SK702001A3 - Fkbp inhibitors - Google Patents

Fkbp inhibitors Download PDF

Info

Publication number
SK702001A3
SK702001A3 SK70-2001A SK702001A SK702001A3 SK 702001 A3 SK702001 A3 SK 702001A3 SK 702001 A SK702001 A SK 702001A SK 702001 A3 SK702001 A3 SK 702001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
compound
group
alkyl
optionally substituted
formula
Prior art date
Application number
SK70-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Martin James Wythes
Michael John Palmer
Mark Ian Kemp
Malcolm Christian Mackenny
Robert John Maguire
James Francis Blake Jr
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of SK702001A3 publication Critical patent/SK702001A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Inhibítory FKBP
Oblasť techniky
Vynález sa týka 1-heteroaryl-pyrolidínových, -piperidínových a -homopiperidínových derivátov, spôsobov ich prípravy, medziproduktov použitých na ich prípravu, kompozícií obsahujúcich uvedené deriváty a ich použitia.
Doterajší stav techniky
Je opísané, že imunosupresívum FK-506 podporuje rast neuritu v neuronálnej bunkovej línii a v kultivačných modeloch in vitro (pozri Lyons et al., Pro.Natl.Acad.Sci., 1994, 91,
3191-95, a Snyder et al.,
V medzinárodných patentových 96/40633 a WO 97/16190 sú
Náture Medicíne, 1995, 1, 32-37).
prihláškach č.WO 96/40140, . WO uvedené postrádajú neurotropnú aktivitu, ale proteín-fosfatázu kalcineurín a preto aktivitu.
zlúčeniny, ktoré majú inhibičný účinok na nemajú imunosupresívnu /
V medzinárodných patentových prihláškach č. WO 96/40140 a účinok
WO 96/40633 je uvedený predpoklad, že týchto zlúčenín je sprostredkovaný, aspoň afinitou k interakcii s väzbovými proteinmi
FKBP-52. Avšak mechanizmus neurotropný čiastočne, pre
FK-506,
FKBP-12 alebo ktorým vysokou ako je táto interakcia s imunofiInými účinku nie k neurotropnému neurotropnej neurotropných/neimunosupresívnych zistené, je aktivity ktorý zložkami typu v súčasnosti
FKBP vedie známy, táto
Rozsah trieda bolo už rozdrvení
Takisto umožňuje zlúčenín sa skúma, že je možné podporiť regeneráciu axónov po faciálneho nervu a ischiadického nervu u potkanov, bolo zistené, že hore uvedené zlúčeniny podporujú regeneráciu ·· ···· ·· • · · · · · • · · · · • · · · · · • · • ··· • · · · · ··· ···· ··· ·· · ·· ··· dopamínových neurónov poškodených toxínom MPTP u myši. Okrem toho je opísané, že obnova striatálej inervácie po poškodení dopamínergných neurónov 6-hydroxydopamínom u potkanov sa uvedenými zlúčeninami podporí (pozri Hamilton a Steiner, Current Pharmaceutical Design, 1997, 3, 405-428).
V publikovaných medzinárodných patentových prihláškach č. WO 98/00278, WO 98/13343, WO 98/13355, WO 98/20891, WO 98/20892 a WO 98/20893 sú opísané rôzne pyrolidínové, piperidínové a homopiperídinové deriváty majúce acylovú, amidovú, oxalylovú alebo podobnú spojovaciu skupinu v polohe
1-heterocyklu.
V US patente č. 5,721,256 sú opísané rôzne pyrolidínové, piperidínové a homopiperídinové deriváty majúce v polohe 1heterocyklu spojovaciu skupinu SO2, ktoré majú afinitu na rotamázové enzýmy.
V publikovanej Európskej patentovej prihláške č. 0 657 451 A2 sa všeobecne uvádza viac 2-(1-pyrolidino)-benzoxazolov majúcich inhibičné účinky na syntézu leukotriénov, a ako špecifická zlúčenina je uvedený metyl-1-(5-chlór-2-benzoxazolyl)prolin.
Autori vynálezu zistili, že zlúčeniny podlá vynálezu sú neurotropné prostriedky ktoré majú afinitu k imunofilným prostriedkom typu FKBP. Predovšetkým sú účinnými inhibítormi enzýmovej aktivity, najmä cis-trans prolylizomerázovej (rotamáza) aktivity imunofilných prostriedkov typu FKBP, najmä imunofilných prostriedkov FKBP-12 a FKBP-52. Substancie podľa vynálezu nijak významne neinhibujú proteínfosfatázu kalcineurin, a preto nemajú žiadnu významnú imunosupresívnu účinnosť.
e· ···· • · • 999
9999 999
9 9 9 999
9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 99
999 999 99 9 99999
Zlúčeniny podlá vynálezu miernia degeneráciu neurónov a podporujú ich regeneráciu a rast a preto je možné ich použiť na liečbu neurologických chorôb vznikajúcich z neurodegenerativnych chorôb alebo iných chorôb v ktorých je zahrnuté poškodenie nervov. Neurologické choroby ktoré je možné takto liečiť zahŕňajú senilnú demenciu (Alzheimerova choroba) a ďalšie demencie, amyotrofickú laterálnu sklerózu a ďalšie formy chorôb motorických nervov, Parkinsonovu chorobu, Huntingtonovu chorobu, neurologické deficity spojené s mŕtvicou, všetky formy degenerativnej choroby pôsobiace na centrálny a periférny nervový systém (napríklad atrofia cerebella/mozgového kmeňa, syndrómy progresívnej ataxie), všetky formy svalovej atrofie, somatické poškodenia (napríklad prolapsovej spondylózu, formy periférnej neuropatie (ako diabetické tak nediabetické), centrálneho alebo periférneho miechy), syndrómy herniálnej, intervertebrálnej alebo traumatické nervového systému rupturálnej alebo diskopatie, cervikálnu choroby plexu, syndrómy hrudného výstupu, všetky trigeminálnu neuralgiu, glosofaryngeálnu neuralgiu, Bell's Palsy, všetky formy chorôb súvisiacich s autoimunitným poškodením, ktoré vedú k poškodeniu centrálneho nervového systému (napríklad roztrúsená skleróza, myasténia gravis, Guillainov-Barrého syndróm, choroby nervového systému súvisiace s AIDS, dapsonské tiky, bulbárne a retrobulbárne afekcie optického nervu (napríklad retinopatia a retrobulbárna neuritída), poškodenie sluchu ako je tinitus, a choroby vyvolané priónmi.
Výhodné je použitie zlúčenín podlá vynálezu pri liečbe senilnej demencie (Alzheimerova choroba) alebo iných demencií, amyotrofickej laterálnej sklerózy alebo inej formy chorôb motorických nervov, Parkinsonovej choroby, Huntingtonovej ·· ···· • · • ··· ·· ···· · · · • · · · · · · • · · · · · • · · · · · ··· · • · · · ··· ··· ··· ·· · ·· ··· choroby, neurologických deficitov spojených s mŕtvicou, somatického alebo traumatického poškodenia centrálneho alebo periférneho nervového systému (napríklad miechy), periférnej neuropatie (buď diabetickej alebo nediabetickej), roztrúsenej sklerózy alebo postihnutia sluchu ako je tinitus.
Substancie podlá vynálezu zahŕňajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) :
alebo ich farmaceutický prijateľné soli, alebo solváty obidvoch uvedených foriem, kde:
X znamená skupinu zahŕňajúcu 0, S, NH alebo N (Ci_6alkyl);
R1, R2, R3 a R4 každý nezávisle znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej H, OH, OCO (Ci_6alkyl), C02 (Ci_6alkyl), CONH2,
CONH (Ci_6alkyl), CON (Ci_6alkyl) 2, halogén, C3_7cykloalkyl, C3-7 _ cykloalkyloxy, C2_6alkenyl, aryl1, Ci_6alkyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi znamenajúcimi skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej halogén a C3_7cykloalkyl, a Ci_6alkoxy prípadne substituovaný jedným alebo *· ···· • · • ··· ·· ···· • · · ·· · • · · ·· • ····· ··· • · · · · ·· ··· ··· ·· · ·· · viacerými substituentmi zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej fluór a C3-7cykloalkyl;
A znamená nerozvetvenú C3-salkylénovú skupinu prípadne substituovanú až tromi Ci_6alkylovými skupinami;
D znamená O alebo S;
E znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej O, S, NH, N(Ci_6 alkyl) alebo CR11R12;
G znamená Ci-nalkylovú alebo C2-i4alkenylovú skupinu, kde každá táto skupina je prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, aryl, Ci_4alkoxy, cykloalkyl, het a NR5R6;
R5 a R6 každý nezávisle znamená H alebo Ci-6alkylovú skupinu, alebo spoločne s atómom dusíka ku ktorému sú pripojené tvoria 4- až 7-členný heterocyklický kruh prípadne obsahujúci ďalšiu heteročasť zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej NR7, 0 a S(0)p, a kde tento 4- až 7-členný heterocyklický kruh je prípadne substituovaný až tromi skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej Ci_6alkyl a Ci-6alkoxy;
R7 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej H, Ci_6alkyl, c2_6alkenyl, COR8, SO2R8, CONR9R10, CO2R8 alebo SO2NR9R10;
R8 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej C3_7cykloalkyl, C2.6alkenyl, aryl1, alebo Ci_6alkyl prípadne substituovaný skupinou zo skupiny zahŕňajúcej C3_7cykloalkyl a aryl1;
R9 a R10 každý nezávisle znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej H, C2_6alkenyl, C3_7cykloalkyl, alebo Ci_6alkyl ·· ···· • · • ··· ·· ···· ·· • · · · · · • · · · · • ···· ··· ··· ··· ·· · ·· ··· pripadne substituovaný skupinou zo skupiny zahŕňajúcej C3-7 cykloalkyl a aryl;
R11 a R12 zahŕňajúcej H,
C2-galkenylové substituované každý nezávisle aryl, C2-8alkenyl, a Ci-ealkylové jednou alebo skupiny cykloalkyl, zvolenými zo
C2-(>alkenyl, fenyloxy, benzyloxy, NH2 , znamená skupinu zo skupiny
Ci-galkyl, kde uvedené môžu byť skupinami
N02, alebo skupiny viacerými zahŕňajúcej halogén, OH, Ci-6alkoxy, aryl a het;
pripadne nezávisle
Ci-6alkyl,
C2_6alkenyloxy, p znamená 0, 1 alebo 2;
kde aryl znamená fenylovú alebo naftylovú skupinu, ktorá každá môže byť prípadne substituovaná až tromi skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej Ci-ealkyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo C3-7cykloalkylovými skupinami, C2_6alkenyl, Ci_6alkoxy, C2_6alkenyloxy, OH, halogén, NO2, fenyloxy, benzyloxy, fenyl a NH2;
aryl1 znamená fenylovú, naftylovú alebo benzylovú skupinu, ktorá každá môže byť prípadne substituovaná 1 alebo 2 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej Ci_6alkyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo C3_7cykloalkýlovými skupinami, Ci_6alkoxy, a halogén;
cykloalkyl znamená C3_8cykloalkylovú skupinu prípadne substituovanú až 3 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej C2_ealkenyl, Ci_6alkoxy, C2_6alkenyloxy, OH, halogén a Ci_6alkyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu;
·· ···· ·· • · · · · · • · · · · ·· ··*· • · • ··· • · e · · · ·· · ·· ··· a het znamená 5- alebo 6-členný monocyklický alebo 8-, 9- alebo 10-členný bicyklický heterocyklus obsahujúci 1 až 3 atómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej 0, N a S, ktorý je prípadne substituovaný až tromi skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej Ci-6alkyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo C37cykloal kýlovými skupinami, C2-6alkenyl, Ci_6alkoxy, C2-6alkenyloxy, OH, halogén, N02, fenyloxy, benzyloxy, a NH2;
s výhradou, že touto zlúčeninou nie je metyl-1-(5-chlór-
2-benzoxazolyl)prolin.
V hore uvedených opisoch výraz halogén znamená fluór, chlór, bróm alebo jód. Skupiny zahŕňajúce alkyl, alkoxy, alkenyl, alkylén a alkenylén môžu mať, pokiaľ to nie je uvedené inak, nerozvetvený alebo rozvetvený reťazec zodpovedajúci vyznačenému počtu atómov uhlíka.
Je nutné si uvedomiť, že v prípadoch, keď X znamená NH tak za určitých podmienok môže byť protón NH mobilný a môže sa vyskytovať v polohe na druhom dusíku v benzimidazolovom kruhu, pozri vzorec (IA) ďalej:
·· ···· ·· • · · · · · • · · · · ·· ···· • · • ··· • · · · · · · ·· · ·· ···
To je potrebné chápať tak, že všetky zlúčeniny vzorca (IA) sú zahrnuté do rámca zlúčenín všeobecného vzorca (I) ako ich tautoméry.
Farmaceutický prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) zahŕňajú ich adičné soli s kyselinami a s bázami.
Vhodné adičné soli s kyselinami sa pripravia s kyselinami tvoriacimi netoxické soli ich príklady zahŕňajú hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, síran, hydrogensíran, dusičnan, fosforečnan, hydrogenfosforečnan, acetát, maleát, fumarát, laktát, tartrát, citrát, glukonát, sukcinát, sacharát, benzoát, metánsulfonát, etánsulfonát, benzénsulfonát, p-toluénsulfonát a pamoát.
Vhodné adičné soli s bázami sa pripravia s bázami tvoriacimi netoxické soli, ktorých príklady zahŕňajú sodné, draselné, hlinité, vápenaté, horečnaté, zinočnaté a dietanolamínové soli.
Prehľad vhodných solí je napríklad v práci Berge et al., J.Pharm.Sci., 1977, 66, 1-19.
Farmaceutický prijateľné solváty zlúčenín vzorca (I) zahŕňajú hydráty týchto zlúčenín.
Vynález rovnako zahŕňa polymorfné formy a rádioaktívne značené formy zlúčenín podľa vynálezu.
Zlúčenina všeobecného vzorca (I) obsahuje jeden alebo dvoch alebo vo viacerých stereoizomérnych formách. Vynález viac asymetrických atómov uhlíka a môže preto existovať v ·· ···· ·· • · · · · · • · · · · ·· ···· • · · • ···
• · · · · · ·· · ·· ··· zahŕňa jednotlivé stereoizoméry zlúčenín všeobecného vzorca (I) a tam kde to pripadá do úvahy rovnako ich tautomérne formy, a ich zmesi.
Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu existovať ako geometrické izoméry. Vynález zahŕňa jednotlivé geometrické izoméry zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich zmesi.
Separáciu diastereomérov a geometrických izomérov je možné vykonávať obvyklými technikami, napríklad frakčnou kryštalizáciou, HPLC chromatografiou zmesi izomérov zlúčeniny vzorca (I) alebo jej vhodnej soli alebo jej derivátu. Enantiomér zlúčeniny vzorca (I) sa tiež môže pripraviť zo zodpovedajúceho čistého medziproduktu alebo štiepením, ako metódou HPLC zodpovedajúceho racemátu na vhodnom chirálnom nosiči alebo frakčnou kryštalizáciou diastereomérnych solí vzniknutých reakciou racemátu s vhodnou opticky aktívnou kyselinou alebo bázou podlá povahy zlúčeniny.
Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu existovať ako tautoméry. V tomto prípade sa rozumie, že vynález zahŕňa všetky jednotlivé tautoméry zlúčenín vzorca (I) a ich zmesi.
X výhodne znamená 0 alebo NH.
Výhodne najmenej dva z R1, R2, R3 a R4 znamenajú H.
R1 výhodne znamená H, halogén alebo C02 (Ci_6alkyl) .
Ešte výhodnejšie R1 znamená H alebo C02 (Ci-6alkyl) .
R2 výhodne znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej H, halogén, C3_7cykloalkyl, C3_7cykloalkyloxy, C2_6alkenyl, Ci_6alkyl ·· ···· • · · • · · ·· ···· • ··· ·· • · · • · • · · ·· · ·· · prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi znamenajúcimi skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej halogén a C3-7cykloalkyl, alebo Ci-6alkoxy prípadne substituovaný jednou alebo viacerými skupinami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej fluór a C3-7cykloalkyl.
Ešte výhodnejšie R2 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej H, halogén, Ci_6alkyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi znamenajúcimi skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej halogén a C3_7cykloalkyl, alebo Ci-ealkoxy prípadne substituovaný jednou alebo viacerými skupinami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej fluór a C3_7cykloalkyl.
A ešte výhodnejšie R2 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej H, halogén, Ci-4alkyl pripadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu, alebo Ci-4alkoxy.
A ešte výhodnejšie R2 znamená H, F, I, Br, Cl, CH3, C2H5, CH2CH(CH3)2, CF3, OCH3 alebo OCH(CH3)2.
Najvýhodnejšie R2 znamená H, F, Cl, Br, I alebo CF3.
R3 výhodne znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej H, halogén, C3-7cykloalkyl, C3-7cykloalkyloxy, C2-6alkenyl, Ci_6alkyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi znamenajúcimi skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej halogén a C3_7cykloalkyl, alebo Ci_6alkoxy prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej fluór a C3_7cykloalkyl.
Ešte výhodnejšie znamená R3 skupinu zo skupiny zahŕňajúcej
H, halogén, Ci_6alkyl prípadne substituovaný jednou alebo viacerými skupinami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej halogén a
·· ···· • e ···· ·· ·
• · • • • · • • • ·
• ··· • • · • •
•
• • • • · • •
·· • • · ··
C3-7Cykloalkyl, alebo Ci_6alkoxy pripadne substituovaný jednou alebo viacerými C3_7cykloalkylovými skupinami.
A ešte výhodnejšie R3 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej H, halogén, Ci-4alkyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu, alebo Ci_4alkoxy.
A ešte výhodnejšie R3 znamená H, F, I, Br, Cl, CH3, C2H5, CH2CH(CH3)2, CF3, OCH3 alebo OCH(CH3)2.
Najvýhodnejšie R3 znamená H, F, Cl, Br, I alebo CF3.
Keď X znamená 0 alebo NH, tak R2 a R3 výhodne každý nezávisle výhodne znamená H, halogén alebo CF3.
R4 výhodne znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej H, halogén, Ci_6alkyl.
Ešte výhodnejšie R4 znamená H alebo CH3.
A výhodne znamená nerozvetvenú C3_5alkylénovú skupinu prípadne substituovanú Ci_6alkylovou skupinou.
Ešte výhodnejšie A znamená nerozvetvenou C3_5alkylénovou skupinu.
Najvýhodnejšie A znamená butylénovú skupinu, tzn. (CH2) 4.
D výhodne znamená 0.
E výhodne znamená NH alebo N (C1-6) alkylovú skupinu.
Najvýhodnejšie E znamená NH.
·· ···· ·· ···· ·· ·
• · • • • · • • • ·
• ··· • • · • •
•
• • • « * * •
···· ··· ·· • ·· ··
G výhodne znamená Ci_i4alkylovú alebo C2-i4alkenylovú skupinu, kde každá táto skupina je pripadne mono- alebo disubstituovaná skupinou nezávisle zvolenou zo skupiny zahŕňajúcej het, aryl, cykloalkyl alebo NR5R6.
Ešte výhodnejšie G znamená C2_4alkylovú alebo C2_ 4alkenylovú skupinu, kde každá táto skupina je prípadne terminálne substituovaná NR5R6, kde R5 a R6 buď každý nezávisle znamená H alebo Ci_6alkylovú skupinu, alebo dohromady spoločne s atómom dusíka ku ktorému sú pripojené tvoria 5- až 7-členný kruh prípadne obsahujúci ďalšiu heteročasť zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej NR7 a 0, a kde uvedený kruh môže byť prípadne substituovaný až tromi skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej Ci_6alkyl a Ci-6alkoxy a kde R7 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej H, Ci_6alkyl, COR8, alebo CONR9R10.
A ešte výhodnejšie G znamená (CH2)mNR5R6, kde m znamená 2, 3 alebo 4 a R5 a R6 buď obidva znamenajú H, alebo spoločne s atómom dusíka ku ktorému sú pripojené tvoria 6-členný kruh ktorý prípadne obsahuje ďalšiu heteročasť v polohe 4- vzhľadom na kruhový atóm dusíka priamo pripojenému k skupine (CH2)m, kde táto heteročasť je zvolená zo skupiny zahŕňajúcej NH, NCOCH3, NCH3, NCONHCH (CH3) 2 alebo 0, a kde kruh je prípadne substituovaný na atómoch kruhu susediacich s atómom dusíka priamo pripojenému k skupine (CH2)m až dvoma substituentmi CH3.
Ďalej ešte výhodnejšie G znamená (CH2)2NR5R6, kde R5 a R6 buď obidva znamenajú H, alebo spoločne s atómom dusíka ku ktorému sú pripojené tvoria 6-členný kruh ktorý prípadne obsahuje ďalšiu heteročasť v polohe 4- vzhľadom na kruhový atóm dusíka priamo pripojený k skupine (CH2)m, kde táto
·· ···· ·· ···· ·· •
• · · • • · • · ··
• ··· • • · • • •
• · • • e • • •
·· • ·· ···
heteročasť je zvolená zo skupiny zahŕňajúcej NH, NCOCH3, NCH3, NCONHCH(CH3) 2 alebo 0, a kde kruh je prípadne substituovaný na atómoch kruhu susediacich s atómom dusíka priamo pripojenému k skupine (CH2)m až dvoma substituentmi CH3.
Najvýhodnejšie G znamená (CH2)2NR5R6, kde NR5R6 znamená tvorí skupinu zo skupiny zahŕňajúcej piperidino, morfolino, piperazino,
kde R13 znamená H, COCH3, CH3, CONHCH (CH3) 2.
Výhodné stereochemické usporiadanie zlúčenín podía vynálezu znázorňuje vzorec (IB) uvedený ďalej.
Výhodnú skupinu zlúčenín podía vynálezu tvoria zlúčeniny, kde substituenty X, A, D, E, G, R1, R2, R3 a R4 majú význam ·· ···· • · • ··· ·· ···· ·· • · · · · · • · · · · • »··· ··· ···· ··· ·· · ·· ··· uvedený ďalej v príkladoch a ktorých stereochemické usporiadanie zodpovedá hore uvedenému vzorcu (IB).
Najvýhodnejšou skupinou substancií podlá vynálezu sú zlúčeniny podľa príkladov uvedených ďalej a ich soli a solváty.
Osobitne výhodné sú zlúčeniny podľa príkladov 3, 10, 11,
12, 16, 17, 18, 19, 20, 22, 27 a 31 a ich soli a solváty.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné pripraviť viacerými spôsobmi pri použití obvyklých postupov zahŕňajúcich ilustratívne spôsoby prípravy uvedené ďalej a ich vhodné obmeny. Ďalší aspekt vynálezu zahŕňa spôsoby prípravy zlúčenín podľa vynálezu.
Pokial to nie je v postupoch uvedených ďalej uvedené inak, význam substituentov je rovnaký ako pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I) ako je uvedený hore.
Spôsob 1
Všetky zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (II) (zahŕňajúcej jej polohové izoméry vzorca (IIA) tam kde je to možné) znázornenej ďalej, kde X1 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej O, S, N(Ci_6alkyl) alebo N(APG), kde APG znamená chrániacu skupinu aminoskupiny, ktorú je možné ľahko odstrániť a získať tak zodpovedajúcu zlúčeninu so skupinou NH, a kde L1 znamená vhodnú odštiepiteľnú skupinu ako je Cl, Br, I, SH, SCH3, SO2CH3, SO2CF3, OSO2CH3, alebo OSO2CF3, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III) znázorneného ďalej.
Ľ
OD
ΠΙΑ)
Vhodné skupiny chrániace aminoskupinu sú pracovníkom v odbore známe a ich príklady sú uvedené v práci Protecting Groups in Organic Synthesis autorov T.W.Greene a P.G.M. Wuts,
John Wiley & Sons Inc., 1991, ktorá je do tohto textu vložená odkazom. Výhodná skupina chrániaca aminoskupinu je terc.butyloxykarbonylová skupina (Boe), ktorú je možné lahko odstrániť in situ počas hore uvedenej reakcie medzi zlúčeninou (II) a (III), alebo neskorším spracovaním s kyselinou trifluóroctovou (TFA) vo vhodnom rozpúšťadle ako je dichlórmetán.
Hore uvedená reakcia sa zvyčajne vykoná spoločným zahrievaním zložiek (II)(rovnako ich polohových izomérov (IIA) tam kde je to na mieste) a (III) vo vhodnom organickom rozpúšťadle ako je dimetylacetamid, pri teplote v rozmedzí 25200°C, výhodne pri teplote okolo 80°C, prípadne v prítomnosti kovu ako je meď.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov II (vrátane ich polohových izomérov (IIA) tam kde je to na mieste) a (III) sú dostupné obvykle používanými spôsobmi prípravy a spôsobmi uvedenými v príkladoch uskutočnenia vynálezu.
·· ···· • · • ··· • · • • ···· • · • · ·· • • · •
• • • •
• · • ·· • · • • ·· • • • · ·
Spôsob 2
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) , kde X znamená 0 alebo S, D znamená 0 a E znamená 0, S, NH alebo N (Ci-ealkyl), je možné pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (IV):
kde X znamená 0 alebo S a
L2 znamená vhodnú skupinu ako je azid, mezylát, vrátane skupiny COL2 ktorá esterovú skupinu, so skupinou všeobecného jej soli.
materskej reakciou s činidlom tozylát, OH, v tomto prípade
Cl, odštiepitelnú Br, I apod., tvorí vhodne aktivovanú
E-H alebo odvodiť z
Príklady aktivovaných esterov kyseliny (IV; L2 znamená OH) hydroxybenzotriazolového typu < a karbodiimidovým činidlom Uvedené hydroxybenzotriazol, dimetylaminopropyl)-3-etylkarbo-diimid. aktivujúcich kyselinu je možné použiť samostatne vzorca Gje možné napríklad ako je 1ako je 1—(3— typy činidiel alebo ako ich kombinácie. Príklady hydroxybenzotriazolových činidiel, ktoré je možné použiť samostatne zahŕňajú benzotriazol-l-yloxytris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfát a 0-(lH-benzo triazol-l-yl) -N, N, N', N'-tetrametyluróniumteraf luórborát. Ďalšie príklady skupín L2 zahŕňajú skupiny odvodené z reakcie η
·· ···· • · • ··· ·· ···· ·· · • · · · · ·· • · · · · · • ····· ··· · • ···· ··· ···· ··· ·· · ·· ··· zlúčeniny (IV; L2 znamená OH) s pentafluórfenolom a s Nhydroxysukcínimidom. Podobne je možné skupiny L2 využiť pri príprave zmesového anhydridu zlúčenín vzorca (IV), ktorých príklady zahŕňajú zlúčeniny vzniknuté reakciou zlúčenín vzorca (IV; L2 znamená OH) s činidlami ako je izobutylchlórformiát a chlorid bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfínovej kyseliny. Okrem toho L2 môže znamenať imidazolylovú skupinu, a také zlúčeniny je možné pripraviť reakciou zlúčenín vzorca (IV; L2 znamená OH) s N, N'-karbonyldiimidazolom.
Reakcia zlúčenín vzorca (IV) so zlúčeninami vzorca G-E-H sa vhodne vykoná vo vhodnom rozpúšťadle prípadne v prítomnosti bázy ako je N-metylmorfolín.
Okrem toho zlúčeniny vzorca (I), kde X znamená 0 alebo S, D znamená O a E znamená 0, NH alebo N (Ci_6alkyl) , je možné pripraviť priamym spoločným zahrievaním zlúčenín vzorca (IV) (zahŕňajúcich ich tautoméry tam, kde to pripadá do úvahy), napríklad zlúčenín v ktorých L2 znamená OH, so zlúčeninami vzorca G-E-H, kde E znamená O, NH alebo N(Ci-6alkyl), prípadne v prítomnosti vhodného katalyzátoru akým je vhodná kyselina alebo báza, a prípadne vo vhodnom rozpúšťadle.
Okrem toho, pomocou analogických syntéz, je možné pripraviť zlúčeniny zlúčeniny vzorca (I) kde vzorca (IVA) alebo (IVA)
znamená
X (IVB):
reakciou
R1
•e ···· • · • ··· ·· ···· ·· • · · · · · • · · t · • · · · · · · ·· · ·· ··· kde X2 znamená N-APG, kde APG má význam uvedený hore v spôsobe 1.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov (IVA) a (IVB), v ktorých X2 znamená N-Boc a L2 znamená OH môžu za určitých podmienok, napríklad v určitých dehydratačných systémoch ako v hydroxybenzotriazole/hydrochloride 1-(3-dimetylamino)-3etylkarbodiimidu/N-metylmorfoline, rozpúšťadle ako v dichlórmetáne, (IVC) a (IVD):
vo vhodnom organickom tvoriť zlúčeniny vzorcov
(IVC)
(IVD) ktoré môžu byť stabilné a je možné ich izolovať.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) (vrátane ich tautomérov kde to je možné) je možné pripraviť štandardnými spôsobmi ako je znázornené v ďalej uvedených príkladoch spôsobov ich prípravy a ich vhodnými obmenami.
Zlúčeniny všeobecného vzorca G-E-H sú obchodne dostupné alebo je možné ich pripraviť obvyklými spôsobmi prípravy ako je opísané v ďalej uvedených príkladoch spôsobov ich prípravy.
·· ···· ·· ···· ·· · „ _ · · · ······· · ··· · · · · · · • ····· ··· · • ···· ··· ···· ··· ·· · ·· ···
Spôsob 3
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) kde E znamená CR11R12 je možné pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) (vrátane ich tautomérov pokiaľ prichádzajú do úvahy) opísanej hore, s organokovovými zlúčeninami M2CR1:lR12G kde n je 1 alebo menej v závislosti od valencie použitého kovu M. M môže znamenať jeden kov alebo kombináciu kovov, prípadne s ďalšími ligandami ako sú halogenidy (napríklad činidlá Grignardovho typu). Príklad tohto typu reakcie zahŕňa prípad, kde L2 znamená halogenid, M znamená CuLi a n znamená 0,5. Tento druh reakcie je opísaný v práci J.Marche Advanced Organic Chemistry, 3. vydanie, Wiley Interscience, v oddieloch 0-106 a 0-107 a v odkazoch uvedených v tejto práci, ktorá je do tohto textu včlenená odkazom.
Spôsob 4
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde D znamená S (vrátane ich tautomérov pokiaľ prichádzajú do úvahu), je možné pripraviť zo zodpovedajúcich zlúčenín vzorca (I) kde D znamená O (vrátane ich tautomérov pokiaľ prichádzajú do úvahy) reakciou s nukleofilom síry ako sú zlúčeniny opísané v práci J.Marche Advanced Organic Chemistry, Wiley Interscience, 1985, v oddieli 6-11 a v odkazoch uvedených v tejto práci, ktorá je do tohto textu včlenená odkazom.
Vhodné činidlo na realizáciu tejto transformačnej reakcie je 2,4-bis(4-metoxyfenyl)-1,3,2,4-ditiadifosfetan-2,4-disulfid (Lawessonove činidlo). Prehľad uvedených činidiel a reakcií je uvedený napríklad v práci Pederson et al., Bull.Chim.Soc. Belges, 87, 223 (1987).
·· ···· ·· ···· ·· · ··· ·· ····· • ··· · · · · · I • ····· ··· · • ···· · · · ···· ··· ·· · ·· ···
Spôsob 5
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné pripraviť
reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (V) a zlúčeniny
všeobecného vzorca (VI):
I
XH \ NH. / 1
\_^ / .G
/=* Αν
R,“V Ír* ί
R* j ^L·
(V) (VI)
kde L3 znamená vhodnú odštiepiteľnú skupinu ako je Cl, Br
alebo I. Táto reakcia sa vhodne vykoná v prítomnosti ďalšej bázy ako je trietylamín a vo vhodnom aprotickom organickom rozpúšťadle ako je dichlórmetán.
Za určitých podmienok, tzn. v prípade špecifických substituentov, rozpúšťadiel, báz a reakčných podmienok, vedie uvedená reakcia priamo k zlúčenine vzorca (I). V iných prípadoch sa príprava vykonáva v stupňoch cez medziprodukty všeobecných vzorcov (VII) alebo (VIII) alebo ich soli
(vm) ·· ···· • · • ··· ·· ···· ·· · • · · · · ·· • · · · I • ····· · · · · • ···· · · · ··· ··· ·· · ·· ··· ktoré môžu byť stabilné a je možné ich izolovať.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov (V) a (VI) sú obchodne dostupné alebo je možné ich pripraviť spôsobmi známymi v odbore alebo ich vhodnou obmenou.
Určité zlúčeniny podlá vynálezu je možné premeniť na iné zlúčeniny podľa vynálezu obvyklými spôsobmi interkonverzie funkčných skupín.
Rozumie sa, že zlúčeniny podľa vynálezu je možné pripraviť spôsobmi známymi v odbore a spôsobmi uvedenými v tomto opise a v príkladoch uskutočnenia vynálezu a ich vhodnou obmenou pomocou spôsobov známych v odbore. Potrebné obmeny, napríklad výber reakčných činidiel, podmienky, kompatibilita substrátov a činidiel v požadovanej reakcii, poradie reakčných stupňov, zavedenie a odstránenie chrániacich skupín, ďalšie reakcie apod., sú v možnostiach posúdenia a rozhodnutia pracovníka v odbore.
Pracovníkom v odbore bude rovnako zrejmé, že môže byť potrebné, aby citlivé funkčné skupiny boli počas syntézy zlúčenín chránené s následným odstránením chrániacich skupín. Tieto stupne je možné vykonať obvyklými spôsobmi napríklad spôsobmi opísanými v práci Protecting Groups in Organic Synthesis autorov T.W.Greene a P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons Inc., 1991.
Niektoré reakčné stupne znázornené v tomto opise môžu mať za následok racemizáciu na určitých stereochemických centroch pokial sú prítomné. Zlúčeniny s požadovaným stereochemickým usporiadaním je možné pripraviť napríklad následným štiepením pri použití obvyklých spôsobov ako je HPLC na chirálnych ·· ···· • · ·· ···· ιί..
·· · fázach, alebo vykonaním príslušných transformácií spôsobom, ktorý nevedie k racemizácii, napríklad použitím chirálneho pomocného prostriedku v reaktante.
Všetky hore uvedené reakcie a prípravy nových východiskových zložiek potrebných na realizáciu hore uvedených spôsobov sú spôsoby obvyklé, a príslušné reakčné činidlá a zaistenie podmienok na uskutočnenie týchto reakcií alebo na prípravu týchto zložiek rovnako ako spôsoby izolácie požadovaných produktov budú pracovníkom v odbore zrejmé na základe literatúry z odboru a s pomocou nasledujúcich príkladov uskutočnenia a príkladov príprav.
Farmaceutický prijateľnú soľ zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné ľahkým spôsobom pripraviť zmiešaním roztoku obsahujúceho zlúčeninu vzorca (I) s roztokom požadovanej kyseliny alebo bázy podľa potreby. Soľ sa môže z roztoku vyzrážať a je možné ju oddeliť filtráciou, alebo ju je možné získať odparením rozpúšťadla.
Afinitu zlúčenín všeobecného vzorca (I) pre FKBP-12 je možné stanoviť v in vitro
PPI-ázovom stanovení v s kolorimetrickým stanovením analogickými spôsobmi spojení aké sú opísané v literatúre (pozri napríklad Kofron J.L.
et al.,
Biochemistry, 1991,
30,
6127-6134,
Zarnt T.
et al.,
Biochem.J.,
1995,
305,
159-164,
Holt
D.A.
et al.,
J.Am.Chem.Soc., 1993,
115,
9925-9938).
V týchto spôsoboch sa stanovuje cis-trans izomerizácia väzby hydróbnej tetrapeptidovom substráte (napríklad v N-sukcinyl-ala-phe-pro-phe-p-nitroaminokyseliny-prolínu v väzby fenylalanín-prolín anilide [sukcinyl-AFPF-pNA]) sledovaním odštiepenia pNA z trans-Pro-obsahujúceho peptidu pomocou prebytku chymotrypsínu.
·· ···· ·· ·
• • • · · • · • ·
• ··· • · · •
• • • * · · · J · •
• • • · · • · •
·· · ·· ···
Hodnoty IC50 (koncentrácie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) poskytujúce 50% inhibíciu) boli stanovené nasledujúcim ďalej uvedeným spôsobom. Do kyvety sa vnesie tlmivý roztok na stanovenie a ustáli sa pri 10°C (2,175 ml) (50 mM kyselina 4(2-hydroxyetyl)-1-piperazínetánsulfónová [HEPES], 100 mM NaCl, 1 mM ditiotreitol (DDT), pH 8,0). Potom sa pridá 12,5 μΐ roztoku hodnotenej zlúčeniny v DMSO, 250 μΐ roztoku achymotrypsínu 60 mg/ml v 1 mM vodnom roztoku kyseliny chlorovodíkovej a potom 50 μΐ roztoku ľudského rekombinantného
FKBP-12 (4,5 μΜ) v tlmivom roztoku na stanovenie a premieša sa.
Reakcia sa zaháji prídavkom 12,5 μΐ roztoku 20 mM sukcinylAFPF-pNA v DMSO. jednej minúty a sekundy. Získané prvého radu s ofsetom
Sleduje sa údaje údaje sa sa absorbancia pri 390 odčítajú v intervaloch korelujú s nm počas po 0,25 rovnicou pre reakciu získaná rýchlostná konštanta sa koriguje s rýchlosťou nekatalyzovanej izomerizácie substrátu. Rýchlostná konštanta stanovená pri rôznych koncentráciách inhibítoru (10 nM až 100 μΜ) sa vyjadrí v % inhibície rýchlostnej konštanty v kontrolnom pokuse. Hodnota IC50 sa vyhodnotí vyrovnávaním sigmoidných výsledkov dávka-odozva metódou najmenších štvorcov.
Hodnota Ki.app (zdanlivá inhibičná konštanta) bola stanovená spôsobom opísaným ďalej. Do kyvety sa vnesie tlmivý roztok na stanovenie a ustáli sa pri 10°C (2,175 ml) (50 mM HEPES, 100 mM NaCl, 1 mM DDT, pH 8,0). Potom sa pridá 12,5 μΐ roztoku hodnotenej zlúčeniny v DMSO, 250 μΐ roztoku achymotrypsínu 60 mg/ml v 1 mM vodnom roztoku kyseliny chlorovodíkovej a potom 50 μΐ roztoku ľudského rekombinantného FKBP-12 (1,5 μΜ) v tlmivom roztoku na stanovenie a premieša sa.
·· ♦··· • · • ··· ·· ···· ·· · • · · · · ·· • · · · « t • · · · · · ·· · ·· ···
Reakcia sa zaháji prídavkom 12,5 μΐ roztoku bezvodého sukcinylAFPF-pNA (konečná koncentrácia 100 μΜ) v 400 μΜ
Sleduje sa absorbancia pri 390 sa odčítajú v intervaloch po korelujú s rovnicou pre reakciu prvého radu koncentrácie trifluóretanole.
roztoku LiCl v minút a údaje
Získané údaje sa s ofsetom a počiatočná rýchlosť (v) sa vyráta z cis (re leu-pre väzba)-sukcinyl-AFPF-pNA v z rýchlostnej konštanty pre reakciu prvého radu nm počas troch
0,5 sekunde.
čase to a pri rôznych koncentráciách inhibítoru [I]. Výsledky vo forme Vinh/vkOntroia
v.[I] sa korelujú s rovnicou pre reverzibilnú tesnú inhibíciu väzby na získanie
Comments
Mol.Celí hodnôt Ki,app (pozri Morrison J. F. et al., Biophys., 1985, 2, 347-368). Tento spôsob sa použije v prípade, analýzy výsledkov súmerateľná s koncentráciou FKBP-12 pri získanie hodnôt Ki,app menej účinných analýza podľa Dixona (pozri M., Biochem.J., 1953, 171) .
keď hodnota stanovení (30 zlúčenín sa
Rovnaký spôsob bol použitý na stanovenie hodnôt modifikáciami v uvedenom
FKBP-52 s nasledujúcimi miesto FKBP-12 sa použije (5,2 μΜ) a v stanovení na stanovenie.
Ki,app j® nM). Na použije
55, 170Ki,app pre postupe:
μΐ ľudského rekombinantního FKBPsa použije 2,185 ml tlmivého roztoku
Aktivitu zlúčenín vzorca (I) podporujúcich rast neuritov stanoviť na explantovaných kultúrach ganglií miechových nervov embryí kurčiat. Ganglia (DRG) sa izolujú aseptickým spôsobom podľa možné priamo koreňov je zadných zadných koreňov
Braye (pozri Culturing Nerve Cells Ed.G.Banker a K.Goslin,
MIT Press, Cambridge, MA, 1991, str.119). Jednotlivé gangliá sa uchovávajú v tlmivom roztoku podľa Tyrodesa bez Ca2+/Mg2+ chladenom ľadom, kým sa nezíska dostatečný počet ganglií.
·· ···· • · · ·· • ···· • · ·· • · • • *
25 • ··· • • · • • c
• · • • · • • •
·· • • · ···
Jednotlivé gangliá sa potom prevedú na kultivačnú dosku s 24 jamkami potiahnutú kolagénom obsahujúcu Neurobasal-médium doplnené B27 a inkubujú sa pri 37°C v atmosfére 5% C02. Po 4 hodinách, umožňujúcich prichytenie ganglií, sa pridá skúšaná zlúčenina. Po 24 alebo po 48 hodinách kultivácie sa explanty fixujú a vyfarbia sa Coomasie modrosťou. Pre každý typ ošetrenia sa použije 4 až 6 ganglii, ktoré sa potom hodnotia stanovením rastu neuritu vzhladom k priemeru explantu pomocou ich zobrazenia. Hodnotené substancie boli testované v prítomnosti 10 ng/ml nervového rastového faktoru a bez nej, v porovnaní s rastom v prítomnosti samotného nervového rastového faktoru v množstve 10 ng/ml.
Alternatívny systém na stanovenie podpornej aktivity FKBP-12 PPI-ázových inhibítorov na rast neuritov je model na neuroblastómoch opísaný autormi Gold B.G. et al., Exp.Neurol., 1997, 147(2), 269-278. Ako kultivačné médium buniek sa použije Dulbecco-modifikované Eagle-médium (DMEM) doplnené fetálnym teľacím sérom (FCS),50 mj./ml penicilínu, 50 gg/ml streptomycínu, pri 37°C, v atmosfére obsahujúcej 7 % CO2.
Bunky sa nanesú do jamiek v množstve lxlO5 buniek na jamku a podrobia sa päťdennému spracovaniu s 400 nM afidikolínom. Potom sa bunky premyjú a spracujú sa s NGF s koncentráciou 10 ng/ml ± s rôznymi koncentráciami zlúčeniny a pokus sa nechá prebiehať 7 dní na zistenie, či uvedené zlúčeniny podporujú rast neuritov v prítomnosti suboptimálnych koncentrácií NGF (a/alebo v neprítomnosti NGF). Rast neuritov sa stanoví zobrazením umožňujúcim zmerať dĺžku neuritov v 20 náhodne zvolených poliach.
Neurotropnú aktivitu zlúčenín podlá vynálezu je možné hodnotiť in vivo na modeli poškodeného sedacieho nervu na ·· ···· ·· ···· • · • ··· ·· · • · · · · ·· • · · · · · • · · · · · · • ···· ··· ··· ··· ·· · ·· ··· potkanoch ako pokusného modelu pre sledovanie regenerácie periférnych nervov (pozri Bridge P.M. et al., Experimental Neurology, 1994, 127, 284-290, Medinaceli L. et al., Expl.
Neurology, 1982, 77, 634-643, Gold B.G. et al., Restorative
Neurology and Neuroscience, 1994, 6, 287-296), na rôznych modeloch pri použiti-metyl-4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridinu a 6-hydroxydopaminu ako modeli pre regeneráciu pri Parkinsonovej chorobe (pozri Mokrý J., Physiol. Res., 1995, 44(3), 143-150), a na modeli fimbriafornixových lézii ako modeli regenerácie pri Alzheimerovej chorobe (pozri Cassel J.C., Duconseille E., Jeltsch H., a Will B., Prog.Neurol., 1997, 51, 663-716).
Zlúčeniny všeobecne je farmaceutickou podľa vynálezu vhodné ich zmesi s vhodnou je možné podávať samotné ale podávať v prísadou, riedidlom alebo s ohľadom na predpokladaný spôsob podania používanou vo farmácii.
nosičom zvolenými štandardnou praxou
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné napríklad podávať orálne alebo sublingválne vo forme tabliet, toboliek, v ovuloidných formách, vo forme tinktúr, roztokov alebo suspenzií, ktoré môžu obsahovať prostriedky na korigovanie chuti a vône a farbivá, a prostriedky umožňujúce okamžité alebo riadené uvoľňovanie.
Tablety môžu obsahovať prísady ako je mikrokryštalická celulóza, citran sodný, uhličitan vápenatý, hydrogenfosforečnan vápenatý a glycín, a prostriedky ovplyvňujúce rozpadavosť ako je škrob (výhodne kukuričný, zemiakový alebo tapiokový škrob), kyselina algínová a niektoré komplexné kremičitany, a spojivá na granuláciu ako polyvinylpyrolidón, sacharóza, želatína a arabská guma.
·· ···· ·· ···· ·· · • · · ·· ····· • ··· · · · · · · • · · · · · ··· · • ···· ··· ···· ··· ·· · ·· ···
Okrem toho môžu tablety obsahovať klzné prostriedky ako stearan horečnatý, laurylsiran sodný a talk.
Pevné kompozície podobného typu je možné rovnako použiť ako náplne do želatínových toboliek. V tejto aplikácii medzi výhodné prísady patrí laktóza alebo mliečny cukor a rovnako polyetylénglykoly s vysokou molekulovou hmotnosťou. Pri príprave vodných suspenzií a/alebo tinktúr je možné zlúčeniny podlá vynálezu spojiť s rôznymi prostriedkami korigujúcimi chuť a vôňu, s farbivami alebo prostriedkami na ofarbenie, s emulgačnými a/alebo suspendačnými prostriedkami a s riedidlami ako je voda, etanol, propylénglykol a glycerín a kombináciami týchto zložiek.
Zlúčeniny podía vynálezu je možné podávať parenterálnym injekčným podaním, napríklad intravenózne, intraperitoneálne, intratekálne, intraventikulárne, intrasternálne, intrakraniálne, intramuskulárne alebo subkutánne, alebo je možné ich podávať infúznymi spôsobmi. Najvhodnejšie je použitie vo forme sterilného vodného roztoku, ktorý môže obsahovať ďalšie zložky napríklad solí alebo glukózy v množstve dostatočnom na tvorbu roztoku izotonického s krvou. Vodné roztoky je vhodné, keď je to potrebné, pufrovať (výhodne na hodnotu pH 3 až 9) . Prípravu vhodných liekových foriem za sterilných podmienok je možné lahko realizovať štandardnými spôsobmi známymi v odbore farmaceutickej technológie.
Pri orálnom alebo parenterálnom podaní luďom je obvyklé podávať zlúčeniny podľa vynálezu v dennej dávke v rozmedzí od 1 gg/kg do 25 mg/kg (v jednej dávke alebo v rozdelených podaniach).
·· ···· · · · β··*·φ • · ·· ···· ·· • · · · · · • · · · · • · · · · · ·· · ·· ···
Uvedené tablety alebo tobolky môžu obsahovať od 0,05 mg do 1,0 g účinnej zlúčeniny pre jedno, dve alebo viac podaní za dané obdobie podlá potreby. Skutočnú dávku určí v každom prípade lekár tak, aby bola najvhodnejšia pre konkrétneho pacienta, pričom táto dávka sa bude meniť v závislosti od veku, hmotnosti a reakcie jednotlivých pacientov. Hore uvedené dávky predstavujú príklady pre priemerný prípad. Samozrejme že v jednotlivých prípadoch pripadajú do úvahy vyššie alebo nižšie dávky, ktoré sú zahrnuté do spôsobu podlá vynálezu.
Zlúčeniny podlá vynálezu je takisto možné podávať intranazálne alebo inhalačné, a výhodne sa aplikujú inhalátory pre suchý prášok alebo vo forme aerosólu pomocou tlakovej nádobky alebo rozprašovača pri použití vhodného hnacieho plynu ako je napríklad dichlórdifluórmetán, trichlórfluórmetán, dichlórtetrafluóretán, a hydrofluóralkán ako je 1,1,1,2tetrafluóretán (HFA 134A) (chránený názov) alebo 1,1,1,2,3,3,3-heptafluórpropán (HFA 227EA) (chránený názov), oxid uhličitý alebo ďalší vhodný plyn. V prípade aerosólových prípravkov v tlakových nádobkách je možné dávkovú jednotku pre dávkujúceho určiť pomocou dávkovacieho ventilu určitého množstva. Tlaková nádobka alebo rozprašovač môže obsahovať roztok alebo suspenziu aktívnej zložky, napríklad v zmesi etanolu a hnacieho plynu ako rozpúšťadla, navyše s klzným prostriedkom napríklad sorbitán-trioleátom. Tobolky alebo zásobníky (vyrobené napríklad z želatíny) na použitie v inhalátore alebo insuflátore môžu byť prispôsobené na aplikáciu práškovej zmesi obsahujúcej zlúčeninu podlá vynálezu a vhodný práškovitý základ ako je laktóza alebo škrob.
Aerosólové prípravky alebo prípravky vo forme suchého prášku na rozprášenie sú výhodne formulované tak, aby odmeraná dávka alebo vyfúknutá dávka obsahovala 20 pg až 20 mg
29 ·· ···· • · · • ··· ·· ···· • · · • · · ·· • · • · • • · •
• · • · · ·· · • · • · • ···
zlúčeniny podlá vynálezu podanej pacientovi. Celková denná dávka pri podaní aerosolom je v rozmedzí od 20 μς do 20 mg, kde túto dávku je možné podávať v jednej dávke alebo rozdelenú na niekoľko čiastkových dávok podaných počas dňa.
Alternatívne je možné zlúčeniny podlá vynálezu je možné ich aplikovať krému, masti ako čapíky vo forme alebo pesary, alebo lotiónu, roztoku, alebo podlá podávať
Zlúčeniny transdermálne vo je rovnako vynálezu forme náplasti na kožu, určené na podanie do oka, možné topicky zásypu, podávať
Zlúčeniny podlá vynálezu môžu byť liečbe neurologických chorôb oka.
predovšetkým pri
Na použitie v očnom lekárstve je možné zlúčeniny podlá vynálezu formulovať ako mikronizované suspenzie v izotonizovanom sterilnom solnom roztoku s upravenou hodnotou pH, alebo výhodne ako roztoky v izotonizovanom sterilnom solnom roztoku s upraveným pH, prípadne v spojení s konzervačným prostriedkom ako je benzalkóniumchlorid. Alternatívne je možné účinné zložky spracovať do formy masti ako sú vazelínové masti.
Na topickú aplikáciu na kožu je možné zlúčeniny podlá vynálezu spracovať ako vhodnú masť, kde účinná zlúčenina je suspendovaná alebo rozpustená v napríklad jednej alebo vo viacerých zložkách zahŕňajúcich: minerálny olej, tekutú vazelínu, bielu vazelínu, propylénglykol, polyoxyetylénpolyoxypropylén, emulgujúci vosk a vodu. Alternatívne je možné zlúčeniny podľa vynálezu spracovať na vhodný lotión alebo masť, ich suspendovaním alebo rozpustením napríklad v jednej zložke alebo v zmesi zložiek zvolených zo skupiny zahŕňajúcej: minerálny olej, sorbitánmonosterát, polyetylénglykol, tekutý ·· ···· · · · 30 ·*···.
• · ♦ · ···· ·· • · · · · · • · · · e • · · · · · ·· · ·· ··· parafín, polysorbát 60, cetylesterové vosky, cetylarylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol a vodu.
Zlúčeniny podlá vynálezu je možné podávať, bez obmedzenia, spoločne s ďalšími neurotropnými prostriedkami ako je neurotropný rastový faktor (NGF), rastový faktor pochádzajúci z glie, rastový faktor mozgového pôvodu, ciliárny neurotropný faktor a/alebo neurotropin-3. Dávka neurotropného prostriedku bude závisieť od neurotropnej účinnosti danej kombinácie a použitého spôsobu podania.
Na ujasnenie je nutné uviesť, že všetky údaje týkajúce sa liečby zahŕňajú liečbu kuratívnu, paliatívnu a profylaktickú.
Vynález ďalej poskytuje:
(i) farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú sol alebo jej solvát, spoločne s farmaceutický prijateľnou prísadou, riedidlom alebo nosičom, prípadne s ďalším neurotropným prostriedkom;
(ii) zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo jej solvát alebo kompozíciu obsahujúcu uvedené zložky, na použitie ako liečivo;
(iii) použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), samotnej, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo kompozície, pri príprave liečiva na liečbu degenerácie neurónov;
(iv) použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), samotnej, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo
·· ···· ·· ···· ·· ·
• · • • • · • · ··
• ··· • • · • · •
•
• • • • · • · •
·· • ·· ···
kompozície, pri príprave liečiva podporujúceho regeneráciu neurónov a ich rast;
(v) použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), samotnej, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo kompozície, pri príprave liečiva neurologickej choroby alebo poruchy ako je neurodegeneratívna choroba;
(vi) použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa bodu (v), kde uvedená neurologická choroba alebo porucha patrí medzi chorobu alebo poruchu zo skupiny zahŕňajúcej senilnú demenciu (Alzheimerova choroba) a ďalšie demencie, amyotrofickú laterálnu motorických neurónov, chorobu, neurologické formy degeneratívnej periférny nervový cerebella/mozgového kmeňa, všetky formy svalovej atrofie, progresívnej bulbárnej sklerózu a
Parkinsonovu formy chorôb Huntingtonovu spojené s mŕtvicou, všetky pôsobiace na centrálny a atrofia ďalšie chorobu, deficity choroby ] systém syndrómy dystrofie, muskulárnej atrofie, (napríklad progresívnej progresívnej ataxie), svalovej somatické alebo traumatické nervového systému rupturálnej alebo poškodenie (napríklad prolapsovej centrálneho alebo miechy), syndrómy intervertebrálnej periférneho herniálnej, diskopatie, cervikálnu spondylózu, choroby výstupu, všetky formy periférnej tak nediabetickej) , trigeminálnu plexu, syndrómy hrudného neuropatie (ako diabetickej neuralgiu, glosofaryngeálnu neuralgiu, Bell's s autoimunitným centrálneho
Palsy, všetky poškodením, 1 ' formy ktoré chorôb súvisiacich alebo roztrúsená syndróm), dapsonské periférneho nervového skleróza, myasténia gravis, choroby nervového systému tiky, bulbárne a retrobulbárne vedú k poškodeniu systému (napríklad Guillainov-Barrého súvisiace s AIDS, afekcie optického
·· ···· • 4 ···· ·· ·
» · • • • · • · ··
• ··· • • · • ♦ •
•
• • • • · • · •
···· ··· • β • ·· ··<
nervu (napríklad retinopatia a retrobulbárna neuritída), poškodenie sluchu ako je tinitus, a choroby vyvolané priónmi;
(vii) použitie zlúčeniny podlá všeobecného vzorca (I) podlá bodu (vi), kde neurologická choroba alebo porucha je senilná demencia (Alzheimerova choroba) alebo iná demencia, amyotrofická laterálna skleróza alebo iné formy chorôb motorických neurónov, Parkinsonova choroba,
Huntingtonova choroba, neurologické deficity spojené s mŕtvicou, somatické alebo traumatické poškodenie centrálneho alebo periférneho nervového systému (napríklad miechy), periférna neuropatia postihnutie sluchu ako je tinitus;
(viii) spôsob liečby človeka trpiaceho degeneráciou neurónov, ktorý zahŕňa terapiu postihnutého jedinca účinným množstvom zlúčeniny všeobecného vzorca (I) samotnej, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo kompozície obsahujúcej túto zlúčeninu;
(ix) spôsob liečby človeka podporujúci regeneráciu neurónov a ich rast, ktorý zahŕňa terapiu postihnutého jedinca účinným množstvom zlúčeniny všeobecného vzorca (I) samotnej, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo kompozície obsahujúcej túto zlúčeninu;
(x) spôsob liečby človeka trpiaceho neurologickou chorobu alebo chorobou ako je neurodegeneratívna choroba, ktorý zahŕňa terapiu postihnutého jedinca účinným množstvom zlúčeniny všeobecného vzorca (I) samotnej, alebo jej farmaceutický prijatelnej soli, solvátu alebo kompozície obsahujúcej túto zlúčeninu;
·· ···· ·· (x), kde neurologická zahŕňajúcej senilnú a ďalšie demencie, (xi) choroba demenciu je zo skupiny choroba) spôsob liečby podlá bodu alebo porucha (Alzheimerova amyotrofickú laterálnu motorických neurónov, chorobu, neurologické formy degeneratívnej periférny nervový cerebella/mozgového kmeňa, všetky formy svalovej atrofie, progresívnej bulbárnej poškodenie (napríklad prolapsovej spondylózu, choroby výstupu, všetky formy periférnej tak nediabetickej), trigeminálnu sklerózu a ·· ···· • · • ··· ďalšie formy chorôb chorobu, Huntingtonovu deficity spojené s mŕtvicou, všetky choroby pôsobiace na centrálny a systém syndrómy dystrofie, muskulárnej atrofie, periférneho herniálnej, diskopatie, hrudného
Parkinsonovu (napríklad progresívnej progresívnej atrofia ataxie), svalovej alebo traumatické nervového systému rupturálnej alebo cervikálnu somatické centrálneho alebo miechy), syndrómy intervertebrálnej plexu, syndrómy neuropatie (ako diabetickej neuralgiu, glosofaryngeálnu formy chorôb neuralgiu, Bell's Palsy, všetky s autoimunitným poškodením ktoré vedú k poškodeniu alebo periférneho nervového systému (napríklad skleróza, myasténia gravis, Guillainov-Barrého súvisiacich centrálneho roztrúsená syndróm), choroby nervového systému súvisiace s AIDS, dapsonské tiky, bulbárne a retrobulbárne afekcie optického nervu (napríklad retinopatia a retrobulbárna neuritída), poškodenie sluchu ako je tinitus, a choroby vyvolané priónmi;
(xii) spôsob liečby podľa bodu (xi), kde neurologická choroba alebo porucha je senilná demencia (Alzheimerova choroba) alebo iná demencia, amyotrofická laterálna skleróza alebo iné formy chorôb motorických neurónov, Parkinsonova choroba, Huntingtonova choroba, neurologické deficity spojené s mŕtvicou, somatické alebo traumatické poškodenie centrálneho alebo periférneho nervového systému (napríklad miechy), ·· ···· • · • ··· ·· ···· • · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · ·· · ·· · periférna neuropatia (buď diabetická alebo nediabetická), roztrúsená skleróza alebo postihnutie sluchu ako je tinitus.
Prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I) znázorňujú ďalej uvedené príklady uskutočnenia vynálezu. V týchto príkladoch sa • rozumie, že keď zlúčenina podlá príkladu a/alebo prípravy znamená benzimidazol, opis zahŕňa aj polohovú tautomérnu zlúčeninu. V nasledujúcich príkladoch a prípravách teplota miestnosti znamená teplotu 20 až 25’C. Rýchla chromatografia sa uskutočňuje na stĺpci silikagélu (Kieselgel 60, 230-400 mesh). Teploty topenia sú nekorigované. Spektrá nukleárnej magnetickej rezonancie (NMR) boli zaznamenané na spektrometroch Bruker AC300, Varian Unity Inova-300 alebo Varian Unity Inova-400 a vo všetkých prípadoch tieto spektrá zodpovedali navrhovaným štruktúram. Charakteristické chemické posuny sú uvádzané v ppm vzhľadom na tetrametylsilán a v opise sú používané obvyklé skratky pre hlavné signály: napríklad s, singlet; d, dublet; t, triplet; q, kvartet; m, multiplet; br, široký. Hmotnostné spektrá boli zaznamenané na hmotnostnom spektrometri Finnigan Mat TSQ 7000 alebo Fisons Instruments Trio 1000. MS znamená hmotnostné spektrum s nízkym rozlíšením a vyrátané a zistené hmotnosti sú vztiahnuté na izotopickú kompozíciu najnižšej molekulovej hmotnosti. Hexán znamená zmes hexánov (čistoty pre HPLC) s t.v. 65-70°C. Éter znamená dietyléter. Kyselina octová je ladová kyselina octová. Optické otáčavosti boli stanovené pri 25°C. Názvoslovie ďalej uvedených zlúčenín je podlá odporúčania IUPAC.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-N2-(2-piperidínetyl)-2-piperidínkarboxamid
Φ · ···· ·· ···· ·· •
• · • • · · • · • ·
• ··· • · · • · •
• • • · · · • · · •
* • • · · • · •
···· ··· ·· · ·· ···
K roztoku (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidínkarboxylovej kyseliny (95,5 mg) (pozri prípravu 3), hydrátu hydroxybenzotriazolu (89,0 mg), 2-piperidínetylamínu (50 mg) (pozri J.Chem.Soc., (1935), 1421-1426) a hydrochloridu 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (140 mg) v dichlórmetáne (20 ml) sa pridá N-metylmorfolín (0,085 ml). Reakčná zmes sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti, potom sa zmes zriedi vodou a organická vrstva sa oddelí, vysuší sa síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéli gradientovou elúciou zmesou rozpúšťadiel obsahujúcich objemové diely hexánu : etylacetátu : vodný roztok amoniaku (0,88) v pomere 4:1:0 až 0:95:5 a získa sa tak vo forme bielej pevné hmoty (2S)-1-(1,3benzoxazol-2-yl)-N2-(2-piperidínetyl)-2-piperidínkarboxamid (109 mg).
1H-NMR (CDC13) δ : 7,40 (1H, d), 7,25 (1H, d), 7,20 (1H,
t), 7,00 (lH,t), 6, 95 (1H, bs), 4,95 (1H, bs), 4,25 (1H, d),
3,45 (1H, m), 3,30 (2H, m), 2,40 (3H, m), 2,25 (4H, bs), 1,80-
1,60 (5H, m), 1,30 (6H, m).
MS : 357 (MH+) .
Analýza. Zistené: C, 61,65; H, 7,47; N, 13,64; vyrátané pre C20H28N4O2.1,75H20.0,O5CH2C12: C, 61,36; H, 8,13; N, 14,30 %.
• · ···· ·· ···· ·· •
• · • • · · • · • ·
• ··· • · · • · •
• • • · · · • · · •
• • • · · • · •
···· ··· ·· · • · ···
Príklad 2 (2S)-N2-(2-aminoetyl)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxamíd
Benzyl-N-[2- ([ (2S) -1- (1, 3-benzoxazol-2-yl) -2-piperidyl]karbonylamino)etyljkarbamát (480, 6 mg) (pozri prípravu 4) sa rozpustí v metanole a pridá sa 10% paládium na aktívnom uhlí (48 mg) . Reakčná zmes sa potom hydrogenuje 3 hodiny pri teplote miestnosti a tlaku 405 kPa (4 atm, 60 psi) , potom sa sfiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Azeotropným odparením s dichlórmetánom sa potom získa vo forme bezfarbej tekutiny (2S)-N2-(2-aminoetyl)-1-(1,3-benzoxazol-2yl)-2-piperidín- karboxamid (296 mg).
1H-NMR (CDC13) δ : 7,40 (1H, d), 7,25 (1H, d), 7,20 (1H, t),
7,05 (lH,t), 6,75 (1H, bs), 4,90 (1H, s), 4,25 (1H, d), 3,40-
3,20 (3H, m), 2,80 (2H, t), 2,40 (1H, d), 1,80-1, 60 (3H, m),
1,60- -1,40 (4H , m) .
MS : 289 (MH+) .
Analýza. Zistené: C, 57,13; H, 6,69; N, 16,27; vyrátané
pre C15H20N4O2.0,5CH2C12: C, 57,05; H, 6,28; N, 16,63 %.
• · ···· ·· ···· ·· •
• · • • · · • · • ·
• ··· • · · • · •
• • • · · · • · · •
• • • · · • · •
···· ··· ·· · ·· • · ·
Príklad 3 (2S) -1- (1, 3-benzoxazol-2-yl) -N2-[ (cis) -2,6-dimetyl-l-piperidylJetyl-2-piperidínkarboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 1 z (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2piperidínkarboxylovej kyseliny (pozri prípravu 3) a z 2-[(cis)-2,6-dimetyl-l-piperidyl]etylamínu (J.Med.Chem., 27; 5,(1984), 684-691). Surový produkt sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu s pomocou zmesi rozpúšťadiel obsahujúcich objemové diely dichlórmetánu : metanolu : vodný roztok amoniaku (0,88) v pomere 93:7:1 a vo forme bezfarbej gumy sa získa (2S)—1— (1, 3-benzoxazol-2-yl) -N2-[ (cis) -2, 6-dimetyl-l-piperidyl]-etyl-2piperidínkarboxamid.
1H-NMR (CDC13) δ : 7,40 (IH, d), 7,25 (IH, d), 7,20 (IH, t),
7,05 (lH,t), 6,65 (IH, bs), 5,00 (IH, s), 4,30 (IH, d), 3,40-
3,20 (3H, m), 2,80 (2H, m), 2,40 (3H, m) , 1,80-1, 60 (6H, m),
1,40- -1,10 (9H, m) .
MS : 385 (MH+) .
Analýza. Zistené: C, 67,63; H, 8 ,40; N, 14,38; vyrátané
pre C22H32N4O2.0, ICH2CI2: C, 67,54; H, 8,26; N, 14,26 %.
·· ···· • · · • · · ·· ···· • · • e··
Príklad 4 až 7
Zlúčeniny v ďalej uvedenej tabulke (tabulka 1) nasledujúceho všeobecného vzorca:
sa pripravia spôsobom obdobným spôsobu opísanému hore v príklade 1 z 2-[ (cis)-2, 6-dimetyl-l (2H)-piperidyljetylamínu (J.Med.Chem., 27; 5,(1984), 684-691) a zo zodpovedajúcej karboxylovej kyseliny.
Tabuľka 1
Príklad Východ, č. zložka, pripr. č.
Analytické výsledky
·· ···· ·· ···· ·· •
• · • • · · • · • ·
• ··· • · · a · •
• • • · · · • · · *
• • • · · • · •
···· ··· ·· · ·· ···
XH-NM IR (CDC13) δ : 7,15 (2H, m), 6,85
(1H, d), 6,80 (1H, bs), 4,95 (1H, s),
4,25 (1H, d), 3,35 (2H, m), 3,20 (1H,
t) , 2,80 (2H, m), 2,50-2,40 (3H, m),
2,40 (3H, s), 1,80· -1,60 (6H, m), 1,50
(2H, t), 1,40-1,10 (9H, m) .
Presná hmotnosť: zistené 399,2762
(MH+) (MH+) , pre C23H35N4O2 zodpovedá 399,2760
θΗ3 Rotácia: [a]D=-48,0° (c=0,l, metanol)
1H-NMR (CDCI3) Ô : 7,30 (1H, d), 7,15
(1H, d), 7,00 (1H, m), 6,80 (1H, bs),
4,95 (1H, s), 4,25 (1H, d), 3,40-3,20
(3H, m), 2,80 (2H, bs), 2,50 (2H, bs),
2,40 (1H, s), 1,80- 1,00 (17H, m) .
Presná hmotnosť: zistené, 419,2215
(MH+) , pre C22H32N4O2CI zodpovedá
419,2214 (MH+) .
·· ···· • · • ···
Tabulka 1 (pokračovanie) pripr.
Východ, zložka,
Analytické výsledky ·· ····
1H-NMR (CDC13) δ : 7,60 (IH, s), 7,35
(IH, d), 7,30 (IH, d), 4,95 (IH, s),
4,30 (IH , d) , 3,40 (3H, m) , 2,80-2,45
(4H, m), 2,40 (IH, d), 1,90- 1,10(17H,
m) .
Presná hmotnosť: zistené 453,2448
(MH+), pre C23H31N4O2F3 zodpovedá
453,2477 (MH+) .
XH-NMJ R (CDCI3) δ : 7,25 (IH, m), 7,05
(IH, s), 6,95 (IH, m), 6, 65 (IH, bs),
4,95 (IH, s), 4,25 (IH, d), 3,40-3,20
(3H, m), 2,75 (2H, t), 2,55 (2H, d),
2,40 (3H, m), 1,85 (IH, m), 1, 80-1,20
(11H, m) , 1,15 (6H, m) , 0,90 (6H, d) .
Rotácia: [a]D=-95,02° (c=0,l, metanol) .
Príklad 8 (2S) -1- (1,3-benzoxazol-2-yl) -N2-2-[ (cis) -2, 6-dimetyl-l-piperazinyl]etyl-2-piperidínkarboxamid
·· ···· ·· ···· ··
• · • • • · • ·
• ··· • • · • ·
•
• • • ·· • · • • · ··
K roztoku terc.-butyl-(cis)-4-[2-([ (2S)-1-(1,3-benzoxazol2-yl) -2-piperidyl]karbonylamino) etyl]-3, 5-dimetyl-l-piperazinkarboxylátu (0,95 g) (pozri prípravu 8) v dichlórmetáne (10 ml) sa pri 0°C pridá kyselina trifluóroctová (10 ml) . Reakčná zmes sa mieša 1,5 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa rozpúšťadlo odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi nasýtený roztok uhličitanu draselného a etylacetát. Organická vrstva sa oddelí, vysuší sa síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Produkt sa potom niekoľkokrát azeotropne odparí s dichlórmetánom a vo forme bielej peny sa získa (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-Nz-2-[ (cis)2, 6-dimetyl-l-piperazinyl]-etyl-2-piperidínkarboxamid (0,65 g).
XH-NMR (CDCI3) Ô : 7,40 (IH, m) , 7,25 (IH, m), 7,20 (IH,
m), 6,60 (IH , bs), 4,95 (IH, s) , 4,30 (IH, d), 3,40-3,20 (3H,
m), 2,80 (4H, m) , 2,50-2,30 (5H, m) , 1,80- 1, 60 (6H, m), 1,00
(6H, m) .
Analýza. Zistené: C, 62,08; H, 8,04; N, 16,98; vyrátané pre C21H31N5O2.0,5H20.0,2CH2C12: C, 61,88; H, 7,94; N, 17,22 %.
Rotácia: [a]D=-78,0°C (c=0,l metanol) .
MS: 387 (MH+) .
·· ···· • · · • · ·
• · ···· • · · • ··· ··
Príklad 9 (2S) -N2-2-[ (cis) -4-acetyl-2,6-dimetyl-l-piperazinyl]-etyl-l(1,3-benzoxazol- 2-yl)-2-piperidínkarboxamid
K roztoku (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-N2-2-[ (cis)-2,6-dimetyl-l-piperazinyl]etyl-2-piperidínkarboxamidu (0,1 g) (pozri príklad 8) a uhličitanu draselného (36 mg) v acetonitrile (2 ml) sa pridá acetylchlorid (0,018 ml). Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa oddelí, vysuší sa síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití gradientovej elúcie zmesou objemových dielov dichlórmetánu : metanolu : vodného roztoku amoniaku (0,88) v pomere 97:3,5:0,5 až 97:3:1 (93:7:1), za zisku (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-N2-2[ (cis) -2, 6-dimetyl-l-piperazinyl]-etyl-2-piperidínkarboxamidu vo forme bielej peny (91,6 mg).
1H-NMR (CDC13) δ : 7,40 (1H, d), 7,25 (1H, d), 7,20 (1H,
t), 6,60 (1H, m), 4,95 (1H, s) , 4,30-4,15 (2H, m), 3,40-3,15
(4H, m), 2,75 (3H, m), 2,50 (3H, m) , 2,30 (1H, q), 2,00 (3H,
s), 1,80-1,60 (5H, m), 1,10 (6H, m).
• · ···· ·· ···· ·· •
• · • • · · • · • ·
• ··· • · · • · •
• • • · · · • · · •
• • • · · • · •
···· ··· ·· · ·· ···
Analýza. Zistené: C, 62,64; H, 7,79; N, 15,73; vyrátané pre C23H31N5O3.0,1H20.0,4CH2C12: C, 62,43; H, 7,59; N, 15,69 %.
Rotácia: [a]D=-67,0°C (c=0,l metanol) .
MS: 428 (MH+) .
Príklad 10 (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-N2-2-[(cis)-2,4,6-trimetyl-lpiperazinyl]-etyl-2-piperidínkarboxamid
Roztok (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-N2-2-[ (cis)-2,6-dimetyl-l-piperazinyl]etyl-2-piperidínkarboxamidu (108 mg) (pozri príklad 8) a 37% vodného formaldehydu (0,21 ml) v acetonitrile (3 ml) sa pridá ku kyántrihydroboritanu sodnému (86,5 mg) a potom sa pridá ľadová kyselina octová (0,1 ml). Reakčná zmes sa mieša 1,5 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa pridá ľadová kyselina octová (0,1 ml) a zmes sa mieša ďalších 30 minút. K zmesi sa pridá dietyléter a organická vrstva sa niekoľkokrát premyje 2 N vodným roztokom hydroxidu sodného. Organická vrstva sa oddelí, vysuší sa síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití gradientovej elúcie zmesou objemových dielov dichlórmetánu : metanolu : vodného roztoku amoniaku (0,88) v pomere 97:3,5:0,5 ·· ···· •e ···· •· •· • ·· •· ·· až 97:3:1, a vo forme bielej pevnej hmoty sa tak získa (2S)-1(1,3-benzoxazol-2-yl) -N2-2-[ (cis) -2, 4,6-tri-metyl-l-piperazinyl] etyl-2-piperidínkarboxamid 53,1 mg).
XH-NMR (CDCI3) δ : 7,40 (1H, d), 7,25 (1H, d), 7 ,20 (1H,
t) , 7,00 (1H, t), 6,65 (1H, bs), 4,95 (1H, s), 4,35 (1H, d),
3, 40-3,20 (3H, m), 2,80 (2H, t) , 2,60 (4H, m), 2,40 (1H, d),
2, 10 (3H, s), 1,80- 1, 60 (7H, m), 1 ,05 (6H, m)
Analýza. Zistené: C, 65,17; H, 8,33; N, 17,28; vyrátané pre C22H33N5O2.0,3H2O: C, 65,25; H, 8,36; N, 17,29 %.
Rotácia: [a]D=-73,0°C (c=0,l metanol).
MS: 400 (MH+) .
Príklad 11 (cis) -4-[2- ([ (2S) -1- (1,3-benzoxazol-2-yl) -2-piperidyl]karbonylamino) etyl]-N1-izopropyl-3,5-dimetyl-l-piperazínkarboxamid
K roztoku (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-N2-2-[ (cis)-2, 6-dimetyl-l-piperazinyl]etyl-2-piperidínkarboxamidu (105 mg) (pozri príklad 8) a uhličitanu draselného (37,5 mg) v acetonitrile (3 ml) sa pridá izopropylizokyanát (0,029 ml). Reakčná zmes sa mieša 5 hodín pri teplote miestnosti, potom sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa oddelí, vysuší sa síranom sodným a
·· ···· ·· ···· ·· •
9 · · • · · • • ··
• ··· • · · • • •
• · • 9 9 9 • · • •
• · • · · • • •
·· · ·· ···
rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití gradientovej elúcie zmesou objemových dielov dichlórmetánu : metanolu : vodného roztoku amoniaku (0,88) v pomere
94,6:5,6:0,8 až 93:7:1, za zisku (cis)-4—[2—([ (2S)-1—(1,3— benzoxazol-2-yl) -2-piperidyl]karbonylamino) etyl]-N1-izopropyl-
3,5-dimetyl-l-piperazínkarboxamid vo forme bieleho pevného produktu (72,8 mg).
1H-NMR (CDCI3) δ : 7,35 (1H, d), 7,25 (1H, d), 7,15 (1H,
t), 7,00 (1H, t), 4,90 (1H, s), 4,25 (1H, d), 3,90 (1H, m),
3,70-3,10 (6H, m), 2,90 -2,30 (6H, m), 1,80- 1,50 (5H, m), 1,10
(12H, m).
Analýza. Zistené: C, 59,28; H, 8,26; N, 15,99; vyrátané pre C25H38N6O3.0,75H20.0,35CH2C12: C, 59,25; H, 7,89; N, 16,35 %.
Rotácia: [a]D=-38,0°C (c=0,l metanol) .
MS: 471 (MH+) .
Príklad 12 (2S) -1- (1,3-benzoxazol-2-yl) -N2-[2- (3, 5-dimetyl-morfolino) etyl]2-piperidínkarboxamid
·· ···· ·· ···· ·· ·
• · • • · · • · ··
• ··· • · · • · •
• • • · · · • · · •
• • • · · • · •
···· ··· ·· · ·· ···
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 1 z (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2piperidínkarboxylovej kyseliny (pozri prípravu 3) a z 2-(3,5dimetylmorfolino)etylaminu (pozri prípravu 12). Surový produkt sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití gradientovej elúcie zmesou objemových dielov dichlórmetánu : metanolu 100:0 až 95:5 a získa sa tak vo forme pevnej hmoty (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-N2-[2-(3,5-dimetylmorfolino)etyl]2-piperidinkarboxamid.
1H-NMR (CDCI3) Ô : 7,40 (1H, d), 7 ,30 (1H , d), 7,20 (1H,
t) , 7,05 (1H, t), 6,80 (1H, bs), 5,00 (1H, s) , 4,30 (1H, d),
3, 40-3,00 (6H, m), 2,80 (3H, m), 2,50 (2H, m) , 1,80- 1,60 (6H,
m) , 0,95-0,90 (6H, m) .
Analýza. Zistené: C, 57,43; H, 6, - 90; N, 12,17; vyrátané
pre C21H30N4O3.2,25H20.0,2CH2C12: C, 57,35; H, 7,92; N, 12,62 %.
Rotácia: [a]D=-58,0°C (c=0,l metanol) .
MS: 387 (MH+) .
Príklad 13 (2S) -N2-3-[ (cis) -2,6-dimetyl-l-piperidyl]propyl-l- (5-metyl-l, 3benzoxazol-2-yl)-2-piperidínkarboxamid
O ·· ···· ··
V dichlórmetáne (20 ml) sa rozpusti kyselina (2S)-1-(1,3benzoxazol-2-yl)-2-piperidínkarboxylová (270 mg) (pozri prípravu 3) a 3-[ (cis)-2,6-dimetyl-l-piperidyl]propylamín (180 mg) (pozri J.Am.Chem.Soc. (1971), 71, 3839 a citácie uvedené v tejto práci). K reakčnej zmesi sa potom pridá 1—(3— dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydrochlorid (290 mg) a katalytické množstvo 4-dimetylaminopyridínu. Reakčná zmes sa potom mieša 18 hodín pri teplote miestnosti, potom sa rozpúšťadlo odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa oddelí, vysuší sa síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi objemových dielov dichlórmetánu : metanolu 20:1 ako elučného prostriedku a vo forme pevnej hmoty sa tak získa (2S)-N2-3-[ (cis)-2,6-dimetyl-l-piperidyl]propyl-l(5-metyl-l, 3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidínkarboxamid (37 mg).
1H-NMR (CDC13) δ : 7,28 (1H, m), 7,22 (1H, m), 7,10 (1H
m), 7,00 (1H, m) , 4,90 (1H, bs), 4,22 (1H, d), 3,40-3,15 (3H
m), 2,70 (2H, t), 2,40 (1H, d), 2,30 (2H, bs), 1,80-1,30 (10H
m), 1,30-1,05 (4H, m) , 0, 97 (6H, d).
MS: 399 (MH+) .
Rf : 0,35 (5:1 (obj.) dichlórmetán:metanol).
Príklad 14 (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-N2-4-[(cis)-2,6-dimetyl-l-piperidyl]butyl-2-piperidínkarboxamid
O ·· • · • · ·· ·
Titulná zlúčenina sa pripraví a prečistí spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 13 pri použití kyseliny (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidínkarboxylovej (270 mg) (pozri prípravu 3) a 4-[ (cis)-2,6-dimetyl-l-piperidylJbutylamínu (J.Med.Chem.(1984), 27, 684-689), kde uvedeným spôsobom sa (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-N2-4-[ (cis)-2,6dimetyl-l-piperidyl]butyl-2-piperidínkarboxamid získa vo forme pevnej hmoty.
XH-NMR (CDC13) δ : 7,32 (1H, m), 7,25 (1H, m), 7,15 (1H
m) , 7,05 (1H, m), 6,60 (1H, bs), 4,20 (1H, d), 3,30 (1H, m)
3, 20 (2H, m), 2,75 (2H, m), 2,50-2,30 (3H, m), 1,90-1,50 (8H
m) , 1,50-1,20 (8H, m) , 1,00 (6H, t).
MS: 413 (MH+) .
Rf : 0,1 (10:1:0,05 (obj.) dichlórmetán : metanol : vodný roztok amoniaku (0,88)).
Príklad 15 (2S) -N2-2-[ (cis) -2, 6-dimetyl-l-piperidyl]etyl-l- (5-fluór-l, 3benzoxazol-2-yl)-2-piperidínkarboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví a prečistí spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 13 pri použití kyseliny (2S)-1-(5-fluór-l,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidínkarboxylovej ··
(pozri prípravu 20) a 2-[(cis)-2, 6-dimetyl-l-piperidyl]etylamínu (J.Med.Chem.,27; 5, (1984) 684-691), kde uvedeným spôsobom sa (2S)-N2-2-[ (cis)-2,6-dimetyl-l-piperidyl]etyl-l-(5fluór-1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidínkarboxamid pripraví vo forme pevnej hmoty.
1H-NMR (CDC13) δ : 7,11 (1H, m), 7,00 (1H, m), 6,80 (1H, bs), 6,70 (1H, m), 4,88 (1H, bs), 4,20 (1H, d), 3,40-3,10 (3H,
m), 2,70 (2H, t), 2,50-2,30 (3H, m), 1,80-1,35 (8H, m), 1,351,10 (3H, m), 1,05 (6H, t).
MS: 403 (MH+) .
Rf : 0,4 (10:0,5:0,5 (obj.) dichlórmetán : metanol : vodný roztok amoniaku (0,88)).
Príklad 16 (2S) -N2-2-[ (cis) -2, 6-dimetyl-l-piperidyl]etyl-l-[6- (trifluórmetyl) -1H-1, 3-benzimidazol-2-yl]-2-piperidínkarboxamid
K zmesi (2S)-N2-2-[(cis)-2, 6-dimetyl-l-piperidyl]etyl-2piperidínkarboxamidu (134 mg) (pozri prípravu 15) a terc.butyl-2-chlór-5-(trifluórmetyl)-1H-1,3-benzidimazol-l-karboxylátu (463 mg) (pozri prípravu 16) sa pridá dimetylacetamid (0,5 ml). Reakčná zmes sa zahrieva 12 hodín pri 80°C, potom sa zmes zahustí na malý objem, pridá sa xylén (50 ml) a všetky
·· ···· ·· ···· «a · • · • · • ··
• · • • · — A · • · •
• • • ···· ··· • • ··· * · w • · · · • · · ·· · • · · • · ·· • • ···
rozpúšťadlá sa odstránia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného a etylacetát, organická vrstva sa oddelí, vysuší sa síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéli gradientovou elúciou zmesou objemových dielov etylacetátu : dietylamínu v pomere 100:0 až 98:2 so zmenami o 0,5 %, a získa sa tak vo forme bielej pevnej hmoty (2S)-N2-2-[(cis)-2,6-dimetyl-l-piperidyl]etyl-l-[6- (trifluóretyl) -1H-1, 3-benzimidazol-2-yl]-2-piperidínkarboxamid (55 mg).
^-NMR (d-4-MeOH) δ : 7,50 (1H, s), 7,30 (2H, q), 4,90 (1H, d), 3,90 (1H, d), 3,50-3,40 (2H, m), 2,85 (3H, t), 2,60 (2H, m), 2,30 (1H, d), 1,90-1,20 (11H, m), 1,20 (6H, d).
Analýza. Zistené: C, 60,77; H, 7,16; N, 15,25; vyrátané pre C23H32F3N5O; C, 61,18; H, 7,14; N, 15,51 %.
Rotácia: [a]D=-79,0°C (c=0,l metanol).
MS: 452 (MH+) .
Príklad 17-22
Zlúčeniny podľa nasledujúcich príkladov (tabuľka 2) všeobecného vzorca sa pripravia
spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 16z (2S) -N2-2-[ (cis) -2, 6-dimetyl-l-piperidyl]etyl-2·· ···· ·· ·· ···· • · • ··· • · ·· ··· piperidínkarboxamidu (pozri prípravu 15) a zo zodpovedajúceho benzimidazolylchloridu.
Tabuľka 2 prípr.
Východ, zložka,
Analytické výsledky , 68,25;
1H-NMR (d4 -MeOH) δ : 7,25 (2H, d), 7,00
(2H, d), 4,85 (1H, s), 3, 90 (1H, d),
3,40 (3H, m), 2,80 (2H, m), 2,60 (2H,
m), 2,30 (1H, d), 1,80 (3H, m), 1,65
(2H, d), 1,55 (3H, m), 1,40 (1H, t),
1,20 (6H, d).
Anál· ýza. Zistené: C, 68 ,20; H, 8,79;
, 17,91;
vyrátané
H, 8,70;
pre C22H33N50.0,2H2O:
N, 18,09 %.
Rotácia: [a]D=-78,62° (c=0,l, metanol)
1H-NM [R (d4-MeOH) δ : 7,10 (1H, d), 6,85
(1H, s), 6,60 (1H, d), 4,80 (1H, s),
3,90 (1H, d), 3,80 (3H, s), 3,40- 3,20
(3H, m), 2,80 (2H, m), 2,60 (2H, m),
2,25 (1H, d), 1,80-: 1,25 (11H, m), 1,20
(6H, d) .
Analýza. Zistené: C, 65, 6 i9; H, 8,87 t
N, 16,04; vyrátané pre C23H35N5O2.0, 5H2O.
O, lhexán: C, 65,86; H, 8,57; N, 16,27
Rotácia: [a]D=-78,40° (c=0,l, metanol) ····
Tabuľka 2 (pokračovanie)
Východ, zložka, pripr.
(1H,
H-NMR (1H,
Analytické výsledky
3,85
d) .
/
Presná
401,2373
3,90 (1H,
d), 2,00-1,45 (11H, (MH+) ,
Presná hmotnosť: zistené
d), 6,90 (1H, t),
H-NMR (d4-MeOH) δ: 7,25
m), 2,60 (1H, d), 3,60-3,40 ·· ···· .· : ···· ··· (1H,
4,80 (7H,
m), ·· •· •· •· •· ·· •· •· •· •· • 9
m),
m),
1,40
7,05
m),
2,35 (6H, (M+) , pre C22H32N5OF zodpovedá 401,2591 (M+) .
401,2588
1,25 (11H
4-MeOH ) δ : 7,25 (1H, s), 7,15
6,95 (1H, d), 4,80 (1H, s),
d), 3,40 (3H, m), 2,80 (2H,
(2H, m), 2 ,30 (1H, d), 1,80-
., m) , 1,20 (6H, d) .
hmotnosť: zist ené 418,2382
pre C22H: 33N5OC 11 zodpovedá
(MH+) .
Tabuľka 2 (pokračovanie)
Východ, zložka,
Pripr.
·· ···· • · · ·· ···· • · · A * * ·· • · • · • •
• ··· • · · • · * •
53 .· : ···· ··· • · · - • · · ·· · • · • · • ···
Analytické výsledky
I
XH-NM R (d4 -MeOH) δ : 7,55 (1H, s), 7,30
(1H, d), 7,05 (1H, d), 4,80 (1H, s) ,
3, 90 (1H, d), 3,40- -3,20 (3H, m) , 2,80
(2H, m) , 2,55 (2H, m) , 2,30 (1H, d),
1,80- 1,25 (HH, m), 1,20 (6H, d) .
Analýza.
Zistené: C, 49,56;
H, 6,18;
12,97;
vyrátané
C22H32N5OI. 1,2Η2Ο: C, 49,76; H, pre
6,53; N,
Rotácia: [a]D=-54,27° (c=0,l, metanol)
1H-NMR (d4-MeOH) δ : 7,30 (2H, s), 4,85 (1H, s), 3,85 (1H, d), 3,40-3,20 (3H, m), 3, 00-2,60 (4H, m), 2,30 (1H, d), 1,90-1,25 (11H, m), 1,20 (6H, d).
6,81;
H,
Analýza. Zistené:
C, 55,39;
N,
14,52;
vyrátané pre
C22H3iN5OC12.1,25H2O:
N, 14,75 %.
C, 55,64;
H,
7,11;
Rotácia: [α]0=-84,25° (c=0,l, metanol)
·· • · • ···· • ··· • ·· ···· • · · • · · • · · ·
• • · ·
··· · ··· ·· ·
Príklad 23 (2S) -N2-2-[ (cis) -2, 6-dimetylcyklohexyl]etyl-l- (5-metoxy-l, 3benzoxazol-2-yl)-2-piperidínkarboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 16 pri použití (2S) -N2-2-[ (cis) -2,6dimetyl-l-piperidyl]etyl-2-piperidinkarboxamidu (pozri prípravu 15) a 2-chlór-5-metoxy-l,3-benzoxazolu (J.Med.Chem (1988), 31, 1719-1728). Surový produkt sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu gradientovou elúciou zmesou objemových dielov v pomere 98:2 až 90:10 dichlórmetánu : metanolu v zmenách zloženia po 1 % a získa sa tak (2S)-N2-2-[ (cis)-2,6dimetylcyklohexyl]etyl-l-(5-metoxy-l,3-benzoxazol-2-yl)-2piperidinkarboxamid vo forme oleja.
1H-NMR (CDC13) δ : 7,15 (1H, d), 6,90 (1H, s), 6,60 (2H,
m), 4,95 (1H, s), 4,25 (1H, d), 3,80 (3H, s), 3,40-3,20 (3H, m), 2,75 (2H, m), 2,40 (3H, bs), 1,80-1,10 (17H, m).
MS: 415 (MH+) .
Rotácia: [a]D=-97,42° (c=0,l, metanol)
·· ···· • · • ··· ·· ·
Príklad 24 (2S) -N2-2-[(cis) -2,6-dimetylcyklohexyl]etyl-l- (5-etyl-l, 3benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 16 pri použití (2S) -N2-2-[ (cis) -2,6dimetyl-l-piperidyl]etyl-2-piperidinkarboxamidu (pozri prípravu 15) a 2-chlór-5-etyl-l,3-benzoxazolu (J.Med.Chem (1988), 31, 1719-1728) . Surový produkt sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu gradientovou elúciou zmesou objemových dielov v pomere 98:2 až 90:10 dichlórmetánu : metanolu v zmenách zloženia po 1 % a získa sa tak (2S)-N2-2-[ (cis)-2,6dimetylcyklohexyl]etyl-l- (5-etyl-l, 3-benzoxazol-2-yl) -2piperidinkarboxamid vo forme oleja.
XH-NMR (CDC13) δ : 7,25 (1H, s), 7,20 (1H, d), 6,90 (1H, d), 6,80 (1H, bs), 4,95 (1H, s), 4,30 (1H, d), 3,40-3,20 (3H, m), 2,80-2,70 (4H, m), 2,45 (3H, m), 1,90-1,10 (20H, m).
MS: 413 (MH+) .
·· ····
Rotácia: [α]0=-127,83° (c=0,l, metanol)
Príklad 25 (2S) -N2-2-[ (cis) -2, 6-dimetyl-l-piperidyl]etyl-l- (6-izopropoxy-
1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidínkarboxamid
O
H,C-( ch3
K roztoku (2S) -N-2-[ (cis) -2,6-dimetyl-l-piperidyl]etyl-l(6-hydroxy-l,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidínkarboxamidu (54,5 mg) (pozri prípravu 39) v dimetylformamide (2 ml) sa pri 0°C pridá hydrid sodný vo forme 60% disperzie v oleji (6 mg) . Reakčná zmes sa mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa pridá hydrid sodný (3 mg) a potom 2-jódpropán Táto zmes (0,007 ml).
odstráni
Organická sa mieša a zvyšok vrstva sa ďalších 18 hodín, sa rozdelí medzi oddelí, vysuší sa potom sa vodu a rozpúšťadlo dietyléter.
síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi rozpúšťadiel dichlórmetán : metanol : vodný roztok amoniaku (0,88) v pomere 97:3,5:0,5 (obj.) ako elučného prostriedku a získa sa tak vo forme hnedého pevného produktu ·· ···· • · ·
(24 mg) (2S)-N2-2-[(cis)-2,6-dimetyl-l-piperidyl]-etyl-l-(6izopropoxy-1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidínkarboxamid.
XH-NMR (CDC13) δ : 7,25 (1H, d), 6,90 (1H, s), 6,80 (1H,
d), 6,65 (1H, bs), 4,-90 (1H, s), 4,45 (1H, m), 4,25 (1H, d), 3,40-3,15 (3H, m), 2,75 (2H, m), 2,40 (3H, m), 1,80-1,00 (23H, m) .
MS: 444 (MH+) .
Analýza. Zistené: C, 65,43; H, 8,50; N, 12,07; vyrátané pre C25H38N4O3.0,75Η2Ο: C, 65,83; H, 8,73; N, 12,28 %.
Rotácia: [α]ο=~76,00° (c=0,l, metanol)
Príklad 26 (2S) -N2-2-[ (cis) -2, 6-dimetyl-l-piperidyl]etyl-l- (5, 6-difluór-lH-
1,3-benzimidazol-2-yl)-2-piperidínkarboxamid
K zmesi (2S)-N2-2-[ (cis)-2,6-dimetyl-l-piperidyl]etyl-2piperidín- karboxamidu (267 mg) (pozri prípravu 15) a terc.butyl-2-chlór-5, 6-difluór-lH-l,3-benzimidazol-l-karboxylátu (350 mg) (pozri prípravu 43). Reakční zmes sa zahrieva 4 hodiny pri 60°C, potom sa zahustí na malý objem, pridá sa xylén (50 ml) a všetky rozpúšťadlá sa odstránia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (10 ml) a spracuje
·· ···· • · ·· · • · · • · • · · • · ·· · sa s kyselinou trifluóroctovou (5 ml). Po dvoch hodinách miešania pri teplote miestnosti sa zmes zahustí na malý objem. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne, premyje sa nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa do sucha. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu gradientovou elúciou zmesou dichlórmetan : metanol : vodný roztok amoniaku (0,880) v pomere 100:0 až 95:4,5:0,5 (obj.) a získa sa tak vo forme bieleho pevného produktu (2S)-N2-2-[ (cis)-2, 6-dimetyl-lpiperidyl]etyl-l- (5, 6-difluór-lH-l, 3-benzimidazol-2-yl) -2piperidínkarboxamid (50 mg).
1H-NMR (d4-MeOH) δ : 7,05 (2H, m), 4,90 (1H, d), 3,90 (1H,
d), 3,50-3,40 (3H, m), 2,85 (2H, t), 2,60 (2H, m), 2,30 (1H,
d), 1,90-1,20 (11H, m), 1,20 (6H, d).
Analýza. Zistené: C, 60,47; H, 7,33; N, 15,83; vyrátané pre C22H31F2N50.0,6H20.0,4metanol: C, 60,71; H, 7,69; N, 15,80 %.
Rotácia: [a]D=-71,7° (c=0,096, metanol)
MS: 420 (MH+) .
Príklad 27-29
Zlúčeniny podlá týchto príkladov ďalej uvedených v tabuľke (tabuľka 3), všeobecného vzorca
sa pripravia spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 26, za dodržania uvedených teplôt a časov, z (2S) —
·· • · • • ··♦· • ··· • ·· ···· • · · • · · • · · ·
• • * ·
···· ··· ·· ·
N2-2-[(cis) -2, 6-dimetyl-l-piperidyl]etyl-2-piperidínkarboxamidu (pozri prípravu 15) a zodpovedajúceho benzimidazolylchloridu.
Tabulka 3
Príklad
Východ.
zložka prípr.
č.
44
tepl.
(’C) čas (h)
Analytické výsledky
100
XH-NN R (dí-MeOH) δ : 7,08
(IH, d), 6,95 (IH, m) , 6,79
(IH, d), 4,85 (IH, s), 3,95
(IH, d), 3,40-3,32 (3H, m),
2,82 (2H, m) , 2,62 (2H, m),
2,41 (3H, s), 2,28 (IH, d),
1,90- -1,20 (11H, m), 1,20
(6H, d) .
Analýza. Zistené: C :, 66,77;
H, 8 ,84; N, 16,72; vyrátané
pre C23H35N5O. H2O: C, 66, 47;
H, 8,97; N, 16,85 %.
Rotácia: [a]D=-63,l° (c=0,12 metanol)
MS: 398 (MH+) .
XH-NM ÍR (d4-MeOH) δ : 7,17
(IH, d), 7,08 (IH, s), 6,85
(IH, d), 4,85 (IH, s), 3,92
(IH, d), 3,40 (3H, m), 2,84
(2H, m), 2,58 (2H, m), 2,42
(3H, s), 2,30 (IH, d), 1,90-
1,20 (6H, d) .
·· ····
·· ···· ··
• • · · 1
• • · · ·
• · • • · • · • · V • ·
·· • ··
Tabuľka 3 (pokračovanie)
Príklad č. Východ, zložka prípr. č. Y tepl. (°C) čas (h) Analytické výsledky
Analýza. Zistené: C, 68,12; H, 8,76; N, 17,28; vyrátané pre C23H35N50.0,5H2O: C, 67,95; H, 8,93; N, 17,23 %. Rotácia: [a]D=-85,52° c=0,l metanol) MS: 398 (MH+) .
29 48 65 16 1H-NMR (d4-MeOH) δ : 7,05 (1H, m), 6,95 (1H, m), 6,77 (1H, m), 4,85 (1H, s), 3,90 (1H, d), 3,40-3,35 (3H, m), 2,82 (2H, m), 2,60 (2H, m), 2,30 (1H, d), 1,90-1,20 (11H, m), 1,20 (6H, d). Analýza. Zistené: C, 64,04; H, 7,99; N, 16,16; vyrátané pre C22H32FN50.0,7metanol: C, 64,31; H, 8,27; N, 16,52 %. Rotácia: [α]ο=-61,26° c=0,096 metanol) MS: 402 (MH+) .
F- Nx NH b
Príklad 30 (2S) -N2-2-[ (cis) -2, 6-dimetyl-l-piperidyl]etyl-l-[7- (metoxy) karbonyl-1,3-benzoxazol-2-yl]-2-piperidínkarboxamid
·· ····
·· ···· • ···
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 1 z (2S)-l-[7-(metoxy) karbonyl-1,3benzoxazol-2-yl]-2-piperidínkarboxylovej kyseliny (pozri prípravu 51) a z 2-[ (cis)-2, 6-dimetyl-l-piperidyl]etylamínu (J.Med.Chem., 27(5), (1984), 684-691). Surový produkt sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu gradientovou elúciou zmesou dichlórmetán : metanol : vodný roztok amoniaku (0,88) v pomere 100:0:0 až 99:1:0 a potom 80:20:10 (obj.) a získa sa tak vo forme bieleho pevného produktu (2S)-N2-2[ (cis) -2,6-dimetyl-l-piperidyl]etyl-l-[7- (metoxy) karbonyl-1,3benzoxazol-2-yl]-2-piperidínkarboxamid.
1H-NMR (CDCI3) δ : 7,62 (1H, d), 7,50 (1H, d), 7,20 (1H,
t), 6,60 (1H, s), 4,95 (1H, s), 4,35 (1H, d), 3,95 (3H, t),
3,30 (3H, m), 2,72 (2H, m), 2,40 (3H, m), 1,79 (4H, m), 1,42
(3H, m), 1,30-1,05 (10H, m).
MS: 443, 3 (MH+) .
Analýza. Zistené: C, 63,40; H, 7,59; N, 12,22; vyrátané pre C24H34N4O4.0,6H2O: C, 63,58; H, 7,83; N, 12,36 %.
Rotácia: [α]ο=-90,8° (c=0,124, metanol)
Príklad 31 (2S) -N2-2-[(cis) -2,6-dimetyl-l-piperidyl]etyl-l-[5, 6-dimetyl1, 3-benzoxazol-2-yl]-2-piperidínkarboxamid
·· ···· ·· ···· ·· ·
• · • • · · • • « ·
• ··· • · · • • •
• • • · · · • · • •
• • • · · • • •
···· ··· ·· · ·· • · ·
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 1 z (2S)—1—[5, 6-dimetyl-l, 3-benzoxazol-2yl]-2-piperidín-karboxylovej kyseliny (pozri prípravu 53) a z 2-[ (cis)-2, 6-dimetyl-l-piperidyl]etylamínu (J.Med.Chem., 27(5), (1984), 684-691). Surový produkt sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu gradientovou elúciou zmesou dichlórmetán : metanol : vodný roztok amoniaku (0,88) v pomere 93:7:1 (obj.) a získa sa tak vo forme bieleho pevného produktu (2S)N2-2-[(cis) -2, 6-dimetyl-l-piperidyl]etyl-l-[5, 6-dimetyl-l,3benzoxazol-2-yl]-2-piperidínkarboxamid.
XH-NMR (CDC13) δ : 7,15 (1H, s), 7,05 (1H, s), 6,65 (1H, bs), 4,90 (1H, s), 4,20 (1H, d), 3,35 (3H, m), 3,30 (1H, m), 3,20 (1H, t), 2,70 (2H, t), 2,40 (3H, m), 2,30 (6H, s), 1,851,55 (6H, m), 1,45 (1H, m), 1,30-1,05 (10H, m).
MS: 413,3 (MH+) .
Analýza. Zistené: C, 68,87; H, 8,79; N, 13,35; vyrátané pre C24H36N4O2.0,25H2O: C, 69,12; H, 8,82; N, 13,43 %.
Rotácia: [a]D=-90,42° (c=0,l, metanol)
Príklady 32-34 sú v niektorých prípadoch súčasne označené ako prípravy, ktoré sú uvedené ďalej.
• · ···· ·· ···· ·· •
• · • • · · • · • ·
• ··· • · · • · •
• • • · · · • · · •
• • · · • · •
···· ··· ·· · ·· ···
Príprava 1 (2S)-2-(metoxykarbonyl)piperidíniumchlorid
.L-tartrat
>
K roztoku tionylchloridu (54 ml) v metanole (270 ml) sa pri 0°C pridá po kvapkách L-tartrát (2S)-piperidinkarboxylovej kyseliny (20,0 g) (pozri publikovanú medzinárodnú patentovú prihlášku č.WO-A-96/11185). Reakčná zmes sa potom mieša 18 hodín pri teplote miestnosti, potom sa rozpúšťadlo odstráni pri zníženom tlaku, zvyšok sa azeotropne odparuje s toluénom (3 x 100 ml) . Surový produkt sa prečistí rekryštalizáciou z metanolu (15 ml) s prídavkom dietyléteru až k vzniku zákalu a získa sa tak vo forme bielych kryštálov (2S)-2(metoxykarbonyl)piperidíniumchlorid (11,06 g).
XH-NMR (D2O) δ : 3,95 (1H, d), 3,70 (3H, m), 3,40 (1H, d), 3,00 (1H, t), 2,20 (1H, d), 1,80 (2H, m), 1,70-1,40 (3H, m).
Rotácia: [a]D=-8,40° (c=0,l, metanol)
MS: 144 (MH+) .
Príprava 2 / Príklad 32
Metyl-(2S)-1-(1, 3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidínkarboxylát
• · ···· ·· ···· • · •
• · • • · · • · • ·
• ··· • · · • · *
• • • * · · • · 9 *
• • · · • 9 •
···· ··· ·· · ·· ·· ·
K roztoku (2S)-2-(metoxykarbonyl)piperidíniumchloridu (3,057 g) (pozri prípravu 1) a 2-chlórbenzoxazolu (2,13 ml) v acetonitrile (50 ml) sa pridá N-etyldiizopropylamin (6,52 ml) . Reakčná zmes sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti a potom ďalšie 2 hodiny pri 50°C. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu, organická vrstva sa oddelí, vysuší sa síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu gradientovou elúciou zmesou hexán : etylacetát : metanol v pomere 80:10:0 až 0:100:0 a potom 0:95:5 (obj.) a vo forme pevnej hmoty sa tak získa metyl-(2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidínkarboxylát.
1H-NMR (CDC13) δ : 7,35 (1H, d), 7,25 (1H, d), 7,15 (1H,
m), 7,00 (1H, m), 5,00 (1H, d), 4,20 (1H, m) , 3,70 (3H, s),
3,35 (1H, t), 2,30 (1H, d), 1,80 (3H, m), 1,60 (1H, m), 1,35
(1H, m) .
MS: 261 (MH+) .
Príprava 3 (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidínkarboxylová kyselina
\ //
• · ···· ·· ···· • · ·
• · • • · · • v v v
• ··· e · · • · *
• • • · · · • · · •
• • · · • · •
···· ··· ·· · ·· • · ·
K roztoku metyl-(2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidínkarboxylátu (8,987 g) (pozri prípravu 2) v metanole (306 ml) sa pri 0°C pridá vodný roztok hydroxidu lítneho (1 N, 51 ml) . Reakčná zmes sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti, potom sa rozpúšťadlo odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Vodná vrstva sa oddelí a okyslí sa na pH 2 N vodnou kyselinou chlorovodíkovou, produkt sa extrahuje etylacetátom, vysuší sa síranom horečnatým a odstránením rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa získa vo forme bielej pevnej hmoty (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidínkarboxylová kyselina (8,17 g).
XH-NMR (CDC13) δ : 7,40 (IH, d), 7,25 (IH, m), 7,15 (IH, t), 7,00 (IH, t), 5,80 (IH, bs), 4,95 (IH, bs), 4,15 (IH, d), 3,40 (IH, t), 2,40 (IH, d), 1,80 (3H, m), 1,60-1,40 (2H, m).
Rotácia: [a]D=-116r2° (c=0,l, metanol)
MS: 247 (MH+) .
Príprava 4
Benzyl-N-[2- ([ (2S) -1- (1,3-benzoxazol-2-yl) -2-piperidyl]karbonylaminojetylkarbamát
• · ···· ·· ···· ·· •
• · • • · · • · • ·
• ··· • · · • ·
• • • · · · • · v *
* • • · · • • •
···· ··· ·· · ·· • · ·
K roztoku (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidínkarboxylovej kyseliny (352,6 mg) (pozri prípravu 3), hydroxybenzotriazolhydrátu (338,4 mg), N-benzyloxykarbonyl-
1,2-diaminoetán-hydrochloridu (499,5 mg) 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydrochloridu (552,7 mg) v dichlórmetáne (15 ml) sa pridá N-metylmorfolín (0,47 ml). Reakčná zmes sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti, potom sa zriedi vodou a organická vrstva sa oddelí, vysuší sa síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu gradientovou elúciou zmesou hexán : etylacetát v pomere 1:1 až 1:9 (obj.) a získa sa tak vo forme oleja benzyl-N-[2- ([ (2S) -1- (1, 3-benzoxazol-2-yl) -2-piperidyl]karbonylaminojetylkarbamát (550 mg) .
XH-NMR (CDCI3) δ : 7,40-7,20 (6H, m), 7,10 (1H, t), 7,00 (2H, m), 5,20 (1H, bs), 5,00-4,80 (3H, m), 4,20 (1H, d), 3,45 (1H, m), 3,40-3,10 (5H, m), 2,30 (1H, d), 1,80-1,50 (5H, m).
MS: 423 (MH+) .
Príprava 5
Terc.-butyl-(cis)-3,5-dimetyl-l-piperazínkarboxylát
V dioxáne (9 ml) a vode (4 ml) sa rozpustí (cis)-3,5dimetylpiperazín (5,01 g), pridá sa di-terc.-butylkarbonát
• · ···· ·· ···· ··
• · • • · · • · ·
• ··· • · · • ·
• • • · · · • · ·
• ···· • ··· • · · ·· · • · ·· ·
(9,59 g) a reakčná zmes sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa rozpúšťadlo odparí pri zníženom tlaku a zvyšný vodný roztok sa alkalizuje na pH 9,0 pomocou 2 N vodného roztoku hydroxidu sodného. Produkt sa potom dvakrát extrahuje etylacetátom, spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu s pomocou zmesi dichlórmetán : metanol : vodný roztok amoniaku (0,88) (obj.) ako elučného prostriedku a získa sa tak vo forme žltej kvapaliny terc.-butyl-(cis)-3,5-dimetyl-
1-piperazínkarboxylát (6,40 g).
1H-NMR (CDC13) δ : 3,90 (2H, bs), 2,80 (2H, m), 2,30 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,40 (1H, bs), 1,05 (6H, d).
MS: 215 (MH+) .
Príprava 6
Terc.-butyl- (cis)-4-[2-(1, 3-dioxo-l, 3-dihydro-2H-izoindol-2yl)etyl]-3, 5-dimetyl-l-piperazinkarboxylát
K roztoku terc.-butyl-(cis)-3, 5-dimetyl-l-piperazínkarboxylátu (2,57 g) (pozri prípravu 5) v acetonitrile (10 ml) sa pridá uhličitan draselný (1,79 g). Reakční zmes sa mieša 5 minút pri teplote miestnosti, potom sa pridá N-(2brómetyl)ftalimid (3,36 g) a reakčná zmes sa mieša ďalšie 4
·· ···· ·· ···· ·* •
• · • • · · • · • ·
• ··· • · · • · •
• • • · · · • · · *
• • • · · • · •
···· ··· ·· · ·· ·· ·
hodiny. Potom sa pridá jodid sodný (0,1 g) a reakčná zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku 18 hodín. Potom sa zmes ochladí a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu, organická vrstva sa oddelí, vysuší sa síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu gradientovou elúciou pri použití zmesi hexán : etylacetát : vodný roztok amoniaku (0,88) v pomere 4:1:0 až 0:95:5 (obj.) a získa sa tak vo forme oleja terc.butyl- (cis) —4 —[2— (1,3-dioxo-l, 3-dihydro-2H-izoindol-2-yl) etyl]-
3,5-dimetyl-l-piperazínkarboxylát (0,94 g).
XH-NMR (CDC13) δ : 7,85 (2H, m), 7,75 (2H, m), 3,90 (2H,
m), 3,75 (2H, t), 2,95 (2H, t), 2,70-2, 50 (4H, m), 1,45 (9H,
s), 1,20 (6H, d).
MS: 388 (MH+) .
Príprava 7
Terc.-butyl-(cis)-4-(2-aminoetyl)-3,5-dimetyl-l-piperazínkarboxylát
K roztoku terc, -butyl- (cis) —4—[2— (1, 3-dioxo-l, 3-dihydro2H-izoindol-2-yl) etyl]-3, 5-dimetyl-l-piperazínkarboxylátu (0,736 g) (pozri prípravu 6) v metanole (1,1 ml) sa pridá hydrazín-hydrát (0,11 ml). Reakčná zmes sa potom 18 hodín
·· • · ···· • ·· ···· • · · ·· • · • ··
• ··· • · · • V A
• • • · · · • · • •
Λ • • · · • · *
···· ··· ·· · ·· ···
mieša pri 50°C a potom sa rozpúšťadlo odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a 10% kyselinu citrónovú. Vodná vrstva sa oddelí, alkalizuje sa uhličitanom draselným, a produkt sa niekolkokrát extrahuje zmesou tetrahydrofurán : etylacetát 1:1. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a získa sa tak vo forme oleja terc.-butyl(cis)-4-(2-aminoetyl)-3,5-dimetyl-l-piperazínkarboxylát (0,33 g) · XH-NMR (CDC13) δ : 3,80 (2H, bs) , 2,80 (4H, m), 2,60 (4H,
m), 1,85 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,10 (6H, d).
MS: 258 (MH+) .
Príprava 8 / Príklad 33
Terc.-butyl-(cis)— 4—[2— ([ (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2piperidyljkarbonylamino) etyl]-3, 5-dimetyl-l-piperazínkarboxylát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príprave 4 pri použití (2S)-1-(1,3-benzoxazol-2yl)-2-piperidín-karboxylovej kyseliny (pozri prípravu 3) a terc.-butyl-(cis)-4-(2-aminoetyl)-3,5-dimetyl-l-piperazínkarboxylátu (pozri prípravu 7) . Surový produkt sa prečistí
ΊΟ
·· • · • • ···· • ··· • ·· ···« • · * • · · • · · · ·· • · • · • · ♦ • é· •
• ···· • ··· • · · ·· · • · ·· ···
chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití gradientovej elúcie zmesou dichlórmetán : metanol: vodný roztok amoniaku (0,88) v pomere 4:1:0 až 93:7:1 (obj.) v stupňoch po 1 % a získa sa tak vo forme oleja terc.-butyl- (cis) —4—[2— ([(2S)-1(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidyl]karbonylamino) etyl]-3,5-dimetyl-l-piperazínkarboxylát.
XH-NMR (CDCI3) Ô : 7,40 (IH, m) / 7,25 (IH, m) , 7,20 (IH,
m) , 7,00 (IH, m), 6,60 (IH, bs) , 4, 95 (IH, s) , 3,75 (2H, bs),
3, 40-3,20 (3H, m), 2,75 (2H, t) , 2, 45 (5H, m) , 1,80- -1, 60 (5H,
m), 1,45 (9H, s), 1,05 (6H, d).
MS: 486 (MH+) .
Príprava 9
2-[ (2-hydroxy-l-metyletyl) amino]-l-propanol
K roztoku dl-2-amino-l-propanolu (6,4 ml) a hydroxyacetónu (7,0 g) v metanole (75 ml) sa pridá cez molekulové sito 3A oxid platičitý (40 mg) . Reakčná zmes sa hydrogenuje 18 hodín pri 60.6,895 kPa (60 psi) potom sa katalyzátor odfiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Prečistením surového produktu destiláciou pri t.v. 94°C a tlaku 20 Pa (0,2 mbar) sa získa vo forme žltého oleja 2-[(2hydroxy-l-metyletyl)amino]-l-propanol (3,66 g).
XH-NMR (CDC13) δ : 3,60 (2H, m), 3,30 (2H, m), 2,90 (2H,
m), 2,40 (3H, bs), 1,10 (3H, d), 1,05 (3H, d).
·· • · • ···· • • •t • ·· ···· • · · • · · • · · · ·· • · • · • · · • 4 *
• ··· · • ··· • · · ·· · • · ·· é ···
Príprava 10
3,5-dimetyl-l,4-oxazín-4-iniumchlorid
K 2-[ (2-hydroxy-l-metyletyl) amino]-l-propanolu (3,66 g) (pozri prípravu 9) sa pri 0°C a za rýchleho miešania pridá koncentrovaná kyselina sírová. Reakčná zmes sa potom zahrieva 8 hodín za miešania pri teplote spätného toku. K ochladenej zmesi sa potom pridá vodný roztok hydroxidu draselného (6,1 g v 31 ml vody) a vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a premyje sa niekolkokrát vodou. Vodné premývacie roztoky sa spoja, okyslí sa 3 M vodnou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 a odstránením vody pri zníženom tlaku sa získa vo forme hnedých kryštálov
3,5-dimetyl-l,4-oxazín-4-iniumchlorid (3,67 g).
1H-NMR (d6 DMSO) δ : 9,50 (2H, bs), 3,85 (2H, t), 3,50-3,35 (3H, m), 3,25 (1H, m), 1,25 (3H, d), 1,20 (3H, d).
Príprava 11
2—[2 — (3,5-dimetylmorfolino) etyl]-lH-izoindol-l, 3 (2H) -dión
O
O
O
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom podobným spôsobu opísanému v príprave 6 z 3,5-dimetyl-l,4-oxazín-4-iniumchloridu a N(2-brómetyl)ftalimidu. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi hexán : etylacetát v pomere 8:1 ako elučného prostriedku a získa sa tak vo forme oleja 2—[2— (3,5-dimetylmorfolino) etyl]-lH-izoindol-1,3(2H)-dión (455 mg).
XH-NMR (CDC13) δ : 7,85 (2H, m), 7,70 (2H, m), 3,80-3,60 (4H, m), 3,30 (3H, m), 2,60 (1H, m), 1,00 (6H, m).
MS: 289 (MH+) .
Príprava 12
2-(3,5-dimetylmorfolino)etylamín
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príprave 7 z 2-[2-(3,5-dimetylmorfolino)etyl]-lHizoindol-1,3(2H)-diónu (pozri prípravu 11) a hydrazín-hydrátu a 2-(3,5-dimetylmorfolino)etylamín sa získa vo forme bielej pevnej hmoty.
XH-NMR (CDCI3) δ : 3,65 (2H, d), 2,90-2,50 (8H, m), 1,00 (6H, m) .
MS: 159 (MH+) .
i
·· ···· ·· ···· ··
• · • • t ( t
• ··· • * · i J
• • • · · · · 9 *
• ···· • ··· • · 1 ·· v • · ·>
Príprava 13 (2S) -1- (terc, -butoxykarbonyl) -2-piperidinkarboxylová kyselina
CH, (2S)-piperidínkarboxylová kyselina-L-tartrát (55,0 g) (pozri WO-A-96/11185) sa rozpustí vo vode (200 ml) .
Vzniknutý roztok sa ochladí na 0°C a pridá sa di-terc.butyldikarbonát (86 g) v dioxáne (203 ml) a potom počas 20 minút 1 N vodný hydroxid sodný (610 ml) . Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri 0°C a potom 56 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa potom odstráni pri zníženom tlaku a získaná pevná hmota sa rozpustí vo vode (100 ml) a premyje sa dietyléterom (1000 ml) . Vodná vrstva sa okyslí pomocou 1 M kyseliny citrónovej (500 ml) a produkt sa extrahuje etylacetátom (4 x 500 ml). Spojené organické podiely sa vysušia síranom horečnatým a odstránením rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa vo forme bieleho pevného produktu získa (2S)-1-(terc.-butoxykarbonyl)-2-piperidín-karboxylová kyselina (19,55 g).
XH-NMR (de-DMSO) δ : 12,7 (1H, bs) , 4,55 (1H, d), 3,80 (1H, s), 2,90-2, 60 (1H, m), 2,05 (1H, m), 1,60 (3H, m), 1,30 (10H, d), 1,10 (1H, m).
Príprava 14
Terc, -butyl- (2S) -2-[ (2-[ (cis) -2,6-dimetyl-l-piperidyl]etylamino) karbonyl]-l-piperidínkarboxylát
>
CH,
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príprave 4 z (2S)-1-(terc.-butoxykarbonyl)-2piperidínkarboxylovej kyseliny (pozri prípravu 13) a z 2[ (cis)-2,6-dimetyl-l-piperidyl]etylamínu (J.Med.Chem., 27; 5, (1984), 684-691]. Prečistením surového produktu chormatografiou na stĺpci silikagélu pri použití gradientovej elúcie zmesou dichlórmetán : metanol: 0,88 vodný roztok amoniaku (20:1) v pomere 100:0 až 92:8, v stupňoch po 1 % sa vo forme oleja získa terc.-butyl-(2S)-2-[ (2-[ (cis)-2,6-dimetyl-l-piperidyl]etylamino) karbonyl]-l-piperidínkarboxylát.
1H-NMR (CDC13) δ : 6,40 (1H, bs) , 4,80 (1H, m), 4,05 (1H,
d), 3,30 (2H, m), 2,80 (3H, m), 2,50 (2H, m), 2,30 (1H, m), 1,80-1,30 (20H, m), 1,20 (6H, d).
MS: 368 (MH+) .
Príprava 15 (2S) -N2-2-[ (cis) -2,6-dimetyl-l-piperidyl]etyl-2-piperidínkarboxamid
O ·· ···· • · · • ··· • · • · ···· ··· ·· ···· • ·· • ·· • ·· • ·
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 8 z terc.-butyl-(2S)-2-[(2-[(cis)-2, 6dimetyl-l-piperidyl]-etylamino) karbonyl]-l-piperidínkarboxylátu (pozri prípravu 14) a s kyselinou trifluóroctovou a (2S)-N2-2[ (cis) -2, 6-dimetyl-l-piperidyl]etyl-2-piperidín-karboxamid sa získa vo forme gumy.
1H-NMR (CDCls) δ : 3,40 (2H, bs), 3,25 (1H, d), 3,10 (1H,
d), 2,90 (3H, bs), 2,70 (2H, t), 2,00 (1H, d), 1,80 (1H, s), 1,75 (1H, s), 1,60 (3H, bs), 1,60-1,50 (6H, m), 1,25 (6H, d).
Rotácia: [a]D=-13,l° c=0,3 metanol)
Príprava 16
Terc.-butyl—chlór-5-(trifluórmetyl)-1H-1, 3-benzimidazol-lkarboxylát
f3c f3c
K roztoku 2-chlór-5-(trifluórmetyl)-1H-1,3-benzimidazolu (500 mg) (pozri JP 02306916 A2 901220) v acetonitrile (5 ml) sa pridá di-terc.-butyldikarbonát (593 mg) a potom dimetylaminopyridín (27 mg) . Reakčná zmes sa mieša 10 minút pri teplote miestnosti, potom sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a prečistením zvyšku chromatografiou na silikagéli gradientovou elúciou zmesou hexán : etylacetát v pomere 100:0 až 85:15 so zmenou v stupňoch po 5 % sa získa vo forme gumy
>9 9999 ·· 9999
• 9 9 9 9 •
9 999 • • «
• • • 9 9 •
• • 9 9 e
999 9 999 • 9 9
·· • ·
9
9 9
9 • f terc.-butyl-chlór-5- (trifluórmetyl) -1H-1,3-benzimidazol-lkarboxylát (678 mg), ako zmes polohových izomérov v pomere 1:1.
XH-NMR (CDC13) δ 8,25 (0,5H, s), 8,05 (0,5H, d), 7,95 (0,5H, s), 7,80 (0,5H, d), 7,60 (1H, d), 1,80 (9H, s).
Príprava 17 / Príklad 34
Benzyl-(2S)-1-(5-metyl-l,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxylát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príprave 2 z 2-chlór-5-metyl-l,3-benzoxazolu (pozri J.Med.Chem., 1988, 31, 1719-1728) a z (2S)-2[ (benzyloxy) karbonyl]piperidiniumchloridu (pozri EP 530167 Al 930303). Prečistením surového produktu chromatografiou na stĺpci silikagélu gradientovou elúciou zmesou hexán : etylacetát v pomere 90:10 až 70:30 sa získa vo forme oleja benzyl-(2S)-1-(5-metyl-l,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidínkarboxylát.
^-NMR (CDCI3) δ : 7,30 (5H, m), 7,20 (1H, s), 7,15 (1H,
d), 6,85 (1H, d), 5,25 (2H, d), 4,20 (1H, d), 3,40 (1H, t),
·· ···· ·· ···· ·· •
• · • • · · • · ··
• ··· • · · • · *
• • • · · · · • · •
• • • · · • · •
···· ··· ·· · ···
2,40 (3Η, s), 2,35 (1H, s), 1,90-1,60 (4H, m), 1,40-1,20 (IH,
m) .
MS: 351 (MH+) .
Príprava 18
Kyselina (2S)-1-(5-metyl-l,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxylová
Benzyl-(2S)-1-(5-metyl-l,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidínkarboxylát (0,19 g) (pozri prípravu 17) sa rozpustí v etanole (5 ml) a pridá sa 10% paládium na uhlíku (0,05 g). Reakčná zmes sa hydrogenuje 3 hodiny pri tlaku 15.6,895 kPa (15 psi) a pri teplote miestnosti, potom sa pridá ďalšie 10% paládium na uhlíku (25 mg) a zmes sa hydrogenuje ďalšiu 1 hodinu, katalyzátor sa odfiltruje cez vrstvu arabocelu a premyje sa etanolom. Odstránením rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa získa vo forme pevnej hmoty kyselina (2S)-1-(5-metyl-l, 3-benžoxazol-
2-yl)-2-piperidínka irboxylová (0,14 g).
1H-NMR (CDC13) δ : 8,05 (IH, bs), 7,20 (IH, s), 7,10 (IH,
d), 6,80 (IH, d), 4,90 (IH, d), 4,20 (IH, d), 3,40 (IH, t) ,
2,40 (IH, m), 2,35 (3H, s), 1 ,80 (3H, m), 1, 60-1, 40 (2H, m) •
MS: 261 (MH+) .
·· • · • • ···· • ··· • ·· ···< • · · • · · • · · · ·· • · • · • · · • ·· • •
* • • • · • · *
···· ··· ·· • ·· ···
Príprava 19 / Príklad 35
Etyl-(2S)-1-(5-fluór-l,3-benzoxazol-2-yl) -2-piperidínkarboxylát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príprave 2 z (2S)-2-(etoxykarbonyl)piperidíniumchloridu (pozri J.Am.Chem.Soc.(1993) , 115, 9925-9938) a z 2chlór-5-fluór-1,3-benzoxazolu (pozri J.Med.Chem. (1988), 31,
1719-1728). Prečistením surového produktu chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi hexán : etylacetát v pomere 3:1 ako elučného prostriedku sa vo forme oleja získa etyl-(2S)-1-(5-fluór-l,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidínkarboxylát.
1H-NMR (CDC13) 5 : 7,10 (1H, m), 7,00 (1H, m) , 6,65 (1H,
m), 4,92 (1H, d), 4,15 (3H, m), 3,30 (1H, t), 2, 30 (1H, d),
1,80 (3H, m), 1,55 (1H, m), 1,30 (1H, m), 1,20 (3H, t) .
Príprava 20 (2S) -1-(5-fluór-l,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidínkarboxylová kyselina
F
·· ····
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príprave 3 z etyl-(2S)-l-(5-fluór-l,3-benzoxazol2-yl)-2-piperidínkarboxylátu (pozri prípravu 19) a 1 N vodného hydroxidu lítneho a (2S)-1-(5-fluór-l, 3-benzoxazol-2-yl)-2piperidínkarboxylová kyselina sa pripraví vo forme pevnej hmoty.
1H-NMR (CDC13) δ : 11,7 (1H, bs), 7,10 (2H, m), 6,65 (1H, m), 4,90 (1H, d), 4,10 (1H, d), 3,40 (1H, t), 2,40 (1H, d), 1,80 (3H, m), 1,70-1,40 (2H, m).
Príprava 21
Terc.-butyl-2-chlór-5-metoxy-lH-l,3-benzimidazol-l-karboxylát
K roztoku 2-chlór-5-metoxy-lH-l,3-benzimidazol (354 mg) a dimetylaminopyridinu (24 mg) v acetonitrile (4 ml) sa pridá di-terc.-bityldikarbonát (523 mg). Reakčná zmes sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti a potom sa rozpúšťadlo odstráni pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečisti chromatografiou ·· ···· • · · · · • ··· · · • · · · · • · · · ··«···· ·· ·· ···« na silikagéli pri použití gradientovej elúcie zmesou hexán ; etylacetát v pomere 90:10 až 85:15 (obj.) vo forme špinavo bielej pevnej hmoty sa získa zmes polohových izomérov 1:1 terc.-butyl-2-chlór-5-metoxy-lH-l,3-benzimidazol-l-karboxylátu (470 mg).
1H-NMR (CDC13) δ : 7,80 (0,5H, d), 7,55 (0,5H, d), 7,50 (0,5H, s), 7,15 (0,5H, s), 7,00 (1H, t), 3,85 (3H, s), 1,70 (9H, s).
Príprava 22
Terc.-butyl-2-chlór-6-fluór-lH-l,3-benzimidazol-l-karboxylát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 21 z 2-chlór-6-fIuór-1H-1,3-benzimidazolu (pozri JP 62061978 A2 870318, Showa a odkazy citované v tejto práci). Surový produkt sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu gradientovou elúciou zmesou hexán : etylacetát v pomere 100:0 až 90:10 (obj.) a terc.-butyl-2~chlór-6-fluór1H-1,3-benzimidazol-l-karboxylát sa získa vo forme bielej pevnej hmoty ako zmes polohových izomérov v pomere 1:1.
XH-NMR (d4-MeOH) δ : 8,00 (0,5H, m), 7,70 (0,5H, d), 7,60 (0,5H, m), 7,40 (0,5H, d), 7,20 (2H, m), 1,70 (9H, s).
·· ···· • · · • ··· • · • · ·«·· ··· ·· ···· • · · • · · • · • · ·· • t •· · •· •· •· ·· ·
Príprava 23
Terc.-butyl-2,6-dichlór-lH-l,3-benzimidazol-l-karboxylát
Titulná zlúčenina sa opísanému (pozri US, 5574058 v príprave 21
44.
čiastková pripraví spôsobom obdobným spôsobu z 2,6-dichlór-lH-l,3-benzimidazolu časť US 5,248,672.CODEN:USXXAM, US
Prečistením
961112).
na stĺpci silikagélu chromatografiou zmesou hexán : etylacetát v pomere 100:0 až 80:20 zmenami po 5 % sa získa vo forme pevnej dichlór-lH-1,3-benzimidazol-l-karboxylát izomérov v surového produktu gradientovou elúciou (obj.) so terc.-butyl-2,6hmoty ako pomere 1:1.
1H-NMR (0,5H, s), (CDC13) δ : 8,00 (0,5H, s),
7,60 (0,5H, d), 7,40 (1H, t),
7,95
1,75
Príprava 24
5-jód-l,3-dihydro-2H-l,3-benzimidazol-2-on
zmes polohových (0,5H, d), 7,65 (9H, s).
I
K roztoku
Makromol.Chem.
2-amino-4-jódfenylaminu (1993), 194(3), 859-868) ·· ···· • · • ··· • · • · ···· ··· ·· ···· •· •· •· •· ·· •· · •· •· •· ·· ·
13,2 g) (pozri v tetrahydrofuráne (13,6 g). Reakčná (100 ml) sa pridá 1, l'-karbonyldiimidazol pri teplote miestnosti, potom sa zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelí sodný a dietyléter. Vodný podiel vodnou kyselinou chlorovodíkovou zmes sa mieša 18 hodín sa vo rozpúšťadlo odstráni pri medzi 1 N vodný hydroxid okyslí koncentrovanou vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a premytím vodou sa získa
5-jód-l,3-dihydro-2H-l, 3forme bieleho pevného produktu benzimidazol-2-on (14,0 g).
XH-NMR (d6-DMSO) δ : 10,70 (1H, (1H, d), 7,20 (1H, s), 6,75 (1H, d).
K roztoku fosforylchloridu (135 dihydro-2H-l,3-benzimidazol-2-on (7 Reakčná zmes sa potom zahreje na 120°C a mieša sa 2 hodiny, potom sa fosforylchlorid odstráni pri sa zriedi vodou. Zvyšný vodný roztok roztokom hydrogenuhličitanu draselného zmesou dichlórmetán sa pridá 5-jód-l, 3g) (pozri prípravu 24) .
síranom horečnatým tlaku sa vo forme zníženom tlaku a zvyšok sa zneutralizuje vodným a produkt sa 90:10 (obj.), pri extrahuje vysuší sa zníženom : metanol v pomere a odstránením rozpúšťadla bieleho pevného produktu získa 2-chlór-6jód-lH-1,3-benzimidazol (3,68 g).
·· • · • ···· • ·· ·· é··· • · · • · · ·· • · • · • ·· •
• • • · · · • · *
• ···· • ··· • · · ·· · • · ·· • ···
XH-NMR (d4-MeOH) δ : 7,90 (IH, s), 7,60 (IH, d), 7,35 (IH,
d) .
MS: 279 (MH+) .
Príprava 26
Terc.-butyl-2-chlór-6-jod-lH-l,3-benzimidazol-l-karboxylát
Titulná zlúčenina sa opísanému pre prípravu 21 (pozri prípravu chromatografiou na etylacetát v pomere získa vo forme bieleho pevného produktu terc.-butyl-2-chlór-6 pripraví spôsobom obdobným spôsobu z 2-chlór-6-jód-lH-l,3-benzimidazolu Prečistením surového produktu silikagéli pri použití zmesi hexán : 95:5 (obj.) ako elučného prostriedku sa jód-lH-1,3-benzimidazol-l-karboxylát ako zmes polohových izomérov v pomere 1:1.
1H-NMR (d4-MeOH) δ : 8,35 (0,5H, s), 7,95 (0,5H, s), 7,75 (1,5H, m), 7,40 (0,5H, d), 1,75 (9H, s).
MS: 379 (MH+) .
Príprava 27
Terc.-butyl-2,5,6-trichlór-lH-l,3-benzimidazol-l-karboxylát
Cl
Cl
Cl
Cl
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu opísanému pre prípravu 21 z 2,5,6-trichlór-lH-l,3benzimidazolu (pozri J.Med.Chem. (1995), 4098). Prečistením surového produktu chromatografiou na silikagéli pri použití gradientovej elúcie zmesou hexán : etylacetát v pomere 100:0 až 90:10 (obj.) sa vo forme bieleho pevného produktu získa terc, -butyl-2,5,6-trichlór-lH-l,3-benzimidazol-l-karboxylát.
1H-NMR (CDC13) Ô : 8,10 (1H, s), 7,80 (1H, s), 1,75 (9H,
s)
MS: 321 (MH+) .
Príprava 28 / Príklad 36
Benzyl-(2S)-1-(5-chlór-l,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidinkarboxylát
C1
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu opísanému pre prípravu 2 z (2S) -2-[ (benzyloxy) karbonyl]piperidíniumchloridu (pozri EP 530167 Al 930303) a 2,5dichlór-1,3-benzoxazolu (pozri J.0.C.(1966), 61 (10), 32893297). Prečistením surového produktu chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi hexán : etylacetát v pomere 95:5 ako elučného prostriedku sa vo forme oleja získa benzyl-(2S)— 1-(5-chlór-l,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidínkarboxylát.
·· ·«·· ·· ···· ··
• · • • · • • · ·
85 • • ··· • • · • · · • • • · • · ·
• • • · • • ·
···· ··· ·· • ·· ·
XH-NMR (CDCI3) δ : 7,30 (6H, m), 7,15 (1H, d), 7,00 (1H,
d), 5,30-5,15 (2H, m), 5,05 (1H, d), 4,20 (1H, d), 3,40 (1H,
t), 2,40 (1H, d), 1,90-1,50 (3H, m), 1,40-1,20 (2H, m).
MS: 371 (MH+) .
Príprava 29 (2S)-1-(5-chlór-l,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidínkarboxylová kyselina
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príprave 3 z benzyl-(2S)-1-(5-chlór-l,3benzoxazol-2-yl)-2-piperidín-karboxylátu (pozri prípravu 28) a 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného a (2S)-1-(5-chlór-l,3benzoxazol-2-yl)-2-piperidínkarboxylová kyselina sa získa vo forme oleja.
XH-NMR (CDCI3) δ : 8,70 (1H, bs), 7,40 (1H, m), 7,15 (1H,
d), 7,00 (1H, d), 5,00 (1H, m), 4,20 (1H, m) , 3,40 (1H, t),
2,40 (1H, m), 1,80 (2H, d), 1,60 (1H, m) , 1,50 (1H, m), 1,30
(1H, m) .
MS: 281 (MH+) .
·· ···· ·· ···· • · • ···
Príprava 30 / Príklad 37
Benzyl- (2S) —1—[5— (trifluórmetyl) -1, 3-benzoxazol-2-yl]-2piperidínkarboxylát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 2 z (2S)-2-[ (benzyloxy) karbonyl]piperidíniumchloridu (pozri EP 530167 Al 930303) a 2-chlór-5trifluórmetyl)-1,3-benzoxazolu (pozri J.Med.Chem.(1988), 31, 1719-1728). Prečistením surového produktu chromatografiou na stĺpci silikagélu gradientovou elúciou zmesou hexán : etylacetát v pomere 98:2 až 90:10 (obj.) sa získa benzyl-(2S)— l-[5- (trifluórmetyl) -1,3-benzoxazol-2-yl]-2-piperidínkarboxylát vo forme oleja.
'H-NMR (CDC13) δ : 7,60 (1H, s), 7,30 (7H, m), 5,20 (2H, m), 5,15 (1H, d), 4,20 (1H, d), 3,40 (1H, t), 2,40 (1H, d), 1,90-1,30 (5H, m).
MS: 405 (MH+) .
Príprava 31 (2S) —1—[5— (trifluórmetyl) -1,3-benzoxazol-2-yl]-2-piperidínkarboxylová kyselina ·· ···· ··
·· ···· • · • ··· • ·
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 3 z benzyl-(2S)-l-[5-(trifluórmetyl)-1,3benzoxazol-2-yl]-2-piperidínkarboxylátu (pozri prípravu 30) a 1 N vodného roztoku hydroxidu lítneho a (2S)-l-[5-(trifluórmetyl)-1,3-benzoxazol-2-yl]-2-piperidínkarboxylová kyselina vo forme oleja.
XH-NMR (CDC13) δ : 7,60 (1H, s), 7,40 (1H, d), 7,20
d) z 5,05 (1H, d), 4,25 (1H, d), 3,45 (1H, t) , 2,40 (1H
1,90 (3H, m) , 1, 65 (1H, m), 1,55 (1H, m).
MS: 315 (MH+) .
Príprava 32
Terc.-butyl-2-chlór-lH-benzimidazol-l-karboxylát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príprave 21 z 2-chlórbenzimidazolu a di-terc.butyldikarbonátu. Prečistením surového produktu ·· ···· • · · • ··· • · • · ···· ···
• · ····
• · •
• · •
• · * •
• · · ·· · •· •· •· ·· chromatografiou na stĺpci silikagélu gradientovou elúciou zmesou hexán : etylacetát v pomere 100:0 až 90:10 (obj.) sa získa vo forme oleja terc.-butyl-2-chlór-lH-benzimidazol-lkarboxylát.
1H-NMR (CDCla) δ : 7,95 (1H, m), 7,65 (1H, m), 7,35 (2H, m), 1,75 (9H, s).
Príprava 33
-6-01
K roztoku hydrochloridu 2,4-dihydroxyanilínu (6,007 g) a etylxantátu draselného (17,9 g) v etanole (100 ml) sa pridá rozomletý hydroxid draselný (3,13 g). Reakčná zmes sa zahrieva 18 hodín pri teplote spätného toku, potom sa rozpúšťadlo odstráni pri zníženom tlaku, zvyšok sa rozpustí vo vode a pH sa upraví ladovou kyselinou octovou na 5. Tvorí sa hnedá pevná hmota, tento proces sa nechá prebiehať 18 hodín, potom sa zrazenina odfiltruje, premyje sa vodou a vysušením sa získa vo forme hnedého pevného produktu 2-sulfanyl-l,3-benzoxazol-6ol(5,l g) .
1H-NMR (de-DMSO) δ : 9,70 (1H, bs), 7,00 (1H, d), 6,85 (1H, s), 6,65 (1H, m).
MS: 168 (MH+) .
·· ···· ·· ·· ···· • · • ···
Príprava 34
2-chlór-6-hydroxy-l,3-benzoxazol
K tionylchloridu (12,3 ml) sa pridá 2-sulfanyl-l,3benzoxazol-6-ol (2,08 g) (pozri prípravu 33) a potom dimetylformamid (0,93 ml). Reakčná zmes sa zahrieva 5 minút pri teplote spätného toku a potom sa nechá vychladnúť. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku, zvyšok sa dvakrát azeotropne odparuje s xylénom a potom sa zvyšok rozdelí medzi dietyléter a vodu. Organická vrstva sa oddelí, vysuší sa síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Prečistením surového produktu chromatografiou na silikagéli gradientovou elúciou zmesou hexán : etylacetát v pomere 100:0 až 0:100 (obj.) v zmenách po 50 % sa získa 2chlór-6-hydroxy-l,3-benzoxazol vo forme bieleho pevného produktu.
XH-NMR (ds-DMSO) δ : 9,95 (1H, s), 7,50 (1H, d), 7,05 (1H, s), 6,85 (1H, d).
MS: 168 (MH+) .
Príprava 35 2-chlór-l,3-benzoxazol-6-yl-acetát ·· ···· ·· ···· • ·
·· •· · •· • ·* •· ·· ·
C1
CH3
K suspenzii 2-chlór-l,3-benzoxazol-6-olu (1,63 g) (pozri prípravu 34) v dichlórmetáne (20 ml) sa pridá trietylamín (1,48 ml) a po 5 minútach anhydrid kyseliny octovej (1,01 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 18 hodín, potom sa rozpúšťadlo odstráni pri zníženom tlaku. Prečistením surového produktu chromatografiou na silikagéli gradientovou elúciou zmesou hexán : etylacetát 100:0 so zmenou na 40:10 a potom 0:100 (obj.) sa vo forme oleja získa 2-chlór-l,3benzoxazol-6-yl-acetát.
XH-NMR (CDC13) δ : 7,65 (1H, d), 7,35 (1H, s), 7,10 (1H, d), 2,35 (3H, s).
Príprava 36 / Príklad 38
Benzyl- (2S) —1—[6— (acetyloxy) -1, 3-benzoxazol-2-yl]-2-piperidínkarboxylát ·· ···· ··
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príprave 2 piperidíniumchloridu (pozri 1,3-benzoxazol-6-yl-acetátu surového produktu gradientovou elúciou z (2S)-2-[ (benzyloxy) karbonyla 2-chlórEP 530167 Al 930303) (pozri prípravu 35) . chromatografiou na stĺpci zmesou hexán : etylacetát v
Prečistením silikagélu pomere 80:10 až 40:10 (obj.) sa vo forme gumy získa benzyl-(2S)-l-[6 (acetyloxy)-1,3-benzoxazol-2-yl]-2-piperidínkarboxylát.
XH-NMR (CDC13) δ : 7,30 (6H, m), 7,05 (IH, s), 6,90 (IH, m), 5,25-5,15 (2H, q), 5,05 (IH, d), 4,20 (IH, d), 3,35 (IH, t), 2,40 (IH, d), 2,35 (3H, s), 1,90-1,2 (5H, m).
MS: 395 (MH+) .
Rotácia: [a]D = -136°(c=0,l, metanol).
Príprava 37 (2S) -l-[6- (acetyloxy) -1,3-benzoxazol-2-yl]-2-piperidínkarboxylová kyselina
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príprave 18 z benzyl- (2S) —1—[6— (acetyloxy) -1,3·· ···· ·· ···· •· •· • ·· •· ·· benzoxazol-2-yl]-2-piperidínkarboxylátu (pozri prípravu 36) pomocou ktorého sa (2S) —1—[6—(acetyloxy)-1,3-benzoxazol-2-yl]2-piperidínkarboxylová kyselina pripraví vo forme bielej peny.
1H-NMR (CDC13) δ : 7,35 (1H, d), 7,05 (1H, s), 6,90 (1H, d), 4,95 (1H, d), 4,15 (1H, d), 3,40 (1H, t), 2,45 (1H, d), 2,30 (3H, s), 1,90-1,80 (3H, m), 1,70-1,40 (2H, m).
MS: 305 (MH+) .
Rotácia: [a]D = -76°(c=0,l, metanol) .
Príprava 38 / Príklad 39
2-[ (2S) -2-[ (2-[ (cis) -2,6-dimetyl-l-piperidinyl]etylamino) karbonyl]-l-piperidinyl]-l, 3-benzoxazol-6-yl-acetát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príklade 1 z (2S) -l-[6- (acetyloxy)-1,3-benzoxazol2-yl]-2-piperidin-karboxylovej kyseliny (pozri prípravu 37) a 2-[ (cis)-2,6-dimetyl-l-piperidinyl]etylamínu (J.Med.Chem., 27 (5), (1984), 684-691]. Prečistením surového produktu chromatografiou na stĺpci silikagélu gradientovou elúciou zmesou dichlórmetán : metanol : vodný roztok amoniaku (0,88)
·· ···· ·· ····
• · • • · ·
• ··· • · ·
• • • · · ·
• • • · ·
···· ··· ·· ·
• · • · • · · • · ·· v pomere 100:0:0 až 99,4:1,4:0,2 (obj.) sa získa vo forme bielej peny 2-[ (2S) -2-[ (2—[ (cis) -2, 6-dimetyl-l-piperidinyl]etyl amino) karbonyl]-l-piperidinyl]-l, 3-benzoxazol-6-yl-acetát.
1H-NMR (CDC13) δ : 8,25 (1H, m), 7,10 (1H, d), í 5,90 (1H,
s) , 6,70 (1H, d), 4,80 (1H, m), 4,05 (1H, d), 3,50 (2H, m),
3,30 (1H, t), 3,20· -3,00 (4H, bs), 2,25 (1H, d), 2,15 (3H, s),
1,80 -1,20 (17H, m) .
MS: 443 (MH+) .
Príprava 39 / Príklad 40 (2S) -N-2-[(cis) -2, 6-dimetyl-l-piperidinyl]etyl-l- (6-hydroxy-
1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidínkarboxamid
K 2-[ (2S) -2-[ (2-[ (cis) -2, 6-dimetyl-l-piperidinyl]etylamino) karbonyl]-l-piperidinyl]-l, 3-benzoxazol-6-yl-acetátu (0,389 g) (pozri prípravu 38) sa pri 0°C pridá 2 N vodný roztok amoniaku (10 ml) a acetón (20 ml) . Reakčná zmes sa ponechá 18 hodín v chladničke a potom sa rozpúšťadlo odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšná vodná vrstva sa dvakrát premyje etylacetátom, spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Prečistením surového produktu chromatografiou na stĺpci ·· ···· ·· ···· • · · • ··· .* í * ···· ···
silikagélu gradientovou elúciiou zmesou dichlórmetán : metanol : vodný roztok amoniaku (0,88) v pomere 99:1,75:0,25 až 97:3,5:0,5 (obj.) sa získa vo forme bielej peny (2S)-N-2[(cis) -2, 6-dimetyl-l-piperidinyl]etyl-l- (6-hydroxy-l, 3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidínkarboxamid (0,2 g).
1H-NMR (CDC13) δ : 7,15 (IH, d) 9 6,80 (IH, S) , 6,75 (IH,
m), 6,65 (IH, d), 4,90 (IH, s), 4, 25 (IH, d), 3,40 (IH, m),
3,30-3,20 (2H, m), 2,75 (2H, m) , 2, 50 -2,40 (3H, m), 1,80-1,10
(17H, m).
MS: 401 (MH+) .
Rotácia: [a]D = -75, 820 (c=0,1, metanol).
Príprava 40 / Príklad 41
Metyl-(2S)-1-(6-bróm-l,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidínkarboxylát
K roztoku metyl-(2S)-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidínkarboxylátu (3,0 g) (pozri prípravu 2) v dichlórmetáne (60 ml) sa pri -10QC pridá počas 10 minút 2,4,4,6-tetrabróm-2,5cyklohexadien-l-on (4,7 g). Reakčná zmes sa potom ohreje na teplotu miestnosti a zriedi sa dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyje nasýteným hydrogenuhličitanom sodným, potom 1 N roztokom hydroxidu sodného a následným odstránením rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa vo forme purpurovo
·· ···· ·· ···· • · • ··· .· :
···· ··· •· •· e ·· •· ·· zafarbeného oleja získa metyl-(2S)-1-(6-bróm-l,3-benzoxazol-2yl)-2-piperidinkarboxylát.
XH-NMR (CDC13) δ : 7,40 (1H, s), 7,25 (1H, d), 7,20 (1H,
d), 5,00 (1H, d), 4,20 (1H, d), 3,80 (3H, s) , 3,40 (1H, t) ,
1,80 (3H, m), 1,70 (1H, m) , 1 ,40 (1H, m).
Príprava 41 / Príklad 42 Metyl-(2S)-1-(6-izobutyl-l,3 karboxylát
K roztoku metyl-(2S)-1-(6-bróm-l,3-benzoxazol-2-yl) -2piperidínkarboxylátu (790 mg) pozri prípravu 40) v zmesi toluén : tetrahydrofurán v pomere 60:40 (obj.) (20 ml) sa v atmosfére dusíka pridá kyselina izobutylboritá (475 mg), uhličitan draselný (644 mg) a tetrakistrifenylfosfínpaládium (269 mg) . Reakčná zmes sa potom zahrieva 20 hodín pri 80°C, potom sa rozpúšťadlo odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a dichlórmetán. Organická vrstva sa oddelí a premyje sa vodou, vysuší sa síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Prečistením surového produktu chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi hexán : etylacetát v pomere 80:20 (obj.) ako elučného prostriedku sa vo forme oleja získa metyl-(2S)-1-(6-izobutyl-l,3-benzoxazol2-yl)-2-piperidínkarboxylát (100 mg).
·· ···· ·· ···· • · • ··· ···· ··· •· •· •· •· ·· ·· · · ···
9 ··
9 9 ·· • · ·· ζ ·····
^H-NMR (CDCI3) δ : 7,25 (1H, d), 7,05 (1H, d), 6,95 (1H,
d), 5,05 (1H, d), 4,20 (1H, d), 3,75 (3H, s), 3,40 (1H, t) ,
2,50 (2H, d), 2,35 (1H, d), 1,90- 1,80 (4H, m), 1,70-1,60 (1H,
m), 1,40 (1H, m), 0,95 (6H, d).
MS: 317 (MH+) .
Príprava 42 (2S) -1-(6-izobutyl-l,3-benzoxazol-2-yl)-2-piperidínkarboxylová kyselina
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príprave 3 z metyl-(2S)-1-(6-izobutyl-l,3benzoxazol-2-yl)-2-piperidín-karboxylátu (pozri prípravu 41) a 1 N roztoku hydroxidu lítneho a (2S)-1-(6-izobutyl-l,3benzoxazol-2-yl)-2-piperidínkarboxylová kyselina sa tak získa vo forme peny.
1H-NMR (CDC13) δ : 7,30 (1H, m), 7,05 (1H, s), 6,95 (1H, d), 5,05 (1H, m), 4,20 (1H, d), 3,40 (1H, t), 2,50-2,20 (3H, m), 1,85 (4H, m), 1,70-1,40 (2H, m), 0,90 (6H, d).
MS: 303 (MH+) .
·· ····
·· ···· • · · • ··· • · • · ···· ···
Príprava 43
Terc. -butyl-2-chlór-5, 6-difluór-lH-l, 3-benzimidazol-lkarboxylát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným
v príprave 21 z 2-chlór-5,6-difluór-lH-l,3-benzimidazolu
(J.Med. Chem. 1997, 40(5),811).
XH-NMR (d4-MeOH) δ : 7,85 (1H, M), 7,35 (1H, M), 1,71 (9H,
s) .
Príprava 44
Terc.-butyl-2-chlór-5-metyl-lH-l,3-benzimidazol-l-karboxylát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príprave 21 z 2-chlór-4-metyl-lH-l,3-benzimidazolu (WO
9015058).
1H-NMR (dí-MeOH) δ : 7,74 (1H, d), 7,25 (1H, m), 7,16 (1H, d), 2,60 (3H, s), 1,73 (9H, s).
99 9999 99 9999 a a 9 ·· • 9 ·
9 9 9 A 9 • 9
• • • • 999 999 9 9 999 9 · • · · í • · · ·· * 9 9 9 • 9 99 9
Príprava 45
Terc. -butyl-2-chlór-5-metyl-lH-l,3-benzimidazol-l-karboxylát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príprave 21 z 2-chlór-5-metyl-lH-l,3-benzimidazolu (GB. 1015937) pričom získaná titulná zlúčenina sa získa vo forme
polohových izomérov v pomere 1:1.
1H-NMR (d4-MeOH) δ : 7,78 (1H, m), 7,53 (0,5H, d), 7,42
(0,5H, s), 7,16 (1H, m), 2,49 (1,5H, s), 2,45 (1,5H, s), 1,73
(9H, s) .
Príprava 46
4-fluór-l,3-dihydro-2H-l,3-benzimidazol-2-on
O
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príprave 24 z 1,2-diamino-3-fluórbenzénu (J.O.C. 1969, 34 (2), 384) a 1, l'-karbonyldiimidazolu.
^-NMR (dí-MeOH) δ : 6,98 (1H, m), 6,84-6,79 (2H, m).
·· ···
Analýza. Zistené: C, 54,99; H, 3,19; N, 18,19; vyrátané pre C7H5FN2O: C, 55,27; H, 3,31; N, 18,41 %.
Príprava 47
2-chlór-4-fIuór-1H-1,3-benzimidazol
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príprave 25 z 4-fluór-1,3-dihydro-2H-l,3-benzimidazol-2-onu (pozri prípravu 46).
1H-NMR (d4-MeOH) δ : 7,32 (1H, d), 7,28 (1H, m), 7,00 (1H, t) .
Príprava 48
Terc.-butyl-2-chlór-4-fluór-lH-l,3-benzimidazol-l-karboxylát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príprave 21 z 2-chlór-4-fIuór-1H-1,3-benzimidazolu (pozri prípravu 47).
XH-NMR (dí-MeOH) δ : 7,79 (1H, d), 7,38 (1H, m), 7,12 (1H,
t), 1,73 (9H, s).
·· ···· • · • ···
100
Príprava 49
2-sulfanyl-7-(metoxy)karbonyl-1,3-benzoxazol
Η,Ν OH
K roztoku metyl-2-hydroxy-3-aminobenzoátu (1,81 g) v metanole sa pridá etylxantát draselný (1,91 g) a zmes sa zahrieva 18 hodín pri teplote spätného toku. Potom sa reakčná zmes ochladí, rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí vo vode. K tomuto roztoku sa pridá ľadová kyselina octová a vzniknutá zrazenina sa oddelí filtráciou s pomocou vákua. Pevný produkt sa premyje vodou a vysušením sa získa vo forme bieleho prášku 2-sulfanyl-7-(metoxy)karbonyl-
1,3-benzoxazol (1,59 g).
XH-NMR (d4-MeOH) δ : 7,80 (1H, d), 7,39 (2H, m), 3,95 (3H,
s) .
MS: 227,1 (MH+) .
Príprava 50 / Príklad 43
Benzyl-(2S)—1—[7— (metoxy)karbonyl-1,3-benzoxazol-2-yl]-2piperidínkarboxylát
O—
101 ·· ···· • · • ···
K tionylchloridu (4,9 ml) sa pridá 2-sulfanyl-7(metoxy)karbonyl-1,3-benzoxazol (1,00 g) (pozri prípravu 49) a potom dimetylformamid (0,37 ml) a reakčná zmes zahrieva pri teplote spätného toku 10 minút. Potom sa reakčná zmes ochladí a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku, zvyšok sa dvakrát azeotropne odparí s xylénom a získa sa svetle hnedá pevná hmota. Táto pevná hmota sa ihneď rozpustí v acetonitrile * (20 ml) a N etyldiizopropylamíne (3,3 ml), pridá sa (2S)-2[ (benzyloxy) karbonyljpiperidínium-chlorid (1,22 g) a zmes sa zahrieva 7 hodín pri teplote spätného toku. Potom sa reakčná zmes ochladí, rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a premyje postupne 1 M vodným roztokom kyseliny citrónovej, nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, soľným roztokom, potom sa vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Prečistením surového produktu chromatografiou na stĺpci silikagélu elúciou zmesou hexán:etylacetát v pomere 5:1 (obj.) sa vo forme oranžového gumovitého produktu získa benzyl-(2S)1—[7 (metoxy) -karbonyl-1, 3-benzoxazol-2-yl]-2-piperidinkarboxylát (0,44 g).
XH-NMR (CDCI3) δ : 7,62 (1H, d), 7,55 (1H, d), 7,28 (5H,
m) , 5,25 (2H, m), 5,18 (1H, m) , 4,25 (1H, m), 3, 92 (3H, s),
3,40 (1H, m), 2,38 (1H, m), 1,90 (3H, m), 1,60 (1H, m), 1,39
(1H, m) .
MS: 395,3 (MH+) .
Presná hmotnosť: pre C22H23N2O5 (MH+) vyrátané 395, 1607.
Zistené 395,1610.
Príprava 51 (2S) -l-[7- (metoxy) karbonyl-1,3-benzoxazol-2-yl]-2-piperidínkarboxylová kyselina ·· ···· • ·
102
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príprave 18 z benzyl-(2S)-l-[7-(metoxy) karbonyl-
1,3-benzoxazol-2-yl]-2-piperidinkarboxylátu (pozri prípravu 50) a (2S) —1—[7— (metoxy) karbonyl-1,3-benzoxazol-2-yl]-2-piperidínkarboxylová kyselina sa získa vo forme hnedého gumovitého produktu.
XH-NMR (d4-MeOH) δ : 7,59 (1H, d), 7,42 (1H, d), 7,20 (1H,
t), 4,80 (1H, m), 4,12 (1H, m), 3,95 (3H, s), 3,55 (1H, m),
2, 42 (1H, d), 1,80-1,40 (5H, m).
MS: 304,9 (MH+) .
Presná hmotnosť: pre C15H16N2O5 (M+) vyrátané 304,1059.
Zistené 304,1064.
Príprava 52 / Príklad 44
Benzyl- (2S) -[5, 6-dimetyl-l, 3-benzoxazol-2-yl]-2-piperidínkarboxylát
C1
103 ·· ···· ·· ···· • · • ··· ·· · • · · · · ·· • · · · · · • · · ··· · • · · · · · · ·· · ·· ···
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príprave 2 z 2-chlór-5,6-dimetyl-l,3-benzoxazolu
(pozri J.Med.Chem. (1972), 15, 523-9) a (2S) -2-[(benzyloxy) -
karbonyljpiperidínu (pozri EP 530167 Al 930303). Prečistením
surového produktu chromatografiou na stĺpci silikagélu
gradientovou elúciou zmesou hexán : etylacetát v pomere 100:0
až 80:20 (obj.) sa získa benzyl-(2S)-[5, 6-dimetyl-l,3-
-benzoxazol-2-yl]-2-piperidínkarboxylát vo forme žltej pevnej hmoty.
1H-NMR (CDC13) δ : 7,25 (5H, m), 7,15 (1H, s), 7,00 (1H,
s), 5,15 (2H, q), 5, 05 (1H, m), 4,15 (1H, d), 3,35 (1H, t),
2,35 (1H, m), 2,25 ( 6H, s), 1,85 (1H, m), 1,75 (2H, m), 1,60
(1H, m), 1,30 (1H, m).
MS: 365,5 (MH+) .
Príprava 53 (2S) -l-[5, 6-dimetyl-l, 3-benzoxazol-2-yl]-2-piperidínkarboxylová kyselina
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom obdobným spôsobu opísanému v príprave 18 z benzyl- (2S)-[5,6-dimetyl-l,3benzoxazol-2-yl]-2-piperidínkarboxylátu (pozri prípravu 52) a
104 ·· ···· ·· ···· ·· ··· ·· · · · · • ··· · · · · · • ····· ··· • · · · · · · ······· ·· · ·· · (2S)—1 -[5, 6-dimetyl-l, 3-benzoxazol-2-yl]-2-piperidinkarboxylová kyselina sa pripraví vo forme bielej peny.
XH-NMR (CDCI3) δ : 7,15 (1H, s), 7,00 (1H, s), 4,90 (1H,
m), 4,15 (1H, d), 3,40 (1H, t) , 2,40 (1H, d), 2,25 (6H, s),
1,80 (3H, m), 1,55 (2H, m) .
MS: 275,3 (MH+) .
Biologické hodnotenie
Na znázornenie inhibičných vlastností zlúčenín podlá vynálezu na FKBP boli pri zlúčeninách podlá príkladov 3, 11, 12, 17, 18, 19, 27 a 31 hodnotené spôsobom uvedeným hore ich účinky na FKBP-12 a/alebo FKBP-52. Boli zistené hodnoty IC50 a Ki,app pod 1 μΜ.
105
·· ···· ·· ···· ·· ·
• • • • • · • · ··
• ··· • • · • ·
•
• • • • · • ·
·· • • · ··
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (6)

1. Zlúčenina všeobecného vzorca (I):
alebo jej farmaceutický prijatelné soli, alebo solváty obidvoch uvedených foriem, kde:
X znamená skupinu zahŕňajúcu O, S, NH alebo N (Ci_6alkyl);
R1, R2, R3 a R4 každý nezávisle znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej H, OH, OCO (Ci-ealkyl) , CO2 (Ci_6alkyl), CONH2, CONH (Ci_6alkyl) , CON (Ci_6alkyl) 2, halogén, C3_7cykloalkyl, C3_7_ cykloalkyloxy, C2-ealkenyl, aryl1, Ci_6alkyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi znamenajúcimi skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej halogén a C3-7cykloalkyl, a Ci_6alkoxy prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi, ktoré znamenajú skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej fluór a C3_7cykloalkyl;
A znamená nerozvetvenú C3-5alkylénovú skupinu prípadne substituovanú až tromi Ci_6alkylovými skupinami;
·· ···· ·· ···· ··
1ΛΖΤ ··· ······
ΧνΟ β··· · · · · · • ····· ··· • · · · · · · ···· ··· ·· · ·· ·
D znamená O alebo S;
E znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej O, S, NH, N(Ci_6alkyl) alebo CRUR12;
G znamená Ci-i4alkylovú alebo C2_i4alkenylovú skupinu, kde každá táto skupina je pripadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, aryl, Ci_4alkoxy, cykloalkyl, het a NRSR6;
R5 a R6 každý nezávisle znamená H alebo Ci_6alkylovú skupinu, alebo spoločne s atómom dusíku ku ktorému sú pripojené tvoria 4- až 7-členný heterocyklický kruh prípadne obsahujúci ďalšiu heteročasť zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej NR7, 0 a S(0)p, a kde tento 4- až 7-členný heterocyklický kruh je prípadne substituovaný až tromi skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej Ci_6alkyl a Ci_6alkoxy;
R7 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej H, Ci-ealkyl, C2_6alkenyl, COR8, SO2R8, CONR9R10, CO2R8 alebo SO2NR9R10;
R8 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej C3_7cykloalkyl, C2_6alkenyl, aryl1, alebo Ci_6alkyl prípadne substituovaný skupinou zo skupiny zahŕňajúcej C3_7cykloalkyl a aryl1;
R9 a R10 každý nezávisle znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej H, C2_6alkenyl, C3_7cykloalkyl alebo Ci_6alkyl prípadne substituovaný skupinou zo skupiny zahŕňajúcej C3_7cykloalkyl a aryl;
R11 a R12 každý nezávisle znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej H, aryl, C2-ealkenyl, alebo Ci-aalkyl, kde uvedené C2_8alkenylové a Ci-ealkylové skupiny môžu byť prípadne
107
·· ···· ·· ···· ·· · • · · • • · • · ·· • ··· • • · • · • • · • · • · • · · • • · • • · ·· · • · • · • ···
substituované jednou alebo viacerými skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, NO2, Ci-6alkyl, C2_6alkenyl, cykloalkyl, OH, Ci_6alkoxy, C2_6alkenyloxy, fenyloxy, benzyloxy, NH2 , aryl a het;
p znamená 0, 1 alebo 2;
kde aryl znamená fenylovú alebo naftylovú skupinu, ktorá každá môže byť prípadne substituovaná až tromi skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej Ci_6alkyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo C3_7cykloalkylovými skupinami, C2_6alkenyl, Ci_6alkoxy, C2_6alkenyloxy, OH, halogén, NO2, fenyloxy, benzyloxy, fenyl a NH2;
aryl1 znamená fenylov, naftylovú alebo benzylovú skupinu, ktorá každá môže byť prípadne substituovaná 1 alebo 2 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej Ci_6alkyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo C3_7cykloalkylovými skupinami, Ci_6alkoxy, a halogén;
cykloalkyl znamená C3_ecykloalkylovú skupinu prípadne substituovanú až 3 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej C2_ealkenyl, Ci_6alkoxy, C2_6alkenyloxy, OH, halogén a Ci_6alkyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu;
a het znamená 5- alebo 6-členný monocyklický alebo 8-, 9- alebo 10-členný bicyklický heterocyklus obsahujúci 1 až 3 atómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcej O, N a S, ktorý je prípadne substituovaný až tromi skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej Ci_6alkyl prípadne
108
·· ···· ·· ···· ·· • • · • • · · • · • · • ··· • · · • · • • • • · · · • · · • • • • · · • · • ···· ··· ·· · • · ···
substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo C3_7cykloalkylovými skupinami, C2-6alkenyl, Ci_6alkoxy, C2-6_ alkenyloxy, OH, halogén, N02, fenyloxy, benzyloxy, a NH2;
s výhradou, že touto zlúčeninou nie je metyl-1-(5-chlór2-benzoxazolyl)prolín.
2. Zlúčenina podlá nároku 1 kde X znamená O alebo NH.
3. Zlúčenina podlá ktoréhokolvek z predchádzajúcich nárokov, kde najmenej dva z R1, R2, R3 a R4 znamenajú H.
4. Zlúčenina podľa ktoréhokolvek z predchádzajúcich nárokov, kde R1 znamená H, halogén alebo CO2 (Ci_6alkyl) .
5. Zlúčenina podlá ktoréhokolvek z predchádzajúcich nárokov, kde R2 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej H, halogén, C3-7cykloalkyl, C3-7cykloalkyloxy, C2-6alkenyl, Ci_6alkyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi znamenajúcimi skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej halogén a C3_7cykloalkyl, alebo Ci_6alkoxy prípadne substituovaný jednou alebo viacerými skupinami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej fluór a C3_7cykloalkyl.
6. Zlúčenina podľa ktoréhokolvek z predchádzajúcich nárokov, kde R3 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej H, halogén, C3-7cykloalkyl, C3_7cykloalkyloxy, C2_6alkenyl, Ci_6alkyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi znamenajúcimi skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej halogén a C3_7cykloalkyl, alebo Ci_6alkoxy prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej fluór a C3_7cykloalkyl.
109 ·· ···· ·· ···· ·· ··· ·· ···· • ··· · · · · · • · · · · · · 7. Zlúčenina podľa ktoréhokolvek nárokov, kde X znamená 0 alebo NH, a R2 a z predchádzajúcich R3 každý nezávisle
znamená H, halogén alebo CF3.
8.
Zlúčenina podlá ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R4 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej H, halogén, Ci_6alkyl.
9.
Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde A znamená nerozvetvenú C3-salkylénovú skupinu.
10. Zlúčenina podľa nárokov, kde D znamená 0. ktoréhokolvek z predchádzajúcich 11. Zlúčenina podlá ktoréhokolvek z predchádzajúcich nárokov, kde E znamená NH.
12.
Zlúčenina podľa ktoréhokolvek z predchádzajúcich nárokov, kde G znamená
Ci-nalkylovú alebo C2-i4alkenylovú skupinu, kde každá táto skupina je prípadne mono- alebo disubstituovaná skupinou nezávisle zvolenou zo skupiny zahŕňajúcej het, aryl, cykloalkyl alebo NR5R6.
13. Zlúčenina podľa ktoréhokolvek z predchádzajúcich nárokov, ktorá má stereochemické usporiadanie znázornené vzorcom (IB) uvedeným ďalej.
110 ·· ···· • · · • ··· • · ·· ···· ·· • · · · · · • · · · · • · · · · · ·· · ·· ···
14. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R1 znamená H, alebo CO2CH3.
15. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 a 8 až
14, kde R2 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej H, halogén, Ci-6älkyl pripadne · substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi znamenajúcimi skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej halogén a C3_7cykloalkyl, alebo Ci-6alkoxy pripadne substituovaný jednou alebo viacerými C3_7cykloalkylovými skupinami.
16. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 a 8 až
14, kde R3 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej H, halogén, Ci_6alkyl pripadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi znamenajúcimi skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej halogén a C3_7cykloalkyl, alebo Ci-ealkoxy pripadne substituovaný jednou alebo viacerými C3_7cykloalkýlovými skupinami.
17. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R4 znamená H alebo CH3. 18. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzaj úcich nárokov, kde A znamená (CH2) 4 · 19. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde G znamená C2-4alkylovú alebo C2-4alkenylovú skupinu, kde každá táto skupina je terminálne
monosubstituovaná skupinou NR5R6.
20. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 a 8 až
19, kde R2 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej H, halogén, Ci-4alkyl pripadne substituovaný jedným alebo viacerými ·· ···· • · • ···
111 ·· ···· • · · · · · • · · · · • · · · · · · ·· · ·· ··· substituentmi znamenajúcimi skupinu zo skupiny zahŕňajúcej halogén a Ci_4alkoxy.
21. Zlúčenina podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 a 8 až 20, kde R3 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej H, halogén, Ci-4alkyl pripadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi znamenajúcimi skupinu zo skupiny zahŕňajúcej halogén a Ci_4alkoxy.
22. Zlúčenina podlá ktoréhokolvek z predchádzajúcich nárokov, kde G znamená C2-4alkylovú alebo C2-4alkenylovú skupinu, kde každá táto skupina je terminálne substituovaná skupinou NR5R6 kde R5 a R6 každý nezávisle znamená H alebo Ci-6alkyl, alebo spoločne s atómom dusíka ku ktorému sú pripojené tvoria 5- až 7-členný kruh prípadne obsahujúci ďalšiu heterocyklickú časť zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej NR7 alebo O, kde uvedený kruh je prípadne substituovaný až 3 substituentmi, ktoré znamenajú skupinu nezávisle zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej Ci_6alkyl a Ci-ealkoxy, a kde R7 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej H, Ci_6alkyl, COR8 alebo COR9R10.
23. Zlúčenina podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 až 6 a 8 až 22, kde R2 znamená H, F, I, Br, Cl, CH3, C2H5, CH2CH(CH3)2, cf3, och3 alebo OCH(CH3)2. 24. Zlúčenina podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 až 6 a 8 až 23, kde R3 znamená H, F, I, Br, Cl, CH3, C2H5, CH2CH(CH3)2, cf3, och3 alebo OCH(CH3)2.
25. Zlúčenina podlá ktoréhokolvek z predchádzajúcich nárokov, kde G znamená (CH2)inNR5R6, kde m znamená 2, 3 alebo 4 a R5 a R6 každý znamenajú H alebo spoločne s atómom dusíka ku ktorému sú pripojené tvoria 6-členný kruh pripadne obsahujúci ·· ···· • · • ···
112 ·· ···· ďalšiu heterocyklickú časť v polohe 4- vzhladom na kruhový atóm dusíka priamo pripojený k skupine (CfyJmr kde táto heterocyklická časť je zvolená zo skupiny zahŕňajúcej NH, NCOCH3, NCH3, NCONHCH (CH3) 2, alebo O, a kde uvedený kruh je pripadne substituovaný až 2 substituentmi CH3 na atómoch kruhu susediacich s kruhovým atómom dusíka priamo pripojeným k skupine (CH2)m·
26. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R2 znamená H, F, Cl, Br, I alebo CF3.
27. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R3 znamená H, F, Cl, Br, I alebo CF3.
28. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde G znamená (CH2)2NR5R6, kde R5 a R6 každý znamenajú H alebo spoločne s atómom dusíka ku ktorému sú pripojené tvoria 6-členný kruh prípadne obsahujúci ďalšiu heterocyklickú časť v polohe 4- vzhladom na kruhový atóm dusíka priamo pripojený k skupine (CfoJnu kde táto heterocyklická časť je zvolená zo skupiny zahŕňajúcej NH, NCOCH3, NCH3, NCONHCH (CH3) 2, alebo 0, a kde uvedený kruh je prípadne substituovaný až 2 substituentmi CH3 na atómoch kruhu susediacich s kruhovým atómom dusíka priamo pripojeným k skupine (CH2)m.
29. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde G znamená (CH2)2NR5R6 kde NR5R6 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej piperidino, morfolino a piperazino, or
113 ·· ···· • · • ··· ·· ···· ·· • · · · · · • « · · kde R13 znamená H, COCH3, CH3 alebo CONHCH (CH3) 2.
30. Zlúčenina podlá nároku 1, kde substituenty X, A, D, E, G, R1, R2, R3 a R4 majú význam uvedený v príkladoch uskutočnenia vynálezu a stereochemické usporiadanie podlá nároku 13.
31. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je zlúčenina zvolená zo zlúčenín uvedených v príkladoch uskutočnenia vynálezu a jej soli a solváty.
32. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je zlúčenina zvolená zo zlúčenín podľa príkladov 3, 10, 11, 12, 16, 17, 18, 19, 20, 22, 27 a 31 a jej soli a solváty.
33. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov spoločne s farmaceutický prijateľnou prísadou, riedidlom alebo nosičom, a prípadne tiež obsahuje ďalší neurotropný prostriedok.
34. Zlúčenina alebo kompozícia podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov na použitie ako liečivo.
35. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokolvek z nárokov 1 až 32, bez ďalších výhrad, na prípravu liečiva na liečbu degenerácie neurónov.
36. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokolvek z nárokov 1 až 32, bez ďalších výhrad, alebo kompozície obsahujúcej uvedenú zlúčeninu, na prípravu liečiva podporujúceho regeneráciu neurónov a ich rast.
·· ···· ·· • · · · · · • · · · ·
114 ·· ···· • · • ··· • · • · • · · · · ·· · ·· ·
37. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až
32, bez ďalších výhrad, na prípravu liečiva na liečbu neurologickej choroby alebo poruchy ako je neurodegeneratívna choroba.
choroba skupiny ďalšie
38. Použitie podľa nároku 37, alebo porucha patrí medzi zahŕňajúcej senilnú demenciu (Alzheimerova choroba) a a ďalšie kde uvedená neurologická chorobu alebo poruchu zo demencie, amyotrofickú laterálnu sklerózu formy chorôb motorických Huntingtonovu chorobu, s mŕtvicou, všetky formy centrálny a periférny cerebella/mozgového všetky formy svalovej atrofie, alebo traumatické chorobu, spojené atrofia neurónov, Parkinsonovu neurologické degeneratívnej nervový systém kmeňa, syndrómy formy svalovej dystrofie, progresívnej bulbárnej poškodenie (napríklad prolapsovej spondylózu, choroby všetky formy periférnej , trigeminálnu nervového systému rupturálnej alebo cervikálnu výstupu, tak nediabetickej) neuralgii, Bell's s autoimunitným centrálneho alebo roztrúsená syndróm), dapsonské deficity choroby pôsobiace na (napríklad progresívnej progresívnej muskulárnej atrofie, periférneho herniálnej, diskopatie, hrudného centrálneho alebo miechy), syndrómy intervertebrálnej plexu, syndrómy neuropatie (ako diabetickej neuralgiu, glosofaryngeálnu formy ktoré chorôb súvisiacich
Palsy, všetky poškodením, periférneho nervového skleróza, myasténia gravis, choroby nervového systému tiky, bulbárne a retrobulbárne nervu (napríklad poškodenie sluchu ako je vedú k poškodeniu systému (napríklad Guillainov-Barrého súvisiace s AIDS, afekcie retinopatia a tinitus, a retrobulbárna choroby vyvolané optického neuritída, priónmi.
nároku 38, kde neurologická choroba demencia (Alzheimerova choroba) alebo
39. Použití podľa alebo porucha je senilná ·· ···· • · · • · ·
115 ·· ···· • · · • ··· • · • · • e · ·· · ·· · • ·· · • ·· • ·· • ·· ····· iná demencia, amyotrofická laterálna skleróza alebo iná forma chorôb motorických neurónov, Parkinsonova choroba, Huntingtonova choroba, neurologické deficity spojené s mŕvicou, somatické alebo traumatické poškodenia centrálneho alebo periférneho nervového systému (napríklad miechy), periférne neuropatie (buď diabetická alebo nediabetická), roztrúsená skleróza alebo postihnutie sluchu ako je tinitus.
40. Spôsob zahŕňa terapiu zlúčeniny podľa alebo kompozície ktorý účinným množstvom 1 až 32, samotnej, liečby degenerácie neurónov človeka, postihnutého jedinca ktoréhokoľvek z nárokov podlá nároku 33.
41. Spôsob liečby človeka podporujúci regeneráciu neurónov a ich rast, ktorý zahŕňa terapiu postihnutého jedinca účinným množstvom zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 32, samotnej, alebo kompozície podľa nároku 33.
42. Spôsob liečby človeka trpiaceho neurologickou chorobou alebo chorobou ako je neurodegeneratívna choroba, ktorý zahŕňa terapiu postihnutého jedinca účinným množstvom zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 32, samotnej, alebo kompozície podľa nároku 33.
43.
choroba demenciu
Spôsob liečby alebo porucha (Alzheimerova podľa nároku 42, je zo choroba) kde neurologická skupiny zahŕňajúcej senilnú a ďalšie demencie, sklerózu a ďalšie
Parkinsonovu chorobu, periférny deficity choroby ] systém (napríklad cerebella/mozgového kmeňa, syndrómy progresívnej ataxie), amyotrofickú laterálnú motorických neurónov, chorobu, neurologické formy degeneratívnej nervový formy chorôb
Huntingtonovu spojené s mŕtvicou, všetky pôsobiace na centrálny a atrofia ·· ···· • · • ···
116 formy svalovej dystrofie, progresívnej bulbárnej poškodenie (napríklad prolapsovej spondylózu, choroby všetky formy periférnej , trigeminálnu všetky atrofie, alebo traumatické progresívnej muskulárnej atrofie, centrálneho alebo svalovej somatické nervového systému rupturálnej alebo cervikálnu výstupu, tak nediabetickej) periférneho herniálnej, diskopatie, hrudného miechy), syndrómy intervertebrálnej plexu, syndrómy neuropatie (ako diabetickej neuralgiu, glosofaryngeálnu neuralgiu, Bell's s autoimunitným centrálneho r formy ktoré roztrúsená syndróm), dapsonské
Palsy, všetky poškodením, 1 periférneho nervového skleróza, myasténia gravis, choroby nervového systému tiky, bulbárne a retrobulbárne chorôb súvisiacich alebo vedú k poškodeniu systému (napríklad Guillainov-Barrého súvisiace s AIDS, afekcie optického nervu (napríklad retinopatia a retrobulbárna neuritída), poškodenie sluchu ako je tinitus, a choroby vyvolané priónmi.
44. Spôsob liečby podlá nároku 43, kde neurologická choroba alebo porucha je senilná demencia (Alzheimerova choroba) alebo iná demencia, amyotrofická laterálna skleróza alebo iné formy chorôb motorických neurónov, Parkinsonova choroba, Huntingtonova choroba, neurologické deficity spojené s mŕtvicou, somatické alebo traumatické poškodenia centrálneho alebo periférneho nervového systému (napríklad miechy), periférna neuropatia (buď diabetická alebo nediabetická), roztrúsená skleróza alebo postihnutie sluchu ako je tinitus.
45. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej solvátu podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (II) (vrátane polohových izomérov (IIA) tam kde to pripadá do úvahy) uvedeného ďalej, kde X1 znamená 0, S, N(Ci_6alkyl) alebo N(APG), kde APG ·· ···· • ·
117 znamená chrániacu skupinu aminoskupiny, ktorú je možné ľahko odstrániť a získať tak zodpovedajúcu NH zlúčeninu, a L1 znamená vhodnú odštiepiteľnú skupinu ako je Cl, Br, I, SH, SCH3,
SO2CH3,
SO2CF3, OSO2CH3, alebo OSO2CF3, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III) :
kde pokiaľ to nie je uvedené inak, substituenty majú význam podľa nároku 1.
46. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej solvátu podľa nároku 1, kde X znamená 0 alebo S, D znamená 0 a E znamená 0, S, H alebo N (Ci-6alkyl), vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) ·· ···· • ·
118 ·· ···· kde X znamená O alebo S, L2 znamená vhodnú odštiepitelnú skupinu ako je azid, mezylát, tozylát, OH, Cl, Br, I apod., vrátane skupiny COL2 tvoriacej vhodný aktivovaný ester, so zlúčeninou G-E-H alebo jej solou.
47. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo jej solvátu kde X znamená NH, vyznaču reakciu zlúčeniny všeobecného jej nároku 1, že zahŕňa jej j ú c i podľa tým, alebo (IVB) kde
X' znamena (IVA) (IVA) vzorca mezylát, skupinu ako je azid, vrátane skupiny COL2 tvoriacej odštiepitelnú
Br, I apod., ester, so zlúčeninou G-E-H alebo jej soľou.
tozylát, OH, Cl, vhodný aktivovaný
48. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej solvátu podľa nároku 1, kde E znamená CRnR12, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (IV),
119
·· ···· ·· ···· ·· · • · · • • · • • ·· • ··· • • · • • • · • • · • • ·· • ·· ··
(IVA) alebo (IVB) podlá nároku 46 a 47 s organokovovou zlúčeninou všeobecného vzorca MnCR11R12G.
49. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej solvátu podľa nároku 1, kde D znamená S, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca (I) kde D znamená 0 so sírnym nukleofilným prostriedkom.
50. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej solvátu podľa nároku 1, vy z n i sa m , že zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (V) so zlúčeninou všeobecného vzorca (VI) :
kde L3 je vhodná odštiepiteľná skupina ako je Cl, Br, alebo I.
»
51. Zlúčenina všeobecného vzorca (IV) podľa nároku 46 alebo jej soľ.
52. Zlúčenina všeobecného vzorca (IVA) alebo (IVB) podľa
53. Zlúčenina všeobecného vzorca (IVC) alebo (IVD):
nároku 47 alebo jej sol.
120 (IVD) (IVC) alebo jej soľ.
54. Zlúčenina všeobecného vzorca (VII) alebo (VIII):
kde uvedené substituenty majú význam podľa nároku 1, „ alebo jej soľ.
SK70-2001A 1998-07-20 1999-07-01 Fkbp inhibitors SK702001A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9815696.1A GB9815696D0 (en) 1998-07-20 1998-07-20 Heterocyclics
PCT/IB1999/001227 WO2000005231A1 (en) 1998-07-20 1999-07-01 Fkbp inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK702001A3 true SK702001A3 (en) 2001-12-03

Family

ID=10835773

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK70-2001A SK702001A3 (en) 1998-07-20 1999-07-01 Fkbp inhibitors

Country Status (45)

Country Link
US (2) US6166011A (sk)
EP (1) EP1098894B1 (sk)
JP (1) JP3545341B2 (sk)
KR (1) KR20010083130A (sk)
CN (1) CN1315951A (sk)
AP (1) AP2001002045A0 (sk)
AR (1) AR016501A1 (sk)
AT (1) ATE225346T1 (sk)
AU (1) AU756769B2 (sk)
BG (1) BG105249A (sk)
BR (1) BR9912307A (sk)
CA (1) CA2338276C (sk)
CO (1) CO5080761A1 (sk)
CZ (1) CZ2001224A3 (sk)
DE (1) DE69903319T2 (sk)
DK (1) DK1098894T3 (sk)
DZ (1) DZ2848A1 (sk)
EA (1) EA200100051A1 (sk)
EE (1) EE200100043A (sk)
ES (1) ES2183567T3 (sk)
GB (1) GB9815696D0 (sk)
GT (1) GT199900113A (sk)
HK (1) HK1040706A1 (sk)
HN (1) HN1999000101A (sk)
HR (1) HRP20010053A2 (sk)
HU (1) HUP0103020A3 (sk)
ID (1) ID27022A (sk)
IL (1) IL140243A0 (sk)
IS (1) IS5799A (sk)
MA (1) MA26661A1 (sk)
NO (1) NO20010299L (sk)
NZ (1) NZ508839A (sk)
OA (1) OA11586A (sk)
PA (1) PA8477601A1 (sk)
PE (1) PE20000867A1 (sk)
PL (1) PL345705A1 (sk)
PT (1) PT1098894E (sk)
SI (1) SI1098894T1 (sk)
SK (1) SK702001A3 (sk)
TN (1) TNSN99146A1 (sk)
TR (1) TR200100133T2 (sk)
UA (1) UA60368C2 (sk)
WO (1) WO2000005231A1 (sk)
YU (1) YU83100A (sk)
ZA (1) ZA200100229B (sk)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9815696D0 (en) * 1998-07-20 1998-09-16 Pfizer Ltd Heterocyclics
GB9815880D0 (en) * 1998-07-21 1998-09-16 Pfizer Ltd Heterocycles
GB0008939D0 (en) * 2000-04-11 2000-05-31 Glaxo Group Ltd Process for preparing substituted benzimidazole compounds
NZ526708A (en) 2000-11-28 2005-07-29 Wyeth Corp Expression analysis of FKBP nucleic acids and polypeptides useful in the diagnosis and treatment of prostate cancer
US7186518B2 (en) * 2003-11-21 2007-03-06 Dade Behring Inc. Method and composition useful for determining FK 506
WO2009154754A2 (en) 2008-06-17 2009-12-23 Concert Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of deuterated morpholine derivatives
DE102008060549A1 (de) 2008-12-04 2010-06-10 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Wirkstoff-Peptid-Konstrukt zur extrazellulären Anreicherung
TWI534142B (zh) 2011-03-15 2016-05-21 大正製藥股份有限公司 Azole derivatives
EP2705856A1 (en) 2012-09-07 2014-03-12 Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e.V. Compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
CN106138044B (zh) * 2016-07-15 2017-05-03 鲁俊东 一种治疗腰椎间盘突出症的药物

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI91859C (fi) * 1987-06-17 1994-08-25 Eisai Co Ltd Analogiamenetelmä antiallergisena aineena aktiivisen bentsotiatsolijohdannaisen valmistamiseksi
FR2696176B1 (fr) * 1992-09-28 1994-11-10 Synthelabo Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique.
CO4520280A1 (es) * 1993-10-26 1997-10-15 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados de pirrolidina, inhibidores de la bioscientesis de leucotrienos
US5801187A (en) * 1996-09-25 1998-09-01 Gpi-Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters and amides
GB9700597D0 (en) * 1997-01-14 1997-03-05 Sandoz Pharma Uk Organic compounds
US5721256A (en) * 1997-02-12 1998-02-24 Gpi Nil Holdings, Inc. Method of using neurotrophic sulfonamide compounds
GB9815696D0 (en) * 1998-07-20 1998-09-16 Pfizer Ltd Heterocyclics
GB9815880D0 (en) * 1998-07-21 1998-09-16 Pfizer Ltd Heterocycles
US6495549B1 (en) * 1999-07-15 2002-12-17 Pfizer Inc FKBP inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP1098894B1 (en) 2002-10-02
SI1098894T1 (en) 2002-12-31
BR9912307A (pt) 2001-05-02
GB9815696D0 (en) 1998-09-16
US6166011A (en) 2000-12-26
OA11586A (en) 2004-07-26
NO20010299L (no) 2001-03-15
HN1999000101A (es) 2000-11-11
YU83100A (sh) 2003-04-30
NO20010299D0 (no) 2001-01-18
CZ2001224A3 (cs) 2001-08-15
TR200100133T2 (tr) 2001-06-21
HRP20010053A2 (en) 2001-12-31
CA2338276C (en) 2007-01-09
CA2338276A1 (en) 2000-02-03
DZ2848A1 (fr) 2003-12-01
ATE225346T1 (de) 2002-10-15
BG105249A (en) 2001-11-30
HK1040706A1 (zh) 2002-06-21
DE69903319T2 (de) 2003-01-30
US20040058905A1 (en) 2004-03-25
AP2001002045A0 (en) 2001-03-31
PE20000867A1 (es) 2000-08-31
IL140243A0 (en) 2002-02-10
DE69903319D1 (de) 2002-11-07
WO2000005231A1 (en) 2000-02-03
PT1098894E (pt) 2003-02-28
JP2002521381A (ja) 2002-07-16
UA60368C2 (uk) 2003-10-15
ES2183567T3 (es) 2003-03-16
ID27022A (id) 2001-02-22
AU756769B2 (en) 2003-01-23
EE200100043A (et) 2002-06-17
KR20010083130A (ko) 2001-08-31
DK1098894T3 (da) 2002-10-28
EP1098894A1 (en) 2001-05-16
PL345705A1 (en) 2002-01-02
EA200100051A1 (ru) 2001-08-27
TNSN99146A1 (fr) 2005-11-10
MA26661A1 (fr) 2004-12-20
HUP0103020A2 (hu) 2002-05-29
JP3545341B2 (ja) 2004-07-21
IS5799A (is) 2000-12-29
CO5080761A1 (es) 2001-09-25
CN1315951A (zh) 2001-10-03
GT199900113A (es) 2001-01-09
PA8477601A1 (es) 2000-09-29
NZ508839A (en) 2003-01-31
AR016501A1 (es) 2001-07-04
AU4385599A (en) 2000-02-14
ZA200100229B (en) 2002-04-09
HUP0103020A3 (en) 2002-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2997382C (en) Substituted amino triazoles useful as human chitinase inhibitors
AU2003284984B2 (en) Gamma-aminoamide modulators of chemokine receptor activity
DE69910984T2 (de) Heterozyklische verbindungen als inhibitoren der rotamaseaktivität
WO2006102308A2 (en) Beta-lactamyl vasopressin v1b antagonists
SK772001A3 (en) Heterocyclic compounds as inhibitors of rotamase enzymes
AU2003284188A1 (en) Piperidinyl cyclopentyl aryl benzylamide modulators of chemokine receptor activity
AU2002342045C1 (en) Beta-lactamyl vasopressin Vla antagonists
JP2001513749A (ja) ブラジキニン作動薬としてのキノリンおよびベンズイミダゾール誘導体
SK702001A3 (en) Fkbp inhibitors
AU2002342045A1 (en) Beta-lactamyl vasopressin Vla antagonists
DE4429461A1 (de) Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
US20090286797A1 (en) Novel Quinoxaline Derivatives and Their Medical Use
WO2007109098A2 (en) HYDROXY AND KETO-SUBSTITUTED β-LACTAMYL ALKANEDIOIC ACIDS
WO2005035492A1 (en) 3-SUBSTITUTED β-LACTAMYL VASOPRESSIN V1A ANTAGONISTS
US6495549B1 (en) FKBP inhibitors
WO2003014094A2 (de) Heterocyclylarylsulfonamide
MXPA00008623A (es) Compuestos heterociclicos como inhibidores de enzimas rotamasas