MXPA00008623A - Compuestos heterociclicos como inhibidores de enzimas rotamasas - Google Patents
Compuestos heterociclicos como inhibidores de enzimas rotamasasInfo
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Abstract
Los compuestos de la fórmula:en la que R1, Y, W, A y R2 son como se han definido anteriormente, son inhibidores de enzimas rotamasas, en particular, FKBP-12 y FKBP-52. Por lo tanto, los compuestos moderan la regeneración y extensión neuronal y pueden usarse para el tratamiento de trastornos neurológicos producidos por enfermedades neurodegenerativas y lesiones nerviosas.
Description
COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE ENZIMAS ROTAMASAS
Esta invención se refiere a derivados de 2-heteroaril-pirrolidina, -piperídina y -homopiperidina, a procedimientos para su preparación, a intermedios usados en su preparación, a composiciones que los contienen y a los usos de tales derivados. Se ha publicado que el inmunosupresor FK-506 promueve el crecimiento de neuritas in vitro en modelos de líneas de células neuronales y de cultivo (véase Lyons et al, Pro. Natl. Acad. Sci., 1994, 91, 3191-3195 y Snyder et a], Nature Medicine, 1995, 1 , 32-37). Los documentos WO-A-96/40140, WO-A-96/40633 y WO-A-97/16190 describen compuestos que tienen actividad neurotrófica pero que carecen de acción inhibidora en la proteína fosfatasa calcineurina y que, por lo tanto, no tienen actividad inmunosupresora. En el documento WO-A-96/40140 y WO-A-96/40633, se ha sugerido que el efecto neurotrófico de estos compuestos está mediado, al menos en parte, por una interacción de alta afinidad con las proteínas de unión de FK-506, tales como FKBP-12 o FKBP-52. Sin embargo, actualmente se desconoce el mecanismo por el que esta interacción con inmunofilinas del tipo FKBP produce un efecto neurotrófico. Se ha explorado el intervalo de actividad neurotrófica que puede conseguirse mediante el uso de esta clase de compuestos neurotróficos/no inmunosupresores y se ha observado que puede promoverse la regeneración de axones después del aplastamiento del nervio facial y el facial y el aplastamiento del nervio ciático en la rata. También se ha observado que los compuestos descritos en este documento promovían la regeneración funcional de neuronas de dopamina dañadas con la toxina MPTP, en ratones. Además, se informó que los compuestos descritos en este documento promovían la restauración de la inervación estriatal en la rata después de la lesión de neuronas dopaminérgicas con 6-hidroxidopamina (véase Hamilton & Steiner, Current Pharmaceutical Design, 1997, 3, 405-428). Ahora se ha observado que los presentes compuestos son agentes neurotróficos que tienen afinidad por las inmunofilinas de tipo FKBP. En particular, son potentes inhibidores de la actividad enzimática y, especialmente, de la actividad cis-trans prolil isomerasa (rotamasa) de las inmunofilinas de tipo FKBP, particularmente la inmunofilina FKBP-12. Los presentes compuestos no inhiben significativamente la proteína fosfatasa calcineurina y, por lo tanto, carecen de cualquier actividad inmunosupresora significativa. Por lo tanto, los presentes compuestos moderan la degeneración neuronal y promueven la regeneración y extensión neuronal, y pueden usarse para el tratamiento de trastornos neurológicos producidos por enfermedades neurodegenerativas u otros trastornos que implican lesiones nerviosas. Los trastornos neurológicos que pueden tratarse incluyen demencia senil (enfermedad de Alzheimer) y otras demencias, esclerosis lateral amiotrófica y otras formas de enfermedad de las neuronas motoras, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, déficits neurológicos asociados con accidentes cerebro vasculares, todas las formas de enfermedades degenerativas que afectan al sistema nervioso central o periférico (por ejemplo, atrofias del tallo cerebelar-encefálico, síndromes de ataxias progresivas), todas las formas de distrofia muscular, atrofias musculares progresivas, atrofia muscular bulbar progresiva, lesión física o traumática en el sistema nervioso central o periférico (por ejemplo, médula espinal), síndromes de hernias, roturas o prolapso de discos invertebrales, espondilosis cervical, trastornos de plexo, síndromes de salida torácica, todas las formas de neuropatía periférica (tanto diabética como no diabética), neuralgia trigeminal, neuralgia glosofaríngea, Parálisis de Bell, todas las formas de enfermedades relacionadas con el sistema auto-inmune que producen lesiones del sistema nervioso central o periférico (por ejemplo, esclerosis múltiple, miastenia gravis, síndrome de Guillain-Barré), trastornos del sistema nervioso relacionados con el SIDA, tics de Dapsone, afecciones bulbares y retrobulbares del nervio óptico (por ejemplo, retinopatías y neuritis retrobulbar), trastornos auditivos tales como tinnitus y enfermedades provocadas por priones. Preferiblemente, los presentes compuestos pueden usarse para el tratamiento de la demencia senil (enfermedad de Alzheimer) u otra demencia, esclerosis lateral amiotrófica u otra forma de enfermedad de las neuronas motoras, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, un déficit neurológico asociado con accidentes cerebro vasculares, lesiones físicas o traumáticas en el sistema nervioso central o periférico (por ejemplo, médula espinal), una neuropatía periférica (diabética o no diabética), esclerosis múltiple o un trastorno auditivo tal como tinnitus. La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula:
(I)
o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que R es un grupo de anillo heteroarilo de 5 ó 6 eslabones que contiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos de nitrógeno, o 1 heteroátomo de oxígeno o azufre y, opcionalmente, 1 ó 2 heteroátomos de nitrógeno, estando dicho grupo heteroarilo unido al átomo de carbono adyacente por un átomo de carbono del anillo y opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, cada uno, independientemente, entre alquilo Ci-Cß, alquenilo C2-C6, -X-(cicloalquilo C3-C7), -X-arilo, -X-het, -X-OH, -X-(alcox¡ C1-C4), -X-CO2R5, -X-CN, y -X-NR3R4; R2 es H, fenilo o cicloalquilo C3-C7, estando dicho fenilo o cicloalquilo opcionalmente condensado con benceno o con cicloalquilo C3-C y opcionalmente sustituido, incluyendo en la porción condensada con benceno o cicloalquilo, con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, cada uno, independientemente entre alquilo CI-CT, alcoxi C1-C6, -OH, -(alquileno C?-Ce)OH, halo y halo(alquileno Ci-Cß)-, o R2 es un grupo de anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 eslabones que contienen 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos de nitrógeno, o 1 heteroátomo de oxígeno o azufre y, opcionalmente, 1 ó 2 heteroátomos de nitrógeno, estando dicho grupo heterocíclico saturado o parcial o totalmente insaturado, opcionalmente condensado con benceno y opcionalmente sustituido, incluyendo en la porción condensada con benceno, con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, cada uno, independientemente entre alquilo Ci-Cß, alcoxi Ci-Cß, halo, halo(alquileno Ci-Cß)- y -CO2R5; estando dicho grupo R2 unido a W por cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo mono- o bicíclico; cada uno de R3 y R4 se selecciona independientemente entre H, alquilo CI-CT, cicloalquilo C3-C6 y -(alquileno Ci-CßXcicloalquilo C3-C6) o, cuando se toman conjuntamente, representan un grupo alquileno C3-C6 no ramificado que contiene opcionalmente O o NR5; R5 es H, alquilo CI-CT, cicloalquilo C3-C6, -(alquileno C1-CßXcicloalquilo C3-CT) O -(alquileno C?-Ce)arilo; A es alquileno C3-C5 no ramificado opcionalmente sustituido con alquilo CI-CT; W es un enlace directo, alquileno Ci-Cß o alquenileno C2-C6; X es un enlace directo, alquileno Ci-Cß o -(alquileno Co-CßJ-Z-(alquileno Co-Ce)-; Y es SO2, carbonilo, -CONR5-, -CO.CO-, -CH2CO-, -CS.CO-,
-CO.CS- o -CO.CH(OH)-; Z es O, S, -CR5NR3R4-, -CR5NR5(CO2R5)-, -CR5(arilo1)-, -NR5-, -NR5CO2-, -CONR5- o -NR5CO-;
"arilo" es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionados, cada uno, independientemente entre alquilo Ci-Cß, -(alquileno C?-C6)OH, alcoxi Ci-Ce, -(alquileno Ci-CßXalcoxi Ci-Cß), halo, halo(alquileno Ci-Cß)-, -NR3R4, -(alquileno C?-C6)NR3R4, -O(alquileno C?-C6)NR3R4 y -(alquileno Ci-C6)(ftalim¡do); "arilo1" es feniio opcionaimente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, cada uno, independientemente entre alquilo Ci-Cß, alcoxi CI-CT, -(alquileno Ci-CßXalcoxi CI-CT), halo y halo(alquileno CI-CT)-; y "het" es un grupo de anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 eslabones que contiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos de nitrógeno, o 1 heteroátomo de oxígeno o azufre y, opcionalmente, 1 ó 2 heteroátomos de nitrógeno, estando dicho grupo heterocíclico saturado o parcial o totalmente insaturado, o "het" es azetidinilo, estando dicho "het" opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, cada uno, independientemente entre alquilo Ci-Cß, -(alquileno C?-Ce)(cicloalquilo C3-C7), alcoxi Ci-Cß, cicloalquilo C3-C7, -(alquileno C1-C6)(alcoxi C?-C6), halo, halo(alquileno C?-C6)-, -NR3R4, -CO2R5, -(alquileno C1-C6)arilo y -(alquileno C?-C6)NR3R4: con las condiciones de que (a) el grupo heteroarilo de R1 no esté sustituido con -(alquileno Co-Ce)-Z-(alquileno Co)(-OH, -alcoxi C1-C , -CN o -NR3R4) cuando Z es O, S, -NR5-, -NR5CO2- o -CONR5; y (b) cuando W es un enlace directo, R es sólo H cuando Y es
CONR -; (c) cuando A es alquileno C3, Y es sulfonilo, W es un enlace directo y R2 es fenilo para-metil sustituido, entonces R1 no es
(d) cuando A es alquileno C4, Y es carbonilo, W es alquileno C y
R2 es H, entonces R1 no es
(e) cuando A es alquileno C4, Y es carbonilo, W es un enlace directo y R2 es 3-hidroxi-fenilo, entonces R1 no es
(f) cuando A es alquileno C3, Y es carbonilo, W es un enlace directo y R2 es fenilo, entonces R1 no es 2-furilo. Las negaciones (c) a (f) están basadas en los siguientes documentos: Agr. Biol. Chem. (1971), 35(10), 1572-1577; Tetrahedron Lett. (1981), 22(2), 141-144; documento WO-A-9703973 publicado el 6 de Febrero de 1997 y Chemical Abstracts, vol. 56, no. 11 , resumen no. 13001g. Con las negaciones (c) a (f) anteriores, los compuestos mencionados anteriormente para la fórmula (I) son nuevos. Sin embargo, si se requieren una o más negaciones para alcanzar la validez, pueden basarse en las siguientes negaciones: (c) cuando A es alquileno C3 e Y es sulfonilo, W es un enlace directo y R2 está sustituido con fenilo, entonces R1 no es una triazina diamino sustituida (se refiere a la negación (c) mencionada anteriormente); (d) cuando Y-W-R2 no representa un grupo acilo C1-C4, entonces R1 es un grupo furanilo opcionalmente sustituido (se refiere a las condiciones (d) y (f) mencionadas anteriormente); y (e) cuando R1 no es un oxazol disustituido con arilo (se refiere a la negación (e) mencionada anteriormente). A lo largo de las definiciones anteriores, "halo" significa flúor, cloro, bromo o yodo y grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alquileno y alquenileno que contienen el número de átomos de carbono requerido que, excepto cuando se indica, pueden ser de cadena ramificada o no ramificada. Cuando R3 y R4 tomados conjuntamente representan alquileno C3-C6 no ramificado que opcionalmente contiene O o NR5, el heteroátomo puede estar en una posición terminal o en una posición intermedia en el grupo alquileno C3-C6 no ramificado. Los ejemplos de tales grupos -NR3R4 incluyen piperazino y morfolino. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) ¡ncluyen las sales de adición de ácidos y las sales de bases de los mismos. Las sales de adición de ácidos adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas y sus ejemplos son sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, fosfato, hidrógeno fosfato, acetato, maleato, fumarato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, succinato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p_-toluenosulfonato y pamoato. Las sales de bases adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas, y son ejemplos las sales de sodio, potasio, aluminio, calcio, magnesio, cinc y dietanolamina. Para una informe acerca de las sales adecuadas véase Berge et al, J. Pharm. Sci., 1977, 66 1-19. Los solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) incluyen los hidratos de los mismos. Dentro del presente alcance de los compuestos de la fórmula (I), también se ¡ncluyen los polimorfos y derivados marcados de forma radiactiva de los mismos. Un compuesto de la fórmula (I) contiene uno o más átomos de carbono asimétricos y, por lo tanto, existe en dos o más formas estereoisoméricas. Cuando un compuesto de la fórmula (I) contiene un grupo alquenilo o alquenileno, también pueden aparecer los isómeros cis (E) y trans (Z). La presente invención incluye los estereoisómeros individuales de los compuestos de la fórmula (I) y, cuando sea apropiado, las formas tautoméricas individuales de los mismos, junto con mezclas de los mismos. La separación de diastereoisómeros o isómeros cis y trans puede realizarse por técnicas convencionales, por ejemplo, cristalización fraccional, cromatografía o HPLC de una mezcla estereoisomérica de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o derivado adecuado del mismo. También puede prepararse un enantiómero individual de un compuesto de fórmula (I) a partir del correspondiente intermedio ópticamente puro, o por resolución, tal como por HPLC, del correspondiente racemato usando un soporte quiral adecuado, o por cristalización fraccional de las sales diastereoisoméricas formadas por reacción del correspondiente racemato con un ácido o base ópticamente activo adecuado, según sea apropiado. Son particularmente preferidos los compuestos de la fórmula (I'):
en la que R1, R2, A, W e Y son como se han definido previamente para un compuesto de la fórmula (I). En las definiciones anteriores de un compuesto de la fórmula (I) y (I'), se prefieren las siguientes definiciones.
Preferiblemente, R1 es triazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, tiazolilo o tiadiazolilo, que está unido al átomo de carbono adyacente por un átomo de carbono del anillo y opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, cada uno, independientemente entre alquilo Ci-Cß,
-X-arilo, -X-het, -X-CO2R5 y -X-NR3R4. Más preferiblemente, R1 es triazolilo, ¡soxazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, tiazolilo o tiadiazolilo, que está unido al átomo de carbono adyacente por un átomo de carbono del anillo y opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, cada uno, independientemente entre alquilo Ci-Cß, l o -X-arilo, -X-het, -X-CO2R5 y -X-NR3R4, donde X es un enlace directo, alquileno Ci-Cß o -(alquileno Co-Cß)-Z- (alquileno Co-Cß)-; Z es O, -CR5NR3R4, -CR5NR5(CO2R5)-, -NR5- o -NR5CO2-; "arilo" es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes 15 seleccionados, cada uno, independientemente entre -(alquileno C?-C6)NR3R4, - O-(alquileno C?-C6)NR3R4, -(alquileno Ci-C?Xftalimido) y -(alquileno C?-C6)OH; "het" es piperidilo, pirazinilo, furilo, piperazinilo, pirimidinilo o morfolinilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes -(alquileno d-2 o Ce)arilo, -(alquileno C?-Ce)(cicloalquilo C3-C7), o -CO2R donde R es -(alquileno C?-Ce)arilo o alquilo CI-CT; o -(alquileno C?-C6)NR3R4 donde "het" es furilo; cada uno de R3 y R se selecciona independientemente entre H y alquilo CI-CT o, cuando se toman conjuntamente, representan alquileno C3-C6 no ramificado; y R5 es H o alquilo CI-CQ. Aún más preferiblemente, R1 es 1 ,2,4-triazolilo, isoxazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo o 1 ,3,4-tiadiazolilo, que está unido al átomo de carbono adyacente por un átomo de carbono del anillo y opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, cada uno, independientemente entre metilo, bencilo, a-(amino)bencilo, a-(terc-butoxicarbonilamino)bencilo, bencilamino, bencilaminoetilo, aminometilfenoximetilo, metilaminometilfenoximetilo, dimetilaminometilfenoximetilo, pirrolidinilmetilfenoximetilo, aminoetoxibencilo, ftalimidometilfenoximetilo, piperid iloximetilo, bencilpiperidiloximetilo, bencilpiperidiloxietilo, morfolinometilo, benciloxicarbonilaminoetilo, amino, aminoetilo, R-a-(amino)bencilo, S-a-(amino)bencilo, pirazinilo, benciloxicarbonilpiperidiniloximetilo, metilaminofurilo, ciclopropilmetilpiperidiloximetilo, hidroximetilfenoximetilo, terc-butiloxicarbonilpiperazinil-etilo, pirimidinilo, bencilaminometilo, (S)-a- (benciloxicarbonilamino)bencilo, piperazinoetilo, fenilcarbonilaminoetilo, dimetilaminometilo, hidrógeno, fenilo, ciclohexilamino o (R)-a-(benciloxicarbonilamino)bencilo. Aún más preferiblemente, R1 es 5-bencil-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-(4-[ftalimidometil]fenoximet¡l)-1 ,2,4-oxad¡azol-3-ilo, 5-(4-aminometilfenoximetil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-(4-dimetilaminometilfenox¡metil)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-(4-pirrolidinometilfenoximet¡l)-1 ,2,4-oxadiazol-3-iIo, 5-(4-metilaminometilfenoximetil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-(1 -benc¡lpiperid-4-iloximet¡l)-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-(a-[terc-butoxicarbonilamino]bencil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-morfolinometil-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-(2-[1 -bencilpiperid-4-iloxi]etil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-(1 H-piperid-4-iloximetil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 10 5-[a-[amino]bencil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-(2-[benciloxicarbonilamino]etil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-(2-aminoetil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-(2-[bencilamino]etil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-(4-[2-aminoetoxi]bencil)-1 ,2,4-oxadizol-3-ilo, 15 5-metil-1 ,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1 H-1 ,2,4-triazol-3-ilo, 1-bencil-1 H-1 ,2,4-triazol-3-ilo, 5-bencil-4-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-ilo, 5-amino-1 ,3,4-oxadiazol-2-ilo, 20 5-bencilamino-1 ,3,4-oxadiazol-2-ilo, 3-metilisoxazol-5-ilo, 5-(pirazin-2-il)-1 ,2,4-oxadizol-3-¡lo, 5-(R)-[a-(amino)bencil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-(S)-[a-(amino)bencil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-(5-metilaminofuran-2-ilo)-1 ,2,4-oxadiazol-3-iio, 5-(1-benciloxicarbonilpiperid-4-iloximetil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-(1-ciclopropilmetilpiperid-4-ilox¡metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-(4-hidrox¡met¡lfenox¡metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-[2-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-4-il)etil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-(pirimidin-2-il)-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-bencilaminometil-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 10 5(S)-(a-[benciloxicarbonilamino]bencil)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5(R)-(a-[benciloxicarbonilamino]bencil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-[2-(4H-piperazin-1 -il)etil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-iIo, 5-[2-(fenilcarbonilamino)etil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-[2-(dimetilamino)etil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡lo, 15 1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-fenil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il, 2-benciI-2H-1 ,2,3,4-tetrazol-5-ilo, 5-bencil-1 ,3,4-oxadiazol-2-ilo, 5-[2-(fenil)etil]-1 ,3,4-oxadizol-2-ilo, 20 5-metil-2H-1 ,2,3,4-tetrazol-5-ilo, 5-ciclohexilamino-1 ,3,4-oxadiazol-2-ilo, 5-metil-1 ,3,4-oxadiazol-2-ilo, 3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-metil-1 ,3-tiazol-2-ilo, 5-metil-1 H-1 ,2,4-triazol-3-ilo, 5-aminometil-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo o 2H-1 ,2,3,4-tetrazol-5-ilo. Más preferiblemente R1 es 5-bencil-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-(4-[ftalimidometil]fenoximetil)-1 ,2,4-oxadiazoI-3-ilo, 5-(4-aminometilfenoximetil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-(4-dimetilaminomet¡lfenoximetii)-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 10 5-(4-pirrolidinometilfenoximetil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-(4-metilaminometilfenoximetil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡lo, 5-(1 -bencilpiperid-4-iloximet¡l)-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-(a-[terc-butoxicarbonilamino]bencil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-(2-[1 -benciIpiperid-4-¡loxi]etil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 15 5-(1 H-piperid-4-iloximet¡l)-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-[a-[amino]bencil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-(2-[bencilamino]etil)-1 ,2,4-oxadiazoI-3-ilo, 5-(4-[2-aminoetoxi]bencil)-1 ,2,4-oxad¡azol-3-ilo, 5-(pirazin-2-ilo)-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 20 5-(R)-[a-(amino)bencil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-(S)-[a-(amino)bencil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡lo, 5-(5-metilaminofuran-2-il)-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-(1-benciloxicarboniIp¡perid-4-¡loximetil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-iIo, 5-(1-ciclopropilmet¡lpiperid-4-¡loximetil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-(4-hidroximetilfenoximetil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-[2-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-4-il)etil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-(pirimidin-2-il)-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-bencilaminometil-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5(S)-(a -[benciloxicarbon¡lamino]bencil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo o 5-[2-(4H-piperazin-1 -il)etil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo. Preferiblemente, R2 es H, fenilo o cicloalquilo C3-C , estando dicho fenilo o cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes halo, o R2 es un grupo de anillo heterocíclico de 5- ó 6- eslabones que contiene 1 ó 2 heteroátomos de nitrógeno o 1 heteroátomo de oxígeno, estando dicho grupo heterocíclico saturado o parcial o totalmente insaturado, opcionalmente condensado con benceno y opcionalmente sustituido, incluyendo en la porción condensada con benceno, con 1 a 3 sustituyentes alquilo C3-C6, arilalcoxicarbonilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo), halo o halo-alquilo (CI-CT), estando dicho grupo R2 unido a W por un átomo de carbono o heteroátomo del anillo mono- o bicíclico. Más preferiblemente, R2 es H, fenilo, ciclopentilo, ciciohexilo o cicloheptilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes flúor, o R2 es imidazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo o tetrahidrofuranilo, estando dicho grupo imidazolilo o tetrahidrofuranilo opcionalmente condensado con benceno y opcionalmente sustituido, incluyendo en la porción condensada con benceno, con 1 a 3 sustituyentes metilo, bromo o flúor, estando dicho grupo R2 unido a W por cualquier átomo de carbono del anillo mono- o bicíclico. Aún más preferiblemente, R2 es H, fluorofenilo, ciciohexilo, metilimidazolilo, benzoimidazolilo, furanilo, ciclopentilo, cicloheptilo, bromobenzoimidazolilo o fluorobenzoimidazolilo. Más preferiblemente, R2 es H, 4-fluorofeniIo, ciciohexilo, 1-metil-1 H-imidazol-4-ilo, 1 H-benzo[d]imidazol-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, ciclopentilo, cicloheptilo o 5-bromo-1 H-benzo[d]imidazol-2-ilo. Preferiblemente, W es un enlace directo o alquileno CI-CT. Más preferiblemente, W es un enlace directo, metileno, etileno o 2,2-dimetil-1 ,3-propileno. Aún más preferiblemente, W es un enlace directo o metileno. Preferiblemente, Y es SO2 o -CONR5-. Más preferiblemente, Y es SO2 o -CONH-. Los ejemplos preferidos de -Y-W-R2 incluyen: 5-bromo-1 H-benzo[d]imidazol-1 -ilsulfonilo, 1H-benzo[d]imidazol-2-ilsulfonilo, 1 -metil-1 H-imidazol-4-ilsulfonilo, tetrahidrofuran-3-ilmetilsulfonilo, ciclohexilmetilsulfonilo, 4-fluorofenilsulfonilo, N-(2,2-dimetilprop-1-il)am¡nocarbonilo, ciclopentilmetilsulfonilo, cicloheptilmetilsulfonilo, 1-(benciloxicarbonil)pirrolidin-3-¡lmetilsulfoniIo, 1-(benc¡lox¡carbonil)piperid-3-ilmet¡lsulfonilo, bencilaminocarbonilo o fenetilaminocarbonilo. Los ejemplos más preferidos de -Y-W-R2 incluyen: 5-Bromo-1H-benzo[d]imidazol-2-ilsulfonilo, 1H-benzo[d]imidazol-2-ilsulfonilo, ciclohexilmetilsulfonilo, 4-fluorofenilsulfonilo, ciclopentilmetilsulfonilo o cicloheptilmetilsulfonilo. Preferiblemente, A es alquileno C3-C no ramificado (es decir, 1 ,3-propileno o 1 ,4-butileno). Aún más preferiblemente A es alquileno C . En una realización preferida de la presente invención, R1 es 1 ,2,4 ó 1 ,3,4-oxadiazol, que está unido al átomo de carbono adyacente por un átomo de carbono del anillo que, preferiblemente, está opcionalmente mono-sustituido con uno de -X-arilo o -X-het, donde X se selecciona preferiblemente entre -(alquileno Co-C2)-Z-(alqu ileno C0-C2), más preferiblemente -(alquileno C?)-Z-(alquileno Co) donde Z es -O-; o X es un enlace directo o -(alquileno C1-C2); o X es -(alquileno C0)-Z-(alquileno Co) donde Z es -CR5NR3R4 o -CR5NR5 (CO2R5), donde R3 y R4 se seleccionan entre H, -(alquileno C1-C3), más preferiblemente H, -(alquileno C1-C2) y R5 es H o -(alquileno C?-C4), o -(alquileno C?-C2)arilo; o X es -(alquileno C?-C2)-Z-(alquileno C?-C2)(arilo) donde Z es NR5 y R5 es H, o -(alquileno C1-C2)-; donde el arilo de -X-arilo es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionados independientemente entre -(alquileno C1- C3)NR3R4, -(alquileno C?-C6)(ftalimido); -O(alquileno C?-C3)NR3R4 o -CO2R5, donde cada uno de R3 y R4 se seleccionan, independientemente, entre H, alquilo C1-C3 o, cuando se toman juntos, representan alquileno C3-C5 no ramificado; y R5 es H, alquilo C?-C4 o -(alquileno C?-C2)arilo; donde el "het" de -X-het es piperidinilo, furilo, pirazinilo, pirimidinilo o piperazinilo opcionalmente sustituido con-(alquileno C?-C3)(cicloalquilo C3-C6), -CO2R5, -(alquileno C?-C3)NR3R4 o -(alquileno C?-C2)arilo, donde el arilo es fenilo y donde R3 y R4 se seleccionan entre H, -(alquileno C1-C3), más preferiblemente H, -(alquileno C?-C2) y R5 es H o -(alquileno C1-C4), o (alquileno C?-C2)arilo; o X es -(alquileno C?-C2)-Z-(alquileno C?-C2)(arilo), donde Z es NR5 y R5 es H o -(alquileno C1-C2)-. Otras realizaciones preferidas de ia presente invención son las siguientes: W-Benzo[d]imidazol-2-il[2S]-2-(5-benc¡l-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l)-1-piperidilsulfona, 2-[4-(3-[(2S)-1 -(1 H-Benzo[d]imidazol-2-ilsulfonil)piperidil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi)bencil]-1 ,3-isoindolinadiona, 4-(3-[(2S)-1 -(1 H- Benzo[d]¡m¡dazol-2-ilsulfon¡l)-2-piperidil]-1 ,2,4-oxad¡azol-5-ilmetoxi)bencilam¡na, ?/-[4-(3-[(2S)-1 -(1 H-Benzo[d]imidazol-2-ilsulfonil)-2-piperidil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-¡lmetoxi)bencil]-?/,?/-dimetilamina, 3-[1 -(1 H-Benzo[d]imidazol-2-ilsulfonil)-2-piperidil]-5-[4-(1 -pirrolidilmet¡l)fenoxi]metil-1 ,2,4-oxadiazol, ?/-[4-(3-[1 -(1 H-Benzo[d]imidazol-2-ilsulfonil)-2-piperid¡l]-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi)bencil]-?/-metilamina, 4-[3-((2S)-1 -[Ciclohexilmetilsulfonil]-2-piperidil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxijbencilamina, 5-[(1 -Bencil-4-piperidiI)oximetil]-3-[(2S)-1 -ciclohexilmetilsulfonil-2-piperidil]-1 ,2,4-oxadiazol, 3-[(2S)-1 -ciclohex¡lmetilsulfonil-2-piperidil]-5-[4-piperidiloximetil]-1 ,2,4-oxadiazol, (3-[(2S)-1-ciclohexilmet¡lsulfonil-2-piperidil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)(fenil)met¡lamina, 5-(3-(2S)-1-[(ciclohexilmetil)sulfonil]-2-piperidil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-2-furil]metilamina, ?-(2-(3-[1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ilsulfonil)-2-piperidil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)etil)-bencilamina, 2-[4-(3-[1 -(1 H-Benzo[d]imidazol-2-ilsulfonil)-2-piperidil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilmetil)fenoxi]etilamina, ?-(3-[1 -(1 H-benzo[d]imidazol-2-ilsulfonil)-2-piperidil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilmetil)-?-bencilamina, 2-[(2S)-2-5-[(4-piperidiloxi)metiI]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il-1 -piper¡d¡l]-sulfon¡l-1 --benzo[d]imidazol, 2-[(2S)-2-[5-([1 -(ciclopropilmetil)-4-piperidil]oximet¡l)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-1 -piperid¡l]sulfonil-1 H-benzo[d]imidazol, 2-[(2S)-2-(5-bencil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-1 -piperidil]sulfonil-5-bromo-1 --benzo[d]imidazol, 2-4-[(3-(2S)-1 -[(5-bromo-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)sulfonil]-2-piperidil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)metoxi]bencil-1 ,3-isoindolinadiona, 4-[(3-(2S)-1 -[(5-bromo-1 --benzo[d]imidazol-2-il)sulfonil]-2-piperidil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)metoxi]bencilam¡na, 4-[2-(3-(1 S)-2- [(ciclohexilmetil)sulfonil]-2-piperid¡l-1 ,2,4-oxadiazol-5-¡l)etiI]-1- piperazinacarboxilato de íerc-butilo, (R)-(3-{(2S)-1-[(ciclohexilmetil)sulfonil]-2-piperidil}-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)(fenil)metilamina, (S)-(3-{(2S)-1 - [(ciclohexilmetil)sulfon¡l]-2-piperidil}-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)(fen¡l)metilamina, 2-({2-[5-(2-pirimidinil)-1 ,2,4-oxad¡azol-3-il]-2-piperidil}sulfonil)-1 /--benzo[d]imidazol, 4-(3-[(2S)-1 -(1 H-benzo[d]imidazol-2-ilsulfonil)-2-piperidil]-1 ,2,4-oxad¡azol-5-ilmetoxi)-1-piperidinacarboxilato de bencilo, (2S)-2-(5-bencil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-1 -[(ciclopentiimetil)sulfon¡l]p¡perid¡na, (2S)-2-(5-bencil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-1 -[(ciclohex¡lmet¡l)sulfonil]p¡perid¡na, (2S)-2-(5-bencil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-1 - [(cicloheptilmetil)-sulfonil]piperidina, N-(3-{(2S)-1-(ciclohexilmetil)-sulfonil-2-piperidil}-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)(fenil)metilcarbamato de terc-butilo, (2S)-2-(5-{2-[(1 -bencil-4-piperidiI)oxi]etil}-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-1 - (ciclohexilmetil)sulfonil]piperidina, {4-{3-{2S-1-[4-Fluorofenil)sulfonil]piperidil}-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)metoxi]fenil}metanol, 2-(3-{(2S)-1 -[4-fluorofenil)sulfonil]piperid¡l}-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)pirazina o 1 -[2-(3-(1 S)-2-[(ciclohexilmetil)sulfonil]-2-piperidil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)etil]piperazina. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporcionan compuestos de fórmula (l) como se ha definido anteriormente, pero en la que el sustituyente opcional en R2, donde R2 es un grupo de anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 eslabones, no es CO2R5; o donde el sustituyente opcional en el grupo "arilo" de -X-arilo o R5 no es -(alquileno C?-Ce)OH; o donde el sustituyente opcional en el grupo -X-het no es cicloalquilo C3-C7 o -(alquileno C?-Ce)(cicloalquilo C3-C7). Los ejemplos particularmente preferidos de los compuestos de fórmula (I) son los descritos en la sección de ejemplos mostrada más adelante. Los compuestos de la fórmula (I) pueden prepararse usando procedimientos convencionales tales como los siguientes procedimientos ilustrativos: 1. Todos los compuestos de la fórmula (I) pueden prepararse por (a) reacción de un compuesto de la fórmula:
^CH-R1 (II) N H
en la que R y A son como se han definido previamente para un compuesto de la fórmula (I), con un compuesto de la fórmula: L1-Y-W-R2 (lll) en la que R2, W e Y son como se han definido previamente para un compuesto de la fórmula (I) y L1 es un grupo saliente adecuado, por ejemplo, flúor, cloro o bromo; o (b) mediante la formación de un anillo o el cierre de un anillo de una estructura anular correspondiente abierta, para producir la formula (II), donde dicho anillo abierto corresponde a un heterociclo R1 opcionalmente sustituido seguido por reacción con un compuesto de fórmula (lll) como se detalla anteriormente en este documento; o (c) mediante la formación de un anillo o cierre de un anillo de una estructura anular correspondiente abierta, para producir la fórmula (l), donde
dicho anillo abierto corresponde a un heterociclo R1 opcionalmente sustituido.
Si se usa una sal de adición de ácidos de un compuesto de la fórmula (II) como material de partida, ésta se puede convertir en la base libre in situ usando un aceptor de ácidos adecuado, por ejemplo, etildiisopropilamina. Para todas las definiciones de Y, L1 puede ser cloro y la reacción puede realizarse en presencia de un aceptor de ácidos adicional adecuado, por ejemplo, etildiisopropilamina o trietilamina, y en un disolvente adecuado, por ejemplo, diclorometano. Cuando Y es SO2, L1 puede ser flúor y la reacción puede realizarse bajo condiciones similares. Cuando Y es carbonilo, -CONR5-, -CO.CO-, -CO.CS- o -CO.CH(OH)-, L1 puede ser también un grupo que forma un derivado activado de un ácido carboxílico, por ejemplo, un éster activado o ¡midazol-1-ilo. La reacción puede realizarse bajo condiciones convencionales. Los compuestos intermedios de la fórmula (II) pueden prepararse por medios convencionales, por ejemplo, cuando el grupo heteroarilo de R1 es un grupo 1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, mediante la ruta mostrada en el esquema 1.
ESQUEMA 1
A. i , fr CO2H (IV) N H Formación de carbamato (por ejemplo, dicarbonato de di-t-butilo, hidróxido sódico acuoso, 1 ,4-dioxano)
Formación de amida, (por ejemplo, cloroformiato de etilo, amoniaco
acuoso, trietilamina, tetrahidrofurano)
teu 15 Deshidratación (por ejemplo, cloruro de oxalilo, dimetilformamida, piridina, acetonitrilo)
Formación de hidroxiamidina (por ejemplo, clorhidrato de hidroxilamina, carbonato sódico acuoso, metanol) ESQUEMA 1 (continuación)
CO2H (IV) H Formación de carbamato (por ejemplo, dicarbonato de di-t-butilo, hidróxido sódico acuoso, 1 ,4-dioxano)
Formación de amida, (por ejemplo, cloroformiato de etilo, amoniaco
acuoso, trietilamina, tetrahidrofurano)
teu 15 Deshidratación (por ejemplo, cloruro de oxalilo, dimetilformamida, piridina, acetonitrilo)
Formación de hidroxiamidina (por ejemplo, clorhidrato de hidroxilamina, carbonato sódico acuoso, metanol) ESQUEMA 1 (continuación)
Cierre del anillo (por ejemplo, xileno, calor)
Desprotección (por ejemplo, cloruro de hidrógeno, diclorometana)
donde A es como se ha definido previamente para un compuesto de la fórmula (I) y R 1 A es un grupo relevante correspondiente a un sustituyente opcional en el grupo heteroarilo como se ha definido previamente para R1 para un compuesto de la fórmula (I). Habitualmente se usa una sal de la fórmula (NA) directamente en la reacción, con un compuesto de la fórmula (lll), donde éste puede convertirse en la correspondiente base libre de la fórmula (II) in situ usando un aceptor de ácidos adecuado, por ejemplo, etildiisopropilamina. Los compuestos intermedios de fórmula (lll) pueden prepararse mediante procedimientos convencionales. 2. Los compuestos de fórmula (I) en la que Y es -CONH- y R1, R2,
A y W son como se han definido anteriormente para un compuesto de la fórmula (I), pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (II), en la que R1 y A son como se han definido previamente para un compuesto de la fórmula (I), con un isocianato de la fórmula: R2-W-NCO (XI) en la que R2 y W son como se han definido previamente para un compuesto de la fórmula (I). La reacción puede realizarse en un disolvente adecuado, por ejemplo, diclorometano. Los compuestos intermedios de la fórmula (XI) pueden prepararse por procedimientos convencionales. 3. Los compuestos de la fórmula (I) en la que Y es -CONR5- y R1, R2, R5, A y W son como se han definido previamente para un compuesto de la fórmula (I), pueden prepararse mediante reacción de un compuesto de la fórmula (II) en la que R1 y A son como se han definido anteriormente para un compuesto de fórmula (I), primero con un reactivo de carbonilación adecuado, por ejemplo, fosgeno [o un equivalente del mismo (por ejemplo trifosgeno)] o 1 ,1'-carbonildiimidazol, y después con un compuesto de la fórmula: R2-W-NHR5 (XII) en la que R , R5 y W son como se han definido previamente para un compuesto de la fórmula (I), realizándose opcionalmente la reacción en presencia de un aceptor de ácidos adecuado, por ejemplo, trietilamina. La reacción puede realizarse en un disolvente adecuado, por ejemplo, diclorometano. Las aminas intermedias de fórmula (XII) pueden prepararse por procedimientos convencionales. 4. Los compuestos de fórmula (I) en la que R1 es un grupo 1 ,2,4-oxadiazol-3-il heteroarilo opcionalmente sustituido y R2, A, W e Y son como se han definido previamente para un compuesto de la fórmula (I), pueden prepararse mediante cierre del anillo de un compuesto de la fórmula:
en la que R , A, W e Y son como se han definido previamente para un compuesto de la fórmula (I) y R ,1A es un grupo relevante correspondiente a un sustituyente opcional en el grupo heteroarilo como se ha definido previamente para R1 para un compuesto de la fórmula (I). La reacción puede realizarse en un disolvente adecuado, por ejemplo, xileno o piridina, y a la temperatura de reflujo del mismo. Los compuestos intermedios de la fórmula (XI IA) pueden prepararse mediante un procedimiento similar al usado para preparar un compuesto de la fórmula (IX) en el esquema 1 , convirtiendo ¡nicialmente un compuesto de la fórmula (IV) en un compuesto de la fórmula:
en la que R , A, W e Y son como se han definido anteriormente para un compuesto de la fórmula (I), usando un procedimiento convencional, y después siguiendo la ruta indicada en este documento. 5. Los compuestos de la fórmula (I) en la que R1 es un grupo heteroarilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo opcionalmente sustituido y R2, A, W e Y son como se han definido previamente para un compuesto de fórmula (I), pueden prepararse mediante el cierre del anillo de un compuesto de la fórmula:
X HCONHNHCOR1A (XIV) N Y-W-R¿
en la que R , A, W e Y son como se han definido previamente para un ,1A compuesto de la fórmula (I) y R es un grupo relevante correspondiente a un sustituyente opcional en el grupo heteroarilo como se ha definido previamente para R1 para un compuesto de la fórmula (I). La reacción puede realizarse bajo condiciones adecuadas tales como el uso de una mezcla de trifenilfosfina, yodo y trietilamina en diclorometano. Un compuesto de la fórmula (XIV) puede prepararse mediante reacción de un compuesto de la fórmula (XIII) con un compuesto de la fórmula: R1ACONHNH2 (XV) bajo condiciones de deshidratación convencionales. 6. Los compuestos de la fórmula (I) en la que R1 es un grupo heteroarilo 1 ,3,4-oxadiazolilo, que lleva un sustituyente (R1B) opcionalmente sustituido con amino (como se ha definido previamente para R1) y R2, A, W e Y son como se han definido previamente para un compuesto de la fórmula (I), pueden prepararse mediante el cierre del anillo de un compuesto de la fórmula:
(XVI)
en la que R , A, W e Y son como se han definido previamente para un compuesto de la fórmula (I) y R1B es un sustituyente amino relevante opcionalmente sustituido como se ha definido anteriormente. La reacción puede realizarse usando óxido de mercurio en 1 ,4-dioxano y a la temperatura de reflujo. Un compuesto de fórmula (XVI) puede prepararse mediante reacción de un compuesto de fórmula (XIII) primero con un reactivo activador de grupos carboxilo (por ejemplo, 1 ,1 -carbonildiimidazol) seguido por un compuesto de la fórmula: R1BCSNHNH2 (XVII) en la que R1B es como se ha definido previamente para este procedimiento, bajo condiciones convencionales. 7. Los compuestos de la fórmula (I) en la que R1 es un grupo heteroarilo 1 ,3,4-tiadiazolilo opcionalmente sustituido y R2, A, W e Y son como se han definido previamente para un compuesto de la fórmula (I), pueden prepararse mediante reacción de un compuesto de la fórmula (XIV) en la que R , A, W, Y y R son como se han definido previamente para un compuesto de la fórmula (XIV), con un agente de tionación, por ejemplo, P4S?o o reactivo de Lawesson (2,4-bis(4-metoxifenil)-1 ,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro) en un disolvente adecuado, por ejemplo, tolueno, preferiblemente a la temperatura de reflujo del mismo. Los compuestos de la fórmula (I) en la que R1 es un grupo heteroarilo 1 ,2,4-triazol-3-ilo opcionalmente sustituido y R2, A, W e Y son como se han definido previamente para un compuesto de la fórmula (I), pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de la fórmula:
(XVIII) en la que R , A, W e Y son como se han definido previamente para un ,10 compuesto de la fórmula (I) y R es alquilo C?-C , por ejemplo, metilo o etilo, con un compuesto de la fórmula: R1ANHNHCHO (XIX) 1A en la que R es un grupo relevante correspondiente a un sustituyente opcional del grupo heteroarilo como se ha definido previamente para R1 para un compuesto de la fórmula (I). La reacción puede realizarse en un disolvente adecuado tal como una mezcla de tolueno y 1 ,4-dioxano, y a la temperatura de reflujo del mismo. Un compuesto de fórmula (XVIII) puede prepararse mediante la reacción de un compuesto de la fórmula:
en la que R , A, Y y W son como se han definido previamente para un compuesto de la fórmula (I), con un hexafluorofosfato de tri(alquil C?-C )oxonio en diclorometano. Un compuesto de la fórmula (XX) puede prepararse como se ha descrito en el Procedimiento (4) anterior o mediante el tratamiento de un compuesto de la fórmula (XXIV) con amoniaco. 9. Los compuestos de la fórmula:
en la que R2, A, W e Y son como se han definido previamente para un 1C compuesto de la fórmula (i) y R es un grupo relevante correspondiente a un sustituyente del grupo heteroarilo como se ha definido anteriormente para R1 para un compuesto de la fórmula (I) que está unido al átomo de nitrógeno del anillo mediante un grupo metileno, pueden prepararse mediante la alquilación de un compuesto de la fórmula:
en la que R , A, W e Y son como se han definido anteriormente para un compuesto de la fórmula (I) (un compuesto de la fórmula (1B) se prepara 1A mediante la ruta descrita en el procedimiento (8) anterior, es decir, donde R es H) usando un agente alquilante apropiado y bajo condiciones convencionales. En esta reacción pueden formarse regioisómeros y pueden separarse mediante cromatografía. 10. Los compuestos de fórmula (I) en la que R1 es un grupo heteroarilo 4-(alquil C?-C4)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il opcionalmente sustituido y R2, A, W e Y son como se han definido previamente para un compuesto de la fórmula (I), pueden prepararse mediante reacción de un compuesto de la fórmula:
¡i¡ H-CSNH(aiqui.o C C6) {??|) Y-W-R2
en la que R , A, W e Y son como se han definido anteriormente para un 1 A compuesto de la fórmula (I), con un compuesto de la fórmula (XV) en la que R es como se ha definido previamente para un compuesto de la fórmula (XV), en presencia de óxido mercúrico. La reacción puede realizarse en un disolvente adecuado, por ejemplo, 1 ,4-dioxano o dimetilacetamida, y a la temperatura de reflujo. Un compuesto de la fórmula (XXI) puede prepararse bajo condiciones convencionales como se muestra en el esquema 2.
ESQUEMA 2
(alquilo CrC6)NH2
Reactivo de Lawesson
(XXI)
en el que R , A, W e Y son como se han definido previamente para un compuesto de la fórmula (I).
11. Los compuestos de la fórmula (I) en la que R1 es un grupo isoxazol-5-il heteroarilo opcionalmente 3-sustituido y R2, A, W e Y son como se han definido previamente para un compuesto de la fórmula (I), pueden prepararse mediante el cierre del anillo de un compuesto de la fórmula:
(XXIII)
en la que R , A, W e Y son como se han definido previamente para un compuesto de la fórmula (I) y R 1A es un grupo relevante correspondiente a un sustituyente opcional en el grupo heteroarilo como se ha definido previamente para R1 para un compuesto de la fórmula (I). La reacción puede realizarse usando cloruro de mesilo, trietilamina y diclorometano como disolvente. Un compuesto de la fórmula (XXIII) puede prepararse como se muestra en el esquema 3.
ESQUEMA 3
A. I :CHCO,H N (XXIII) Y-W-R2
Esterificación
CH3C(R1A )=N-OH, n-butil-litio, tetrahidrofurano
(XXIII)
2 1A en la que R , A, W, Y y R son como se han definido previamente para este procedimiento. 12. Los compuestos de la fórmula (I) en la que R1 es un grupo heteroarilo 1 ,2,3,4-tetrazol-5-ilo opcionalmente sustituido y R2, A, W e Y son como se han definido previamente para un compuesto de la fórmula (I), pueden prepararse por procedimientos conocidos tales como, por ejemplo, mediante reacción de un compuesto de la fórmula (XXV):
en la que R2, A, W e Y son como se han definido anteriormente para un compuesto de la fórmula (I), con trimetilsilil azida y óxido de dibutilestaño. La reacción puede realizarse en un disolvente adecuado tal como tolueno y a la temperatura de reflujo del mismo. Los compuestos tales como los de la fórmula (XXV) pueden N-alquilarse usando un agente alquilante apropiado, y pueden formarse regioisómeros bajo condiciones convencionales, que pueden separarse por procedimientos cromatográficos convencionales. 13. Los compuestos de la fórmula (I) en la que R1 es un grupo heteroarilo 1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo opcionalmente sustituido y R2, A, W e Y son como se han definido previamente para un compuesto de fórmula (I), pueden prepararse por procedimientos convencionales tales como, por ejemplo, mediante tratamiento térmico de un compuesto de la fórmula (XXVI):
en la que R , A, W e Y son como se han definido previamente para un compuesto de la fórmula (I), en un disolvente adecuado, tal como xileno, a la temperatura de reflujo. El compuesto de la fórmula (XXVI) puede prepararse mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (XIII) con una N1-hidroximidamida, tal como N1-hidroxietanimidamida. Las condiciones de reacción adecuadas serían, por ejemplo, en presencia de hidrato de hidroxibenzotriazol, N-metil-morfolina y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodümida, en un disolvente tal como diclorometano, a temperatura ambiente. 14. Se apreciará que ciertos compuestos de la fórmula (I) pueden convertirse en otros compuestos de la fórmula (I) mediante procedimientos convencionales, por ejemplo, usando técnicas de interconversión de un grupo funcional convencional. Todas las reacciones y las preparaciones anteriores de los nuevos materiales de partida de los procedimientos anteriores usan reactivos apropiados y convencionales, y las condiciones de reacción para su realización o preparación así como los procedimientos para aislar los productos deseados, serán bien conocidos por los especialistas en la técnica con referencia a la bibliografía anterior y los ejemplos y preparaciones. Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) puede prepararse fácilmente mezclando soluciones de un compuesto de la fórmula (I) y el ácido o base deseado, según sea apropiado.
La sal puede precipitar de la solución y puede recogerse por filtración o puede recuperarse mediante la evaporación del disolvente. La afinidad de los compuestos de la fórmula (I) por FKBP-12 puede determinarse in vitro en un ensayo de PPIasa colorimérico acoplado usando procedimientos similares a los procedimientos publicados (por ejemplo, véase Kofron, J.L., et al., Biochemistry, 1991, 30, 6127-6134, Zarnt, T., et al., Biochem. J. 1995, 305, 159-164, Holt, D.A., et al.. J. Am. Chem. Soa, 1993, 115, 9925-9938). En estos procedimientos, la isomerización cis-trans de un enlace aminoácido hidrófobo-prolina en un sustrato tetrapeptídico (por ejemplo, el enlace fenilalanina-prolina en la N-succinil-ala-phe-pro-phe-p-nitroanilida [succinil-AFPF-pNA]) puede determinarse controlando la escisión de pNA del péptido que contiene trans-Pro por un exceso de quimotripsina. Los valores de CI50 (la concentración del compuesto de la fórmula
(I) que produce una inhibición del 50%) se determinaron usando la siguiente metodología de ensayo. Se equilibra tampón de ensayo (2.175 mi) (ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfónico (HEPES) 50 mM, NaCI 100 mM, ditiotreitol (DTT) 1 mM, pH 8.0) a 10°C en una cubeta. Se añaden 12.5 µl de una solución del presente compuesto en DMSO, 250 µl de una solución de 60 mg/ml de -quimotripsina en ácido clorhídrico acuoso 1 mM y después 50 µl de una solución de FKBP-12 humana recombinante (4.5 µM) en tampón de ensayo, y se mezclan. La reacción se inicia mediante la adición de 12.5 µl de una solución de succinil-AFPF-pNA 20 mM en DMSO. Se controla la absorbancia a 390 nM durante un minuto recogiendo los datos cada 0.25 segundos. Los datos se ajustan con una ecuación de velocidad de primer orden con compensación y la constante de velocidad obtenida se corrige para la velocidad de isomerización del sustrato sin catalizar. La constante de velocidad determinada a diferentes concentraciones de inhibidor (10 nM a 100 µM) se expresa como % de inhibición de la constante de velocidad de control. La CI50 se estima usando una rutina de ajuste de curvas de mínimos cuadrados no lineal de los datos sigmoideos de la respuesta a la dosis. Se determinó la K¡,app (la constante de inhibición aparente) para los presentes compuestos usando el procedimiento de ensayo descrito más adelante. Se equilibra tampón de ensayo (2.175 ml) (HEPES 50 mM, NaCI 100 mM, DTT 1 mM, pH 8.0) a 10°C en una cubeta. Se añaden 12.5 µl de una solución del presente compuesto en DMSO, 250 µl de una solución de 60 mg/ml de a-quimotripsina en ácido clorhídrico acuoso 1 mM y después 50 µl de una solución de FKBP-12 humana recombinante (1.5 µM) en tampón de ensayo, y se mezclan. La reacción se inicia mediante la adición de 12.5 µl de una solución de succinil-ALPF-pNA anhidro (concentración final 100 µM) en una solución 400 mM de LiCl en trifluoroetanol. Se controla la absorbancia a 390 nM durante tres minutos recogiendo los datos cada 0.5 segundos. Los datos se ajustan con una ecuación de velocidad de primer orden con compensación, y la velocidad inicial (v) se calcula a partir de la concentración de cis (re leu-pro-enlace)-succinil-ALPF-pNA a to y la constante de velocidad de primer orden a diferentes concentraciones de inhibidor (I). Los datos en forma de v¡nh/vcontroi v. [I] se ajustan con una ecuación para la inhibición de la unión estrecha reversible para generar valores para K¡,aPP (véase Morrison, J.F., et al, Comments Mol. Cell Biophys., 1985, 2, 347-368). Este análisis se usa cuando el valor de K¡,app se aproxima a la concentración de FKBP-12 en el ensayo (30 nM). Se usa el análisis de Dixon (véase Dixon, M., Biochem. J., 1953, 55, 170-171) para generar valores de K¡,a p para ios compuestos menos potentes. Se usa la misma metodología para generar K¡,app para FKBP52 con las siguientes modificaciones: Se sustituyen cuarenta microlitros de FKBP12 por FKBP52 humana recombinante (5.2 µM) y se usan 2.185 ml de tampón de ensayo en el ensayo. Los compuestos de la invención tiene actividad inhibidora contra la enzima FKBP-12. Las primeras experimentaciones sugieren que los compuestos de la invención también tienen actividad inhibidora contra la enzima FKPB-52. La actividad promotora de la extensión de las neuritas de los compuestos de la fórmula (I) puede determinarse en cultivos de explantes de ganglios de raíz dorsal de embrión de pollo. Se aislan asépticamente ganglios de raíz dorsal (DRG) de acuerdo con el procedimiento de Bray (véase "Culturing Nerve Cells", Ed. G. Banker y K. Goslin, MIT Press, Cambridge, MA, 1991 , p. 119). Los ganglios individuales se mantuvieron en tampón de Tyrodes sin Ca2+/Mg2+ en hielo hasta que se recogieron varios ganglios. Después, los ganglios individuales se transfirieron a placas de cultivo de 24 pocilios recubiertas con colágeno que contenían medio Neurobasal más suplementos de B27 y se incubaron a 37°C en una atmósfera con un 5% de CO2. Después de dejar 4 horas para la unión de los ganglios, se añadió el presente compuesto. Los explantes se fijaron y tiñeron con azul de Coomassie después de 24 o 48 horas en cultivo. Para cada tratamiento, se ensayaron de 4 a 6 ganglios y se puntuaron estimando el grado de extensión de neuritas con respecto al diámetro del explante usando un análisis de imágenes. Los presentes compuestos se ensayaron con y sin 10 ng/ml de factor de crecimiento nervioso (NGF) presente y se compararon con la extensión en presencia de 10 ng/ml de factor de crecimiento nervioso solo.
Un sistema alternativo para medir la actividad promotora de la extensión de las neuritas de los inhibidores de FKBP-12 PPIasa es el modelo de neuroblastoma SH-SY-5Y descrito por Gold, B.G., et al. en Exp. Neurol., 1997, 147(2), 269-278. Se mantienen células en Medio de Eagle Modificado de Dulbecco (DMEM) suplementado con un 10% de suero de ternero fetal (FCS), 50 U/ml de penicilina y 50 µg/ml de estreptomicina a 37°C en una atmósfera con un 7% de CO2. Las células se cultivan en placas a una concentración de 1 x 106 células por pocilio y se tratan durante 5 días con afidicolina 400 nM. Después, las células se lavan y se tratan con NGF a 10 ng/ml ± diversas concentraciones de compuestos durante 7 días para determinar si los compuestos promueven la extensión de las neuritas en presencia de concentraciones de NGF subóptimas (y/o en ausencia de NGF). El crecimiento de las neuritas se determina usando un análisis de imágenes para medir las longitudes de las neuritas en 20 campos aleatorios. La actividad neurotrófica de los presentes compuestos puede evaluarse in vivo usando el modelo de aplastamiento de nervio ciático en rata como modelo de regeneración de nervio periférico (véase Bridge, P.M., et al.. Experimental Neurology, 1994, 127, 284-290, Medinaceli, L., et al., Expl. Neurology, 1982, 77, 634-643, Gold, B.G., et al.. Restorative Neurology and Neuroscience, 1994, 6, 287-296), los modelos de 1-metil-4-fenil-1 ,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) y 6-hidroxidopamina en diversas especies como modelo para la regeneración en la enfermedad de Parkinson (véase Mokry, J., Physiol. Res., 1995, 44(3), 143-150) y lesiones de fimbria-fórnix como modelo para la regeneración en la enfermedad de Alzheimer (véase Cassel, J.C., Duconseille, E., Jeltsch, H. y Will, B., Prog. Neurol., 1997, 51 , 663-716). Los compuestos de la fórmula (I) pueden administrarse solos, pero generalmente se administrarán en mezcla con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéutico adecuado seleccionado con respecto a la vía de administración deseada y la práctica farmacéutica convencional. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (I) pueden administrarse por vía oral o sublingual en forma de comprimidos, cápsulas, óvulos, elixires, soluciones o suspensiones, que pueden contener agentes aromatizantes o colorantes, para aplicaciones de liberación inmediata o controlada. Tales comprimidos pueden contener excipientes tales como celulosa microcristalina, lactosa, citrato sódico, carbonato calcico, fosfato dicálcico y glicina, disgregantes tales como almidón (preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, y aglutinantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, pueden incluirse agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, lauril sulfato sódico y talco. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina. Los excipientes preferidos a este respecto incluyen lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Para las suspensiones acuosas y/o elixires, los compuestos de la fórmula (I) pueden combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materiales colorantes o tintes, con agentes emulsionantes y/o de suspensión y con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol y glicerina, y combinaciones de los mismos. Los compuestos de la fórmula (I) también pueden inyectarse por vía parenteral, por ejemplo, por vía intravenosa, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intraesternal, intracraneal, intramuscular o subcutánea, o pueden administrarse por técnicas de infusión. Se usan de la mejor manera en forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, suficientes sales o glucosa como para hacer la solución ¡sotónica con la sangre. Las soluciones acuosas deben tamponarse convenientemente (preferiblemente a un pH de 3 a 9), si es necesario. La preparación de formulaciones parenterales adecuadas bajo condiciones estériles se realiza fácilmente por técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas para los especialistas en la técnica. Para la administración oral y parenteral a los pacientes humanos, el nivel de dosificación diario de los compuestos de la fórmula (I) normalmente será de 1 microgramo/kg a 25 mg/kg (en una sola dosis o en dosis divididas). Así pues, los comprimidos o cápsulas del compuesto de la fórmula (I) pueden contener de 0.05 mg a 1.0 g de compuesto activo para la administración individual o dos o más veces de una vez, según sea apropiado. En cualquier caso, el médico determinará la dosis real que será la más adecuada para cualquier paciente individual y variará con la edad, peso y respuesta del paciente particular. Las dosis anteriores son ejemplos del caso medio. Por supuesto, puede haber casos individuales en los que sean necesarias dosis mayores o menores y tales están dentro del alcance de esta invención. Los compuestos de fórmula (I) también pueden administrarse por vía intranasal o por inhalación y convenientemente se liberan en forma de un inhalador de polvo seco o una presentación de pulverización de aerosol desde un recipiente presurizado o nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, un hidrofluoroalcano tal como 1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano (HFA 134A [marca comercial] o 1 ,1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227EA [marca comercial]), dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para liberar una cantidad medida. El recipiente presurizado o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo, por ejemplo, usando una mezcla de etanol y el propelente como disolvente, que además puede contener un lubricante, por ejemplo, triolato de sorbitano. Las cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para su uso en un inhalador o insuflador, pueden formularse de forma que contengan una mezcla de polvo de un compuesto de la fórmula (I) y una base en polvo adecuada, tal como lactosa o almidón. Las formulaciones de aerosol o en polvo seco se disponen preferiblemente de forma que cada dosis medida o "puff" contenga de 20 µg a 20 mg de un compuesto de la fórmula (I) para liberarse al paciente. La dosis diaria global con un aerosol está en el intervalo de 20 µg a 20 mg, que pueden administrarse en una sola dosis o, más habitualmente, en dosis divididas a lo largo del día. Como alternativa, los compuestos de la fórmula (I) pueden administrarse en forma de un supositorio o pesario, o pueden aplicarse por vía tópica en forma de una loción, solución, crema, pomada o polvo fino. Los compuestos de la fórmula (I) también pueden administrarse por vía transdérmica mediante el uso de un parche cutáneo. También pueden administrarse mediante la ruta ocular, particularmente para el tratamiento de trastornos neurológicos del ojo. Para su uso oftálmico, los compuestos pueden formularse en forma de suspensiones micronizadas en un medio isotónico, en un medio con el pH ajustado, en solución salina o, preferiblemente, como soluciones en un medio isotónico, en un medio con el pH ajustado o solución salina, opcionalmente en combinación con un conservante tal como cloruro de benzalconio. Como alternativa, pueden formularse en una pomada tal como vaselina. Para la aplicación tópica a la piel, los compuestos de la fórmula (I) pueden formularse en forma de una pomada adecuada que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto en, por ejemplo, una mezcla con uno o más de los siguientes: aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, compuesto de polioxietileno polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Como alternativa, pueden formularse en forma de una loción o crema adecuada, suspenderse o disolverse en, por ejemplo, una mezcla de uno o más de los siguientes: aceite mineral, monoestearato de sorbitano, un polietilenglicol, parafina líquida, polisorbato 60, cera de cetil esteres, alcohol cetearílico, 2-octildodecanoi, alcohol bencílico y agua. Los compuestos de la fórmula (I) también pueden administrarse junto con otros agentes neurotróficos tales como el factor de crecimiento neurotrófico (NGF), factor de crecimiento derivado de glia, factor de crecimiento derivado del cerebro, factor neurotrófico ciliar y/o neurotrofina-3. El nivel de dosificación del agente neurotrófico dependerá de la eficacia neurotrófica de la combinación y de la vía de administración usada. Se apreciará que todas las referencias en este documento a tratamiento, incluyen el tratamiento curativo, paliativo y profiláctico. Así pues, la invención proporciona además:- (i) una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; (ii) un compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como un medicamento; (iii) el uso de un compuesto de la fórmula (I) o de una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la degeneración neuronal;
(iv) el uso de un compuesto de la fórmula (I) o de una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para la promoción de la regeneración y extensión neuronal; (v) el uso de un compuesto de la fórmula (I) o de una sal, solvatp o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno neurológico tal como una enfermedad neurodegenerativa; (vi) su uso como en (v) donde la enfermedad o el trastorno neurológico se selecciona entre el grupo compuesto por demencia senil (enfermedad de Alzheimer) y otras demencias, esclerosis lateral amiotrófica y otras formas de enfermedad de las neuronas motoras, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, déficits neurológicos asociados con accidentes cerebro vasculares, todas las formas de enfermedades degenerativas que afectan al sistema nervioso central o periférico (por ejemplo, atrofias del tallo cerebelar-encefálico, síndromes de ataxias progresivas), todas las formas de distrofia muscular, atrofias musculares progresivas, atrofia muscular bulbar progresiva, lesión física o traumática en el sistema nervioso central o periférico (por ejemplo, médula espinal), síndromes de hernias, roturas o prolapso de discos invertebrales, espondilosis cervical, trastornos de plexo, síndromes de salida torácica, todas las formas de neuropatía periférica (tanto diabética como no diabética), neuralgia trigeminal, neuralgia glosofaríngea, Parálisis de Bell, todas las formas de enfermedades relacionadas con el sistema auto-inmune que producen lesiones del sistema nervioso central o periférico (por ejemplo, esclerosis múltiple, miastenia gravis, síndrome de Guillain-Barré), trastornos del sistema nervioso relacionados con el SIDA, tics de Dapsone, afecciones bulbares y retrobulbares del nervio óptico (por ejemplo, retinopatías y neuritis retrobulbar), trastornos auditivos tales como tinnitus y enfermedades provocadas por priones; (vii) su uso como en (vi) donde la enfermedad o el trastorno neurológico es demencia senil (enfermedad de Alzheimer) u otra demencia, esclerosis lateral amiotrófica u otra forma de enfermedad de las neuronas motoras, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, un déficit neurológico asociado con accidentes cerebro vasculares, lesiones físicas o traumáticas en el sistema nervioso central o periférico (por ejemplo, médula espinal), una neuropatía periférica (diabética o no diabética), esclerosis múltiple o un trastorno auditivo tal como tinnitus; (viii) un procedimiento de tratamiento de un ser humano para tratar la degeneración neuronal, que comprende tratar a dicho ser humano con una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o con una sal, solvato o composición del mismo farmacéuticamente aceptable; (ix) un procedimiento de tratamiento de un ser humano para promover la regeneración y la extensión neuronal, que comprende tratar a dicho ser humano con una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o con una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo; (x) un procedimiento de tratamiento de un ser humano para tratar una enfermedad o trastorno neurológico, tal como una enfermedad neurodegenerativa, que comprende tratar a dicho ser humano con una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o con una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo; (xi) un procedimiento como en (x) en el que la enfermedad o el trastorno neurológico se selecciona entre el grupo compuesto por demencia senil (enfermedad de Alzheimer) y otras demencias, esclerosis lateral amiotrófica y otras formas de enfermedad de las neuronas motoras, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, déficits neurológicos asociados con accidentes cerebro vasculares, todas las formas de enfermedades degenerativas que afectan al sistema nervioso central o periférico (por ejemplo, atrofias del tallo cerebelar-encefálico, síndromes de ataxias progresivas), todas las formas de distrofia muscular, atrofias musculares progresivas, atrofia muscular bulbar progresiva, lesión física o traumática en el sistema nervioso central o periférico (por ejemplo, médula espinal), síndromes de hernias, roturas o prolapso de discos invertebrales, espondilosis cervical, trastornos de plexo, síndromes de salida torácica, todas las formas de neuropatía periférica (tanto diabética como no diabética), neuralgia trigeminal, neuralgia glosofaríngea, Parálisis de Bell, todas las formas de enfermedades relacionadas con el sistema auto-inmune que producen lesiones del sistema nervioso central o periférico (por ejemplo, esclerosis múltiple, miastenia gravis, síndrome de Guillain-Barré), trastornos del sistema nervioso relacionados con el SIDA, tics de Dapsone, afecciones bulbares y retrobulbares del nervio óptico (por ejemplo, retinopatías y neuritis retrobulbar), trastornos auditivos tales como tinnitus y enfermedades provocadas por priones; (xii) un procedimiento como en (xi) donde la enfermedad o el trastorno neurológico es demencia senil (enfermedad de Alzheimer) u otra demencia, esclerosis lateral amiotrófica u otra forma de enfermedad de las neuronas motoras, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, un déficit neurológico asociado con accidentes cerebro vasculares, lesiones físicas o traumáticas en el sistema nervioso central o periférico (por ejemplo, médula espinal), una neuropatía periférica (diabética o no diabética), esclerosis múltiple o un trastorno auditivo tal como tinnitus; y (xiii) cualquier nuevo intermedio descrito en este documento. Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la fórmula (I). Se usó el programa de software ACD/IUPAC Pro como base para nombrar los compuestos preparados.
EJEMPLO 1 1 H-BenzoM¡m¡dazol-2-il-r(2S)-2-(5-bencil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-1 - piperidillsulfona
Se añadió etildiisopropilamina (383 µl) a una mezcla de clorhidrato de 5-bencil-3-[(2S)-2-piperidil]-1 ,2,4-oxadiazol (279.8 mg) [véase la preparación
7] y cloruro de 1 --benzo[o imidazol-2-sulfonilo (325 g) [véase la preparación 8] en diclorometano (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, después de lo cual la mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con solución acuosa de bicarbonato sódico. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de 0:100 cambiando a 20:80, en volumen, de acetato de etilo:hexano, para dar el producto en forma de un sólido blanco. Este sólido se disolvió en diclorometano y el disolvente se eliminó bajo presión reducida dando 1H-benzo[o]¡midazol-2-¡l [(2S)-2-(5-bencil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-1-piperidil]sulfona (245 mg) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CDCIs) d 10.80 (1 H, s), 7.80 (1H, s), 7.40-7.10 (8H, m), 5.50 (1H, m), 3.95 (1H, d), 3.85 (2H, q), 3.20 (1H, m), 2.25 (1H, d), 2.05 (1H, m), 1.80-1.50 (4H, m) ppm. EM (espectrometría de masas): 424 (MH+). Análisis: Encontrado C, 58.07; H, 4.97; N, 15.81; C21H21N5O3S.O.6H2O requiere C, 58.08; H, 5.15; N, 16.13%. Rotación: [a]25D = -56.37° (c = 0.1 , metanol).
EJEMPLOS 2-8
Los compuestos de los siguientes ejemplos presentados en el cuadro (cuadro 1) de la fórmula general:
Se prepararon mediante un procedimiento similar al del ejemplo 1 usando el cloruro de sulfonilo apropiado y el clorhidrato de 5-bencil-3-[(2S)-2-piperidil]-1 ,2,4-oxadiazol [véase la preparación 7].
CUADRO 1
CUADRO 1 (continuación)
CUADRO 1 (continuación)
15
EJEMPLO 9 ?/1 -Neopentil-((2S)-2-(5-bencil-1 ,2.4-oxadiazol-3-il))-1 - piperidinacarboxamida
Se añadió gota a gota trifosgeno (45 mg) en diclorometano (2 ml) a una solución de clorhidrato de 5-bencil-3-[(2S)-2-piperidil]-1 ,2,4-oxadiazol (140 mg) [véase la preparación 7] y trietilamina (139 ml) en diclorometano (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió una solución de neopentilamina (78 mg) y trietilamina (70 µl) en diclorometano a la mezcla y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción después se diluyó con diclorometano y agua, la fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de 90:10 cambiando a 83:17, en volumen, de hexano:acetato de etilo, para producir ? 1-neopentil-((2S)-2-(5-bencil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il))-1 -piperidinacarboxamida (66 mg) en forma de un aceite transparente. 1H RMN (CDCI3) d: 7.30 (5H, m), 5.50 (1 H, s), 4.80 (1 H, s), 4.20 (2H, s), 3.70 (1H, d), 3.20-3.00 (3H, m), 2.25 (1H, d), 1.90 (1 H, m), 1.70-1.40 (4H, m), 0.90 (9H, s). Rotación: [CCT ?--D - = -43.41° (c = 0.1 , metanol). Análisis: Encontrado C, 66.95; H, 7.99; N, 15.18; C2oH28N4?2.0,2H2O requiere C, 66.71; H, 7.95; N, 15.56%.
EJEMPLO 10 -í4-(3-r(2S)-1 -(1 H-Benzorc?¡midazol-2-ilsulfonil)-2-piperidin-1.2.4- oxadiazol-5-ilmetoxi)bencin-1,3-isoindolinadiona
El compuesto del título se preparó por un procedimiento similar al del ejemplo 1 a partir de clorhidrato de 2-[4-(3-[(2S)-2-piperidil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi)bencil]-1 ,3-isoindolinadiona [véase la preparación 15] y cloruro de 1H-benzo[c ]im¡dazol-2-sulfonilo [véase la preparación 8] para producir 2-[4-(3-[(2S)-1 -(1 H-benzo[c ]¡midazol-2-ilsulfonil)-2-piperidil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi)bencil]-1 ,3-¡soindolinadiona (956 mg). 1H RMN (CDCI3) d: 7.85 (2H, m), 7.75 (2H, m), 7.70 (2H, s a), 7.40 (2H, d), 7.30 (2H, d), 6.80 (2H, d), 5.60 (1 H, d), 4.80 (4H, 2xd), 4.00 (1 H, d), 3.20 (1 H, t), 2.30 (1 H, d), 2.10 (1H, m), 1.80-1.40 (4H, m). Análisis: Encontrado C, 59.04; H, 4.60; N, 13.24; C3oH26N6?6.0,3EtOAc.O,5H2? requiere C, 59.10; H, 4.67; N, 13.25% (EtOAc = acetato de etilo). [a] ,25 D = -46° (c = 0.1 , metanol).
EJEMPLO 11 4-(3-l?2S)-1 -(1 H-Benzorrfl¡midazol-2-ilsulfonil)-2-piperid¡n-1 ,2,4-oxadiazol- 5-ilmetoxi)bencilamina
Se añadió 2-[4-(3-[(2S)-1-(1H-benzo[c/]imidazol-2-ilsulfonii)-2-piper¡d¡l]-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilmetox¡)-benc¡l]-1 ,3-isoindoIinadiona (885 mg) [véase el ejemplo 10] a una solución del 33% p/p de metilamina en etanol (2.2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, después de lo cual se eliminó el disolvente bajo presión reducida. El sólido resultante se disolvió en solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N y diclorometano. Después la capa acuosa se separó y se basificó hasta pH 12 con solución de amoniaco 0.88 acuoso. La mezcla después se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó bajo presión reducida para producir 4-(3-[(2S)-1-(1H-Benzo[c ]imidazol-2-¡lsulfonil)-2-piperidil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi)bencilam¡na (369 mg) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (de-DMSO) d: 7.60 (2H, d), 7.35 (2H, d), 7.20 (2H, d), 7.00 (2H, d), 5.40 (1 H, s), 5.20 (2H, q), 3.90 (1H, d), 3.80 (2H, s), 3.20 (3H, s a), 1.90 (1 H, d), 1.80 (1 H, m), 1.50 (2H, t), 1.30 (2H, m). Análisis: Encontrado C, 55.91 ; H, 5.10; N, 17.68; C22H24N6?4S.0.1 H2O requiere C, 56.18; H, 5.19; N, 17.87%. [a]25D = -54° (c = 0.1 , metanol).
EJEMPLO 12 N-í4-(3-l(2S)-1 -(1 H-Benzorcpim¡dazol-2-ilsulfonil)-2-piperid¡p-1 ,2,4- oxadiazol-5-ilmetoxi)benc¡p-? .? -dimetilamina
Se añadió formaldehído (solución acuosa al 37% p/p) (65 µl) a una solución de 4-(3-[(2S)-1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ilsulfonil)-2-piperidil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi)benc¡lam¡na (75 mg) [véase el ejemplo 11] en acetonitrilo (2 ml), seguido por una solución de triacetoxiborohidruro sódico (170 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, después de lo cual se añadió ácido acético glacial hasta que la solución tuvo un pH 7.0. La mezcla después se diluyó con diclorometano y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un disolvente. 1H RMN (CDCIs) d: 7.70 (2H, m), 7.40 (2H, d), 7.25 (2H, d), 6.80 (2H, d), 5.60 (1H, d), 4.90 (2H, q), 4.00 (1 H, d), 3.40 (2H, s), 3.20 (1H, m), 2.40 (1 H, d), 2.20 (6H, s), 2.16 (1 H, m), 1.80 (1H, m), 1.30 (1H, m), 0.90 (2H, m). Rotación: [ ]25o = -48.41° (c = 0.1 , metanol). Análisis: Encontrado C, 58.15; H, 6.01 ; N, 16.02; C24H28N6?4S.0,2 hexano.0.5H2 = requiere C, 58.07; H, 5.84; N, 16.12%.
EJEMPLO 13 3-p -(1 H-Benzorcpimidazol-2-ilsulfonil)-2-piperidin-5-r4-(1 - pirrolidilmetil)fenoxi1metil-1,2,4-oxadiazol
Se añadió pirrolidina (19 µl) a una solución de 4-(3-[1-(1H-benzo[ ]imidazol-2-ilsulfonil)-2-piperid¡l]-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi)benzaldehído (85 mg) [véase la preparación 22] en tetrahidrofurano (10 ml). Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (64 mg) seguido por ácido acético glacial (11.5 µl).
La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno durante 6 horas. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (21 mg) y la mezcla se agitó durante 56 horas, tras lo cual el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de 97.5:2.5:0.25 cambiando a 95:5:0.5, en volumen, de diclorometano:metanol:solución acuosa de amoniaco 0.88, para producir 3-[1-(1H-benzo[c(l¡m¡dazol-2-¡lsulfon¡l)-2-p¡perid¡l]-5-[4-(1-pirrolidilmetil)fenoxi]metil-1 ,2,4-oxadiazol (90 mg) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3) d: 7.70 (2H, s), 7.40 (2H, m), 7.30 (2H, m), 6.80 (2H, m), 5.60 (1H, d), 4.90 (2H, q), 4.00 (1 H, d), 3.60 (2H, s), 3.20 (1H, m), 2.60 (4H, s a), 2.30 (1H, d), 2.00-0.95 (8H, m). Análisis: Encontrado C, 59.24; H, 5.94; N, 15.10; C26H3oN6O4S.0.3 hexano requiere C, 59.20; H, 6.04; N, 14.90%.
EJEMPLO 14 ?H4-(3-H -( . H-Benzort limidazol-2-¡lsulfon¡l)-2-p¡peridil1-1 ,2,4-oxadiazol-5- ilmetoxi)bencill-?/-metilamina
El compuesto del título se preparó por un procedimiento similar al del ejemplo 13 a partir de 4-(3-[1-(1H-benzo[c/]imidazol-2-ilsulfonil)-2-p¡perid¡l]- 1 ,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi)benzaldehído [véase la preparación 22] y clorhidrato de metilamina, para producir A-[4-(3-[1-(1 - -benzo[ j¡m¡dazol-2-ilsulfon¡l)-2-piperidil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi)bencil]-A/-metilamina en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CDCb) d: 7.70 (2H, s a), 7.40 (2H, m), 7.30 (2H, m), 6.80 (2H, m), 5.60 (1 H, d), 4.90 (2H, q), 4.00 (1H, d), 3.75 (2H, s), 3.20 (1 H, m), 2.50 (3H, s), 2.40-2.00 (4H, m), 1.80 (2H, m). Análisis: Encontrado C, 54.74; H, 5.50; N, 15.56; C23H26N6O4S.H2?.0.2CH2Cl2.0.2 hexano requiere C, 54.97; H, 5.60; N, 15.76%.
EJEMPLO 15 4-r3-((2S)-1-rCiclohexilmetilsulfonin-2-piperidil)-1,2,4-oxadiazol-5- ilmetoxijbencilamina
El compuesto del título se preparó por un procedimiento similar al del ejemplo 11 , a partir de 2-[4-(3-[(2S)-1-ciclohexilmetilsulfonil-2-p¡peridil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi)bencil]-1 ,3-¡so¡ndolinadiona [véase la preparación 23] y metilamina. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de 100:0:0 cambiando a 90:10:1 , en volumen, de diclorometano:metanol:solución acuosa de amoniaco 0.88 para producir 4-[3-((2S)-1-[c¡clohexilmetilsulfonil]-2-piperidil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi]bencilamina en forma de un aceite incoloro.
?-RMN (CDCI3) d: 7.30 (2H, d), 7.00 (2H, d), 5.40 (1 H, d), 5.30 (2H, s), 3.85 (2H, s), 3.80 (1H, d), 3.20 (1H, m), 2.90 (2H, m), 2.30 (1 H, d), 2.00-1.00 (18H, m). EM exacta: 449.2216 (MH+).
EJEMPLO 16 5-r(1-Bencil-4-piperidil)oximet¡n-3-r(2S)-1-ciclohexilmetilsulfon¡l-2- piperídill-1 ,2.4-oxadiazol
Se disolvió el compuesto de la preparación 29 (464 mg) en piridina (5 ml) y se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción después se enfrió y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua, la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de 99:0.4:0.2 cambiando a 93:7:1, en volumen, de diclorometano:metanol:solución acuosa de amoniaco 0.88 para producir 5-[(1-benc¡l-4-p¡peridil)ox¡met¡l]-3-[(2S)-1-ciclohexilmetilsulfonil-2-piper¡dil]-1 ,2,4-oxadiazol (357 mg) en forma de un aceite amarillo. 1H RMN (CDCIs) d: 7.30 (5H, m), 5.30 (1 H, d), 4.80 (2H, s), 3.80 (1H, d), 3.55 (1H, m), 3.50 (2H, s), 3.20 (1H, m), 2.90 (2H, m), 2.75 (2H, m), 2.20 (3H, m), 2.00 (6H, m), 1.70 (8H, m), 1.50-1.00 (6H, m). Análisis: Encontrado C, 62.53; H, 7.84; N, 10.82; C27H40N4O4S requiere C, 62.76; H, 7.80; N, 10.84%.
EJEMPLOS 17-22
Los compuestos de los siguientes ejemplos presentados en el cuadro (cuadro 2) de la fórmula general:
se prepararon por un procedimiento similar al del ejemplo 16 a partir de los correspondientes derivados de hidroxiamidina y piridina.
CUADRO 2
CUADRO 2 (continuación)
EJEMPLO 23 3-r(2S)-1-Ciclohexilmetilsulfonil-2-piperidin-5-f4-piperidiloximet¡l1-1,2.4- oxadiazol
Se añadió cloroformiato de -cloroetilo (95 µl) a una solución de 5-[(1 -bencil-4-p¡perid¡l)ox¡met¡l]-3-[(2S)-1 -ciclohexilmetilsulfonil-2-piperid¡l]-1 ,2,4-oxadiazol (325 mg) [véase el ejemplo 16] en diclorometano (20 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 1.5 horas, tras lo cual el diclorometano se retiró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en metanol. La mezcla después se calentó a reflujo durante 2 horas, el disolvente se retiró bajo presión reducida y el residuo se dividió entre éter dietílico y solución acuosa de ácido clorhídrico 2 N. La capa acuosa se lavó dos veces con éter dietílico y después se neutralizó (pH 7) con bicarbonato sódico. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró bajo presión reducida produciendo 3-[(2S)-1-ciclohex¡lmet¡lsulfonil-2-piperidil]-5-[4-p¡peridiloximetil]-1 ,2,4-oxadiazol (170 mg) en forma de un aceite pardo. 1H RMN (CDCI3) d: 5.30 (1H, d), 4.80 (2H, s), 3.80 (1 H, d), 3.60 (1H, m), 3.25 (1 H, m), 3.15 (2H, m), 2.90 (2H, m), 2.75 (2H, m), 2.30 (1H, d), 2.00 (6H, m), 1.80-1.00 (15H, m). Análisis: Encontrado C, 54.69; H, 8.06; N, 12.71 ; C2oH34N4O4S.0.2CH2CI2 requiere C, 54.70; H, 7.82; N, 12.63%.
EJEMPLO 24 (3-r(2S)-1-Ciclohex¡lmetilsulfonil-2-piperidil1-1,2,4-oxadiazol-5- il)(fenil)met¡lamina
El compuesto del título se preparó por el procedimiento de la preparación 7 a partir de ?/-[(3-[(2S)-1-ciclohexilmetilsulfonil-2-piperid¡l]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)(fenil)metil]carbamato de terc-butilo [véase el ejemplo 17]. El producto bruto se purificó por cromatografía líquida de alta presión eluyendo con 30:70:0.1 , en volumen, de acetonitrilo:agua:ácido trifluoroacético, para producir (3-[(2S)-1-ciclohexilmetilsulfonil-2-piperidil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)(fenil)metilamina en forma de un aceite incoloro.
1H RMN (d4-CH3OH) d: 7.50-7.30 (5H, m), 5.45 (1H, s), 5.25 (1H, s), 3.75 (1H, d), 3.30 (1H, m), 2.90 (2H, d), 2.25 (1H, d), 2.00-1.00 (18H, m). EM exacto: 419.2123 (MH+).
EJEMPLO 25 r5-(3-(2S)-1-r(Ciclohexilmetil)sulfonin-2-piperidil-1.2,4-oxadiazol-5-il)-2- furipmetilamina
El compuesto del título se preparó por un procedimiento similar al del ejemplo 11 a partir de 2-[5-(3-(2S)-1-[(c¡clohexilmetil)sulfonil]-2-piperidil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-2-furil]metil-1 ,3-isoindolinadiona [véase la preparación 100] y metilamina. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 95:5:0.5, en volumen, de diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 para producir [5-(3-(2S)-1-[(c¡clohex¡lmetil)sulfonil]-2-p¡per¡dil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-2-furil]metilamina en forma de un sólido. 1H RMN (d4-MeOH) d: 7.40 (1 H, d), 6,60 (1 H, d), 5.30 (1 H, d), 3.90 (2H, s), 3.80 (1H, d), 3.30 (1H, m), 3.05 (2H, m), 2.30 (1H, d), 2.00-1.90 (4H, m), 1.80-1.60 (7H, m), 1.40-1.00 (5H, m). EM exacto: 409.1928 (MH+). Ci9H28N4O4S requiere 409.1910 (MH+).
EJEMPLO 26 N-(2-(3-p -(1 tf-benzorcpimidazol-2-ilsulfonil)-2-piperid¡n-1 ,2,4-oxadiazol-5- ¡DetiDcarbamato de bencilo
El compuesto del título se preparó por un procedimiento similar al del ejemplo 16 a partir del compuesto de la preparación 37 y piridina. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de 70:30 cambiando a 60:40, en volumen, de hexano:acetato de etilo, para producir N-(2-(3-[1-(1/-/-benzo[c ¡midazol-2-ilsulfonil)-2-piperidil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)etil)carbamato de bencilo en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (de-DMSO) d: 13.60 (1H, s a), 7.80 (1H, s a), 7.60 (1H, s a), 7.30 (7H, m), 5.40 (1H, d), 5.00 (2H, s), 3.90 (2H, d), 3.40 (1 H, d), 3.20 (2H, t), 2.75 (2H, m), 2.00 (1H, d), 1.80 (1H, m), 1.60 (1H, d), 1.50-1.20 (2H, m). Análisis: Encontrado C, 55.48; H, 5.22; N, 15.57; C24H26N6?5S.0.1EtOAc.0.5H2? requiere C, 55.46; H, 5.30; N, 15.90% (EtOAc = acetato de etilo).
EJEMPLO 27 2-(3-p -(1 H-Benzorop¡m¡dazol-2-¡lsulfonil)-2-piperidill-1.2,4-oxadiazol-5- ¡Petilamina
Se disolvió N-(2-(3-[1-(1H-benzo[cdimidazol-2-ilsulfonil)-2-piperid¡l]- 1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)carbamato de bencilo (1.88 g) [véase el ejemplo 26] en bromuro de hidrógeno al 45% p/p en ácido acético glacial (30 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 horas, después de lo cual la mezcla se diluyó con agua y se lavó con éter dietílico. La capa acuosa después se basificó con carbonato potásico y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y la solución se dejó en reposo durante 18 horas, después de lo cual se había formado un sólido. Éste se extrajo por filtración para producir 2-(3-[1-(1 V-benzo[cjimidazol- 2-ilsulfon¡l)-2-piperidil]-1 ,2,4-oxad¡azol-5-¡l)etilamina (0.71 g) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3) d: 11.50 (1 H, s), 7.80 (4H, d), 5.60 (1 H, s), 4.00 (1 H, d), 3.80 (2H, d), 3.45 (3H, m), 3.30 (1 H, m), 2.60 (1 H, d), 2.20 (1 H, m), 1.90-1.60 (3H, m), 1.40 (1 H, m). Análisis: Encontrado C, 48.93; H, 5.25; N, 21.09; C16H20N6SO3.O.9H2O requiere C, 48.94; H, 5.60; N, 21.40%.
EJEMPLO 28 ?V-(2-(3-ri -(1 H-Benzorcp¡midazol-2-ilsulfonil)-2-piperidin-1 ,2.4-oxadiazol-5- ¡PetiPbencilamína
El compuesto del título se preparó por un procedimiento similar al del ejemplo 13 a partir de 2-(3-[1-(1 --benzo[o imidazol-2-ilsulfonil)-2-p¡perid¡l]- 1 ,2,4-oxadiazol-5-il)etilamina [véase el ejemplo 27] y benzaldehído. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de disolvente de 99:1 cambiando a 98:2, en volumen, de diclorometano:metanol para producir ?/-(2-(3-[1-(1H-benzo[oJl¡m¡dazol-2-ilsulfonil)-2-piperidil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)etil)bencilamina. 1H RMN (d4-CH3OH) d: 7.60 (2H, d), 7.40-7.20 (7H, m), 5.45 (1H, d), 4.10 (1H, d), 3.60 (2H, s), 3.40 (1H, t), 2.60 (4H, m), 2.10 (1H, d), 2.00 (1H, m), 1.70 (1H, m), 1.50 (3H, m). Análisis: Encontrado C, 57.42; H, 5.61 ; N, 17.43; C23H26N6O3S.O.8H2O requiere C, 57.44; H, 5.78; N, 17.47%.
EJEMPLO 29 2-r(2S)-1-r(4-Fluorofen¡l)sulfon¡n-2-piperid¡n-5-met¡l-1.3.4-tiadiazol
Se añadió reactivo de Lawesson (2,4-bis(4-metoxifenil)-1 ,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro (271 mg) a una solución de ??-2-acetil-(2S)-1-[(4-fluorofenil)-sulfon¡l]-2-piperid¡nacarboh¡draz¡da (192 mg) [véase la preparación
39] en tolueno (10 ml). La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 3 horas y la mezcla enfriada después se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de 0:100 cambiando a 30:70 (en incrementos del 10%), en volumen, de hexano:acetato de etilo, para producir 2-[(2S)-1-[(4-fluorofen¡l)sulfonil]-2-piperidil]-5-metil-1 ,3,4-tiadiazol (106 mg) en forma de un aceite transparente. 1H RMN (CDC ) d: 7.85 (2H, m), 7.20 (2H, m), 5.60 (1H, s), 3.90 (1H, d), 3.20 (1H, t), 2.80 (3H, s), 2.40 (1H, d), 1.80-1.40 (5H, m). Análisis: Encontrado C, 48.07; H, 4.63; N, 11.60; Ci4H?6N3O2S.0.5H2? requiere C, 47.98; H, 4.89; N, 11.99%. Rotación: [CC]D = -64.01°. (c = 0.1 , metanol).
EJEMPLO 30 (2S)-2-(1-Bencil-1H-1.2.4-triazol-3-¡l)-1-r(4-fluorofenil)sulfoninpiperidina
Se añadió bromuro de bencilo (40 µl) a una solución de (2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-(1H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperid¡na (95 mg) [véase la preparación 42] y carbonato potásico (47 mg) en dimetilformamida (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 7 horas, tras lo cual el disolvente se retiró bajo presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 100:0 cambiando a 50:50, en volumen, de hexano:acetato de etilo (en incrementos del 10%) para producir (2S)-2-(1 -bencil-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)-1 -[(4-fluorofenil)sulfonil]piperidina (35 mg) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3) d: 7.70 (1H, s), 7.60 (2H, t), 7.40 (2H, d), 7.20 (3H, m), 6.80 (2H, t), 5,40 (1 H, s), 5.10 (2H, s), 3.80 (1 H, d), 3.40 (1 H, t), 2.05 (1H, m), 1.90 (1 H, m), 1.70-1.50 (4H, m). Análisis: Encontrado C, 59.42; H, 5.25; N, 13.66; C20H21N4O2S.O.O5 CH2CI2 requiere C, 59.50; H, 5.25; N, 13.84%.
EJEMPLO 31 (2S)-2-(5-Bencil-4-metil-4H-1 ,2.4-triazol-3-il)-1 -K4- fluorofeniQsulfonillpiperidina
Se añadió hidrazida fenilacética (180 mg) a una solución de ?/2-metil-(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-piperidinacarbot¡oamida (270 mg) [véase la preparación 44] y óxido de mercurio (202 mg) en 1 ,4-dioxano (10 ml). La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo y se agitó durante 18 horas. El dioxano después se retiró bajo presión reducida y se añadió dimetilacetamida (10 ml) seguido por hidrazida fenilacética (180 mg) y óxido de mercurio (202 mg). La mezcla de reacción se calentó hasta 140°C y se agitó durante 18 horas. Después de este tiempo, el disolvente se retiró bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó y se lavó con solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N, se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de 100:0 cambiando a 0:100, en volumen, de hexano:acetato de etilo (en incrementos del 10%). El producto se purificó adicionalmente en una columna de gel de fase inversa MCI (marca comercial) eluyendo con un gradiente de disolvente de 50:50, cambiando a 0:100 (en incrementos del 5%), en volumen, de agua:metanol. Esto dio (2S)-2-(5-bencil-4-metil-4 --1 ,2,4-triazol-3-il)-1-[(4-fluorofenil)sulfon¡l]piperid¡na (57 mg) en forma de un sólido amarillo. 1H RMN (CDCI ) d: 7.60 (2H, d), 7.30 (2H, m), 7.25 (1H, m), 7.20 (2H, d), 7.10 (2H, t), 5.10 (1H, s), 4.10 (2H, s), 3.60 (1H, d), 3.50 (3H, s), 3.40 (1H, t), 2.25 (1H, m), 2.00 (1H, d), 1.75 (1H, m), 1.50 (2H, m), 1.25 (1H, m). Rotación: [a 5D = 0.21° (c = 0.1 , metanol) Análisis: Encontrado: C, 60.44; H, 5.56; N, 13.33; C21H23FN4O2S requiere C, 60.85; H, 5.59; N, 13.52%.
EJEMPLO 32 2-Am¡no-5-r(2S)-1-r(4-fluorofen¡l)sulfonin-2-piperidin-1.3.4-oxadiazol
Se añadió óxido de mercurio (204 mg) a una solución de 2-((2S)-1-[(4-fluorofen¡l)sulfonil]-2-piperidilcarbonil)-1-hidrazinacarbotiamida (170 mg) [véase la preparación 45] en 1 ,4-dioxano (5 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo y se agitó durante 4 horas. La suspensión resultante se filtró a través de un tapón de adyuvante de filtro ARBOCEL (marca comercial), lavándose con diclorometano:metanol (90:10, en volumen). El filtrado se evaporó bajo presión reducida y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 100:0 cambiando a 90:10 (en incrementos del 5%), en volumen, de diclorometano:metanol. El producto se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 0:100 y cambiando a 60:40, en volumen, de acetato de etik hexano, para producir 2-amino-5-[(2S)-1-[(4-fluorofen¡l)sulfonil]-2-p¡peridil]-1 ,3,4-oxadiazol (64 mg) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3) d: 7.80 (2H, m), 7.10 (2H, m), 5.30 (1H, s), 5.00 (2H, s), 3.80 (1H, d), 3.10 (1H, t), 2.10 (1H, d), 1 ,90-1 ,60 (5H, m). Rotación: [a]25D = -39,21° (c = 0,1 , metanol) Análisis: Encontrado C, 47,49; H, 4,59; N, 16,79; Ci3Hi5FN4O3S.0,2 H2O requiere C, 47,32; H, 4,70; N, 16,98%.
EJEMPLO 33 2-Benc¡lam¡no-5-r(2S)-1-r(4-fluorofenil)sulfonin-2-p¡perid¡n-1,3,4- oxadiazol
Se añadió benzaldehído (101 µl) a una solución de 2-amino-5-[(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-piperidil]-1 ,3,4-oxadiazol (163 mg) [véase el ejemplo 32] en tetrahidrofurano (2 ml), seguido por ácido acético (172 µl) y triacetoxiborohidruro sódico (297 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, tras lo cual el disolvente se retiró bajo presión reducida y el residuo se dividió entre diciorometano y solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de 0:100 cambiando a 40:60 (en incrementos del 10%), en volumen, de acetato de etilo:hexano, para producir 2-bencilamino-5-[(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-piperidil]-1 ,3,4-oxadiazol (6 mg) en forma de un sólido blanco.
1H RMN (CDCI3) d: 7.80 (2H, m), 7.35 (5H, m), 7.05 (2H, t), 5.25 (1H, s), 5.00 (1H, s), 4.40 (2H, s), 3.70 (1 H, d), 3.10 (1H, t), 2.05 (1 H, t), 1.80 (1H, m), 1.50-1.35 (4H, m). EM: 417 (MH+).
EJEMPLO 34 5-r(2S)-1-r(4-Fluorofenil)sulfonin-2-piperidill-3-metil¡soxazol
Se añadió cloruro de mesilo (57 µl) a una solución del compuesto de la preparación 47 (211 mg) y trietilamina (111 µl) en diclorometano (4 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Tras este tiempo, la mezcla se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con gradiente de disolvente de 0:100 cambiando a 10:90 (en incrementos del 5%), en volumen, de acetato de etilo:hexano. El producto se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice como se ha indicado anteriormente para producir 5-[(2S)-1 -[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-piperidil]-3-met¡Iisoxazol (26 mg) en forma de un aceite transparente.
1H RMN (CDCb) d: 7.80 (2H, t), 7.10 (2H, t), 5.80 (1H, s), 5.30 (1H, d), 3.75 (1H, d), 3,05 (1H, t), 2.20 (3H, s), 2.10 (1 H, d), 1.80 (1H, m), 1.60 (2H, m), 1.40 (2H, m). Rotación: [af5o = -49.61° (c = 0.1 , metanol) EM: 325 (MH+)
EJEMPLO 35 5-Benc¡l-3-r(2S)-1-r(4-fluorofenil)sulfon¡n-2-pirrolidin-1,2.4-oxadiazol
El compuesto del título se preparó por un procedimiento similar al de la preparación 6, a partir del compuesto de la preparación 53 y xileno. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de 0:100 cambiando a 30:70, en volumen, de acetato de etilo:hexano. Esto dio 5-bencil-3-[(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-p¡rrolid¡l]-1 ,2,4-oxadiazol en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (CDCÍ3) d: 7.80 (2H, t), 7.40 (5H, m), 7.05 (2H, t), 5.00 (1H, d), 4.15 (2H, s), 3.50 (2H, m), 2.20 (3H, m), 1.90 (1H, m).
-,25 Rotación: [a] D = 100.22° (c = 0.1 , metanol) Análisis: Encontrado C, 58.24; H, 4.65; N, 10.64; C?9Hi8N3FO3S.0,05CH2Cl2 requiere C, 58.42; H, 4.66; N, 10.73%.
EJEMPLOS 36 A 39
Los compuestos de los siguientes ejemplos presentados en el cuadro (cuadro 3) de la fórmula general:
se prepararon por un procedimiento similar al de la preparación 6, a partir del correspondiente derivado de hidroxiamidina y xileno (ejemplos 36, 38) o a partir del correspondiente derivado de hidroxiamidina y piridina (ejemplos 37, 39).
CUADRO 3
EJEMPLO 40 2-(1S)-2-r(4-Fluorofenil)sulfoninciclohexil-5-metil-1.3.4-oxadiazol
Se añadió yodo (239 mg) a una solución agitada de trifenilfosfina (247 mg) en diclorometano (6 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos y después se añadió trietilamina (0.269 ml) seguido por ? 2-acetil-(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-piperidinacarbohidrazida (160 mg) [véase la preparación 39] en diclorometano (2 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas, tras lo cual el disolvente se retiró bajo presión reducida. El producto bruto se , pre-absorbió en gel de sílice y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolventes de 0:100 cambiando a 30:70, en volumen, de acetato de etilo:hexano, para producir 2- (1S)-2-[(4-fluorofenil)sulfonil]ciclohexil-5-metil-1 ,3,4-oxadiazol (87 mg) en forma de un aceite. 1H RMN (CDCI3) d: 7.80 (2H, m), 7.20 (2H, m), 5.40 (1H, m), 3.80 (1 H, d), 3.20 (1 H, t), 2.40 (3H, s), 2.15 (1 H, d), 2.00 (1 H, m), 1.80-1.50 (4H, m). Análisis: Encontrado C, 51.52; H, 4.97; N, 12.57; C14H16N3O3SF requiere C, 51.68; H, 4.96; N, 12.91%. Rotación: [a]25D = -71.41° (c = 0.1 , metanol)
EJEMPLOS 41 Y 42
Los compuestos de los siguientes ejemplos presentados en el cuadro (cuadro 4) de la fórmula general:
se prepararon mediante un procedimiento similar al del ejemplo 40 a partir de la correspondiente hidrazina, yodo, trifenilfosfina y trietilamina.
CUADRO 4
EJEMPLOS 43 Y 44
Los compuestos de los siguientes ejemplos presentados en el cuadro (cuadro 5) de la fórmula general:
se prepararon mediante un procedimiento similar al del ejemplo 30. El ejemplo 43 se preparó a partir de (2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-(2H-1 ,2,3,4-tetrazol-5-il)piperidina [véase la preparación 79] y bromuro de bencilo. El ejemplo 44 se preparó a partir de (2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-(2H-1 ,2,3,4-tetrazol-5-iPpiperidina [véase la preparación 79] y yoduro de metilo. La purificación de ambos ejemplos se realizó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con 100:0, cambiando a 75:25, en volumen, de acetato de etilo:hexano, aislando el producto deseado como el regioisómero menos polar.
CUADRO 5
EJEMPLO 45 (2S)-1-r(4-Fluorofenil)sulfonin-2-(5-metil-4tf-1.2.4-triazol-3-il)piperídina
Se añadió cloruro de acetilo (91 ml) a una solución agitada de (2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-piperidinacarbox¡midato de etilo (288 mg) [véase la preparación 41] y trietilamina (178 ml) en tolueno (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, tras lo cual se añadió hidrato de hidrazina (62 ml). La mezcla se agitó durante 18 horas y después se vertió en una columna que contenía gel de sílice, y el producto se eluyó con un gradiente de disolvente de 1 :1 , en volumen de acetato de etilo:hexano, seguido por 95:5 de acetato de etilo:metanol. Las fracciones que contenían el producto se reunieron y el disolvente se retiró bajo presión reducida, el residuo restante se disolvió en tolueno (10 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora. Después se añadió ácido tósico (5 mg) y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas más. La mezcla de reacción enfriada después se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de 1 :1 , cambiando a 0:100, en volumen, de hexano:acetato de etilo, en incrementos del 10%, para producir (2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-(5-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-¡l)piperidina (60 mg) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3) d: 7.80 (2H, m), 7.15 (2H, t), 5.30 (1 H, s), 3.80 (1H, d), 3.30 (1 H, s a), 2.40 (3H, s), 2.30 (1 H, d), 1.80 (1H, s a), 1.50 (3H, m), 1.45 (1H, m). Análisis: Encontrado C, 51.53; H, 5.25; N, 17.15; Ci4H?7N4O SF requiere C, 51.84; H, 5.28; N, 17.27%. Rotación: [a]25D = -136.76° (c = 0.1 , metanol)
EJEMPLO 46 (2S)-1-r(4-Fluorofenil)sulfonip-2-(5-metil-1.3-tiazol-2-il)p¡peridina
El compuesto del título se preparó por un procedimiento similar al del ejemplo 29 a partir de (2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-?/2-(2-oxopropil)-2-piperidinacarboxamida [véase la preparación 81] y reactivo de Lawesson. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de 100:0, cambiando a 75:25, en volumen, de hexano:acetato de etilo, en incrementos del 5%, para producir (2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-(5-metil-1 ,3-tiazol-2-il)piperidina en forma de un sólido blanco. H RMN (CDCI3) d: 7.85 (2H, m), 7.25 (1 H, s), 7.20 (2H, t), 5.40 (1H, d), 3.90 (1H, d), 3.25 (1H, t), 2.45 (3H, s), 2.40 (1 H, d), 1.80 (1 H, m), 1.60 (3H, m), 1.40 (1 H, m). Análisis: Encontrado C, 52.78; H, 5.03; N, 8.12; C15H17N2O2S2F requiere C, 52.92; H, 5.03; N, 8.23%. Rotación: [a]25D = -47.32° (c = 0.1 , metanol).
EJEMPLO 47 (2S)-1-r(4-Fluorofenil)sulfon¡n-2-(3-mTtil-1.2.4-oxadiazol-5-¡l)pÍperidina
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al de la preparación 6 a partir de A/'í-[((2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2- p¡peridilcarbonil)oxi]etanimidamida [véase la preparación 82] y xileno. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de 100:0 cambiando a 80:20, en volumen, de hexano:acetato de etilo, en incrementos del 10%, para producir (2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)piperidina en forma de un aceite. 1H RMN (CDCI3) d: 7.75 (2H, m), 7.10 (2H, t), 5.50 (1H, d), 3.85 (1 H, d), 3.30 (1 H, t), 2.25 (3H, s), 2.05 (2H, m), 1.80-1.60 (3H, m), 1.50 (1 H, m). Análisis: Encontrado C, 51.30; H, 4.89; N, 12.38; C?4H?6N3?3SF.0,25H2O requiere C, 50.98; H, 5.04; N, 12.74%. Rotación: [a 5D = -71.01° (c = 0.1 , metanol).
EJEMPLO 48 /V2-Ciclohexil-5-(2S)-1-r(4-fluorofenil)sulfon¡n-2-piperidil-1 ,3.4-oxadiazol- 2 -amina
Se añadió borohidruro sódico (71 mg) a una solución agitada de ?/2-ciclohexil¡den-5-(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-piperidil-1 ,3,4-oxad¡azol-2- amina [véase la preparación 83] en etanol (15 ml) y metanol (5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas, tiempo tras el cual se añadió más borohidruro sódico (30 mg) a la mezcla. La mezcla se agitó durante 18 horas más y después el disolvente se retiró bajo presión reducida, y el residuo se dividió entre diclorometano y ácido clorhídrico acuoso 1 N. La capa acuosa se separó y se basificó a pH 8 con amoniaco 0.88, el producto se re-extrajo con diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de 100:0 cambiando a 50:50, en volumen, de hexano:acetato de etilo, en incrementos del 5 %, para producir N2-c¡clohexil-5-(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-piperidil-1 ,3,4-oxadiazol-2-amina (59 mg) en forma de una goma blanca. 1H RMN (CDCI3) d: 7.75 (2H, m), 7.10 (2H, t), 5.25 (1H, d), 4.30 (1H, d), 3.75 (1 H, d), 3.40 (1 H, m), 3.10 (1 H, t), 2.00 (3H, m), 1.85 (1 H, m), 1.70-1.60 (5H, m), 1.40 (2H, m), 1.25 (4H, m), 0.95 (1 H, m). Análisis: Encontrado: C, 55.28; H, 6.35; N, 12.22; C?9H25N4O3SF.0.3 hexano.H2O requiere C, 55.52; H, 6.45; N, 12.45%. Rotación: [a]25D = -13.00° (c = 0.1 , metanol)
EJEMPLO 49 2-í4-(3-[1 -(1 H-Benzortflim¡dazol-2-¡lsulfonil)-2-piper¡d¡n-1.2.4-oxadiazol-5- ¡ImetiDfenoxfletilamina
El compuesto dei título se preparó por un procedimiento similar al del ejemplo 27 a partir de ?/-(2-[4-(3-[1-(1H-benzo[d]im¡dazol-2-ilsulfonil)-2-piperidil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilmetil)fenox¡]etil)carbamato de bencilo [véase la preparación 56] y bromuro de hidrógeno al 45% p/p en ácido acético glacial, para producir 2-[4-(3-[1-(1 -/-benzo[c im¡dazol-2-ilsulfon¡l)-2-piper¡dil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilmetil)fenoxi]etilamina en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3) d: 7.40 (2H, m), 7.25 (2H, m), 7.10 (2H, d), 6.85 (2H, d), 5.55 (1 H, d), 4.00 (3H, m), 3.90 (2H, s), 3.20 (1H, m), 3.10 (2H, m), 2.30 (1H, d), 2.10 (1 H, m), 1.80-1.40 (7H, m). Análisis: Encontrado: C, 55.33; H, 5.49; N, 15.84; C23H26N6O4S.0.6EtOAc.0.7H2O requiere C, 55.67; H, 5.92; N, 15.33%. (EtOAc = acetato de etilo).
EJEMPLO 50 V -(2-3-ri -d -Benzorc/limidazol-2-ilsulfonil)-2-piperidin¡n-1,2.4-oxadiazol- 5-iletiPbenzamida
Se añadió cloruro de benzoílo (0.07 ml) a una solución de 2-(3-[1-(1 H-benzo[c7]imidazol-2-ilsulfonil)-2-piperidil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)etilamina (0.2 g) [véase el ejemplo 27] y trietilamina (0.11 ml) en diclorometano (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, tiempo tras el cual se extrajo por filtración un sólido blanco y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo restante se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua y ácido clorhídrico acuoso 1 N. La capa orgánica después se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 1:1 , en volumen, de acetato de etilo:hexano, para producir N1-(2-3-[1 -(1 --benzo[ ]imidazol-2-ilsulfonil)-2-p¡peridinil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-iletil)benzamida (63 mg) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (de-DMSO) d: 13.60 (1 H, s a), 8.60 (1 H, s a), 7.80 (2H, d), 7.70 (2H, m), 7.60-7.20 (5H, m), 5.40 (1H, m), 3.90 (1 H, d), 3.50 (2H, m), 3.30 (1 H, m), 2.90 (2H, m), 2.00 (1 H, m), 1.80 (1H, m), 1.50 (1H, d), 1.40 (1 H, m), 1.35-1.10 (2H, m). Análisis: Encontrado C, 57.23; H, 5.03; N, 17.15; C23H24N6O4S requiere C, 57.49; H, 5.03; N, 17.49%.
EJEMPLO 51 /V-(3-p -(1 H-Benzoro?¡midazol-2-ilsulfonil)-2-piper¡din-1 ,2.4-oxadiazol-5- ilmetiP-/V-bencilamina
Se añadió benzaldehído (0.06 ml) a una solución de 3-[1-(1/-/-benzo[ ]imidazol-2-ilsulfonil)-2-piperidil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilmetilamina (0.2 g) [véase la preparación 86] en tetrahidrofurano (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, tiempo tras el cual se añadieron triacetoxiborohidruro sódico (0.16 g) y ácido acético glacial (0.03 ml) y la mezcla después se agitó durante 18 horas. La mezcla después se diluyó con agua y se basificó con bicarbonato sódico saturado y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró bajo presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de 80:20 cambiando a 50:50, en volumen, de hexano:acetato de etilo, en incrementos del 10%, para producir ?/-(3-[1-(1H-benzo[c/]imidazol-2-ilsulfonil)-2-piperidil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilmetiI)-?/-bencilamina (0.08 g) en forma de un sólido blanco.
1H RMN (d6-DMSO) d: 7.75 (1 H, s a), 7.55 (1 H, s a), 7.40-7.20 (9H, m), 5.40 (1 H, d), 3.90 (1 H, d), 3.60 (4H, m), 3.40 (1H, m), 2.00 (1H, m), 1.80 (1 H, m), 1.65 (1 H, m), 1.55 (1 H, m), 1.40 (2H, m). Análisis: Encontrado C, 57.38; H, 5.45; N, 17.91 ; C22H24N6O3S.O.5H2O requiere C, 57.25; H, 5.46; N, 18.21%.
EJEMPLO 52 2-r(2S)-2-5-r(4-Piperidiloxi)metin-1.2.4-oxadiazol-3-il-1-piperidinsulfonil- 1 H-benzort/limidazol
El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento del ejemplo 27 a partir de 4-(3-[(2S)-1-(1 --benzo[c ¡midazoi-2-ilsulfonil)-2-piper¡dil]- 1 ,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi)-1-piperidinacarboxilato de bencilo [véase la preparación 96] y bromuro de hidrógeno en ácido acético glacial. El producto bruto se recristalizó en isopropanol para producir 2-[(2S)-2-5-[(4- piperidilox¡)metil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il-1 -piperidil]sulfonil-1 H-benzo[af]¡m¡dazol en forma de un sólido blanquecino. 1H RMN (d6-DMSO) d: 7.65 (2H, m), 7.35 (2H, m), 5.40 (1 H, d), 4.50 (2H, s), 3.95 (1 H, d), 3.60 (1 H, m), 3.35 (1 H, t), 3.15 (2H, m), 2.95 (2H, m), 2.00-1 ,80 (4H, m), 1.75-1.30 (6H, m). Rotación: [a]25D = -19.10° (c = 0.1 , metanol)
EJEMPLO 53 2-r(2S)-2-r5-(ri-(C¡cloprop¡lmetil)-4-piperidinoximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-in- 1 -piperidinsulfonil-1 H-benzofolimidazol
Se añadió de bromuro ciclopropilmetil (21.4 ml) a una solución de 2-[(2S)-2-5-[(4-piperidilox¡)metiI]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il-1 -piperidil]sulfonil-1 H-benzo[t7]imidazol (100 mg) [véase el ejemplo 52], bicarbonato sódico (18.8 mg) y yoduro sódico (33.6 mg) en acetonitrilo (2 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, tiempo tras el cual la mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó y se lavó con bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró bajo presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de 98:1 ,75:0,25, cambiando a 80:20:3, en volumen, de diclorometano:metanol:amoniaco acuoso 0.88, para producir 2-[(2S)-2-[5-([1 -(ciclopropilmetil)-4-piperidii]oximetil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-1 -piperidil]sulfonil-1H-benzo[c/]imidazol (35 mg) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3) d: 7.75 (2H, m), 7.40 (2H, m), 5.60 (1 H, d), 4.45 (2H, s), 3.95 (1 H, d), 3.40 (1 H, m), 3.15 (1 H, m), 2.85 (2H, m), 2.35 (1 H, d), 2.20-2.00 (4H, m), 1.90 (2H, m), 1.80-1.60 (7H, m), 0.90 (1 H, m), 0.50 (2H, d), 0.10 (2H, d). Análisis: Encontrado C, 57.30; H, 6.54; N, 16.13; C24H32N6O4S.O.5CH3OH requiere C, 56.96; H, 6.63; N, 16.27%. Rotación: [a ?]25 D = -52.00° (c = 0.05, metanol).
EJEMPLO 54 2-r(2S)-2-(5-Bencil-1 ,2.4-oxadiazol-3-il)-1 -piperidinsulfonil-5-bromo-1 H- benzorc midazol
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al del ejemplo 1 a partir de clorhidrato de 5-bencil-3-[(2S)-2-piperidil]-1 ,2,4-oxadiazol [véase la preparación 7] y cloruro de 5-bromo-1/-/-benzo[c imidazol-2-sulfonilo [véase la preparación 88]. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de 90:10 cambiando a 70:30, en volumen, de hexano:acetato de etilo, en incrementos del 10%, para producir 2-[(2S)-2-(5-bencil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-1 -piperidil]sulfonil-5-bromo-1 H-benzo[o]imidazol en forma de un sólido blanco. 1H RMN (d6-DMSO) d: 7.85 (1 H, s), 7.60 (1 H, d), 7.45 (1 H, m), 7.30 (3H, m), 7.20 (2H, m), 5.35 (1H, d), 4.05 (2H, s), 3.95 (1H, d), 3.20 (1H, d), 2.00 (1 H, d), 1.80 (1 H, m), 1.60 (1 H, d), 1.55 (1 H, m), 1.40-1.20 (2H, m).
Análisis: Encontrado C, 50.17; H, 4.16; N, 13.75; C2iH2oN5?3SBr requiere C, 50.21 ; H, 4.01 ; N, 13.94%. Rotación: [a]25D = -29.41° (c = 0.1 , metanol).
EJEMPLO 55 2-4-r(3-(2S)-1-r(5-Bromo-1A -benzoMimidazol-2-il)sulfon¡n-2-piperidil- 1 ,2.4-oxadiazol-5-iPmetoxi1bencil-1 ,3-isoindolinadiona
El compuesto del título se preparó por un procedimiento similar al del ejemplo 1 a partir de clorhidrato de 2-[4-(3-[(2S)-2-piperidil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi)bencil]-1 ,3-isoindolinadiona [véase la preparación 15] y cloruro de 5-bromo-1H-benzo[G?¡midazol-2-sulfon¡lo [véase la preparación 88]. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de 90:10 cambiando a 40:60, en volumen, de hexano:acetato de etilo, en incrementos del 10%, para producir 2-4-[(3-(2S)-1 -[(5-bromo-1 H-benzo[c7]im¡dazol-2-il)sulfonil]-2-piper¡d¡l-1 ,2,4- oxadiazol-5-il)metoxi]bencil-1 ,3-isoindolinadiona en forma de un sólido blanco. 1H RMN (d6-DMSO) d: 7.85 (5H, m), 7.60 (1 H, d), 7.40 (1 H, d), 7.20 (2H, m), 6.90 (2H, d), 5.40 (1 H, d), 5.20 (2H, d), 4.70 (2H, s), 3.90 (1H, d), 3.20 (1H, m), 2.00 (1H, d), 1.80 (1 H, m), 1.60 (2H, m), 1.40-1.20 (2H, m). Análisis: Encontrado C, 52.20; H, 3.54; N, 11.92; C3oH25N6?6SBr
0.6H2O requiere C, 52.21 ; H, 3.86; N, 12.18%.
EJEMPLO 56 4-r(3-(2S)-1-r(5-Bromo-1H-benzorc?¡midazol-2-il)sulfonin-2-piperidil-1.2.4- oxadiazol-5-iPmetoxilbencilamina
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al del ejemplo 11 a partir de 2-4-[(3-(2S)-1-[(5-bromo-1H-benzo[c midazol-2-¡l)sulfonil]-2-piperidil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)metoxi]bencil-1 ,3-isoindolinadiona [véase el ejemplo 55] y metilamina al 33% en etanol. El producto bruto se purificó mediante recristalización en metanol y éter dietílico, para producir 4-[(3-(2S)-1 -[(5-bromo-1 H-benzo[of]¡m¡dazol-2-¡l)sulfonil]-2- piperidil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)metoxi]bencilamina en forma de un sólido blanco. 1H RMN (d4-CH3OH) d: 7.75 (1H, m), 7.50 (1 H, m), 7.40-7.30 (3H, m), 6.95 (2H, m), 5.50 (1 H, m), 4.80 (2H, s), 4.10 (1 H, m), 3.95 (2H, m), 3.35 (1 H, m), 2.05 (1 H, m), 1.95 (1 H, m), 1.60 (1 H, m), 1.40 (3H, m). Análisis: Encontrado C, 47.83; H, 3.98; N, 14.97; C22H23N6?4SBr requiere C, 48.27; H, 4.23; N, 15.35%.
EJEMPLO 57 4-r2-(3-(1S)-2-r(Ciclohexilmetil)sulfonin-2-piperidil-1,2,4-oxadiazol-5- iPet¡n-1-piperazinacarboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al del ejemplo 16 a partir de 4-(3-[((Z)-amino-(1 S)-2- [(c¡clohexilmetil)suIfonil]-2-piperid¡lmet¡lideno)amino]oxi-3-oxoprop¡l)-1-piperazinacarboxilato de terc-butilo [véase la preparación 91] y piridina. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de 90:10 cambiando a 50:50, en volumen, de hexano:acetato de etilo, para producir 4-[2-(3-(1 S)-2-[(cicIohexilmetil)sulfonil]-2-piperidil-1 ,2,4-oxadiazol-5-¡l)etil]-1-piperazinacarboxilato de terc-butilo en forma de una goma. 1H RMN (CDCI ) d: 5.30 (1 H, d), 3.80 (1 H, d), 3.40 (4H, m), 3.20 (1H, m), 3.10 (2H, m), 3.00-2.80 (4H, m), 2.45 (4H, m), 2.25 (1H, d), 2.00 (4H, m), 1.80-1.60 (6H, m), 1.50 (9H, s), 1.40-1.00 (6H, m). EM = 527.7 (MH+).
EJEMPLO 58 1 -f2-(3-(1 S)-2-r(Ciclohexilmetil)sulfonin-2-piperidil-1 ,2,4-oxadiazol-5- ¡Detillpiperazina
Se añadió ácido trifluoroacético (10 ml) a una solución de 4-[2-(3- (1 S)-2-[(cicIohexilmet¡l)sulfonil]-2-piper¡d¡l-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)etil]-1 -piperazinacarboxilato de terc-butilo (265 mg) [véase el ejemplo 57] en diclorometano (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, después de lo cual el disolvente se retiró bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo e bicarbonato sódico saturado. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró bajo presión reducida para producir 1-[2-(3-(1S)-2-[(cicIohexilmetil)sulfonil]-2-piperidil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)et¡l]piperazina (136 mg) en forma de un aceite pardo. 1H RMN (CDCI3) d: 5.30 (1H, d), 3.80 (1 H, d), 3.25 (1 H, t), 3.10 (2H, m), 3.00-2.80 (8H, m), 2.55 (4H, s), 2.25 (1H, d), 2.00 (5H, m), 1.80-1.60 (5H, m), 1.50 (1 H, m), 1.40-1.00 (5H, m). Análisis: Encontrado: C, 53.50; H, 8.08; N, 14.97; C20H35N5O3S.I .5H2O requiere C, 53.07; H, 8.46; N, 15.47%.
EJEMPLO 59 (2S)-N -Bencil-2-(5-bencil-1 ,2.4-oxadiazol-3-¡l)-1 -piperidinacarboxamida
Se añadió isocianato de bencilo (68 ml) a una suspensión de clorhidrato de 5-bencil-3-[(2S)-2-piperidil]-1 ,2,4-oxadiazol (279.8 mg) [véase la preparación 7] (140 mg) y trietilamina (70 ml) en diclorometano (5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas, el producto bruto después se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de 100:0 cambiando a 50:50, en volumen, de hexano:acetato de etilo, para producir un sólido que se trituró con éter dietílico para producir (2S)-?/í-bencil-2-(5-bencil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-1-piperidinacarboxamida (150 mg) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3) d: 7.25 (10H, m), 5.60 (1 H, d), 4.95 (1H, s a), 4.40 (2H, s), 4.20 (2H, s), 3.70 (1H, d), 3.10 (1 H, t), 2.25 (1 H, d), 1.85 (1 H, t), 1.65 (2H, m), 1.45 (2H, m). Análisis: Encontrado C, 70.02; H, 6.44; N, 14.87; C22H24N4O2 requiere C, 70.19; H, 6.43; N, 14.88%.
EJEMPLO 60 (2S)-2-(5-Bencil-1.2,4-oxadiazol-3-il)-/V -fenetil-1 -piperidinacarboxamida
El compuesto del título se preparó y purificó mediante un procedimiento similar al del ejemplo 59 a partir de clorhidrato de 5-bencil-3- [(2S)-2-piperidil]-1 ,2,4-oxadiazol [véase la preparación 7] e isocianato de fenetilo para producir (2S)-2-(5-bencil-1 ,2,4-oxad¡azol-3-il)-/Ví-fenetil-1-piperidinacarboxamida en forma de una goma. 1H RMN (CDCI3) d: 7.35-7.15 (10H, m), 5.55 (1H, d), 4.65 (1H, s a), 4.20 (2H, s), 3.45 (3H, m), 3.10 (1H, t), 2.80 (2H, m), 2.20 (1H, d), 1.85 (1H, m), 1.65 (2H, m), 1.50-1.35 (2H, m). Análisis: Encontrado C, 70.43; H, 6.77; N, 14.22; C23H26N4O2 requiere C, 70.75; H, 6.71; N, 14.35%.
EJEMPLO 61 N-r(R)-(3- (2S)-1-(Ciclohex¡lmetil)sulfonil-2-piper¡d¡l -1.2.4-oxadiazol-5- ¡IHfeniPmetiHcarbamato de bencilo
El compuesto del título se preparó y purificó mediante un procedimiento similar al del ejemplo 1 a partir de clorhidrato de N-[(R)-fenil{3-[(2S)-2-piperidil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}met¡l]carbamato de bencilo [véase la preparación 103] y cloruro de ciclohexilmetilsulfonilo para producir N-[(R)-(3- {(2S)-1-(ciclohexilmetil)sulfonil-2-piperidil}-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)(fenil)metil]carbamato de bencilo en forma de una goma. 1H RMN (CDC ) d: 7.35 (10H, m), 6.20 (1H, d), 5.75 (1H, d), 5.30 (1H, m), 5.05 (2H, m), 3.75 (1 H, d), 3.20 (1 H, m), 2.80 (2H, m), 2.10 (1H, d), 1.90 (4H, m), 1.60 (6H, m), 1.40 (1 H, m), 1.10 (2H, m), 1.05 (1H, m), 0.95 (2H, m). Análisis: Encontrado C, 62.66; H, 6.55; N, 9.91; C29H36N4SO5.O.2H2O requiere C, 62.61 ; H, 6.60; N, 10.07%. Rotación: [a]25D = -30° (c = 0.1 , metanol).
EJEMPLO 62 (/?)-(3-l(2S)-1-r(Ciclohexilmetil)sulfonin-2-piperidil -1.2.4-oxadiazol-5- ¡l)(fenil)metilamina
El compuesto del título se preparó y purificó mediante un procedimiento similar al del ejemplo 27 a partir de N-[(R)-(3-{(2S)-1-(ciclohexilmetil)sulfonil-2-piperidil}-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)(fenil)metil]carbamato de bencilo [véase el ejemplo 61] y bromuro de hidrógeno al 45% p/p en ácido acético glacial, para producir (R)-(3-{(2S)-1-[(c¡clohex¡lmetil)sulfonil]-2-piper¡diI}-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)(fenil)metilamina en forma de una goma. 1H RMN (CDCI3) d: 7.40 (5H, m), 5.40 (1 H, s), 5.30 (1 H, m), 3.75 (1H, d), 3.20 (1 H, m), 2.85 (2H, m), 2.30 (1 H, m), 1.95 (6H, m), 1.65 (6H, m), 1.50 (1 H, m), 1.20 (3H, m), 0.95 (2H, m). Análisis: Encontrado C, 59.97; H, 7.21; N, 13.00; C2?H3oN4SO3 requiere C, 60.26; H, 7.22; N, 13.39%. Rotación: [a]25D = -49° (c = 0.1 , metanol).
EJEMPLO 63 N-r(S)-(3-l(2S)-1-(C¡clohexilmet¡l)sulfonil-2-piperidilM.2.4-oxadiazol-5- il)(fenil)met¡llcarbamato de bencilo
El compuesto del título se preparó y purificó mediante un procedimiento similar al del ejemplo 16 a partir de N-[(1 S)-2-{[((Z)-amino{(2S)-1-[(ciclohex¡lmetil)sulfon¡l]-2-p¡perid¡l}met¡lideno)am¡no]oxi}-2-oxo-1- feniletiljcarbamato de bencilo (véase la preparación 104] y tolueno para producir N-[(S)-(3-{(2S)-1-(ciclohexilmetil)sulfonil-2-piperidil}-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)(fenil)metil]carbamato de bencilo en forma de una goma. 1H RMN (CDCI3) d: 7.40 (10H, m), 6.20 (1H, d), 5.70 (1 H, s), 5.30 (1H, m), 5.15 (2H, m), 3.75 (1 H, d), 3.20 (1 H, m), 2.80 (2H, m), 2.15 (1 H, m), 1.90 (4H, m), 1.60 (6H, m), 1.40 (1 H, m), 1.20 (3H, m), 0.95 (2H, m). Análisis: Encontrado C, 62.92; H, 6.59; N, 10.05; C29H36N4SO5 requiere C, 63.02; H, 6.57; N, 10.14%. Rotación: [a]25D = -20° (c = 0.1 , metanol).
EJEMPLO 64 (S)-(3-f(2S)-1-r(Ciclohexilmetil)sulfon¡n-2-piperidil>-1,2,4-oxadiazol-5- ¡l)(fenil)metilamina
El compuesto del título se preparó y purificó mediante un procedimiento similar al del ejemplo 27 a partir de N-[(S)-(3-{(2S)-1-(c¡clohexilmetil)sulfon¡l-2-piperidil}-1 ,2,4-oxadiazol-5-¡l)(fenil)metil]carbamato de bencilo [véase el ejemplo 63] para producir (S)-(3-{(2S)-1-[(c¡clohexilmetil)sulfonil]-2-piperidil}-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)(fenil)metilamina en forma de una goma. 1H RMN (CDCI3) d: 7.30 (5H, m), 5.40 (1 H, s), 5.30 (1 H, d), 3.75 (1H, d), 3.20 (1 H, m), 2.85 (2H, m), 2.25 (1 H, m), 2.10 (2H, m), 1.90 (4H, m), 1.60 (6H, m), 1.45 (1 H, m), 1.20 (3H, m), 0.95 (2H, m). Análisis: Encontrado C, 60.07; H, 7.21 ; N, 13.04; C21H30N4SO3 requiere C, 60.26; H, 7.22; N, 13.39%. Rotación: [a]25D = -46.2° (c = 0.1 , metanol).
EJEMPLO 65 2-((2-r5-(2-Pirimidinil)-1.2.4-oxadiazol-3-in-2-piper¡dil}sulfonil)-1H- benzoropimidazol
El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento de la preparación 13 a partir de 1-(1H-benzo[o]im¡dazol-2-ilsulfon¡i) \ ,2-[(2-pir¡m¡dinilcarbon¡l)oxi]-2-p¡peridinacarboxim¡damida [véase la preparación 105] y piridina, para producir 2-({2-[5-(2-pirimidinil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-2-piperidil}sulfonil)-1/-/-benzo[c lim¡dazol en forma de un sólido. 1H RMN (CDCIs) d: 9.10 (2H, s), 7.85 (1 H, d), 7.65 (2H, m), 7.35 (2H, m), 5.80 (1 H, s), 3.90 (1H, d), 3.00 (1H, t), 2.55 (1 H, d), 2.15 (1 H, m), 1.90-1.60 (4H, m). Análisis: Encontrado C, 52.12; H, 4.13; N, 23.09; C?8Hi7N7S?3.0.1CH2Cl2 requiere C, 51.77; H, 4.13; N, 23.35%. Se apreciará que las preparaciones 21 , 23, 42, 79, 86 y 96 en la siguiente sección de preparaciones también ilustran la síntesis de compuestos de la fórmula (I). Las siguientes preparaciones describen la preparación de ciertos intermedios usados en los ejemplos precedentes.
PREPARACIÓN 1 Ácido (2S)-1 -(terc-butoxicarboniP-2-piperid?'nacarboxílico
.L-tartrato Se disolvió L-tartrato del ácido (2S)-2-piperidinacarboxílico (55.0 g) (véase el documento WO-A-96/11185) en agua (200 ml). La solución resultante se enfrió hasta 0°C y se añadió dicarbonato de di-t-butilo (86 g) en 1 ,4-dioxano (203 ml) seguido por solución acuosa de hidróxido sódico 1 N (610 ml) durante un período de 20 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora y después a temperatura ambiente durante 56 horas. El disolvente después se retiró bajo presión reducida y el sólido resultante se disolvió en agua (100 ml) y se lavó con éter dietílico (1000 ml). La capa acuosa se acidificó hasta pH 2.0 con solución acuosa de ácido cítrico 1 M (500 ml) y el producto se extrajo con acetato de etilo (4 x 500 ml). Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró bajo presión reducida para producir ácido (2S)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-piperidinacarboxílico (19.55 g) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (de-DMSO) d 12.7 (1H, s a), 4.55 (1H, d), 3.80 (1H, s), 2.90-2.60 (1H, m), 2.05 (1 H, m), 1.60 (3H, m), 1.30 (10H, d), 1.10 (1H, m).
PREPARACIÓN 2 (2S)-2-(AminocarboniP-1-p¡peridinacarboxilato de tere-butilo
Se añadió trietilamina (14.46 ml) a una solución de ácido (2S)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-piperidinacarboxílico (18.3 g) [véase la preparación 1] en tetrahidrofurano (240 ml) a -20°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Después se añadió cloroformiato de etilo (7.52 ml) a la mezcla, la solución resultante se agitó durante 40 minutos a -10°C y después se añadió solución acuosa de amoniaco 0.88 (32 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos, después de lo cual se retiró el disolvente bajo presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró bajo presión reducida para producir (2S)-2-(aminocarbonil)-1-piper¡d¡nacarboxilato de terc-butilo (18.65 g) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3) d: 6.0 (1H, s a), 5.40 (1 H, s a), 4.80 (1 H, s), 4.00 (1 H, m), 2.85 (1 H, t), 2.30 (1 H, d), 1.80-1.40 (14H, m).
PREPARACIÓN 3 (2S)-2-Ciano-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo
Se añadió cloruro de oxalilo (8.54 ml) a una solución agitada de dimetilformamida (7.57 ml) en acetonitrilo (440 ml) a -5°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 15 minutos, tiempo tras el cual se añadió una solución de (2S)-2-(aminocarbonil)-1-piperidinacarboxilato de tere- butilo (18.63 g) [véase la preparación 2] y piridina (16.50 ml) en acetonitrilo (100 ml), y la solución resultante se agitó durante 10 minutos. La mezcla después se redujo a un volumen pequeño bajo presión reducida y se diluyó con acetato de etilo (1000 ml) y agua (1000 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró bajo presión reducida para producir (2S)-2-ciano-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo (13.7 g) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3) d: 5.20 (1 H, s), 4.00 (1H, m), 2.90 (1 H, t), 1.90 (1H, d), 1.80-1.60 (4H, m), 1.40 (9H, s), 1.40 (1 H, m). Rotación: [ f = -136.83° (c = 0.1 , metanol).
PREPARACIÓN 4 (Z)-(2S)-2-rAmino(hidroxiimino)metip-1 -piperidinacarboxilato de terc- butilo
Una solución de (2S)-2-ciano-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo
(13.10 g) [véase ia preparación 3] en metanol (500 ml) se añadió a una solución de clorhidrato de hidroxilamina (21.6 g) y carbonato sódico (33.0 g) en agua (600 ml). La mezcla de reacción se calentó hssta la temperatura de reflujo y se agitó durante 8 horas, tiempo tras el cual se retiró el metanol bajo presión reducida y el producto se extrajo de la capa acuosa con acetato de etilo (3 x 500 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua (500 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró bajo presión reducida para producir (Z)-(2S)-2-[amino(hidroxiimino)metil]-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo (14.1 g) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3) d: 7.10 (1 H, s a), 4.95 (1 H, s), 4.70 (2H, s a), 4.00 (1H, d), 2.90 (1 H, t), 2.15 (1 H, d), 1.80 (1 H, t), 1.60-1.30 (13H, m). EM: 244 (MH+).
PREPARACIÓN 5 (Z)-(2S)-2-(Aminor(2-fenilacetiPoxi1iminometiP-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo
Se añadieron hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (8.67 g), ácido fenilacético (8.0 g), N-metilmorfolina (14.69 ml), 4-dimetilaminopiridina (3.3 g) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (12.29 g) a una solución de (Z)-(2S)-2-[amino(hidroxiimino)metil]-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo (13.0 g) [véase la preparación 4] en diclorometano (180 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas bajo una atmósfera de nitrógeno, tiempo tras el cual la mezcla se diluyó con diclorometano y solución acuosa de ácido cítrico 1 N. La capa orgánica se separó, se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró bajo presión reducida para producir (Z)-(2S)-2-(amino[(2-fen¡lacetil)oxi]¡m¡nometil)-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo (17.63 g) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3) d: 7.30 (5H, m), 4.90 (1 H, s), 4.80 (2H, s a), 4.00 (1H, d), 3.75 (2H, s), 2.75 (1H, t), 2.20 (1H, d), 1.80 (1H, m), 1.60-1.30 (13H, m). Rotación: [a] ,25 D = -64.0° (c = 0.1 , metanol).
PREPARACIÓN 6 (2S)-2-(5-Bencil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-1 -piperidinacarboxilato de terc-butilo
Se disolvió (Z)-(2S)-2-(amino[(2-fenilacetil)oxi]¡minometil)-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo (17.5 g) [véase la preparación 5] en xileno (500 ml) y se calentó a reflujo durante 17 horas. La mezcla de reacción bruta se cromatografió en gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de 0:100 cambiando a 20:80, en volumen, de acetato de etilo:hexano, para producir (2S)-2-(5-benciI-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo (10.56 g) en forma de un aceite amarillo. 1H RMN (CDCI3) d: 7.30 (5H, m), 5.40 (1 H, s), 4.20 (2H, s), 4.00 (1 H, d), 3.00 (1 H, t), 2.20 (1 H, d), 1.80 (1 H, m), 1.60-1.30 (13H, m).
PREPARACIÓN 7 Clorhidrato de 5-bencil-3-f(2S)-2-D¡peridill-1.2.4-oxadiazol
Se disolvió (2S)-2-(5-bencil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo (10.59 g) [véase la preparación 6] en diclorometano (150 ml) y se enfrió hasta 0°C. Después se burbujeó gas cloruro de hidrógeno hasta el punto de saturación. La mezcla de reacción después se agitó durante 30 minutos a 0°C, el disolvente se retiró bajo presión reducida y el producto se hizo azeotrópico con diclorometano para producir clorhidrato de 5-bencil-3-[(2S)-2-piperidil]-1 ,2,4-oxadiazol (8,3 g) en forma de un sólido amarillo. 1H RMN (CDCI3) d: 10.00 (1 H, s a), 7.30 (5H, m), 4.45 (1 H, s), 4.20 (2H, s), 3.65 (1 H, m), 3.20 (1 H, m), 2.40 (1H, m), 2.10 (1 H, m), 2.00 (1 H, m), 1.90-1.60 (3H, m). Rotación: [a] D = -15.20° (c = 0.1, metanol). Análisis: Encontrado C, 59.38; H, 6.47; N, 14.76; C?4Hi7N3O.HCI.0.05CH2CI2 requiere C, 59.42; H, 6.42; N, 14.79%.
PREPARACIÓN 8 Cloruro de IH-Benzor limidazol-2 -sulfonilo
Se suspendió 1 H-2-Benzo[c |imidazoltiol (1.5 g) en ácido acético al 20% v/v/agua (60 ml) y se enfrió hasta 0°C. Se burbujeó gas cloro a través de la mezcla hasta un punto de saturación. La mezcla reacción se agitó durante 1 hora, tiempo tras el cual se filtró y el sólido resultante se lavó con agua enfriada con hielo y se secó bajo presión reducida para producir cloruro de 1H-benzo[cI¡m¡dazol-2-suIfonilo (2.38 g) en forma de un sólido pardo claro. 1H RMN (de-DMSO) d: 7.70 (2H, d), 7.55 (2H, d).
PREPARACIÓN 9 3-(Bromometil)tetrahidrofurano
Se añadió una solución de trifenilfosfina (7.34 g) en diclorometano (65 ml) a una solución de 3-(hidroximetil)tetrahidrofurano (1.93 ml) y tetrabromuro de carbono (7.95 g) en diclorometano (55 ml) a 0°C. La solución se calentó hasta la temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 3.5 horas, tiempo tras el cual se retiró el disolvente bajo presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de 15:1 y cambiando a 10:1 , en volumen, de hexano:acetato de etilo para producir 3-(bromometil)tetrahidrofurano (2.49 g) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (CDCI3) d: 3.85 (2H, m), 3.75 (1 H, q), 3.58 (1 H, m), 3.40
(2H, q), 2.65 (1H, m), 2.10 (1 H, m), 1.65 (1 H, m).
PREPARACIÓN 10 Tetrahidrofurano-3-ilmetanosulfonato sódico
Se añadió sulfito sódico heptahidrato (6.10 g) a una solución de 3-(bromometil)tetrahidrofurano (2.0 g) [véase la preparación 9] en 1 ,4-dioxano (9 ml) y agua (9 ml). La mezcla de reacción después se calentó bajo reflujo y se agitó durante 18 horas, se enfrió, y el disolvente se retiró bajo presión reducida. El sólido resultante se disolvió en agua y se concentró hasta un volumen bajo. El sólido formado después se recogió para producir tetrahidrofuran-3-ilmetanosulfonato sódico (1.30 g) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (D2O) d 3.95 (1 H, m), 3.80-3.60 (2H, m), 3.45 (1 H, m), 3.00 (2H, m), 2.60 (1H, m), 2.20 (1 H, m), 1.65 (1 H, m).
PREPARACIÓN 11 Cloruro de tetrahidrofurano-3-ilmetanosulfonilo
Se disolvió tetrahidrofurano-3-ilmetanosulfonato sódico (1.0 g) [véase la preparación 10] en dimetilformamida (0.05 ml) y se añadió cloruro de tionilo (5.3 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 horas, se enfrió y se añadió tolueno (10 ml). El disolvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua, la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró bajo presión reducida para producir cloruro de tetrahidrofurano-3-¡Imetanosulfonilo (0.22 g) en forma de un aceite amarillo. 1H RMN (CDCI3) d: 3.95 (1 H, m), 3.90-3.60 (2H, m), 3.45 (1 H, m), 3.00 (2H, m), 2.30 (1H, m), 2.10 (1 H, m), 1.80 (1H, m).
PREPARACIÓN 12 (Z)-(2S)-2-Am¡nor(2-r4-(h¡droximet¡Pfenoxi1acetilox¡)imino]met¡l-1- piperidinacarboxilato de terc-butilo
A una solución agitada de (Z)-(2S)-2-[amino-(hidroxiim¡no)metil]-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo [véase la preparación 4] (2.43 g) en diciorometano (75 ml), se añadió ácido 4-(hidroximetiI)fenoxiacético (2.19 g), clorhidrato de 1-(3-dimet¡lam¡noprop¡l)-3-etilcarbod¡¡m¡da (2.30 g), 4-dimetilaminopiridina (0.611 g) y N-metilmorfolina (1.30 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 56 horas, tiempo tras el cual se diluyó con diclorometano (200 ml) y se lavó con solución acuosa de ácido clorhídrico 1 M
(50 ml), seguido por solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (50 ml).
La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró bajo presión reducida para producir (Z)-(2S)-2-amino[(2-[4- (h¡droximetil)fenoxi]acetiloxi)imino]metil-1 -piperidinacarboxilato de terc-butilo (2.94 g). 1H RMN (CDCI3) d: 7.30 (2H, m), 7.00 (2H, m), 6.85 (1 H, d), 5.55 (1H, s a), 5.30 (2H, s), 5.20 (1 H, s), 4.60 (3H, m), 4.00 (1 H, d), 3.00 (1 H, d), 2.30 (1H, d), 1.90 (1 H, m), 1.80-1.30 (13H, m).
PREPARACIÓN 13 (2S)-2-(5-r4-Hidroximetil)fenoximetin-1,2,4-oxadiazol-3-¡n-1- piperidinacarboxilato de terc-butilo
Se disolvió (Z)-(2S)-2-am¡no[(2-[4-(hidroximetil)fenoxi]acetiloxi) imino]metil-1 -piperidinacarboxilato de terc-butilo [véase la preparación 12] (2.94 g) en piridina (30 ml) y se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el disolvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua, la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de 50:50 cambiando a 0:100 (en incrementos del 10%), en volumen, de hexano:acetato de etilo, para producir (2S)-2-(5-[4-hidroximetil)fenoximetil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-1 -piperidinacarboxilato de tere- butilo (1.06 g). 1H RMN (CDCIs) d: 7.30 (2H, d), 7.00 (2H, d), 5.50 (1 H, s a), 5.25 (2H, s), 4.65 (2H, d), 4.00 (1 H, d), 3.00 (1 H, t), 2.25 (1 H, d), 1.90 (1H, m), 1.75-1.40 (13H, m).
PREPARACIÓN 14 (2S)-2-r5-(4-H1.3-Dioxo-2,3-d¡h¡dro-1 H-2-¡soindolil)met¡pfenoximetil)-1.2.4- oxadiazol-3-¡l]-1 -piperidinacarboxilato de terc-butilo
Se añadió ftalimida (480 mg) a una solución de (2S)-2-(5-[4-hidroximetiI)fenoximetil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-1 -piperidinacarboxilato de tere- butilo [véase la preparación 13] (1.06 g) en tetrahidrofurano (10 ml). La mezcla se enfrió hasta 0°C y se añadió trifenilfosfina (1.07 g) seguido por dietilazodicarboxilato (0.642 ml). La solución amarilla resultante se agitó a 0°C durante 10 minutos y después a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se evaporó hasta un volumen pequeño bajo presión reducida y se dividió entre diclorometano y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de 90:10 cambiando a 70:30, en volumen, de hexano:acetato de etilo, para producir (2S)-2-[5-(4-[(1 ,3-dioxo-2,3-dihidro-1 H-2-isoindolil)metil]fenoximetil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-1 -piperidinacarboxilato de terc-butilo (1 ,09 g) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3) d: 7.90 (2H, s), 7.70 (2H, s), 7.40 (2H, m), 6.90 (2H, m), 5.45 (1 H, s a), 5.20 (2H, d), 4.80 (2H, d), 4.00 (1 H, m), 3.00 (1 H, s a), 2.25 (1H, m), 1.80 (1 H, s a), 1.70-1.30 (13H, m). Análisis: Encontrado C, 63.85; H, 5,91; N, 10.03; C28H3oN4?6.0,5EtOAc requiere C, 64.04; H, 6.09; N, 9.96%. (EtOAc = acetato de etilo).
PREPARACIÓN 15 Clorhidrato de 2-r4-(3-r(2S)-2-piperld¡n-1.2.4-oxad¡azol-5-ilmetox¡)benc¡l1- 1 ,3-isoindolinodiona
El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento de la preparación 7 a partir de (2S)-2-[5-(4-[(1 ,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-2-isoindolil)metil]fenoximetil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-1 -piperidinacarboxilato de terc-butilo [véase la preparación 14] y gas cloruro de hidrógeno para producir clorhidrato de 2-[4-(3-[(2S)-2-piperidil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi)bencil]-1 ,3- isoindolinadiona en forma de un sólido blanco. 1H RMN (de-DMSO) d: 7.85 (4H, m), 7.30 (2H, d), 7.00 (2H, d), 5.60 (2H, s), 4.70 (3H, d), 3.05 (1H, t), 2.20 (1H, d), 1.90-1.50 (6H, m).
PREPARACIÓN 16 Ácido 1-(1f/-Benzorcnimidazol-2-ilsulfonil)-2-piperidinacarboxílico
Se disolvió L-tartrato del ácido (2S)-2-piperidinacarboxílico (42 g) [véase la preparación 1] en solución acuosa al 10% p/p de hidróxido sódico (600 ml) y cloruro de 1 --benzo[c ]imidazol-2-sulfonilo (39 g) [véase la preparación 8]. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 56 horas, tiempo tras el cual el producto se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se añadió solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico y la capa acuosa acida se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 95:5:0,5, en volumen, de diclorometano:metanol:ácido acético glacial para producir ácido 1-(1H- benzo[c ¡midazol-2-¡lsulfonil)-2-piperid¡nacarboxílico (17.5 g). 1H RMN (de-DMSO) d: 7.25 (2H, m), 7.10 (2H, m), 4.65 (1H, s), 3.85 (1H, d), 3.20 (1 H, t), 2.30 (1H, d), 1.50 (3H, m), 1.20 (2H, m).
PREPARACIÓN 17 1 -(1 A -BenzoMimidazol-2-¡lsulfonil)-2 -piperidinacarboxamida
Se disolvió ácido 1-(1/--benzo[of]¡midazol-2-¡lsulfonil)-2-piperidínacarboxílico (17.5 g) [véase la preparación 16] en tetrahidrofurano (180 ml) y se enfrió hasta -20°C. Se añadió trietilamina (10.2 ml) a la mezcla seguido por cloroformiato de etilo (5.4 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a -20°C y se añadió solución acuosa de amoniaco 0.88 (25 ml). La mezcla después se agitó durante 2 horas más a temperatura ambiente. El disolvente orgánico se retiró bajo presión reducida y se añadió acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró bajo presión reducida para producir 1-(1H-benzo[c/]¡m¡dazol-2-ilsulfonil)-2-piperidinacarboxamida (14.73 g).
1H RMN (CDCI3) d: 8.80 (1H, s), 7.70 (2H, m), 7.40 (2H, m), 6.00 (1H, s a), 5.00 (1H, s), 3.80 (1H, d), 3.20 (1H, t), 2.60 (1H, d), 1.80-1.50 (5H, m).
PREPARACIÓN 18 1-(1r/-Benzorcpimidazol-2-ilsulfonil)-2-piperidinacarbonitrilo
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (5.00 ml) a una solución de dimetilformamida (4.43 ml) en acetonitrilo (200 ml) a 0°C. La mezcla se agitó durante 20 minutos y se añadió durante un período de 10 minutos una suspensión de piridina (9.66 ml) y 1-(1H-benzo[cfm¡dazol-2-¡lsulfon¡l)-2-piperidinacarboxamida (14.73 g) [véase la preparación 17] en acetonitrilo (100 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos más, tiempo tras el cual se retiró el disolvente bajo presión reducida. El residuo se diluyó con éter dietílico y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 70:30, en volumen, de hexano:acetato de etilo para producir 1-(1H-benzo[o]imidazol-2-ilsulfonil)-2-piperidinacarbonitrilo (4.9 g).
1H RMN (CDCI3) d: 7.80 (1 H, m), 7.60 (1 H, m), 7.30 (2H, m), 5.20 (1 H, s), 4.00 (1 H, d), 3.00 (1 H, t), 2.00 (1 H, m), 1.80 (2H, m), 1.40 (3H, m).
PREPARACIÓN 19 (Z)-1 -(1 /-Benzorc?¡midazol-2-ilsulfonil)-N'2-hidroxi-2- piperidinacarboximidamida
El compuesto del título se preparó por un procedimiento similar al de la preparación 4, a partir de 1-(1H-benzo[c |imidazol-2-ilsulfonil)-2-piperidinacarbonitrilo [véase la preparación 18] para producir el compuesto del título en forma de un aceite. 1H RMN (de-DMSO) d: 9.40 (1 H, s a), 7.70 (2H, s), 7.40 (2H, m), 5.60 (2H, s a), 4.80 (1 H, s), 3.80 (1 H, d), 3.20 (1H, t), 2.00 (1 H, d), 1.60-1.30 (5H, m).
PREPARACIÓN 20 (Z)-1 -(1 H-Benzorc?imidazol-2-ilsulfon¡l)-N'2-(2-r4- (hidroximetiÍ)fenoxilacetiloxi)-2-piperidinacarboximidamida
El compuesto del título se preparó por un procedimiento similar al de la preparación 12 a partir del compuesto de la preparación 19 y ácido 4-(hidroximetil)fenoxiacético. El compuesto del título bruto se usó sin purificación adicional en la preparación 21.
PREPARACIÓN 21 4-(3-H -(1 jV-Benzorcpimidazol-2-Nsulfonil)-2-piperidill-1 ,2,4-oxadiazol-5- ilmetoxiifenilmetanol
El compuesto del título se preparó por un procedimiento similar al de la preparación 13 a partir del compuesto de la preparación 20 y piridina, para producir 4-(3-[1 -(1 --benzo[ ]¡m¡dazol-2-ilsulfon¡l)-2-p¡peridil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-¡lmetox¡)fenilmetanoi en forma de un aceite. 1H RMN (CDCI3) d: 7.80 (1 H, m), 7.50 (1 H, m), 7.30 (4H, m), 6.80 (2H, m), 5.60 (1 H, d), 4.80 (2H, d), 4.60 (2H, s), 4.00 (1 H, d), 3.20 (1H, m), 2.30 (1 H, d), 2.10 (1 H, m), 1.80 (4H, m).
PREPARACIÓN 22 4-(3-ri-(1it -Benzorc limidazol-2-ilsulfonil)-2-piperidin-1,2,4-oxadiazol-5- ilmetoxpbenzaldehído
Se añadió perrutenato de tetrapropilamonio (14.4 mg) a una suspensión agitada de 4-(3-[1-(1 t'-benzo[of]im¡dazol-2-¡lsuIfonil)-2-piper¡dil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi)fenilmetanol (384 mg) [véase la preparación 21], óxido de N-metilmorfolina (166 mg) y tamices moleculares de 4A en acetonitrilo/diclorometano al 10% v/v (4 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, tiempo tras el cual el disolvente se retiró bajo presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo para producir 4-(3-[1-(1 H-benzo[c/|imidazol-2-ilsulfonil)-2-piper¡dil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi)benzaldehído (342 mg). 1H RMN (CDCI3) d: 10.40 (1 H, s a), 9.95 (1H, s), 7.85 (2H, d), 7.50-7.20 (4H, m), 7.00 (2H, d), 5.50 (1H, d), 4.80 (2H, q), 4.05 (1H, d), 3.25 (1 H, t), 2.25 (1H, m), 2.10 (1 H, m), 1.80 (4H, m).
PREPARACIÓN 23 2-r4-(3-r(2S)-1-Ciclohexilmetilsulfonil-2-piperid¡n-1,2.4-oxadiazol-5- ilmetoxi)bencin-1.3-isoindolinadiona
Se añadió cloruro de ciclohexilmetanosulfonilo (359 mg) [King. J.F. et al., J. Am. Chem. Soc, 1992, 114(5), 1743-1749] a una solución de 2-[4-(3-[(2S)-2-piperidil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi)bencil]-1 ,3-isoindolinadiona (627 mg) [véase la preparación 15] y trietilamina (0.4 ml) en diclorometano (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, tiempo tras el cual se calentó hasta 30°C y se agitó durante 56 horas más. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con solución acuosa diluida de ácido clorhídrico, la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con gradiente de disolvente de 100:0 cambiando a 75:25, en volumen, de hexano:acetato de etilo para producir 2-[4-(3-[(2S)-1-ciclohexilmetilsulfonil-2-piperidil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi)bencil]-1 ,3-isoindolinadiona (192 mg). 1H RMN (CDCI3) d: 7.85 (2H, d), 7.70 (2H, d), 7.40 (2H, d), 6.95 (2H, d), 5.40 (1H, d), 5.20 (2H, s), 4.80 (2H, s), 3.80 (1 H, d), 3.20 (1 H, t), 2.90 (2H, m), 2.20 (1 H, d), 2.00-1.00 (16H, m).
PREPARACIÓN 24 Clorhidrato de (2S)-2-(Metoxicarbonil)piperidina
Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (161 ml) a una suspensión de L-tartrato del ácido (2S)-2-piperidinacarboxílico (60 g) [véase la preparación
1] en metanol (800 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente, tiempo tras el cual se retiró el disolvente bajo presión reducida y el producto se evaporó azeotrópicamente con tolueno, se retiró por precipitación usando metanol y se filtró produciendo clorhidrato de (2S)-2-(metoxicarbonil)piperidina (37.7 g) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (D2O) d: 3.95 (1 H, d), 3.70 (3H, s), 3.40 (1 H, d), 3.00 (1 H, t), 2.20 (1H, d), 1.80 (2H, d), 1.70-1.40 (3H, m).
PREPARACIÓN 25 (2S)-1 -r(Ciclohexilmetil)sulfon¡p-2-piperidinacarboxilato de metilo
Se añadió trietilamina (22.15 ml) a una solución de clorhidrato de (2S)-2-(metoxicarbonil)piperidina (10 g) [véase la preparación 24] y cloruro de ciciohexilmetanosulfonilo (16.42 g) [King. J.F. et al., J. Am. Chem. Soc, 1992, 114(5), 1743-1749] en diclorometano (100 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas, tiempo tras el cual se retiró el disolvente bajo presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró bajo presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de 95:5 cambiando a 80:20, en volumen, de hexano:acetato de etilo para producir (2S)-1-[(cicIohexilmetil)sulfonil]-2-piperidinacarboxilato de metilo (11,9 g) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3) d: 4.70 (1 H, d), 3.75 (3H, s), 3.70 (1 H, d), 3.20 (1H, t), 2.80 (2H, d), 2.20 (1H, d), 2.00-1.00 (16H, m).
PREPARACIÓN 26 (2S)-1-r CiclohexilmetiPsulfonin-2-piperidinacarboxamida
Se disolvió (2S)-1 -[(ciclohexilmetil)sulfonil]-2-piperidinacarboxilato de metilo (3.0 g) [véase la preparación 25] en 1 ,4-dioxano (30 ml) y se añadió una solución acuosa de amoniaco 0.88 (25 ml). Se burbujeó gas amoniaco a través de la mezcla durante 20 minutos y la mezcla de reacción se calentó hasta 100°C en un recipiente sellado durante 56 horas. Después de este tiempo, la mezcla se enfrió y el disolvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se suspendió en acetato de etilo y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró bajo presión reducida para producir (2S)-1-[(c¡clohexilmet¡l)sulfon¡l]-2-piperidinacarboxamida (1.77 g) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (CDCI3) d: 4.80 (1 H, d), 3.70 (1 H, d), 3.20 (1H, t), 2.95 (2H, d), 2.30 (1H, d), 2.00-1.00 (16H, m). Rotación: [a] ,25 D = -15.8° (c = 0.1 , metanol).
PREPARACIÓN 27 (2S)-1-r(CiclohexilmetiPsulfon¡n-2-piperidinacarbonitrilo
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al de la preparación 3 a partir de (2S)-1-[(cíclohexilmetil)sulfon¡l]-2-piperidinacarboxamida [véase la preparación 26], cloruro de oxalilo, dimetilformamida y piridina. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de 80:20 cambiando a 20:80, en volumen, (en incrementos del 10%), de hexano:acetato de etilo, para producir (2S)-1-[(ciclohexilmetil)sulfonil]-2-piperidinacarbonitrilo en forma de un aceite. 1H RMN (CDCI3) d: 4.90 (1 H, s), 3.80 (1 H, d), 3.00-2.80 (3H, m), 2.00-1.00 (17H, m).
PREPARACIÓN 28 (Z)-(2S)-1-rCiclohexilmetilsulfonin-N'2-hidroxi-2- piperidinacarboximidamida
El compuesto del título se preparó por un procedimiento similar al de la preparación 4 a partir de (2S)-1-[(ciclohexilmetil)sulfonil]-2-piperidinacarbonitrilo [véase la preparación 27], clorhidrato de hidroxilamina y carbonato sódico. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3) d: 7.00 (1 H, s a), 5.00 (2H, s a), 4.50 (1 H, s), 3.75 (1 H, d), 3.05 (1 H, d), 2.85 (2H, d), 2.20 (1 H, d), 2.00-1.00 (16H, m).
PREPARACIÓN 29 (Z)-(2S)-N 1.'2 -(2-rp -Bencll-4-piperidinil)oxi1acetiloxi)-1 - r(ciclohexilmetiPsulfonil1-2-piperidinacarbox¡midamida
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al de la preparación 5 a partir del compuesto de la preparación 28, 2-[(1-bencil-4-piperidil)oxi]acetato sódico [J. Med. Chem., 1987, 30(8), 999-1033], N-metilmorfolina, hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. El compuesto del título se obtuvo en forma de un líquido pardo. 1H RMN (CDCI3) d: 7.30 (5H, m), 5.20 (1H, d), 4.60 (1H, d), 4.30
(2H, s), 3.80 (1 H, d), 3.55 (3H, s), 3.10 (1 H, m), 2.95 (2H, d), 2.75 (2H, m), 2.35 (1 H, d), 2.15 (2H, t), 2.00-1.00 (20H, m).
PREPARACIÓN 30 Ácido alfa-IYferc-butoxícarboniPaminolfenilacético
El compuesto del título se preparó por un procedimiento similar al de la preparación 1 a partir de ácido alfa-aminofenilacético y dicarbonato de di-t-butilo para producir ácido alfa-[(terc-butoxicarbonil)-amino]fenilacético en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3) d: 7.40 (5H, m), 5.40-5.10 (1 H, s a), 1.50-1.20 (9H, s a).
PREPARACIÓN 31 N-(2-rrZ)-amino-(2S)-1-r(Ciclohexilmetil)sulfon¡n-2- piperidilmetilideno)amino1oxi-2-oxo-1 -feniletiPcarbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al de la preparación 5 a partir del compuesto de la preparación 28 y ácido alfa-[(terc-butoxicarbonil)amino]fenilacético [véase la preparación 30]. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 80:20, en volumen, hexano:acetato de etilo para producir el compuesto del título en forma de un aceite. 1H RMN (CDCI3) d: 7.50 (5H, m), 5.50 (2H, m), 5.20 (2H, s a), 4.60 (1H, s), 3.75 (1 H, d), 3.05 (1H, m), 2.90 (2H, s), 2.30 (1 H, t), 2.00-1.00 (25H, m).
PREPARACIÓN 32 (Z)-(2S)-1-r(Ciclohexilmetil)sulfonin-N 1.'2-f(2-morfolinoacetil)oxi1-2- piperídinacarboximidamida
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al de la Preparación 5 a partir del compuesto de la preparación 28 y ácido 2-morfolinoacético [J. Med. Chem., 1993, 36(3), 320] para producir el compuesto del título (240 mg) en forma de un aceite transparente. 1H RMN (CDCI3) d: 5.25 (2H, s), 4.60 (1 H, s), 3.80 (5H, m), 3.40 (2H, s), 3.10 (1 H, t), 2.95 (2H, d), 2.65 (4H, m), 2.40 (1 H, d), 2.00-1.00 (16H, m).
PREPARACIÓN 33 Cianuro de 2-r(1-bencil-4-piper¡diPoxi1etilo
Se añadió hidruro sódico [50% p/p en aceite mineral] (2.0 g) a una suspensión de 1-bencil-4-piperidinol (400 g) y acrilonitrilo (530 g) a 0°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas, tiempo tras el cual se retiró el acrilonitrilo bajo presión reducida y el residuo se suspendió en isopropanol (1 I). El precipitado amarillo resultante se extrajo por filtración. El filtrado se evaporó bajo presión reducida para producir un aceite naranja que se disolvió en diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró bajo presión reducida. El producto bruto se purificó mediante destilación para producir cianuro de 2-[(1-bencil-4-piperidil)oxi]etilo (308 g), p.e. 150-160°C @ 0.2 mm de Hg. 1H RMN (CDCI3) d: 7.70 (2H, m), 7.45 (3H, m), 4.10 (2H, m), 3.80 (1H, s), 3.65 (2H, t), 3.25 (2H, m), 3.00 (2H, m), 2.60 (4H, m), 2.00 (2H, d).
PREPARACIÓN 34 3-[(1-Bencil-4-piperidil)oxi1propanoato de metilo
Se disolvió cianuro de 2-[(1-bencil-4-piperidil)oxi]etilo (10 g) [véase la preparación 33] en una solución al 20% p/p de cloruro de hidrógeno en metanol (100 ml). La mezcla de reacción después se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de este tiempo, la mezcla se enfrió y el precipitado se extrajo por filtración. El filtrado se evaporó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con solución acuosa de carbonato sódico. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró bajo presión reducida para producir 3-[(1-bencil-4-piperidil)ox¡]propanoato de metilo (7.8 g) en forma de un aceite. 1H RMN (CDCI3) d: 7.30-7.20 (5H, m), 3.75 (5H, m), 3.50 (2H, s), 3.30 (1H, m), 2.75 (2H, m), 2.60 (2H, m), 2.20 (2H, m), 1.90 (2H, m), 1.60 (2H, m).
PREPARACIÓN 35 Ácido 3-f(1 -bencil-4-piperidil)ox¡1propanoico
Se añadió hidróxido de litio (7.21 ml de una solución acuosa 1 N) a una solución de 3-[(1-bencil-4-piperidil)oxi]propanoato de metilo (1.00 g)
[véase la preparación 34] en metanol (43.3 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 36 horas a temperatura ambiente, tiempo tras el cual el metanol se evaporó bajo presión reducida. El producto bruto se disolvió en una pequeña
-cantidad de agua y se purificó sobre una resina de intercambio ¡ónico Dowex
50WX8-200 (marca comercial) eluyendo con 0:100 cambiando a 50:50 (en incrementos del 10%), en volumen, de agua:solución acuosa de amoniaco 0,88. La solución acuosa eluida se concentró bajo presión reducida y el residuo se congeló y liofilizó para producir ácido 3-[(1-bencil-4-piper¡dil)oxi]propanoico (269 mg) en forma de un sólido blanquecino. 1H RMN (de-DMSO) d: 7.30 (5H, m), 3.60 (3H, t), 3.25 (2H, m), 2.60 (2H, m), 2.40 (2H, t), 2.00 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.40 (2H, m).
PREPARACIÓN 36 (Z)-(2S)-N ?.'2 -(3-n -Bencil-4-piperidinil)oxppropanoilox¡)-1 - r(ciclohexilmetil)sulfonin-2-piperidinacarboximidamida
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al de la preparación 5 a partir del compuesto de la preparación 28 y ácido 3-[(1-bencil-4-piperidil)oxi]propanoico [véase la preparación 35] para producir el compuesto del título en forma de una goma transparente. 1H RMN (CDCI3) d: 7.30 (5H, m), 5.25 (2H, s), 4.60 (1 H, s), 3.80 (3H, m), 3.50 (2H, m), 3.40 (1 H, s a), 3.10 (1H, t), 3.00 (2H, m), 2.70 (4H, m), 2.40 (1 H, d), 2.10-1.00 (20H, m).
PREPARACIÓN 37 N-3-r((Z)-Aminon -d H-1 ,3-benzoimidazol-2-ilsulfonil)-2- p¡peridinmetilidenoamino)oxil-3-oxopropilcarbamato de bencilo
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al de la preparación 5 a partir del compuesto de la preparación 19 y N-benciloxicarbonil-beta-alanina para producir el compuesto del título en forma de un aceite. 1H RMN (de-DMSO) d: 7.70 (2H, d), 7.30 (5H, m), 6.65 (2H, s), 5.05 (2H, s), 4.85 (1H, s), 3.70 (1H, d), 3.30 (1H, t), 3.25 (2H, m), 2.55 (2H, m), 2.05 (1 H, d), 1.50 (4H, m), 1.20 (1 H, m).
PREPARACIÓN 38 Ácido (2S)-1 -r(4-fluorofenil)sulfon¡n-2-piperidinacarboxílico
Se disolvió L-tartrato del ácido (2S)-2-piperidinacarboxílico (10 g) [véase la preparación 1] en solución acuosa 1 N de hidróxido sódico (107.4 ml) y se añadió dietilisopropilamina (9.35 ml), seguido por una solución de cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo (10.45 g) en acetona (107 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas, después de lo cual el disolvente se retiró bajo presión reducida y el residuo se diluyó con solución acuosa 1 N de hidróxido sódico. La solución acuosa se lavó con éter dietílico y se acidificó con ácido clorhídrico concentrado. El producto se extrajo con acetato de etilo, las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró bajo presión reducida para producir ácido
(2S)-1 -[(4-fluorofenil)sulfon¡l]-2-piperid¡nacarboxílico (9.89 g). 1H RMN (de-DMSO) d: 7.80 (2H, d), 7.40 (2H, d), 4.50 (1 H, s),
3.60 (1H, d), 3.20 (1H, t), 2.00 (1H, d), 1.55 (3H, m), 1.20 (2H, m).
PREPARACIÓN 39 ?/'2-Acetil-(2S)-1-r(4-fluorofeniPs?lfon¡n-2-piper¡dinacarboh¡drazida
Se añadieron hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (162 mg), acethidrazida (81 mg), N-metilmorfolina (275 µl) y 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (230 mg) a una solución agitada de ácido (2S)-1-[(4-fluorofenil)-sulfonil]-2-piperidinacarboxílico [véase la preparación 38] (287 mg) en diclorometano (3 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas, después de lo cual la mezcla se dividió entre diclorometano y agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró bajo presión reducida para producir ?/'2-Acetil-(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-piperidinacarbohidrazida (340 mg) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3) d: 8.00 (2H, d), 7.20 (2H, d), 4.60 (1 H, d), 3.90 (1 H, d), 3.40 (1 H, t), 2.25 (1 H, d), 2.05 (3H, s), 1.50-1.00 (5H, m).
PREPARACIÓN 40 (2S)-1-r(4-FluorofeniPsulfon¡H-2-piperidinacarboxamida
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al de la preparación 2 a partir de ácido (2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-piperidinacarboxílico [véase la preparación 38]. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de 50:50 cambiando a 0:100 (en incrementos del 10%), en volumen, de hexano:acetato de etilo, para producir (2S)-1-[(4-fluorofen¡l)sulfonil]-2-piperidinacarboxamida en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3) d: 8.00 (2H, d), 7.40 (2H, d), 6.60 (1H, s a), 5.50 (1H, s a), 4.60 (1 H, d), 4.00 (1 H, d), 3.20 (1 H, t), 2.25 (1 H, d), 1.50 (3H, m), 1.10 (2H, m). Rotación: [a]25D = -43.01° (c = 0.1 , metanol).
PREPARACIÓN 41 (2S)-1 -r(4-Fluorofenil)sulfon¡n-2-piperidinacarboximidato de etilo
Se añadió (2S)-1 -[(4-fluorofen¡l)sulfonil]-2-piperidinacarboxamida (286 mg) [véase la preparación 40] a una solución de hexafluorofosfato de trietiloxonio (304 mg) en diclorometano (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, después de lo cual la mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato sódico. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró bajo presión reducida para producir (2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-p¡perid¡nacarboximidato de etilo (290 mg). 1H RMN (CDCI3) d: 7.90 (2H, d), 7.20 (2H, d), 4.70 (1H, d), 4.20 (2H, m), 3.80 (1 H, d), 3.10 (1H, t), 2.20 (1 H, d), 1.60-1.20 (8H, m).
PREPARACIÓN 42 (2S)-1 -r(4-Fluorofenil)sulfon¡n-2-(1 HA .2.4-triazol-3-inpiperidina
Se añadió formilhidrazina (120 mg) a una solución de (2S)-1-[(4-fluorofenil)suIfonil]-2-piperidinacarboximidato de etilo (295 mg) [véase la preparación 41] en tolueno (5 ml) y 1 ,4-dioxano (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 26 horas, tiempo tras el cual el disolvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró bajo presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de 100:0 cambiando a 0:100 (en incrementos del 10%), en volumen, de hexano:acetato de etilo, para producir (2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-(1H-1 ,2,4-triazol-3-il)p¡peridina (95 mg) en forma de una espuma blanquecina. 1H RMN (CDCI3) d: 8.05 (1 H, s), 7.80 (2H, d), 7.10 (2H, t), 5.40 (1 H, s a), 3.75 (1 H, d), 3.20 (1 H, t), 2.30 (1 H, d), 1.80-1.40 (5H, m).
PREPARACIÓN 43 iV2-Metil-(2S)-1-r(4-fluorofenil)sulfonin-2-piperidinacarboxamida
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al de la preparación 39 a partir de ácido (2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-piperidinacarboxílico [véase la preparación 38] y metilamina produciendo ?/2-met¡l-(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-piperidinacarboxamida en forma de un aceite. 1H RMN (CDCIs) d: 7.90 (2H, t), 7.20 (2H, m), 6.60 (1 H, s a), 4.45 (1H, s), 3.90 (1 H, d), 3.10 (1 H, t), 2.85 (3H, s), 2.30 (1 H, d), 1.45 (3H, m), 1.10 (2H, m). Rotación: [a]25D = -44.4° (c = 0.1 , metanol).
PREPARACIÓN 44 ?/2-Metil-(2S)-1-r(4-fluorofenil)sulfon¡n-2-piperidinacarbotioam¡da
El compuesto del título se preparó por un procedimiento similar al del ejemplo 20 a partir de ?/2-metil-(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-piperidinacarboxamida [véase la preparación 43] y reactivo de Lawesson. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de 0:100 cambiando a 25:75 (en incrementos del 5%), en volumen, de acetato de etilo:hexano, para producir ?/2-metil-(2S)-1-[(4-fluorofenii)sulfonil]-2-piperidinacarbotioamida en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3) d: 8.60 (1H, s a), 7.90 (2H, t), 7.30 (2H, m), 4.65 (1H, s), 3.95 (1 H, d), 3.30 (3H, d), 2.95 (2H, d), 1.45 (3H, m), 1.10 (2H, m).
PREPARACIÓN 45 2-((2S)-1 -r(4-Fluorofenil)sulfonill-2-piperidilcarbon¡P-1 • hidrazinacarbotioamida
Se añadió 1 ,1 '-carbonildiimidazol (195 mg) a una solución de ácido (2S)-1-[(4-fluorofen¡l)sulfonil]-2-piperid¡nacarboxíl¡co (287 mg) [véase la preparación 38] en tetrahidrofurano (5 ml). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo durante 1 hora y después se evaporó bajo presión reducida para producir una goma amarilla. La goma se disolvió en 1 ,4-dioxano (5 ml) y se añadió tiosemicarbazida (182 mg). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1.25 horas. Después de este tiempo, la mezcla enfriada se purificó por cromatografía en columna sobre gel de fase inversa MCI (marca comercial) eluyendo con un gradiente de disolvente de 30:70 cambiando a 70:30, en volumen, de metano agua para producir 2-((2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-piperidilcarbonil)-1 -hidrazinacarbotioamida (178 mg) en forma de una espuma blanca. 1H RMN (de-DMSO) d: 9.90 (1 H, s a), 9.20 (1H, s a), 7.80 (2H, d), 7.40 (2H, d), 4.60 (1H, s), 3.60 (1 H, m), 3.40 (1H, m), 2.10 (1H, d), 1.60-1.00 (5H, m).
PREPARACIÓN 46 (2S)-1 -r(4-Fluorofenil)sulfonin-2-piperidinacarboxilato de metilo
Se añadieron 4-dimetilaminopiridina (61 mg), metanol (45 µl) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (192 mg) a una solución de ácido (2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-piperidinacarboxílico (287 mg)
[véase la preparación 38] en diclorometano (6 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 56 horas, tiempo tras el cual se diluyó con diclorometano y se lavó con solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N seguido por solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato sódico. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de 90:10 cambiando a 50:50, en volumen, de hexano:acetato de etilo, para producir (2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfon¡l]-2-piperid¡nacarboxilato de metilo (239 mg) en forma de un aceite. 1H RMN (CDCI3) d: 7.80 (2H, t), 7.10 (2H, t), 4.70 (1 H, d), 3.70 (1 H, d), 3.50 (3H, s), 3.20 (1 H, t), 2.10 (1H, d), 1.80-1.20 (5H, m).
PREPARACIÓN 47 1 -(2S)-1 -l?4-FluorofeniPsulfonil1-2-piperidil-1.3-butanodiona 3-oxima
Se añadió gota a gota n-butil litio (1.98 ml) [1.6 M en hexano] a una solución de acetona oxima (116 mg) en tetrahidrofurano (5 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 0°C y se añadió una solución de
(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfon¡l]-2-piperidinacarboxilato de metilo (239 mg) [véase la preparación 46] en tetrahidrofurano (1.5 ml). La mezcla se agitó durante 4 horas, tiempo tras el cual se añadió solución acuosa saturada de cloruro amónico (3 ml). La mezcla se dividió entre diclorometano y solución acuosa de cloruro amónico, la fase acuosa se separó y se acidificó con solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N y el producto se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró bajo presión reducida para producir el compuesto del título (211 mg). El producto bruto se uso sin purificación adicional.
PREPARACIÓN 48 (2S)-1 -r(4-FluorofeniPsulfonill-2-pirrolidinacarboxilato de bencilo
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al del ejemplo 1 , a partir de clorhidrato del éster bencílico de L-prolina y cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano para producir (2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-pirrolidinacarboxilato de bencilo en forma de un aceite transparente. 1H RMN (CDC ) d: 7.90 (2H, m), 7.40 (5H, m), 7.20 (2H, t), 5.10 (2H, s), 4.45 (1H, m), 3.40 (2H, m), 2.20-1.80 (4H, m). Rotación: [a]25D = -93.62° (c = 0.1 , metanol).
PREPARACIÓN 49 Ácido (2S)-1-r(4-fl?orofen¡Psulfon¡n-2-pirrolidinacarboxílico
Se disolvió (2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-p¡rrol¡d¡nacarbox¡lato de bencilo (10.03 g) [véase la preparación 48] en etanol (200 ml) y se hidrogenó sobre paladio al 10% p/p sobre carbón (2.0 g) a 60 psi (414 kPa) durante 18 horas. La mezcla de reacción después se filtró a través de un tapón de adyuvante de filtro ARBOCEL (marca comercial) y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se hizo azeotrópico con diclorometano para producir ácido (2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-pirrolidinacarboxílico (5.50 g) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3) d: 8.00 (2H, t), 7.20 (2H, t), 4.40 (1H, s), 3.50 (1H, m), 3.30 (1H, m), 2.20-2.00 (3H, m), 1.80 (1H, m). Rotación: [ ] -?25 D = -92.62° (c = 0.1 , metanol).
PREPARACIÓN 50 (2S)-1-r(4-Fluorofenil)sulfon¡n-2-pirrolidinacarboxam¡da
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al de la preparación 2, a partir de ácido (2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-pirrolidinacarboxílico [véase la preparación 49] para producir (2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfon¡l]-2-pirrolidinacarboxamida en forma de un aceite. 1H RMN (CDCI3) d: 7.85 (2H, m), 7.20 (2H, t), 6.80 (1H, s a), 5.60 (1 H, s a), 4.00 (1H, t), 3.60 (1 H, m), 3.10 (1 H, m), 2.20 (1 H, m), 1.80 (1H, m), 1.60 (2H, m).
PREPARACIÓN 51 (2S)-1-r(4-Fluorofenil)sulfon¡n-2-pirrolidinacarbonitr¡lo
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al de la preparación 3, a partir de (2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-pirrolidinacarboxamida [véase la preparación 50] y cloruro de oxalilo. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano para producir (2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-pirrolidinacarbonitrilo en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3) d: 7.90 (2H, m), 7.20 (2H, t), 4.60 (1 H, m), 3.40
(1H, m), 3.25 (1H, m), 2.25-2.00 (4H, m). ,25 Rotación: [a] D = -118° (c = 0.1 , metanol).
PREPARACIÓN 52 (Z)-(2S)-1-r(4-Fluorofen¡l)sulfonin-N ?>'2 -hidroxi-2- pirrolidinacarboximidamida
El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento de la preparación 4 a partir de (2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-pirrolidinacarbonitrilo [véase la preparación 51] y clorhidrato de hidroxilamina para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3) d: 7.90 (2H, t), 7.30 (2H, t), 6.50 (1 H, s a), 5.00 (2H, s a), 4.10 (1H, m), 3.60 (1 H, m), 3.20 (1H, m), 2.20 (1H, m), 2.00 (1H, m), 1.60 (2H, m). ,25 Rotación: [ ] D = -124.22° (c = 0.1 , metanol).
PREPARACIÓN 53 (Z)-(2S)-1-r(4-Fluorofenil)sulfon¡n-N 1.'2 -r(2-fenilacetil)oxil-2- pirrolidinacarboximidamida
Se añadió solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato sódico (10 ml) a una solución del compuesto de la preparación 52 (250 mg) en díclorometano (10 ml), seguido por cloruro de fenilacetilo (127 µl). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, tiempo tras el cual la mezcla se diluyó con diclorometano. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 90:10 cambiando a 70:30 (en incrementos del 10%), en volumen, de diclorometano:acetato de etilo, para producir el compuesto del título (186 mg) en forma de una espuma blanca. 1H RMN (CDCI3) d: 7.90 (2H, m), 7.40-7.10 (7H, m), 5.10 (2H, s a),
4.10 (1H, m), 3.80 (2H, s), 3.60 (1H, m), 3.20 (1H, q), 2.25 (1H, m), 1.90 (1H, m), 1.80-1.60 (2H, m).
PREPARACIÓN 54 Ácido 2-r4-(2-rbenciloxicarbonilamino1etoxi)fenipacétíco
Se añadió hidróxido sódico (222 mg) a una solución de ácido 2-[4-(2-am¡noetoxi)-fenil]acético (394 mg) (véase el documento DE-A-2250400) en 1 ,4-dioxano:agua (1 :1 , en volumen) (20 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos, después se añadió cloroformiato de bencilo (319 mg) a la mezcla y la solución se agitó durante 4 horas. Se añadió más cloroformiato de bencilo (70 mg) a la mezcla de reacción y se agitó durante 1 hora más. El disolvente se retiró bajo presión reducida. El sólido resultante se disolvió en agua y se lavó con éter dietílico. La capa acuosa se acidificó con solución acuosa de ácido clorhídrico 2 N y el producto se extrajo con acetato de etilo. La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró bajo presión reducida para producir ácido 2-[4-(2-[benciloxicarbonil-amino]etoxi)fenil]acét¡co (375 mg) en forma de un sólido.
1H RMN (CDC ) d: 7.40 (5H, m), 7.20 (2H, d), 6.90 (2H, d), 5.25 (1H, s a), 5.15 (2H, s), 4.05 (2H, s), 3.60 (4H, s).
PREPARACIÓN 55 N-r2-(4-2-r((Z)-amino-p -(1 H-1.3-benzoimidazol-2-ilsulfonil)-2- piper¡dillmet¡lidenoamino)ox¡1-2-oxoetilfenoxi)etincarbamato de bencilo
Se disolvió ácido 2-[4-(2-[benc¡lox¡carbonilam¡no]etox¡)fenil]acético (350 mg) [véase la preparación 54] en diclorometano (10 ml) y se añadió el compuesto de la preparación 19 (323 mg) seguido por clorhidrato de 1-(3-dimetilaminoprop¡l)-3-et¡lcarbod¡im¡da (230 mg) y N-metilmorfolina (132 µl). La mezcla de reacción se agitó durante 56 horas, tiempo tras el cual la mezcla bruta se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 100:0 cambiando a 60:40, en volumen, de hexano:acetato de etilo (en incrementos del 10%), para producir el compuesto del título (384 mg), en forma de un aceite. 1H RMN (CDCb) d: 7.85 (2H, s a), 7.40-7.20 (9H, m), 6.90 (2H, d), 5.20 (3H, s a), 5.15 (2H, s), 4.90 (1 H, m), 4.10 (2H, m), 3.80 (2H, s), 3.65 (2H, q), 3.50 (1 H, d), 3.30 (1H, m), 2.10 (1 H, m), 1.90 (1H, m), 1.80-1.50 (4H, m).
PREPARACIÓN 56 M-(2-r4-(3-p -(1 f/-Benzorcpimidazol-2-ilsulfonil)-2-piperidin-1.2.4- oxadiazol-5-ilmet¡PfenoxiletiPcarbamato de bencilo
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al del ejemplo 16 a partir del compuesto de la preparación 55 y piridina. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 100:0 y cambiando a 60:40, en volumen, de hexano:acetato de etilo (en incrementos del 10%) para producir ?-(2-[4-(3-[1-(1H-benzo[ ]im¡dazol-2-¡lsulfonil)-2-p¡perid¡l]-1 ,2,4-oxad¡azol-5-ilmetil)fenoxi]etil)carbamato de bencilo en forma de un aceite. 1H RMN (CDCb) d: 7.80 (1H, d), 7.40-7.20 (8H, m), 7.05 (2H, d), 6.80 (2H, d), 5.50 (1H, d), 5.20 (1H, s a), 5.10 (2H, s), 4.00 (3H, m), 3.85 (2H, s), 3.60 (2H, m), 3.20 (1H, m), 2.30 (1H, d), 2.10 (1H, m), 1.80-1.60 (4H, m).
PREPARACIÓN 57 Ácido 1 -r(BenciloxPcarboniH-3-pirrolidinilmetanosulfónico
Se disolvió ácido 1 --3-pirrolidinilmetanosulfónico (1.55 g) [Labouta, Ibrahim M, et al Acta Chem Scand, Ser B, (1982), B36(10), 669-674] en dioxano (20 ml) y se añadió hidróxido sódico acuoso 1 N (40 ml) seguido por cloroformiato de bencilo (1.62 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, tiempo tras el cual el disolvente se retiró bajo presión reducida y el residuo se dividió entre diclorometano y agua. La fase acuosa se separó y se acidificó con ácido clorhídrico acuoso concentrado, el producto después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró bajo presión reducida para producir ácido 1-[(benciloxi)carbon¡l]-3-p¡rrolidinilmetanosulfónico en forma de una goma. 1H RMN (D20) d 7.35 (5H, m), 5.05 (2H, s), 3.65 (1H, m), 3.60 (1H, m), 3.30 (1H, m), 3.10 (1H, m), 2.90 (2H, m), 2.55 (1H, m), 2.10 (1H, m), 1.60 (1H, m).
PREPARACIÓN 58 3-(Clorosulfonilmetil)-1-pirrolidinacarboxilato de bencilo
Se añadió cloruro de tionilo (5 ml) a una solución de ácido 1-[(benciloxi)carbonil]-3-pirrolidinil-metanosulfón¡co (600 mg) [preparación 57] en dimetilformamida (50 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 20 minutos, tiempo tras el cual la mezcla enfriada se evaporó hasta la sequedad. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró bajo presión reducida para producir 3-(clorosulfonilmetil)-1-pirrolidinacarboxilato de bencilo (560 mg) en forma de un aceite. 1H RMN (CDCb) d: 7.35 (5H, m), 5.15 (2H, s), 3.90 (1 H, m), 3.80 (2H, m), 3.60 (1 H, m), 3.40 (1 H, m), 3.20 (1 H, t), 2.90 (1 H, m), 2.30 (1 H, s a), 1.80 (1H, m).
PREPARACIÓN 59 3-(HidroximetiP-1 -piperidinacarboxilato de bencilo
Se añadió cloroformiato de bencilo (7.88 ml) durante 10 minutos en una solución enfriada con hielo de 3-hidroximetil piperidina (5.76 g) y etildiisopropilamina (9.58 ml) en diclorometano (300 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La reacción después se diluyó con diclorometano (500 ml), se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1 N (200 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para producir 3-(hidroximetil)-1 -piperidinacarboxilato de bencilo en forma de un aceite (12.4 g). 1H RMN (de-DMSO) d: 7.30 (5H, m), 5.00 (2H, s), 4.45 (1H, t), 4.00 (1 H, d), 3.85 (1H, d), 3.25 (2H, m), 3.15 (1 H, m), 2.75 (1 H, s a), 1.60 (2H, m), 1.50 (1 H, m), 1.30 (1 H, m), 1.10 (1 H, m).
PREPARACIÓN 60 3-(Bromometil)-1 -piperidinacarboxilato de bencilo
El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento de la preparación 9 a partir de 3-(hidroximetil)-1 -piperidinacarboxilato de bencilo [preparación 59] y tetrabromuro de carbono. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de 0:100 cambiando a 80:20, en volumen, de acetato de etilo:hexano, en incrementos del 10%, para producir 3-(bromometil)-1-piperidinacarboxilato de bencilo en forma de un aceite. 1H RMN (de-DMSO) d: 7.30 (5H, m), 5.00 (2H, s), 4.05 (1H, d), 3.80 (1 H, d), 3.40 (2H, m), 2.80-2.60 (2H, m), 1.80 (1H, m), 1.75 (1 H, m), 1.60 (1 H, m), 1.40 (1 H, m), 1.20 (1 H, m).
PREPARACIÓN 61 Ácido 1 -r(benc¡loxPcarbonip-3-piperid¡lmetanosulfón¡co
Se añadió sulfito sódico (12.6 g) en agua (25 ml) a una solución agitada de 3-(bromometil)-1 -piperidinacarboxilato de bencilo (7.8 g) [preparación 60] en dioxano (25 ml). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 18 horas, tiempo tras el cual el disolvente se retiró bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La solución acuosa se separó y se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 2 N. El producto después se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró bajo presión reducida para producir ácido 1-[(benciloxi)carbon¡l]-3-piperidilmetanosulfónico en forma de un sólido higroscópico (4.5 g). 1H RMN (de-DMSO) d: 7.30-7.25 (5H, m), 5.00 (2H, s), 4.20 (1H, d), 4.00 (1H, m), 3.80-3.20 (2H, m), 2.80 (1 H, m), 2.15 (1 H, d), 1.90 (1 H, s), 1.80 (1H, m), 1.55 (1 H, m), 1.30 (1 H, m), 1.10 (1 H, m).
PREPARACIÓN 62 3-r(Clorosulfon¡l)met¡p-1 -piperidinacarboxilato de bencilo
El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento de ia preparación 58 a partir de ácido 1-[(benciloxi)carbon¡l]-3-piperidilmetanosulfónico [véase la preparación 61] y cloruro de tionilo para producir 3-[(clorosulfonil)metil]-1 -piperidinacarboxilato de bencilo en forma de un aceite. 1H RMN (CDCb) d: 7.30 (5H, m), 5.10 (2H, s), 4.00 (1 H, d), 3.75 (1H, m), 3.70-3.55 (2H, m), 3.20-3.05 (2H, m), 2.45 (1 H, m), 2.10 (1 H, m), 1.80-1.50 (3H, m).
PREPARACIÓN 63 1 -(BromometiPciclopentano
El compuesto del subtítulo se preparó mediante el procedimiento de la preparación 9 a partir de ciclopentilmetanol y tetrabromuro de carbono. El producto bruto se purificó mediante destilación fraccional, p.e. 80°C a 300 mm de Hg para producir 1 -(bromometil)ciclopentano en forma de un aceite incoloro.
PREPARACIÓN 64 Ciclopentilmetanosulfonato sódico
El compuesto del subtítulo se preparó mediante el procedimiento de la preparación 61 a partir de 1 -(bromometil)ciclopentano [preparación 63] y sulfito sódico. El producto bruto se purificó mediante recristalización en agua para producir ciclopentilmetanosulfonato sódico en forma de un sólido blanco. 1H RMN (D20) d: 2.85 (2H, d), 2.10 (1 H, m), 1.80 (2H, m), 1.60-1.40 (4H, m), 1.20 (2H, m).
PREPARACIÓN 65 Cloruro de ciclopentilmetanosulfonilo
El compuesto del subtítulo se preparó por el procedimiento de la preparación 58 a partir de ciclopentilmetanosulfonato sódico [preparación 64] y cloruro de tionilo, para producir cloruro de ciclopentilmetanosulfonilo en forma de un sólido. 1H RMN (CDCb) d: 3,75 (2H, d), 2,60 (1 H, m), 2,05 (2H, m), 1 ,80-1,60 (4H, m), 1,40 (2H, m).
PREPARACIÓN 66 1 -(Bromometil)cicloheptano
El compuesto del subtítulo se preparó por el procedimiento de la preparación 9 a partir de cicloheptilmetanol y tetrabromuro de carbono. El producto bruto se purificó mediante destilación fraccionada, p.e. 115°C - 120°C a 30 mm de Hg para producir 1-(bromometil)cicloheptano en forma de un aceite. 1H RMN (CDCb) d: 3.25 (2H, d), 1.80 (2H, m), 1.70-1.20 (11 H, m).
PREPARACIÓN 67 Cicloheptilmetanosulfonato sódico
El compuesto del subtítulo se preparó mediante el procedimiento de la preparación 61 a partir de 1-(bromometil)cicloheptano [preparación 66] y sulfito sódico. El producto bruto se purificó mediante recristalización en agua para producir cicloheptilmetanosulfonato sódico en forma de un sólido blanco. 1H RMN (D2O) d: 2.75 (2H, d), 1.90 (1 H, m), 1.75 (2H, m), 1.60-1.20 (1 OH, m).
PREPARACIÓN 68 Cloruro de cicioheptilmetanosulfonilo
El compuesto del subtítulo se preparó por el procedimiento de la preparación 58 a partir de cicloheptilmetanosulfonato sódico [preparación 67] y cloruro de tionilo, para producir cloruro de cicioheptilmetanosulfonilo en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (CDCb) d: 3.65 (2H, d), 2.40 (1 H, m), 2.00 (2H, m), 1.70-1.40 (1 OH, m).
PREPARACIÓN 69 (Z)-(2S)-1-r(Ciclohexilmetil)sulfonin-? '2-r3-(dimetilamino)propanoinoxi-2- piperidinacarboximidamida
Ei compuesto del título se preparó por el procedimiento de la preparación 5 a partir de (Z)-(2S)-1-[ciclohexilmetilsulfonil]-N'2-hidroxi-2-piperidinacarboximidamida [véase la preparación 28], ácido 3- (dimetilamino)propanoico [Papapoulos, et a[. WO 9619998A1], N-metil morfolina, hidroxibenzotriazol hidrato y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, para producir (Z)-(2S)-1-[(ciclohexilmetil)sulfonil]-?/'2-[3-(d¡metilamino)propanoil]ox¡-2-p¡peridinacarboxim¡damida en forma de un aceite. 1H RMN (CDCb) d: 4.60 (1 H, d), 3.75 (1H, d), 3.20 (1 H, t), 2.90 (2H, m), 2.60 (4H, m), 2.30 (1 H, d), 2.25 (6H, s), 2.00 (4H, m), 1.80-1.60 (6H, m), 1.50 (1 H, m), 1.35-1.05 (5H, m).
PREPARACIÓN 70 (Z)-(2S)-1-r(C¡clohexilmetil)sulfon¡n-? '2-(formiloxi)-2- piperidinacarboximidamida
El compuesto del título se preparó por un procedimiento similar al de la preparación 5 a partir de (Z)-(2S)-1-[ciclohexilmetilsulfonil]-N,2-hidroxi-2-piperidinacarboximidamida [véase la preparación 28], ácido fórmico, N-metil morfolina, hidrato de hidroxibenzotriazol y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, para producir (Z)-(2S)-1- [(cicIohexilmetiOsulfonilJ-? ^-íformiloxi^-piperidinacarboximidamida en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (CDCb) d: 8.55 (1H, s), 5.35 (2H, s a), 4.60 (1 H, d), 3.80 (1H, d), 3.10 (1 H, t), 2.95 (2H, d), 2.35 (1H, d), 2.00 (3H, m), 1.80-1.40 (7H, m), 1.35-1.05 (6H, m).
PREPARACIÓN 71 (Z)-(2S)-/V' -(Acetiloxi)-1-r(ciclohexilmetil)sulfonin-2- piperidinacarboximidamida
El compuesto del título se preparó por un procedimiento similar al de la preparación 5 a partir de (Z)-(2S)-1-[ciclohexilmet¡lsulfonil]-N'2-h¡droxi-2-piperidinacarboximidamida [véase la preparación 28], ácido acético, N-metilmorfolina, hidrato de hidroxibenzotriazol y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, para producir (Z)-(2S)-? '2-(Acetiloxi)-1-[(ciclohexilmet¡l)sulfonil]-2-piperidinacarboximidamida en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (CDCb) d: 5.20 (2H, s a), 4.60 (1 H, d), 3.80 (1 H, d), 3.10 (1 H, t), 2.95 (2H, d), 2.40 (1H, d), 2.20 (3H, s), 2.00 (3H, m), 1.90 (1 H, m), 1.80-1.40 (7H, m), 1.35-1.05 (5H, m).
PREPARACIÓN 72 (2S)-1-r(4-Fluorofen¡Psulfon¡n-2-piperidilcarbonitrilo
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al de la preparación 3 a partir de (2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-piperidinacarboxamida [véase la preparación 40] y cloruro de oxalilo. El producto bruto se filtró a través de un lecho de sílice eluyendo con diclorometano para producir (2S)-1-[(4-fluorofenil)-sulfonil]-2-piperidilcarbonitrilo en forma de un aceite. 1H RMN (CDCb) d: 7.90 (2H, m), 7.30 (2H, m), 5.00 (1H, s), 3.85 (1H, d), 2.75 (1H, t), 2.00-1.50 (6H, m). ,25 Rotación: [a] D = -111.40° (c = 0.1 , metanol).
PREPARACIÓN 73 (Z)-(2S)-1-r(4-FluorofeniPsulfonin-?/'í-hidroxi-2-piperidilcarboximidamida
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al de la preparación 4 a partir de (2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-piperidilcarbonitrilo [véase la preparación 72] e hidroxilamina, para formar (Z)-(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-? 'í-h¡drox¡-2-piperidilcarboximidamida en forma de un aceite. H RMN (CDCb) d: 7.90 (2H, m), 7.25 (2H, m), 6.45 (1 H, s a), 5.00
(2H, s a), 4.60 (1H, d), 3.90 (1H, d), 3.10 (1 H, m), 2.00 (1 H, d), 1.80 (1 H, m), 1.50 (2H, m), 1.20 (2H, m).
PREPARACIÓN 74 (Z)-(2S)-1-r(4-Fluorofenil)sulfonin-? 'í-r(2-fenilacetil)oxi1-2- piperidilcarboximidamida
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al de la preparación 53 a partir de (Z)-(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-N? hidroxi-2-piperidilcarboximidamida [véase la preparación 73] y cloruro de fenilacetilo, para producir (Z)-(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-A/'í-[(2-fenilacetil)oxi]-2-piperidilcarboximidamida, que se usó inmediatamente sin aislamiento adicional.
PREPARACIÓN 75 (Z)-(2S)-1-r(4-Fluorofenil)sulfonin-?/ ,."1-(2-r4-(hidroximetil)fenoxpacetilox¡)- 2-piperidilcarboximidamida
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al de la preparación 5 a partir de (Z)-(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-?/'í-hidroxi-2-piperidilcarboximidamida [véase la preparación 73], ácido 4-(hidroximetil)fenoxiacético, N-metil morfolina, hidrato de hidroxibenzotriazol y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, para producir (Z)-(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfon¡l]-A/'í-(2-[4-(hidroximetil)fenoxi]acetiloxi)-2-piperidilcarboximidamida en forma de un sólido blanco. H RMN (CDCb) d: 7.85 (2H, m), 7.25 (2H, m), 6.85 (2H, m), 6.80 (2H, m), 5.15 (3H, m), 4.80 (2H, s), 4.60 (2H, m), 3.80 (1 H, d), 3.10 (1H, t), 2.15 (1H, d), 1.80 (1H, m), 1.50 (2H, m), 1.20 (2H, m).
PREPARACIÓN 76 (Z)-(2S)-/V'í-(Benzoiloxi)-1-r(4-fluorofenil)sulfonin-2- piperidilcarboximidamida
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al de la preparación 5 a partir de (Z)-(2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-/V'í-hidroxi-2-piperidilcarboximidamida [véase la preparación 73], ácido benzoico, N-metil morfolina, hidrato de hidroxibenzotriazol y clorhidrato de 1-(3-dimetilam¡nopropil)-3-etilcarbod¡imida, para producir (Z)-(2S)-?/'í-(benzoilox¡)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-p¡peridilcarboximidamida en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CDCb) d: 8.05 (2H, d), 7.90 (2H, t), 7.60 (1H, m), 7.45 (2H, m), 7.25 (2H, m), 5.25 (2H, m), 4.60 (1H, d), 3.85 (1H, d), 3.20 (1H, t), 2.30 (1 H, d), 1.90 (1H, m), 1.50 (2H, m), 1.20 (2H, m).
PREPARACIÓN 77 (2S)-1-r(4-Fluorofenil)sulfon¡n-/V i*' -(2-fen¡lacetil)-2-piperid¡lcarbohidraz¡da
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al de la preparación 39 a partir de ácido (2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-piperidinacarboxílico [véase la preparación 38], hidrazida de ácido fenilacético, N-metil morfolina, hidrato de hidroxibenzotriazol y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, para producir (2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-? 'í-(2-fenilacetil)-2-piperidilcarbohidrazida en forma de una espuma blanca. 1H RMN (CDCb) d: 7.90 (2H, m), 7.70 (1H, s a), 7.40-7.20 (7H, m), 4.60 (1H, d), 3.90 (1H, d), 3.65 (2H, s), 3.40 (1 H, t), 2.20 (1H, d), 1.60-1.40 (3H, m), 1.30-1.10 (2H, m).
PREPARACIÓN 78 (2S)-1-r(4-Fluorofenil)sulfonil-?/'í-(3-fenilpropanoil)-2- piperidilcarbohidrazida
El compuesto del título se preparó por un procedimiento similar al de la preparación 39 a partir de ácido (2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-piperidinacarboxílico [véase la preparación 38], 3-fenilpropanohidrazida, N-metil morfolina, hidrato de hidroxibenzotriazol y clorhidrato de 1-(3-dietilaminopropil)-3-etilcarbodiimida para producir (2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil-?/'í-(3-fen¡lpropanoil)-2-piper¡dilcarboh¡draz¡da en forma de una goma incolora. 1H RMN (CDCb) d: 8.60 (1H, s a), 7.95 (2H, m), 7.65 (1H, s a), 7.40-7.20 (7H, m), 4.65 (1H, s), 3.95 (1H, d), 3.40 (1H, t), 3.00 (2H, t), 2.60 (2H, t), 2.25 (1H, d), 1.60-1.40 (3H, m), 1.30-1.15 (2H, m).
PREPARACIÓN 79 (2S)-1-r(4-Fluorofenil)sulfonin-2-(2r>'-1.2.3.4-tetrazol-5-il)piperidina
Se añadieron trimetilsilil azida (0.66 ml) y óxido de dibutilestaño
(62 mg) a una solución de (2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-piperidilcarbonitr¡lo (670 mg) [véase la preparación 72] en tolueno (10 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo y se agitó durante 18 horas, tiempo tras el cual la mezcla de reacción enfriada se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de 100:0 cambiando a 98:2, en volumen, de diclorometano: metanol seguido por 98:1 ,98:0,02 cambiando a 95:4,95:0,05, en volumen, de diclorometano:metanol:ácido acético. Las fracciones que contenían el producto se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se dividió entre éter dietílico y solución saturada de bicarbonato sódico. La capa acuosa se separó y se acidificó con ácido clorhídrico acuoso concentrado y el producto se extrajo con diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró bajo presión reducida para producir (2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-(2H-1 ,2,3,4-tetrazol-5-il)piperid¡na (735 mg) en forma de una espuma blanca. 1H RMN (CDCb) d: 7.90 (2H, m), 7.25 (2H, m), 5.20 (1H, s), 3.80 (1H, d), 2.95 (1 H, t), 2.55 (1 H, d), 1.80-1.60 (4H, m), 1.40 (1 H, m). Rotación: [a]25D = -43.46° (c = 0.1 , metanol).
PREPARACIÓN 80 (2S)-1-r(4-Fluorofenil)sulfon¡n-/V -(2-hidroxipropil)-2- piperidinacarboxamida
Se añadieron hidrato de hidroxibenzotriazol (297 mg), (3-dimetilaminopropil)-3-et¡l carbodiimida (421 ml) y N-metilmorfolina (241 ml) a una solución de ácido (2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfon¡l]-2-piperidinacarboxíl¡co (575 mg) [véase la preparación 38]. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos, después se añadió 2-aminopropanol (170 ml) y se continuó agitando durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla después se diluyó con acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico acuoso 2 M, hidrógeno carbonato sódico saturado y agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró bajo presión reducida para producir (2S)-1- [(4-fluorofenil)sulfonil]-?/2-(2-hidrox¡propil)-2-piperidinacarboxamida (555 mg) en forma de un aceite. 1H RMN (CDCb) d: 7.90 (2H, m), 7.30 (2H, m), 6.95 (1 H, s a), 4.55 (1H, m), 3.90 (2H, m), 3.50 (1 H, m), 3.20 (2H, m), 2.30 (1H, d), 1.50 (3H, m), 1.20 (5H, s).
PREPARACIÓN 81 (2S)-1-r(4-Fluorofenil)sulfonill-? 2-(2-oxopropil)-2-piperidinacarboxamida
Se añadió reactivo de Dess-Martin (814 mg) a una solución agitada de (2S)-1 -[(4-fluorofenil)sulfonil]-?/2-(2-hidroxiprop¡l)-2-piperidinacarboxamida (548 mg) [véase la preparación 80] y trietilamina (0.89 ml) en diclorometano (20 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, tiempo tras el cual se filtró a través de una capa de alúmina básica y se lavó con diclorometano para producir (2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-A/2-(2-oxopropil)-2-piperidinacarboxamida (300 mg).
PREPARACIÓN 82 A/' -r((2S)-1-r(4-Fl?orofeniPsulfonin-2-piperidilcarboniPoxpetanimidamida
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al de la preparación 39, a partir de ácido (2S)-1-[(4-fluorofeniI)sulfonil]-2-piperidinacarboxílico [véase la preparación 38], ?/'7-hidroxietanimidamida [La Manna, et al. Theochem (1990), 69, 161-168], N-metil morfolina, hidrato de hidroxibenzotriazol y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropiI)-3-etilcarbodiimida, para producir ?/'*-[((2S)-1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-piperidilcarbonil)oxi]etanimidamida en forma de una goma incolora. 1H RMN (CDCb) d: 7.90 (2H, m), 7.20 (2H, t), 4.90 (1 H, s a), 3.50 (1H, d), 3.20 (1 H, t), 2.00 (3H, s), 1.70 (4H, m), 1.50 (1 H, m), 1.30 (1 H, m).
PREPARACIÓN 83 iV2-Ciclohexiliden-5-(2S)-1-r(4-fluorofenil)sulfonin-2-p¡peridil-1.3.4- oxadiazol-2 -amina
Se añadió ácido tósico (2.0 mg) a una solución de 5-(2S)-1-[(4-fluorofen¡l)sulfonil]-2-piperid¡l-1 ,3,4-oxadiazol-2-amina (245 mg) [véase el ejemplo 32] y ciciohexanona (155 ml) en tolueno (20 ml). La mezcla de reacción se ajustó con un tubo Dean-Stark y se calentó a reflujo durante 22 horas, tiempo después del cual la mezcla se evaporó bajo presión reducida hasta que se obtuvo un volumen bajo y se usó inmediatamente para el ejemplo 48.
PREPARACIÓN 84 V-2-r((Z)-aminori-(1 /-benzorc?imidazol-2-ilsulfon¡l)-2- piperid¡nmetilidenoamino)oxi1-2-oxoetilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del subtítulo se preparó mediante un procedimiento similar al de la preparación 5 a partir de (Z)-1-(1 H-benzo[o]¡midazol-2-¡lsulfonil)-N'2-hidroxi-2-piperidinacarboximidamida [véase la preparación 19], ácido 4-(hidroximetil)fenoxiacético, N-metil morfolina, hidrato de hidroxibenzotriazol y clorhidrato de 1-(3-dimet¡laminopropil)-3-etilcarbodiimida, para producir A/-2-[((Z)-am¡no[1-(1H-benzo[ ]im¡dazol-2-ilsulfonil)-2-piperidil]metilidenoamino)oxi]-2-oxoetilcarbamato de terc-butilo en forma de un aceite. 1H RMN (CDCb) d: 7.70 (2H, d), 7.35 (2H, m), 6.80 (2H, s a), 4.90 (1H, s), 3.85 (2H, d), 3.70 (1 H, m), 3.35 (1 H, t), 2.10 (1 H, m), 1.60 (4H, m), 1.40 (9H, s), 1.25 (1 H, m).
PREPARACIÓN 85 N-Í3-Í1 -(1 H-Benzoro1¡m¡dazol-2-ilsulfon¡l)-2-p¡perid¡n-1 ,2,4-oxadiazol-5- ilmetil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento del ejemplo 16 a partir de ?/-2-[((Z)-amino[1-(1H-benzo[o ¡m¡dazol-2-ilsulfonil)-2-piperidil]-metilidenoamino)oxi]-2-oxoetilcarbamato de terc-butilo [véase la preparación 84] y piridina. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 70:30, en volumen, de hexano:acetato de etilo, para producir N-(3-[1-(1H-benzo[t]imidazol-2-ilsulfonil)-2-piperidil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilmetil)carbamato de terc-butilo en forma de un aceite. 1H RMN (de-DMSO) d: 13.65 (1H, s a), 7.80 (1 H, d), 7.60 (2H, m), 7.40-7.30 (2H, m), 5.40 (1H, d), 4.20 (2H, d), 3.95 (1 H, d), 3.40 (1 H, m), 2.00 (1 H, m), 1.80 (1 H, m), 1.60-1.50 (2H, m), 1.40 (9H, s), 1.30-1.20 (2H, m).
PREPARACIÓN 86 3-p -(1 -Benzorc/limidazol-2-ilsulfon¡l)-2-p¡peridin-1 ,2.4-oxadiazol-5- ilmetilamina
Se disolvió N-(3-[1 -(1 H-benzo[ ]irn¡dazol-2-¡lsulfon¡l)-2-piperidil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-¡ImetiI)carbamato de terc-butilo (0.88 g) [véase la Preparación 85] en dioxano (20 ml) y se enfrió hasta 0°C. Se burbujeó gas cloruro de hidrógeno durante 10 minutos. La mezcla de reacción después se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, el disolvente se retiró bajo presión reducida para producir 3-[1-(1H-benzo[o]¡midazol-2-ilsulfonil)-2-p¡perid¡l]-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilmetilamina (0.67 g) como la sal clorhidrato en forma de un sólido blanco. 1H RMN (de-DMSO) d: 9.00 (3H, s a), 7.70 (2H, d), 7.40 (2H, m), 5.45 (1H, m), 4.40 (2H, s), 3.90 (1 H, d), 3.40 (1 H, t), 2.05 (1H, s a), 1.80 (1 H, m), 1.55 (2H, m), 1.40-1.15 (2H, m).
PREPARACIÓN 87 5-Bromo-1H-benzord?midazol-2-tiol
Se hidrogenó dióxido de platino (5.7 g) en etanol (300 ml) a 50 psi (345 kPa) durante 30 minutos, después se añadió 4-bromo-2-nitroanilina (15.0 g) y la solución se hidrogenó a 50 psi (345 kPa) durante 3 horas más. La mezcla después se filtró a través de un lecho de Arbocel y se añadió la solución etanólica a una solución de hidróxido potásico (5.8 g) y disulfuro de carbono (17.51 ml) en agua (50 ml). La mezcla de reacción después se calentó a reflujo a 85°C durante 2 horas, tiempo tras el cual la mezcla de reacción enfriada se diluyó con agua y se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 2 M. Se formó un sólido verde que se extrajo por filtración y se lavó con agua. El sólido se disolvió en acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico acuoso 2 M, se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró bajo presión reducida para producir el producto bruto. Las aguas madre filtradas después se extrajeron con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico acuoso 2 M, se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró bajo presión reducida para producir más producto bruto. Los productos brutos reunidos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de 70:30 cambiando a 0:100, en volumen, de hexano:acetato de etilo, en incrementos del 10%, para producir 5-bromo-1H-benzo[a]im¡dazol-2-tiol
(5.64 g) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (de-DMSO) d: 7.25 (2H, d), 7.05 (1 H, d).
PREPARACIÓN 88 Cloruro de 5-Bromo-1H-benzora1imidazol-2-sulfonilo
Se burbujeó gas cloro a través de una solución de 5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-2-tiol (4.98 g) [véase la preparación 87] en ácido acético glacial al 20% (100 ml) a 0°C durante 8 minutos. El precipitado formado se filtró rápidamente y el sólido se lavó con agua enfriada con hielo para producir cloruro de 5-bromo-1 - -benzo[cd¡midazol-2-sulfon¡lo en forma de un sólido que se usó inmediatamente en los ejemplos 54 y 55.
PREPARACIÓN 89 4-(3-Etoxi-3-oxoprop¡P-1-piperazinacarboxilato de terc-butilo
Se añadió 3-bromopropionato de etilo (1.67 ml) a una suspensión de carboxilato de terc-butil-1 -piperazina (2.43 g) y carbonato potásico (2.16 g) en acetonitrilo (30 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 56 horas a temperatura ambiente, tiempo tras el cual se retiró el disolvente bajo presión reducida y el residuo se dividió entre diclorometano y agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró bajo presión reducida para producir 4-(3-etoxi-3-oxopropil)-1-piperazinacarboxilato de tere-butilo (2.44 g) en forma de un aceite. 1H RMN (CDCb) d: 4.20 (2H, q), 3.40 (4H, m), 2.70 (2H, t), 2.50 (2H, t), 2.40 (4H, m), 1.45 (9H, s), 1.25 (3H, t).
PREPARACIÓN 90 Ácido 3-r4-(terc-butox¡carboniPpiperaz¡no1propanoico
Se añadió hidróxido de litio acuoso 1 N (15.6 ml) a una solución de 4-(3-etoxi-3-oxopropil)-1-piperazinacarboxilato de terc-butilo (2.23 g) [véase la preparación 89] en etanol (95 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente, tiempo tras el cual el disolvente se retiró bajo presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel MCI de fase inversa eluyendo con 1 :1 de acetonitrilo:agua y se purificó adicionalmente sobre resina de intercambio ¡ónico Dowex 50W-X8-100 eluyendo con agua y después con amoniaco al 10% para producir ácido 3-[4-(terc-butoxicarbonil)piperazino]propanoico (1.33 g) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (d4-CH3OH) d: 3.55 (2H, m), 3.20 (2H, m), 2.80 (4H, m),
2.50-2.40 (4H, m), 1.45 (9H, s).
PREPARACIÓN 91 4-(3-r((Z)-Amino-(2S)-1-[(ciclohex¡lmetiPsulfon¡l1-2- p¡perid¡lmet¡lideno)am¡no]oxi-3-oxopropiP-1-piperaz¡nacarboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al de la preparación 5 a partir de (Z)-(2S)-1-[ciclohex¡lmetilsulfonil]-A/'2-hidroxi-2-piperidinacarboximidamida [véase la preparación 28] y ácido 3-[4-(terc-butoxicarbonil)piperazino]propanoico [véase la preparación 90] para producir 4-(3-[((Z)-amino-(2S)-1-[(ciclohexilmetil)sulfon¡l]-2-piperidilmet¡l¡deno)am¡no]ox¡-3-oxopropil)-1-piperazinacarboxilato de terc-butilo en forma de un aceite pardo. H RMN (CDCb) d: 5.50 (2H, s a), 4.60 (1H, d), 3.80 (1H, d), 3.45 (6H, m), 3.15 (1H, t), 2.95 (2H, m), 2.75 (3H, m), 2.65 (2H, m), 2.50 (6H, m), 2.00 (4H, m), 1.80-1.60 (4H, m), 1.50 (9H, s), 1.35 (2H, m), 1.20 (2H, m).
PREPARACIÓN 92 Ácido 2-(1 -[ (benciloxi)carbonip-4-piper¡loxP-acético
Se añadió ácido trifluoroacético (25 ml) a una solución de 4-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetoxi]-1 -piperidinacarboxilato de bencilo (5.90 g) [J. Med. Chem, (1992), 35(23), 4405] en diclorometano (50 ml) a 0°C. La mezcla de reacción después se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, tiempo tras el cual se retiró el disolvente bajo presión reducida y el residuo se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se lavó con ácido clorhídrico acuoso 2 N, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró bajo presión reducida para producir ácido 2-(1-[(benciloxi)carbonil]-4-piper¡lox¡)-acético (5.13 g) en forma de un aceite transparente. 1H RMN (CDCb) d: 9.45 (1H, s a), 7.20 (5H, m), 5.20 (2H, s), 4.20 (2H, s), 3.85 (2H, m), 3.65 (1H, m), 3.30 (2H, m), 1.90 (2H, m), 1.65 (2H, m).
PREPARACIÓN 93 (Z)-(2S)-2-rAmino(r2-(1-r(benciloxi)carbonin-4- piperidiloxPacetinoximino)met¡p-1 -piperidinacarboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar a la preparación 5 a partir de (Z)-(2S)-2-[amino(hidroxiimino)metil]-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo [véase la preparación 4] y ácido 2-(1-[(benc¡lox¡)carbon¡l]-4-piper¡diloxi)acético [véase la preparación 92] para producir (Z)-(2S)-2-[amino([2-(1 -[(benciloxi)carbonil]-4-piperidiloxi)acetil]oximino)-metil]-1 -piperidinacarboxilato de terc-butilo en forma de un aceite pardo. 1H RMN (CDCb) d: 7.40 (5H, m), 5.15 (2H, s), 5.05 (2H, s a), 4.95 (1H, d), 4.35 (2H, s), 4.05 (1H, d), 3.80 (2H, m), 3.65 (1H, m), 3.25 (2H, m), 2.80 (1 H, t), 2.25 (1 H, d), 1.90-1.60 (8H, m), 1.55 (9H, m), 1.40 (1 H, m).
PREPARACIÓN 94 (2S)-2-f5-r(1-f(Benciloxi)carbonin-4-piperidiloxi)metip-1,2,4-oxadiazol-3- il}-1 -piperidinacarboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al de la preparación 13 a partir de (Z)-(2S)-2-[amino([2-(1-[(benciIoxi)carbonil]-4-piperidiloxi)acetil]oximino)met¡l]-1 -piperidinacarboxilato de terc-butilo [véase la preparación 93] y piridina. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de 80:20, cambiando a 50:50, en volumen, de hexano:acetato de etilo, en incrementos del 5%, para producir (2S)-2-{5-[(1-[(bencilox¡)carbonil]-4-piperidiloxi)metil]-1 ,2,4-oxad¡azol-3-il}-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo. 1H RMN (CDCb) d: 7.40 (5H, m), 5.50 (1 H, s a), 5.15 (2H, s), 4.75 (2H, s), 4.10 (1 H, m), 3.80 (2H, m), 3.50 (1 H, m), 3.30 (2H, m), 3.00 (1 H, t), 2.25 (1H, d), 1.90 (3H, m), 1.65 (5H, m), 1.45 (9H, s), 1.40 (1 H, m).
PREPARACIÓN 95 4-(3-r(2S)-2-piperid¡n-1.2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi)-1 -piperidinacarboxilato de bencilo
Se añadió ácido trifluoroacético (25 ml) a una solución de (2S)-2-{5-[(1 -[(benciloxi)carbonil]-4-piperidiloxi)metil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-1 -piperidinacarboxilato de terc-butilo (1.73 g) [véase la preparación 94] en diclorometano (25 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, tiempo después del cual el disolvente se retiró bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó y se lavó con ácido clorhídrico acuoso 2 N y salmuera, las capas acuosas reunidas después se neutralizaron con hidrógeno carbonato sódico saturado y el producto se re-extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica después se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró bajo presión reducida para producir 4-(3-[(2S)-2-piperidil]-1 ,2,4- oxadiazol-5-ilmetoxi)-1 -piperidinacarboxilato de bencilo (1.33 g) en forma de un aceite pardo. 1H RMN (CDCb) d: 7.40 (5H, m), 5.15 (2H, s), 4.75 (2H, s), 4.00 (1H, d), 3.80 (2H, m), 3.70 (1 H, m), 3.30-3.15 (3H, m), 2.80 (1H, t), 2.10 (1 H, m), 1.90 (3H, m), 1.80-1.55 (6H, m).
PREPARACIÓN 96 4-(3-f(2S)-1 -(1 f -benzorcpimidazol-2-ilsulfonil)-2-piperid¡n-1 ,2,4-oxadiazol- 5-ilmetoxi)-1 -piperidinacarboxilato
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al del ejemplo 1 a partir de 4-(3-[(2S)-2-piperidil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi)-1 -piperidinacarboxilato de bencilo [véase la preparación 95] y cloruro de 1/- -benzo[c midazol-2-sulfonilo [véase la preparación 8]. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de 80:20 cambiando a 0:100, en volumen, de hexano:acetato de etilo, en incrementos del 5%, para producir 4-(3-[(2S)-1-(1 /-/-benzo[c/]imidazol-2-ilsulfonil)-2-piperid¡l]-1 ,2,4-oxad¡azol-5-ilmetoxi)-1-piperidinacarboxilato de bencilo en forma de un aceite transparente. 1H RMN (CDCb) d: 10.65 (1H, s a), 7.85 (1H, d), 7.60 (1 H, d), 7.40 (7H, m), 5.60 (1 H, d), 5.15 (2H, s), 4.40 (2H, s), 4.00 (1 H, d), 3.80 (2H, m), 3,55 (1 H, m), 3.20 (3H, m), 2.30 (1H, d), 2.05 (1 H, m), 1.85-1.50 (8H, m).
PREPARACIÓN 97 (Z)-(2S)-1-r(4-Fluorofenil)sulfonin-?/,2-r(2-pirazin¡lcarboninoxn-2- piperidinacarboximidamida
Ei compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al de la preparación 5, a partir de (ZHIS^-^-fluorofeni suIfonilj-? -hidroxi-2-piperidilcarboximidamida [véase la preparación 73], ácido 2-pirazinacarboxílico, N-metil morfolina, hidrato de hidroxibenzotriazol, dimetilaminopiridina y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbod¡imida, para producir (Z)-(2S)-1 -[(4-fluorofenil)sulfonil]-?/¿-[(2-pirazinilcarbon¡l)ox¡]-2- piperidinacarboximidamida en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CDCb) d: 9.40 (1H, s), 8.80 (1H, s), 8.75 (1H, s), 7.95 (2H, m), 7.25 (2H, m), 5.50 (2H, s a), 4.70 (1H, m), 3.90 (1H, d), 3.20 (1H, t), 2.30 (1H, d), 1.90 (1H, m), 1.55 (2H, m), 1.20 (2H, m).
PREPARACIÓN 98 Ácido 5-1T1 ,3-dioxo-2.3-dihidro-1 A/-2-isoindol¡Pmet¡n-2-furoico
Se disolvió ácido 2-furoico (10.0 g) en ácido sulfúrico concentrado frío (50 ml). La mezcla después se añadió a N-hidroxi metilftalimida (12.0 g) y la mezcla de reacción se dejó en reposo durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla después se vertió en hielo y el producto se extrajo con diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró bajo presión reducida. El producto bruto se trituró con éter dietílico y se recristalizó en metanol para producir ácido 5-[(1 ,3-dioxo-2,3-dihidro-1 --2-isoindolil)metil]-2-furoico (9.70 g) en forma de un sólido pardo. Análisis: Encontrado C, 59.48; H, 3.72; N, 5.03; C14H9NO5.O.5H2O requiere C, 60.00; H, 3.60; N, 5.04%.
PREPARACIÓN 99 (Z)-(2S)-1 -r(Ciclohexilmetil)sulfonin-/V' -r 5-r(1 ,3-dioxo-2,3-dihidro-1 H-2- ¡soindoliPmet¡n-2-furilcarboniPox¡l-2-piperidinacarboximidamida
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al de la preparación 5, a partir de (Z)-(2S)-1-[ciclohexilmetilsulfon¡l]-N'2-hidroxi-2-piperidinacarboximidamida [véase la preparación 28] y ácido 5-[(1 ,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-2-isoindolil)metil]-2-furoico [véase la Preparación 98], para producir (Z)-(2S)-1 -[(ciclohex¡lmetil)sulfonil]-/V'2-[(5-[(1 ,3-dioxo-2,3-dihidro-1 H-2-isoindolil)metil]-2-furilcarbonil)oxi]-2-piperidinacarboximidamida en forma de un aceite amarillo. 1H RMN (CDCb) d: 7.90 (2H, m), 7.80 (2H, m), 7.20 (1 H, s), 6.45 (1 H, d), 5.30 (2H, s a), 4.95 (2H, s), 4.65 (1 H, d), 3.80 (1 H, d), 3.20 (1H, t), 2.95 (2H, m), 2.40 (1 H, d), 2.00 (4H, m), 1.80-1.60 (7H, m), 1.50 (1 H, m), 1.40-1.10 (4H, m).
PREPARACIÓN 100 2-r5-(3-(2S)-1-r(Ciclohexilmetil)sulfonip-2-piperidil-1,2.4-oxadiazol-5-il)-2- f?r¡nmetil-1.3-isoindolinadiona
Se disolvió (Z)-(2S)-1-[(ciclohexilmetil)sulfonil]-?/'2-[(5-[(1 ,3-dioxo- 2,3-dihidro-1H-2-isoindolil)metil]-2-furilcarbonil)oxi]-2-piperidinacarbox¡midamida (154 mg) [véase la preparación 99] en tolueno (4 ml) y se calentó a reflujo durante 18 horas. El tolueno se retiró bajo presión reducida y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 2:1 , en volumen, de hexano:acetato de etilo, para producir 2-[5-(3-(2S)-1-[(cicIohexilmet¡l)sulfon¡l]-2-piper¡dil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-2-furil]met¡l-1 ,3-¡soindolinadiona (62 mg) en forma de un aceite. 1H RMN (CDCb) d: 7.90 (2H, m), 7.75 (2H, m), 7.25 (1H, d), 6.60 (1H, s), 5.40 (1H, d), 5.35 (1H, s), 5.00 (2H, s), 3.80 (1H, d), 3.25 (1H, t), 3.00 (2H, m), 2.30 (1 H, d), 2.00 (4H, m), 1.80-1.60 (6H, m), 1.50 (1 H, m), 1.40-1.00 (4H, m).
PREPARACIÓN 101 (2S)-2-r(Z.5ffl-1-Am¡no-4.7-d¡oxo-5.9-difenil-3.8-dioxa-2.6-d¡aza-1-nonen- 1-ÍI1-1 -piperidinacarboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al de la preparación 5, a partir de (Z)-(2S)-2-[amino(hidroxi¡mino)metil]-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo [véase la preparación 4] y ácido (2R)-2-{(benciloxi)carbonil]amino}-2-feniletanoico para producir (2S)-2-[(Z,5R)-1-amino-4,7-dioxo-5,9-difenil-3,8-dioxa-2,6-diaza-1 -nonen-1 -il]-1 -piperidinacarboxilato de terc-butilo en forma de un aceite. 1H RMN (CDCb) d: 8.20 (0.5H, d), 7.35 (10H, m), 6.55 (0.5H, d), 5.90 (1 H, m), 5.55 (1H, d), 5.10 (2H, m), 4.90 (2H, m), 3.95 (1 H, m), 2.70 (1 H, m), 2.40 (1 H, m), 2.20 (1 H, m), 1.80 (2H, m), 1.60 (2H, m), 1.45 (9H, s).
PREPARACIÓN 102 (2S)-2-l5-r(/?)- r(Benc¡loxi)carbon¡namino)(fen¡l)metin-1,2,4-oxadiazol-3- il)-1 -piperidinacarboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al de la preparación 6, a partir de (2S)-2-[(Z,5f?)-1-amino-4,7-dioxo-5,9-difenil-3,8-dioxa-2,6-diaza-1-nonen-1-il]-1 -piperidinacarboxilato de terc-butilo [véase la preparación 101] y piridina, para producir (2S)-2-{5-[( ?)-{[(benciloxi)carbonil]amino}(fenil)metil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il}-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo en forma de un aceite. 1H RMN (CDCb) d: 7.40 (10H, m), 6.20 (1H, d), 5.85 (1H, s), 5.45 (1H, s), 5.10 (2H, m), 4.00 (1H, d), 2.95 (1 H, m), 2.15 (1 H, d), 1.85 (1 H, m), 1.60 (2H, m), 1.45 (11 H, m).
PREPARACIÓN 103 Clorhidrato de (R)-feniK3-r(2S)-piperídill-1,2,4-oxadiazol-5- ¡Pmetilcarbamato de bencilo
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al de la preparación 7, a partir de (2S)-2-{5-[(R)-{[(benciloxi)carbonil]amino}(fenil)met¡l]-1 ,2,4-oxad¡azol-3-il}-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo [véase la preparación 102] y gas cloruro de hidrógeno anhidro para producir clorhidrato de (R)-fenil{3-[(2S)-piperidil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il}metilcarbamato de bencilo en forma de una espuma. 1H RMN (CDCb) d: 7.30 (10H, m), 6.25 (1H, s), 6.20 (1H, s), 5.10 (2H, s), 4.40 (1 H, s), 3.55 (1 H, s), 2.30 (1H, s), 1.95 (5H, m), 1.60 (1 H, m).
PREPARACIÓN 104 N-K1 S)-2-ffl(Z)-amino((2S)-1 - r(ciclohexilmetiPsulfonillPÍperidil)metilideno)amino1-oxi)-2-oxo-1- feniletillcarbamato de bencilo
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento similar al de la preparación 5, a partir de (Z)-(2S)-1-[ciclohexilmetilsulfonil]-N'2-hidroxi-2-piperidinacarboximidamida [véase la preparación 28] y ácido (2S)-2-{[(benciloxi)carbon¡l]am¡no}-2-fen¡letanoico para producir N-[(1 S)-2-{[((Z)-amino{(2S)-1-[(ciclohexilmetil)sulfonil]piper¡dil}metil¡deno)amino]ox¡}-2-oxo-1-feniletiljcarbamato de bencilo en forma de un aceite. 1H RMN (CDCb) d: 7.40 (10H, m), 5.90 (2/3H, m), 5.80 (1/3H, m), 5.55 (2/3H, m), 5.40 (1/3H, m), 5.10 (4H, m), 4.55 (1 H, s), 3.70 (1 H, m), 3.00 (1H, m), 2.90 (2H, m), 2.15 (1H, m), 1.95 (3H, m), 1.70 (6H, m), 1.40 (1H, m), 1.30 (3H, m), 1.05 (3H, m).
PREPARACIÓN 105 1-(1ft,-Benzoro1¡midazol-2-ilsulfon¡l)-?/'2-í(2-p¡rimidinilcarboniPox¡1-2- piperidinacarboximidamida
El compuesto del título se preparó por un procedimiento similar al de la preparación 20 a partir de (Z)-1-(1H-benzo[aO¡midazol-2-¡lsulfonil)-N'2-hidroxi-2-piperidinacarboximidamida [véase la preparación 19] y ácido pirimidina-2-carboxílico (véase Chem. Ind. (London), 1954, 786) para producir l-ÍIH-benzoto imidazol^-ilsulfoniO-? ^-^-pirimidinilcarboni oxi]^-piperidinacarboximidamida en forma de una goma. El compuesto del título se usó directamente en el ejemplo 65. Se apreciará que lo que se reivindica es lo siguiente: (i) un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; (ii) un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; (iii) una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; (iv) un compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como un medicamento; (v) el uso de un compuesto de la fórmula (I) o de una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la degeneración neuronal; (vi) el uso de un compuesto de la fórmula (I) o de una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para la promoción de la regeneración y extensión neuronal; (vii) el uso de un compuesto de la fórmula (I) o de una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno neurológico tal como una enfermedad neurodegenerativa; (viii) su uso como en (vii) donde la enfermedad o el trastorno neurológico se selecciona entre el grupo compuesto por demencia senil (enfermedad de Alzheimer) y otras demencias, esclerosis lateral amiotrófica y otras formas de enfermedad de las neuronas motoras, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, déficits neurológicos asociados con accidentes cerebro vasculares, todas las formas de enfermedades degenerativas que afectan al sistema nervioso central o periférico (por ejemplo, atrofias del tallo cerebelar-encefálico, síndromes de ataxias progresivas), todas las formas de distrofia muscular, atrofias musculares progresivas, atrofia muscular bulbar progresiva, lesión física o traumática en el sistema nervioso central o periférico (por ejemplo, médula espinal), síndromes de hernias, roturas o prolapso de discos invertebrales, espondilosis cervical, trastornos de plexo, síndromes de salida torácica, todas las formas de neuropatía periférica (tanto diabética como no diabética), neuralgia trigeminal, neuralgia glosofaríngea, Parálisis de Bell, todas las formas de enfermedades relacionadas con el sistema auto-inmune que producen lesiones del sistema nervioso central o periférico (por ejemplo, esclerosis múltiple, miastenia gravis, síndrome de Guillain-Barré), trastornos del sistema nervioso relacionados con el SIDA, tics de Dapsone, afecciones bulbares y retrobulbares del nervio óptico (por ejemplo, retinopatías y neuritis retrobulbar), trastornos auditivos tales como tinnitus y enfermedades provocadas por priones; (ix) uso como en (viii) donde la enfermedad o el trastorno neurológico es demencia senil (enfermedad de Alzheimer) u otra demencia, esclerosis lateral amiotrófica u otra forma de enfermedad de las neuronas motoras, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, un déficit neurológico asociado con accidentes cerebro vasculares, lesiones físicas o traumáticas en el sistema nervioso central o periférico (por ejemplo, médula espinal), una neuropatía periférica (diabética o no diabética), esclerosis múltiple o un trastorno auditivo tal como tinnitus; (x) un procedimiento de tratamiento de un ser humano para tratar la degeneración neuronal, que comprende tratar a dicho ser humano con una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o con una sal, solvato o composición del mismo farmacéuticamente aceptable; (xi) un procedimiento de tratamiento de un ser humano para promover la regeneración y la extensión neuronal, que comprende tratar a dicho ser humano con una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o con una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo; (xii) un procedimiento de tratamiento de un ser humano para tratar una enfermedad o trastorno neurológico, tal como una enfermedad neurodegenerativa, que comprende tratar a dicho ser humano con una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o con una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo; (xiii) un procedimiento como en (xii) en el que la enfermedad o el trastorno neurológico se selecciona entre el grupo compuesto por demencia senil (enfermedad de Alzheimer) y otras demencias, esclerosis lateral amiotrófica y otras formas de enfermedad de las neuronas motoras, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, déficits neurológicos asociados con accidentes cerebro vasculares, todas las formas de enfermedades degenerativas que afectan al sistema nervioso central o periférico (por ejemplo, atrofias del tallo cerebelar-encefálico, síndromes de ataxias progresivas), todas las formas de distrofia muscular, atrofias musculares progresivas, atrofia muscular bulbar progresiva, lesión física o traumática en el sistema nervioso central o periférico (por ejemplo, médula espinal), síndromes de hernias, roturas o prolapso de discos invertebrales, espondilosis cervical, trastornos de plexo, síndromes de salida torácica, todas las formas de neuropatía periférica (tanto diabética como no diabética), neuralgia trigeminal, neuralgia glosofaríngea, Parálisis de Bell, todas las formas de enfermedades relacionadas con el sistema auto-inmune que producen lesiones del sistema nervioso central o periférico (por ejemplo, esclerosis múltiple, miastenia gravis, síndrome de Guillain-Barré), trastornos del sistema nervioso relacionados con el SIDA, tics de Dapsone, afecciones bulbares y retrobulbares del nervio óptico (por ejemplo, retinopatías y neuritis retrobulbar), trastornos auditivos tales como tinnitus y enfermedades provocadas por priones; (xiv) un procedimiento como en (xiii) donde la enfermedad o el trastornos neurológico es demencia senil (enfermedad de Alzheimer) u otra demencia, esclerosis lateral amiotrófica u otra forma de enfermedad de las neuronas motoras, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, un déficit neurológico asociado con accidentes cerebro vasculares, lesiones físicas o traumáticas en el sistema nervioso central o periférico (por ejemplo, médula espinal), una neuropatía periférica (diabética o no diabética), esclerosis múltiple o un trastorno auditivo tal como tinnitus; y (xv) cualquier nuevo intermedio descrito en este documento.
CUADRO 6
Claims (26)
1.- Un compuesto de la fórmula: 0) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que R1 es un grupo heteroarilo de anillo de 5 ó 6 eslabones que contiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos de nitrógeno, o 1 heteroátomo de oxígeno o azufre y, opcionalmente, 1 ó 2 heteroátomos de nitrógeno, estando dicho grupo heteroarilo unido al átomo de carbono adyacente por un átomo de carbono del anillo y opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, cada uno, independientemente, entre alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, -X-(cicloalquilo C3-C7), -X-ariio, -X-het, -X-OH, -X-(alcoxi C1-C4), -X-CO2R5, -X-CN, y -X-NR3R4; R2 es H, fenilo o cicloalquilo C3-C7, estando dicho fenilo o cicloalquilo opcionalmente condensado con benceno o con cicloalquilo C3-C7 y opcionalmente sustituido, incluyendo en la porción condensada con benceno o cicloalquilo, con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, cada uno, independientemente entre alquilo C1-C6, alcoxi C-I-CT, -OH, -(alquileno C1- C6)OH, halo y halo(alquileno C-i-Cß)-, o R es un grupo de anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 eslabones que contiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos de nitrógeno, o 1 heteroátomo de oxígeno o azufre y, opcionalmente, 1 ó 2 heteroátomos de nitrógeno, estando dicho grupo heterocíclico saturado o parcial o totalmente insaturado, opcionalmente condensado con benceno y opcionalmente sustituido, incluyendo en la porción condensada con benceno, con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, cada uno, independientemente entre alquilo C-i-Cß, alcoxi C1-C6, halo, halo(alquileno Ci-Cß)- y -CO2R5; estando dicho grupo R2 unido a W por cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo mono- o bicíclico; cada uno de R3 y R4 se selecciona independientemente entre H, alquilo Ci-Cß, cicloalquilo C3-C6 y -(alquileno C?-Ce)(cicloalquilo C3-C6) o, cuando se toman conjuntamente, representan un grupo alquileno C3-C6 no ramificado que contiene opcionalmente O o NR5; R5 es H, alquilo CI-CT, cicloalquilo C3-C6, -(alquileno C-i-CßXcicloalquilo C3-C6) o -(alquileno C?-Ce)arilo; A es alquileno C3-C5 no ramificado opcionalmente sustituido con alquilo CI-CT; W es un enlace directo, alquileno Ci-Cß o alquenileno C2-O3; X es un enlace directo, alquileno C-i-Cß o -(alquileno Co-Ce)-Z-(alquileno Co-Cß)-; Y es SO2, carbonilo, -CONR5-, -CO.CO-, -CH2CO-, -CS.CO-, -CO.CS- o -CO.CH(OH)-; Z es O, S, -CR5NR3R4-, -CR5NR5(CO2R5)-, -CR5(arilo1)-, -NR5-, -NR5CO2-, -CONR - o -NR CO-; "arilo" es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionados, cada uno, independientemente entre alquilo C1-Cß, alcoxi C-I-CT, -(alquileno C-i-CßXalcoxi C-i-Cs), halo, halo(alquileno Ci-Cd)-, -NR3R4, -(alquileno C?-C6)NR3R4, -(alquileno C?-C6)OH, -O(alquileno C1- Cß)NR3R4 y -(alquileno Ci-CßXftalimido); "arilo1" es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, cada uno, independientemente entre alquilo C1-C6, alcoxi CI-CT, -(alquileno C?-Ce)(alcoxi C-i-Cß), halo y halo(alquileno C-I-CT)-; y "het" es un grupo de anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 eslabones que contiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos de nitrógeno, o 1 heteroátomo de oxígeno o azufre y, opcionalmente, 1 ó 2 heteroátomos de nitrógeno, estando dicho grupo heterocíclico saturado o parcial o totalmente ¡nsaturado, o "het" es azetidinilo, estando dicho "het" opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, cada uno, independientemente entre alquilo C-i-Cß, alcoxi d-Cß, cicloalquilo C3-C7, -(alquileno C-i-CßXalcoxi C-I-CT), -(alquileno C?-Ce)(cicloalquilo C3-C7), halo, halo(alquileno C-i-Cß)-, -NR3R4, -CO2R5, -(alquileno C?-Ce)arilo y -(alquileno C?-Ce)NR3R4: con las condiciones de que (a) el grupo heteroarilo de R1 no esté sustituido con -(alquileno Co-Ce)-Z-(alquileno C0)(-OH, -alcoxi C?-C4, -CN o -NR3R4) cuando Z es O, S, -NR5-, -NR CO2- o -CONR ; y (b) cuando W es un enlace directo, R es sólo H cuando Y es -CONR5-; (c) cuando A es alquileno C3, Y es sulfonilo, W es un enlace directo y R2 es fenilo para-metil sustituido, entonces R1 no es (d) cuando A es alquileno C4, Y es carbonilo, W es alquileno C1 y R es H, entonces R1 no es (e) cuando A es alquileno C4, Y es carbonilo, W es un enlace directo y R es 3-hidroxi-fenilo, entonces R1 no es y (f) cuando A es alquileno C3, Y es carbonilo, W es un enlace directo y R es fenilo, entonces R1 no es furan-2-ilo. 2. -Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , que tiene la fórmula estereoquímica (!')
A H
N IX R,1 (I*) Y I -W-R 22 en la que R1, R2, A, W e Y son como se han definido en la reivindicación 1 , fórmula (I). 3.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 en el que R1 es triazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, tiazolilo o tiadiazolilo, que está unido al átomo de carbono adyacente por un átomo de carbono del anillo y opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, cada uno, independientemente entre alquilo C1-Q3, -X-arilo, -X-het, -X-CO2R5 y -X-NR3R4.
4.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 en el que X es un enlace directo, alquileno C-i-Cß o -(alquileno Co-C6)-Z-(alquileno Co-Cß)-; Z es O, -CR5NR3R4, -CR5NR5(CO2R5), -NR5- o -NR5CO2-; donde dicho arilo de -X-arilo es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados, cada uno, independientemente entre -(alquileno C-?-Ce)OH, -(alquileno C~?-C6)NR3R4, -O-(alquileno C?-C6)NR3R4 y -(alquileno C?-C6)(ftal¡mido); y dicho "het" de -X-het es piperidilo, pirazinilo, furilo, piperazinilo, pirimidinilo o morfolinilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes -(alquileno C-i-Ce)(cicloalquilo C3-C7), -(alquileno C-i-CßJarilo; o -CO2R5 donde R5 es -(alquileno C-?-C6)arilo o alquilo CI-CT; O -(alquileno C?-Ce)NR3R4 donde "het" es furilo; cada uno de R3 y R4 se selecciona independientemente entre H y alquilo d-Cß o, cuando se toman conjuntamente, representan alquileno C3-C6 no ramificado; y R5 es H o alquilo C1-C3.
5.- Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que R1 es 1 ,2,4-triazolilo, isoxazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo o 1 ,3,4-tiadiazolilo, que está unido al átomo de carbono adyacente por un átomo de carbono del anillo y opcionalmente sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, cada uno, independientemente entre metilo, bencilo, a-(amino)bencilo, R o S-a-(amino)bencilo, a-(terc-butoxicarbonilamino)bencilo, bencilamino, bencilaminoetilo, aminometilfenoximetilo, metilaminometilfenoximetilo, dimetilaminometilfenoximetilo, amino metilfenoximetilo, hidroximetilfenoximetilo, bencilaminoetilo, butoxicarboniletilpiperazinilo, benzoaminometilo, pirroiidinilmetilfenoximetilo, aminoetoxibencilo, pirazinilo, ciclopropilmetilpiperidiloximetilo, hidroximetilfenoximetilo, terc-butiloxicarbonilpiperazinil-etilo, pirimidinilo, (S)-a- (benciloxicarbonilamino)bencilo, piperazinoetilo, fenilcarbonilaminoetilo, dimetilaminometilo, hidrógeno, fenilo, fenetilo, ciclohexilamino, ftalimidometilfenoximetilo, piperidiloximetilo, bencilpiperidiloximetilo, bencilpiperidiloxietilo, morfolinometilo, benciloxicarbonilaminoetilo, amino, aminoetilo, benciloxicarbonilpiperidiniloximetilo, metilaminofurilo, o (R)-a-(benciloxicarbonilamino)bencilo.
6.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 ó 5, en el que R es 5-bencil-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-(4-[ftalimidometil]fenoximetil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-(4-aminomet¡lfenox¡met¡I)-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡lo, 5-(4-dimetilaminometilfenox¡metiI)-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-(4-pirrolidinometilfenox¡metil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-(4-metilaminometilfenoximetil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-(1 -bencilpiperid-4-iloximetil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-(a-[terc-butoxicarbonilamino]bencil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-morfoIinometil-1 ,2,4-oxadiazoI-3-ilo, 5-(2-[1 -bencilpiperid-4-iloxi]etil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-(1 H-piper¡d-4-iloximetil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-[a- [amino]bencil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-(2-[benciloxicarbonilamino]etil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-(2-aminoetil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-(2-[bencilamino]etil)- 1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-(4-[2-aminoetoxi]bencil)-1 ,2,4-oxadizol-3-ilo, 5-metil-1 ,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1 H-1 ,2,4-triazol-3-ilo, 1 -bencil-1 H-1 ,2,4-triazol-3-ilo, 5-bencil-4-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-ilo, 5-amino-1 ,3,4-oxadiazol-2-ilo, 5-bencilamino-1 ,3,4-oxadiazol-2-ilo, 3-metilisoxazol-5-¡lo, 5-(pirazin-2-il)-1 ,2,4-oxadizol-3-ilo, 5-(R)-[a-(amino)bencil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-(S)-[a- (amino)bencil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-(5-metilaminofuran-2-ilo)-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-(1-benciloxicarbonilp¡perid-4-iloximetil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-(1-ciclopropilmetilpiperid-4-iloximetil)-1 ,2,4-oxad¡azol-3-ilo, 5-(4-hidroximetiIfenoximetil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-[2-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-4-¡l)etil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-(pirimidin-2-il)-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-benc¡lam¡nometil-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-(S)-(a-[benciloxicarbonilamino]bencil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-(R)-(a-[benciloxicarbonilamino]bencil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-[2-(4H-piperazin-1 -il)etil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-[2-(fenilcarbonilamino)etil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-[2-(dimetilamino)etil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo,1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-fenil-1 ,2,4-oxadiazoI-3-ilo, 2-bencil-2H-1 ,2,3,4-tetrazol-5-ilo, 5-bencil-1 ,3,4-oxadiazol-2-ilo, 5-[2-(fenil)etil]-1 ,3,4-oxadizol-2-ilo, 5-metil-2H-1 ,2,3,4-tetrazol-5-ilo, 5-ci ohexilamino-1 ,3,4-oxadiazol-2-ilo, 5-metil-1 ,3,4-oxadiazol-2-ilo, 3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5-metil-1 ,3-tiazol-2-ilo, 5-metil-1 H-1 ,2,4-triazol-3-ilo, 5-aminometil-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo o 2H-1 ,2,3,4-tetrazol-5-ilo.
7.- Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que R1 es 1 ,2,4 ó 1 ,3,4 oxadiazol, que está unido al átomo de carbono adyacente por un átomo de carbono del anillo que, preferiblemente, está opcionalmente mono-sustituido con uno de -X-arilo o -X-het, donde X se selecciona preferiblemente entre -(alquileno Co-C2)-Z-(alquileno C0-C2), más preferiblemente -(alquileno C?)-Z-(alquileno Co) donde Z es -O-; o X es un enlace directo o -(alquileno C1-C2); o X es -(alquileno Co)-Z-(alquileno Co) donde Z es -CR5NR3R4 o -CR5NR5 (CO2R5), donde R3 y R4 se seleccionan entre H, -(alquileno C?-C3), más preferiblemente H, -(alquileno C1-C2) y R5 es H o -(alquileno C1-C4), o -(alquileno C?-C2)arilo; o X es -(alquileno CrC2)-Z-(alquileno C?-C2)(arilo) donde Z es NR5 y R5 es H, o -(alquileno C1-C2)-; donde el arilo de -X-arilo es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionados independientemente entre -(alquileno C-?-C3)NR3R4, -(alquileno C?-Ce)(ftalimido); -O(alquileno C?-C3)NR3R4 o -CO2R5, donde cada uno de R3 y R4 se selecciona, independientemente, entre H, alquilo C1-C3 o, cuando se toman juntos, representan alquileno C3-C5 no ramificado; y R5 es H, alquilo C?-C4 o -(alquileno C?-C2)arilo; donde el "het" de -X-het es piperidinilo, furilo, pirazinilo, pirimidinilo o piperazinilo opcionalmente sustituido con -(alquileno C?-C3)(cicloalquilo C3-C6), -CO2R5, -(alquileno C?-C3)NR3R4 o -(alquileno C?-C2)arilo, donde el arilo es fenilo y donde R3 y R4 se seleccionan entre H, -(alquileno C1-C3), más preferiblemente H, -(alquileno C1-C2) y R5 es H o -(alquileno C?-C4), o (alquileno C?-C2)arilo; o X es -(alquileno C-?-C2)-Z-(alquileno C?-C2)(arilo), donde Z es NR5 y R5 es H o -(alquileno C1-C2)-.
8.- Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que R2 es H, fenilo o cicloalquilo C3-C7, estando dicho fenilo o cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes halo, o R es un grupo de anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones que contiene 1 ó 2 heteroátomos de nitrógeno o 1 heteroátomo de oxígeno, estando dicho grupo heterocíclico saturado o parcial o totalmente insaturado, opcionalmente condensado con benceno y opcionalmente sustituido, incluyendo en la porción condensada con benceno, con 1 a 3 sustituyentes halo, halo(alquilo C3-C6) o alquilo C-i-Cß, estando dicho grupo R2 unido a W por un átomo o heteroátomo de carbono del anillo mono- o bicíclico.
9.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que R2 es H, fenilo, ciclopentilo, ciciohexilo o cicloheptilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes flúor, o R2 es imidazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo o tetrahidrofuranilo, estando dicho grupo ¡midazolilo o tetrahidrofuranilo opcionalmente condensado con benceno y opcionalmente sustituido, incluyendo en la porción condensada con benceno, con 1 a 3 sustituyentes metilo, bromo o flúor, estando dicho grupo R2 unido a W por cualquier átomo de carbono del anillo mono- o bicíclico.
10.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el que R2 es H, fluorofenilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo, metilimidazolilo, benzoimidazolilo, bromobenzoimidazolilo o furanilo.
11.- Un compuesto de acuerdo con ia reivindicación 10, en el que R2 es H, 4-fluorofenilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo, 1 -metil-1 H-imidazol-4-ilo, 1 H-benzo[d]imidazol-2-ilo, 5-bromo-1 H-benzo[d]imidazol-2-ilo o tetrahidrofuran-3-ilo.
12.- Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que W es un enlace directo, metileno, etileno o 2,2-dimetil-1 ,3-propileno.
13.- Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que Y es SO2 o -CONR5-, y donde R5 es como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en el que Y es SO2 o -CONH-.
15.- Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que Y-W-R2 son 5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-2-il sulfonilo, 1H-benzo[d]imidazol-2-ilsulfonilo, 1 -metil-1 H-imidazol-4-isulfoniIo, tetrahidrofuran-3-ilmetilsulfonilo, ciclohexilmetilsulfonilo, 4-fluorofenilsulfonilo, N-(2,2-dimetilprop-1 -il)aminocarbonilo, ciclopentilmetilsulfonilo, cicloheptilmetilsulfonilo, 1 -(benciloxicarbonil)pirrolidin-3-ilmetilsulfonilo, 1-(benciloxicarbonil)piperid-3-ilmetilsuIfon¡lo, bencilaminocarbonilo o fenetilaminocarbonilo.
16.- Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes seleccionado entre el grupo compuesto por: 1H-Benzo[d]imidazol-2-il[2S]-2-(5-bencil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-1 -piperidilsulfona, 2-[4-(3-[(2S)-1 -(1 H-Benzo[d]¡m¡dazol-2-ilsulfonil)piperidil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi)bencil]-1 ,3-isoindolinadiona, 4-(3-[(2S)-1 -(1 --Benzo[d]imidazol-2-ilsulfonil)-2-piperidil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi)bencilamina, ?/-[4-(3-[(2S)-1 -(1 /--Benzo[d]imidazol-2-¡lsulfon¡l)-2-piperidil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilmetox¡)bencil]-?/,?/-dimetilamina, 3-[1 -(1 H-Benzo[d]¡midazol-2-¡lsulfon¡l)-2-p¡peridil]-5-[4-(1 - pirrolidilmetil)fenoxi]metil-1 ,2,4-oxadiazol, ?/-[4-(3-[1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-¡lsulfon¡l)-2-piperidil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi)bencil]-A/-metilamina, 4-[3-((2S)-1 -[Ciclohexilmetilsulfonil]-2-piper¡d¡l)-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi]bencilamina, 5-[(1 -Bencil-4-piperidil)oximetil]-3-[(2S)-1 -c¡cIohexilmetilsulfonil-2-piperidil]-1 ,2,4-oxadiazol, 3-[(2S)-1 -CiclohexilmetiIsulfoniI-2-p¡peridil]-5-[4-p¡perid¡loximetil]- 1 ,2,4-oxadiazol, (3-[(2S)-1 -CiclohexiImetilsulfonil-2-piperidil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)(fenil)metilamina, 5-(3-(2S)-1 -[(C¡clohexilmet¡l)sulfonil]-2-p¡per¡dil-1 ,2,4-oxadiazol-5-¡l)-2-furil]met¡lamina, ?/-(2-(3-[1 -(1 H-Benzo[d]imidazol-2-ilsulfonil)-2-piperidil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-¡l)etil)-bencilam¡na, 2-[4-(3-[1 -(1 H-Benzo[d]imidazol-2-ilsulfonil)-2-piperidil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-¡lmetil)fenoxi]etilamina, ?-(3-[1-(1H-Benzo[d]¡midazol-2-ilsulfon¡l)-2-piperidil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilmetil)-?/-bencilamina, 2-[(2S)-2-5-[(4-Piperidiloxi)metil]-1 ,2,4-oxadiazol-3-il-1 -piperidil]-sulfonil-1 H-benzo[d]imidazol, 2-[(2S)-2-[5-([1 -(Ciclopropilmetil)-4-piperidil]oximetil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-1 -piperidil]sulfonil-1 --benzo[d]imidazol, 2-[(2S)-2-(5-bencil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-1-piperidil]sulfonil-5-bromo-1H-benzo[d]imidazol, 2-4-[(3-(2S)-1 -[(5-bromo-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)sulfonil]-2-piperidil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)metoxi]bencil-1 ,3-isoindolinadiona, 4-[(3-(2S)-1 -[(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-2-il)sulfon¡l]-2-piperidil-1 ,2,4-oxadiazol-5-iI)metoxi]bencilamina, 4-[2-(3-(1 S)-2-[(c¡clohexilmetil)sulfonil]-2-piperidil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)etiI]-1-piperazinacarboxilato de terc-butilo, ( )-(3-{(2S)-1-[(Ciclohexilmetil)sulfonil]-2-piper¡dil}-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)(fenil)metilamina, (S)-(3-{(2S)-1-[(Ciclohexilmet¡l)sulfonil]-2-piperidil}-1 ,2,4-oxad¡azol-5-il)(fenil)metilamina, 2-({2-[5-(2-pirim¡dinil)-1 ,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-2- piperidíl}sulfonil)-1 H-benzo[d]imidazol, 4-(3-[(2S)-1 -(1 H-Benzo[d]imidazol-2-ilsulfonil)-2-piperidil]-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilmetoxi)-1 -piperidinacarboxilato de bencilo, (2S)-2-(5-bencil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-1 - [(ciclopent¡lmetil)sulfonil]p¡peridina, (2S)-2-(5-bencil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-1 -[(ciclohexilmetil)sulfonil]piper¡dina, (2S)-2-(5-bencil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-1- [(ciclohept¡lmetil)-sulfonil]piperidina, N-(3-{(2S)-1-(ciclohexilmetil)-suIfonil-2-piperidil}-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)(fenil)metilcarbamato de terc-butilo, (2S)-2-(5-{2-[(1 -bencil-4-piperidil)oxi]etil}-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-1 -(ciclohexilmetil)suIfonil]piper¡dina, {4-{3-{2S-1-[4-Fluorofenil)sulfonil]piperidif}-1,2,4-oxadiazol-5-il)metoxi]fenil}metanol, 2-(3-{(2S)-1-[4-fluorofenil)sulfonil]piper¡d¡l}-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)pirazina o 1 -[2-(3-(1 S)-2-[(ciclohexilmet¡l)sulfonil]-2-piperidil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)etil]piperaz¡na.
17.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
18.- Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como un medicamento.
19.- El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de la degeneración neuronal.
20.- El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para la promoción de la regeneración y extensión neuronal.
21.- El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno neurológico seleccionado entre el grupo compuesto por demencia senil (enfermedad de Alzheimer) y otras demencias, esclerosis lateral amiotrófica y otras formas de enfermedad de las neuronas motoras, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, déficits neurológicos asociados con accidentes cerebro vasculares, todas las formas de enfermedades degenerativas que afectan al sistema nervioso central o periférico (por ejemplo, atrofias del tallo cerebelar-encefálico, síndromes de ataxias progresivas), todas las formas de distrofia muscular, atrofias musculares progresivas, atrofia muscular bulbar progresiva, lesión física o traumática en el sistema nervioso central o periférico (por ejemplo, médula espinal), síndromes de hernias, roturas o prolapso de discos ¡nvertebrales, espondilosis cervical, trastornos de plexo, síndromes de salida torácica, todas las formas de neuropatía periférica (tanto diabética como no diabética), neuralgia trigeminal, neuralgia glosofaríngea, Parálisis de Bell, todas las formas de enfermedades relacionadas con el sistema auto-inmune que producen lesiones del sistema nervioso central o periférico (por ejemplo, esclerosis múltiple, miastenia gravis, síndrome de Guillain-Barré), trastornos del sistema nervioso relacionados con el SIDA, tics de Dapsone, afecciones bulbares y retrobulbares del nervio óptico (por ejemplo, retinopatías y neuritis retrobulbar), trastornos auditivos tales como tinnitus y enfermedades provocadas por priones.
22.- Un uso de acuerdo con la reivindicación 20, en el que la enfermedad o el trastorno neurológico es demencia senil (enfermedad de Alzheimer) u otra demencia, esclerosis lateral amiotrófica u otra forma de enfermedad de las neuronas motoras, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, un déficit neurológico asociado con accidentes cerebro vasculares, lesiones físicas o traumáticas en el sistema nervioso central o periférico (por ejemplo, médula espinal), una neuropatía periférica (diabética o no diabética), esclerosis múltiple o un trastorno auditivo tal como tinnitus.
23.- Un procedimiento de tratamiento de un ser humano para tratar la degeneración neuronal, que comprende tratar a dicho ser humano con una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, o con una sal, solvato o composición del mismo farmacéuticamente aceptable.
24.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), que comprende: (a) reacción de un compuesto de la fórmula: ^CH-R1 (ll) N H en la que R1 y A son como se han definido en la reivindicación 1 para un compuesto de la fórmula (I), con un compuesto de la fórmula (lll): L1-Y-W-R2 (lll) en la que R2, W e Y son como se han definido previamente en la reivindicación 1 para un compuesto de la fórmula (I) y L1 es un grupo saliente adecuado; o (b) mediante la formación de un anillo de R o el cierre de un anillo de una estructura anular correspondiente abierta de R1, en la formula (II), donde A es como se ha definido en la reivindicación 1 para un compuesto de fórmula (I), y donde dicho anillo abierto corresponde a un heterociclo opcionalmente sustituido R1, como se define en la reivindicación 1 para un compuesto de fórmula (I), seguido por reacción con un compuesto de fórmula (lll); o (c) mediante la formación de un anillo de R1 o cierre de un anillo de una estructura anular correspondiente abierta de R , en la fórmula (I): 0) donde A es como se ha definido en la reivindicación 1 para un compuesto de fórmula (I), y donde dicho anillo abierto corresponde a un heterociclo R1 opcionalmente sustituido, como se ha definido en la reivindicación 1.
25.- Un compuesto de fórmula general (XIIA): en la que R , A, W e Y son como se han definido previamente para un compuesto de la fórmula (I) y R es un grupo relevante correspondiente a un sustituyente opcional del grupo heteroarilo como se ha definido previamente para R1 para un compuesto de la fórmula (I).
26.- Un compuesto de la fórmula general (XIV): CHCONHNHCORiA (XIV) N' Y-W-R¿ en la que R , A, W e Y son como se han definido previamente para un 1A compuesto de la fórmula (I) y R es un grupo relevante correspondiente a un sustituyente opcional del grupo heteroarilo como se ha definido previamente para R1 para un compuesto de la fórmula (I).
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9804426.6 | 1998-03-02 |
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| MXPA00008623A true MXPA00008623A (es) | 2001-07-09 |
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