下で溶媒を除去して残滓を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させて減圧下で溶媒を除去した。その粗製生成物を、容量基準で97:3.5:0.5から97:3:1に変化するジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア水溶液(93:7:1)の溶媒勾配で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、(2S)−N2−2−[(シス)−4−アセチル−2,6−ジメチル−1−ピペラジニル]エチル−1−(1,3−ベンゾキサゾル−2−イル)−2−ピペリジンカルボキサミド(91.6mg)を白色の泡状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.40(1H、d)、7.25(1H、d)、7.20(1H、t)、7.00(1H、t)、6.60(1H、m)、4.95(1H、s)、4.30−4.15(2H、m)、3.40−3.15(4H、m)、2.75(3H、m)、2.50(3H、m)、2.30(1H、q)、2.00(3H、s)、1.80−1.60(5H、m)、1.10(6H、m)。
分析:実測値C、62.64;H、7.79;N、15.73;C23H33N5O3・0.1H2O・0.4CH2Cl2はC、62.43;H、7.59;N、15.69%を必要とする。
旋光度:[α]D=−67.0゜(c=0.1メタノール)
MS:428(MH+)。
実施例10
(2S)−1−(1,3−ベンゾキサゾル−2−イル)−N 2 −2−[(シス)−2,4,6−トリメチル−1−ピペラジニル]エチル−2−ピペリジンカルボキサミド
【0107】
【化26】
【0108】
アセトニトリル(3ml)中の(2S)−1−(1,3−ベンゾキサゾル−2−イル)−N2−2−[(シス)−2,6−ジメチル−1−ピペラジニル]エチル−2−ピペリジンカルボキサミド(108mg)[実施例8を参照]及び37%ホルムアミド水溶液(0.21ml)の溶液を水素化シアノホウ素ナトリウム(86.5mg)に添加し、次いで氷酢酸(0.1ml)を添加した。この反応混合物を室温で1.5時間攪拌した後、氷酢酸(0.1ml)を添加し、その混合物をさらに30分間攪拌した。その混合物にジエチルエーテルを添加し、有機層を2N水酸化ナトリウム水溶液で数回洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させて減圧下で溶媒を除去した。その粗製生成物を、容量基準で97:3.5:0.5から97:3:1に変化するジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア水溶液の溶媒勾配で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、(2S)−1−(1,3−ベンゾキサゾル−2−イル)−N2−2−[(シス)−2,4,6−トリメチル−1−ピペラジニル]エチル−2−ピペリジンカルボキサミド(53.1mg)を白色固体として得た。
実施例 11
(cis)−4−〔2−(〔(2S)−1−(1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−2−ピペリジニル〕カルボニルアミノ)エチル〕−N 1 −イソプロピル−3,5−ジメチル−1−ピペラジンカルボキサアミド
【0109】
【化27】
【0110】
イソプロピルイソシアネート(0.029ml)を(2S)−1−(1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−N2−2−〔(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペラジニル〕エチル−2−ピペリジンカルボキサアミド(105mg)〔実施例8参照〕と炭酸カリウム(37.5mg)のアセトニトリル(3ml)溶液に加えた。反応混合物を室温で5時間攪拌し、その後、減圧で溶剤を除去し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で溶剤を除去した。シリカゲル上カラムクロマトグラフィーにかけ、体積で、ジクロロメタン:エタノール:0.88アンモニア水溶液の溶剤勾配を94.6:5.6:0.8〜93:7:1に変化させて溶離させることにより、粗製の生成物を精製すると、(cis)−4−〔2−(〔(2S)−1−(1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−2−ピペリジニル〕カルボニルアミノ)エチル〕−N1−イソプロピル−3,5−ジメチル−1−ピペラジンカルボキサミド(72.8g)を白色固体として与えた。
【0111】
【化28】
【0112】
実施例 12
(2S)−1−(1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−N 2 −〔2−(3,5−ジメチルモルホリノ)エチル〕−2−ピペリジンカルボキサアミド
【0113】
【化29】
【0114】
実施例1と同様の方法により、(2S)−1−(1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−2−ピペリジンカルボン酸〔製造例3参照〕と2−(3,5−ジメチルモルホリノ)エチルアミン〔製造例12参照〕とから標題化合物を製造した。シリカゲル上カラムクロマトグラフィーにかけ、体積で、ジクロロメタン:メタノールの溶剤勾配100:0を95:5に変化させて粗製の生成物を精製すると、(2S)−1−(1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−N2−〔2−(3,5−ジメチルモルホリノ)エチル〕−2−ピペリジンカルボキサアミドを固体として与えた。
【0115】
【化30】
【0116】
実施例 13
(2S)−N 2 −3−〔(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル〕プロピル−1−(5−メチル−1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−2−ピペリジンカルボキサアミド
【0117】
【化31】
【0118】
(2S)−1−(1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−2−ピペリジンカルボン酸(270mg)〔製造例3参照〕と3−〔(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル〕プロピルアミン(180mg)〔J. Am. Chem. Soc.(1971),71,3839およびその文献中で参考とされている文献〕とをジクロロメタン(20ml)に溶解させた。ついで、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(290mg)と触媒量の4−ジメチルアミノピリジンとを反応混合物に加えた。ついで、反応混合物を室温で18時間攪拌し、その後、減圧下で溶剤を除去し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下溶剤を除去した。シリカゲル上カラムクロマトグラフィーにかけ、体積で、ジクロロメタン:メタノールの溶剤システム20:1で溶離することにより粗製の生成物を精製すると、(2S)−N2−3−〔(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル〕プロピル−1−(5−メチル−1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−2−ピペリジンカルボキサアミド(37mg)を固体として与えた。
【0119】
【化32】
【0120】
実施例 14
(2S)−1−(1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−N 2 −4−〔(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル〕ブチル−2−ピペリジンカルボキサアミド
【0121】
【化33】
【0122】
実施例13と同様の方法により、(2S)−1−(1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−2−ピペリジンカルボン酸〔製造例3参照〕と4−〔(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル〕ブチルアミン〔J. Med. Chem. (1984),27,684−689〕とから標題化合物を製造し、精製すると、(2S)−1−(1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−N2−4−〔(cis)−2,6−ジメチル−1(2H)−ピペリジニル〕ブチル−2−ピペリジンカルボキサアミドを固体として与えた。
【0123】
【化34】
【0124】
実施例 15
(2S)−N 2 −2−〔(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル〕エチル−1−(5−フルオロ−1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−2−ピペリジンカルボキサアミド
【0125】
【化35】
【0126】
実施例13と同様の方法により、(2S)−1−(5−フルオロ−1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−2−ピペリジンカルボン酸〔製造例20参照〕および2−〔(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル〕エチルアミン〔J. Med. Chem.,27;5,(1984),684−691〕より標題化合物を製造し精製して、(2S)−N2−2−〔(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル〕エチル−1−(5−フルオロ−1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−2−ピペリジンカルボキサアミドを固体として与えた。
【0127】
【化36】
【0128】
実施例 16
(2S)−N 2 −2−〔(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル〕エチル−1−〔6−(トリフルオロメチル)−1H−1,3−ベンズイミダゾール−2−イル〕−2−ピペリジンカルボキサアミド
【0129】
【化37】
【0130】
ジメチルアセトアミド(0.5ml)を(2S)−N2−2−〔(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル〕エチル−2−ピペリジンカルボキサアミド(134mg)〔製造例15参照〕およびt−ブチル2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)−1H−1,3−ベンズイミダゾール−1−カルボキシレート(463mg)〔製造例16参照〕の混合物に加えた。反応混合物を80℃まで12時間加熱し、その後、その混合物を低体積に減じ、キシレン(50ml)を加え、減圧下で全ての溶剤を除いた。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間で、残渣を分配し、有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で、溶剤を除去した。シリカゲル上カラムクロマトグラフィーにかけ、体積で、0.5%の増分で、酢酸エチル:ジエチルアミンの溶剤勾配を100:0〜98:2に変化させて溶離することにより、粗製の生成物を精製すると、(2S)−N2−2−〔(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル〕エチル−1−〔6−(トリフルオロメチル)−1H−1,3−ベンズイミダゾール−2−イル〕−2−ピペリジンカルボキサアミド(55mg)を白色の固体として与えた。
【0131】
【化38】
【0132】
実施例 17−22
実施例16と同様の方法により、(2S)−N2−2−〔(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル〕エチル−2−ピペリジンカルボキサアミド〔製造例15参照〕および対応するベンズイミダゾリルクロライドから、一般式:
【0133】
【化39】
【0134】
で表される以下の表2にまとめた実施例(表2)の化合物を製造した。
【0135】
【表2】
【0136】
【0137】
【0138】
実施例 23
(2S)−N 2 −2−〔(cis)−2,6−ジメチルシクロヘキシル〕エチル−1−(5−メトキシ−1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−2−ピペリ ジンカルボキサアミド
【0139】
【化40】
【0140】
実施例16と同様の方法により、(2S)−N2−2−〔(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル〕エチル−2−ピペリジンカルボキサアミド〔製造例15を参照〕および2−クロロ−5−メトキシ−1,3−ベンズオキサゾール〔J. Med. Chem.(1988),31,1719−1728参照〕から標題化合物を製造した。シリカゲル上クロマトグラフィーにかけ、体積で、1%の増分でジクロロメタン:メタノールの溶剤勾配98:2を90:10に変化させて溶離することにより粗製の生成物を精製すると、(2S)−N2−2−〔(cis)−2,6−ジメチルシクロヘキシル〕エチル−1−(5−メトキシ−1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−2−ピペリジンカルボキサアミドをオイルとして与えた。
【0141】
【化41】
【0142】
実施例 24
(2S)−N 2 −2−〔(cis)−2,6−ジメチルシクロヘキシル〕エチル −1−(5−エチル−1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−2−ピペリジンカルボキサアミド
【0143】
【化42】
【0144】
実施例16と同様の方法により、(2S)−N2−2−〔(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル〕エチル−2−ピペリジンカルボキサアミド〔製造例15参照〕および2−クロロ−5−エチル−1,3−ベンズオキサゾール〔J. Med. Chem(1988),31,1719−1728参照〕から標題化合物を製造した。シリカゲル上カラムクロマトグラフィーにかけ、体積で、1%増分でジクロロメタン:メタノールの溶剤勾配98:2から90:10に変化させて溶離することにより、粗製の生成物を精製すると、(2S)−N2−2−〔(cis)−2,6−ジメチルシクロヘキシル〕エチル−1−(5−エチル−1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−2−ピペリジンカルボキサアミドをオイルとして与えた。
【0145】
【化43】
【0146】
実施例 25
(2S)−N 2 −2−〔(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル〕エチル−1−(6−イソプロポキシ−1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−2−ピペリジンカルボキサアミド
【0147】
【化44】
【0148】
オイル中60%の分散液としてのナトリウムハイドライド(6mg)を、(2S)−N−2〔(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル〕エチル−1−(6−ヒドロキシ−1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−2−ピペリジンカルボキサアミド(54.5mg)〔製造例39参照〕のジメチルホルムアミド(2ml)の0℃溶液に加えた。5分後、2−ヨードプロパン(0.014ml)を加えた。反応混合物を室温で4時間攪拌し、その後、ナトリウムハイドライド(3mg)、続いて、2−ヨードプロパン(0.007ml)を加えた。混合物をさらに18時間攪拌し、その後、溶剤を除去し、残渣を水とジエチルエーテルとの間で分配させた。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で溶剤を除去した。シリカゲル上カラムクロマトグラフィーにかけ、体積で、ジクロロメタン/メタノール/0.88アンモニア水溶液97:3.5:0.5の溶剤システムで溶離することによって粗製の生成物を精製すると、(2S)−N−2−〔(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル〕エチル−1−(6−イソプロポキシ−1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−2−ピペリジンカルボキサアミド(24mg)を褐色の固体として与えた。
【0149】
【化45】
【0150】
実施例 26
(2S)−N 2 −2−〔(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル〕エチル−1−〔5,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンズイミダゾール−2−イル〕−2−ピペリジンカルボキサアミド
【0151】
【化46】
【0152】
ジメチルアセトアミド(1ml)を(2S)−N2−2−〔(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル〕エチル−2−ピペリジンカルボキサアミド(267mg)〔製造例15参照〕およびt−ブチル2−クロロ−5,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンズイミダゾール−1−カルボキシレート(350mg)〔製造例43参照〕の混合物に加えた。反応混合物を60℃まで4時間加熱し、その後、混合物を低体積に減じ、キシレン(50ml)を加え、全ての溶剤を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン(10ml)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(5ml)で処理した。室温で2時間攪拌後、混合物を低体積に減じた。残渣をジクロロメタンに溶解させ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。シリカゲル上カラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン:メタノール:0.880アンモニア水溶液の溶剤勾配を100:0〜95:4.5:0.5に変化させて溶離することにより、粗製の生成物を精製すると、(2S)−N2−2−〔(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル〕エチル−1−〔5,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンズイミダゾール−2−イル〕−2−ピペリジンカルボキサアミド(50mg)を白色固体として与えた。
【0153】
【化47】
【0154】
実施例 27−29
実施例26と同様の方法により、特定した温度および時間で、(2S)−N2−2−〔(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル〕エチル−2−ピペリジンカルボキサアミド〔製造例15参照〕および対応するベンズイミダゾリルクロライドから、一般式:
【0155】
【化48】
【0156】
で表される以下の表にまとめて示す実施例(表3)の化合物を製造した。
【0157】
【表3】
【0158】
【0159】
実施例 30
(2S)−N 2 −2−〔(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル〕エチル−1−〔7−(メトキシ)カルボニル−1,3−ベンズオキサゾール−2−イル〕−2−ピペリジンカルボキサアミド
【0160】
【化49】
【0161】
実施例1と同様の方法により、(2S)−1−〔7−(メトキシ)カルボニル−1,3−ベンズオキサゾール−2−イル〕−2−ピペリジンカルボン酸〔製造例51参照〕および2−〔(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル〕エチルアミン〔J. Med. Chem.,27(5),(1984),684−691〕から標題化合物を製造した。シリカゲル上カラムクロマトグラフィーにかけ、体積で、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア水溶液の100:0:0の溶剤勾配を99:1:0、次に、〜80:20:10に変化させて溶離することにより、粗製の生成物を精製すると、(2S)−N−2−〔(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル〕エチル−1−〔7−(メトキシ)カルボニル−1,3−ベンズオキサゾール−2−イル〕−2−ピペリジンカルボキサアミドを白色の固体として与えた。
【0162】
【化50】
【0163】
実施例 31
(2S)−N 2 −2−〔(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル〕エチル−1−〔5,6−ジメチル−1,3−ベンズオキサゾール−2−イル〕−2−ピペリジンカルボキサアミド
【0164】
【化51】
【0165】
実施例1と同様の方法により、(2S)−1−〔5,6−ジメチル−1,3−ベンズオキサゾール−2−イル〕−2−ピペリジンカルボン酸〔製造例53参照〕および2−〔(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル〕エチルアミン〔J. Med. Chem.,27(5),(1984) 684−691〕より標題化合物を製造した。シリカゲル上カラムクロマトグラフィーにかけ、体積で、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア水溶液の溶剤勾配93:7:1で溶離することにより粗製の生成物を精製すると、(2S)−N−2−〔(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル〕エチル−1−〔1−(5,6−ジメチル−1,3−ベンズオキサゾール−2−イル〕−2−ピペリジンカルボキサアミドを白色の固体として与えた。
【0166】
【化52】
【0167】
実施例32−44は、また、以下で明らかなある種の製造例として示す。
製造例 1
(2S)−2−(メトキシカルボニル)ピペリジニウムクロライド
【0168】
【化53】
【0169】
(2S)−ピペリジンカルボン酸L−タータレート(20.0g)〔国際特許出願公開番号WO−A−96/11185参照〕をチオニルクロライド(54ml)のメタノール(270ml)0℃溶液に滴下した。ついで、反応混合物を室温で18時間攪拌し、その後、減圧下で溶剤を除き、残渣をトルエン(3×100ml)で共沸させた。メタノールからジエチルエーテルの添加により濁らせると再結晶により粗製の生成物が精製され、(2S)−2−(メトキシカルボニル)ピペリジニウムクロライド(11.06g)を白色の結晶として与えた。
【0170】
【化54】
【0171】
製造例 2/実施例32
メチル(2S)−1−(1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−2−ピペリジンカルボキシレート
【0172】
【化55】
【0173】
N−エチルジイソプロピルアミン(6.52ml)を2(S)−2−(メトキシカルボニル)ピペリジニウムクロライド(3.057g)〔製造例1参照〕および2−クロロベンズオキサゾール(2.13ml)のアセトニトリル(50ml)溶液に加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌し、ついで、50℃でさらに2時間攪拌した。減圧下で溶剤を除き、残渣を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で溶剤を除去した。シリカゲル上カラムクロマトグラフィーにかけ、体積で、ヘキサン:酢酸エチル:メタノールの溶剤勾配を80:10:0〜0:100:0まで変化させて、続いて、体積で、ヘキサン:酢酸エチル:メタノール0:95:5で溶離することによって粗製の生成物を精製すると、メチル(2S)−1−(1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−2−ピペリジンカルボキシレート(3.18g)を固体として与えた。
【0174】
【化56】
【0175】
製造例 3
(2S)−1−(1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−2−ピペリジンカルボン酸
【0176】
【化57】
【0177】
水酸化リチウム水溶液(1N,51ml)をメチル(2S)−1−(1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−2−ピペリジンカルボキシレート(8.987g)(製造例2参照)のメタノール(306ml)0℃溶液に加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌し、その後、減圧下で溶剤を除去し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。水層を分離し、2Nの塩酸水溶液でpH2とし、生成物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で溶剤を除去すると、(2S)−1−(1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−2−ピペリジンカルボン酸(8.17g)を白色固体として与えた。
【0178】
【化58】
【0179】
製造例 4
ベンジルN−〔2−(〔(2S)−1−(1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−2−ピペリジニル〕カルボニルアミノ)エチル〕−カルバメート
【0180】
【化59】
【0181】
N−メチルモルホリン(0.47ml)を(2S)−1−(1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−2−ピペリジンカルボン酸(352.6mg)〔製造例3参照〕、ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物(338.4mg)、N−ベンジルオキシカルボニル−1,2−ジアミノエタン塩酸塩(499.5mg)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(552.7mg)のジクロロメタン(15ml)溶液に加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌し、その後、混合物を水で希釈し、有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で溶剤を除いた。シリカゲル上カラムクロマトグラフィーにかけ、体積で、ヘキサン:酢酸エチルの溶剤勾配を1:1〜1:9に変化させて溶離することにより、粗製の生成物を精製すると、ベンジルN−〔2−(〔(2S)−1−(1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−2−ピペリジニル〕カルボニルアミノ)エチル〕−カルバメート(550mg)をオイルとして与えた。
【0182】
【化60】
【0183】
製造例 5
t−ブチル(cis)−3,5−ジメチル−1−ピペラジンカルボキシレート
【0184】
【化61】
【0185】
(cis)−3,5−ジメチルピペラジン(5.01g)をジオキサン(9ml)および水(4ml)に溶解させ、ジ−t−ブチルジカルボネート(9.59g)を加え、反応混合物を室温で18時間攪拌した。ついで、減圧下で溶剤を除き、残る水溶液を2Nの水酸化ナトリウム水溶液でpH9.0まで塩基性化した。ついで、生成物を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で溶剤を除いた。シリカゲル上カラムクロマトグラフィーにかけ、体積で、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア水溶液の溶剤システム93:7:1で溶離し、粗製の生成物を精製すると、t−ブチル(cis)−3,5−ジメチル−1−ピペリジンカルボキシレート(6.40g)を黄色の液体として与えた。
【0186】
【化62】
【0187】
製造例 6
t−ブチル(cis)−4−〔2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル〕−3,5−ジメチル−1−ピペラジンカルボキシレート
【0188】
【化63】
【0189】
炭酸カリウム(1.79g)をt−ブチル(cis)−3,5−ジメチル−1−ピペラジンカルボキシレート(2.57g)〔製造例5参照〕のアセトニトリル(10ml)の溶液に加えた。反応混合物を室温で5分間攪拌し、その後、N(2−ブロモエチル)フタルイミド(3.36g)を加え、混合物をさらに4時間攪拌した。ナトリウムヨーダイド(0.1g)を加え、反応混合物を18時間加熱還流した。ついで、混合物を冷却させ、減圧下で溶剤を除去した。残渣を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で溶剤を除いた。シリカゲル上カラムクロマトグラフィーにかけ、体積で、ヘキサン:酢酸エチル:0.88アンモニア水溶液の溶剤勾配4:1:0〜0:95:5で溶離することによって粗製の生成物を精製すると、t−ブチル(cis)−4−〔2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル〕−3,5−ジメチル−1−ピペラジンカルボキシレート(0.94g)をオイルとして与えた。
【0190】
【化64】
【0191】
製造例 7
t−ブチル(cis)−4−(2−アミノエチル)−3,5−ジメチル−1−ピペラジンカルボキシレート
【0192】
【化65】
【0193】
ヒドラジン・水和物(0.11ml)をt−ブチル(cis)−4−〔2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチル〕−3,5−ジメチル−1−ピペラジンカルボキシレート(0.736g)〔製造例6参照〕のメタノール(1.1ml)溶液に加えた。ついで、反応混合物を50℃で18時間攪拌し、その後、減圧下で溶剤を除き、残渣を酢酸エチルと10%のクエン酸との間で分配した。水層を分離し、炭酸カリウムで塩基性とし、生成物をテトラヒドロフラン:酢酸エチル1:1で数回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下溶剤を除くと、t−ブチル(cis)−4−(2−アミノエチル)−3,5−ジメチル−1−ピペラジンカルボキシレート(0.33g)をオイルとして与えた。
【0194】
【化66】
【0195】
製造例8/実施例33
t−ブチル(cis)−4−〔2−(〔(2S)−1−(1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−2−ピペリジニル〕カルボニルアミノ)エチル〕−3,5−ジメチル−1−ピペラジンカルボキシレート
【0196】
【化67】
【0197】
製造例4と同様の方法により、(2S)−1−(1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−2−ピペリジンカルボン酸〔製造例3参照〕およびt−ブチル(cis)−4−(2−アミノエチル)−3,5−ジメチル−1−ピペラジンカルボキシレート〔製造例7参照〕から、標題化合物を製造した。シリカゲル上カラムクロマトグラフィーにかけ、体積で、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア水の溶剤勾配を1%の増分で4:1:0〜93:7:1に変化させて溶離することにより、粗製の生成物を精製すると、t−ブチル(cis)−4−〔2−(〔(2S)−1−(1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−2−ピペリジニル〕カルボニルアミノ)エチル〕−3,5−ジメチル−1−ピペラジンカルボキシレートをオイルとして与えた。
【0198】
【化68】
【0199】
製造例 9
2−〔(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ〕−1−プロパノール
【0200】
【化69】
【0201】
二酸化白金(40mg)をdl−2−アミノ−1−プロパノール(6.4ml)およびヒドロキシアセトン(7.0g)の3Aモレキュラーシーブ上のメタノール(75ml)溶液に加えた。反応混合物を60psi.で18時間水素化し、その後、触媒を濾過し、減圧で溶剤を除いた。0.2mbarで沸点94℃で蒸留することによって粗製の生成物を精製すると、2−〔(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ〕−1−プロパノール(3.66g)を黄色のオイルとして与えた。
【0202】
【化70】
【0203】
製造例 10
3,5−ジメチル−1,4−オキサジナン−4−イウムクロライド
【0204】
【化71】
【0205】
濃硫酸(2.5ml)を2−〔(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ〕−1プロパノール(3.66g)〔製造例9参照〕に0℃で素早く攪拌しつつ加えた。ついで、反応混合物を加熱還流し、8時間攪拌した。ついで、水酸化カリウム水溶液(31ml水中6.1g)を冷却した混合物に加え、沈殿を形成し、沈殿は、濾過によって取りだし、水で数回洗浄した。ついで、水性洗浄液を合わせ、3Mの塩酸水溶液でpH1の酸性とし、減圧下で水を除くと、3,5−ジメチル−1,4−オキサジナン−4−イウムクロライド(3.67g)を褐色の結晶として与えた。
【0206】
【化72】
【0207】
製造例 11
2−〔2−(3,5−ジメチルモルホリノ)エチル〕−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン
【0208】
【化73】
【0209】
製造例6と同様の方法により、3,5−ジメチル−1,4−オキサアジナン−4−イウムクロライド〔製造例10参照〕およびN(2−ブロモエチル)フタルイミドから、標題化合物を製造した。シリカゲル上カラムクロマトグラフィーにかけ、体積で、ヘキサン:酢酸エチル8:1の溶剤システムで溶離することにより、粗製の生成物を精製すると、2−〔2−(3,5−ジメチルモルホリノ)エチル〕−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン (455mg)をオイルとして与えた。
【0210】
【化74】
【0211】
製造例 12
2−(3,5−ジメチルモルホリノ)エチルアミン
【0212】
【化75】
【0213】
製造例7と同様な方法により、2−〔2−(3,5−ジメチルモルホリノ)エチル〕−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン〔製造例11参照〕およびヒドラジン・水和物から標題化合物を製造すると、2−(3,5−ジメチルモルホリノ)エチルアミンを白色固体として与えた。
【0214】
【化76】
【0215】
製造例 13
(2S)−1−(t−ブトキシカルボニル)−2−ピペリジンカルボン酸
【0216】
【化77】
【0217】
〔(2S)−ピペリジンカルボン酸L−タータレート(55.0g)〔WO−A−96/11185〕を水(200ml)に溶解させた。生ずる溶液を0℃まで冷却し、ジ−t−ブチルジカーボネート(86g)のジオキサン液(203ml)を加え、続いて、1Nの水酸化ナトリウム水溶液(610ml)を20分間かけて加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、ついで、室温で56時間攪拌した。ついで、減圧下で溶剤を除き、生ずる固体を水(100ml)に溶解させ、ジエチルエーテル(1000ml)で洗浄し、1Mのクエン酸(500ml)で水層をpH2.0の酸性とし、生成物を酢酸エチル(4×500ml)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で溶剤を除去すると、(2S)−1−(t−ブトキシカルボニル)−2−ピペリジンカルボン酸(19.55g)を白色固体として与えた。
【0218】
【化78】
【0219】
製造例 14
t−ブチル(2S)−2−〔(2−〔(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペ リジニル〕エチルアミノ)カルボニル〕−1−ピペリジンカルボキシレート
【0220】
【化79】
【0221】
製造例4と同様の方法により、(2S)−1−(t−ブトキシカルボニル)−2−ピペリジンカルボン酸〔製造例13参照〕および2−〔(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル〕エチルアミン〔J. Med. Chem.,27;5,(1984),684−691〕から、標題化合物を製造した。シリカゲル上カラムクロマトグラフィーにかけ、体積で、1%増分でジクロロメタン:メタノール/0.88アンモニア水溶液(20/l)の溶剤勾配を100:0〜92:8に変化させて溶離することにより、粗製の生成物を精製すると、t−ブチル(2S)−2−〔(2−〔(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル〕エチルアミノ)カルボニル〕−1−ピペリジンカルボキシレートをオイルとして与えた。
【0222】
【化80】
【0223】
製造例 15
(2S)−N 2 −2−〔(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル〕エチル−2−ピペリジンカルボキサアミド
【0224】
【化81】
【0225】
実施例8と同様の方法により、t−ブチル(2S)−2−〔(2−〔(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル〕エチルアミノ)カルボニル〕−1−ピペリジンカルボキシレート〔製造例14参照〕およびトリフルオロ酢酸から、標題化合物を製造すると、(2S)−N2−2−〔(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル〕エチル−2−ピペリジンカルボキサアミドをガムとして与えた。
【0226】
【化82】
【0227】
製造例16
第三級ブチル2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)−1H−1.3−ベンゾイミダゾール−1−カルボキシレート
【0228】
【化83】
【0229】
2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)−1H−1,3−ベンゾイミダゾール(500mg)[JP 02306916 A2 901220参照]のアセトニトリル(5ml)中の溶液にジ第三級ブチルジカルボネート(593mg)を加えた後、ジメチルアミノピリジン(27mg)を加えた。この反応混合物を室温で10分間撹拌した後溶剤を減圧除去し、シリカゲルを用い、ヘキサン:酢酸エチルの容量比を100:0から5%間隔で85:15に変える溶剤勾配によって溶離させるカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、第三級ブチル2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)−1H−1,3−ベンゾイミダゾール−1−カルボキシレート(678mm)をガム(レギオ異性体の1:1混合物)として得た。
【0230】
【化84】
【0231】
製造例17/実施例34
ベンジル(2S)−1−(5−メチル−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル)−2−ピペリジンカルボキシレート
【0232】
【化85】
【0233】
2−クロロ−5−メチル−1,3−ベンゾオキサゾール[J.Med.Chem,1988,31,1719−1728参照]及び(2S)−2−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジニウムクロリド[EP 530167 Al
930303参照]から製造例2と同様の方法によって標記化合物を調製した。シリカゲルを用い、ヘキサン:酢酸エチルの容量比を90:10から70:30に変える溶剤勾配によって溶離させるカラムクロマトグラフィーによりこの粗製物を精製して、ベンジル(2S)−1−(5−メチル−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル)−2−ピペリジンカルボキシレートを油状物として得た。
【0234】
【化86】
【0235】
製造例18
(2S)−1−(5−メチル−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル)−2−ピペリジンカルボン酸
【0236】
【化87】
【0237】
ベンジル(2S)−1−(5−メチル−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル)−2−ピペリジンカルボキシレート(0.19g)[製造例17参照]をエタノール(5ml)に溶解して、10%のパラジウムを担持した炭素(0.05g)を加えた。この反応混合物を室温において15psiで3時間水素化した後、10%のパラジウムを担持した炭素(25mg)を加えて、混合物をさらに1時間水素化した後、アラボセル(arabocel)のプラグ(plug)で触媒を濾別して、エタノールで洗った。溶剤を減圧除去して、(2S)−1−(5−メチル−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル)−2−ピペリジンカルボン酸(0.14g)を固体として得た。
【0238】
【化88】
【0239】
製造例19/実施例35
エチル(2S)−1−(5−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル)−2−ピペリジンカルボキシレート
【0240】
【化89】
【0241】
(2S)−2−(エトキシカルボニル)ピペリジニウムクロリド[J.Am.Chem.Soc.(1993),115,9925−9938参照]及び2−クロロ−5−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾール[J.Med.Chem.(1988),31,1719−1728参照]から製造例2と同様の方法によって標記化合物を調製した。シリカゲルを用い、ヘキサン:酢酸エチルの容量比が3:1の溶剤系で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより該粗製物を精製して、エチル(2S)−1−(5−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル)−2−ピペリジンカルボキシレートを油状物として得た。
【0242】
【化90】
【0243】
製造例20
(2S)−1−(5−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル)−ピペリジンカルボン酸
【0244】
【化91】
【0245】
エチル(2S)−1−(5−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル)−2−ピペリジンカルボキシレート[製造例19参照]および1N水酸化リチウム水溶液から、製造例3と同様の方法により標記化合物を調製して、(2S)−1−(5−フルオロ−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル)−2−ピペリジンカルボン酸を固体として得た。
【0246】
【化92】
【0247】
製造例21
第三級ブチル2−クロロ−5−メトキシ−1H−1,3−ベンゾイミダゾール−1−カルボキシレート
【0248】
【化93】
【0249】
2−クロロ−5−メトキシ−1H−1,3−ベンゾイミダゾール(364mg)及びジメチルアミノピリジン(24mg)のアセトニトリル(4ml)中の溶液にジ第三級ブチルジカルボネート(523mg)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した後、溶剤を減圧除去した。シリカゲルを用い、ヘキサン:酢酸エチルの容量比を90:10から85:15に変える溶剤勾配で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、第三級ブチル2−クロロ−5−メトキシ−1H−1,3−ベンゾイミダゾール−1−カルボキシレート(470mg)を灰白色固体(レギオ異性体の1:1混合物)として得た。
【0250】
【化94】
【0251】
製造例22
第三級ブチル2−クロロ−6−フルオロ−1H−1,3−ベンゾイミダゾール−1−カルボキシレート
【0252】
【化95】
【0253】
2−クロロ−6−フルオロ−1H−1,3−ベンゾイミダゾール[JP 62061978 A2 870318.Showaおよびその中の引用文献参照]から製造例21と同様の方法によって標記化合物を調製した。シリカゲルを用い、ヘキサン:酢酸エチルの容量比を100:0から90:10に変える溶剤勾配で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、第三級ブチル2−クロロ−6−フルオロ−1H−1,3−ベンゾイミダゾール−1−カルボキシレートを白色固体(レギオ異性体の1:1混合物)として得た。
【0254】
【化96】
【0255】
製造例23
第三級ブチル2,6−ジクロロ−1H−1,3−ベンゾイミダゾール−1−カルボキシレート
【0256】
【化97】
【0257】
2,6−ジクロロ−1H−1,3−ベンゾイミダゾール[US,44pp.US5,248,672の一部係属出願、CODEN:USXXAM、US 5574058 A 961112参照]から製造例21と同様の方法によって標記化合物を調製した。シリカゲルを用い、ヘキサン:酢酸エチルの容量比を100:0から5%間隔で80:20に変える溶剤勾配で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、第三級ブチル2,6−ジクロロ−1H−1,3−ベンゾイミダゾール−1−カルボキシレートを固体(レギオ異性体の1:1混合物)として得た。
【0258】
【化98】
【0259】
製造例24
5−ヨード−1,3−ジヒドロ−2H−1,3−ベンゾイミダゾル−2−オン
【0260】
【化99】
【0261】
1,1′−カルボニルジイミダゾール(13.6g)を、2−アミノ−4−ヨードフェニルアミン(13.2g)[Makromol.Chem.(1993),194(3),859−868参照]のテトラヒドロフラン(100ml)中の溶液に加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した後、溶剤を減圧除去して残留物を1N水酸化ナトリウムとジエチルエーテルとの間に分配させた。水相を濃塩酸水溶液で酸性にし、得られた白色沈殿を濾過して水洗し、5−ヨード−1,3−ジヒドロ−2H−1,3−ベンゾイミダゾル−2−オン(14.0g)を白色固体として得た。
【0262】
【化100】
【0263】
製造例25
2−クロロ−6−ヨード−1H−1,3−ベンゾイミダゾール
【0264】
【化101】
【0265】
5−ヨード−1,3−ジヒドロ−2H−1,3−ベンゾイミダゾル−2−オン(7g)[製造例24参照]をホスホリルクロリド(135ml)溶液に加えた。次に反応混合物を120℃に加熱して2時間撹拌した後、ホスホリルクロリドを減圧除去して残留物を水で希釈した。残留水溶液を炭酸水素カリウム水溶液で中和して生成物を容量比が90:10のジクロロメタン:メタノールで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶剤を減圧除去して2−クロロ−6−ヨード−1H−1,3−ベンゾイミダゾール(3.68g)を白色固体として得た。
【0266】
【化102】
【0267】
製造例26
第三級ブチル2−クロロ−6−ヨード−1H−1,3−ベンゾイミダゾール−1−カルボキシレート
【0268】
【化103】
【0269】
2−クロロ−6−ヨード−1H−1,3−ベンゾイミダゾール[製造例25参照]から製造例21と同様の方法によって標記化合物を調製した。シリカゲルを用い、95:5の容量比のヘキサン:酢酸エチルの溶剤系で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、第三級ブチル2−クロロ−6−ヨード−1H−1,3−ベンゾイミダゾール−1−カルボキシレートを白色固体(レギオ異性体の1:1混合物)として得た。
【0270】
【化104】
【0271】
製造例27
第三級ブチル2,5,6−トリクロロ−1H−1,3−ベンゾイミダゾール−1−カルボキシレート
【0272】
【化105】
【0273】
2,5,6−トリクロロ−1H−1,3−ベンゾイミダゾール[J.Med.Chem.(1995),4098参照]から製造例21と同様の方法によって標記化合物を調製した。シリカゲルを用い、ヘキサン:酢酸エチルの容量比を100:0から90:10に変える溶剤勾配で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、第三級ブチル2,5,6−トリクロロ−1H−1,3−ベンゾイミダゾール−1−カルボキシレートを白色固体として得た。
【0274】
【化106】
【0275】
製造例28/実施例36
ベンジル(2S)−1−(5−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル)−2−ピペリジンカルボキシレート
【0276】
【化107】
【0277】
(2S)−2−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジニウムクロリド[EP 530167 A1 930303参照]および2,5−ジクロロ−1,3−ベンゾオキサゾール[J.O.C.(1996),61(10),3289−3297参照]から製造例2と同様の方法によって標記化合物を調製した。シリカゲルを用い、容量比が95:5のヘキサン:酢酸エチルの溶剤系で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、ベンジル(2S)−1−(5−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル)−2−ピペリジンカルボキシレートを油状物として得た。
【0278】
【化108】
【0279】
製造例29
(2S)−1−(5−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル)−2−ピペリジンカルボン酸
【0280】
【化109】
【0281】
ベンジル(2S)−1−(5−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル)−2−ピペリジンカルボキシレート[製造例28参照]及び1N水酸化リチウム水溶液から製造例3と同様の方法によって標記化合物を調製して、(2S)−1−(5−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル)−2−ピペリジンカルボン酸を油状物として得た。
【0282】
【化110】
【0283】
製造例30/実施例37
ベンジル(2S)−1−[5−(トリフルオロメチル)−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル]−2−ピペリジンカルボキシレート
【0284】
【化111】
【0285】
(2S)−2−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジニウムクロリド[EP 530167 A1 930303参照]および2−クロロ−5−トリフルオロメチル)−1,3−ベンゾオキサゾール[J.Med.Chem.(1988),31,1719−1728参照]から製造例2と同様の方法によって標記化合物を調製した。シリカゲルを用い、ヘキサン:酢酸エチルの容量比を98:2から90:10に変える溶剤勾配で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、ベンジル(2S)−1−[5−(トリフルオロメチル)−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル]−2−ピペリジンカルボキシレートを油状物として得た。
【0286】
【化112】
【0287】
製造例31
(2S)−1−[5−(トリフルオロメチル)−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル]−2−ピペリジンカルボン酸
【0288】
【化113】
【0289】
ベンジル(2S)−1−[5−(トリフルオロメチル)−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル]−2−ピペリジンカルボキシレート[製造例30参照]および1N水酸化リチウム水溶液から、製造例3と同様の方法によって標記化合物を調製して、(2S)−1−[5−(トリフルオロメチル)−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル]−2−ピペリジンカルボン酸を油状物として得た。
【0290】
【化114】
【0291】
製造例32
第三級ブチル2−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−カルボキシレート
【0292】
【化115】
【0293】
2−クロロベンゾイミダゾール及びジ第三級ブチルジカルボネートから製造例21と同様の方法によって標記化合物を調製した。シリカゲルを用い、ヘキサン:酢酸エチルの容量比を100:0から90:10に変える溶剤勾配で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、第三級ブチル2−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−カルボキシレートを油状物として得た。
【0294】
【化116】
【0295】
製造例33
2−スルファニル−1,3−ベンゾオキサゾル−6−オール
【0296】
【化117】
【0297】
2,4−ジヒドロキシアニリン塩酸塩(6.007g)およびエチルキサントゲン酸カリウム(17.9g)のエタノール(100ml)中の溶液に、粉末水酸化カリウム(3.13g)を加えた。次いで反応混合物を還流下で18時間加熱した後、溶剤を減圧除去し、残留物を水に溶解して氷酢酸でpHを5に調節した。生成した褐色固体を18時間放置後濾過し、水洗、乾燥して、2−スルファニル−1,3−ベンゾオキサゾル−6−オール(5.1g)を褐色固体として得た。
【0298】
【化118】
【0299】
製造例34
2−クロロ−6−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾール
【0300】
【化119】
【0301】
2−スルファニル−1,3−ベンゾオキサゾル−6−オール(2.08g)[製造例33参照]をチオニルクロリド(12.3ml)に加え、次いでジメチルホルムアミド(0.93ml)を加えた。反応混合物を還流下で5分間加熱した後、混合物を冷却した。溶剤を減圧除去して、残留物をキシレンと2回共沸させた後、残留物をジエチルエーテルと水との間に分配させた。有機層を分離し硫酸マグネシウムで乾燥して溶剤を減圧除去した。シリカゲルを用い、ヘキサン:酢酸エチルの容量比を100:0から50%間隔で0:100に変える溶剤勾配で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、2−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾル−6−オール(1.715g)を白色固体として得た。
【0302】
【化120】
【0303】
製造例35
2−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾル−6−イル酢酸塩
【0304】
【化121】
【0305】
2−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾル−6−オール(1.63g)[製造例34参照]のジクロロメタン(20ml)中の懸濁液にトリエチルアミン(1.48ml)を加え、5分後に無水酢酸(1.01ml)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した後溶剤を減圧除去した。シリカゲルを用い、ヘキサン:酢酸エチルの容量比を100:0から40:10に変え、さらに0:100に変える溶剤勾配で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、2−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾル−6−イル酢酸塩(1.63g)を油状物として得た。
【0306】
【化122】
【0307】
製造例36/実施例38
ベンジル(2S)−1−[6−(アセチルオキシ)−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル]−2−ピペリジンカルボキシレート
【0308】
【化123】
【0309】
(2S)−2−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジニウムクロリド[EP 530167 A1 930303参照]及び2−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾル−6−イル酢酸塩[製造例35参照]から、製造例2と同様の方法によって標記化合物を調製した。シリカゲルを用い、ヘキサン:酢酸エチルの容量比を80:10から40:10に変える溶剤勾配で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、ベンジル(2S)−1−[6−(アセチルオキシ)−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル]−2−ピペリジンカルボキシレートをガムとして得た。
【0310】
【化124】
【0311】
旋光度:[α]D=−136゜(c=0.1メタノール)
製造例37
(2S)−1−[6−(アセチルオキシ)−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル]−2−ピペリジンカルボン酸
【0312】
【化125】
【0313】
ベンジル(2S)−1−[6−(アセチルオキシ)−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル]−2−ピペリジンカルボキシレート[製造例36参照]から、製造例18と同様の方法により標記化合物を調製して、(2S)−1−[6−(アセチルオキシ)−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル]−ピペリジンカルボン酸を白色発泡体として得た。
【0314】
【化126】
【0315】
旋光度:[α]D=−76.0゜(c=0.1メタノール)
製造例38/実施例39
2−[(2S)−2−[(2−[(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペリジ ニル]エチルアミノ)カルボニル]−1−ピペリジニル]−1,3−ベンゾオキサゾル−6−イル酢酸塩
【0316】
【化127】
【0317】
(2S)−1−[6−(アセチルオキシ)−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル]−2−ピペリジンカルボン酸[製造例37参照]および2−[(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル]エチルアミン[J.Med.Chem,27(5),(1984),684−691]から、実施例1と同様の方法によって標記化合物を調製した。シリカゲルを用い、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア水溶液の容量比を100:0:0から99.4:1.4:0.2に変える溶剤勾配で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、2−[(2S)−2−[(2−[(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル]エチルアミノ)カルボニル]−1−ピペリジニル]−1,3−ベンゾオキサゾル−6−イル酢酸塩を白色発泡体として得た。
【0318】
【化128】
【0319】
製造例39/実施例40
(2S)−N−2−[(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル]エチル−1−(6−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル)−2−ピペリジンカルボキサミド
【0320】
【化129】
【0321】
2Nアンモニア水溶液(10ml)及びアセトン(20ml)を0℃において2−[(2S)−2−[(2−[(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル]エチルアミノ)カルボニル]−1−ピペリジニル]−1,3−ベンゾオキサゾル−6−イル酢酸塩(0.389g)[製造例38参照]に加えた。次いで反応混合物を冷蔵庫内に18時間放置後、溶剤を減圧除去した。残留水層を酢酸エチルで2回洗い、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、溶剤を減圧除去した。シリカゲルを用い、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア水溶液の容量比を99:1.75:0.25から97:3.5:0.5に変える溶剤勾配で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、(2S)−N−2−[(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル]エチル−1−(6−ヒドロキシ−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル)−2−ピペリジンカルボキサミド(0.2g)を白色発泡体として得た。
【0322】
【化130】
【0323】
旋光度:[α]D=−75.82゜c=0.1メタノール)
製造例40/実施例41
メチル(2S)−1−(6−ブロモ−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル)−2−ピペリジンカルボキシレート
【0324】
【化131】
【0325】
2,4,4,6−テトラブロモ−2,5−シクロヘキサジエン−1−オン(4.7g)を−10℃において10分間にわたってメチル(2S)−1−(1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル)−2−ピペリジンカルボキシレート(3.0g)[製造例2参照]のジクロロメタン(60ml)中の溶液に加えた。ついで反応混合物を室温に温めてジクロロメタンで希釈した。有機層を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗った後、1N水酸化ナトリウム溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧除去して、メチル(2S)−1−(6−ブロモ−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル)−2−ピペリジンカルボキシレート(3.7g)を紫色油状物として得た。
【0326】
【化132】
【0327】
製造例41/実施例42
メチル(2S)−1−(6−イソブチル−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル)−2−ピペリジンカルボキシレート
【0328】
【化133】
【0329】
イソブチルホウ酸(475mg)、炭酸カリウム(644mg)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(269mg)を窒素雰囲気中で逐次メチル(2S)−1−(6−ブロモ−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル)−2−ピペリジンカルボキシレート(790mg)[製造例40参照]のトルエン:テトラヒドロフラン(容量比;60:40)混合溶剤(20ml)中の溶液に加えた。ついで反応混合物を80℃に20時間加熱した後、溶剤を減圧除去して残留物を水とジクロロメタンの間に分配させた。有機層を分離して水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥して、溶剤を減圧除去した。シリカゲルを用い、容量比が80:20のヘキサン:酢酸エチルの溶剤系で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、メチル(2S)−1−(6−イソブチル−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル)−2−ピペリジンカルボキシレート(100mg)を油状物として得た。
【0330】
【化134】
【0331】
製造例42
(2S)−1−(6−イソブチル−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル)−2−ピペリジンカルボン酸
【0332】
【化135】
【0333】
メチル(2S)−1−(6−イソブチル−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル)−2−ピペリジンカルボキシレート[製造例41参照]および1N水酸化リチウム水溶液から、製造例3と同様の方法によって標記化合物を調製して、(2S)−1−(6−イソブチル−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル)−2−ピペリジンカルボン酸を発泡体として得た。
【0334】
【化136】
【0335】
製造例43
第三級ブチル2−クロロ−5,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾイミダゾール−1−カルボキシレート
【0336】
【化137】
【0337】
2−クロロ−5,6−ジフルオロ−1H−1,3−ベンゾイミダゾール[J.Med.Chem.1997,40(5),811]から、製造例21の方法によって標記化合物を調製した。
【0338】
【化138】
【0339】
製造例44
第三級ブチル2−クロロ−5−メチル−1H−1,3−ベンゾイミダゾール−1−カルボキシレート
【0340】
【化139】
【0341】
2−クロロ−4−メチル−1H−1,3−ベンゾイミダゾール[WO.9015058]から製造例21の方法によって標記化合物を調製した。
【0342】
【化140】
【0343】
製造例45
第三級ブチル2−クロロ−5−メチル−1H−1,3−ベンゾイミダゾール−1−カルボキシレート
【0344】
【化141】
【0345】
2−クロロ−5−メチル−1H−1,3−ベンゾイミダゾール[G.B.1015937]から製造例21の方法によって標記化合物を調製して、標記化合物をレギオ異性体の1:1混合物として得た。
【0346】
【化142】
【0347】
製造例46
4−フルオロ−1,3−ジヒドロ−2H−1,3−ベンゾイミダゾル−2−オン
【0348】
【化143】
【0349】
1,2−ジアミノ−3−フルオロベンゼン[J.O.C.1969,34(2),384]及び1,1′−カルボニルジイミダゾールから製造例24の方法によって標記化合物を調製した。
【0350】
【化144】
【0351】
元素分析:実測値:C,54.99;H,3.19;N,18.19%;C7H5FN2OはC,55.27;H,3.31;N,18.41%を必要とする。
製造例47
2−クロロ4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾイミダゾール
【0352】
【化145】
【0353】
4−フルオロ−1,3−ジヒドロ−2H−1,3−ベンゾイミダゾル−2−オン[製造例46参照]から製造例25の方法によって標記化合物を調製した。
【0354】
【化146】
【0355】
製造例48
第三級ブチル2−クロロ−4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾイミダゾール−1−カルボキシレート
【0356】
【化147】
【0357】
2−クロロ−4−フルオロ−1H−1,3−ベンゾイミダゾール[製造例47参照]から製造例21の方法によって標記化合物を調製した。
【0358】
【化148】
【0359】
製造例49
2−スルファニル−7−(メトキシ)カルボニル−1,3−ベンゾオキサゾール
【0360】
【化149】
【0361】
メチル2−ヒドロキシ−3−アミノベンゾエート(1.81g)のメタノール中の溶液にエチルキサントゲン酸カリウム(1.91g)を加えて、混合物を還流下で18時間加熱した。反応物を冷却して溶剤を減圧除去して、残留物を水に溶解した。この溶液に氷酢酸を加えて、生成した白色沈殿を真空濾過して捕集した。この固体を水洗し、乾燥して2−スルファニル−7−(メトキシ)カルボニル−1,3−ベンゾオキサゾール(1.59g)を白色粉末として得た。
【0362】
【化150】
【0363】
製造例50/実施例43
ベンジル(2S)−1−[7−(メトキシ)カルボニル−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル]−2−ピペリジンカルボキシレート
【0364】
【化151】
【0365】
2−スルファニル−7−(メトキシ)カルボニル−1,3−ベンゾオキサゾール(1.00g)[製造例49参照]をチオニルクロリド(4.9ml)に加え、次いでジメチルホルムアミド(0.37ml)を加えて、混合物を還流下で10分間加熱した。この混合物を冷却し、溶剤を減圧除去して残留物をキシレンと2回共沸させて淡褐色固体を得た。この固体を直ちにアセトニトリル(20ml)およびN−エチルジイソプロピルアミン(3.3ml)に溶解し、(2S)−2−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジニウムクロリド(1.22g)を加えた後、混合物を還流下で7時間加熱した。反応物を冷却して溶剤を減圧除去し、残留物を酢酸エチルに溶解して、逐次1Mクエン酸水溶液、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥して、溶剤を減圧除去した。シリカゲルを用い、容量比が5:1のヘキサン:酢酸エチルの溶剤系で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、ベンジル(2S)−1−[7−(メトキシ)カルボニル−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル]−2−ピペリジンカルボキシレート(0.44g)を橙色ガムとして得た。
【化152】
【0366】
正確な質量測定値:C22H23N2O5(MH+)は395.1607を必要とする。実測値:395.1610。
製造例51
(2S)−1−[7−(メトキシ)カルボニル−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル]−2−ピペリジンカルボン酸
【0367】
【化153】
【0368】
ベンジル(2S)−1−[7−(メトキシ)カルボニル−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル]−2−ピペリジンカルボキシレート[製造例50参照]から、製造例18と同様の方法で標記化合物を調製して、(2S)−1−[7−(メトキシ)カルボニル−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル]−2−ピペリジンカルボン酸を褐色ガムとして得た。
【0369】
【化154】
【0370】
正確な質量測定値:C15H16N2O5(M+)は304.1059を必要とする。実測値:304.1064。
製造例52/実施例44
ベンジル(2S)−1−[5,6−ジメチル−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル]−2−ピペリジンカルボキシレート
【0371】
【化155】
【0372】
2−クロロ−5,6−ジメチル−1,3−ベンゾオキサゾール[J.Med.Chem.(1972),15,523−9参照]及び(2S)−2−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジン[EP 530167 Al 930303参照]から、製造例2と同様の方法で標記化合物を調製した。シリカゲルを用い、ヘキサン:酢酸エチルの容量比を100:0から80:20に変える溶剤勾配で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製して、ベンジル(2S)−1−[5,6−ジメチル−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル]−2−ピペリジンカルボキシレートを黄色固体として得た。
【0373】
【化156】
【0374】
製造例53
(2S)−1−[5,6−ジメチル−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル]−2−ピペリジンカルボン酸
【0375】
【化157】
【0376】
ベンジル(2S)−1−[5,6−ジメチル−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル]−2−ピペリジンカルボキシレート[製造例52参照]から製造例18と同様の方法により標記化合物を調製して、(2S)−1−[5,6−ジメチル−1,3−ベンゾオキサゾル−2−イル]−2−ピペリジンカルボン酸を白色発泡体として得た。
【0377】
【化158】
【0378】
生物学的データ
本発明の物質のFKBP阻害性を実証するために、前記のようにFKBP−12および/またはFKBP−52に対して実施例3、11、12、17、18、19、27および31の化合物を試験した。IC50およびKi,appについて1μM未満の値が認められた。
Claims (50)
- 式(I)の化合物:
XはO、S、NH又はN(C1-6アルキル)であり;
R1、R2、R3及びR4は、各々独立に、H、OH、OCO(C1-6アルキル)、CO2(C1-6アルキル)、CONH2、CONH(C1-6アルキル)、CON(C1-6アルキル)2、ハロ、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルオキシ、C2-6アルケニル、アリール1、ハロ及びC3-7シクロアルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル、並びにフルオロ及びC3-7シクロアルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシであり;
Aは3つまでのC1-6アルキル基で置換されていてもよい非分岐C3-5アルキレンであり;
DはO又はSであり;
EはO、S、NH、N(C1-6アルキル)又はCR11R12であり;
GはC1-14アルキル又はC2-14アルケニルであって、これらは各々、ハロ、アリール、C1-4アルコキシ、シクロalk、het及びNR5R6から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R5及びR6は、各々独立にHもしくはC1-6アルキルであるか、又は、それらが結合する窒素原子と共に、NR7、O及びS(O)pから選択される別のヘテロ部分を含んでいてもよい4ないし7員複素環を形成し、該4ないし7員複素環はC1-6アルキル及びC1-6アルコキシから独立に選択される3つまでの置換基で置換されていてもよく;
R7はH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、COR8、SO2R8、CONR9R10、CO2R8又はSO2NR9R10であり;
R8はC3-7シクロアルキル、C2-6アルケニル、アリール1、又はC3-7シクロアルキルもしくはアリール1で置換されていてもよいC1-6アルキルであり;
R9及びR10は、各々独立に、H、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルキル、又はC3-7シクロアルキルもしくはアリールで置換されていてもよいC1-6アルキルであり;
R11及びR12は、各々独立に、H、アリール、C2-8アルケニル又はC1-8アルキルであって、該C2-8アルケニル及びC1-8アルキル基はハロ、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、シクロalk、OH、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニルオキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、NH2、アリール及びhetから独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
pは0、1又は2であり;
ここで、“アリール”はフェニル又はナフチルを意味し、これらの各々は、1つ以上のハロもしくはC3-7シクロアルキル基で置換されていてもよいC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニルオキシ、OH、ハロ、NO2、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、フェニル及びNH2から独立に選択される3つまでの置換基で置換されていてもよく;
“アリール1”はフェニル、ナフチル又はベンジルを意味し、これらの各々は、1つ以上のハロもしくはC3-7シクロアルキル基で置換されていてもよいC1-6アルキル、C1-6アルコキシ及びハロから独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよく;
“シクロalk”は、C2-6アルケニル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニルオキシ、OH、ハロ、及び1つ以上のハロで置換されていてもよいC1-6アルキルから独立に選択される3つまでの置換基で置換されていてもよいC3-8シクロアルキルであり;
並びに“het”は、O、N及びSから独立に選択される1ないし3個のヘテロ原子を含み、1つ以上のハロもしくはC3-7シクロアルキル基で置換されていてもよいC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニルオキシ、OH、ハロ、NO2、フェニルオキシ、ベンジルオキシ及びNH2から独立に選択される3つまでの置換基で置換されていてもよい5もしくは6員単環式又は8、9もしくは10員二環式複素環を意味し;
ただし、該化合物はメチル1−(5−クロロ−2−ベンゾキサゾリル)プロリンではない。)
もしくは薬学的に許容し得る塩、又はそのいずれかの溶媒和物。 - XがO又はNHである請求項1に記載される化合物。
- R1、R2、R3及びR4のうちの少なくとも2つがHである請求項1又は2のいずれかに記載の化合物。
- R1がH、ハロ又はCO2(C1-6アルキル)である請求項1ないし3のいずれかに記載の化合物。
- R2がH、ハロ、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルオキシ、C2-6アルケニル、ハロ及びC3-7シクロアルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル、又はフルオロ及びC3-7シクロアルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシである請求項1ないし4のいずれかに記載の化合物。
- R3がH、ハロ、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルオキシ、C2-6アルケニル、ハロ及びC3-7シクロアルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル、又はフルオロ及びC3-7シクロアルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシである請求項1ないし5に記載の化合物。
- XがO又はNHであり、かつR2及びR3が各々独立にH、ハロ又はCF3である請求項1ないし6のいずれかに記載の化合物。
- R4がH、ハロ又はC1-6アルキルである請求項1ないし7のいずれかに記載の化合物。
- Aが非分岐C3-5アルキレンである請求項1ないし8のいずれかに記載の化合物。
- DがOである請求項1ないし9のいずれかに記載の化合物。
- EがNHである請求項1ないし10のいずれかに記載の化合物。
- GがC1-14アルキル又はC2-14アルケニルであり、これらの各々がhet、アリール、シクロalk又はNR5R6から独立に選択される置換基で一もしくは二置換されている請求項1ないし11のいずれかに記載の化合物。
- R1がH又はCO2CH3である請求項1ないし13のいずれかに記載の化合物。
- R2がH、ハロ、ハロ及びC3-7シクロアルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル、又は1つ以上のC3-7シクロアルキル基で置換されていてもよいC1-6アルコキシである請求項1ないし6及び8ないし14のいずれか1項に記載の化合物。
- R3がH、ハロ、ハロ及びC3-7シクロアルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル、又は1つ以上のC3-7シクロアルキル基で置換されていてもよいC1-6アルコキシである請求項1ないし6及び8ないし14のいずれか1項に記載の化合物。
- R4がH又はCH3である請求項1ないし16のいずれかに記載の化合物。
- Aが(CH2)4である請求項1ないし17のいずれかに記載の化合物。
- GがC2-4アルキル又はC2-4アルケニルであり、これらの各々がNR5R6で末端が一置換されている請求項1ないし18のいずれかに記載の化合物。
- R2がH、ハロ、1つ以上のハロで置換されていてもよいC1-4アルキル又はC1-4アルコキシである請求項1ないし6及び8ないし19のいずれか1項に記載の化合物。
- R3がH、ハロ、1つ以上のハロで置換されていてもよいC1-4アルキル又はC1-4アルコキシである請求項1ないし6及び8ないし20のいずれか1項に記載の化合物。
- GがC2-4アルキル又はC2-4アルケニルであり、これらの各々がNR5R6で末端が一置換されており、ここで、R5及びR6は各々独立にHもしくはC1-6アルキルであるか、又は、それらが結合する窒素原子と共に、NR7もしくはOから選択される別のヘテロ部分を含んでいてもよく、かつC1-6アルキル及びC1-6アルコキシから独立に選択される3つまでの置換基で置換されていてもよい5ないし7員環を形成し、ここで、R7はH、C1-6アルキル、COR8又はCONR9R10である請求項1ないし21のいずれかに記載の化合物。
- R2がH、F、I、Br、Cl、CH3、C2H5、CH2CH(CH3)2、CF3、OCH3又はOCH(CH3)2である請求項1ないし6及び8ないし22のいずれか1項に記載の化合物。
- R3がH、F、I、Br、Cl、CH3、C2H5、CH2CH(CH3)2、CF3、OCH3又はOCH(CH3)2である請求項1ないし6及び8ないし23のいずれか1項に記載の化合物。
- Gが(CH2)mNR5R6であり、ここで、mは2、3もしくは4であり、並びにR5及びR6は各々が共にHであるか、又は、それらが結合する窒素原子と共に、(CH2)m部分に直接結合する環窒素に対して4位に別のヘテロ部分を含んでいてもよく、該ヘテロ部分はNH、NCOCH3、NCH3、NCONHCH(CH3)2もしくはOから選択され、かつ(CH2)m部分に直接結合する環窒素に隣接する環原子上で2つまでのCH3置換基で置換されていてもよい6員環を形成する請求項1ないし24のいずれかに記載の化合物。
- R2がH、F、Cl、Br、I又はCF3である請求項1ないし25のいずれかに記載の化合物。
- R3がH、F、Cl、Br、I又はCF3である請求項1ないし26のいずれかに記載の化合物。
- Gが(CH2)2NR5R6であり、ここで、R5及びR6は両者ともHであるか、又は、それらが結合する窒素原子と共に、(CH2)m部分に直接結合する環窒素に対して4位に別のヘテロ部分を含んでいてもよく、該ヘテロ部分はNH、NCOCH3、NCH3、NCONHCH(CH3)2もしくはOから選択され、かつ(CH2)2部分に直接結合する環窒素に隣接する環原子上で2つまでのCH3置換基で置換されていてもよい6員環を形成する請求項1ないし27のいずれかに記載の化合物。
- (2S)−1−(1,3−ベンゾキサゾル−2−イル)−N2−2−[(シス)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル]エチル−2−ピペリジンカルボキサミド;
(2S)−1−(1,3−ベンゾキサゾル−2−イル)−N2−2−[(シス)−2,4,6−トリメチル−1−ピペラジニル]エチル−2−ピペリジンカルボキサミド;
(cis)−4−〔2−(〔(2S)−1−(1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−2−ピペリジニル〕カルボニルアミノ)エチル〕−N1−イソプロピル−3,5−ジメチル−1−ピペラジンカルボキサミド:
(2S)−1−(1,3−ベンズオキサゾール−2−イル)−N2−〔2−(3,5−ジメチルモルホリノ)エチル〕−2−ピペリジンカルボキサミド;
(2S)−N2−2−〔(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル〕エチル−1−〔6−(トリフルオロメチル)−1H−1,3−ベンズイミダゾール−2−イル〕−2−ピペリジンカルボキサミド;
一般式:
(2S)−N2−2−〔(cis)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル〕エチル−1−〔5,6−ジメチル−1,3−ベンズオキサゾール−2−イル〕−2−ピペリジンカルボキサミド;並びに
それらの塩及び溶媒和物
から選択される請求項1に記載の化合物。 - 請求項1ないし30のいずれかに記載の化合物を薬学的に許容し得る賦形剤、希釈剤もしくは担体と共に含み、他の神経栄養性薬剤を含んでいてもよい医薬組成物。
- 医薬として用いるための、請求項1ないし30のいずれかに記載の化合物。
- ニューロン変性を治療するための医薬の製造のための、請求項1ないし30のいずれか1項に記載の但し書きなしでの化合物の使用。
- ニューロンの再生及び成長を促成するための医薬の製造のための、請求項1ないし30のいずれか1項に記載の但し書きなしでの化合物またはそれを含む組成物の使用。
- 神経学的疾患又は障害を治療するための医薬の製造のための、請求項1ないし30のいずれか1項に記載の但し書きなしでの化合物の使用。
- 神経学的疾患又は障害が老人性痴呆症及び他の痴呆症、筋萎縮性側索硬化症及び他の形態の運動ニューロン疾患、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、発作に関連する神経学的欠損、中枢又は末梢神経系に影響を及ぼす全ての形態の変性性疾患、全ての形態の筋ジストロフィー、進行性筋萎縮、進行性延髄性筋萎縮、中枢又は末梢神経系に対する物理的又は外傷性の損傷、ヘルニア様、破裂性、又は脱出性椎間板症候群、頚部脊椎症、神経叢障害、胸郭出口症候群、全ての形態の末梢神経障害、三叉神経痛、舌咽神経痛、顔面麻痺、中枢又は末梢神経系の損傷を生じる全ての形態の自己免疫関連疾患、神経系のAIDS関連障害、ダプソンチック、視神経の延髄及び延髄後障害、聴覚障害、並びにプリオン疾患からなる群より選択される請求項35に記載の使用。
- 神経学的疾患又は障害が老人性痴呆症もしくは他の痴呆症、筋萎縮性側索硬化症もしくは他の形態の運動ニューロン疾患、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、発作に関連する神経学的欠損、中枢もしくは末梢神経系に対する物理的又は外傷性の損傷、末梢神経障害、多発性硬化症又は聴覚障害である請求項36に記載の使用。
- ニューロン変性を治療するための医薬組成物であって、有効量の但し書きなしの請求項1ないし30のいずれか1項に記載の化合物、又は請求項31に記載の組成物を含む組成物。
- ニューロンの再生及び成長を促進するための医薬組成物であって、有効量の但し書きなしの請求項1ないし30のいずれか1項に記載の化合物、又は請求項31に記載の組成物を含む組成物。
- 神経学的疾患又は障害を治療するための医薬組成物であって、有効量の但し書きなしの請求項1ないし30のいずれか1項に記載の化合物、又は請求項31に記載の組成物を含む組成物。
- 神経学的疾患又は障害が老人性痴呆症及び他の痴呆症、筋萎縮性側索硬化症及び他の形態の運動ニューロン疾患、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、発作に関連する神経学的欠損、中枢又は末梢神経系に影響を及ぼす全ての形態の変性性疾患、全ての形態の筋ジストロフィー、進行性筋萎縮、進行性延髄性筋萎縮、中枢又は末梢神経系に対する物理的又は外傷性の損傷、ヘルニア様、破裂性、又は脱出性椎間板症候群、頚部脊椎症、神経叢障害、胸郭出口症候群、全ての形態の末梢神経障害、三叉神経痛、舌咽神経痛、顔面麻痺、中枢又は末梢神経系の損傷を生じる全ての形態の自己免疫関連疾患、神経系のAIDS関連障害、ダプソンチック、視神経の延髄及び延髄後障害、聴覚障害、並びにプリオン疾患からなる群より選択される請求項40に記載の医薬組成物。
- 神経学的疾患又は障害が老人性痴呆症もしくは他の痴呆症、筋萎縮性側索硬化症もしくは他の形態の運動ニューロン疾患、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、発作に関連する神経学的欠損、中枢もしくは末梢神経系に対する物理的又は外傷性の損傷、末梢神経障害、多発性硬化症又は聴覚障害である請求項41に記載の医薬組成物。
- XがO又はSであり、DがOであり、かつEがO、S、NH又はN(C1-6アルキル)である請求項1に記載の式(I)の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の製造方法であって、下記式の化合物:
- XがNHである請求項1に記載の式(I)の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の製造方法であって、式(IVA)又は(IVB)の化合物:
- EがCR11R12である請求項1に記載の式(I)の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の製造方法であって、請求項44及び45に記載の式(IV)、(IVA)又は(IVB)の化合物と有機金属種MnCR11R12G(このとき、Mは単一の金属又は金属の組み合わせであり、nは1以下である。)との反応を含む方法。
- DがSである請求項1に記載の式(I)の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の製造方法であって、DがOである対応する式(I)の化合物とイオウ求核体との反応を含む方法。
- 請求項44に記載の式(IV)の化合物、又はそれらの塩
(ただし、XがOであり、R1がHであり、R2がHであり、R3がClであり、R4がHであり、Aがプロピレンであり、及びL2がOCH3である化合物;及び
XがSであり、R1がCH(CH3)2であり、R2がOHであり、R3がCH(CH3)2であり、R4がHであり、Aがプロピレンであり、及びL2がOHである化合物
を除く。)。 - 請求項45に記載の式(IVA)もしくは(IVB)に記載の化合物、又はそれらの塩。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB9815696.1 | 1998-07-20 | ||
GBGB9815696.1A GB9815696D0 (en) | 1998-07-20 | 1998-07-20 | Heterocyclics |
PCT/IB1999/001227 WO2000005231A1 (en) | 1998-07-20 | 1999-07-01 | Fkbp inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2002521381A JP2002521381A (ja) | 2002-07-16 |
JP3545341B2 true JP3545341B2 (ja) | 2004-07-21 |
Family
ID=10835773
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000561187A Expired - Fee Related JP3545341B2 (ja) | 1998-07-20 | 1999-07-01 | Fkbp阻害剤 |
Country Status (45)
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9815696D0 (en) * | 1998-07-20 | 1998-09-16 | Pfizer Ltd | Heterocyclics |
GB9815880D0 (en) * | 1998-07-21 | 1998-09-16 | Pfizer Ltd | Heterocycles |
GB0008939D0 (en) | 2000-04-11 | 2000-05-31 | Glaxo Group Ltd | Process for preparing substituted benzimidazole compounds |
US6821731B2 (en) * | 2000-11-28 | 2004-11-23 | Wyeth | Expression analysis of FKBP nucleic acids and polypeptides useful in the diagnosis of prostate cancer |
US7186518B2 (en) * | 2003-11-21 | 2007-03-06 | Dade Behring Inc. | Method and composition useful for determining FK 506 |
US8354557B2 (en) | 2008-06-17 | 2013-01-15 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of deuterated morpholine derivatives |
DE102008060549A1 (de) | 2008-12-04 | 2010-06-10 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Wirkstoff-Peptid-Konstrukt zur extrazellulären Anreicherung |
TWI534142B (zh) | 2011-03-15 | 2016-05-21 | 大正製藥股份有限公司 | Azole derivatives |
EP2705856A1 (en) | 2012-09-07 | 2014-03-12 | Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e.V. | Compounds for the treatment of neurodegenerative disorders |
CN106138044B (zh) * | 2016-07-15 | 2017-05-03 | 鲁俊东 | 一种治疗腰椎间盘突出症的药物 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FI91859C (fi) * | 1987-06-17 | 1994-08-25 | Eisai Co Ltd | Analogiamenetelmä antiallergisena aineena aktiivisen bentsotiatsolijohdannaisen valmistamiseksi |
FR2696176B1 (fr) * | 1992-09-28 | 1994-11-10 | Synthelabo | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
CO4520280A1 (es) * | 1993-10-26 | 1997-10-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | Derivados de pirrolidina, inhibidores de la bioscientesis de leucotrienos |
US5801187A (en) * | 1996-09-25 | 1998-09-01 | Gpi-Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic esters and amides |
GB9700597D0 (en) * | 1997-01-14 | 1997-03-05 | Sandoz Pharma Uk | Organic compounds |
US5721256A (en) * | 1997-02-12 | 1998-02-24 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Method of using neurotrophic sulfonamide compounds |
GB9815696D0 (en) * | 1998-07-20 | 1998-09-16 | Pfizer Ltd | Heterocyclics |
GB9815880D0 (en) * | 1998-07-21 | 1998-09-16 | Pfizer Ltd | Heterocycles |
US6509464B1 (en) * | 1999-07-15 | 2003-01-21 | Pfizer Inc | FKBP inhibitors |
-
1998
- 1998-07-20 GB GBGB9815696.1A patent/GB9815696D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-01-07 UA UA2001010434A patent/UA60368C2/uk unknown
- 1999-06-30 HN HN1999000101A patent/HN1999000101A/es unknown
- 1999-07-01 CA CA002338276A patent/CA2338276C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-01 HU HU0103020A patent/HUP0103020A3/hu unknown
- 1999-07-01 ID IDW20010154A patent/ID27022A/id unknown
- 1999-07-01 DE DE69903319T patent/DE69903319T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-01 KR KR1020017000834A patent/KR20010083130A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-07-01 JP JP2000561187A patent/JP3545341B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-01 EA EA200100051A patent/EA200100051A1/ru unknown
- 1999-07-01 CZ CZ2001224A patent/CZ2001224A3/cs unknown
- 1999-07-01 AU AU43855/99A patent/AU756769B2/en not_active Ceased
- 1999-07-01 WO PCT/IB1999/001227 patent/WO2000005231A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-07-01 BR BR9912307-0A patent/BR9912307A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-07-01 NZ NZ508839A patent/NZ508839A/xx unknown
- 1999-07-01 OA OA1200100024A patent/OA11586A/en unknown
- 1999-07-01 TR TR2001/00133T patent/TR200100133T2/xx unknown
- 1999-07-01 IL IL14024399A patent/IL140243A0/xx unknown
- 1999-07-01 SK SK70-2001A patent/SK702001A3/sk unknown
- 1999-07-01 AT AT99926683T patent/ATE225346T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-07-01 DK DK99926683T patent/DK1098894T3/da active
- 1999-07-01 AP APAP/P/2001/002045A patent/AP2001002045A0/en unknown
- 1999-07-01 EP EP99926683A patent/EP1098894B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-01 ES ES99926683T patent/ES2183567T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-01 EE EEP200100043A patent/EE200100043A/xx unknown
- 1999-07-01 YU YU83100A patent/YU83100A/sh unknown
- 1999-07-01 CN CN99810385A patent/CN1315951A/zh active Pending
- 1999-07-01 PL PL99345705A patent/PL345705A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-07-01 PT PT99926683T patent/PT1098894E/pt unknown
- 1999-07-01 SI SI9930120T patent/SI1098894T1/xx unknown
- 1999-07-12 PA PA19998477601A patent/PA8477601A1/es unknown
- 1999-07-15 US US09/354,193 patent/US6166011A/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-16 PE PE1999000722A patent/PE20000867A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-07-19 GT GT199900113A patent/GT199900113A/es unknown
- 1999-07-19 TN TNTNSN99146A patent/TNSN99146A1/fr unknown
- 1999-07-19 MA MA25689A patent/MA26661A1/fr unknown
- 1999-07-19 DZ DZ990148A patent/DZ2848A1/xx active
- 1999-07-19 CO CO99045678A patent/CO5080761A1/es unknown
- 1999-07-19 AR ARP990103543A patent/AR016501A1/es not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-12-29 IS IS5799A patent/IS5799A/is unknown
-
2001
- 2001-01-09 ZA ZA200100229A patent/ZA200100229B/en unknown
- 2001-01-18 NO NO20010299A patent/NO20010299L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-01-19 HR HR20010053A patent/HRP20010053A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-02-14 BG BG105249A patent/BG105249A/xx unknown
-
2002
- 2002-03-26 HK HK02102302.7A patent/HK1040706A1/zh unknown
-
2003
- 2003-04-01 US US10/404,524 patent/US20040058905A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6372736B1 (en) | Heterocyclic compounds as inhibitors of rotamase enzymes | |
JP3668133B2 (ja) | ロータマーゼ酵素の阻害剤としての複素環式化合物 | |
US20080090797A1 (en) | {Beta}-Lactamyl vasopression V1a antagonists and methods of use | |
WO2006102308A2 (en) | Beta-lactamyl vasopressin v1b antagonists | |
JPH09501439A (ja) | ニューロキニンアンタゴニストとして有用な複素環 | |
KR20100126706A (ko) | 인다졸 유도체 | |
JP3545341B2 (ja) | Fkbp阻害剤 | |
US5444074A (en) | Piperidine tachykinin receptor antagonists | |
US6495549B1 (en) | FKBP inhibitors | |
US20040259914A1 (en) | N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity | |
MXPA00008623A (es) | Compuestos heterociclicos como inhibidores de enzimas rotamasas |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20040116 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20040309 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20040407 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |