DE69910984T2 - Heterozyklische verbindungen als inhibitoren der rotamaseaktivität - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betriff 2-Heteroaryl-pyrrolidin-, -piperidin- und -homopiperidinderivate und Verfahren zur Herstellung dieser Derivate, Zwischenprodukte, die bei der Herstellung dieser Derivate verwendet werden, Zusammensetzungen, die diese Derivate enthalten, und die Verwendung dieser Derivate.
  • Es wurde berichtet, dass das Immunsuppressivum FK-506 das Neuritenausprossen in vitro in neuronalen Zelllinien- und -kulturmodellen fördert (siehe Lyons et al, Pro. Natl. Acad. Sci., 1994, 91, 3191–95 und Snyder et al, Nature Medicine, 1995, 1, 32–37). Die WO-A-96/40140, WO-A-96/40633 und WO-A-97/16190 offenbaren Verbindungen, die neurotrophe Wirksamkeit aufweisen, denen jedoch eine Hemmwirkung auf die Proteinphosphatase Calcineurin fehlt und die daher keine immunsuppressive Wirksamkeit aufweisen.
  • Es wurde in WO-A-96/40140 und WO-A-96/40633 vorgeschlagen, dass die neurotrophe Wirkung dieser Verbindungen zumindest teilweise durch eine hochaffine Wechselwirkung mit den FK-506-Bindungsproteinen, wie FKBP-12 oder FKBP-52, vermittelt wird. Der Mechanismus, durch den diese Wechselwirkung mit Immunophilen des FKBP-Typs zu einer neurotrophen Wirkung führt, ist jedoch derzeit unbekannt. Der Bereich der neurotrophen Wirksamkeit, der durch diese neurotrophische/nichtimmunsuppressive Verbindungsklasse realisiert werden kann, wurde erforscht, und es wurde ermittelt, dass eine Axonregeneration nach einer Zerstörung des Nervus facialis und einer Zerstörung des Nervus ischiadicus bei der Ratte gefördert werden kann. Es wurde auch beobachtet, dass die funktionelle Regeneration von Dopaminneuronen, die durch das Toxin MPTP geschädigt waren, durch die dort offenbarten Verbindungen bei Mäusen gefördert wurde. Ferner wurde berichtet, dass die Wiederherstellung der Nervenbildung im Striatum bei der Ratte durch die dort offenbarten Verbindungen anschließend an eine Verletzung dopaminerger Neuronen durch 6-Hydroxydopamin gefördert wurde (siehe Hamilton & Steiner, Current Pharmaceutical Design, 1997, 3, 405– 428).
  • Es wurde nun ermittelt, dass die vorliegenden Verbindungen neurotrophe Mittel sind, die eine Affinität zu Immunophilinen des FKBP-Typs aufweisen. Insbesondere sind sie starke Inhibitoren der Enzymaktivität und insbesondere der cis-trans-Prolyl-Isomerase-(Rotamase)-Aktivität vom Immunophilinen des FKBP-Typs, insbesondere des Immunophilins FKBP-12. Die vorliegenen Verbindungen hemmen die Proteinphosphatase Calcineurin nicht signifikant und es fehlt ihnen daher jede signifikante immunsuppressive Wirksamkeit.
  • Die vorliegenden Verbindungen mäßigen daher eine Neuronendegeneration und fördern eine Neuronenregeneration und ein Neuronenaussprossen und sie können zur Behandlung von neurologischen Störungen, die durch neurodegenerative Erkrankungen entstehen, oder anderen Störungen, an denen eine Nervenschädigung beteiligt ist, verwendet werden. Die neurologischen Störungen, die behandelt werden können, umfassen senile Demenz (Alzheimer-Krankheit) und andere Demenzkrankheiten, amyotrophische Lateralsklerose und andere Formen motorischer neuronaler Erkrankungen, Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, neurologische Defiziten, die mit einem Schlaganfall verbunden sind, alle Formen degenerativer Erkrankungen, die das zentrale oder periphere Nervensystem beeinflussen (beispielsweise Hirnstammatrophien, Syndrome progressiver Ataxien), alle Formen von Muskeldystrophien, progressiven Muskelatrophien, progressive bulbä re Muskelatrophie, eine physische oder traumatische Schädigung des zentralen oder peripheren Nervensystems (beispielsweise Wirbelsäule), herniierte, gebrochene oder vorgefallene Bandscheibensyndrome, Cervixspondylose, Plexuserkrankungen, Thoraxexkreszenzsyndrome, alle Formen peripherer Neuropathie (sowohl diabetisch als auch nichtdiabetisch), Trigeminusneuralgie, Glossopharyngusneuralgie, Bell-Lähmung, alle Formen von mit Autoimmunerkrankungen in Beziehung stehenden Erkrankungen, die zu einer Schädigung des zentralen oder peripheren Nervensystems führen (beispielsweise multiple Sklerose, Myasthenia gravis, Guillain-Barré-Syndrom), mit AIDS in Beziehung stehende Störungen des zentralen Nervensystems, Diaphenylsulfon-Ticks, bulbäre und retrobulbäre Erkrankungen des Sehnervs (beispielsweise Retinopathien und retrobulbäre Neuritis), Hörstörungen, wie Tinnitus, und Prionenerkrankungen.
  • Vorzugsweise können die vorliegenden Verbindungen zur Behandlung von seniler Demenz (Alzheimer-Krankheit) oder einer anderen Demenz, amyothrophischer Lateralsklerose oder einer anderen Form einer motorischen Neuronenerkrankung, Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, einem mit einem Schlaganfall verbundenen neurologischen Defizit, einer physischen oder traumatischen Schädigung des zentralen oder peripheren Nervensystems (beispielsweise Wirbelsäule), einer peripheren Neurophathie (entweder diabetisch oder nichtdiabetisch), von Multiple Sklerose oder einer Hörstörung, wie Tinnitus, verwendet werden.
  • Durch die vorliegende Erfindung erfolgt die Bereitstellung einer Verbindung er Formel
    Figure 00030001
    oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvats derselben, worin
    R1 eine Heteroarylgruppe aus einem 5- oder 6-gliedrigen Ring bedeutet, die entweder 1, 2, 3 oder 4 Stickstoffheteroatome oder 1 Sauerstoff- oder Schwefelheteroatom und optional 1 oder 2 Stickstoffheteroatome enthält, wobei die Heteroarylgruppe durch ein Ringkohlenstoffatom an das benachbarte Kohlenstoffatom gebunden ist und optional substituiert ist mit 1–3 Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, -X-(C3-C7-Cycloalkyl), -X-Aryl, -X-Het, -X-OH, -X-(C1-C4-Alkoxy), -X-CO2R5, -X-CN und -X-NR3R4;
    R2 H, Phenyl oder C3-C7-Cycloalkyl bedeutet, wobei Phenyl oder Cycloalkyl optional benzo- oder C3-C7-cycloalkylkondensiert sind und optional einschließlich des ankondensierten Benzo- oder Cycloalkylteils substituiert sind mit 1–3 Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -OH, -(C1-C6-Alkylen)OH, Halogen und Halogen (C1-C6-alkylen)-,
    oder R2 eine heterocyclische Gruppe aus einem 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bedeutet, die entweder 1, 2, 3 oder 4 Stickstoffheteroatome oder 1 Sauerstoff- oder Schwefelheteroatom und optional 1 oder 2 Stickstoffheteroatome enthält, wobei die heterocyclische Gruppe gesättigt oder teilweise oder vollständig ungesättigt, optional benzokondensiert und optional einschließlich des ankondensierten Benzoteils substituiert ist mit 1–3 Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen, Halogen (C1-C6-alkylen)- und -CO2R5,
    wobei die R2-Gruppe an W durch ein Kohlenstoffatom oder Heteroatom des mono- oder bicyclischen Rings gebunden ist;
    R3 und R4 beide unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl und -(C1-C6-Alkylen)(C3-C6-cycloalkyl), oder zusammen ein optional O oder NR5 enthaltendes unverzweigtes C3-C6-Alkylen bedeuten;
    R5 H, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, -(C1-C6-Alkylen)(C3-C6-cycloalkyl) oder -(C1-C6-Alkylen)aryl bedeutet;
    A optional durch C1-C6-Alkyl substituiertes unverzweigtes C3-C5-Alkylen bedeutet;
    W eine direkte Bindung, C1-C6-Alkylen oder C2-C6-Alkenylen bedeutet;
    X eine direkte Bindung, C1-C6-Alkylen oder -(C0-C6-Alkylen)-Z-(C0-C6-alkylen)- bedeutet;
    Y SO2, Carbonyl, -CONR5-, -CO.CO-, -CH2CO-, -CS.CO-, -CO.CS- oder -CO.CH(OH)- bedeutet;
    Z O, S, -CR5NR3R4-, -CR5NR5(CO2R5)-, -CR5(Aryl1)-, -NR5-, -NR5CO2-, -CONR5- oder -NR6CO- bedeutet;
    "Aryl" Phenyl bedeutet, das optional substituiert ist mit 1–3 Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -(C1-C6-Alkylen)(C1-C6-alkoxy), Halogen, Halogen (C1-C6- alkylen)-, -NR3R4-, -(C1-C6-Alkylen)NR3R4, -(C1-C6-Alkylen)OH, -O(C1-C6-Alkylen)NR3R4 und -(C1-C6-Alkylen)(phthalimido);
    "Aryl1" Phenyl bedeutet, das optional substituiert ist mit 1–3 Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -(C1-C6-Alkylen)(C1-C6-alkoxy), Halogen und Halogen (C1-C6-alkylen)-; und
    "Het" eine heterocyclische Gruppe aus einem 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bedeutet, die entweder 1, 2, 3 oder 4 Stickstoffheteroatome oder 1 Sauerstoff- oder Schwefelheteroatom und optional 1 oder 2 Stickstoffheteroatome enthält, wobei die heterocyclische Gruppe gesättigt oder teilweise oder vollständig ungesättigt ist, oder "Het" Azetidinyl bedeutet, wobei "Het" optional substituiert ist mit 1–3 Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C7-Cycloalkyl, -(C1-C6-Alkylen)(C1-C6-alkoxy), -(C1-C6-Alkylen)(C3-C7-cycloalkyl), Halogen, Halogen(C1-C6-alkylen)-, -NR3R4, -CO2R5, (C1-C6-Alkylen)aryl und -(C1-C6-Alkylen)NR3R4:
    mit den Vorbehalten, dass
    • (a) die Heteroarylgruppe von R1 nicht mit -(C0-C6-Alkylen)-Z-(C0-alkylen)(-OH oder -C1-C4-alkoxy oder -CN oder -NR3R4) substituiert ist, wenn Z O, S, -NR5-, -NR5CO2- oder -CONR5- bedeutet;
    • (b) wenn W eine direkte Bindung ist, R2 nur H ist, wenn Y -CONR5- bedeutet;
    • (c) wenn A C3-Alkylen ist, Y Sulfonyl ist, W eine direkte Bindung ist und R2 p-Methyl-substituiertes Phenyl ist, dann R1 nicht
      Figure 00070001
      ist;
    • (d) wenn A C4-Alkylen ist, Y Carbonyl ist, W C1-Alkylen ist und R2 H ist, dann R1 nicht
      Figure 00070002
      ist;
    • (e) wenn A C4-Alkylen ist, Y Carbonyl ist, W eine direkte Bindung ist und R2 3-Hydroxyphenyl ist, dann R1 nicht
      Figure 00070003
      ist; und
    • (f) wenn A C3-Alkylen ist, Y Carbonyl ist, W eine direkte Bindung ist und R2 Phenyl ist, dann R1 nicht Furan-2-yl ist.
  • Die Disclaimer (c) bis (f) basieren auf den folgenden Dokumenten: Agr. Biol. Chem. (1971), 35(10), 1572–7; Tetrahedron Lett. (1981), 22(2), 141–4; WO-A-9703973, veröffentlicht am 6. Februar 1997, und Chemical Abstracts, Band 56, Nr. 11, Abstract Nr. 13001g.
  • Mit den genannten Disclaimern (c) bis (f) sind die genannten Verbindungen für Formel (I) neu. Falls jedoch ein oder mehrere breitere Disclaimer zur Zulässigkeit erforderlich sind, können sie auf den folgenden Disclaimern basieren:
    • (c) worin, wenn A C3-Alkylen ist und Y Sulfonyl ist, W eine direkte Bindung ist und R2 substituiertes Phenyl ist, dann R1 nicht ein Diamino-substituiertes Triazin ist (betrifft den genannten Disclaimer (c));
    • (d) worin Y-W-R2 keine C1-C4-Acylgruppe bedeutet, wenn R1 eine optional substituierte Furanylgruppe ist (betrifft die genannten Disclaimer (d) und (f)); und
    • (e) worin R1 nicht ein durch Aryl disubstituiertes Oxazol ist (betrifft den genannten Disclaimer (e)).
  • Durchgängig durch die obigen Definitionen bedeutet "Halogen" Fluor, Chlor, Brom oder Iod, und Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyl-, Alkylen- und Alkinylengruppen, die die erforderliche Zahl von Kohlenstoffatomen enthalten, können, falls nicht anders angegeben, eine nicht-verzweigte oder verzweigte Kette aufweisen.
  • Wenn R3 und R4 zusammengenommen ein unverzweigtes C3-C6-Alkylen, das optional O oder NR5 enthält, bedeuten, kann das Heteroatom entweder an einer Endposition oder an einer Zwischenposition in der unverzweigten C3-C6-Alkylengruppe positioniert sein. Beispiele für derartige -NR3R4-Gruppen umfassen Piperazino und Morpholino.
  • Die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen der Formel (I) umfassen die Säureadditions- und Basesalze derselben.
  • Geeignete Säureadditionssalze werden aus Säuren, die nicht-toxische Salze bilden, gebildet, und Beispiele sind die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Sulfat-, Bisulfat-, Nitrat-, Phosphat-, Hydrogenphosphat-, Acetat-, Maleat-, Fumarat-, Lactat-, Tartrat-, Citrat-, Gluconat-, Succinat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat- und Pamoatsalze.
  • Geeignete Basesalze werden aus Basen, die nicht-toxische Salze bilden, gebildet, und Beispiele sind die Natrium-, Kalium-, Aluminium-, Calcium-, Magnesium-, Zink- und Diethanolaminsalze.
  • Für einen Überblick über geeignete Salze siehe Berge et al, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1–19.
  • Die pharmazeutisch akzeptablen Solvate der Verbindungen der Formel (I) umfassen die Hydrate derselben.
  • Ebenfalls vom vorliegenden Umfang der Verbindungen der Formel (I) umfasst sind polymorphe und radioaktiv markierte Derivate derselben.
  • Eine Verbindung der Formel (I) enthält ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome und daher existieren zwei oder mehrere stereoisomere Formen. Wenn eine Verbindung der Formel (I) eine Alkenyl- oder Alkenylengruppe enthält, kann auch cis(E)- und trans(Z)-Isomerie auftreten. Die vorliegende Erfindung umfasst die individuellen Stereoisomere der Verbindungen der Formel (I) und ggf. die individuellen tautomeren Formen derselben zusammen mit Gemischen derselben.
  • Die Trennung der Diastereomere oder cis- und trans-Isomere kann durch herkömmliche Verfahren, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation, Chromatographie oder HPLC eines stereoisomeren Gemischs einer Verbindung der Formel (I) oder eines geeigneten Salzes oder Derivats derselben erreicht werden. Ein individuelles Enantiomer einer Verbindung der Formel (I) kann auch aus einem entsprechenden optisch reinen Zwischenprodukt oder durch Trennung, beispielsweise durch HPLC, des entsprechenden Racemats unter Verwendung eines geeigneten chiralen Trägers oder durch fraktionierte Kristallisation der diastereomeren Salze, die durch Reaktion des entsprechenden Racemats mit einer geeigneten optisch aktiven Säure oder Base ggf. gebildet wurden, hergestellt werden.
  • Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I'):
    Figure 00100001
    worin R1, R2, A, W und Y wie im vorhergehenden für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind.
  • In den obigen Definitionen einer Verbindung der Formel (I) und (I') sind die folgenden Definitionen zweckmäßig.
  • Zweckmäßigerweise bedeutet R1 Triazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Tetraazolyl, Thiazolyl oder Thiadiazolyl, das an das benachbarte Kohlenstoffatom durch ein Ringkohlenstoffatom gebunden ist und optional substituiert ist mit 1, 2 oder 3 Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C1-C6-Alkyl, -X-Aryl, -X-Het, -X-CO2R5 und -X-NR3R4.
  • Vorzugsweise bedeutet R1 Triazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Tetraazolyl, Triazolyl oder Thiadiazolyl, das an das benachbarte Kohlenstoffatom durch ein Ringkohlenstoffatom gebunden ist und optional substituiert ist mit 1, 2 oder 3 Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C1-C6-Alkyl, -X-Aryl, -X-Het, -X-CO2R5 und -X-NR3R4, worin
    X eine direkte Bindung, C1-C6-Alkylen oder -(C0-C6-Alkylen)-Z-(C0-C6-alkylen)- bedeutet;
    Z O, -CR5NR3R4, -CR5NR5(CO2R5)-, -NR5- oder -NR5CO2- bedeutet;
    "Aryl" Phenyl bedeutet, das optional substituiert ist mit 1–3 Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus -(C1-C6-Alkylen)OH, -(C1-C6-Alkylen)NR3R4, -O-(C1-C6-Alkylen)NR3R4, und –(C1-C6-Alkylen)(phthalimido) und -(C1-C6-Alkylen)OH;
    "Het" Piperidyl, Pyrazinyl, Furyl, Piperazinyl, Pyrimidinyl oder Morpholinyl bedeutet, das optional substituiert ist mit 1–3 -(C1-C6-Alkylen)(C3-C7-cycloalkyl)-, -(C1-C6-Alkylen)arylsubstituenten oder CO2R5, wobei R5 (C1-C6-Alkylen)aryl ist; oder (C1-C6)Alkyl; oder (C1-C6-Alkylen)NR3R4, wobei "Het" Furyl ist,
    R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H und C1-C6-Alkyl oder zusammen ein unverzweigtes C3-C6-Alkylen bedeuten; und
    R5 H oder C1-C6-Alkyl bedeutet.
  • Noch stärker bevorzugt bedeutet R1 1,2,4-Triazolyl, Isoxa zolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl oder 1,3,4-Thiadiazolyl bedeutet, das an das angrenzende Kohlenstoffatom durch ein Ringkohlenstoffatom gebunden ist und optional substituiert ist mit 1, 2 oder 3 Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Methyl, Benzyl, α-(Amino)benzyl, R- oder S-α-(Amino)benzyl, α-(tert-Butoxycarbonylamino)benzyl, Benzylamino, Benzylaminoethyl, Aminomethylphenoxymethyl, Methylaminomethylphenoxymethyl, Dimethylaminomethylphenoxymethyl, Aminomethylphenoxymethyl, Hydroxymethylphenoxymethyl, Benzylaminoethyl, Butoxycarbonylethylpiperazinyl, Benzoaminomethyl, Pyrrolidinylmethylphenoxymethyl, Aminoethoxybenzyl, Pyrazinyl, Cyclopropylmethylpiperidyloxymethyl, Hydroxymethylphenoxymethyl, tert-Butyloxycarbonylpiperazinylethyl, Pyrimidinyl, (S)-α-(Benzyloxycarbonylamino)benzyl, Piperazinoethyl, Phenylcarbonylaminoethyl, Dimethylaminoethyl, Wasserstoff, Phenyl, Phenethyl, Cyclohexylaminophthalimidomethylphenoxymethyl, Piperidyloxymethyl, Benzylpiperidyloxymethyl, Benzylpiperidyloxyethyl, Morpholinomethyl, Benzyloxycarbonylaminoethyl, Amino, Aminoethyl, Benzyloxycarbonylpiperidinyloxymethyl, Methylaminofuranyl oder (R)-α-(Benzyloxycarbonylamino)-benzyl.
  • Noch stärker bevorzugt bedeutet R1
    5-Benzyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl,
    5-(4-[Phthalimidomethyl]phenoxymethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl,
    5-(4-Aminomethylphenoxymethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl,
    5-(4-Dimethylaminomethylphenoxymethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl,
    5-(4-Pyrrolidinomethylphenoxymethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl,
    5-(4-Methylaminomethylphenoxymethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl,
    5-(1-Benzylpiperid-4-yloxymethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl,
    5-(α-[tert-Butoxycarbonylamino]benzyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl,
    5-Morpholinomethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl,
    5-(2-[1-Benzylpiperid-4-yloxy]ethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl,
    5-(1H-Piperid-4-yloxymethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl,
    5-(α-[Amino]benzyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl,
    5-(2-[Benzyloxycarbonylamino]ethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl,
    5-(2-Aminoethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl,
    5-(2-[Benzylamino]ethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl,
    5-(4-[2-Aminoethoxy]benzyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl,
    5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl,
    1H-1,2,4-Triazol-3-yl,
    1-Benzyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl,
    5-Benzyl-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl,
    5-Amino-1,3,4-oxadiazol-2-yl,
    5-Benzylamino-1,3,4-oxadiazol-2-yl,
    3-Methylisoxazol-5-yl,
    5-(Pyrazin-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl,
    5-(R)-[α-(Amino)benzyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl,
    5-(S)-[α-(Amino)benzyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl,
    5-(5-Methylaminofuran-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl,
    5-(1-Benzyloxycarbonylpiperid-4-yloxymethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl,
    5-(1-Cyclopropylmethylpiperid-4-yloxymethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl,
    5-(4-Hydroxymethylphenoxymethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl,
    5-[2-(4-tert-Butoxycarbonylpiperazin-4-yl)ethyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl,
    5-(Pyrimidin-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl,
    5-Methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl,
    5-Benzylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl,
    5-(S)-(α-[Benzyloxycarbonylamino]benzyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl,
    5-(R)-(α-[Benzyloxycarbonylamino]benzyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl,
    5-[2-(4H-Piperazin-1-yl)ethyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl,
    5-[2-(Phenylcarbonylamino)ethyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl,
    5-[2-(Dimethylamino)ethyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl,
    1,2,4-Oxadiazol-3-yl,
    5-Phenyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl,
    2-Benzyl-2H-1,2,3,4-tetraazol-5-yl,
    5-Benzyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl,
    5-[2-(Phenyl)ethyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl,
    5-Methyl-2H-1,2,3,4-tetraazol-5-yl,
    5-Cyclohexylamino-1,3,4-oxadiazol-2-yl,
    5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl,
    3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl,
    5-Methyl-1,3-thiazol-2-yl,
    5-Methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl,
    5-Aminomethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl oder
    2H-1,2,3,4-Tetraazol-5-yl.
  • R1 bedeutet äußerst vorzugsweise
    5-Benzyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl,
    5-(4-[Phthalimidomethyl]phenoxymethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl,
    5-(4-Aminomethylphenoxymethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl,
    5-(4-Dimethylaminomethylphenoxymethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl,
    5-(4-Pyrrolidinomethylphenoxymethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl,
    5-(4-Methylaminomethylphenoxymethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl,
    5-(1-Benzylpiperid-4-yloxymethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl,
    5-(α-[tert-Butoxycarbonylamino]benzyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl,
    5-(2-[1-Benzylpiperid-4-yloxy]ethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl,
    5-(1H-Piperid-4-yloxymethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl,
    5-(α-[Amino]benzyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl,
    5-(2-[Benzylamino]ethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl,
    5-(4-[2-Aminoethoxy]benzyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl,
    5-(Pyrazin-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl,
    5-(R)-[α-(Amino)benzyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl,
    5-(S)-[α-(Amino)benzyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl,
    5-(5-Methylaminofuran-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl,
    5-(1-Benzyloxycarbonylpiperid-4-yloxymethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl,
    5-(1-Cyclopropylmethylpiperid-4-yloxymethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl,
    5-(4-Hydroxymethylphenoxymethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl,
    5-[2-(4-tert-Butoxycarbonylpiperazin-4-yl)ethyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl,
    5-(Pyrimidin-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl,
    5-Benzylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl,
    5-(S)-(α-[Benzyloxycarbonylamino]benzyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl,
    5-[2-(4H-Piperazin-1-yl)ethyl]-1,2,4-oxadiazol-3-y.
  • Üblicherweise ist R2 Phenyl oder C3-C7-Cycloalkyl, wobei das Phenyl oder Cycloalkyl optional substituiert ist mit 1–3 Halogensubstituenten, oder R2 ist eine heterocyclische Gruppe aus einem 5- oder 6-gliedrigen Ring ist, die entweder 1 oder 2 Stickstoffheteroatome oder 1 Sauerstoffheteroatom enthält, wobei die heterocyclische Gruppe gesättigt oder teilweise oder vollständig ungesättigt, optional benzokondensiert und optional einschließlich des ankondensierten Benzoteils mit 1–3 Halogen-, Halogen(C1-C6-alkyl)-, C1-C6-Alkyl-Substituenten substituiert ist, wobei die R2-Gruppe durch ein beliebiges Kohlenstoffatom oder Heteroatom des mono- oder bicyclischen Rings an W gebunden ist.
  • Zweckmäßigerweise ist R2 H, Phenyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, wobei das Phenyl optional mit 1–3 Fluorsubstituenten substituiert ist, oder R2 ist Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl oder Tetrahydrofuranyl, wobei die Imidazolyl- oder Tetrahydrofuranylgruppe optional benzokondensiert und optional einschließlich des ankondensierten Benzoteils mit 1–3 Methyl-, Brom- oder Fluorsubstituenten substituiert ist, wobei die R2-Gruppe durch ein beliebiges Kohlenstoffatom des mono- oder bicyclischen Rings an W gebunden ist.
  • Noch zweckmäßiger ist R2 H, Fluorphenyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Methylimidazolyl, Benzimidazolyl, Furanyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, Brombenzimidazolyl oder Fluorbenzimidazolyl.
  • Vorzugsweise ist R2 H, 4-Fluorphenyl, Cyclohexyl, 1-Methyl-1H-imidazol-4-yl, 1H-Benzo[d]imidazol-2-yl, Tetrahydrofuran-3-yl, Cyclopentyl, Cycloheptyl oder 5-Brom-1H-benzo[d]imidazol-2-yl.
  • Üblicherweise ist W eine direkte Bindung oder C1-C6-Alkylen.
  • Zweckmäßigerweise ist W eine direkte Bindung, Methylen, Ethylen oder 2,2-Dimethyl-1,3-propylen. Vorzugsweise ist W eine direkte Bindung oder Methylen.
  • Zweckmäßigerweise ist Y SO2 oder -CONR5-.
  • Vorzugsweise ist Y SO2 oder -CONH-.
  • Bevorzugte Beispiele für -Y-W-R2 umfassen:
    5-Brom-1H-benzo[d]imidazol-2-yl-sulfonyl,
    1H-Benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl,
    1-Methyl-1H-imidazol-4-ylsulfonyl,
    Tetrahydrofuran-3-ylmethylsulfonyl,
    Cyclohexylmethylsulfonyl,
    4-Fluorphenylsulfonyl,
    N-(2,2-Dimethylprop-1-yl)aminocarbonyl,
    Cyclopentylmethylsulfonyl,
    Cycloheptylmethylsulfonyl,
    1-(Benzyloxycarbonyl)pyrrolidin-3-ylmethylsulfonyl,
    1-(Benzyloxycarbonyl)piperid-3-ylmethylsulfonyl,
    Benzylaminocarbonyl oder Phenethylaminocarbonyl.
  • Stark bevorzugte Beispiele für -Y-W-R2 umfassen:
    5-Brom-1H-benzo[d]imidazol-2-yl-sulfonyl,
    1H-Benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl,
    Cyclohexylmethylsulfonyl,
    4-Fluorphenylsulfonyl,
    N-(2,2-Dimethylprop-1-yl)aminocarbonyl,
    Cyclopentylmethylsulfonyl oder
    Cycloheptylmethylsulfonyl.
  • Zweckmäßigerweise ist A unverzweigtes C3-C4-Alkylen (d.h. 1,3-Propylen oder 1,4-Butylen). Vorzugsweise ist A C4-Alkylen.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R1 1,2,4- oder 1,3,4-Oxadiazol, das an das angrenzende Kohlenstoffatom durch ein Ringkohlenstoffatom gebunden ist, das optional vorzugsweise einfach substituiert ist durch einen der Reste -X-Aryl oder -X-Het, worin X zweckmäßigerweise ausgewählt ist aus -(C0-C2-Alkylen)-Z-(C0-C2-alkylen), vorzugsweise -(C1-Alkylen)-Z-(C0-alkylen), wobei Z -O- ist; oder X eine direkte Bindung oder -(C1-C2-Alkylen) ist; oder X -(C0-Alkylen)-Z-(C0-alkylen) ist, wobei Z -CR5NR3R4 oder
    -CR5NR5(CO2R5) ist, wobei R3 und R4 ausgewählt sind aus H, -(C1-C3-Alkylen), vorzugsweise H, -(C1-C2-Alkylen), und R5 H oder -(C1-C4-Alkylen) oder -(C1-C2-Alkylen) aryl ist; oder X -(C1-C2-Alkylen)-Z-(C1-C2-alkylen)(aryl) ist, wobei Z NR5 ist und R5 H oder -(C1-C2-Alkylen)- ist;
    worin Aryl von -X-Aryl Phenyl, das optional substituiert ist mit 1–3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus -(C1-C3-Alkylen)NR3R4, -(C1-C6-Alkylen)(phthalimido); -O(C1-C3-Alkylen)NR3R4 oder -CO2R5, worin R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, C1-C3-Alkyl oder zusammen unverzweigtes C3-C5-Alkylen bedeuten; und R5 H, C1-C4-Alkyl oder -(C1-C2-Alkylen)aryl ist, bedeutet;
    worin "Het" von -X-Het Piperidinyl, Furyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl oder Piperazinyl, die optional substituiert sind mit -(C1-C3-Alkylen)(-C3-C6-cycloalkyl), -CO2R5, -(C1-C3-Alkylen)NR3R4 oder -(C1-C2-Alkylen)aryl, worin Aryl Phenyl ist und worin R3 und R4 ausgewählt sind aus H, -(C1-C3-Alkylen), vorzugsweise H, -(C1-C2-Alkylen), und R5 H oder -(C1-C4-Alkylen) oder -(C1-C2-Alkylen)aryl ist, bedeutet;
    oder X -(C1-C2-Alkylen)-Z-(C1-C2-alkylen)(aryl), worin Z NR5 ist und R5 H oder -(C1-C2-Alkylen)- ist, bedeutet.
  • Weitere bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind die folgenden:
    1H-Benzo[d]imidazol-2-yl[2S]-2-(5-benzyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1-piperidylsulfon,
    2-[4-(3-[(2S)-1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethoxy)benzyl]-1,3- isoindolindion,
    4-(3-[(2S)-1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethoxy)benzylamin,
    N-[4-(3-[(2S)-1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethoxy)benzyl]-N,N-dimethylamin,
    3-[1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-2-piperidyl]-5-[4-(1-pyrrolidylmethyl)phenoxy]methyl-1,2,4-oxadiazol,
    N-[4-(3-[1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethoxy)benzyl]-N-methylamin,
    4-[3-((2S)-1-[Cyclohexylmethylsulfonyl]-2-piperidyl)-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethoxy]benzylamin,
    5-[(1-Benzyl-4-piperidyl)oxymethyl]-3-[(2S)-1-cyclohexylmethylsulfonyl-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol,
    3-[(2S)-1-Cyclohexylmethylsulfonyl-2-piperidyl]-5-[4-piperidyloxymethyl]-1,2,4-oxadiazol,
    (3-[(2S)-1-Cyclohexylmethylsulfonyl-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl)(phenyl)methylamin,
    5-(3-(25)-1-[(Cyclohexylmethyl)sulfonyl]-2-piperidyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-furyl]methylamin,
    N-(2-(3-[1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl)ethyl)benzylamin,
    2-[4-(3-[1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethyl)phenoxy]ethylamin,
    N-(3-[1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethyl)-N-benzylamin,
    2-[(2S)-2-5-[(4-Piperidyloxy)methyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl-1-piperidyl]sulfonyl-1H-benzo[d]imidazol,
    2-[(2S)-2-[5-([1-(Cyclopropylmethyl)-4-piperidyl]oxymethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-1-piperidyl]sulfonyl-1H-benzo[d]imidazol,
    2-[(2S)-2-(5-Benzyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1- piperidyl]sulfonyl-5-brom-1H-benzo[d]imidazol,
    2-4-[(3-(2S)-1-[(5-Brom-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)sulfonyl]-2-piperidyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methoxy]benzyl-1,3-isoindolindion,
    4-[(3-(2S)-1-[(5-Brom-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)sulfonyl)-2-piperidyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methoxy]benzylamin,
    tert-Butyl-4-[2-(3-(1S)-2-[(cyclohexylmethyl)sulfonyl]-2-piperidyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)ethyl]-1-piperazincarboxylat,
    (R)-(3-{(2S)-1-[(Cyclohexylmethyl)sulfonyl]-2-piperidyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)(phenyl)methylamin,
    (S)-(3-{(2S)-1-[(Cyclohexylmethyl)sulfonyl]-2-piperidyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)(phenyl)methylamin,
    2-({2-[5-(2-Pyrimidinyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-2-piperidyl}sulfonyl)-1H-benzo[d]imidazol,
    Benzyl-4-(3-[(2S)-1-(1H-benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethoxy)-1-piperidincarboxylat,
    (2S)-2-(5-Benzyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1-[(cyclopentylmethyl)sulfonyl]piperidin,
    (2S)-2-(5-Benzyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1-[(cyclohexylmethyl)sulfonyl]piperidin,
    (2S)-2-(5-Benzyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1-[(cycloheptylmethyl)sulfonyl]piperidin,
    tert-Butyl-N-(3-{(2S)-1-(cyclohexylmethyl)sulfonyl-2-piperidyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)(phenyl)methylcarbamat,
    (2S)-2-(5-{2-[(1-Benzyl-4-piperidyl)oxy]ethyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1-[(cyclohexylmethyl)sulfonyl]piperidin,
    {4-{3-{2S-1-[4-Fluorphenyl)sulfonyl]piperidyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methoxy]phenyl}methanol,
    2-(3-{(2S)-1-[4-Fluorphenyl)sulfonyl]piperidyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)pyrazin oder
    1-[2-(3-(1S)-2-[(Cyclohexylmethyl)sulfonyl]-2-piperidyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)ethyl]piperazin.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung erfolgt die Bereitstellung von Verbindungen der Formel (I), die wie oben definiert sind, wobei jedoch der optionale Substituent an R2, wenn R2 eine heterocyclische Gruppe mit einem 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring ist, nicht CO2R5 ist; oder worin der optionale Substituent an der "Aryl"-Gruppe von -X-Aryl oder R5 nicht -(C1-C6-Alkylen)OH ist; oder worin der optionale Substituent an der -X-Het-Gruppe nicht C3-C7-Cylcloalkyl oder -(C1-C6-Alkylen)(C3-C7-cycloalkyl) ist.
  • Spezielle bevorzugte Beispiele der Verbindungen der Formel (I) sind im späteren Abschnitt Beispiele beschrieben.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können unter Verwendung herkömmlicher Verfahren, wie die folgenden zur Erläuterung angegebenen Verfahren, hergestellt werden.
    • 1. Alle Verbindungen der Formel (I) können hergestellt werden durch
    • (a) Reaktion einer Verbindung der Formel:
      Figure 00210001
      worin R1 und A wie im vorhergehenden für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind, mit einer Verbindung der Formel: L1-Y-W-R2 (III) worin R2, W und Y wie im vorhergehenden für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind und L1 eine geeignete abspaltbare Gruppe, beispielweise Fluor, Chlor oder Brom, ist; oder
    • (b) Ringbildung oder Ringschluss einer entsprechenden Struktur mit offenem Ring zu Formel (II), worin der offene Ring einem optional substituierten Heterocyclus R1 entspricht, und anschließende Reaktion mit einer Verbindung der Formel (III), wie im vorhergehenden detailliert angegeben; oder
    • (c) durch Ringbildung oder Ringschluss einer entsprechenden Struktur mit offenem Ring zu Formel (I), worin der offene Ring einem optional substituierten Heterocyclus R1 entspricht.
  • Wenn ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel (II) als Ausgangsmaterial verwendet wird, kann dieses in die freie Base in situ unter Verwendung eines geeigneten Säureakzeptors, beispielsweise Ethyldiisopropylamin, umgewandelt werden.
  • Für alle Definitionen von Y kann L1 Chlor sein, und die Reaktion in Gegenwart eines geeigneten zusätzlichen Säureakzeptors, beispielsweise Ethyldiisopropylamin oder Triethylamin, und in einem geeigneten Lösemittel, beispielsweise Dichlormethan, durchgeführt werden. Wenn Y SO2 ist, kann L1 Fluor sein und die Reaktion unter ähnlichen Bedingungen durchgeführt werden.
  • Wenn Y Carbonyl, -CONR5-, -CO.CO-, -CO.CS- oder -CO.CH(OH)- ist, kann L1 auch eine Gruppe, die ein akti viertes Derivat einer Carbonsäure, beispielsweise einen aktivierten Ester oder Imidazol-1-yl, bildet, sein. Die Reaktion kann unter herkömmlichen Bedingungen durchgeführt werden.
  • Die Zwischenproduktverbindungen der Formel (II) können nach herkömmlichen Verfahren, beispielsweise wenn die Heteroarylgruppe von R1 eine 1,2,4-Oxadiazol-3-yl-Gruppe ist, auf dem in Reaktionsschema 1 angegebenen Weg hergestellt werden. Reaktionsschema 1
    Figure 00240001
    Reaktionsschema 1 (Fortsetzung)
    Figure 00250001
    worin A wie oben für eine Verbindung der Formel (I) definiert ist und R1A eine relevante Gruppe ist, die einem optionalen Substituenten an der Heteroarylgruppe gemäß der vorherigen Definition für R1 für eine Verbindung der Formel (I) entspricht.
  • Ein Salz der Formel (IIA) wird üblicherweise direkt in der Reaktion mit einer Verbindung der Formel (III) verwendet, wo es unter Verwendung eines geeigneten Säureakzeptors, beispielsweise Ethyldiisopropylamin, in situ in die entsprechende freie Base der Formel (II) umgewandelt werden kann.
  • Die Zwischenproduktverbindungen der Formel (III) können nach herkömmlichen Verfahren hergestellt werden.
    • 2. Die Verbindungen der Formel (I), worin Y -CONH- ist und R1, R2, A und W wie im vorhergehenden für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind, können durch Reaktion einer Verbindung der Formel (II), worin R1 und A wie im vorhergehenden für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind, mit einem Isocyanat der Formel: R2-W-NCO (XI)worin R2 und W wie im vorhergehenden für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind, hergestellt werden.
  • Die Reaktion kann in einem geeigneten Lösemittel, beispielsweise Dichlormethan, durchgeführt werden.
  • Die Zwischenproduktverbindungen der Formel (XI) können nach herkömmlichen Verfahren hergestellt werden.
    • 3. Die Verbindungen der Formel (I), worin Y -CONR5- ist und R1, R2, R5, A und W wie im vorhergehenden für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind, können durch Reaktion einer Verbindung der Formel (II), worin R1 und A wie im vorhergehenden für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind, zunächst mit einem geeigneten Carbonylierungsreagens, beispielsweise Phosgen [oder einem Äquivalent desselben (beispielsweise Triphosgen)] oder 1,1'-Carbonyldiimidazol und dann mit einer Verbindung der Formel: R2-W-NHR5 (XII)worin R2, R5 und W wie im vorhergehenden für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind, hergestellt werden, wobei die Reaktion optional in Gegenwart eines geigneten Säureakzeptors, beispielsweise Triethylamin, durchgeführt wird.
  • Die Reaktion kann in einem geeigneten Lösemittel, beispielsweise Dichlormethan, durchgeführt werden.
  • Die Zwischenproduktamine der Formel (XII) können nach herkömmlichen Verfahren hergestellt werden.
    • 4. Die Verbindungen der Formel (I), worin R1 eine optional substituierte 1,2,4-Oxadiazol-3-yl-Heteroarylgruppe ist und R2, A, W und Y wie im vorhergehenden für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind, können durch Ringschluss einer Verbindung der Formel:
      Figure 00270001
      worin R2, A, W und Y wie im vorhergehenden für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind und R1A eine relevante Gruppe ist, die einem optionalen Substituenten an der Heteroarylgruppe gemäß der vorhergehenden Definition für R1 für eine Verbindung der Formel (I) entspricht, hergestellt werden.
  • Die Reaktion kann in einem geeigneten Lösemittel, beispielsweise Xylol oder Pyridin, und bei der Rückflusstemperatur desselben durchgeführt werden.
  • Die Zwischenproduktverbindungen der Formel (XIIA) können nach einem dem zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IX) in Reaktionsschema 1 verwendeten ähnlichen Verfahren durch zunächst die Umwandlung einer Verbindung der Formel (IV) in eine Verbindung der Formel:
    Figure 00280001
    worin R2, A, W und Y wie im vorhergehenden für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind, unter Verwendung eines herkömmlichen Verfahrens und anschließendes Verfolgen des dort angegebenen Wegs hergestellt werden.
    • 5. Die Verbindungen der Formel (I), worin R1 eine optional substituierte 1,3,4-Oxadiazolyl-Heteroarylgruppe ist und R2, A, W und Y wie im vorhergehenden für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind, können durch Ringschluss einer Verbindung der Formel:
      Figure 00280002
      worin R2, A, W und Y wie im vorhergehenden für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind und R1A eine relevante Gruppe ist, die einem optionalen Substituenten an der Heteroarylgruppe gemäß der vorhergehenden Definition für R1 für eine Verbindung der Formel (I) entspricht, hergestellt werden.
  • Die Reaktion kann unter geeigneten Bedingungen, beispielsweise unter Verwendung eines Gemischs von Triphenylphosphin, Iod und Triethylamin in Dichlormethan, durchgeführt werden. Eine Verbindung der Formel (XIV) kann durch Reaktion einer Verbindung der Formel (XIII) mit einer Verbindung der Formel: R1A-CONHNH2 (XV)unter herkömmlichen Dehydratationsbedingungen hergestellt werden.
    • 6. Die Verbindungen der Formel (I), worin R1 eine 1,3,4-Oxadiazolyl-Heteroarylgruppe, die einen optional substituierten Aminosubstituenten (R1B) (wie im vorhergehenden für R1 definiert) trägt, ist und R2, A, W und Y wie im vorhergehenden für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind, können durch Ringschluss einer Verbindung der Formel:
      Figure 00290001
      worin R2, A, W und Y wie im vorhergehenden für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind und R1B ein wie im vorhergehenden definierter relevanter, optional substituierter Aminosubstituent ist, hergestellt werden.
  • Die Reaktion kann unter Verwendung von Quecksilber(II)-oxid in 1,4-Dioxan und bei Rückflusstemperatur durchgeführt werden.
  • Eine Verbindung der Formel (XVI) kann durch Reaktion einer Verbindung der Formel (XIII) zunächst mit einem carboxylgruppenaktivierenden Reagens (beispielsweise 1,1'-Carbonyldiimidazol) und anschließend mit einer Verbindung der Formel: R1BCSNHNH2 (XVII)worin R1B wie im vorhergehenden für dieses Verfahren definiert ist, und unter herkömmlichen Bedingungen hergestellt werden.
    • 7. Die Verbindungen der Formel (I), worin R1 eine optional substituierte 1,3,4-Thiadiazolyl-Heteroarylgruppe ist und R2, A, W und Y wie im vorhergehenden für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind, können durch Reaktion einer Verbindung der Formel (XIV), worin R2, A, W, Y und R1A wie im vorhergehenden für eine Verbindung der Formel (XIV) definiert sind, mit einem Thionisierungsreagens, beispielsweise P4S10 oder Lawesson-Reagens (2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid), in einem geeigneten Lösemittel, beispielsweise Toluol, vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur desselben hergestellt werden.
    • 8. Die Verbindungen der Formel (I), worin R1 eine optional substituierte 1,2,4-Triazol-3-yl-Heteroarylgruppe ist und R2, A, W und Y wie im vorhergehenden für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind, können durch Reaktion einer Verbindung der Formel
      Figure 00310001
      worin R2, A, W und Y wie im vorhergehenden für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind und R10 C1-C9-Alkyl, beispielsweise Methyl oder Ethyl, ist, mit einer Verbindung der Formel: R1ANHNHCHO (XIX)worin R1A eine relevante Gruppe ist, die einem optionalen Substituenten an der Heteroarylgruppe gemäß der vorherigen Definition für R1 für eine Verbindung der Formel (I) entspricht, hergestellt werden.
  • Die Reaktion kann in einem geeigneten Lösemittel, wie einem Gemisch von Toluol und 1,4-Dioxan, und bei der Rückflusstemperatur desselben durchgeführt werden.
  • Eine Verbindung der Formel (XVIII) kann durch Reaktion einer Verbindung der Formel:
    Figure 00310002
    worin R2, A, Y und W wie im vorhergehenden für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind, mit einem Tri(C1-C4-alkyl)oxonium-hexafluorphoshat in Dichlormethan hergestellt werden.
  • Eine Verbindung der Formel (XX) kann gemäß der Beschreibung des obigen Verfahrens (4) oder durch Behandlung einer Verbindung der Formel (XXIV) mit Ammoniak hergestellt werden.
    • 9. Die Verbindungen der Formel:
      Figure 00320001
      worin R2, A, W und Y wie im vorhergehenden für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind und R1C eine relevante Gruppe ist, die einem Substituenten an der Heteroarylgruppe gemäß der vorhergehenden Definition für R1 für eine Verbindung der Formel (I), die an das Ringstickstoffatom durch eine Methylengruppe gebunden ist, entspricht, können durch Alkylierung einer Verbindung der Formel:
      Figure 00320002
      worin R2, A, W und Y wie im vorhergehenden für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind (eine Verbindung der Formel (IB) wird auf dem im obigen Verfahren (8) beschriebenen Weg, d. h. wobei R1A H ist, hergestellt) unter eines entsprechenden Alkylierungsreagens und unter herkömmlichen Bedingungen hergestellt werden. Bei dieser Reaktion können Regioisomere gebildet werden und sie können durch Chromatographie getrennt werden.
    • 10. Die Verbindungen der Formel (I), worin R1 eine optional substituierte 4-(C1-C6-Alkyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl-Heteroarylgruppe ist und R2, A, W und Y wie im vorhergehen den für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind, können durch Reaktion einer Verbindung der Formel:
      Figure 00330001
      worin R2, A, W und Y wie im vorhergehenden für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (XV), worin R1A wie im vorhergehenden für eine Verbindung der Formel (XV) definiert ist, in Gegenwart von Quecksilber(II)-oxid hergestellt werden.
  • Die Reaktion kann in einem geeigneten Lösemittel, beispielsweise 1,4-Dioxan oder Dimethylacetamid, und bei Rückflusstemperatur durchgeführt werden.
  • Eine Verbindung der Formel (XXI) kann unter herkömmlichen Bedingungen, wie in Reaktionsschema 2 angegeben, hergestellt werden. Schema 2
    Figure 00340001
    worin R2, A, W und Y wie im vorhergehenden für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind.
    • 11. Die Verbindungen der Formel (I), worin R1 eine optional 3-substituierte Isoxazol-5-yl-Heteroarylgruppe ist und R2, A, W und Y wie im vorhergehenden für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind, können durch Ringschluss einer Verbindung der Formel:
      Figure 00340002
      worin R2, A, W und Y wie im vorhergehenden für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind, und R1A eine relevante Gruppe ist, die einem optionalen Substituenten an der Heteroarylgruppe gemäß der vorhergehenden Definition für R1 für eine Verbindung der Formel (I) entspricht, hergestellt werden.
  • Die Reakton kann unter Verwendung von Mesylchlorid, Triethylamin und Dichlormethan als Lösemittel durchgeführt werden.
  • Eine Verbindung der Formel (XXIII) kann wie in Reaktionsschema 3 angegeben hergestellt werden. Schema
    Figure 00350001
    worin R2, A, W, Y und R1A für dieses Verfahren wie im vor hergehenden definiert sind.
    • 12. Die Verbindungen der Formel (I), worin R1 eine optional substituierte 1,2,3,4-Tetraazol-5-yl-Heteroarylgruppe ist und R2, A, W und Y wie im vorhergehenden für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind, können nach bekannten Verfahren, beispielsweise durch Reaktion einer Verbindung der Formel (XXV)
      Figure 00360001
      worin R2, A, W und Y wie im vorhergehenden für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind, mit Trimmethylsilylazid und Dibutylzinnoxid hergestellt werden. Die Reaktion kann in einem geeigneten Lösemittel, wie Toluol, und bei der Rückflusstemperatur desselben durchgeführt werden. Verbindungen, wie Formel (XXV), können unter Verwendung eines entsprechenden Alkylierungsreagens und unter herkömmlichen Bedinngungen N-alkyliert werden. Regioisomere können gebildet werden, die durch Standardchromatographieverfahren getrennt werden können.
    • 13. Die Verbindungen der Formel (I), worin R1 eine optional substituierte 1,2,4-Oxadiazol-5-yl-Heteroarylgruppe ist und R2, A, W und Y wie im vorhergehenden für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind, können durch Standardverfahren, beispielsweise eine Wärmebehandlung einer Verbindung der Formel (XXVI):
      Figure 00360002
      worin R2, A, W und Y wie im vorhergehenden für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind, in einem geeigneten Lösemittel, wie Xylol, bei Rückflusstemperatur hergestellt werden. Die Verbindung der Formel (XXVI) kann durch Reaktion einer Verbindung der Formel (XIII) mit einem N1-Hydroxyimidamid, wie N1-Hydroxyethanimidamid, hergestellt werden. Geeignete Reaktionsbedingungenn sind beispielsweise die Gegenwart von Hydroxybenzotriazolhydrat, N-Methylmorpholin und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlord in einem Lösemittel, wie Dichlormethan, bei Raumtemperatur.
    • 14. Es ist klar, dass bestimmte Verbindungen der Formel (I) durch herkömmliche Verfahren, beispielsweise unter Verwendung von standardmäßigen Umwandlungsverfahren für funktionelle Gruppen, in andere Verbindungen der Formel (I) umgewandelt werden können.
  • Alle obigen Reaktionen und Herstellungen neuer Ausgangsmaterialien, die bei den vorhergehenden Verfahren verwendet wurden, sind üblich und entsprechende Reagenzien und Reaktionsbedingungen für deren Eigenschaften oder Herstellung sowie die Verfahren zur Isolierung der gewünschten Produkte sind einem Fachmann unter Bezug auf frühere Literatur und die Beispiele und Herstellungsbeispiele hierfür bekannt.
  • Ein pharmazeutisch akzeptables Salz einer Verbindung der Formel (I) kann durch Zusammenmischen von Lösungen einer Verbindung der Formel (I) und der gewünschten Säure bzw. Base problemlos hergestellt werden. Das Salz kann aus der Lösung ausfallen und durch Filtration gewonnen werden oder durch Abdampfen des Lösemittels gewonnen werden.
  • Die Affinität der Verbindungen der Formel (I) für FKBP-12 kann in vitro in einem gekoppelten kolorimetrischen PPIase-Test unter Verwendung von zu veröffentlichten ähnlichen Verfahren bestimmt werden (siehe beispielsweise J. L. Kofron et al, Biochemistry, 1991, 30, 6127–6134, T. Zarnt et al, Biochem. J. 1995, 305, 159–164, D. A. Holt et al, J. Am. Chem. Soc., 1993, 115, 9925–9938). Bei diesen Verfahren kann die cis-trans-Isomerisierung einer hydrophoben Aminosäure-Prolin-Bindung in einem Tetrapeptidsubstrat (beispielsweise die Phenylalanin-Prolin-Bindung in N-Succinyl-Ala-Phe-Pro-Phe-p-Nitroanilid [Succinyl-AFPF-pNA]) durch Überwachung der Abspaltung von pNA von dem trans-Pro enthaltenden Peptid durch einen Chymotrypsinüberschuss bestimmt werden.
  • Die IC50-Werte (die 50% Hemmung ergebende Konzentration der Verbindung der Formel (I)) wurden unter Verwendung des folgenden Testverfahrens bestimmt. Testpuffer (2,175 ml) (50 mM 4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinethansulfonsäure (HEPES), 100 mM NaCl, 1 mM Dithiothreit (DTT), pH-Wert 8,0) wird auf 10°C in einer Küvette equilibriert. 12,5 μl einer Lösung der vorliegenden Verbindung in DMSO, 250 μl einer 60-mg/ml-Lösung von α-Chymotrypsin in 1 mM wässriger Salzsäure und dann 50 μl einer Lösung von humanem rekombinantem FKBP-12 (4,5 μM) in Testpuffer werden zugegeben und vermischt. Die Reaktion wird durch Zugabe von 12,5 μl einer Lösung von 20 mM Succinyl-AFPF-pNA in DMSO ausgelöst. Die Extinktion bei 390 nM wird 1 min überwacht, wobei alle 0,25 s Daten gewonnen werden. Die Daten werden an eine Gleichung einer Reaktion erster Ordnung unter Ausgleich angepasst und die erhaltene Geschwindigkeitskonstante wird bezüglich der Geschwindigkeit einer unkatalysierten Isomerisierung des Sub strats korrigiert. Die mit verschiedenen Inhibitorkonzentrationen (10 nM bis 100 μM) bestimmte Geschwindigkeitskonstante wird als %-Hemmung der Kontrollgeschwindkeitskonstante ausgedrückt. Der IC50-Wert wird unter Verwendung einer nichtlinearen Kurvenanpassungsroutine der kleinsten Quadrate der sigmoiden Dosis-Ansprechen-Daten abgeschätzt.
  • Der Ki,app-Wert (die scheinbare Hemmkonstante) wurde für die vorliegenden Verbindungen unter Verwendung des im folgenden beschriebenen Testverfahrens bestimmt. Testpuffer (2,175 ml) (50 mM HEPES; 100 mM NaCl, 1 mM DTT, pH-Wert 8,0) wird in einer Küvette auf 10°C equilibriert. 12,5 μl einer Lösung der vorliegenden Verbindung in DMSO, 250 μl einer 60-mg/ml-Lösung von α-Chymotrypsin in 1 mM wässriger Salzsäure und dann 50 μl einer Lösung von humanem rekombinantem FKBP-12 (1,5 μM) in Testpuffer werden zugegeben und vermischt. Die Reaktion wird durch die Zugabe von 12,5 μl einer Lösung von wasserfreiem Succinyl-ALPF-pNA (100 μM Endkonzentration) in einer 400 mM Lösung von LiCl in Trifluorethanol ausgelöst. Die Extinktion bei 390 nM wird 3 min überwacht, wobei alle 0,5 s Daten gewonnen werden. Die Daten werden an eine Gleichung einer Geschwindigkeit erster Ordnung mit Ausgleich angepasst und die Anfangsgeschwindigkeit (v) wird aus der Konzentration von cis(re-Leu-Pro-Bindung)-succinyl-ALPF-pNA bei t0 und der Geschwindigkeitskonstante erster Ordnung bei verschiedenen Inhibitorkonzentrationen (I) berechnet. Die Daten in der Form vInh/vKontrolle v·[I] werden an eine Gleichung zur reversiblen Hemmung einer festen Bindung angepasst, wobei Werte für Ki,app erzeugt werden (siehe J. F. Morrison et al, Comments Mol. Cell Biophys., 1985, 2, 347–368). Diese Analyse wird verwendet, wenn der Ki,app-Wert sich der Konzentration von FKBP-12 im Test (30 mM) nähert. Eine Dixon-Analyse (siehe M. Dixon, Biochem. J. 1953, 55, 170–171) wird zum Erzeugen der Werte von Ki,app für weniger wirksame Verbindungen verwendet.
  • Das gleiche Verfahren wird zum Erzeugen von Ki,app für FKBP52 mit den folgenden Modifikationen verwendet: 40 μl humanes rekombinantes FKBP52 (5,2 μM) ersetzen FKBP12 und es werden 2,185 ml Testpuffer im Test verwendet.
  • Die Verbindungen der Erfindung besitzen Hemmaktivität gegenüber dem FKBP-12-Enyzm. Vorversuche legen nahe, dass die Verbindungen der Erfindung auch Hemmaktivität gegenüber dem FKPB-52-Enzym aufweisen.
  • Die Neuritenaussprossförderungswirkung der Verbindungen der Formel (I) kann in Explantatkulturen von Hinterwurzelganglien von Hühnerembryos bestimmt werden. Hinterwurzelganglien (DRG) werden aseptisch gemäß dem Verfahren von Bray isoliert (siehe "Culturing Nerve Cells", Hrsg. G. Banker und K. Goslin, MIT Press, Cambridge, MA, 1991, S. 119). Die einzelnen Ganglien wurden in Ca2+/Mg2+-freiem Puffer nach Tyrodes auf Eis gehalten, bis eine Zahl von Ganglien gewonnen war. Einzelne Ganglien wurden dann auf mit Kollagen beschichteten 24-Vertiefungen-Kulturplatten, die Neurobasalmedium plus B27-Ergänzungsmittel enthielten, übertragen und bei 37° in einer Atmosphäre von 5% CO2 inkubiert. Die vorliegende Verbindung wurde zugegeben, nachdem die Ganglien 4 h sich anheften gelassen wurden. Die Explantate wurden nach 24 oder 48 h in der Kultur fixiert und mit Coomassieblau angefärbt. Für jede Behandlung wurden 4–6 Ganglien analysiert und punktmäßig bewertet, indem das Ausmaß des Neuritenaussprossens, bezogen auf den Durchmesser des Explantats unter Verwendung von Bildanalyse abgeschätzt wurde. Die vorliegenden Verbindungen wurden mit vorhandenem Nerven wachstumsfaktor (NGF) von 10 ng/ml und ohne diesen getestet und mit dem Aussprossen in Gegenwart von 10 ng/ml Nervenwachstumsfaktor allein verglichen.
  • Ein alternatives System zur Ermittlung der Neuritenaussprossförderungswirkung von FKBP-I2-PPIase-Inhibitoren ist das SH-SY-5Y-Neuroblastom-Modell gemäß der Beschreibung bei P. G. Gold et al, in Exp. Neurol., 1997, 147(2), 269– 278. Die Zellen werden in modifiziertem Eagle-Medium nach Dulbecco (DMEM), das mit 10% Kalbsfötusserum (FCS), 50 U/ml Penicillin, 50 μg/ml Streptomycin ergänzt ist, bei 37 °C in einer Atmosphäre von 7% CO2 gehalten. Die Zellen werden mit 1 × 106 Zellen pro Vertiefung ausplattiert und 5 Tage mit 400 nM Aphidicolin behandelt. Die Zellen werden dann gewaschen und mit NGF mit 10 ng/ml ± verschiedenen Verbindungskonzentrationen 7 Tage behandelt, um zu bestimmen, ob die Verbindungen das Neuritenaussprossen in Gegenwart von suboptimalen NGF-Konzentrationen (und/oder in Abwesenheit von NGF) fördern. Ein Neuritenaussprossen wird unter Verwendung von Bildanalyse bestimmt, wobei die Neuritenlängen in 20 willkürlichen Bereichen ermittelt werden.
  • Die neurotrophe Wirksamkeit der vorliegenden Verbindung kann in vivo unter Verwendung des Modells einer Zerstörung des Nervus ischiadicus bei Ratten als Modell für eine Regeneration peripherer Nerven (siehe P. M. Bridge et al, Experimental Neurology, 1994, 127, 284–290, L. Medinaceli et al, Expl. Neurology, 1982, 77, 634–643, B. G. Gold et al, Restorative Neurology and Neuroscience, 1994, 6, 287–296), der 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin(MPTP)- und 6-Hydroxydopamin-Modelle bei verschiedenen Arten als Modell für die Regeneration bei Parkinson-Krankheit (siehe J. Mokry, Physiol. Res., 1995, 44(3), 143–150) und von Fimbrien- Fornix-Läsionen als Modell für eine Regeneration bei Alzheimer-Krankheit (siehe J. C. Cassel, E. Duconseille, H. Jeltsch und B. Will, Prog. Neurol., 1997, 51, 663–716) bewertet werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können allein verabreicht werden, sie werden jedoch im allgemeinen im Gemisch mit einem geeigneten pharmazeutischen Streckmittel, Verdünnungsmittel oder Träger, die im Hinblick auf den geplanten Verabreichungsweg und die übliche pharmazeutische Praxis gewählt werden, verabreicht.
  • Beispielsweise können die Verbindungen der Formel (I) oral oder sublingual in der Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen, Elixieren, Lösungen oder Suspensionen, die Aromatisierungs- oder Farbmittel enthalten können, zur Applikation mit sofortiger oder gesteuerter Freisetzung verabreicht werden.
  • Diese Tabletten können Streckmittel, wie mikrokristalline Cellulose, Lactose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und Glycin, den Zerfall fördernde Mittel, wie Stärke (vorzugsweise Mais-, Kartoffel- oder Tapiokastärke), Alginsäure und bestimmte komplexe Silicate, und Granulationsbindemittel, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Akaziengummi, enthalten. Ferner können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum eingearbeitet werden.
  • Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können ebenfalls als Füllstoffe in Gelatinekapseln verwendet werden. Bevorzugte Streckmittel im Hinblick darauf umfassen Lactose oder Milchzucker sowie Polyethylenglykole mit hohem Moleku largewicht. Für wässrige Suspensionen und/oder Elixiere können die Verbindungen der Formel (I) mit verschiedenen Süßungs- oder Aromatisierungsmitteln, Farbsusbstanzen oder Farbstoffen, mit Emulgier- und/oder Suspendiermitteln und mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol und Glycerin, und Kombinationen derselben kombiniert werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch parenteral, beispielsweise intravenös, intraperitoneal, intrathekal, intraventrikulär, intrasternal, intrakranial, intramuskulär oder subkutan, verabreicht werden, oder sie können durch Infusionsverfahren verabreicht werden. Sie werden am besten in Form einer sterilen wässrigen Lösung, die andere Substanzen, beispielsweise genügend Salze oder Glucose, um die Lösung mit Blut isotonisch zu machen, enthalten können, verwendet. Die wässrigen Lösungen sollten bei Bedarf geeignet gepuffert sein (vorzugsweise auf einen pH-Wert von 3 bis 9). Die Herstellung geeigneter parenteraler Formulierungen unter sterilen Bedingungen wird durch einem Fachmann bekannte pharmazeutische Standardverfahren ohne weiteres erreicht.
  • Zur oralen und parenteralen Verabreichung an humane Patienten beträgt die Tagesdosismenge der Verbindungen der Formel (I) üblicherweise 1 μg/kg bis 25 mg/kg (in Einzel- oder Teildosen).
  • Daher können Tabletten oder Kapseln der Verbindung der Formel (I) 0,05 mg bis 1,0 g der aktiven Verbindung zur ggf. einzigen oder 2- oder mehrmaligen Verabreichung enthalten. Der Arzt bestimmt in jedem Fall die tatsächliche Dosierung, die für einen individuellen Patienten am geeignetsten ist, und sie variiert mit dem Alter, Gewicht und dem Ansprechen des entsprechenden Patienten. Die obigen Dosierungen sind Beispiele für den durchschnittlichen Fall. Es können natürlich einzelne Fälle vorkommen, bei denen höhere oder niedrigere Dosisbereiche notwendig sind, und diese liegen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch intranasal oder durch Inhalation verabreicht werden oder sie werden günstigerweise in Form einer Inhalationsvorrichtung von trockenem Pulver oder eine Aerosolspraygabe aus einem Druckbehälter oder einer Vernebelungsvorrichtung unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, beispielsweise Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, ein Hydrofluoralkan, wie 1,1,1,2-Tetrafluorethan (HFA 134A [Handelsbezeichnung]) oder 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan (HFA 227EA [Handelsbezeichnung]), Kohlendioxid oder eines anderen geeigneten Gases geliefert. Im Falle eines Aerosols unter Druck kann die Dosierungseinheit durch Anbringen eines Ventils zur Abgabe einer abgemessenen Menge bestimmt werden. Der Druckbehälter oder die Vernebelungsvorrichtung kann eine Lösung oder Suspension der aktiven Verbindung, beispielsweise unter Verwendung eines Gemischs von Ethanol und dem Treibmittel als Lösemittel, die zusätzlich ein Gleitmittel, beispielsweise Sorbitantrioleat, enthalten kann, enthalten. Kapseln und Patronen (die beispielsweise aus Gelatine bestehen) zur Verwendung in einer Inhaliervorrichtung oder Aufziehvorrichtung können so formuliert sein, dass sie ein Pulvergemisch aus einer Verbindung der Formel (I) und einer geeigneten Pulvergrundlage, wie Lactose oder Stärke, enthalten.
  • Aerosol- oder Trockenpulverformulierungen sind vorzugsweise so angeordnet, dass jede abgemessene Dosis oder ein entsprechender "Sprühstrahl" 20 μg bis 20 mg einer Verbindung der Formel (I) zur Abgabe an den Patienten enthält. Die Gesamttagesdosis bei einem Aerosol ist im Bereich von 20 μg bis 20 mg, das in einer Einzeldosis oder üblicherweise in Teildosen während des Tages verabreicht wird.
  • Alternativ können die Verbindungen der Formel (I) in der Form von Suppositorien oder Pessarien verabreicht werden, oder sie können topisch in Form einer Lotion, Lösung, Creme, Salbe oder eines stäubenden Puders appliziert werden. Die Verbindungen der Formel (I) können auch unter Verwendung eines Hautpflasters transdermal verabreicht werden. Sie können auch auf dem Weg über das Auge, insbesondere zur Behandlung neurologischer Erkrankungen des Auges verabreicht werden.
  • Zur ophthalmologischen Verwendung können die Verbindungen als mikronisierte Suspensionen in isotonischer steriler Kochsalzlösung mit eingestelltem pH-Wert oder vorzugsweise als Lösungen in isotonischer steriler Kochsalzlösung mit eingestelltem pH-Wert optional in Kombination mit einem Konservierungsmittel, wie Benzylalkoniumchlorid, formuliert werden. Alternativ können sie in einer Salbe, wie Vaseline, formuliert werden.
  • Zur topischen Applikation auf die Haut können die Verbindungen der Formel (I) als eine geeignete Salbe, die die wirksame Verbindung suspendiert oder gelöst in beispielsweise einem Gemisch von einem oder mehreren der folgenden Bestandteile: Mineralöl, flüssige Vaseline, weiße Vaseline, Propylenglykol, Polyoxyethylenpolyoxypropylenverbindung, Emulgierwachs und Wasser formuliert werden. Alternativ kön nen sie als geeignete Lotion oder Creme suspendiert oder gelöst in beispielsweise einem Gemisch von einem oder mehreren der folgenden Bestandteile: Mineralöl, Sorbitanmonostearat, Polyethylenglykol, Paraffinöl, Polysorbate 60, Cetylesterwachs, Cetearylalkohol, 2-Octyldodecanol, Benzylalkohol und Wasser formuliert werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch zusammen mit anderen neutrophen Mitteln, wie dem neutrophen Wachstumsfaktor (NGF), Glia-Wachstumsfaktor, Hirn-Wachstumsfaktor, ciliären neurotrophen Faktor und/oder Neutrophin-3, verabreicht werden. Die Dosierungsmenge des neurotrophen Mittels hängt von der neurotrophen Wirksamkeit der Kombination und dem verwendeten Verabreichungsweg ab.
  • Es ist auch anzumerken, dass alle Bezugnahmen auf eine Behandlung hierbei eine kurative, palliative und prophylaktische Behandlung umfassen.
  • Daher erfolgt durch die vorliegende Erfindung die Bereitstellung von:
    • (i) einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat derselben zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Streckmittel, Verdünnungsmittel oder Träger umfasst;
    • (ii) einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder einer pharmazeutisch akzeptablen Zusammensetzung derselben zur Verwendung als Medikament;
    • (iii) der Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder einer pharmazeutisch akzeptablen Zusammensetzung derselben zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von neuronaler Degeneration;
    • (iv) der Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder einer pharmazeutisch akzeptablen Zusammensetzung derselben zur Herstellung eines Medikaments zur Förderung von neuronaler Regeneration und Exkreszenz bzw. Aussprossen; (v) der Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder einer pharmazeutisch akzeptablen Zusammensetzung derselben zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer neurologischen Erkrankung oder Störung, wie einer neurodegenerativen Erkrankung;
    • (vi) der Verwendung wie in (v), wobei die neurologische Erkrankung oder Störung ausgewählt ist aus der Gruppe von seniler Demenz (Alzheimer-Krankheit) und anderen Demenzkrankheiten, amyotrophischer Lateralsklerose und anderen Formen motorischer neuronaler Erkrankungen, Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, neurologischen Defiziten, die mit einem Schlaganfall verbunden sind, allen Formen degenerativer Erkrankungen, die das zentrale oder periphere Nervensystem beeinflussen (beispielsweise Hirnstammatrophien, Syndrome progressiver Ataxien), allen Formen von Muskeldystrophien, progressiven Muskelatrophien, progressiver bulbärer Muskelatrophie, einer physischen oder traumatischen Schädigung des zentralen oder peripheren Nervensystems (beispielsweise Wirbelsäule), herniierten, gebrochenen oder vorgefallenen Bandscheibensyndromen, Cervixspondylose, Plexuserkrankungen, Thoraxexkreszenzsyndromen, allen Formen peripherer Neuropathie (sowohl diabetisch als auch nichtdiabetisch), Trigeminusneuralgie, Glossopharyngusneuralgie, Bell-Lähmung, allen Formen von mit Autoimmunerkrankungen in Be ziehung stehenden Erkrankungen, die zu einer Schädigung des zentralen oder peripheren Nervensystems führen (beispielsweise multiple Sklerose, Myasthenia gravis, Guillain-Barre-Syndrom), mit AIDS in Beziehung stehenden Störungen des Nervensystems, Diaphenylsulfon-Ticks, bulbäre und retrobulbäre Erkrankungen des Sehnervs (beispielsweise Retinopathien und retrobulbäre Neuritis), Hörstörungen, wie Tinnitus, und Prionenerkrankungen;
    • (vii) der Verwendung wie bei (vi), wobei die neurologische Erkrankung oder Störung senile Demenz (Alzheimer-Krankheit) oder eine andere Demenz, amyotrophische Lateralsklerose oder eine andere Form einer motorischen neuronalen Erkrankung, Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, ein neurologisches Defizit, das mit einem Schlaganfall verbunden ist, eine physische oder traumatische Schädigung des zentralen oder peripheren Nervensystems (beispielsweise Wirbelsäule), eine periphere Neuropathie (entweder diabetisch oder nichtdiabetisch), multiple Sklerose oder eine Hörstörung, wie Tinnitus, ist;
    • (viii) eines Verfahrens zur Behandlung eines Menschen zur Behandlung einer neuronalen Degeneration, das das Behandeln des Menschen mit einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder mit einem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Solvat oder einer pharmazeutisch akzeptablen Zusammensetzung derselben umfasst;
    • (ix) eines Verfahrens zur Behandlung eines Menschen zur Förderung von neuronaler Regeneration und Exkreszenz, das das Behandeln des Menschen mit einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder mit einem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Solvat oder einer pharmazeutisch akzeptablen Zusammensetzung derselben umfasst;
    • (x) eines Verfahrens zur Behandlung eines Menschen zur Behandlung einer neurologischen Erkrankung oder Störung, wie eine neurodegenerative Erkrankung, das das Behandeln des Menschen mit einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder mit einem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Solvat oder einer pharmazeutisch akzeptablen Zusammensetzung derselben umfasst;
    • (xi) eines Verfahrens wie in (x), wobei die neurologische Erkrankung oder Störung ausgewählt ist aus der Gruppe von von seniler Demenz (Alzheimer-Krankheit) und anderen Demenzkrankheiten, amyotrophischer Lateralsklerose und anderen Formen motorischer neuronaler Erkrankungen, Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, neurologischen Defiziten, die mit einem Schlaganfall verbunden sind, allen Formen degenerativer Erkrankungen, die das zentrale oder periphere Nervensystem beeinflussen (beispielsweise Hirnstammatrophien, Syndrome progressiver Ataxien), allen Formen von Muskeldystrophien, progressiven Muskelatrophien, progressiver bulbärer Muskelatrophie, einer physischen oder traumatischen Schädigung des zentralen oder peripheren Nervensystems (beispielsweise Wirbelsäule), herniierten, gebrochenen oder vorgefallenen Bandscheibensyndromen, Cervixspondylose, Plexuserkrankungen, Thoraxexkreszenzsyndromen, allen Formen peripherer Neuropathie (sowohl diabetisch als auch nichtdiabetisch), Trigeminusneuralgie, Glossopharyngusneuralgie, Bell-Lähmung, allen Formen von mit Autoimmunerkrankungen in Beziehung stehenden Erkrankungen, die zu einer Schädigung des zentralen oder peripheren Nervensystems führen (beispielsweise multiple Sklerose, Myasthenia gravis, Guillain-Barre-Syndrom), mit AIDS in Beziehung stehenden Störungen des Nervensystems, Diaphenylsulfon-Ticks, bulbäre und retrobulbäre Erkrankungen des Sehnervs (beispielsweise Retinopathien und retrobulbäre Neuritis), Hörstörungen, wie Tinnitus, und Prionenerkrankungen;
    • (xii) eines Verfahrens wie in (xi), wobei die neurologische Erkrankung oder Störung senile Demenz (Alzheimer-Krankheit) oder eine andere Demenz, amyotrophische Lateralsklerose oder eine andere Form einer motorischen neuronalen Erkrankung, Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, ein neurologisches Defizit, das mit einem Schlaganfall verbunden ist, eine physische oder traumatische Schädigung des zentralen oder peripheren Nervensystems (beispielsweise Wirbelsäule), eine periphere Neuropathie (entweder diabetisch oder nichtdiabetisch), multiple Sklerose oder eine Hörstörung, wie Tinnitus, ist; und
    • (xiii) der hier beschriebenen neuen Zwischenprodukte.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der Formel (I). Das Softwareprogramm ACD/IUPAC Pro wurde als Grundlage zur Bezeichnung der hergestellten Verbindungen verwendet.
  • Beispiel 1 1H-Benzo[d]imidazol-2-yl-[(2S)-2-(5-benzyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1-piperidyl]sulfon
    Figure 00500001
  • Ethyldiisopropylamin (383 μl) wurde zu einem Gemisch von 5-Benzyl-3-[(2S)-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-hydrochlorid (279,8 mg) [siehe Herstellungsbeispiel 7] und 1H-Benzo[d]imidazol-2-sulfonylchlorid (325 mg) [siehe Herstel lungsbeispiel 8] in Dichlormethan (5 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt und danach wurde das Gemisch mit Dichlormethan verdünnt und mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösemittel befreit. Der Rückstand wurde auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittelgradienten, der, bezogen auf das Volumen von 0 : 100 auf 20 : 80 Ethylacetat : Hexan geändert wurde, chromatographiert, wobei das Produkt als weißer Feststoff erhalten wurde. Dieser Feststoff wurde in Dichlormethan gelöst und das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei 1H-Benzo[d]imidazol-2-yl-[(2S)-2-(5-benzyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1-piperidyl]sulfon (245 mg) als weisser Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 10,80 (1H, s), 7,80 (1H, s), 7,40–7,10 (8H, m), 5,50 (1H, m), 3,95 (1H, d), 3,85 (2H, q), 3,20 (1H, m), 2,25 (1H, d), 2,05 (1H, m), 1,80–1,50 (4H, m) ppm.
    MS (Massenspektrometrie): 424 (MH+).
    Analyse: Gefunden C, 58,07; H, 4,97; N, 15,81; C21H21N5O3S·0,6 H2O erfordert C, 58,08; H, 5,15; N, 16,13%.
    Drehung: [α]D 25 = –56,37° (c = 0,1, Methanol).
  • Beispiele 2–8
  • Die Verbindungen der folgenden tabellenmässig angegebenen Beispiele (Tabelle 1) der allgemeinen Formel:
    Figure 00510001
    wurden nach einem zu Beispiel 1 ähnlichen Verfahren unter Verwendung des entsprechenden Sulfonylchlorids und von 5-Benzyl-3-[(2S)-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-hydrochlorid [siehe Herstellungsbeispiel 7] hergestellt.
  • Tabelle 1
    Figure 00520001
  • Figure 00530001
  • Figure 00540001
  • Beispiel 9 N1-Neopentyl-((2S)-2-(5-benzyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl))-1-piperidincarboxamid
    Figure 00550001
  • Triphosgen (45 mg) in Dichlormethan (2 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 5-Benzyl-3-[(2S)-2-piperidyl)-1,2,4-oxadiazol-hydrochlorid (140 mg) [siehe Herstellungsbeispiel 7] und Triethylamin (139 ml) in Dichlormethan (2 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von Neopentylamin (78 mg) und Triethylamin (70 μl) in Dichlormethan wurde zu dem Gemisch gegeben und 18 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Dichlormethan und Wasser verdünnt, die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösemittel befreit. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatrographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittelgradienten, der von, bezogen auf das Volumen 90 : 10 bis 83 : 17 Hexan : Ethylacetat geändert wurde, chromatographiert, wobei N1-Neopentyl-((2S)-2-(5-benzyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl))-1-piperidincarboxamid (66 mg) als klares Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,30 (5H, s), 5,50 (1H, s), 4,80 (1H, s), 4,20 (2H, s), 3,70 (1H, d), 3,20–3,00 (3H, m), 2,25 (1H, d), 1,90 (1H, m), 1,70–1,40 (4H, m), 0,90 (9H, s).
    Drehung: [α]D 25 = –43,41° (c = 0,1, Methanol).
    Analyse: Gefunden C, 66,95; H, 7,99; N, 15,18; C20H28N4O2·0,2 H2O erfordert C, 66,71; H, 7,95; N, 15,56%.
  • Beispiel 10 2-[4-(3-[(2S)-1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethoxy)benzyl]-1,3-isoindolindion
    Figure 00560001
  • Die Titelverbindung wurde durch ein zum Beispiel 1 ähnliches Verfahren aus 2-[4-(3-[(2S)-2-Piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethoxy)benzyl]-1,3-isoindolindion hydrochlorid [siehe Herstellungsbeispiel 15] und 1H-Benzo[d]imidazol-2-sulfonylchlorid [siehe Herstellungsbeispiel 8] hergestellt, wobei 2-[4-(3-[(2S)-1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethoxy)benzyl]-1,3-isoindolindion (956 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,85 (2H, m), 7,75 (2H, m), 7,70 (2H, bs), 7,40 (2H, d), 7,30 (2H, d), 6,80 (2H, d), 5,60 (1H, d), 4,80 (4H, 2×d), 4,00 (1H, d), 3,20 (1H, t), 2,30 (1H, d), 2,10 (1H, m), 1,80–1,40 (4H, m).
    Analyse: Gefunden C, 59,04; H, 4,60; N, 13,24; C30H26N6O6S·0,3 EtOAc·0,5 H2O erfordert C, 59,10; N, 4,67; N, 13,25% (EtOAc = Ethylacetat).
    [α]D 25 = –46° (c = 0,1, Methanol).
  • Beispiel 11 4-(3-[(25)-1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethoxy)benzylamin
    Figure 00570001
  • 2-[4-(3-[(2S)-1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethoxy)benzyl]-1,3-isoindolindion (885 mg) [siehe Beispiel 10] wurde zu einer Lösung von 33 Gew.-% Methylamin in Ethanol (2,2 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 h bei Raumtemperatur gerührt und danach wurde das Lösemittel unter vermindertem Druck entfernt. Der entstandene Feststoff wurde in einer 1 N wässrigen Salzsäurelösung und Dichlormethan gelöst. Die wässrige Schicht wurde dann abgetrennt und mit einer 0,88 wässrigen Ammoniaklösung auf einen pH-Wert von 12 basisch gemacht. Das Gemisch wurde dann mit Ethylacetat extrahiert, die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei 4-(3-[(2S)-1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethoxy)benzylamin (369 mg) als weisser Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ: 7,60 (2H, d), 7,35 (2H, d), 7,20 (2H, d), 7,00 (2H, d), 5,40 (1H, s), 5,20 (2H, q), 3,90 (1H, d), 3,80 (2H, s), 3,20 (3H, bs), 1,90 (1H, d), 1,80 (1H, m), 1,50 (2H, t), 1,30 (2H, m).
    Analyse: Gefunden C, 55,91; H, 5,10; N, 17,68; C22H29N6O6S·0,1 H2O erfordert C, 56,18; H, 5,19; N, 17,87%.
    [α]D 25 = –54° (c = 0,1, Methanol).
  • Beispiel 12 N-[4-(3-[(2S)-1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethoxy)benzyl]-N,N-dimethylamin
    Figure 00590001
  • Formaldehyd (37gew.-%ige wässrige Lösung) (65 μl) und anschließend Natriumtriacetoxyborhydrid (170 mg) wurden zu einer Lösung von 4-(3-[(25)-1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethoxy)benzylamin (75 mg) [siehe Beispiel 11] in Acetonitril (2 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt und danach wurde Eisessig zugegeben, bis die Lösung einen pH-Wert von 7,0 aufwies. Das Gemisch wurde dann mit Dichlormethan verdünnt und mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösemittel befreit. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittel gereinigt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,70 (2H, m), 7,40 (2H, d), 7,25 (2H, d), 6,80 (2H, d), 5,60 (1H, d), 4,90 (2H, q), 4,00 (1H, d), 3,40 (2H, s), 3,20 (1H, m), 2,40 (1H, d), 2,20 (6H, s), 2,16 (1H, m), 1,80 (1H, m), 1,30 (1H, m), 0,90 (2H, m).
    Drehung: [α]D 25 = –48,41° (c = 0,1, Methanol).
    Analyse: Gefunden C, 58,15; H, 6,01; N, 16,02; C24H28N6O4S·0,2 Hexan·0,5 H2O erfordert C, 58,07; H, 5,84; N, 16,12%.
  • Beispiel 13 3-[1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-2-piperidyl]-5-[4-(1-pyrrolidylmethyl)phenoxy]methyl-1,2,4-oxadiazol
    Figure 00600001
  • Pyrrolidin (19 μl) wurde zu einer Lösung von 4-(3-[1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethoxy)benzaldehyd (85 mg) [siehe Herstellungsbeispiel 22] in Tetrahydrofuran (10 ml) gegeben. Natriumtriacetoxyborhydrid (64 mg) und anschließend Eisessig (11,5 μl) wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 6 h unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Natriumtriacetoxyborhydrid (21 mg) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 56 h ge rührt und danach wurde das Lösemittel unter vermindertem Druck entfernt. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittelgradienten, der, bezogen auf das Volumen von 97,5 : 2,5 : 0,25 auf 95 : 5 : 0,5 Dichlormethan : Methanol : 0,88 wässrige Ammoniaklösung geändert wurde, chromatographiert, wobei 3-[1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-2-piperidyl]-5-[4-(1-pyrrolidylmethyl)phenoxy]methyl-1,2,4-oxadiazol (90 mg) als weisser Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,70 (2H, s), 7,40 (2H, m), 7,30 (2H, m), 6,80 (2H, m), 5,60 (1H, d), 4,90 (2H, q), 4,00 (1H, d), 3,60 (2H, s), 3,20 (1H, m), 2,60 (4H, bs), 2,30 (1H, d), 2,00–0,95 (8H, m).
    Analyse: Gefunden C, 59,24; H, 5,94; N, 15,10; C26H30N6O4S·H2O·0,3 Hexan erfordert C, 59,20; H, 6,04; N, 14,90%.
  • Beispiel 14 N-[4-(3-[1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethoxy)benzyl]-N-methylamin
    Figure 00610001
  • Die Titelverbindung wurde nach einem zu Beispiel 13 ähnlichen Verfahren aus 4-(3-[1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethoxy)benzaldehyd [siehe Herstellungsbeispiel 22] und Methylaminhydrochlorid hergestellt, wobei N-[4-(3-[1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethoxy)benzyl]-N-methylamin als weisser Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,70 (2H, bs), 7,40 (2H, m), 7,30 (2H, m), 6,80 (2H, m), 5,60 (1H, d), 4,90 (2H, q), 4,00 (1H, d), 3,75 (2H, s), 3,20 (1H, m), 2,50 (3H, s), 2,40–2,00 (4H, m), 1,80 (2H, m).
    Analyse: Gefunden C, 54,74; H, 5,50; N, 15,56; C23H26N6O4S·H2O·0,2 CH2Cl2·0,2 Hexan erfordert C, 54,97; H, 5,60; N, 15,76%.
  • Beispiel 15 4-[3-((2S)-1-[Cyclohexylmethylsulfonyl]-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethoxy]benzylamin
    Figure 00620001
  • Die Titelverbindung wurde nach einem zu Beispiel 11 ähnlichen Verfahren aus 2-[4-(3-[(2S)-1-Cyclohexylmethylsulfonyl-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethoxy)benzyl]-1,3-isoindolindion [siehe Herstellungsbeispiel 23] und Methylamin hergestellt. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittelgradienten, der, bezogen auf das Volumen von 100 : 0 : 0 auf 90 : 10 : 1 Dichlormethan : Methanol : 0,88 wässrige Ammoniaklösung geändert wurde, gereinigt, wobei 4-[3-((2S)-1-[Cyclohexylmethylsulfonyl]-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethoxy]benzylamin als farbloses Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,30 (2H, d), 7,00 (2H, d), 5,40 (1H, d), 3,85 (2H, s), 3,80 (1H, d), 3,20 (1H, m), 2,90 (2H, m), 2,30 (1H, d), 2,00–1,00 (18H, m).
    Genaue MS: 449,2216 (MH+).
  • Beispiel 16 5-[(1-Benzyl-4-piperidyl)oxymethyl]-3-[(25)-1-cyclohexylmethylsulfonyl-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol
    Figure 00630001
  • Die Verbindung von Herstellungsbeispiel 29 (464 mg) wurde in Pyridin (5 ml) gelöst und 18 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Reaktonsgemisch wurde dann gekühlt und das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösemittel befreit. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittelgradienten, der, bezogen auf das Volumen von 99 : 0,4 : 0,2 auf 93 : 7 : 1 Dichlormethan : Methanol : 0,88 wässrige Ammoniaklösung geändert wurde, gereinigt, wobei 5-[(1-Benzyl-4-piperidyl)oxymethyl]-3-[((2S)-1-cyclohexylmethylsulfonyl-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol (357 mg) als gelbes Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,30 (5H, m), 5,30 (1H, d), 4,80 (2H, s), 3,80 (1H, d), 3,55 (1H, m), 3,50 (2H, s), 3,20 (1H, m), 2,90 (2H, m), 2,75 (2H, m), 2,20 (3H, m), 2,00 (6H, m), 1,70 (8H, m), 1,50–1,00 (6H, m).
    Analyse: Gefunden C, 62,53; H, 7,84; N, 10,82; C27H40N4O4S erfordert C, 62,76; H, 7,80; N, 10,84.
  • Beispiele 17–22
  • Die Verbindungen der folgenden tabellenmässig angegebenen Beispiele (Tabelle 2) der allgemeinen Formel:
    Figure 00640001
    wurden nach einem zu Beispiel 16 ähnlichen Verfahren aus den entsprechenden Hydroxyamidinderivaten und Pyridin hergestellt.
  • Tabelle 2
    Figure 00650001
  • Tabelle 2 (Fortsetzung)
    Figure 00660001
  • Tabelle 2 (Fortsetzung)
    Figure 00670001
  • Beispiel 23 3-[(2S)-1-Cyclohexylmethylsulfonyl-2-piperidyl]-5-[4-piperidyloxymethyl]-1,2,4-oxadiazol
    Figure 00670002
  • α-Chlorethylchlorformiat (95 μl) wurde zu einer Lösung von 5-[(1-Benzyl-4-piperidyl)oxymethyl]-3-[(2S)-1-cyclohexylmethylsulfonyl-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol (325 mg) [siehe Beispiel 16] in Dichlormethan (20 ml) bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 h gerührt und danach wurde das Dichlormethan unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in Methanol gelöst. Das Gemisch wurde dann 2 h unter Rückflusskühlung erhitzt, unter vermindertem Druck vom Lösemittel befreit, und der Rückstand wurde zwischen Diethylether und einer 2 N wässrigen Salzsäurelösung verteilt. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit Diethylether gewaschen und dann mit Natriumhydrogencarbonat neutralisert (pH-Wert 7). Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösemittel befreit, wobei 3-[(2S)-1-Cyclohexylmethylsulfonyl-2-piperidyl]-5-[4-piperidyloxymethyl]-1,2,4-oxadiazol (170 mg) als braunes Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 5,30 (1H, d), 4,80 (2H, s), 3,80 (1H, d), 3,60 (1H, m), 3,25 (1H, m), 3,15 (2H, m), 2,90 (2H, m), 2,75 (2H, m), 2,30 (1H, d), 2,00 (6H, m), 1,80–1,00 (15H, m).
    Analyse: Gefunden C, 54,69; H, 8,06; N, 12,71; C20H34N4O4S·0,2 CH2Cl2 erfordert C, 54,70; H, 7,82; N, 12,63%.
  • Beispiel 24 (3-[(2S)-1-Cyclohexylmethylsulfonyl-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl)(phenyl)methylamin
    Figure 00690001
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren von Herstellungsbeispiel 7 aus tert-Butyl-N-[(3-[(2S)-1-cyclohexylmethylsulfonyl-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl)(phenyl)methyl]carbamat [siehe Beispiel 17] hergestellt. Das rohe Produkt wurde durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie unter Elution mit, bezogen auf das Volumen 30 : 70 : 0,1 Acetonitril : Wasser : Trifluoressigsäure gereinigt, wobei 3-[(2S)-1-Cyclohexylmethylsulfonyl-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl)(phenyl)methylamin als farbloses Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (d4-CH3OH) δ: 7,50–7,30 (5H, m), 5,45 (1H, s), 3,75 (1H, d), 3,30 (1H, m), 2,90 (2H, d), 2,25 (1H, d), 2,00– 1,00 (18H, m).
    Genaue MS: 419,2123 (MH+).
  • Beispiel 25 [5-(3-(2S)-1-[(Cyclohexylmethylsulfonyl-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-furyl]methylamin
    Figure 00700001
  • Die Titelverbindung wurde nach einem zu Beispiel 11 ähnlichen Verfahren aus 2-[5-(3-(2S)-1-[(Cyclohexylmethyl)sulfonyl]-2-piperidyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-furyl]methyl-1,3-isoindolindion [siehe Herstellungsbeispiel 100] und Methylamin hergestellt. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit, bezogen auf das Volumen 95 : 5 : 0,5 Dichlormethan : Methanol : 0,88 Ammoniak gereinigt, wobei [5-(3-(2S)-1-[(Cyclohexylmethylsulfonyl-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-furyl]methylamin als Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (d4-MeOH) δ: 7,40 (1H, d), 6,60 (1H, d), 5,30 (1H, d), 3,90 (2H, s), 3,80 (1H, d), 3,30 (1H, m), 3,05 (2H, m), 2,30 (1H, d), 2,00–1,90 (4H, m), 1,80–1,60 (7H, m), 1,40– 1,00 (5H, m).
    Genaue MS: gefunden 409,1928 (MH+). C19H28N4O4S erfordert 409, 1910 (MH+).
  • Beispiel 26 Benzyl-N-(2-(3-[1-(1H-benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl)ethyl)carbamat
    Figure 00710001
  • Die Titelverbindung wurde nach einem zu Beispiel 16 ähnlichen Verfahren aus der Verbindung von Herstellungsbeispiel 37 und Pyridin hergestellt. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittelgradienten, der, bezogen auf das Volumen von 70 : 30 auf 60 : 40 Hexan : Ethylacetat geändert wurde, gereinigt, wobei Benzyl-N-(2-(3-[1-(1H-benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl)ethyl)carbamat als farbloses Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ: 13,60 (1H, bs), 7,80 (1H, bs), 7,60 (1H, bs), 7,30 (7H, m), 5,40 (1H, d), 5,00 (2H, s), 3,90 (2H, d), 3,40 (1H, d), 3,20 (2H, t), 2,75 (2H, m), 2,00 (1H, d), 1,80 (1H, m), 1,60 (1H, d), 1,50–1,20 (2H, m),
    Analyse: Gefunden C, 55,48; H, 5,22; N, 15,57; C24H26N6O5S·0,1 EtOAc·0,5 H2O erfordert C, 55,46; H, 5,30; N, 15,90%. (EtOAc = Ethylacetat).
  • Beispiel 27 2-(3-[1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl)ethylamin
    Figure 00720001
  • Benzyl-N-(2-(3-[1-(1H-benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl)ethyl)carbamat (1,88 g) [siehe Beispiel 26] wurde in 45 Gew.-% Bromwasserstoff in Eisessig (30 ml) gelöst. Das Gemisch wurde 3,5 h bei Raumtemperatur gerührt und danach wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt und mit Diethylether gewaschen. Die wässrige Schicht wurde dann mit Kaliumcarbonat basisch gemacht und danach mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösung wurde 18 h stehengelassen, wobei sich dann ein Feststoff gebildet hatte. Dieser wurde abfiltriert, wobei 2-(3-[1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl)ethylamin (0,71 g) als weißer Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 11,50 (1H, s), 7,80 (4H, d), 5,60 (1H, s), 4,00 (1H, d), 3,80 (2H, d), 3,45 (3H, m), 3,30 (1H, m), 2,60 (1H, d), 2,20 (1H, m), 1,90–1,60 (3H, m), 1,40 (1H, m).
    Analyse: Gefunden C, 48,93; H, 5,25 N, 21,09 C16H20N6O5SO3·0,9 H2O erfordert C, 48,94; H, 5,60; N, 21,40%.
  • Beispiel 28 N-(2-(3-[1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl)ethyl)benzylamin
    Figure 00730001
  • Die Titelverbindung wurde nach einem zu Beispiel 13 ähnlichen Verfahren aus N-(2-(3-[1-(1H-benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl)ethylamin [siehe Beispiel 27] und Benzaldehyd hergestellt. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittelgradienten, der, bezogen auf das Volumen von 99 : 1 auf 98 : 2 Dichlormethan : Methanol geändert wurde, wobei N-(2-(3-[1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl)ethyl)benzylamin erhalten wurde.
    1H-NMR (d4-CH3OH) δ: 7,60 (2H, d), 7,40–7,20 (7H, m), 5, 45 (1H, d), 4,10 (1H, d), 3,60 (2H, s), 3,40 (1H, t), 2,60 (4H, m), 2,10 (1H, d), 2,00 (1H, m), 1,70 (1H, m), 1,50 (3H, m).
    Analyse: Gefunden C, 57,42; H, 5,61; N, 17,43; C23H26N6O3S·0,8 H2O erfordert C, 57,44; H, 5,78; N, 17,47%.
  • Beispiel 29 2-[(2S)-1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-2-piperidyl]-5-methyl-1,3,4-thiadiazol
    Figure 00740001
  • Lawesson-Reagens (2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid) (271 mg) wurde zu einer Lösung von N'2-Acetyl-(2S)-1-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]-2-piperidincarbohydrazid (192 mg) [siehe Herstellungsbeispiel 39] in Toluol (10 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h unter Rückflusskühlung erhitzt und das gekühlte Gemisch wurde dann durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittelgradienten, der, bezogen auf das Volumen (in Inkrementen von 10%) von 0 : 100 auf 30 : 70 Hexan : Ethylacetat geändert wurde, gereinigt, wobei 2-[(2S)-1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-2-piperidyl]-5-methyl-1,3,4-thiadiazol (106 mg) als klares Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,85 (2H, m), 7,20 (2H, m), 5,60 (1H, s), 3,90 (1H, d), 3,20 (1H, t), 2,80 (3H, s), 2,40 (1H, d), 1,80–1,40 (5H, m).
    Analyse: Gefunden C, 48,07; H, 4,63; N, 11,60; C14H16N3O2S·0,5 H2O erfordert C, 47,98; H, 4,89; N, 11,99%.
    Drehung: [α]D 25 = –64,01°. (c = 0,1, Methanol).
  • Beispiel 30 (2S)-2-(1-Benzyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-1-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]piperidin
    Figure 00750001
  • Benzylbromid (40 μl) wurde zu einer Lösung von (2S)-1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-2-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)piperidin (95 mg) [siehe Herstellungsbeispiel 42] und Kaliumcarbonat (47 mg) in Dimethylformamid (5 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 7 h bei 50°C gerührt und danach wurde das Lösemittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösemittel befreit. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit, bezogen auf das Volumen von 100 : 0 auf 50 : 50 geändertem Hexan : Ethylacetat (in Inkrementen von 10%) gereinigt, wobei (2S)-2-(1-Benzyl-1N-1,2,4-triazol-3-yl)-1-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]piperidin (35 mg) als weißer Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,70 (1H, s), 7,60 (2H, t), 7,40 (2H, d), 7,20 (3H, m), 6,80 (2H, t), 5,40 (1H, s), 5,10 (2H, s), 3,80 (1H, d), 3,40 (1H, t), 2,05 (1H, m), 1,90 (1H, m), 1,70–1,50 (4H, m).
    Analyse: Gefunden C, 59,42; H, 5,25; N, 13,66; C2OH21N4O2S·0,05 CH2Cl2 erfordert C, 59,50; H, 5,25; N, 13,84 %.
  • Beispiel 31 (2S)-2-(5-Benzyl-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-1-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]piperidin
    Figure 00760001
  • Phenylessigsäurehydrazid (180 mg) wurde zu einer Lösung von N2-Methyl-(2S)-1-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]-2-piperidincarbothioamid (270 mg) [siehe Herstellungsbeispiel 44] und Quecksilber(II)-oxid (202 mg) in 1,4-Dioxan (10 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückflusskühlung erhitzt und 18 h gerührt. Das Dioxan wurde dann unter vermindertem Druck entfernt und danach wurden Dimethylacetamid (10 ml) und anschließend Phenylessigsäurehydrazid (180 mg) und Quecksilber(II)-oxid (202 mg) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 140°C erhitzt und 18 h gerührt. Danach wurde das Lösemittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit einer 1 N wässrigen Salzsäurelösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösemittel befreit. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittelgradienten, der, bezogen auf das Volumen (in Inkrementen von 10%) von 100 : 1 auf 0 : 100 Hexan : Ethylacetat geändert wurde, gereinigt. Das Produkt wurde weiter auf einer Umkehrphasengelsäule MCI (Handelsbezeichnung) unter Elution mit einem Lösemittelgradienten, der, bezogen auf das Volumen (in Inkrementen von 5%) von 50 : 50 auf 0 : 100 Was ser : Methanol geändert wurde, gereinigt. Hierbei wurde (2S)-2-(5-Benzyl-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-1-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]piperidin als gelber Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,60 (2H, d), 7,30 (2H, m), 7,25 (1H, m), 7,20 (2H, d), 7,10 (2H, t), 5,10 (1H, s), 4,10 (2H, s), 3,60 (1H, d), 3,50 (3H, s), 3,40 (1H, t), 2,25 (1H, m), 2,00 (1H, d), 1,75 (1H, m), 1,50 (2H, m), 1,25 (1H, m).
    Drehung: [α]D 25 = 0,21° (c = 0,1, Methanol).
    Analyse: Gefunden C, 60,44; H, 5,56; N, 13,33; C21H23FN4O2S erfordert C, 60,85; H, 5,59; N, 13,52%.
  • Beispiel 32 2-Amino-5-[(2S)-1-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]-2-piperidyl]-1,3,4-oxadiazol
    Figure 00770001
  • Quecksilber(II)-oxid (204 mg) wurde zu einer Lösung von 2-((2S)-1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-2-piperidylcarbonyl)-1-hydrazincarbothioamid (170 mg) [siehe Herstellungsbeispiel 45] in 1,4-Dioxan (5 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückflusskühlung erhitzt und 4 h gerührt. Die entstandene Suspension wurde durch einen Pfropfen des Filterhilfsstoff ARBOCEL (Handelsbezeichnung) filtriert, wobei mit Dichlormethan : Methanol (90 : 10, bezogen auf das Volumen) gewaschen wurde. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit, bezogen auf das Volumen von 100 : 0 auf 90 : 10 (in Inkrementen von 5%) geändertem Dichlormethan : Methanol gereinigt. Das Produkt wurde weiter durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit, bezogen auf das Volumen von 0 : 100 auf 60 : 40 geändertem Ethylacetat : Hexan gereinigt, wobei 2-Amino-5-[(2S)-1-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]-2-piperidyl]-1,3,4-oxadiazol als weißer Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,80 (2H, m), 7,10 (2H, m), 5,30 (1H, s), 5,00 (2H, s), 3,80 (1H, d), 3,10 (1H, t), 2,10 (1H, d), 1,90–1,60 (5H, m).
    Drehung: [α]D 25 = –39,21° (c = 0,1, Methanol).
    Analyse: Gefunden C, 47,49; H, 4,59; N, 16,79; C13H15FN4O3S·0,2 H2O erfordert C, 47,32; H, 4,70; N, 16,98%.
  • Beispiel 33 2-Benzylamino-5-[(2S)-1-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]-2-piperidyl]-1,3,4-oxadiazol
    Figure 00780001
  • Benzaldehyd (101 μl) und anschließend Essigsäure (172 μl) und Natriumtriacetoxyborhydrid (297 mg) wurden zu einer Lösung von 2-Amino-5-[(2S)-1-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]-2-piperidyl]-1,3,4-oxadiazol (163 mg) [siehe Beispiel 32] in Tetrahydrofuran (2 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt und danach wurde das Löse mittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen Dichlormethan und einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vorn Lösemittel befreit. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittelgradienten, der, bezogen auf das Volumen (in Inkrementen von 10%) von 0 : 100 auf 40 : 60 Ethylacetat : Hexan geändert wurde, gereinigt, wobei 2-Benzylamino-5-[(2S)-1-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]-2-piperidyl]-1,3,4-oxadiazol (6 mg) als weißer Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,80 (2H, m), 7,35 (5H, m), 7,05 (2H, t), 5,25 (1H, s), 5,00 (1H, s), 4,40 (2H, s), 3,70 (1H, d), 3,10 (1H, t), 2,05 (1H, t), 1,80 (1H, m), 1,50–1,35 (4H, m).
    MS: 417 (MH+).
  • Beispiel 34 5-[(2S)-1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-2-piperidyl]-3-methylisoxazol
    Figure 00790001
  • Mesylchlorid (57 μl) wurde zu einer Lösung aus der Verbindung von Herstellungsbeispiel 47 (211 mg) und Triethylamin (111 μl) in Dichlormethan (4 ml) bei 0°C gegeben. Das Reak tionsgemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Gemisch durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittelgradienten, der, bezogen auf das Volumen (in Inkrementen von 5%) von 0 : 100 auf 10 : 90 Ethylacetat : Hexan geändert wurde, gereinigt. Das Produkt wurde weiter durch Säulenchromatographie auf Silicagel wie oben gereinigt, wobei 5-[(2S)-1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-2-piperidyl]-3-methylisoxazol (26 mg) als klares Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,80 (2H, t), 7,10 (2H, t), 5,80 (1H, s), 5,30 (1H, d), 3,75 (1H, d), 3,05 (1H, t), 2,20 (3H, s), 2,10 (1H, d), 1,80 (1H, m), 1,60 (2H, m), 1,40 (2H, m).
    Drehung: [α]D 25 = –49,61° (c = 0,1, Methanol).
    MS: 325 (MH+).
  • Beispiel 35 5-Benzyl-3-[(2S)-1-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]-2-pyrrolidyl]-1,2,4-oxadiazol
    Figure 00800001
  • Die Titelverbindung wurde nach einem zu Herstellungsbeispiel 6 ähnlichen Verfahren aus der Verbindung von Herstellungsbeispiel 53 und Xylol hergestellt. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittelgradienten, der, bezogen auf das Volumen von 0 : 100 auf 30 : 70 Ethylacetat : Hexan geändert wur de, gereinigt. Hierbei wurde 5-Benzyl-3-[(2S)-1-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]-2-pyrrolidyl]-1,2,4-oxadiazol als farbloses Öl erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,80 (2H, t), 7,40 (5H, m), 7,05 (2H, t), 5,00 (1H, d), 4,15 (2H, s), 3,50 (2H, m), 2,20 (3H, m), 1,90 (1H, m).
    Drehung: [α]D 25 = –100,22° (c = 0,1, Methanol).
    Analyse: Gefunden C, 58,24; H, 4,65; N, 10,64; C19H18N3FO3S·0,05 CH2Cl2 erfordert C, 58,42; H, 4,66; N, 10,73 %.
  • Beispiel 36–39
  • Die Verbindungen der folgenden tabellenmäßig angegebenen Beispiele (Tabelle 3) der allgemeinen Formel:
    Figure 00810001
    wurden nach einem zu Herstellungsbeispiel 6 ähnlichen Verfahren entweder aus dem entsprechenden Hydroxyamidinderivat und Xylol (Beispiele 36, 38) oder aus dem entsprechenden Hydroxyamidinderivat und Pyridin (Beispiele 37, 39) hergestellt.
  • Tabelle 3
    Figure 00820001
  • Figure 00830001
  • Beispiel 40 2-(1S)-2-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]cyclohexyl-5-methyl-1,3,4-oxadiazol
    Figure 00830002
  • Iod (239 mg) wurde zu einer gerührten Lösung von Triphenylphosphin (247 mg) in Dichlormethan (6 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 10 min gerührt und danach wurden Triethylamin (0,269 ml) und anschließend N'2-Acetyl-(2S)-1-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]-2-piperidincarbohydrazid (160 mg) [siehe Herstellungsbeispiel 39] in Dichlormethan (2 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h gerührt und danach wurde das Lösemittel unter vermindertem Druck entfernt. Das rohe Produkt wurde auf Silicagel vorabsorbiert und durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemmittelgradienten, der, bezogen auf das Volumen von 0 : 100 auf 30 : 70 Ethylacetat : Hexan geändert wurde, gereinigt, wobei 2-(1S)-2-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]cyclohexyl-5-methyl-1,3,4-oxadiazol (87 mg) als Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,80 (2H, m), 7,20 (2H, m), 5,40 (1H, m), 3,80 (1H, d), 3,20 (1H, t), 2,40 (3H, s), 2,15 (1H, d), 2,00 (1H, m), 1,80–1,50 (4H, m).
    Analyse: Gefunden C, 51,52; H, 4,97; N, 12,57; C14H16N3O3SF erfordert C, 51,68; H, 4,96; N, 12,91%.
    Drehung: [α]D 25 = –71,41° (c = 0,1, Methanol).
  • Beispiele 41 und 42
  • Die Verbindung der folgenden tabellenmäßig angegebenen Beispiele (Tabelle 4) der allgemeinen Formel:
    Figure 00840001
    wurden nach einem zu Beispiel 40 ähnlichen Verfahren aus dem entsprechenden Hydrazid, Iod, Triphenylphosphin und Triethylamin hergestellt.
  • Tabelle 4
    Figure 00850001
  • Beispiele 43 und 44
  • Die Verbindungen der folgenden tabellenmäßig angegebenen Beispiele (Tabelle 4) der allgemeinen Formel:
    Figure 00860001
    wurden nach einem zu Beispiel 30 ähnlichen Verfahren hergestellt. Beispiel 43 wurde aus (2S)-1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-2-(2H-1,2,3,4-tetraazol-5-yl)piperidin [siehe Herstellungsbeispiel 79] und Benzylbromid hergestellt. Beispiel 44 wurde aus (2S)-1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-2-(2H-1,2,3,4-tetraazol-5-yl)piperidin [siehe Herstellungsbeispiel 79] und Methyliodid hergestellt.
  • Die Reinigung der beiden Beispiele wurde durch Chromatographie auf Silica unter Elution mit, bezogen auf das Volumen von 100 : 0 auf 75 : 25 geändertem Ethylacetat : Hexan erreicht, wobei das gewünschte Produkt als das weniger polare Regioisomer isoliert wurde.
  • Tabelle 5
    Figure 00870001
  • Beispiel 45 (2S)-1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl)-2-(5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)piperidin
    Figure 00880001
  • Acetylchlorid (91 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von Ethyl-(2S)-1-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]-2-piperidincarboximidat (288 mg) [siehe Herstellungsbeispiel 41] und Triethylamin (178 ml) in Toluol (5 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt und danach wurde Hydrazinhydrat (62 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 18 h gerührt und dann in eine Silicagel enthaltende Säule gegossen, und das Produkt wurde mit einem Lösemittelgradienten von, bezogen auf das Volumen 1 : 1 Ethylacetat : Hexan und anschließend 95 : 5 Ethylacetat : Methanol eluiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der verbliebene Rückstand wurde in Toluol (10 ml) gelöst und das Reaktionsgemisch wurde 1 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Tosylsäure (5 mg) wurde dann zugegeben und das Gemisch wurde weitere 18 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde dann durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittelgradienten, der, bezogen auf das Volumen in Inkrementen von 10% von 1 : 1 auf 0 : 100 Hexan : Ethylacetat ge ändert wurde, gereinigt, wobei (2S)-1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-2-(5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)piperidin (60 mg) als weißer Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,80 (2H, m), 7,15 (2H, t), 5,30 (1H, s), 3,80 (1H, d), 3,30 (1H, bs), 2,40 (3H, s), 2,30 (1H, d), 1,80 (1H, bs), 1,50 (3H, m), 1,45 (1H, m).
    Analyse: Gefunden C, 51,53; H, 5,25; N, 17,15; C14H17N4O2SF erfordert C, 51,84; H, 5,28; N, 17,27%.
    Drehung: [α]D 25 = –136,76° (c = 1,0, Methanol).
  • Beispiel 46 (2S)-1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-2-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)piperidin
    Figure 00890001
  • Die Titelverbindung wurde nach einem zu Beispiel 29 ähnlichen Verfahren aus (2S)-1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-N2-(2-oxopropyl)-2-piperidincarboxamid [siehe Herstellungsbeispiel 81] und Lawesson-Reagens hergestellt. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittelgradienten, der, bezogen auf das Volumen in Inkrementen von 5% von 100 : 1 auf 75 : 25 Hexan : Ethylacetat geändert wurde, gereinigt, wobei (25)-1- [(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-2-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)piperidin als weißer Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,85 (2H, m), 7,25 (1H, s), 7,20 (2H, t), 5,40 (1H, d), 3,90 (1H, d), 3,25 (1H, t), 2,45 (3H, s), 2,40 (1H, d), 1,80 (1H, m), 1,60 (3H, m), 1,40 (1H, m).
    Analyse: Gefunden C, 52,78; H, 5,03; N, 8,12; C15H71N2O2S2F erfordert C, 52,92; H, 5,03; N, 8,23%.
    Drehung: [α]D 25 = –47,32° (c = 0,1, Methanol).
  • Beispiel 47 (2S)-1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin
    Figure 00900001
  • Die Titelverbindung wurde nach einem zu Herstellungsbeispiel 6 ähnlichen Verfahren aus N'1-[((2S)-1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-2-piperidylcarbonyl)oxy]ethanimidamid [siehe Herstellungsbeispiel 82] und Xylol hergestellt. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittelgradienten, der, bezogen auf das Volumen in Inkrementen von 10% von 100 : 0 auf 80 : 20 Hexan : Ethylacetat geändert wurde, gereinigt, wobei (2S)-1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin als Öl erhalten wurde.
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 7,75 (2H, m), 7,10 (2H, t), 5,50 (1H, d), 3,85 (1H, d), 3,30 (1H, t), 2,25 (3H, s), 2,05 (2H, m), 1,80–1,60 (3H, m), 1,50 (1H, m).
    Analyse: Gefunden C, 51,30; H, 4,89; N, 12,38; C14H16N3O3SF·0,25 H2O erfordert C, 50,98; H, 5,04; N, 12,74 %. Drehung: [α]D 25 = –71,01° (c = 0,1, Methanol).
  • Beispiel 48 N2-Cyclohexyl-5-(2S)-1-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]-2-piperidyl-1,3,4-oxadiazol-2-amin
    Figure 00910001
  • Natriumborhydrid (71 mg) wurde zu einer gerührten Lösung von N2-Cyclohexyliden-5-(2S)-1-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]-2-piperidyl-1,3,4-oxadiazol-2-amin [siehe Herstellungsbeispiel 83] in Ethanol (15 ml) und Methanol (5 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h gerührt und danach wurde weiteres Natriumborhydrid (30 mg) zu dem Gemisch gegeben. Das Gemisch wurde weitere 18 h gerührt und danach wurde das Lösemittel unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand zwischen Dichlormethan und 1 N wässriger Salzsäure verteilt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit 0,88 wässrigem Ammoniak auf einen pH-Wert von 8 basisch gemacht, das Produkt wurde mit Dichlormethan erneut extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösemittel befreit. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittelgradienten, der, bezogen auf das Volumen in Inkrementen von 5% von 100 : 0 auf 50 : 50 Hexan : Ethylacetat geändert wurde, gereinigt, wobei N2-Cyclohexyl-5-(2S)-1-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]-2-piperidyl-1,3,4-oxadiazol-2-amin (59 mg) als weißer Gummi erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,75 (2H, m), 7,10 (2H, t), 5,25 (1H, d), 4,30 (1H, d), 3,75 (1H, d), 3,40 (1H, m), 3,10 (1H, t), 2,00 (3H, m), 1,85 (1H, m), 1,70–1,60 (5H, m), 1,40 (2H, m), 1,25 (4H, m), 0,95 (1H, m).
    Analyse: Gefunden C, 55,28; H, 6,35; N, 12,22; C19H25N9O3SF·0,3 Hexan·H2O erfordert C, 55,52; H, 6,45; N, 12,45%.
    Drehung: [α]D 25 = –13,00° (c = 0,1, Methanol).
  • Beispiel 49 2-[4-(3-[1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethyl)phenoxy]ethylamin
    Figure 00920001
  • Die Titelverbindung wurde nach einem zu Beispiel 27 ähnlichen Verfahren aus Benzyl-N-(2-[4-(3-[1-(1Hbenzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethyl)phenoxy]ethyl)carbamat [siehe Herstellungsbeispiel 56] und 45 Gew.-% Bromwasserstoff in Eisessig hergestellt, wobei 2-[4-(3-[1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethyl)phenoxy]ethylamin als weißer Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,40 (2H, m), 7,25 (2H, m), 7,10 (2H, d), 6,85 (2H, d), 5,55 (1H, d), 4,00 (3H, m), 3,90 (2H, s), 3,20 (1H, m), 3,10 (2H, m), 2,30 (1H, d), 2,10 (1H, m), 1,80–1,40 (7H, m).
    Analyse: Gefunden C, 55,33; H, 5,49; N, 15,84; C23H26N6O4S·0,6 EtOAc·0,7 H2O erfordert C, 55,67; H, 5,92; N, 15,33%. (EtOAc = Ethylacetat).
  • Beispiel 50 N1-(2-3-[1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-2-piperidinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-ylethyl)benzamid
    Figure 00930001
  • Benzoylchlorid (0,07 ml) wurde zu einer Lösung von 2-3-[1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-ylethylamin (0,2 g) [siehe Beispiel 27] und Triethylamin (0,11 ml) in Dichlormethan (5 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt und danach wurde ein weißer Feststoff abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und mit Wasser und 1 N wässriger Salzsäure gewaschen. Die organische Schicht wurde dann über Magnesiumsulfat getrocknet und -unter vermindertem Druck vom Lösemittel befreit. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit, bezogen auf das Volumen 1 : 1 Ethylacetat : Hexan gereinigt, wobei N1-(2-3-[1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-2-piperidinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-ylethyl)benzamid (63 mg) als weißer Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ: 13,60 (1H, bs), 8,60 (1H, bs), 7,80 (2H, d), 7,70 (2H, m), 7,60–7,20 (5H, m), 5,40 (1H, m), 3,90 (1H, d), 3,50 (2H, m), 3,30 (1H, m), 2,90 (2H, m), 2,00 (1H, m), 1,80 (1H, m), 1,50 (1H, d), 1,40 (1H, m), 1,35– 1,10 (2H, m).
    Analyse: Gefunden C, 57,23; H, 5,03; N, 17,15; C23H24N6O4S erfordert C, 57,49; H, 5,03; N, 17,49%.
  • Beispiel 51 N-(3-[1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethyl)-N-benzylamin
    Figure 00950001
  • Benzaldehyd (0,06 ml) wurde zu einer Lösung von 3-[1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethylamin (0,2 g) [siehe Herstellungsbeispiel 86] in Tetrahydrofuran (5 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt und danach mit Natriumtriacetoxyborhydrid (0,16 g) und Eisessig (0,03 ml) versetzt und das Gemisch wurde dann 18 h gerührt. Das Gemisch wurde dann mit Wasser verdünnt und mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat basisch gemacht, und das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösemittel befreit. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittelgradienten, der, bezogen auf das Volumen in Inkrementen von 10% von 80 : 20 auf 50 : 50 Hexan : Ethylacetat geändert wurde, gereinigt, wobei N-(3-[1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethyl)-N-benzylamin (0,08 g) als weißer Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ: 7,75 (1H, bs), 7,55 (1H, bs), 7,40–7,20 (9H, m), 5,40 (1H, d), 3,90 (1H, d), 3,60 (4H, m), 3,40 (1H, m), 2,00 (1H, m), 1,80 (1H, m), 1,65 (1H, m), 1,55 (1H, m), 1,40 (2H, m).
    Analyse: Gefunden C, 57,38; H, 5,45; N, 17,91; C22H29N6O3S·0,5 H2O erfordert C, 57,25; H, 5,46; N, 18,21%.
  • Beispiel 52 2-[(2S)-2-5-[(4-Piperidyloxy)methyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl-1-piperidyl]sulfonyl-1H-benzo[d]imidazol
    Figure 00960001
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 27 aus Benzyl-4-(3-[(2S)-1-(1H-benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethoxy)-1-piperidincarboxylat [siehe Herstellungsbeispiel 96] und Bromwasserstoff in Eisessig hergestellt. Das rohe Produkt wurde aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 2-[(2S)-2-5-[(4-Piperidyloxy)methyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl-1-piperidyl]sulfonyl-1H-benzo[d]imidazol als weißlicher Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ: 7,65 (2H, m), 7,35 (2H, m), 5,40 (1H, d), 4,50 (2H, s), 3,95 (1H, d), 3,60 (1H, m), 3,35 (1H, t), 3,15 (2H, m), 2,95 (2H, m), 2,00–1,80 (4H, m), 1,75–1,30 (6H, m).
    Drehung: [α]D 25 = –19,10° (c = 0,05, Methanol).
  • Beispiel 53 2-[(2S)-2-[5-([1-(Cyclopropylmethyl)-4-piperidyl]oxymethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-1-piperidyl]sulfonyl-1H-benzo[d]imidazol
    Figure 00970001
  • Cyclopropylmethylbromid (21,4 ml) wurde zu einer Lösung von 2-[(2S)-2-5-[(4-Piperidyloxy)methyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl-1-piperidyl]sulfonyl-1H-benzo[d]imidazol (100 mg) [siehe Beispiel 52], Natriumhydrogencarbonat (18,8 mg) und Natriumiodid (33,6 mg) in Acetonitril (2 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt und danach wurde das Gemisch mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung, Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösemittel befreit. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittelgradienten, der, bezogen auf das Volumen von 98 : 1,75 : 0,25 auf 80 : 20 : 3 Dichlormethan : Methanol : 0,88 wässriges Ammoniak geändert wurde, gereinigt, wobei 2-[(2S)-2-[5-([1-(Cyclopropylmethyl)-4-piperidyl]oxymethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-1-piperidyl]sulfonyl-1H-benzo[d]imidazol (35 mg) als weißer Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,75 (2H, m), 7,40 (2H, m), 5,60 (1H, d), 4,45 (2H, s), 3,95 (1H, d), 3,40 (1H, m), 3,15 (1H, m), 2,85 (2H, m), 2,35 (1H, d), 2,20–2,00 (4H, m), 1,90 (2H, m), 1,80–1,60 (7H, m), 0,90 (1H, m), 0,50 (2H, d), 0,10 (2H, d).
    Analyse: Gefunden C, 57,30; H, 6,54; N, 16,13; C24H32N6O4S·0,5 CH3OH erfordert C, 56,96; H, 6,63; N, 16,27 %.
    Drehung: [α]D 25 = –52,00° (c = 0,05, Methanol).
  • Beispiel 54 2-[(2S)-2-(5-Benzyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1-piperidyl]sulfonyl-5-brom-1H-benzo[d]imidazol
    Figure 00980001
  • Die Titelverbindung wurde nach einem zu Beispiel 1 ähnlichen Verfahren aus 5-Benzyl-3-[(2S)-2-piperidyl]-1,2,4- oxadiazol-hydrochlorid [siehe Herstellungsbeispiel 7] und 5-Brom-1H-benzo[d]imidazol-2-sulfonylchlorid [siehe Herstellungsbeispiel 88] hergestellt. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittelgradienten, der, bezogen auf das Volumen in Inkrementen von 10% von 90 : 10 auf 70 : 30 Hexan : Ethylacetat geändert wurde, gereinigt, wobei 2-[(2S)-2-(5-Benzyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1-piperidyl]sulfonyl-5-brom-1Hbenzo[d]imidazol als weißer Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ: 7,85 (1H, s), 7,60 (1H, d), 7,45 (1H, m), 7,30 (3H, m), 7,20 (2H, m), 5,35 (1H, d), 4,05 (2H, s), 3,95 (1H, d), 3,20 (1H, d), 2,00 (1H, d), 1,80 (1H, m), 1,60 (1H, d), 1,55 (1H, m), 1,40–1,20 (2H, m).
    Analyse: Gefunden C, 50,17; H, 4,16; N, 13,75; C21H22N5O3SBr erfordert C, 50,21; H, 4,01; N, 13,94%.
    Drehung: [α]D 25 = –29,41° (c = 0,1, Methanol).
  • Beispiel 55 2-4-[(3-(2S)-1-[(5-Brom-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)sulfonyl]-2-piperidyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methoxy]benzyl-1,3-isoindolindion
    Figure 00990001
  • Die Titelverbindung wurde nach einem zu Beispiel 1 ähnli chen Verfahren aus 2-[4-(3-[(2S)-2-Piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethoxy)benzyl]-1,3-isoindolindionhydrochlorid [siehe Herstellungsbeispiel 15] und 5-Brom-1H-benzo[d]imidazol-2-sulfonylchlorid [siehe Herstellungsbeispiel 88] hergestellt. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittelgradienten, der, bezogen auf das Volumen in Inkrementen von 10% von 90 : 10 auf 40 : 60 Hexan : Ethylacetat geändert wurde, gereinigt, wobei 2-4-[(3-(25)-1-[(5-Brom-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)sulfonyl]-2-piperidyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methoxy]benzyl-1,3-isoindolindion als weißer Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,85 (5H, m), 7,60 (1H, d), 7,20 (2H, m), 6,90 (2H, d), 5,40 (1H, d), 5,20 (2H, d), 4,70 (2H, s), 3,90 (1H, d), 3,20 (1H, m), 2,00 (1H, d), 1,80 (1H, m), 1,60 (2H, m), 1,40–1,20 (2H, m).
    Analyse: Gefunden C, 52,20; H, 3,54; N, 11,54; C30H25N6O6SBr 0,6 H2O erfordert C, 52,21; H, 3,86; N, 12,18 %.
  • Beispiel 56 4-[(3-(2S)-1-[(5-Brom-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)sulfonyl]-2-piperidyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methoxy]benzylamin
    Figure 01000001
  • Die Titelverbindung wurde nach einem zu Beispiel 11 ähnlichen Verfahren aus 2-4-[(3-(25)-1-[(5-Brom-1H-benzo[d]imidazol-2-yl]sulfonyl]-2-piperidyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methoxy]benzyl-1,3-isoindolindiondion [siehe Herstellungsbeispiel 55] und 33% Methylamin in Ethanol hergestellt. Das rohe Produkt wurde durch Umkristallisieren aus Methanol und Diethylether gereinigt, wobei 4-[(3-(2S)-1-[(5-Brom-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)sulfonyl]-2-piperidyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methoxy]benzylamin als weißer Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,75 (1H, m), 7,50 (1H, m), 7,40–7,30 (3H, m), 6,95 (2H, m), 5,50 (1H, m), 4,80 (2H, s), 4,10 (1H, m), 3,95 (2H, m), 3,35 (1H, m), 2,05 (1H, m), 1,95 (1H, m), 1,60 (1H, m), 1,40 (3H, m).
    Analyse: Gefunden C, 47,83; H, 3,98; N, 14,97; C22H23N6O9SBr erfordert C, 48,27; H, 4,23; N, 15,35%.
  • Beispiel 57 tert-Butyl-4-[2-(3-(1S)-2-[(cyclohexylmethyl)sulfonyl]-2-piperidyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)ethyl]-1-piperazincarboxylat
    Figure 01010001
  • Die Titelverbindung wurde nach einem zu Beispiel 16 ähnlichen Verfahren aus tert-Butyl-4-(3-[((Z)-amino(1S)-2- [(cyclohexylmethyl)sulfonyl]-2-piperidylmethyliden)amino]oxy-3-oxopropyl)-1-piperazincarboxylat [siehe Herstellungsbeispiel 91] und Pyridin hergestellt. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittelgradienten, der, bezogen auf das Volumen von 90 : 10 auf 50 : 50 Hexan : Ethylacetat geändert wurde, gereinigt, wobei tert-Butyl-4-[2-(3-(1S)-2-[(cyclohexylmethyl)sulfonyl]-2-piperidyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)ethyl]-1-piperazincarboxylat als Gummi erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 5,30 (1H, d), 3,80 (1H, d), 3,40 (4H, m), 3,20 (1H, m), 3,10 (2H, m), 3,00–2,80 (4H, m), 2,45 (4H, m), 2,25 (1H, d), 2,00 (4H, m), 1,80–1,60 (6H, m), 1,50 (9H, s), 1,40–1,00 (6H, m).
    MS = 527,7 (MH+).
  • Beispiel 58 1-[2-(3-(1S)-2-[(Cyclohexylmethyl)sulfonyl]-2-piperidyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)ethyl]piperazin
    Figure 01020001
  • Trifluoressigsäure (10 ml) wurde zu einer Lösung von tert-Butyl-4-[2-(3-(1S)-2-[(cyclohexylmethyl)sulfonyl]-2-piperidyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)ethyl]-1-piperazincarboxylat (265 mg) [siehe Beispiel 57] in Dichlormethan (10 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt und danach wurde das Lösemittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen Ethylacetat und einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung aufgeteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösemittel befreit, wobei 1-[2-(3-(1S)-2-[(Cyclohexylmethyl)sulfonyl]-2-piperidyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)ethyl]piperazin (136 mg) als braunes Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 5,30 (1H, d), 3,80 (1H, d), 3,25 (1H, t), 3,10 (2H, m), 3,00–2,80 (8H, m), 2,55 (4H, s), 2,25 (1H, d), 2,00 (5H, m), 1,80–1,60 (5H, m), 1,50 (1H, m), 1,40– 1,00 (5H, m).
    Analyse: Gefunden C, 53,50; H, 8,08; N, 14,97; C20H35N5O3S·1,5 H2O erfordert C, 53,07; H, 8,46; N, 15,47%.
  • Beispiel 59 (2S)-N1-Benzyl-2-(5-benzyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1-piperidincarboxamid
    Figure 01030001
  • Benzylisocyanat (68 ml) wurde zu einer Suspension von 5- Benzyl-3-[(2S)-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-hydrochlorid (279,8 mg) [siehe Herstellungsbeispiel 7] (140 mg) und Triethylamin (70 ml) in Dichlormethan (5 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h gerührt, das rohe Produkt wurde dann durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittelgradienten, der, bezogen auf das Volumen von 100 : 0 auf 50 : 50 Hexan : Ethylacetat geändert wurde, gereinigt, wobei ein Feststoff erhalten wurde, der mit Diethylether verrieben wurde, wobei (2S)-N1-Benzyl-2-(5-benzyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1-piperidincarboxamid (150 mg) als weisser Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,25 (10H, m), 5,60 (1H, d), 4,95 (1H, bs), 4,40 (2H, s), 4,20 (2H, s), 3,70 (1H, d), 3,10 (1H, t), 2,25 (1H, d), 1,85 (1H, t), 1,65 (2H, m), 1,45 (2H, m).
    Analyse: Gefunden C, 70,02; H, 6,44; N, 14,87; C22H24N4O2 erfordert C, 70,19; H, 6,43; N, 14,88.
  • Beispiel 60 (2S)-2-(5-Benzyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-N1-phenethyl-1-piperidincarboxamid
    Figure 01040001
  • Die Titelverbindung wurde nach einem zu Beispiel 59 ähnlichen Verfahren aus 5-Benzyl-3-[(2S)-2-piperidyl]-1,2,4- oxadiazolhydrochlorid [siehe Herstellungsbeispiel 7] und Phenethylisocyanat hergestellt und gereinigt, wobei (2S)-2-(5-Benzyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-N1-phenethyl-1-piperidincarboxamid als Gummi erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,35–7,15 (10H, m), 5,55 (1H, d), 4,65 (1H, bs), 4,20 (2H, s), 3,45 (3H, m), 3,10 (1H, t), 2,80 (2H, m), 2,20 (1H, d), 1,85 (1H, m), 1,65 (2H, m), 1,50–1,35 (2H, m).
    Analyse: Gefunden C, 70,43; H, 6,77; N, 14,22; C23H26N4O2 erfordert C, 70,75; H, 6,71; N, 14,35%.
  • Beispiel 61 Benzyl-N-[(R)-(3-{(2S)-1-(cyclohexylmethyl)sulfonyl-2-piperidyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)(phenyl)methyl]carbamat
    Figure 01050001
  • Die Titelverbindung wurde nach einem zu Beispiel 1 ähnlichen Verfahren aus Benzyl-N-[(R)-phenyl{3-[(2S)-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}methyl]carbamathydrochlorid [siehe Herstellungsbeispiel 103] und Cyclohexylmethylsulphonylchlorid hergestellt und gereinigt, wobei Benzyl-N-[(R)-(3-{(2S)-1-(cyclohexylmethyl)sulfonyl-2-piperidyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)(phenyl)methyl]carbamat als Gummi erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,35 (10H, m), 6,20 (1H, d), 5,75 (1H, d), 5,30 (1H, m), 5,05 (2H, m), 3,75 (1H, d), 3,20 (1H, m), 2,80 (2H, m), 2,10 (1H, d), 1,90 (4H, m), 1,60 (6H, m), 1,40 (1H, m), 1,10 (2H, m), 1,05 (1H, m), 0,95 (2H, m).
    Analyse : Gefunden C, 62,66; H, 6,55; N, 9,91; C29H36N4SO5·0,2 H2O erfordert C, 62,61; H, 6,60; N, 10,07%.
    Drehung: [α]D 25 = –30° (c = 0,1, Methanol).
  • Beispiel 62 (R)-(3-{(2S)-1-[(Cyclohexylmethyl)sulfonyl]-2-piperidyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)(phenyl)methylamin
    Figure 01060001
  • Die Titelverbindung wurde nach einem zu Beispiel 27 ähnlichen Verfahren aus Benzyl-N-[(R)-(3-{(2S)-1-(cyclohexylmethyl)sulfonyl-2-piperidyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)(phenyl)methyl]carbamat [siehe Beispiel 61] und 45 Gewichts-% Bromwasserstoff in Eisessig hergestellt und gereinigt, wobei (R)-(3-{(2S)-1-[(Cyclohexylmethyl)sulfonyl]-2-piperidyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)(phenyl)methylamin als Gummi erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,40 (5H, m), 5,40 (1H, s), 5,30 (1H, m), 3,75 (1H, m), 3,20 (1H, m), 2,85 (2H, m), 2,30 (1H, m), 1,95 (6H, m), 1,65 (6H, m), 1,50 (1H, m), 1,20 (3H, m), 0,95 (2H, m).
    Analyse: Gefunden C, 59,97; H, 7,21; N, 13,00; C21H30N4SO3 erfordert C, 60,26; H, 7,22; N, 13,39%.
    Drehung: [α]D 25 = –49° (c = 0,1, Methanol).
  • Beispiel 63 Benzyl-N-[(S)-(3-{(2S)-1-(cyclohexylmethyl)sulfonyl-2-piperidyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)(phenyl)methyl]carbamat
    Figure 01070001
  • Die Titelverbindung wurde nach einem zu Beispiel 16 ähnlichen Verfahren aus Benzyl-N-[(1S)-2-{[((Z)-amino{(2S)-1-[(cyclohexylmethyl)sulfonyl]-2-piperidyl}methyliden)amino]oxy}-2-oxo-1-phenylethyl]carbamat [siehe Herstellungsbeispiel 104] und Toluol hergestellt und gereinigt, wobei Benzyl-N-[(S)-(3-{(2S)-1-(cyclohexylmethyl)sulfonyl-2-piperidyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)(phenyl)methyl]carbamat als Gummi erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,40 (10H, m), 6,20 (1H, d), 5,70 (1H, s), 5,30 (1H, m), 5,15 (2H, m), 3,75 (1H, d), 3,20 (1H, m), 2,80 (2H, m), 2,15 (1H, m), 1,90 (4H, m), 1,60 (6H, m), 1,40 (1H, m), 1,20 (3H, m), 0,95 (2H, m).
    Analyse: Gefunden C, 62,92; H, 10,05; N, 10,05; C29H36N4SO5 erfordert C, 63,02; H, 6,57; N, 10,14%.
    Drehung: [α]D 25 = –20° (c = 0,1, Methanol).
  • Beispiel 64 (S)-(3-{(2S)-1-[(Cyclohexylmethyl)sulfonyl]-2-piperidyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)(phenyl)methylamin
    Figure 01080001
  • Die Titelverbindung wurde nach einem zu Beispiel 27 ähnlichen Verfahren aus Benzyl-N-[(S)-(3-{(2S)-1-(cyclohexylmethyl)sulfonyl-2-piperidyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)(phenyl)methyl]carbamat [siehe Beispiel 63] hergestellt und gereinigt, wobei (S)-(3-{(2S)-1-[(Cyclohexylmethyl)sulfonyl]-2-piperidyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)(phenyl)methylamin als Gummi erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,30 (5H, m), 5,40 (1H, s), 5,30 (1H, d), 3,75 (1H, d), 3,20 (1H, m), 2,85 (2H, m), 2,25 (1H, m), 2,10 (2H, m), 1,90 (4H, m), 1,60 (6H, m), 1,45 (1H, m), 1,20 (3H, m), 0,95 (2H, m).
    Analyse: Gefunden C, 60,07; H, 7,21; N, 13,04; C21H30N4SO3 erfordert C, 60,26; H, 7,22; N, 13,39.
    Drehung: [α]D 25 = –46,2° (c = 0,1, Methanol).
  • Beispiel 65 2-({2-[5-(2-Pyrimidinyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-2-piperidyl}sulfonyl)-1H-benzo[d]imidazol
    Figure 01090001
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren von Herstellungsbeispiel 13 aus 1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-N2-[(2-pyrimidinylcarbonyl)oxy]-2-piperidincarboximidamid [siehe Herstellungsbeispiel 105] und Pyridin hergestellt, wobei 2-({2-[5-(2-Pyrimidinyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-2-piperidyl}sulfonyl)-1H-benzo[d]imidazol als Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 9,10 (2H, s), 7,85 (1H, d), 7, 65 (2H, m), 7,35 (2H, m), 5,80 (1H, s), 3,90 (1H, d), 3,00 (1H, t), 2,55 (1H, d), 2,15 (1H, m), 1,90–1,60 (4H, m).
    Analyse: Gefunden C, 52,12; H, 4,13; N, 23,09; C18H17N5O3·0,1 CH2Cl2 erfordert C, 51,77; H, 4,13; N, 23,35%.
  • Es ist anzumerken, dass die Herstellungsbeispiele 21, 23, 42, 79, 86 und 96 im folgenden Abschnitt Herstellungsbeispiele ebenfalls die Synthesen von Verbindungen der Formel (I) erläutern.
  • Die folgenden Herstellungsbeispiele beschreiben die Herstellung bestimmter Zwischenprodukte, die in den vorhergehenden Beispielen verwendet wurden.
  • Herstellungsbeispiel 1 (2S)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-piperidincarbonsäure
    Figure 01100001
  • (2S)-2-Piperidincarbonsäure-L-tartrat (55,0 g) (siehe WO-A-96/11185) wurde in Wasser (200 ml) gelöst. Die entstandene Lösung wurde auf 0°C gekühlt und Di-tert-butyldicarbonat (86 g) in 1,4-Dioxan (203 ml) und anschließend 1 N wässrige Natriumhydroxidlösung (610 ml) wurden über einen Zeitraum von 20 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei 0°C und dann 56 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde dann unter vermindertem Druck entfernt und der entstandene Feststoff wurde in Wasser (100 ml) gelöst und mit Diethylether (1000 ml) gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit einer 1 M wässrigen Citronensäurelösung (500 ml) auf einen pH-Wert von 2,0 angesäuert und das Produkt wurde mit Ethylacetat (4 × 500 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei (2S)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-piperidincarbonsäure (19,55 g) als weisser Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ: 12,7 (1H, bs), 4,55 (1H, d), 3,80 (1H, s), 2,90–2,60 (1H, m), 2,05 (1H, m), 1,60 (3H, m), 1,30 (10H, d), 1,10 (1H, m).
  • Herstellungsbeispiel 2 tert-Butyl-(2S)-2-(aminocarbonyl)-1-piperidincarboxylat
    Figure 01110001
  • Triethylamin (14,46 ml) wurde zu einer Lösung von (2S)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-piperidincarbonsäure (18,3 g) [siehe Herstellungsbeispiel 1) in Tetrahydrofuran (240 ml) bei –20°C unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Ethylchlorformiat (7,52 ml) wurde dann zu dem Gemisch gegeben und die entstandene Lösung wurde 40 min bei –10°C gerührt und danach mit einer 0,88 wässrigen Ammoniaklösung (32 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 min gerührt und danach wurde das Lösemittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Ethylacet und Wasser verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei tert-Butyl-(2S)-2-(aminocarbonyl)-1-piperidincarboxylat (18,65 g) als weisser Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 6,0 (1H, bs), 5,40 (1H, bs), 4,80 (1H, s), 4,00 (1H, m), 2,85 (1H, t), 2,30 (1H, d), 1,80–1,40 (14H, m).
  • Herstellungsbeispiel 3 tert-Butyl-(2S)-2-cyano-1-piperidincarboxylat
    Figure 01120001
  • Oxalylchlorid (8,54 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von Dimethylformamid (7,57 ml) in Acetonitril (440 ml) bei –5°C unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Das Gemisch wurde 15 min gerührt und danach wurden eine Lösung von tert-Butyl(2S)-2-(aminocarbonyl)-1-piperidincarboxylat (18,63 g) [siehe Herstellungsbeispiel 2) und Pyridin (16,50 ml) in Acetonitril (100 ml) zugegeben und die enstandene Lösung wurde 10 min gerührt. Das Gemisch wurde dann unter vermindertem Druck auf ein geringes Volumen eingeengt und mit Ethylacet (1000 ml) und Wasser (1000 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösemittel befreit, wobei tert-Butyl-(2S)-2-cyano-1-piperidincarboxylat (13,7 g) als weisser Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 5,20 (1H, s), 4,00 (1H, m), 2,90 (1H, t), 1,90 (1H, d), 1,80–1,60 (4H, m), 1,40 (9H, s), 1,40 (1H, m).
    Drehung: [α]D 25 = –136,83° (c = 0,1, Methanol).
  • Herstellungsbeispiel 4 tert-Butyl-(Z)-(2S)-2-[amino(hydroxyimino)methyl]-1-piperidincarboxylat
    Figure 01120002
  • Eine Lösung von tert-Butyl-(2S)-2-cyano-1-piperidincarboxylat (13,10 g) [siehe Herstellungsbeispiel 3) in Methanol (500 ml) wurde zu einer Lösung von Hydroxylaminhydrochlorid (21,6 g) und Natriumcarbonat (33,0 g) in Wasser (600 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde zur Rückflusstemperatur erwärmt und 8 h gerührt und danach wurde das Methanol unter vermindertem Druck entfernt und das Produkt aus der wässrigen Schicht mit Ethylacet (3 × 500 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (500 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösemittel befreit, wobei tert-Butyl-(Z)-(2S)-2-[amino(hydroxyimino)methyl]-1-piperidincarboxylat (14,1 g) als weisser Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,10 (1H, bs), 4,95 (1H, s), 4,70 (2H, bs), 4,00 (1H, d), 2,90 (1H, t), 2,15 (1H, d), 1,80 (1H, t), 1,60–1,30 (13H, m).
    MS: 244 (MH+).
  • Herstellungsbeispiel 5 tert-Butyl--(Z)-(2S)-2-(amino[(2-phenylacetyl)oxy)iminomethyl)-1-piperidincarboxylat
    Figure 01130001
  • 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (8,67 g), Phenylessigsäure (8,0 g), N-Methylmorpholin (14,69 ml), 4-Dimethylaminopyridin (3,3 g) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (12,29 g) wurden zu einer Lösung von tert-Butyl-(Z)-(2S)-2-[amino(hydroxyimino)methyl]-1-piperidincarboxylat (13,0 g) [siehe Herstellungsbeispiel 4) in Dichlormethan (180 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h unter Stickstoffatmosphäre gerührt und danach wurde das Gemisch mit Dichlormethan und einer 1 N wässrigen Citronensäurelösung verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösemittel befreit, wobei tert-Butyl-(Z)-(2S)-2-(amino[(2-phenylacetyl)oxy]iminomethyl)-1-piperidincarboxylat (17,63 g) als weisser Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,30 (5H, m), 4,90 (1H, s), 4,80 (2H, bs), 4,00 (1H, d), 3,75 (2H, s), 2,75 (1H, t), 2,20 (1H, d), 1,80 (1H, m), 1,60–1,30 (13H, m).
    Drehung: [α]D 25 = –64,0° (c = 0,1, Methanol).
  • Herstellungsbeispiel 6 tert-Butyl-(2S)-2-(5-benzyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1-piperidincarboxylat
    Figure 01140001
  • tert-Butyl-(Z)-(2S)-2-(amino[(2-phenylacetyl)oxy]iminomethyl)-1-piperidincarboxylat (17,5 g) [siehe Herstellungsbeispiel 5) wurde in Xylol (500 ml) gelöst und 17 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittelgradienten, der, bezogen auf das Volumen von 0 : 100 auf 20 : 80 Ethylacetat : Hexan geändert wurde, chromatographiert, wobei tert-Butyl-(2S)-2-(5-benzyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1-piperidincarboxylat (10,56 g) als gelbes Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,30 (5H, m), 5,40 (1H, s), 4,20 (2H, s), 4,00 (1H, d), 3,00 (1H, t), 2,20 (1H, d), 1,80 (1H, m), 1,60–1,30 (13H, m).
  • Herstellungsbeispiel 7 5-Benzyl-3-[(2S)-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazolhydrochlord
    Figure 01150001
  • tert-Butyl-(2S)-2-(5-benzyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1-piperidincarboxylat (10,59 g) [siehe Herstellungsbeispiel 6) wurde in Dichlormethan (150 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt. Gasförmiger Chlorwasserstoff wurde dann bis zum Sättigungspunkt hindurchperlen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann 30 min bei 0°C gerührt, das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und das Produkt wurde mit Dichlormethan azeotropdestilliert, wobei 5-Benzyl-3-[(2S)-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazolhydrochlord (8,3 g) als gelber Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 10,00 (1H, bs), 7,30 (5H, m), 4,45 (1H, s), 4,20 (2H, s), 3,65 (1H, m), 3,20 (1H, m), 2,40 (1H, m), 2,10 (1H, m), 2,00 (1H, m), 1,90–1,60 (3H, m).
    Drehung: [α]D 25 = –15,20° (c = 0,1, Methanol).
    Analyse: Gefunden C, 59,38; H, 6,47; N, 14,76; C14H17N3O·HCl·0,05 CH2Cl2 erfordert C, 59,42; H, 6,42; N, 14,79%.
  • Herstellungsbeispiel 8 1H-Benzo[d]imidazol-2-sulfonylchlorid
    Figure 01160001
  • 1H-2-Benzo[d]imidazolthiol (1,5 g) wurde in 20 (V/V)% Essigsäure/Wasser (60 ml) suspendiert und auf 0°C gekühlt. Gasförmiges Chlor wurde bis zum Sättigungspunkt durch das Gemisch perlen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h gerührt und danach filtriert und der entstandene Feststoff wurde mit eiskaltem Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 1H-Benzo[d]imidazol-2-sulfonylchlorid (2,38 g) als hellbrauner Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ: 7,70 (2H, d), 7,55 (2H, d).
  • Herstellungsbeispiel 9 3-(Brommethyl)tetrahydrofuran
    Figure 01160002
  • Eine Lösung von Triphenylphosphin (7,34 g) in Dichlormethan (65 ml) wurde zu einer Lösung von 3-(Hydroxymethyl)tetrahydrofuran (1,93 ml) und Tetrabromkohlenstoff (7,95 g) in Dichlormethan (55 ml) bei 0°C gegeben. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und das Reaktionsgemisch wurde 3,5 h gerührt und danach wurde das Lösemittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittelgradienten, der, bezogen auf das Volumen von 15 : 1 auf 10 : 1 Hexan : Ethylacetat geändert wurde, chromatographiert, wobei 3-(Brommethyl)tetrahydrofuran (2,49 g) als farbloses Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3,85 (2H, m), 3,75 (1H, q), 3,58 (1H, m), 3,40 (2H, q), 2,65 (1H, m), 2,10 (1H, m), 1,65 (1H, m).
  • Herstellungsbeispiel 10 Natrium-tetrahydrofuran-3-ylmethansulfonat
    Figure 01170001
  • Natriumsulfitheptahydrat (6,10 g) wurde zu einer Lösung von 3-(Brommethyl)tetrahydrofuran (2,0 g) [siehe Herstellungsbeispiel 9) in 1,4-Dioxan (9 ml) und Wasser (9 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Rückflusskühlung erwärmt und 18 h gerührt, gekühlt und unter vermindertem Druck vom Lösemittel befreit. Der entstandene Feststoff wurde in Wasser gelöst und zu einem geringen Volumen eingeengt. Der gebildete Feststoff wurde dann gewonnen, wobei Natrium-tetrahydrofuran-3-ylmethansulfonat (1,30 g) als weisser Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (D2O) δ: 3,95 (1H, m), 3,80–3,60 (2H, m), 3,45 (1H, m), 3,00 (2H, m), 2,60 (1H, m), 2,20 (1H, m), 1,65 (1H, m).
  • Herstellungsbeispiel 11 Tetrahydrofuran-3-ylmethansulfononylchlorid
    Figure 01180001
  • Natrium-tetrahydrofuran-3-ylmethansulfonat (1,0 g) [siehe Herstellungsbeispiel 10) wurde in Dimethylformamid (0,05 ml) gelöst und mit Thionylchlorid (5,3 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 h unter Rückflusskühlung erhitzt, gekühlt und mit Toluol (10 ml) versetzt. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösemittel befreit, wobei Tetrahydrofuran-3-ylmethansulfononylchlorid (0,22 g) als gelbes Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3,95 (1H, m), 3,90–3,60 (2H, m), 3,45 (1H, m), 3,00 (2H, m), 2,30 (1H, m), 2,10 (1H, m), 1,80 (1H, m).
  • Herstellungsbeispiel 12 tert-Butyl-(Z)-(2S)-2-amino[(2-[4-(hydroxymethyl)phenoxy]acetyloxy)imino]methyl-1piperidincarboxylat
    Figure 01190001
  • Zu einer gerührten Lösung von tert-Butyl-(Z)-(2S)-2-[amino(hydroxyimino)methyl]-1-piperidincarboxylat [siehe Herstellungsbeispiel 4) (2,43 g) in Dichlormethan (75 ml) wurden 4-(Hydroxymethyl)phenoxyessigsäure (2,19 g), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodimidhydrochlorid (2,30 g), 4-Dimethylaminopyridin (0,611 g) und N-Methylmorpholin (1,30 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 56 h gerührt und danach wurde es mit Dichlormethan (200 ml) verdünnt und mit einer 1 M wässrigen Salzsäurelösung (50 ml) und anschließend einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösemittel befreit, wobei tert-Butyl(Z)-(2S)-2-amino[(2-[4-(hydroxymethyl)phenoxy]acetyloxy)imino]methyl-1-piperidincarboxylat (2,94 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,30 (2H, m), 7,00 (2H, m), 6,85 (1H, d), 5,55 (1H, bs), 5,30 (2H, s), 5,20 (1H, s), 4,60 (3H, m), 4,00 (1H, d), 3,00 (1H, d), 2,30 (1H, d), 1,90 (1H, m), 1,80–1,30 (13H, m).
  • Herstellungsbeispiel 13 tert-Butyl-(2S)-2-(5-[4-(hydroxymethyl)phenoxymethyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1-piperidincarboxylat
    Figure 01200001
  • tert-Butyl-(Z)-(2S)-2-amino[(2-[4-(hydroxymethyl)phenoxy]acetyloxy)imino]methyl-1-piperidincarboxylat [siehe Herstellungsbeispiel 12] (2,94 g) wurde in Pyridin (30 ml) gelöst und 18 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösemittel befreit. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittelgradienten, der, bezogen auf das Volumen von 50 : 50 auf 0 : 100 (in Inkrementen von 10%) Hexan : Ethylacetat geändert wurde, gereinigt, wobei tert-Butyl-(2S)-2-(5-[4-(hydroxymethyl)phenoxymethyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1-piperidincarboxylat (1,06 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,30 (2H, d), 7,00 (2H, d), 5,50 (1H, bs), 5,25 (2H, s), 4,65 (2H, d), 4,00 (1H, d), 3,00 (1H, t), 2,25 (1H, d), 1,90 (1H, m), 1,75–1,40 (13H, m).
  • Herstellungsbeispiel 14 tert-Butyl-(2S)-2-[5-(4-[(1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-2-isoindolyl)methyl]phenoxymethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-1- piperidincarboxylat
    Figure 01210001
  • Phthalimid (480 mg) wurde zu einer Lösung von tert-Butyl(2S)-2-(5-[4-(hydroxymethyl)phenoxymethyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1-piperidincarboxylat [siehe Herstellungsbeispiel 13] (1,06 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) gegeben. Das Gemisch wurde auf 0°C gekühlt und mit Triphenylphosphin (1,07 g) und anschließend Diethylazodicarboxylat (0,642 ml) versetzt. Die entstandene gelbe Lösung wurde 10 min bei 0°C und dann 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck auf ein geringes Volumen eingedampft und zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösemittel befreit. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittelgradienten, der, bezogen auf das Volumen von 90 : 10 auf 70 : 30 Hexan-Ethylacetat geändert wurde, gereinigt, wobei tert-Butyl-(25)-2-[5-(4-[(1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-2-isoindolyl)methyl]phenoxymethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-1-piperidincarboxylat (1,09 g) als weißer Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,90 (2H, S), 7,70 (2H, s), 6,90 (2H, m), 5,45 (1H, bs), 5,30 (2H, d), 4,80 (2H, d), 4,00 (1H, m), 3,00 (1H, bs), 2,25 (1H, m), 1,80 (1H, bs), 1,70–1,30 (13H, m).
    Analyse: Gefunden C, 63,85; H, 5,91; N, 10,03; C28H30N4O6·0,5 EtOAc erfordert C, 64,04; H, 6,09; N, 9,96%. (EtOAc = Ethylacetat).
  • Herstellungsbeispiel 15 2-[4-(3-[(2S)-2-Piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethoxy)benzyl]-1,3-isoindolindionhydrochlorid
    Figure 01220001
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren von Herstellungsbeispiel 7 aus tert-Butyl-(2S)-2-[5-(4-[(1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-2-isoindolyl)methyl]phenoxymethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-1-piperidincarboxylat [siehe Herstellungsbeispiel 14] und gasförmigem Chlorwasserstoff hergestellt, wobei 2-[4-(3-[(2S)-2-Piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethoxy)benzyl]-1,3-isoindolindionhydrochlorid als weißer Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (d6DMSO) δ: 7,85 (4H, m), 7,30 (2H, d), 5,60 (2H, s), 4,70 (3H, d), 3,05 (1H, t), 2,20 (1H, d), 1,90–1,50 (6H, m).
  • Herstellunsgbeispiel 16 1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-2-piperidincarbonsäure
    Figure 01230001
  • (2S)-2-Piperidincarbonsäure-L-tartrat (42 g) [siehe Herstellungsbeispiel 1] wurde in einer 10gew.-%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung (600 ml) gelöst und 1H-Benzo[d]imidazol-2-sulfonylchlorid (39 g) [siehe Herstellungsbeispiel 8] wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 56 h bei Raumtemperatur gerührt und das Produkt wurde dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, eine 2 N wässrige Salzsäurelösung wurde zugegeben und die saure wässrige Lösung wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösemittel befreit. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit, bezogen auf das Volumen, 95 : 5 : 0,5 Dichlormethan : Methanol : Eisessig gereinigt, wobei 1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-2-piperidincarbonsäure (17,5 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ: 7,25 (2H, m), 7,10 (2H, m), 4,65 (1H, s), 3,85 (1H, d), 3,20 (1H, t), 2,30 (1H, d), 1,50 (3H, m), 1,20 (2H, m).
  • Herstellungsbeispiel 17 1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-2-piperidincarboxamid
    Figure 01240001
  • 1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-2-piperidincarbonsäure (17,5 g) [siehe Herstellungsbeispiel 16] wurde in Tetrahydrofuran (180 ml) gelöst und auf –20°C gekühlt. Triethylamin (10,2 ml) und anschließend Ethylchlorformiat (5,4 ml) wurden zu dem Gemisch gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei –20°C gerührt und danach mit 0,88 wässriger Ammoniaklösung (25 ml) versetzt. Das Gemisch wurde dann weitere 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das organische Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und Ethylacetat wurde zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösemittel befreit, wobei 1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-2-piperidincarboxamid (14,73 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,80 (1H, s), 7,70 (2H, m), 7,40 (2H, m), 6,00 (1H, bs), 5,00 (1H, s), 3,80 (1H, d), 3,20 (1H, t), 2,60 (1H, d), 1,80–1,50 (5H, m).
  • Herstellungsbeispiel 18 1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-2-piperidincarbonitril
    Figure 01250001
  • Oxalylchlorid (5,00 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von Dimethylformamid (4,43 ml) in Acetonitril (200 ml) bei 0°C gegeben. Das Gemisch wurde 20 min gerührt und eine Suspension von Pyridin (9,66 ml) und 1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-2-piperidincarboxamid (14,73 g) [siehe Herstellungsbeispiel 17] in Acetonitril (100 ml) wurde über einen Zeitraum von 10 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 20 min gerührt und danach wurde das Lösemittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Diethylether verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösemittel befreit. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit, bezogen auf das Volumen 70 : 30 Hexan : Ethylacetat gereinigt, wobei 1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-2-piperidincarbonitril (4,9 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,80 (1H, m), 7,60 (1H, m), 7,30 (2H, m), 5,20 (1H, s), 4,00 (1H, d), 3,00 (1H, t), 2,00 (1H, m), 1,80 (2H, m), 1,40 (3H, m).
  • Herstellungsbeispiel 19 (Z)-1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-N'2-hydroxy-2-piperidincarboximidamid
    Figure 01260001
  • Die Titelverbindung wurde nach einem zu Herstellungsbeispiel 4 ähnlichen Verfahren aus 1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-2-piperidincarbonitril [siehe Herstellungsbeispiel 18] hergestellt, wobei die Titelverbindung als Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ: 9,40 (1H, bs), 7,70 (2H, s), 7,40 (2H, m), 5,60 (2H, bs), 4,80 (1H, s), 3,80 (1H, d), 3,20 (1H, t), 2,00 (1H, d), 1,60–1,30 (5H, m).
  • Herstellungsbeispiel 20 (Z)-1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-N'2-(2-[4-(hydroxymethyl)phenoxy]acetyloxy)-2-piperidincarboximidamid
    Figure 01260002
  • Die Titelverbindung wurde nach einem zu Herstellungsbeispiel 12 ähnlichen Verfahren aus der Verbindung von Her- stellungsbeispiel 19 und 4-(Hydroxymethyl)phenoxyessigsäure hergestellt. Die rohe Titelverbindung wurde ohne Reinigung in Herstellungsbeispiel 21 verwendet.
  • Herstellungsbeispiel 21 4-(2-[1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethoxy)phenylmethanol
    Figure 01270001
  • Die Titelverbindung wurde nach einem zu Herstellungsbeispiel 13 ähnlichen Verfahren aus der Verbindung von Herstellungsbeispiel 20 und Pyridin hergestellt, wobei 4-(2-[1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethoxy)phenylmethanol als Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,80 (1H, m), 7,50 (1H, m), 7,30 (4H, m), 6,80 (2H, m), 5,60 (1H, d), 4,80 (2H, d), 4,60 (2H, s), 4,00 (1H, d), 3,20 (1H, m), 2,30 (1H, d), 2,10 (1H, m), 1,80 (4H, m).
  • Herstellungsbeispiel 22 4-(3-[1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethoxy)benzaldehyd
    Figure 01280001
  • Tetrapropylammoniumperruthenat (14,4 mg) wurde zu einer gerührten Suspension von 4-(2-[1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethoxy)phenylmethanol (384 mg) [siehe Herstellungsbeispiel 21], N-Methylmorpholinoxid (166 mg) und 4-Å-Molekularsieben in 10% (V/V) Acetonitril/Dichlormethan (4 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h gerührt und danach wurde das Lösemittel unter vermindertem Druck entfernt. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit Ethylacetat gereinigt, wobei 4-(3-[1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethoxy)benzaldehyd (342 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 10,40 (1H, bs), 9,95 (1H, s), 7,85 (2H, d), 7,50–7,20 (4H, m), 7,00 (2H, d), 5,50 (1H, d), 4,80 (2 H, q), 4,05 (1H, d), 3,25 (1H, t), 2,25 (1H, m), 2,10 (1H, m), 1,80 (4H, m).
  • Herstellungsbeispiel 23 2-[4-(3-[(2S)-1-Cyclohexylmethylsulfonyl-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethoxy)benzyl]-1,3-isoindolindion
    Figure 01290001
  • Cyclohexylmethansulfonylchlorid (359 mg) [J. F. King et al, J. Am. Chem. Soc., 1992, 114(5), 1743–9] wurde zu einer Lösung von 2-[4-(3-[(2S)-2-Piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethoxy)benzyl]-1,3-isoindolindionhydrochlorid (627 mg) [siehe Herstellungsbeispiel 15] und Triethylamin (0,4 ml) in Dichlormethan (2 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt und danach wurde es auf 30 °C erhitzt und weitere 56 h gerührt. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit einer verdünnten wässrigen Salzsäurelösung gewaschen, die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösemittel befreit. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittelgradienten, der, bezogen auf das Volumen von 100 : 1 auf 75 : 25 Hexan : Ethylacetat geändert wurde, gereinigt, wobei 2-[4-(3-[(2S)-1-Cyclohexylmethylsulfonyl-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethoxy)benzyl]-1,3-isoindolindion (192 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,85 (2H, d), 7,70 (2H, d), 7,40 (2H, d), 6,95 (2H, d), 5,40 (1H, d), 5,20 (2H, s), 4,80 (2H, s), 3,80 (1H, d), 3,20 (1H, t), 2,90 (2H, m), 2,20 (1H, d), 2,00–1,00 (16H, m).
  • Herstellungsbeispiel 24 (2S)-2-(Methoxycarbonyl)piperidinhydrochlorid
    Figure 01300001
  • Thionylchlorid (161 ml) wurde tropfenweise zu einer Suspension von (2S)-2-Piperidincarbonsäure-L-tartrat (60 g) [siehe Herstellungsbeispiel 1] in Methanol (800 ml) bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt und danach wurde das Lösemittel unter vermindertem Druck entfernt und das Produkt mit Toluol azeotropdestilliert, unter Verwendung von Methanol ausgefällt und filtriert, wobei (2S)-2-(Methoxycarbonyl)piperidinhydrochlorid (37,7 g) als weißer Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (D2O) δ: 3,95 (1H, d), 3,70 (3H, s), 3,40 (1H, d), 3,00 (1H, t), 2,20 (1H, d), 1,80 (2H, d), 1,70–1,40 (3H, m).
  • Herstellungsbeispiel 25 Methyl-(25)-1-[(cyclohexylmethyl)sulfonyl]-2-piperidincarboxylat
    Figure 01310001
  • Triethylamin (22,15 mol) wurde zu einer Lösung von (2S)-2-(Methoxycarbonyl)piperidinhydrochlorid (10 g) [siehe Herstellungsbeispiel 24] und Cyclohexylmethansulfonylchlorid (16,42 g) [J. F. King et al, J. Am. Chem. Soc., 1992, 114(5), 1743–9] in Dichlormethan (100 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h gerührt und danach wurde das Lösemittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösemittel befreit. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittelgradienten, der, bezogen auf das Volumen von 95 : 5 auf 80 : 20 Hexan : Ethylacetat geändert wurde, gereinigt, wobei Methyl(2S)-1-[(cyclohexylmethyl)sulfonyl]-2-piperidincarboxylat (11,9 g) als weißer Feststoff erhalten wurde.
    1NMR (CDCl3) δ: 4,70 (1H, d), 3,75 (3H, s), 3,70 (1H, d), 3,20 (1H, t), 2,80 (2H, d), 2,20 (1H, d), 2,00–1,00 (16H, m).
  • Herstellungsbeispiel 26 (2S)-1-[(Cyclohexylmethyl)sulfonyl]-2-piperidincarboxamid
    Figure 01320001
  • Methyl-(2S)-1-[(cyclohexylmethyl)sulfonyl]-2-piperidincarboxylat (3,0 g) [siehe Herstellungsbeispiel 25] wurde in 1,4-Dioxan (30 ml) gelöst und mit einer 0,88 wässrigen Ammoniaklösung (25 ml) versetzt. Gasförmiges Ammoniak wurde 20 min durch das Gemisch perlen gelassen und das Reaktionsgemisch wurde 56 h in einem verschlossenen Gefäß auf 100°C erhitzt. Danach wurde das Gemisch gekühlt und das Lösemittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösemittel befreit, wobei (2S)-1-[(Cyclohexylmethyl)sulfonyl]-2-piperidincarboxamid (1,77 g) als farbloses Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 4,80 (1H, d), 3,70 (1H, d), 3,20 (1H, t), 2,95 (2H, d), 2,30 (1H, d), 2,00–1,00 (16H, m).
    Drehung: [α]D 25 = –15,8° (c = 0,1, Methanol).
  • Herstellungsbeispiel 27 (2S)-1-[(Cyclohexylmethyl)sulfonyl]-2-piperidincarbonitril
    Figure 01330001
  • Die Titelverbindung wurde nach einem zu Herstellungsbeispiel 3 ähnlichen Verfahren aus (2S)-1-[(Cyclohexylmethyl)sulfonyl]-2-piperidincarboxamid [siehe Herstellungsbeispiel 26], Oxalylchlorid, Dimethylformamid und Pyridin hergestellt. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittelgradienten, der, bezogen auf das Volumen (in Inkrementen von 10%) von 80 : 20 auf 20 : 80 Hexan : Ethylacetat geändert wurde, gereinigt, wobei (2S)-1-[(Cyclohexylmethyl)sulfonyl]-2-piperidincarbonitril als Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 4,90 (1H, s), 3,80 (1H, d), 3,00–2,80 (3H, m), 2,00–1,00 (17H, m).
  • Herstellungsbeispiel 28 (Z)-(2S)-1-[Cyclohexylmethylsulfonyl]-N'2-hydroxy-2-piperidincarboximidamid
    Figure 01330002
  • Die Titelverbindung wurde nach einem zu Herstellungsbeispiel 4 ähnlichen Verfahren aus (2S)-1-[(Cyclohexylmethyl)sulfonyl]-2-piperidincarbonitril [siehe Herstellungsbeispiel 27], Hydroxylhydrochlorid und Natriumcarbonat hergestellt. Die Titelverbindung wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,00 (1H, bs), 5,00 (2H, bs), 4,50 (1H, s), 3,75 (1H, d), 3,05 (1H, d), 2,85 (2H, d), 2,20 (1H, d), 2,00–1,00 (16H, m).
  • Herstellungsbeispiel 29 (Z)-(2S)-N'2-(2-[(1-Benzyl-4-piperidinyl)oxy]acetyloxy)-1-[(cyclohexylmethyl)sulfonyl-2-piperidincarboximidamid
    Figure 01340001
  • Die Titelverbindung wurde nach einem zu Herstellungsbeispiel 5 ähnlichen Verfahren aus der Verbindung von Herstellungsbeispiel 28, Natrium-2-[(1-benzyl-4-piperidyl)oxy]acetat [J. Med. Chem., 1987, 30(8), 999– 1003], N-Methylmorpholin, 1-Hydroxybenzotriazolhydrat und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid hergestellt. Die Titelverbindung wurde als braune Flüssigkeit erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,30 (5H, m), 5,20 (1H, d), 4,60 (1H, d), 4,30 (2H, s), 3,80 (1H, d), 3,55 (3H, s), 3,10 (1H, m), 2,95 (2H, d), 2,75 (2H, m), 2,35 (1H, d), 2,15 (2H, t), 2,00–1,00 (20H, m).
  • Herstellungsbeispiel 30 α-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]phenylessigsäure
    Figure 01350001
  • Die Titelverbindung wurde nach einem zu Herstellungsbeispiel 1 ähnlichen Verfahren aus α-Aminophenylessigsäure und Di-tert-butylcarbonat hergestellt, wobei α-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]phenylessigsäure als weißer Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,40 (5H, m), 5,40–5,10 (1H, bs), 1,50–1,20 (9H, bs).
  • Herstellungsbeispiel 31 tert-Butyl-N-(2-[((Z)-amino(2S)-1-[(cyclohexylmethyl)sulfonyl]-2-piperidylmethyliden)amino]oxy-2-oxo-1-phenylethyl)carbamat
    Figure 01350002
  • Die Titelverbindung wurde nach einem zu Herstellungsbeispiel 5 ähnlichen Verfahren aus der Verbindung von Herstel lungsbeispiel 28 und α-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]phenylessigsäure [siehe Herstellungsbeispiel 39] hergestellt. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit, bezogen auf das Volumen 80 : 20 Hexan : Ethylacetat gereinigt, wobei die Titelverbindung als Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,50 (5H, m), 5,50 (2H, m), 5,20 (2H, bs), 4,60 (1H, s), 3,75 (1H, d), 3,05 (1H, m), 2,90 (2H, s), 2,30 (1H, t), 2,00–1,00 (25H, m).
  • Herstellungsbeispiel 32 (Z)-(2S)-1-[(Cyclohexylmethyl)sulfonyl]-N'2-[(2-morpholinoacetyl)oxy]-2-piperidincarboximidamid
    Figure 01360001
  • Die Titelverbindung wurde nach einem zu Herstellungsbeispiel 5 ähnlichen Verfahren aus der Verbindung von Herstellungsbeispiel 28 und 2-Morpholinoessigsäure [J. Med. Chem., 1993, 36(3), 320] hergestellt, wobei die Titelverbindung (240 mg) als klares Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 5,25 (2H, s), 4,60 (1H, s), 3,80 (5H, m), 3,40 (2H, s), 3,10 (1H, t), 2,95 (2H, d), 2,65 (4H, m), 2,40 (1H, d), 2,00–1,00 (16H, m).
  • Herstellungsbeispiel 33 2-[(1-Benzyl-4-piperidyl)oxy]ethylcyanid
    Figure 01370001
  • Natriumhydrid [50 Gew.-% in Mineralöl] (2,0 g) wurde zu einer Aufschlämmung von 1-Benzyl-4-piperidinol (400 g) und Acrylnitril (530 g) bei 0°C während 1 h gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und 18 h gerührt und danach wurde das Acrylnitril unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in Isopropanol (1 1) aufgenommen. Der entstandene gelbe Niederschlag wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein orangefarbenes Öl erhalten wurde, das in Dichlormethan gelöst und mit Wasser gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das rohe Produkt wurde durch Destillation gereinigt, wobei 2-[(1-Benzyl-4-piperidyl)oxy]ethylcyanid (308 g), Kp 150–160°C bei 0,2 mmHg erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,70 (2H, m), 6,45 (3H, m), 4,10 (2H, m), 3,80 (1H, s), 3,65 (2H, t), 3,25 (2H, m), 3,00 (2H, m), 2,60 (4H, m), 2,00 (2H, d).
  • Herstellungsbeispiel 34 Methyl-3-[(1-benzyl-4-piperidyl)oxy]propanoat
    Figure 01370002
  • 2-[(1-Benzyl-4-piperidyl)oxy]ethylcyanid (10 g) [siehe Herstellungsbeispiel 33] wurde in einer 20gew.-%igen Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol (100 ml) gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde dann 3 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Danach wurde das Gemisch gekühlt und der weiße Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und mit einer wässrigen Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösemittel befreit, wobei Methyl-3-[(1-benzyl-4-piperidyl)oxy]propanoat (7,8 g) als Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,30–7,20 (5H, m), 3,75 (5H, m), 3,50 (2H, s), 3,30 (1H, m), 2,75 (2H, m), 2,60 (2H, m), 2,20 (2H, m), 1,90 (2H, m), 1,60 (2H, m).
  • Herstellungsbeispiel 35 3-[(1-Benzyl-4-piperidyl)oxy]propansäure
    Figure 01380001
  • Lithiumhydroxid (7,21 ml einer 1 N wässrigen Lösung) wurde zu einer Lösung von Methyl-3-[(1-benzyl-4-piperidyl)oxy]propanoat (1,00 g) [siehe Herstellungsbeispiel 34] in Methanol (43,3, ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 36 h bei Raumtemperatur gerührt und danach wurde das Methanol unter vermindertem Druck abgedampft. Das rohe Produkt wurde in einer kleinen Menge Wasser gelöst und auf einem Ionenaustauscherharz Dowex 50WX8-200 (Handelsbezeichnung) unter Elution mit, bezogen auf das Volumen (in Inkrementen von 10 %) von 0 : 100 zu 50 : 50 geändertem Wasser : 0,88 wässrige Ammoniaklösung gereinigt. Die wässrige eluierte Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde gefroren und lyophilisiert, wobei 3-[(1-Benzyl-4-piperidyl)oxy]propansäure (269 mg) als weißlicher Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ: 7,30 (5H, m), 3,60 (3H, t), 3,25 (2H, m), 2,60 (2H, m), 2,40 (2H, t), 2,00 (2H, m), 1,80 (2H, m), 1,40 (2H, m).
  • Herstellungsbeispiel 36 (Z)-(2S)-N'2-(3-[1-Benzyl-4-piperidinyl)oxy]propanoyloxy)-1-[(cyclohexylmethyl)sulfonyl]-2-piperidincarboximidamid
    Figure 01390001
  • Die Titelverbindung wurde nach einem zu Herstellungsbeispiel 5 ähnlichen Verfahren aus der Verbindung von Herstellungsbeispiel 28 und 3-[(1-Benzyl-4-piperidyl)oxy]propansäure [siehe Herstellungsbeispiel 35] hergestellt, wobei die Titelverbindung als klarer Gummi erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,30 (5H, m), 5,25 (2H, s), 4,60 (1H, s), 3,80 (3H, m), 3,50 (2H, m), 3,40 (1H, bs), 3,10 (1H, t), 3,00 (2H, m), 2,70 (4H, m), 2,40 (1H, d), 2,10–1,00 (20H, m).
  • Herstellungsbeispiel 37 Benzyl-N-3-[((Z)-amino[1-(1H-1,3-benzimidazol-2-ylsulfonyl)-2-piperidyl]methylidenamino)oxy]-3-oxopropylcarbamat
    Figure 01400001
  • Die Titelverbindung wurde nach einem zu Herstellungsbeispiel 5 ähnlichen Verfahren aus der Verbindung von Herstellungsbeispiel 19 und N-Benzyloxycarbonyl-β-alanin hergestellt, wobei die Titelverbindung als Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ: 7,70 (2H, d), 7,30 (5H, m), 6,65 (2H, s), 5,05 (2H, s), 4,85 (1H, s), 3,70 (1H, d), 3,30 (1H, t), 3,25 (2H, m), 2,55 (2H, m), 2,05 (1H, d), 1,50 (4H, m), 1,20 (1H, m).
  • Herstellungsbeispiel 38 (2S)-1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-2-piperidincarbonsäure
    Figure 01400002
  • (2S)-2-Piperidincarbonsäure-L-tartrat (10 g) [siehe Herstellungsbeispiel 1] wurde in einer 1 N wässrigen Natriumhydroxidlösung (107,4 ml) gelöst und Diethylisopropylamin (9,35 ml) und anschließend eine Lösung von 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid (19,45 g) in Aceton (107 ml) wurden bei 0°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 18 h gerührt und danach wurde das Lösemittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit einer 1 N wässrigen Natriumhydroxidlösung verdünnt. Die wässrige Lösung wurde mit Diethylether gewaschen und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei (2S)-1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-2-piperidincarbonsäure (9,89 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ: 7,80 (2H, d), 7,40 (2H, d), 4,50 (1H, s), 3,60 (1H, d), 3,20 (1H, t), 2,00 (1H, d), 1,55 (3H, m), 1,20 (2H, m).
  • Herstellungsbeispiel 39 N'2-Acetyl-(2S)-1-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]-2-piperidincarbohydrazid
    Figure 01410001
  • 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (162 mg), Acethydrazid (81 mg), N-Methylmorpholin (275 μl) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3- ethylcarbodiimid (230 mg) wurden zu einer gerührten Lösung von (2S)-1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-2-piperidincarbonsäure [siehe Herstellungsbeispiel 38] (287 mg) in Dichlormethan (3 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h gerührt und das Gemisch wurde danach zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösemittel befreit, wobei N'2-Acetyl-(2S)-1-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]-2-piperidincarbohydrazid (340 mg) als weißer Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,00 (2H, d), 7,20 (2H, d), 4,60 (1H, d), 3,90 (1H, d), 3,40 (1H, t), 2,25 (1H, d), 2,05 (3H, s), 1,50–1,00 (5H, m).
  • Herstellungsbeispiel 40 (2S)-1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-2-piperidincarboxamid
    Figure 01420001
  • Die Titelverbindung wurde nach einem zu Herstellungsbeispiel 2 ähnlichen Verfahren aus (2S)-1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-2-piperidincarbonsäure [siehe Herstellungsbeispiel 38] hergestellt. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittelgradienten, der, bezogen auf das Volumen (in Inkrementen von 10%) von 50 : 50 auf 0 : 100 Hexan : Ethylacetat geändert wurde, gereinigt, wobei (2S)-1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-2-piperidincarboxamid als weißer Feststoff erhalten wurde. 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,00 (2H, d), 7,40 (2H, d), 6,60 (1H, bs), 5,50 (1H, bs), 4,60 (1H, d), 4,00 (1H, d), 3,20 (1H, t), 2,25 (1H, d), 1,50 (3H, m), 1,10 (2H, m).
    Drehung: [α]D 25 = –43,01° (c = 0,1, Methanol).
  • Herstellungsbeispiel 41 Ethyl-(2S)-1-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]-2-piperidincarboximidat
    Figure 01430001
  • (2S)-1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-2-piperidincarboxamid (286 mg) [siehe Herstellungsbeispiel 40] wurde zu einer Lösung von Triethyloxoniumhexafluorphosphat (304 mg) in Dichlormethan (5 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt und danach wurde das Gemisch mit Dichlormethan verdünnt und mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösemittel befreit, wobei Ethyl-(2S)-1-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]-2-piperidincarboximidat (290 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,90 (2H, d), 7,20 (2H, d), 4,70 (1H, d) 4,20 (2H, m), 3,80 (1H, d), 3,10 (1H, t), 2,20 (1H, d), 1,60–1,20 (8H, m).
  • Herstellungsbeispiel 42 (2S)-1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-2-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)piperidin
    Figure 01440001
  • Formylhydrazin (120 mg) wurde zu einer Lösung von Ethyl(2S)-1-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]-2-piperidincarboximidat (295 mg) [siehe Herstellungsbeispiel 41] in Toluol (5 ml) und 1,4-Dioxan (5 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 26 h unter Rückflusskühlung gerührt und danach wurde das Lösemittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösemittel befreit. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittelgradienten, der, bezogen auf das Volumen (in Inkrementen von 10%) von 100 : 0 auf 0 : 100 Hexan : Ethylacetat geändert wurde, gereinigt, wobei (2S)-1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-2-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)piperidin (95 mg) als weißlicher Schaum erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,05 (1H, s), 7,80 (2H, d), 7,10 (2H, t), 5,40 (1H, bs), 3,75 (1H, d), 3,20 (1H, t), 2,30 (1H, d), 1,80–1,40 (5H, m).
  • Herstellungsbeispiel 43 N2-Methyl-(2S)-1-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]-2-piperidincarboxamid
    Figure 01450001
  • Die Titelverbindung wurde nach einem zu Herstellungsbeispiel 39 ähnlichen Verfahren aus (2S)-1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-2-piperidincarbonsäure [siehe Herstellungsbeispiel 38] und Methylamin hergestellt, wobei N2-Methyl-(25)-1-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]-2-piperidincarboxamid als Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,90 (2H, t), 7,20 (2H, m), 6,60 (1H, bs), 4,45 (1H, s), 3,90 (1H, d), 3,10 (1H, t), 2,85 (3H, s), 2,30 (1H, d), 1,45 (3H, m), 1,10 (2H, m).
    Drehung: [α]D 25 = –44,4° (c = 0,1, Methanol).
  • Herstellungsbeispiel 44 N2-Methyl-(2S)-1-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]-2-piperidincarbothioamid
    Figure 01450002
  • Die Titelverbindung wurde nach einem zu Beispiel 20 ähnlichen Verfahren aus N2-Methyl-(2S)-1-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]-2-piperidincarboxamid [siehe Herstellungsbeispiel 43] und Lawesson-Reagens hergestellt. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittelgradienten, der, bezogen auf das Volumen (in Inkrementen von 5%) von 0 : 100 auf 25 : 75 Ethylacetat : Hexan geändert wurde, gereinigt, wobei N2-Methyl-(2S)-1-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]-2-piperidincarbothioamid als weißer Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,60 (1H, bs), 7,90 (2H, t), 7,30 (2H, m), 4,65 (1H, s), 3,95 (1H, d), 3,30 (3H, d), 2,95 (2H, d) 1,45 (3H, m), 1,10 (2H, m). Herstellungsbeispiel 45 2-((2S)-1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-2-piperidylcarbonyl)-1-hydrazincarbothioamid
    Figure 01460001
  • 1,1'-Carbonyldiimidazol (195 mg) wurde zu einer Lösung von (2S)-1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-2-piperidincarbonsäure (287 mg) [siehe Herstellungsbeispiel 38] in Tetrahydrofuran (5 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h unter Rückflusskühlung gerührt und erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein gelber Gummi erhalten wurde. Der Gummi wurde in 1,4-Dioxan (5 ml) gelöst und Thiosemicarbazid (182 mg) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1,25 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Danach wurde das gekühlte Gemisch durch Säulenchromatographie auf einem Umkehrphasengel MCI (Handelsbezeichnung) unter Elution mit einem Lösemittelgradienten, der, bezogen auf das Volumen von 30 : 70 auf 70 : 30 Methanol : Wasser geändert wurde, gereinigt, wobei 2-((2S)-1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-2- piperidylcarbonyl)-1-hydrazincarbothioamid (178 mg) als weißer Schaum erhalten wurde.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ: 9,90 (1H, bs), 9,20 (1H, bs), 7,80 (2H, d), 7,40 (2H, d), 4,60 (1H, s), 3,60 (1H, m), 3,40 (1H, m), 2,10 (1H, d), 1,60–1,00 (5H, m).
  • Herstellungsbeispiel 46 Methyl-(2S)-1-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]-2-piperidincarboxylat
    Figure 01470001
  • 4-Dimethylaminopyridin (61 mg), Methanol (45 μl) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (192 mg) wurden zu einer Lösung von (2S)-1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-2-piperidincarbonsäure (287 mg) [siehe Herstellungsbeispiel 38] in Dichlormethan (6 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 56 h bei Raumtemperatur gerührt und danach wurde es mit Dichlormethan verdünnt und mit einer 1 N wässrigen Salzsäurelösung und anschließend einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösemittel wurde unter vemindertem Druck entfernt. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittelgradienten, der, bezogen auf das Volumen von 90 : 10 auf 50 : 50 Hexan-Ethylacetat geändert wurde, gereinigt, wobei Methyl-(2S)-1-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]-2-piperidincarboxylat (239 mg) als Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,80 (2H, t), 7,10 (2H, t), 4,70 (1H, d), 3,70 (1H, d), 3,50 (3H, s), 3,20 (1H, t), 2,10 (1H, d), 1,80–1,20 (5H, m).
  • Herstellungsbeispiel 47 1-(2S)-1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-2-piperidyl-1,3-butandion-3-oxim
    Figure 01480001
  • n-Butyllithium (1,98 ml) [1,6 M in Hexan] wurde tropfenweise zu einer Lösung von Acetonoxim (116 mg) in Tetrahydrofuran (5 ml) bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei 0°C gerührt und eine Lösung von Methyl-(2S)-1-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]-2-piperidincarboxylat (239 mg) [siehe Herstellungsbeispiel 46] in Tetrahydrofuran (1,5 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 4 h gerührt und danach wurde eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung (3 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde zwischen Dichlormethan und einer wässrigen Ammoniumchloridlösung verteilt, die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit einer 1 N wässrigen Salzsäurelösung angsäuert und das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösemittel befreit, wobei die Titelverbindung (211 mg) erhalten wurde. Das rohe Produkt wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Herstellungsbeispiel 48 Benzyl-(2S)-1-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]-2-pyrrolidincarboxylat
    Figure 01490001
  • Die Titelverbindung wurde nach einem zu Beispiel 1 ähnlichen Verfahren aus L-Prolin-benzylesterhydrochlorid und 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid hergestellt. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit Dichlormethan gereinigt, wobei Benzyl-(2S)-1-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]-2-pyrrolidincarboxylat als klares Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,90 (2H,), 7,50 (5H, m), 7,20 (2H, t), 5,10 (2H, s), 4,45 (1H, m), 3,40 (2H, m), 2,20–1,80 (4H, m).
    Drehung: [α]D 25 = –93,62° (c = 0,1, Methanol).
  • Herstellungsbeispiel 49 (2S)-1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-2-pyrrolidincarbonsäure
    Figure 01490002
  • Benzyl-(2S)-1-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]-2-pyrrolidincarboxylat (10,03 g) [siehe Herstellungsbeispiel 48] wurde in Ethanol (200 ml) gelöst und über 10 Gew.-% Palladium-auf-Aktivkohle (2,0 g) mit 60 psi (414 kPa) 18 h hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde dann über einen Pfrop fen des Filterhilfsstoffs ARBOCEL (Handelsbezeichnung) filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan azeotropdestilliert, wobei (2S)-1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-2-pyrrolidincarbonsäure (5,50 g) als weißer Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,00 (2H, t), 7,20 (2H, t), 4,40 (1H, s), 3,50 (1H, m), 3,30 (1H, m), 2,20–2,00 (3H, m), 1,80 (1H, m).
    Drehung: [α]D 25 = –92,62° (c = 0,1, Methanol).
  • Herstellungsbeispiel 50 (2S)-1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-2-pyrrolidincarboxamid
    Figure 01500001
  • Die Titelverbindung wurde nach einem zu Herstellungsbeispiel 2 ähnlichen Verfahren aus (2S)-1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-2-pyrrolidincarbonsäure [siehe Herstellungsbeispiel 49] hergestellt, wobei (2S)-1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-2-pyrrolidincarboxamid als Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,85 (2H, m), 7,20 (2H, t), 6,80 (1H, bs), 5,60 (1H, bs), 4,00 (1H, t), 3,60 (1H, m), 3,10 (1H, m), 2,20 (1H, m), 1,80 (1H, m), 1,60 (2H, m).
  • Herstellungsbeispiel 51 (2S)-1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-2-pyrrolidincarbonitril
    Figure 01510001
  • Die Titelverbindung wurde nach einem zu Herstellungsbeispiel 3 ähnlichen Verfahren aus (2S)-1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-2-pyrrolidincarboxamid [siehe Herstellungsbeispiel 50] und Oxalylchlorid hergestellt. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit Dichlormethan gereinigt, wobei (2S)-1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-2-pyrrolidincarbonitril als weißer Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,90 (2H, m), 7,20 (2H, t), 4,60 (1H, m), 3,40 (1H, m), 3,25 (1H, m), 2,25–2,00 (4H, m).
    Drehung: [α]D 25 = –118° (c = 0,1, Methanol).
  • Herstellungsbeispiel 52 (Z)-(2S)-1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-N'2-hydroxy-2-pyrrolidincarboximidamid
    Figure 01510002
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren von Herstellungsbeispiel 4 aus (2S)-1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-2-pyrrolidincarbonitril [siehe Herstellungsbeispiel 51] und Hydroxylaminhydrochlorid hergestellt, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde.
  • 1H-NMR (CDCl3) δ: 7,90 (2H, m), 7,30 (2H, t), 6,50 (1H, bs), 5,00 (2H, bs), 4,10 (1H, m), 3,60 (1H, m), 3,20 (1H, m), 2,20 (1H, m), 2,00 (1H, m), 1,60 (2H, m).
    Drehung: [α]D 25 = –124,22° (c = 0,1, Methanol).
  • Herstellungsbeispiel 53 (Z)-(2S)-1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-N'2-[(2-phenylacetyl)oxy]-2-pyrrolidincarboximidamid
    Figure 01520001
  • Eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) und anschließend Phenylacetylchlorid (127 μl) wurden zu einer Lösung der Verbindung von Herstellungsbeispiel 52 (250 mg) in Dichlormethan (10 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und danach wurde das Gemisch mit Dichlormethan verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösemittel befreit. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit, bezogen auf das Volumen (in Inkrementen von 10%) von 90 : 10 auf 70 : 30 geändertem Dichlormethan : Ethylacetat gereinigt, wobei die Titelverbindung (186 mg) als weißer Schaum erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,90 (2H, m), 7,40–7,10 (7H, m), 5,10 (2H, bs), 4,20 (1H, m), 3,80 (2H, s), 3,60 (1H, m), 3,20 (1H, q), 2,25 (1H, m), 1,90 (1H, m), 1,80–1,60 (2H, m).
  • Herstellungsbeispiel 54 2-[4-(2-Benzyloxycarbonylamino]ethoxy)phenyl]essigsäure
    Figure 01530001
  • Natriumhydroxid (222 mg) wurde zu einer Lösung von 2-[4-(2-Aminoethoxy)phenyl]essigsäure (394 mg) (siehe DE-A-2 250 400) in 1,4-Dioxan : Wasser (1 : 1, bezogen auf das Volumen) (20 ml) bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 20 min gerührt und danach wurde Benzylchlorformiat (319 mg) zu dem Gemisch gegeben und die Lösung wurde 4 h gerührt. Weiteres Benzylchlorformiat (70 mg) wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben und dieses wurde eine weitere Stunde gerührt. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der entstandene Feststoff wurde in Wasser gelöst und mit Diethylether gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit einer 2 N wässrigen Salzsäurelösung angesäuert und das Produkt wurde mit Ethylacetat exrahiert. Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösemittel befreit, wobei 2-[4-(2-Benzyloxycarbonylamino]ethoxy)phenyl]essigsäure (375 mg) als Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,40 (5H, m), 7,20 (2H, d), 6,90 (2H, d), 5,25 (1H, bs), 5,15 (2H, s), 4,05 (2H, s), 3,60 (4H, s).
  • Herstellungsbeispiel 55 Benzyl-N-[2-(4-2-[((Z)-amino[1-(1H-1,3-benzimidazol-2-ylsulfonyl)-2-piperidyl]methylidenamino)oxy]-2-oxoethylphenoxy)ethyl]carbamat
    Figure 01540001
  • 2-[4-(2-Benzyloxycarbonylamino]ethoxy)phenyl]essigsäure (350 mg) [siehe Herstellungsbeispiel 54] wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und die Verbindung von Herstellungsbeispiel 19 (323 mg) und anschließend 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (230 mg) und N-Methylmorpholin (132 μl) wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 56 h gerührt und danach wurde das rohe Gemisch durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit, bezogen auf das Volumen (in Inkrementen von 10%) von 100 : 1 auf 60 : 40 geändertem Hexan : Ethylacetat gereinigt, wobei die Titelverbindung (384 mg) als Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,85 (2H, bs), 7,40–7,20 (9H, m), 6,90 (2H, d), 5,20 (2H, bs), 5,15 (2H, s), 4,90 (1H, m), 4,10 (2H, m), 3,80 (2H, s), 3,65 (2H, q), 3,50 (1H, d), 3,30 (1H, m), 2,10 (1H, m), 1,90 (1H, m), 1,80–1,50 (4H, m).
  • Herstellungsbeispiel 56 Benzyl-N-(2-[4-(3-[1-(1H-benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethyl)phenoxy)ethyl]carbamat
    Figure 01550001
  • Die Titelverbindung wurde nach einem zu Beispiel 16 ähnlichen Verfahren aus der Verbindung von Herstellungsbeispiel 55 und Pyridin hergestellt. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit, bezogen auf das Volumen (in Inkrementen von 10%) von 100 : 0 auf 60 : 40 geändertem Hexan : Ethylacetat gereinigt, wobei Benzyl-N-(2-[4-(3-[1-(1H-benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethyl)phenoxy)ethyl]carbamat als Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,80 (1H, d), 7,40–7,20 (8H, m), 7,05 (2H, d), 6,80 (2H, d), 5,50 (1H, d), 5,20 (1H, bs), 5,10 (2H, s), 4,00 (3H, m), 3,85 (2H, s), 3,60 (2H, m), 3,20 (1H, m), 2,30 (1H, d), 2,10 (1H, m), 1,80–1,60 (4H, m).
  • Herstellungsbeispiel 57 1-[(Benzyloxy)carbonyl]-3-pyrrolidinylmethansulfonsäure
    Figure 01560001
  • 1H-3-Pyrrolidinylmethansulfonsäure (1,55 g) [Ibrahim M. Labouta et al, Acta Chem. Scand., Ser B, (1982), B36(10), 669–74] wurde in Dioxan (20 ml) gelöst und 1 N wässriges Natriumhydroxid (40 ml) und anschließend Benzylchlorformiat (1,62 ml) wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und danach wurde das Lösemittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit konzentrierter wässriger Salzsäure angesäuert und das Produkt wurde dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösemittel befreit, wobei 1-[(Benzyloxy)carbonyl]-3-pyrrolidinylmethansulfonsäure (2,20 g) als Gummi erhalten wurde.
    1H-NMR (D2O) δ: 7,35 (5H, m), 5,05 (2H, s), 3,65 (1H, m), 3,60 (1H, m), 3,30 (1H, m), 3,10 (1H, m), 2,90 (2H, m), 2,55 (1H, m), 2,10 (1H, m), 1,60 (1H, m).
  • Herstellungsbeispiel 58 Benzyl-3-(chlorsulfonylmethyl)-1-pyrrolidincarboxylat
    Figure 01570001
  • Thionylchlorid (5 ml) wurde zu einer Lösung von 1-[(Benzyloxy)carbonyl]-3-pyrrolidinylmethansulfonsäure (600 mg) [Herstellungsbeispiel 57] in Dimethylformamid (50 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 20 min unter Rückflusskühlung erhitzt, und danach wurde das abgekühlte Gemisch zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösemittel befreit, wobei Benzyl-3-(chlorsulfonylmethyl)-1-pyrrolidincarboxylat (560 mg) als Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,35 (5H, m), 5,15 (2H, s), 3,90 (1H, m), 3,80 (2H, m), 3,60 (1H, m), 3,40 (1H, m), 3,20 (1H, t), 2,90 (1H, m), 2,30 (1H, bs), 1,80 (1H, m).
  • Herstellungsbeispiel 59 Benzyl-3-(hydroxymethyl)-1-piperidincarboxylat
    Figure 01580001
  • Benzylchlorformiat (7,88 ml) wurde während 10 min zu einer eiskalten Lösung von 3-Hydroxymethylpiperidin (5,76 g) und Ethyldiisopropylamin (9,58 ml) in Dichlormethan (300 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Dichlormethan (500 ml) verdünnt, mit 1 N wässriger Salzsäure (200 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei Benzyl-3-(hydroxymethyl)-1-piperidincarboxylat als Öl (12,4 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ: 7,30 (5H, m), 5,00 (2H, s), 4,45 (1H, t), 4,00 (1H, d), 3,85 (1H, d), 3,25 (2H, m), 3,15 (1H, m), 2,75 (1H, bs), 1,60 (2H, m), 1,50 (1H, m), 1,30 (1H, m), 1,10 (1H, m).
  • Herstellungsbeispiel 60 Benzyl-3-(brommethyl)-1-piperidincarboxylat
    Figure 01580002
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren von Herstellungsbeispiel 9 aus Benzyl-3-(hydroxymethyl)-1-piperidincarboxylat [Herstellungsbeispiel 59] und Tetrabromkohlenstoff hergestellt. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittelgradienten, der, bezogen auf das Volumen in Inkrementen von 10% von 0 : 100 auf 80 : 20 Ethylacetat : Hexan geändert wurde, gereinigt, wobei Benzyl-3-(brommethyl)-1-piperidincarboxylat als Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ: 7,30 (5H, m), 5,00 (2H, s), 4,05 (1H, d), 3,80 (1H, d), 3,40 (2H, m), 2,80–2,60 (2H, m), 1,80 (1H, m), 1,75 (1H, m), 1,60 (1H, m), 1,40 (1H, m), 1,20 (1H, m).
  • Herstellungsbeispiel 61 1-[(Benzyloxycarbonyl]-3-piperidylmethansulfonsäure
    Figure 01590001
  • Natriumsulfit (12,6 g) in Wasser (25 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von Benzyl-3-(brommethyl)-1-piperidincarboxylat (7,8 g) [Herstellungsbeispiel 60] in Dioxan (25 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h unter Erhitzen und Rückflusskühlung gerührt und danach wurde das Lösemittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die wässrige Lösung wurde abgetrennt und mit 2 N wässriger Salzsäure angesäuert. Das Produkt wurde dann mit Ethylacetat extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösemittel befreit, wobei 1-[(Benzyloxycarbonyl]-3-piperidylmethansulfonsäure als hygroskopischer Feststoff (4,5 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ: 7,30–7,25 (5H, m), 5,00 (2H, s), 4,20 (1H, d), 4,00 (1H, m), 3,80–3,20 (2H, m), 2,80 (1H, m), 2,15 (1H, d), 1,90 (1H, s), 1,80 (1H, m), 1,55 (1H, m), 1,30 (1H, m), 1,10 (1H, m).
  • Herstellungsbeispiel 62 Benzyl-3-[(chlorsulfonyl)methyl]-1-piperidincarboxylat
    Figure 01600001
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren von Herstellungsbeispiel 58 aus 1-[(Benzyloxy)carbonyl]-3-piperidylmethansulfonsäure [siehe Herstellungsbeispiel 61] und Thionylchlorid hergestellt, wobei Benzyl-3-[(chlorsulfonyl)methyl]-1-piperidincarboxylat als Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,30 (5H, m), 5,10 (2H, s), 4,00 (1H, d), 3,75 (1H, m), 3,70–3,55 (2H, m), 3,20–3,05 (2H, m), 2,45 (1H, m), 2,10 (1H, m), 1,80–1,50 (3H, m).
  • Herstellungsbeispiel 63 1-(Brommethyl)cyclopentan
    Figure 01610001
  • Die Verbindung des Untertitels wurde nach dem Verfahren von Herstellungsbeispiel 9 aus Cyclopentylmethanol und Tetrabromkohlenstoff hergestellt. Das rohe Produkt wurde durch fraktionierte Destillation, Kp 80°C bei 30 mmHg, gereinigt, wobei 1-(Brommethyl)cylcopentan als farbloses Öl erhalten wurde.
  • Herstellungsbeispiel 64 Natriumcyclopentylmethansulfonat
    Figure 01610002
  • Die Verbindung des Untertitels wurde nach dem Verfahren von Herstellungsbeispiel 61 aus 1-(Brommethyl)cyclopentan [Herstellungsbeispiel 63] und Natriumsulfit hergestellt. Das rohe Produkt wurde durch Umkristallisieren aus Wasser gereinigt, wobei Natriumcyclopentylmethansulfonat als weißer Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (D2O) δ: 2,85 (2H, d), 2,10 (1H, m), 1,80 (2H, m), 1,60–1,40 (4H, m), 1,20 (2H, m).
  • Herstellungsbeispiel 65 Cyclopentylmethansulfonylchlorid
    Figure 01620001
  • Die Verbindung des Untertitels wurde nach dem Verfahren von Herstellungsbeispiel 58 aus Natriumcyclopentylmethansulfonat [Herstellungsbeispiel 64] und Thionylchlorid hergestellt, wobei Cyclopentylmethansulfonylchlorid als Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3,75 (2H, d), 2,60 (1H, m), 2,05 (2H, m), 1,80–1,60 (4H, m), 1,40 (2H, m).
  • Herstellungsbeispiel 66 1-(Brommethyl)cycloheptan
    Figure 01620002
  • Die Verbindung des Untertitels wurde nach dem Verfahren von Herstellungsbeispiel 9 aus Cycloheptylmethanol und Tetrabromkohlenstoff hergestellt. Das rohe Produkt wurde durch fraktionierte Destillation, Kp 115°C–120°C bei 30 mmHg, gereinigt, wobei 1-(Brommethyl)cycloheptan als Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3,25 (2H, d), 1,80 (2H, m), 1,70–1,20 (1H, m).
  • Herstellungsbeispiel 67 Natriumcycloheptylmethansulfonat
    Figure 01630001
  • Die Verbindung des Untertitels wurde nach dem Verfahren von Herstellungsbeispiel 61 aus 1-(Brommethyl)cycloheptan [Herstellungsbeispiel 66] und Natriumsulfit hergestellt. Das rohe Produkt wurde durch Umkristallisieren aus Wasser gereinigt, wobei Natriumcycloheptylmethansulfonat als weißer Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (D2O) δ: 2,75 (2H, d), 1,90 (1H, m), 1,75 (2H, m), 1,60–1,20 (10H, m).
  • Herstellungsbeispiel 68 Cycloheptylmethansulfonylchlorid
    Figure 01630002
  • Die Verbindung des Untertitels wurde nach dem Verfahren von Herstellungsbeispiel 58 aus Natriumcycloheptylmethansulfonat [Herstellungsbeispiel 67] und Thionylchlorid hergestellt, wobei Cycloheptylmethansulfonylchlorid als farblo ses Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 3,65 (2H, d), 2,40 (1H, m), 2,00 (2H, m), 1,70–1,40 (10H, m).
  • Herstellungsbeispiel 69 (Z)-(2S)-1-[(Cyclohexylmethyl)sulfonyl]-N'2-[3-(dimethylamino)propanoyl]oxy-2-piperidincarboximidamid
    Figure 01640001
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren von Herstellungsbeispiel 5 aus (Z)-(2S)-1-[Cyclohexylmethylsulfonyl]-N'2-hydroxy-2-piperidincarboximidamid [siehe Herstellungsbeispiel 28], 3-(Dimethylamino)propansäure [Papapoulos et al, WO 9619998A1], N-Methylmorpholin, Hydroxybenzotriazolhydrat und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid hergestellt, wobei (Z)-(2S)-1-[(Cyclohexylmethyl)sulfonyl]-N'2-[3-(dimethylamino)propanoyl]oxy-2-piperidincarboximidamid als Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 4,60 (1H, d), 3,75 (1H, d), 3,20 (1H, t), 2,90 (2H, m), 2,60 (4H, m), 2,30 (2H, d), 2,25 (6H, s), 2,00 (4H, m), 1,80–1,60 (6H, m), 1,50 (1H, m), 1,35–1,05 (5H, m).
  • Herstellungsbeispiel 70 (Z)-(2S)-1-[(Cyclohexylmethyl)sulfonyl]-N'2-(formyloxy)-2-piperidincarboximidamid
    Figure 01650001
  • Die Titelverbindung wurde nach einem zu Herstellungsbeispiel 5 ähnlichen Verfahren aus (Z)-(2S)-1-[Cyclohexylmethylsulfonyl]-N'2-hydroxy-2-piperidincarboximidamid [siehe Herstellungsbeispiel 28], Ameisensäure, N-Methylmorpholin, Hydroxybenzotriazolhydrat und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethyldicarbodiimidhydrochlorid hergestellt, wobei (Z)-(2S)-1-[(Cyclohexylmethyl)sulfonyl]-N'2-(formyloxy)-2-piperidincarboximidamid als farbloses Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,55 (1H, s), 5,35 (2H, bs), 4,60 (1H, d), 3,80 (1H, d), 3,10 (1H, t), 2,95 (2H, d), 2,35 (1H, d), 2,00 (3H, m), 1,80–1,40 (7H, m), 1,35–1,05 (6H, m).
  • Herstellungsbeispiel 71 (Z)-(2S)-N'2-(Acetyloxy)-1-[(cyclohexylmethyl)sulfonyl]-2-piperidincarboximidamid
    Figure 01650002
  • Die Titelverbindung wurde nach einem zu Herstellungsbeispiel 5 ähnlichen Verfahren aus (Z)-(2S)-1-[Cyclohexylmethylsulfonyl]-N'2-hydroxy-2-piperidincarboximidamid [siehe Herstellungsbeispiel 28], Essigsäure, N-Methylmorpholin, Hydroxybenzotriazolhydrat und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethyldicarbodiimidhydrochlorid hergestellt, wobei (Z)-(2S)-N'2-(Acetyloxy)-1-[(cyclohexylmethyl)sulfonyl]-2-piperidincarboximidamid als farbloses Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 5,20 (2H, bs), 4,60 (1H, d), 3,80 (1H, d), 3,10 (1H, t), 2,95 (2H, d), 2,40 (1H, d), 2,20 (3H, s), 2,00 (3H, m), 1,90 (1H, m), 1,80–1,40 (7H, m), 1,35–1,05 (5H, m).
  • Herstellungsbeispiel 72 (2S)-1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-2-piperidylcarbonitril
    Figure 01660001
  • Die Titelverbindung wurde nach einem zu Herstellungsbeispiel 3 ähnlichen Verfahren aus (2S)-1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-2-piperidincarboxamid (siehe Herstellungsbeispiel 40] und Oxalylchlorid hergestellt. Das rohe Produkt wurde durch einen Silicapfropfen unter Elution mit Dichlormethan filtriert, wobei (2S)-1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-2-piperidylcarbonitril als Öl erhal ten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,90 (2H, m), 7,30 (2H, m), 5,00 (1H, s), 3,85 (1H, d), 2,75 (1H, t), 2,00–1,50 (6H, m).
    Drehung: [α]D 25 = –111,40° (c = 0,1, Methanol).
  • Herstellungsbeispiel 73 (Z)-(2S)-1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-N'1-hydroxy-2-piperidylcarboximidamid
    Figure 01670001
  • Die Titelverbindung wurde nach einem zu Herstellungsbeispiel 4 ähnlichen Verfahren aus (2S)-1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-2-piperidylcarbonitril [siehe Herstellungsbeispiel 72] und Hydroxylamin hergestellt, wobei (Z)-(2S)-1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-N'1-hydroxy-2-piperidylcarboximidamid als Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,90 (2H, m), 7,25 (2H, m), 6,45 (1H, bs), 5,00 (2H, bs), 4,60 (1H, d), 3,90 (1H, d), 3,10 (1H, m), 2,00 (1H, d), 1,80 (1H, m), 1,50 (2H, m), 1,20 (2H, m).
  • Herstellungsbeispiel 74 (Z)-(2S)-1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-N'1[(2-phenylacetyl)oxy]-2-piperidylcarboximidamid
    Figure 01680001
  • Die Titelverbindung wurde nach einem zu Herstellungsbeispiel 53 ähnlichen Verfahren aus (Z)-(2S)-1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-N'1-hydroxy-2-piperidylcarboximidamid [siehe Herstellungsbeispiel 73] und Phenylacetylchlorid hergestellt, wobei (Z)-(2S)-1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-N'1[(2-phenylacetyl)oxy]-2-piperidylcarboximidamid gebildet wurde, das unmittelbar ohne Isolierung verwendet wurde.
  • Herstellungsbeispiel 75 (Z)-(2S)-1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-N'1(2-[4-(hydroxymethyl)phenoxy]acetyloxy)-2-piperidylcarboximidamid
    Figure 01680002
  • Die Titelverbindung wurde nach einem zu Herstellungsbeispiel 5 ähnlichen Verfahren aus (Z)-(2S)-1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-N'1-hydroxy-2-piperidylcarboximidamid [siehe Herstellungsbeispiel 73], 4-(Hydroxymethyl)phenoxyessigsäure, N-Methylmorpholin, Hy droxybenzotriazolhydrat und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid hergestellt, wobei (Z)-(2S)-1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-N'1(2-[4-(hydroxymethyl)phenoxy]acetyloxy)-2-piperidylcarboximidamid als weißer Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,85 (2H, m), 7,25 (2H, m), 6,85 (2H, m), 6,80 (2H, m), 5,15 (3H, m), 4,80 (2H, s), 4,60 (2H, m), 3,80 (1H, d), 3,10 (1H, t), 2,15 (1H, d), 1,80 (1H, m), 1,50 (2H, m), 1,20 (2H, m).
  • Herstellungsbeispiel 76 (Z)-(2S)-N'1-(Benzoyloxy)-1-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]-2-piperidylcarboximidamid
    Figure 01690001
  • Die Titelverbindung wurde nach einem zu Herstellungsverfahren 5 ähnlichen Verfahren aus (Z)-(2S)-1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-N'1-hydroxy-2-piperidylcarboximidamid [siehe Herstellungsbeispiel 73], Benzoesäure, N-Methylmorpholin, Hydroxybenzotriazolhydrat und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid hergestellt, wobei (Z)-(2S)-N'1-(Benzoyloxy)-1-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]-2-piperidylcarboximidamid als weißer Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,05 (2H, d), 7,90 (2H, t), 7,60 (1H, m), 7,45 (2H, m), 7,25 (2H, m), 5,25 (2H, m), 4,60 (1H, d), 3,85 (1H, d), 3,20 (1H, t), 2,30 (1H, d), 1,90 (1H, m), 1,50 (2H, m), 1,20 (2H, m).
  • Herstellungsbeispiel 77 (2S)-1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-N'1-(2-phenylacetyl)-2-piperidylcarbohydrazid
    Figure 01700001
  • Die Titelverbindung wurde nach einem zu Herstellungsbeispiel 39 ähnlichen Verfahren aus (2S)-1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-2-piperidincarbonsäure [siehe Herstellungsbeispiel 38], Phenylessigsäurehydrazid, N-Methylmorpholin, Hydroxybenzotriazolhydrat und 1-(3-Dimethylamimopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid hergestellt, wobei (2S)-1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-N'1-(2-phenylacetyl)-2-piperidylcarbohydrazid als weißer Schaum erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,90 (2H, m), 7,70 (1H, bs), 7,40–7,20 (7H, m), 4,60 (1H, d), 3,90 (1H, d), 3,65 (2H, s), 3,40 (1H, t), 2,20 (1H, d), 1,60–1,40 (3H, m), 1,30–1,10 (2H, m).
  • Herstellungsbeispiel 78 (2S)-1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-N'1-(3-phenylpropanoyl)-2-piperidylcarbohydrazid
    Figure 01710001
  • Die Titelverbindung wurde nach einem zu Herstellungsbeispiel 39 ähnlichen Verfahren aus (2S)-1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-2-piperidincarbonsäure [siehe Herstellungsbeispiel 38], 3-Phenylpropanohydrazid, N-Methylmorpholin, Hydroxybenzotriazolhydrat und 1-(3-Dimethylamimopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid hergestellt, wobei ((2S)-1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-N'1-(3-phenylpropanoyl)-2-piperidylcarbohydrazid als farbloser Gummi erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,60 (1H, bs), 7,95 (2H, m), 7,65 (1H, bs), 7,40–7,20 (7H, m), 4,65 (1H, s), 3,95 (1H, d), 3,40 (1H, t), 3,00 (2H, t), 2,60 (2H, t), 2,25 (1H, d), 1,60–1,40 (3H, m), 1,30–1,15 (2H, m).
  • Herstellungsbeispiel 79 (2S)-1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-2-(2H-1,2,3,4-tetraazol-5-yl)piperidin
    Figure 01720001
  • Trimethylsilylazid (0,66 ml) und Dibutylzinnoxid (62 mg) wurden zu einer Lösung von (2S)-1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-2-piperidylcarbonitril (670 mg) [siehe Herstellungsbeispiel 72] in Toluol (10 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückflusskühlung erhitzt und 18 h gerührt und danach wurde das gekühlte Reaktionsgemisch durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittelgradienten, der, bezogen auf das Volumen von 100 : 0 auf 98 : 2 Dichlormethan : Methanol geändert wurde, und anschließend einem Lösemittelgradienten, der, bezogen auf das Volumen von 98 : 1,98 : 0,02 auf 95 : 4,95 : 0,05 Dichlormethan : Methanol : Essigsäure geändert wurde, gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wurde zwischen Diethylether und einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit konzentrierter wässriger Salzsäure angesäuert und das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösemittel befreit, wobei (2S)-1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-2-(2H- 1,2,3,4-tetraazol-5-yl)piperidin (735 mg) als weißer Schaum erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,90 (2H, m), 7,25 (2H, m), 5,20 (1H, s), 3,80 (1H, d), 2,95 (1H, t), 2,55 (1H, d), 1,80–1,60 (4H, m), 1,40 (1H, m).
    Drehung: [α]D 25 = –43,46° (c = 0,1, Methanol).
  • Herstellungsbeispiel 80 (2S)-1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-N2-(2-hydroxypropyl)-2-piperidincarboxamid
    Figure 01730001
  • Hydroxybenzotriazolhydrat (297 mg), (3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid (421 mg) und N-Methylmorpholin (241 ml) wurden zu einer Lösung von (2S)-1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-2-piperidincarbonsäure (575 mg) [siehe Herstellungsbeispiel 38] gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 min gerührt und dann wurde 2-Aminopropanol (170 ml) zugegeben und das Rühren 18 h bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Gemisch wurde dann mit Ethylacetat verdünnt und mit 2 M wässriger Salzsäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösemittel befreit, wobei (2S)-1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-N2-(2-hydroxypropyl)-2-piperidincarboxamid (555 mg) als Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,90 (2H, m), 7,30 (2H, m), 6,95 (1H, bs), 4,55 (1H, m), 3,90 (2H, m), 3,50 (1H, m), 3,20 (2H, m), 2,30 (1H, d), 1,50 (3H, m), 1,20 (5H, s).
  • Herstellungsbeispiel 81 (2S)-1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-N2-(2-oxopropyl)-2-piperidincarboxamid
    Figure 01740001
  • Dess-Martin-Reagens (814 mg) wurde zu einer gerührten Lösung von (2S)-1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-N2-(2-hydroxypropyl)-2-piperidincarboxamid (548 mg) [siehe Herstellungsbeispiel 80] und Triethylamin (0,89 ml) in Dichlormethan (20 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h gerührt und danach wurde das Gemisch über einen Pfropfen von basischem Aluminiumoxid filtriert und mit Dichlormethan nachgewaschen, wobei (2S)-1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-N2(2-oxopropyl)-2-piperidincarboxamid (300 mg) erhalten wurde.
  • Herstellungsbeispiel 82 N'1-[((2S)-1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-2-piperidylcarbonyl)oxy]ethanimidamid
    Figure 01750001
  • Die Titelverbindung wurde nach einem zu Herstellungsbeispiel 39 ähnlichen Verfahren aus (2S)-1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-2-piperidincarbonsäure [siehe Herstellungsbeispiel 38], N'1-Hydroxyethanimidamid [La Manna et al, Theochem (1990), 69, 161–68], N-Methylmorpholin, Hydroxybenzotriazolhydrat und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid hergestellt, wobei N'1-[((2S)-1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-2-piperidylcarbonyl)oxy]ethanimidamid als farbloser Gummi erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,90 (2H, m), 7,20 (2H, t), 4,90 (1H, bs), 3,50 (1H, d), 3,20 (1H, t), 2,00 (3H, s), 1,70 (4H, m), 1,50 (1H, m), 1,30 (1H, m).
  • Herstellungsbeispiel 83 N2-Cyclohexyliden-5-(2S)-1-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]-2-piperidyl-1,3,4-oxadiazol-2-amin
    Figure 01760001
  • Tosylsäure (2,0 mg) wurde zu einer Lösung von 5-(2S)-1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-2-piperidyl-1,3,4-oxadiazol-2-amin (245 mg) [siehe Beispiel 32] und Cyclohexanon (155 ml) in Toluol (20 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mit einem Dean-Stark-Rohr ausgestattet und 22 h unter Rückflusskühlung erhitzt und danach wurde das Gemisch unter vermindertem Druck auf ein geringes Volumen eingedampft und unmittelbar für Beispiel 48 verwendet.
  • Herstellunsgbeispiel 84 tert-Butyl-N-2-(((Z)-amino[1-(1H-benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-2-piperidyl]methylidenamino)oxy]-2-oxoethylcarbamat
    Figure 01760002
  • Die Verbindung des Untertitels wurde durch ein zu Herstellungsbeispiel 5 ähnliches Verfahren aus (Z)-1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-N'2-hydroxy-2-piperidincarboximidamid [siehe Herstellungsbeispiel 19], 4-(Hydroxymethyl)phenoxyessigsäure, N-Methylmorpholin, Hydroxybenzotriazolhydrat und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid hergestellt, wobei tert-Butyl-N-2-[((Z)-amino[1-(1H-benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-2-piperidyl]methylidenamino)oxy]-2-oxoethylcarbamat als Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,70 (2H, d), 7,35 (2H, m), 6,80 (2H, bs), 4,90 (1H, s), 3,85 (2H, d), 3,70 (1H, m), 3,35 (1H, t), 2,10 (1H, m), 1,60 (4H, m), 1,40 (9H, s), 1,25 (1H, m).
  • Herstellungsbeispiel 85 tert-Butyl-N-(3-[[1-(1H-benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethyl)carbamat
    Figure 01770001
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 16 aus tert-Butyl-N-2-[((Z)-amino[1-(1H-benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-2-piperidyl]methylidenamino)oxy]-2-oxoethylcarbamat [siehe Herstellungsbeispiel 84] und Pyridin hergestellt. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit, bezogen auf das Volumen 70 : 30 Hexan-Ethylacetat gereinigt, wobei tert-Butyl-N-(3-[[1-(1H-benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethyl)carbamat als Öl er halten wurde.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ: 13,65 (1H, bs), 7,80 (1H, d), 7,60 (2H, m), 7,40–7,30 (2H, m), 5,40 (1H, d), 4,20 (2H, d), 3,95 (1H, d), 3,40 (1H, m), 2,00 (1H, m), 1,80 (1H, m), 1,60– 1,50 (2H, m), 1,40 (9H, s), 1,30–1,20 (2H, m).
  • Herstellungsbeispiel 86 3-[1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethylamin
    Figure 01780001
  • tert-Butyl-N-(3-[[1-(1H-benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethyl)carbamat (0,88 g) [siehe Herstellungsbeispiel 85] wurde in Dioxan (20 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt. Gasförmiger Chlorwasserstoff wurde dann 10 min hindurchperlen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann 1 h bei Raumtemperatur gerührt und danach unter vermindertem Druck vom Lösemittel befreit, wobei 3-[1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethylamin (0,67 g) als Hydrochloridsalz als weißer Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ: 9,00 (3H, bs), 7,70 (2H, d), 7,40 (2H, m), 5,45 (1H, m), 4,40 (2H, s), 3,90 (1H, d), 3,40 (1H, t), 2,05 (1H, bs), 1,80 (1H, m), 1,55 (2H, m), 1,40–1,15 (2H, m).
  • Herstellungsbeispiel 87 5-Brom-1H-benzo[d]imidazol-2-thiol
    Figure 01790001
  • Platindioxid (5,7 g) wurde in Ethanol (300 ml) mit 50 psi 30 min hydriert, danach mit 4-Brom-2-nitroanilin (15,0 g) versetzt und die Lösung wurde weitere 3 h mit 50 psi hydriert. Das Gemisch wurde dann über einen ARBOCEL-Pfropfen filtriert und die ethanolische Lösung wurde zu einer Lösung von Kaliumhydroxid (5,8 g) und Schwefelkohlenstoff (17,51 ml) in Wasser (50 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann 2 h unter Rückflusskühlung auf 85°C erhitzt und danach wurde das abgekühlte Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit 2 M wässriger Salzsäure angesäuert. Ein gebildeter grüner Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde in Ethylacetat gelöst und mit 2 M wässriger Salzsäure gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösemittel befreit, wobei rohes Produkt erhalten wurde. Die Filtrationsmutterlaugen wurden dann mit Ethylacetat extrahiert, die organische Schicht wurde mit 2 M wässriger Salzsäure gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösemittel befreit, wobei weiteres rohes Produkt erhalten wurde. Die vereinigten rohen Produkte wurden durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittelgradienten, der, bezogen auf das Volumen in Inkrementen von 10% von 70 : 30 auf 0 : 100 Hexan : Ethylacetat geändert wurde, gereinigt, wobei 5-Brom-1H-benzo[d]imidazol-2-thiol (5, 64 g) als weißer Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (d6-DMSO): 7,25 (2H, d), 7,05 (1H, d).
  • Herstellungsbeispiel 88 5-Brom-1H-benzo[d]imidazol-2-sulfonylchlorid
    Figure 01800001
  • Gasförmiges Chlor wurde durch eine Lösung von 5-Brom-1H-benzo[d]imidazol-2-thiol (4,98 g) [siehe Herstellungsbeispiel 87] in 20% Eisessig (100 ml) bei 0°C während 8 min perlen gelassen. Der gebildete Niederschlag wurde rasch filtriert und der Feststoff wurde mit eiskaltem Wasser gewaschen, wobei 5-Brom-1H-benzo[d]imidazol-2-sulfonylchlorid als Feststoff erhalten wurde, der unmittelbar für die Beispiele 54 und 55 verwendet wurde.
  • Herstellungsbeispiel 89 tert-Butyl-4-(3-ethoxy-3-oxopropyl)-1-piperazincarboxylat
    Figure 01800002
  • Ethyl-3-brompropionat (1,67 ml) wurde zu einer Suspension von tert-Butyl-1-piperazincarboxylat (2,43 g) und Kaliumcarbonat (2,16 g) in Acetonitril (30 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 56 h bei Raumtemperatur gerührt und danach wurde das Lösemittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösemittel befreit, wobei tert-Butyl-4-(3-ethoxy-3-oxopropyl)-1-piperazincarboxylat (2,44 g) als Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 4,20 (2H, q), 3,40 (4H, m), 2,70 (2H, t), 2,50 (2H, t), 2,40 (4H, m), 1,45 (9H, s), 1,25 (3H, t).
  • Herstellungsbeispiel 90 3-[4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazino]propansäure
    Figure 01810001
  • 1 N wässriges Lithiumhydroxid (15,6 ml) wurde zu einer Lösung von tert-Butyl-4-(3-ethoxy-3-oxopropyl)-1-piperazincarboxylat (2,23 g) [siehe Herstellungsbeispiel 89] in Ethanol (95 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt und danach wurde das Lösemittel unter vermindertem Druck entfernt. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf einem Umkehrphasen-MCI-Gel unter Elution mit 1 : 1 Acetonitril : Wasser gereinigt und weiter auf einem Ionenaustauscherharz Dowex 50W-X8-100 unter Elution mit Wasser und anschließend 10% Ammoniak gereinigt, wobei 3-[4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazino]propansäure (1,33 g) als weißer Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (d4-CH3OH) δ: 3,55 (2H, m), 3,20 (2H, m), 2,80 (4H, m), 2,50–2,40 (4H, m), 1,45 (9H, s).
  • Herstellungsbeispiel 91 tert-Butyl-4-(3-[((Z)-amino(2S)-1-[(cyclohexylmethyl)sulfonyl]-2-piperidylmethyliden)amino]oxy-3-oxopropyl)-1-piperazincarboxylat
    Figure 01820001
  • Die Titelverbindung wurde nach einem zu Herstellungsbeispiel 5 ähnlichen Verfahren aus (Z)-(2S)-1-[Cyclohexylmethylsulfonyl]-N'2-hydroxy-2-piperidincarboximidamid [siehe Herstellungsbeispiel 28] und 3-[4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazino]propansäure [siehe Herstellungsbeispiel 90] hergestellt, wobei tert-Butyl-4-(3-[((Z)-amino(2S)-1-[(cyclohexylmethyl)sulfonyl]-2-piperidylmethyliden)amino]oxy-3-oxopropyl)-1-piperazincarboxylat als braunes Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 5,50 (2H, bs), 4,60 (1H, d), 3,80 (1H, d), 3,45 (6H, m), 3,15 (1H, t), 2,95 (2H, m), 2,75 (3H, m), 2,65 (2H, m), 2,50 (6H, m), 2,00 (4H, m), 1,80–1,60 (4H, m), 1,50 (9H, s), 1,35 (2H, m), 1,20 (2H, m).
  • Herstellungsbeispiel 92 2-(1-[(Benzyloxy)carbonyl]-4-piperidyloxy)essigsäure
    Figure 01830001
  • Trifluoressigsäure (25 ml) wurde zu einer Lösung von Benzyl-4-[2-(tert-butoxy)-2-oxoethoxy]-1-piperidincarboxylat (5,90 g) [J. Med. Chem., (1992), 35(23), 4405] in Dichlormethan (50 ml) bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann 2 h bei Raumtemperatur gerührt und danach wurde das Lösemittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit 2 N wässriger Salzsäure, Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösemittel befreit, wobei 2-(1-[(Benzyloxy)carbonyl]-4-piperidyloxy)essigsäure (5,13 g) als klares Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 9,45 (1H, bs), 7,20 (5H, m), 5,20 (2H, s), 4,20 (2H, s), 3,85 (2H, m), 3,65 (1H, m), 3,30 (2H, m), 1,90 (2H, m), 1,65 (2H, m).
  • Herstellungsbeispiel 93 tert-Butyl(Z)-(2S)-2-[amino([2-(1-[(benzyloxyjcarbonyl]-4-piperidyloxy)acetyl]oxyimino)methyl]-1-piperidincarboxylat
    Figure 01840001
  • Die Titelverbindung wurde nach einem zu Herstellungsbeispiel 5 ähnlichen Verfahren aus tert-Butyl-(Z)-(2S)-2-[amino(hydroxyimino)methyl]-1-piperidincarboxylat [siehe Herstellungsbeispiel 4] und 2-(1-[(Benzyloxy)carbonyl]-4-piperidyloxy)essigsäure [siehe Herstellungsbeispiel 92] hergestellt, wobei tert-Butyl(Z)-(2S)-2-[amino([2-(1-[(benzyloxy)carbonyl]-4-piperidyloxy)acetyl]oxyimino)methyl]-1-piperidincarboxylat als braunes Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,40 (5H, m), 5,15 (2H, s), 5,05 (2H, bs), 4,95 (1H, d), 4,35 (2H, s), 4,05 (1H, d), 3,80 (2H, m), 3,65 (1H, m), 3,25 (2H, m), 2,80 (1H, t), 2,25 (1H, d), 1,90–1,60 (8H, m), 1,55 (9H, m), 1,40 (1H, m).
  • Herstellungsbeispiel 94 tert-Butyl-(2S)-2-{5-[(1-[(benzyloxy)carbonyl]-4-piperidyloxy)methyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl}-1-piperidincarboxylat
    Figure 01850001
  • Die Titelverbindung wurde nach einem zu Herstellungsbeispiel 13 ähnlichen Verfahren aus (Z)-(2S)-2-[Amino([2-(1-[(benzyloxy)carbonyl]-4-piperidyloxy)acetyl]oxyimino)methyl]-1-piperidincarboxylat [siehe Herstellungsbeispiel 93] und Pyridin hergestellt. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittelgradienten, der, bezogen auf das Volumen in Inkrementen von 5% von 80 : 20 auf 50 : 50 Hexan : Ethylacetat geändert wurde, gereinigt, wobei tert-Butyl-(2S)-2-{5-[(1-[(benzyloxy)carbonyl]-4-piperidyloxy)methyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl}-1-piperidincarboxylat erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,40 (5H, m), 5,50 (1H, bs), 5,15 (2H, s), 4,75 (2H, s), 4,10 (1H, m), 3,80 (2H, m), 3,50 (1H, m), 3,30 (2H, m), 3,00 (1H, t), 2,25 (1H, d), 1,90 (3H, m), 1,65 (5H, m), 1,45 (9H, s), 1,40 (1H, m).
  • Herstellungsbeispiel 95 Benzyl-4-(3-[(2S)-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethoxy)-1-piperidincarboxylat
    Figure 01860001
  • Trifluoressigsäure (25 ml) wurde zu einer Lösung von tert-Butyl-(2S)-2-{5-[(1-[(benzyloxy)carbonyl]-4-piperidyloxy)methyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl}-1-piperidincarboxylat (1,73 g) [siehe Herstellungsbeispiel 94] in Dichlormethan (25 ml) bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt und danach wurde das Lösemittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit 2 N wässriger Salzsäure und Kochsalzlösung gewaschen, die vereinigten wässrigen Schichten wurden dann mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und das Produkt wurde mit Ethylacetat erneut extrahiert. Die organische Schicht wurde dann abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösemittel befreit, wobei Benzyl-4-(3-[(2S)-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethoxy)-1-piperidincarboxylat (1,33 g) als braunes Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,40 (5H, m), 5,15 (2H, s), 4,75 (2H, s), 4,00 (1H, d), 3,80 (2H, m), 3,70 (1H, m), 3,30–3,15 (3H, m), 2,80 (1H, t), 2,10 (1H, m), 1,90 (3H, m), 1,80–1,55 (6H, m).
  • Herstellungsbeispiel 96 Benzyl-4-(3-[(2S)-1-(1H-benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethoxy)-1-piperidincarboxylat
    Figure 01870001
  • Die Titelverbindung wurde nach einem zu Beispiel 1 ähnlichen Verfahren aus Benzyl-4-(3-[(2S)-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethoxy)-1-piperidincarboxylat [siehe Herstellungsbeispiel 95] und 1H-Benzo[d]imidazol-2-sulfonylchlorid [siehe Herstellungsbeispiel 8] hergestellt. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittelgradienten, der, bezogen auf das Volumen in Inkrementen von 5% von 80 : 20 auf 0 : 100 Hexan : Ethylacetat geändert wurde, gereinigt, wobei Benzyl-4-(3-[(2S)-1-(1H-benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethoxy)-1-piperidincarboxylat als klares Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 10.65 (1H, bs), 7,85 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,40 (7H, m), 5,60 (1H, d), 5,15 (2H, s), 4,40 (2H, s), 4,00 (1H, d), 3,80 (2H, m), 3,55 (1H, m), 3,20 (3H, m), 2,30 (1H, d), 2,05 (1H, m); 1,85–1,50 (8H, m).
  • Herstellungsbeispiel 97 (Z)-(2S)-1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-N'2-[(2-pyrazinylcarbonyl)oxy]-2-piperidincarboximidamid
    Figure 01880001
  • Die Titelverbindung wurde nach einem zu Herstellungsbeispiel 5 ähnlichen Verfahren aus (Z)-(2S)-1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-N'1-hydroxy-2-piperidylcarboximidamid [siehe Herstellungsbeispiel 73], 2-Pyrazincarbonsäure, N-Methylmorpholin, Hydroxybenzotriazolhydrat, Dimethylaminopyridin und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid hergestellt, wobei (Z)-(2S)-1-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-N'2-[(2-pyrazinylcarbonyl)oxy]-2-piperidincarboximidamid als weißer Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 9,40 (1H, s), 8,80 (1H, s), 8,75 (1H, s), 7,95 (2H, m), 7,25 (2H, m), 5,50 (2H, bs) 4,70 (1H, m), 3,90 (1H, d), 3,20 (1H, t), 2,30 (1H, d), 1,90 (1H, m), 1,55 (2H, m), 1,20 (2H, m).
  • Herstellungsbeispiel 98 5-[(1,3-Dioxo-2,3-dihydro-1H-2-isoindolyl)methyl]-2-furansäure
    Figure 01890001
  • Furan-2-carbonsäure (10,0 g) wurde in kalter konzentrierter Schwefelsäure (50 ml) gelöst. Das Gemisch wurde dann zu N-Hydroxy-methylphthalimid (12,0 g) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Gemisch wurde dann auf Eis gegossen und das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösemittel befreit. Das rohe Produkt wurde mit Diethylether verrieben und aus Methanol umkristallisiert, wobei 5-[(1,3-Dioxo-2,3-dihydro-1H-2-isoindolyl)methyl]-2-furansäure (9,70 g) als brauner Feststoff erhalten wurde.
    Analyse: Gefunden C, 59,48; H, 3,72; N, 5,03; C19H9NO5S·0,5 H2O erfordert C, 60,00; H, 3,60; N, 5,04%.
  • Herstellungsbeispiel 99 (Z)-(2S)-1-[(Cyclohexylmethyl)sulfonyl]-N'2-[(5-[(1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-2-isoindolyl)methyl]-2-furylcarbonyl)oxy]-2-piperidincarboximidamid
    Figure 01900001
  • Die Titelverbindung wurde nach einem zu Herstellungsbeispiel 5 ähnlichen Verfahren aus (Z)-(2S)-1-[Cyclohexylmethylsulfonyl]-N'2-hydroxy-2-piperidincarboximidamid [siehe Herstellungsbeispiel 28] und 5-[(1,3-Dioxo-2,3-dihydro-1H-2-isoindolyl)methyl]-2-furansäure [siehe Herstellungsbeispiel 98] hergestellt, wobei (Z)-(2S)-1-[(Cyclohexylmethyl)sulfonyl]-N'2-[(5-[(1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-2-isoindolyl)methyl]-2-furylcarbonyl)oxy]-2-piperidincarboximidamid als gelbes Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,90 (2H, m), 7,80 (2H, m), 7,20 (1H, s), 6,45 (1H, d), 5,30 (2H, bs), 4,95 (2H, s), 4,65 (1H, d), 3,80 (1H, d), 3,20 (1H, t), 2,95 (2H, m), 2,40 (1H, d), 2,00 (4H, m), 1,80–1,60 (7H, m), 1,50 (1H, m), 1,40–1,10 (4H, m).
  • Herstellungsbeispiel 100 2-[5-(3-(2S)-1-[(Cyclohexylmethyl)sulfonyl]-2-piperidyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-furyl]methyl-1,3-isoindolindion
    Figure 01910001
  • (Z)-(2S)-1-[(Cyclohexylmethyl)sulfonyl]-N'2-[(5-[(1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-2-isoindolyl)methyl]-2-furylcarbonyl)oxy]-2-piperidincarboximidamid (154 mg) [siehe Herstellungsbeispiel 99] wurde in Toluol (4 ml) gelöst und 18 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Toluol wurde unter vermindertem Druck entfernt und das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit, bezogen auf das Volumen 2 : 1 Hexan : Ethylacetat gereinigt, wobei 2-[5-(3-(2S)-1-[(Cyclohexylmethyl)sulfonyl]-2-piperidyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-furyl]methyl-1,3-isoindolindion (62 mg) als Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,90 (2H, m), 7,75 (2H, m), 7,25 (1H, d), 6,60 (1H, s), 5,40 (1H, d), 5,35 (1H, s), 5,00 (2H, s), 3,80 (1H, d), 3,25 (1H, t), 3,00 (2H, m), 2,30 (1H, d), 2,00 (4H, m), 1,80–1,60 (6H, m), 1,50 (1H, m), 1,40–1,00 (4H, m).
  • Herstellungsbeispiel 101 tert-Butyl-(2S)-2-[(Z,5R)-1-amino-4,7-dioxo-5,9-diphenyl-3,8-dioxa-2,6-diaza-1-nonen-1-yl]-1-piperidincarboxylat
    Figure 01920001
  • Die Titelverbindung wurde nach einem zu Herstellungsbeispiel 5 ähnlichen Verfahren aus tert-Butyl-(Z)-(2S)-2-[amino(hydroxyimino)methyl]-1-piperidincarboxylat [siehe Herstellungsbeispiel 4] und (2R)-2-{[(Benzyloxy)carbonyl]amino}-2-phenylethansäure hergestellt, wobei tert-Butyl-(2S)-2-[(Z,5R)-1-amino-4,7-dioxo-5,9-diphenyl-3,8-dioxa-2,6-diaza-1-nonen-1-yl]-1-piperidincarboxylat als Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,20 (0,5H, d), 7,35 (10H, m), 6,55 (0,5H, d), 5,90 (1H, m), 5,55 (1H, d), 5,10 (2H, m), 4,90 (2H, m), 3,95 (1H, m), 2,70 (1H, m), 2,40 (1H, m), 2,20 (1H, m), 1,80 (2H, m), 1,60 (2H, m), 1,45 (9H, s).
  • Herstellungsbeispiel 102 tert-Butyl-(2S)-2-{5-[(R){[(benzyloxy)carbonyl]amino}(phenyl)methyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl}-1-piperidincarboxylat
    Figure 01930001
  • Die Titelverbindung wurde nach einem zu Herstellungsbeispiel 6 ähnlichen Verfahren aus tert-Butyl-(2S)-2-{5-[(R){[(benzyloxy)carbonyl]amino}(phenyl)methyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl}-1-piperidincarboxylat [siehe Herstellungsbeispiel 102] und Pyridin hergestellt, wobei tert-Butyl(2S)-2-{5-[(R)-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}(phenyl)methyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl}-1-piperidincarboxylat als Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,40 (10H, m), 6,20 (1H, d), 5,85 (1H, s), 5,45 (1H, s), 5,10 (2H, m), 4,00 (1H, d), 2,95 (1H, m), 2,15 (1H, d), 1,85 (1H, m), 1,60 (2H, m), 1,45 (11H, m).
  • Herstellungsbeispiel 103 Benzyl-(R)-phenyl{3-[(2S)-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}methylcarbamat-hydrochlorid
    Figure 01940001
  • Die Titelverbindung wurde nach einem zu Herstellungsbeispiel 7 ähnlichen Verfahren aus tert-Butyl-(2S)-2-{5-[(R){[(benzyloxy)carbonyl]amino}(phenyl)methyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl}-1-piperidincarboxylat [siehe Herstellungsbeispiel 102] und wasserfreiem gasförmigem Chlorwasserstoff hergestellt, wobei Benzyl-(R)-phenyl{3-[(2S)-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}methylcarbamat-hydrochlorid als Schaum erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,30 (10H, m), 6,25 (1H, s), 6,20 (1H, s), 5,10 (2H, s), 4,40 (1H, s), 3,55 (1H, s), 2,30 (1H, s), 1,95 (5H, m), 1,60 (1H, m).
  • Herstellungsbeispiel 104 Benzyl-N-[(1S)-2-{[((Z)-amino{(2S)-1-[(cyclohexylmethyl)sulfonyl]piperidyl}methyliden)amino]oxy}-2-oxo-1-phenylethyl]carbamat
    Figure 01940002
  • Die Titelverbindung wurde nach einem zu Herstellungsbeispiel 5 ähnlichen Verfahren aus (Z)-(2S)-1-[Cyclohexylmethylsulfonyl]-N'2-hydroxy-2-piperidincarboximidamid [siehe Herstellungsbeispiel 28] und (2S)-2-{[(Benzyloxy)carbonyl]amino}-2-phenylethansäure hergestellt, wobei Benzyl-N-[(1S)-2-{[((Z)-amino{(2S)-1-[(cyclohexylmethyl)sulfonyl]piperidyl}methyliden)amino]oxy}-2-oxo-1-phenylethyl]carbamat als Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,40 (10H, m), 5,90 (2/3H, m), 5,80 (1/3H, m), 5,40 (1/3H, m), 5,10 (4H, m), 4,55 (1H, s), 3,70 (1H, m), 3,00 (1H, m), 2,90 (2H, m), 2,15 (1H, m), 1,95 (3H, m), 1,70 (6H, m), 1,40 (1H, m), 1,30 (3H, m), 1,05 (3H, m).
  • Herstellungsbeispiel 105 1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-N'2-[(2-pyrimidinylcarbonyl)oxy]-2-piperidincarboximidamid
    Figure 01950001
  • Die Titelverbindung wurde nach einem zu Herstellungsbeispiel 20 ähnlichen Verfahren aus (Z)-1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-N'2-hydroxy-2-piperidincarboximidamid [siehe Herstellungsbeispiel 19] und Pyrimidin-2-carbonsäure (siehe Chem. Ind. (London), 1954, 786) hergestellt, wobei 1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-N'2-[(2-pyrimidinylcarbonyl)oxy]-2-piperidincarboximidamid als Gummi erhalten wurde. Die Titelverbindung wurde in Beispiel 65 direkt verwendet.
  • Es ist anzumerken, dass das folgende beansprucht wird:
    • (i) eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat derselben:
    • (ii) ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvats derselben;
    • (iii) eine pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat derselben zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Streckmittel, Verdünnungsmittel oder Träger umfasst;
    • (iv) eine Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder einer pharmazeutisch akzeptablen Zusammensetzung derselben zur Verwendung als Medikament;
    • (v) die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder einer pharmazeutisch akzeptablen Zusammensetzung derselben zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von neuronaler Degeneration;
    • (vi) die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder einer pharmazeutisch akzeptablen Zusammensetzung derselben zur Herstellung eines Medikaments zur Förderung von neuronaler Regeneration und Exkreszenz bzw. Aussprossen;
    • (vii) die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder einer pharmazeutisch akzeptablen Zusammensetzung derselben zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer neurologischen Erkrankung oder Störung, wie einer neurodegenerativen Erkrankung;
    • (viii) die Verwendung wie in (vii), wobei die neurologische Erkrankung oder Störung ausgewählt ist aus der Gruppe von seniler Demenz (Alzheimer-Krankheit) und anderen Demenzkrankheiten, amyotrophischer Lateralsklerose und anderen Formen motorischer neuronaler Erkrankungen, Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, neurologischen Defiziten, die mit einem Schlaganfall verbunden sind, allen Formen degenerativer Erkrankungen, die das zentrale oder periphere Nervensystem beeinflussen (beispielsweise Hirnstammatrophien, Syndrome progressiver Ataxien), allen Formen von Muskeldystrophien, progressiven Muskelatrophien, progressiver bulbärer Muskelatrophie, einer physischen oder traumatischen Schädigung des zentralen oder peripheren Nervensystems (beispielsweise Wirbelsäule), herniierten, gebrochenen oder vorgefallenen Bandscheibensyndromen, Cervixspondylose, Plexuserkrankungen, Thoraxexkreszenzsyndromen, allen Formen peripherer Neuropathie (sowohl diabetisch als auch nichtdiabetisch), Trigeminusneuralgie, Glossopharyngusneuralgie, Bell-Lähmung, allen Formen von mit Autoimmunerkrankungen in Beziehung stehenden Erkrankungen, die zu einer Schädigung des zentralen oder peripheren Nervensystems führen (beispielsweise multiple Sklerose, Myasthenia gravis, Guillain-Barre-Syndrom), mit AIDS in Beziehung stehenden Störungen des Nervensystems, Diaphenylsulfon-Ticks, bulbäre und retrobulbäre Erkrankungen des Sehnervs (beispielsweise Retinopathien und retrobulbäre Neuritis), Hörstörungen, wie Tinnitus, und Prionenerkrankungen;
    • (ix) die Verwendung wie bei (viii), wobei die neurologische Erkrankung oder Störung senile Demenz (Alzheimer-Krankheit) oder eine andere Demenz, amyotrophische Lateralsklerose oder eine andere Form einer motorischen neuronalen Erkrankung, Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, ein neurologisches Defizit, das mit einem Schlaganfall verbunden ist, eine physische oder traumatische Schädigung des zentralen oder peripheren Nervensystems (beispielsweise Wirbelsäule), eine periphere Neuropathie (entweder diabetisch oder nichtdiabetisch), multiple Sklerose oder eine Hörstörung, wie Tinnitus, ist;
    • (x) ein Verfahren zur Behandlung eines Menschen zur Behandlung einer neuronalen Degeneration, das das Behandeln des Menschen mit einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder mit einem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Solvat oder einer pharmazeutisch akzeptablen Zusammensetzung derselben umfasst;
    • (xi) ein Verfahren zur Behandlung eines Menschen zur Förderung von neuronaler Regeneration und Exkreszenz, das das Behandeln des Menschen mit einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder mit einem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Solvat oder einer pharmazeutisch akzeptablen Zusammensetzung derselben umfasst;
    • (xii) ein Verfahren zur Behandlung eines Menschen zur Behandlung einer neurologischen Erkrankung oder Störung, wie eine neurodegenerative Erkrankung, das das Behandeln des Menschen mit einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder mit einem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Solvat oder einer pharmazeutisch akzeptablen Zusammensetzung derselben umfasst;
    • (xiii) ein Verfahren wie in (xii), wobei die neurologische Erkrankung oder Störung ausgewählt ist aus der Gruppe von von seniler Demenz (Alzheimer-Krankheit) und anderen Demenzkrankheiten, amyotrophischer Lateralsklerose und anderen Formen motorischer neuronaler Erkrankungen, Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, neurologischen Defiziten, die mit einem Schlaganfall verbunden sind, allen Formen degenerativer Erkrankungen, die das zentrale oder periphere Nervensystem beeinflussen (beispielsweise Hirnstammatrophien, Syndrome progressiver Ataxien), allen Formen von Muskeldy strophien, progressiven Muskelatrophien, progressiver bulbärer Muskelatrophie, einer physischen oder traumatischen Schädigung des zentralen oder peripheren Nervensystems (beispielsweise Wirbelsäule), herniierten, gebrochenen oder vorgefallenen Bandscheibensyndromen, Cervixspondylose, Plexuserkrankungen, Thoraxexkreszenzsyndromen, allen Formen peripherer Neuropathie (sowohl diabetisch als auch nichtdiabetisch), Trigeminusneuralgie, Glossopharyngusneuralgie, Bell-Lähmung, allen Formen von mit Autoimmunerkrankungen in Beziehung stehenden Erkrankungen, die zu einer Schädigung des zentralen oder peripheren Nervensystems führen (beispielsweise multiple Sklerose, Myasthenia gravis, Guillain-Barre-Syndrom), mit AIDS in Beziehung stehenden Störungen des Nervensystems, Diaphenylsulfon-Ticks, bulbäre und retrobulbäre Erkrankungen des Sehnervs (beispielsweise Retinopathien und retrobulbäre Neuritis), Hörstörungen, wie Tinnitus, und Prionenerkrankungen;
    • (xiv) ein Verfahren wie in (xiii), wobei die neurologische Erkrankung oder Störung senile Demenz (Alzheimer-Krankheit) oder eine andere Demenz, amyotrophische Lateralsklerose oder eine andere Form einer motorischen neuronalen Erkrankung, Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, ein neurologisches Defizit, das mit einem Schlaganfall verbunden ist, eine physische oder traumatische Schädigung des zentralen oder peripheren Nervensystems (beispielsweise Wirbelsäule), eine periphere Neuropathie (entweder diabetisch oder nichtdiabetisch), multiple Sklerose oder eine Hörstörung, wie Tinnitus, ist; und
    • (xv) die hier beschriebenen neuen Zwischenprodukte.
  • Tabelle 6
    Figure 02000001

Claims (25)

  1. Verbindung der Formel:
    Figure 02010001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat derselben, worin R1 eine Heteroarylgruppe aus einem 5- oder 6-gliedrigen Ring bedeutet, die entweder 1, 2, 3 oder 4 Stickstoffheteroatome oder 1 Sauerstoff- oder Schwefelheteroatom und optional 1 oder 2 Stickstoffheteroatome enthält, wobei die Heteroarylgruppe durch ein Ringkohlenstoffatom an das benachbarte Kohlenstoffatom gebunden ist und optional substituiert ist mit 1–3 Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, -X-(C3-C7-Cycloalkyl), -X-Aryl, -X-Het, -X-OH, -X-(C1-C4-Alkoxy), -X-CO2R5, -X-CN und -X-NR3R4; R2 H, Phenyl oder C3-C7-Cycloalkyl bedeutet, wobei Phenyl oder Cycloalkyl optional benzo- oder C3-C7-cycloalkylkondensiert sind und optional einschließlich des ankondensierten Benzo- oder Cycloalkylteils substituiert sind mit 1–3 Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -OH, -(C1-C6-Alkylen) OH, Halogen und Halogen (C1-C6-alkylen)-, oder R2 eine heterocyclische Gruppe aus einem 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bedeutet, die entweder 1, 2, 3 oder 4 Stickstoffheteroatome oder 1 Sauerstoff- oder Schwefelheteroatom und optional 1 oder 2 Stickstoffheteroatome enthält, wobei die heterocyclische Gruppe gesättigt oder teilweise oder vollständig ungesättigt, optional benzokondensiert und optional einschließlich des ankondensierten Benzoteils substituiert ist mit 1–3 Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen, Halogen (C1-C6-alkylen)- und -CO2R5, wobei die R2-Gruppe an W durch ein Kohlenstoffatom oder Heteroatom des mono- oder bicyclischen Rings gebunden ist; R3 und R4 beide unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl und -(C1-C6-Alkylen)(C3-C6-cycloalkyl), oder zusammen ein optional Ooder NR5 enthaltendes unverzweigtes C3-C6-Alkylen bedeuten; R5 H, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, -(C1-C6-Alkylen)(C3-C6-cycloalkyl) oder -(C1-C6-Alkylen)aryl bedeutet; A optional durch C1-C6-Alkyl substituiertes unverzweigtes C3-C5-Alkylen bedeutet; W eine direkte Bindung, C1-C6-Alkylen oder C2-C6-Alkenylen bedeutet; X eine direkte Bindung, C1-C6-Alkylen oder -(C0-C6-Alkylen)-Z-(C0-C6-alkylen)- bedeutet; Y SO2, Carbonyl, -CONR2-, -CO.CO-, -CH2CO-, -CS.CO-, -CO.CS- oder -CO.CH(OH)- bedeutet; Z O, S, -CR5NR5R4-, -CR5NR5(CO2R5)-, -CR5(Aryl1)-, -NR5-, -NR5CO2-, -CONR5- oder -NR6CO- bedeutet; "Aryl" Phenyl bedeutet, das optional substituiert ist mit 1–3 Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -(C1-C6-Alkylen)(C1-C6-alkoxy), Halogen, Halogen (C1-C6-alkylen)-, -NR3R4-, -(C1-C6-Alkylen)NR3R4, -(C1-C6-Alkylen)OH, -O(C1-C6-Alkylen)NR3R4 und -(C1-C6-Alkylen)(phthalimido); "Aryl1" Phenyl bedeutet, das optional substituiert ist mit 1–3 Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -(C1-C6-Alkylen)(C1-C6-alkoxy), Halogen und Halogen (C1-C6-Alkylen)-; und "Het" eine heterocyclische Gruppe aus einem 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bedeutet, die entweder 1, 2, 3 oder 4 Stickstoffheteroatome oder 1 Sauerstoff- oder Schwefelheteroatom und optional 1 oder 2 Stickstoffheteroatome enthält, wobei die heterocyclische Gruppe gesättigt oder teilweise oder vollständig ungesättigt ist, oder "Het" Azetidinyl bedeutet, wobei "Het" optional substituiert ist mit 1–3 Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C7-Cycloalkyl, -(C1-C6-Alkylen)(C1-C6-alkoxy), -(C1-C6-Alkylen)(C3-C7-cycloalkyl), Halogen, Halogen (C1-C6-alkylen)-, -NR3R4, -CO2R5, (C1-C6-Alkylen)aryl und -(C1-C6-Alkylen)NR3R4: mit den Vorbehalten, dass (a) die Heteroarylgruppe von R1 nicht mit -(C0-C6- Alkylen)-Z-(C0-alkylen)(-OH oder -C1-C4-alkoxy oder -CN oder -NR3R4) substituiert ist, wenn Z O, S, -NR5-, -NR5CO2- oder -CONR5- bedeutet; (b) wenn W eine direkte Bindung ist, R2 nur H ist, wenn Y -CONR5- bedeutet; (c) wenn A C3-Alkylen ist, Y Sulfonyl ist, W eine direkte Bindung ist und R2 p-Methyl-substituiertes Phenyl ist, dann R1 nicht
    Figure 02040001
    ist; (d) wenn A C4-Alkylen ist, Y Carbonyl ist, W C1-Alkylen ist und R2 H ist, dann R1 nicht
    Figure 02040002
    ist; (e) wenn A C4-Alkylen ist, Y Carbonyl ist, W eine direkte Bindung ist und R2 3-Hydroxyphenyl ist, dann R1 nicht
    Figure 02040003
    ist; und (f) wenn A C3-Alkylen ist, Y Carbonyl ist, W eine direkte Bindung ist und R2 Phenyl ist, dann R1 nicht Furan-2-yl ist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1 mit der stereochemischen Formel (I')
    Figure 02050001
    worin R1, R2, A, W und Y wie in der Formel (I) von Anspruch 1 definiert sind.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R1 Triazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Tetraazolyl, Thiazolyl oder Thiadiazolyl, das an das benachbarte Kohlenstoffatom durch ein Ringkohlenstoffatom gebunden ist und optional substituiert ist mit 1, 2 oder 3 Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C1-C6-Alkyl, -X-Aryl, -X-Het, -X-CO2R5 und -X-NR3R4, bedeutet.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, worin X eine direkte Bindung, C1-C6-Alkylen oder -(C0-C6-Alkylen)-Z-(C0-C6-alkylen)- bedeutet; Z O, -CR5NR3R4, -CR5NR5(CO2R5)-, -NR5- oder -NR5CO2- bedeutet; worin das Aryl von -X-Aryl Phenyl bedeutet, das optional substituiert ist mit 1–3 Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus -(C1-C6-Alkylen)OH, -(C1-C6-Alkylen)NR3R4, -O-(C1-C6-Alkylen)NR3R4, und -(C1-C6-Alkylen)(phthalimido); und das "Het" von X-Het Piperidyl, Pyrazinyl, Furyl, Piperazinyl, Pyrimidinyl oder Morpholinyl bedeutet, das optional substituiert ist mit 1–3 -(C1-C6-Alkylen)(C3-C7-Cycloalkyl)-, -(C1-C6-Alkylen)arylsubstituenten oder CO2R5, wobei R5 (C1-C6-Alkylen)aryl ist; oder (C1- C6)Alkyl; oder (C1-C6-Alkylen)NR3R4, wobei "Het" Furyl ist, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H und C1-C6-Alkyl oder zusammen ein unverzweigtes C3-C6-Alkylen bedeuten; und R5 H oder C1-C6-Alkyl bedeutet.
  5. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R1 1,2,4-Triazolyl, Isoxazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl oder 1,3,4-Thiadiazolyl bedeutet, das an das angrenzende Kohlenstoffatom durch ein Ringkohlenstoffatom gebunden ist und optional substituiert ist mit 1, 2 oder 3 Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Methyl, Benzyl, α-(Amino)benzyl, R- oder S-α-(Amino)benzyl, α-(tert-Butoxycarbonylamino)benzyl, Benzylamino, Benzylaminoethyl, Aminomethylphenoxymethyl, Methylaminomethylphenoxymethyl, Dimethylaminomethylphenoxymethyl, Aminomethylphenoxymethyl, Hydroxymethylphenoxymethyl, Benzylaminoethyl, Butoxycarbonylethylpiperazinyl, Benzoaminomethyl, Pyrrolidinylmethylphenoxymethyl, Aminoethoxybenzyl, Pyrazinyl, Cyclopropylmethylpiperidyloxymethyl, Hydroxymethylphenoxymethyl, tert-Butyloxycarbonylpiperazinylethyl, Pyrimidinyl, (S)-α-(Benzyloxycarbonylamino)benzyl, Piperazinoethyl, Phenylcarbonylaminoethyl, Dimethylaminoethyl, Wasserstoff, Phenyl, Phenethyl, Cyclohexylaminophthalimidomethylphenoxymethyl, Piperidyloxymethyl, Benzylpiperidyloxymethyl, Benzylpiperidyloxyethyl, Morpholinomethyl, Benzyloxycarbonylaminoethyl, Amino, Aminoethyl, Benzyloxycarbonylpiperidinyloxymethyl, Methylaminofuranyl oder (R)-α-(Benzyloxycarbonylamino)benzyl.
  6. Verbindung nach den Ansprüchen 4 oder 5, worin R1 bedeutet: 5-Benzyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl, 5-(4-[Phthalimidomethyl]phenoxymethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl, 5-(4-Aminomethylphenoxymethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl, 5-(4-Dimethylaminomethylphenoxymethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl, 5-(4-Pyrrolidinomethylphenoxymethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl 5-(4-Methylaminomethylphenoxymethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl, 5-(1-Benzylpiperid-4-yloxymethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl, 5-(α-[tert-Butoxycarbonylamino]benzyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl, 5-Morpholinomethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl, 5-(2-[1-Benzylpiperid-4-yloxy]ethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl, 5-(1H-Piperid-4-yloxymethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl, 5-(α-[Amino]benzyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl, 5-(2-[Benzyloxycarbonylamino]ethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl 5-(2-Aminoethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl, 5-(2-[Benzylamino]ethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl, 5-(4-[2-Aminoethoxy]benzyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl, 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl, 1H-1,2,4-Triazol-3-yl, 1-Benzyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl, 5-Benzyl-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl, 5-Amino-1,3,4-oxadiazol-2-yl, 5-Benzylamino-1,3,4-oxadiazol-2-yl, 3-Methylisoxazol-5-yl, 5-(Pyrazin-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl, 5-(R)-[α-(Amino)benzyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl, 5-(S)-[α-(Amino)benzyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl, 5-(5-Methylaminofuran-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl, 5-(1-Benzyloxycarbonylpiperid-4-yloxymethyl)-1,2,4- oxadiazol-3-yl, 5-(1-Cyclopropylmethylpiperid-4-yloxymethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl, 5-(4-Hydroxymethylphenoxymethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl, 5-[2-(4-tert-Butoxycarbonylpiperazin-4-yl)ethyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl, 5-(Pyrimidin-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl, 5-Methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl, 5-Benzylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl, 5-(S)-(α-[Benzyloxycarbonylamino]benzyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl, 5-(R)-(α-[Benzyloxycarbonylamino]benzyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl, 5-[2-(4H-Piperazin-1-yl)ethyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl, 5-[2-(Phenylcarbonylamino)ethyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl, 5-[2-(Dimethylamino)ethyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3-yl, 5-Phenyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl, 2-Benzyl-2H-1,2,3,4-tetraazol-5-yl, 5-Benzyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl, 5-[2-(Phenyl)ethyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl, 5-Methyl-2H-1,2,3,4-tetraazol-5-yl, 5-Cyclohexylamino-1,3,4-oxadiazol-2-yl, 5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl, 3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl, 5-Methyl-1,3-thiazol-2-yl, 5-Methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl, 5-Aminomethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl oder 2H-1,2,3,4-Tetraazol-5-yl.
  7. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R1 1,2,4- oder 1,3,4-Oxadiazol bedeutet, das an das angrenzende Kohlenstoffatom durch ein Ringkohlenstoffatom gebunden ist, das optional vorzugsweise einfach substituiert ist durch einen der Reste -X-Aryl oder -X- Het, worin X zweckmäßigerweise ausgewählt ist aus -(C0-C2-Alkylen)-Z-(C0-C2-alkylen), vorzugsweise -(C1-Alkylen)-Z-(C0-alkylen), wobei Z -O- ist; oder X eine direkte Bindung oder -(C1-C2-Alkylen) ist; oder X -(C0-Alkylen)-Z-(C0-alkylen) ist, wobei Z -CR5NR3R4 oder -CR5NR5(CO2R5) ist, wobei R3 und R4 ausgewählt sind aus H, -(C1-C3-Alkylen), vorzugsweise H, -(C1-C2-Alkylen), und R5 H oder -(C1-C4-Alkylen) oder -(C1-C2-Alkylen) aryl ist; oder X -(C1-C2-Alkylen)-Z-(C1-C2-alkylen)(aryl) ist, wobei Z NR5 ist und R5 H oder -(C1-C2-Alkylen)- ist; worin Aryl von -X-Aryl Phenyl, das optional substituiert ist mit 1–3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus -(C1-C3-Alkylen)NR3R4, -(C1-C6-Alkylen)(phthalimido); -O(C1-C3-Alkylen)NR3R4 oder -CO2R5, worin R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, C1-C3-Alkyl oder zusammen unverzweigtes C3-C5-Alkylen bedeuten; und R5 H, C1-C4-Alkyl oder -(C1-C2-Alkylen)aryl ist, bedeutet; worin "Het" von -X-Het Piperidinyl, Furyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl oder Piperazinyl, die optional substituiert sind mit -(C1-C3-Alkylen)(-C3-C6-cycloalkyl), -CO2R5, -(C1-C3-Alkylen)NR3R4 oder -(C1-C2-Alkylen)aryl, worin Aryl Phenyl ist und worin R3 und R4 ausgewählt sind aus H, -(C1-C3-Alkylen), vorzugsweise H, -(C1-C2-Alkylen), und R5 H oder -(C1-C4-Alkylen) oder -(C1-C2-Alkylen)aryl ist, bedeutet; oder X -(C1-C2-Alkylen)-Z-(C1-C2-alkylen)(aryl), worin Z NR5 ist und R5 H oder -(C1-C2-Alkylen)- ist, bedeutet.
  8. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R2 H, Phenyl oder C3-C7-Cycloalkyl bedeutet, wobei das Phenyl oder Cycloalkyl optional substituiert ist mit 1–3 Halogensubstituenten, oder R2 eine heterocyclische Gruppe aus einem 5- oder 6-gliedrigen Ring ist, die entweder 1 oder 2 Stickstoffheteroatome oder 1 Sauerstoffheteroatom enthält, wobei die heterocyclische Gruppe gesättigt oder teilweise oder vollständig ungesättigt, optional benzokondensiert und optional einschließlich des ankondensierten Benzoteils mit 1–3 Halogen-, Halogen(C1-C6-alkyl)-, C1-C6-Alkyl-Substituenten substituiert ist, wobei die R2-Gruppe durch ein beliebiges Kohlenstoffatom oder Heteroatom des mono- oder bicyclischen Rings an W gebunden ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 8, worin R2 H, Phenyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl ist, wobei das Phenyl optional mit 1–3 Fluorsubstituenten substituiert ist, oder R2 Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl oder Tetrahydrofuranyl ist, wobei die Imidazolyl- oder Tetrahydrofuranylgruppe optional benzokondensiert und optional einschließlich des ankondensierten Benzoteils mit 1–3 Methyl-, Brom- oder Fluorsubstituenten substituiert ist, wobei die R2-Gruppe durch ein beliebiges Kohlenstoffatom des mono- oder bicyclischen Rings an W gebunden ist.
  10. Verbindung nach Anspruch 9, worin R2 H, Fluorphenyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Methylimidazolyl, Benzimidazolyl, Brombenzimidazolyl oder Furanyl bedeutet.
  11. Verbindung nach Anspruch 10, worin R2 H, 4-Fluorphenyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, 1-Methyl-1H-imidazol-4-yl, 1H-Benzo[d]imidazol-2-yl, 5-Brom-1H-benzo[d]imidazol-2-yl oder Tetrahydrofuran-3-yl bedeutet.
  12. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin W eine direkte Bindung, Methylen, Ethylen oder 2,2-Dimethyl-1,3-propylen ist.
  13. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin Y SO2 oder -CONR5- ist und worin R5 wie in einem der vorhergehenden Ansprüche definiert ist.
  14. Verbindung nach Anspruch 13, worin Y SO2 oder -CONH- ist.
  15. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin -Y-W-R2 5-Brom-1H-benzo[d]imidazol-2-yl-sulfonyl, 1H-Benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl, 1-Methyl-1H-imidazol-4-ylsulfonyl, Tetrahydrofuran-3-ylmethylsulfonyl, Cyclohexylmethylsulfonyl, 4-Fluorphenylsulfonyl, N-(2,2-Dimethylprop-1-yl)aminocarbonyl, Cyclopentylmethylsulfonyl, Cycloheptylmethylsulfonyl, 1-(Benzyloxycarbonyl)pyrrolidin-3-ylmethylsulfonyl, 1-(Benzyloxycarbonyl)piperid-3-ylmethylsulfonyl, Benzylaminocarbonyl oder Phenethylaminocarbonyl bedeutet.
  16. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die ausgewählt ist aus der Gruppe von 1H-Benzo[d]imidazol-2-yl[2S]-2-(5-benzyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1-piperidylsulfon, 2-[4-(3-[(2S)-1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethoxy)benzyl]-1,3-isoindolindion, 4-(3-[(2S)-1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-2- piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethoxy)benzylamin, N-[4-(3-[(2S)-1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethoxy)benzyl]-N,N-dimethylamin, 3-[1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-2-piperidyl]-5-[4-(1-pyrrolidylmethyl)phenoxy]methyl-1,2,4-oxadiazol, N-[4-(3-[1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethoxy)benzyl]-N-methylamin, 4-[3-((2S)-1-[Cyclohexylmethylsulfonyl]-2-piperidyl)-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethoxy]benzylamin, 5-[(1-Benzyl-4-piperidyl)oxymethyl]-3-[(2S)-1-cyclohexylmethylsulfonyl-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol, 3-[(2S)-1-Cyclohexylmethylsulfonyl-2-piperidyl]-5-[4-piperidyloxymethyl]-1,2,4-oxadiazol, (3-[(2S)-1-Cyclohexylmethylsulfonyl-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl)(phenyl)methylamin, 5-(3-(25)-1-[(Cyclohexylmethyl)sulfonyl]-2-piperidyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-furyl]methylamin, N-(2-(3-[1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl)ethyl)benzylamin, 2-[4-(3-[1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethyl)phenoxy]ethylamin, N-(3-[1-(1H-Benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethyl)-N-benzylamin, 2-[(2S)-2-5-[(4-Piperidyloxy)methyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl-1-piperidyl]sulfonyl-1H-benzo[d]imidazol, 2-[(2S)-2-[5-([1-(Cyclopropylmethyl)-4-piperidyl]oxymethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-1-piperidyl]sulfonyl-1H-benzo[d]imidazol, 2-[(2S)-2-(5-Benzyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1-piperidyl]sulfonyl-5-brom-1H-benzo[d]imidazol, 2-4-[(3-(2S)-1-[(5-Brom-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)sulfonyl]-2-piperidyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methoxy]benzyl-1,3-isoindolindion, 4-[(3-(2S)-1-[(5-Brom-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)sulfonyl)-2-piperidyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methoxy]benzylamin, tert-Butyl-4-[2-(3-(1S)-2-[(cyclohexylmethyl)sulfonyl]-2-piperidyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)ethyl]-1-piperazincarboxylat, (R)-(3-{(2S)-1-[(Cyclohexylmethyl)sulfonyl]-2-piperidyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)(phenyl)methylamin, (S)-(3-{(2S)-1-[(Cyclohexylmethyl)sulfonyl]-2-piperidyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)(phenyl)methylamin, 2-({2-[5-(2-Pyrimidinyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-2-piperidyl}sulfonyl)-1H-benzo[d]imidazol, Benzyl-4-(3-[(2S)-1-(1H-benzo[d]imidazol-2-ylsulfonyl)-2-piperidyl]-1,2,4-oxadiazol-5-ylmethoxy)-1-piperidincarboxylat, (2S)-2-(5-Benzyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1-[(cyclopentylmethyl)sulfonyl]piperidin, (2S)-2-(5-Benzyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1-[(cyclohexylmethyl)sulfonyl]piperidin, (2S)-2-(5-Benzyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1-[(cycloheptylmethyl)sulfonyl]piperidin, tert-Butyl-N-(3-{(2S)-1-(cyclohexylmethyl)sulfonyl-2-piperidyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)(phenyl)methylcarbamat, (2S)-2-(5-{2-[(1-Benzyl-4-piperidyl)oxy]ethyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1-[(cyclohexylmethyl)sulfonyl]piperidin, {4-{3-{25-1-[4-Fluorphenyl)sulfonyl]piperidyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methoxy]phenyl}methanol, 2-(3-{(2S)-1-[4-Fluorphenyl)sulfonyl]piperidyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)pyrazin oder 1-[2-(3-(1S)-2-[(Cyclohexylmethyl)sulfonyl]-2-piperidyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)ethyl]piperazin.
  17. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1–16 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat derselben zusammen mit ei nem pharmazeutisch akzeptablen Streckmittel, Verdünnungsmittel oder Träger umfasst.
  18. Verbindung nach einem der Ansprüche 1. bis 16 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder eine pharmazeutisch akzeptable Zusammensetzung derselben zur Verwendung als Medikament.
  19. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder einer pharmazeutisch akzeptablen Zusammensetzung derselben zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von neuronaler Degeneration.
  20. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder einer pharmazeutisch akzeptablen Zusammensetzung derselben zur Herstellung eines Medikaments zur Förderung von neuronaler Regeneration und Exkreszenz.
  21. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder einer pharmazeutisch akzesptablen Zusammensetzung derselben zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer neurologischen Erkrankung oder Störung, die ausgewählt ist aus der Gruppe von seniler Demenz (Alzheimer-Krankheit) und anderen Demenzkrankheiten, amyotrophischer Lateralsklerose und anderen Formen motorischer neuronaler Erkrankungen, Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, neurologischen Defiziten, die mit einem Schlaganfall verbunden sind, allen Formen degenerativer Erkrankungen, die das zentrale oder periphere Nervensystem beeinflussen (beispielsweise Hirnstammatrophien, Syndrome progressiver Ataxien), allen Formen von Muskeldystrophien, progressiven Muskelatrophien, pro gressiver bulbärer Muskelatrophie, einer physischen oder traumatischen Schädigung des zentralen oder peripheren Nervensystems (beispielsweise Wirbelsäule), herniierten, gebrochenen oder vorgefallenen Bandscheibensyndromen, Cervixspondylose, Plexuserkrankungen, Thoraxexkreszenzsyndromen, allen Formen peripherer Neuropathie (sowohl diabetisch als auch nichtdiabetisch), Trigeminusneuralgie, Glossopharyngusneuralgie, Bell-Lähmung, allen Formen von mit Autoimmunerkrankungen in Beziehung stehenden Erkrankungen, die zu einer Schädigung des zentralen oder peripheren Nervensystems führen (beispielsweise multiple Sklerose, Myasthenia gravis, Guillain-Barre-Syndrom), mit AIDS in Beziehung stehenden Störungen des Nervensystems, Diaphenylsulfon-Ticks, bulbäre und retrobulbäre Erkrankungen des Sehnervs (beispielsweise Retinopathien und retrobulbäre Neuritis), Hörstörungen, wie Tinnitus, und Prionenerkrankungen.
  22. Verwendung nach Anspruch 20, wobei die neurologische Störung oder Erkrankung senile Demenz (Alzheimer-Krankheit) oder eine andere Demenz, amyotrophische Lateralsklerose oder eine andere Form einer motorischen neuronalen Erkrankung, Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, ein neurologisches Defizit, das mit einem Schlaganfall verbunden ist, eine physische oder traumatische Schädigung des zentralen oder peripheren Nervensystems (beispielsweise Wirbelsäule), eine periphere Neuropathie (entweder diabetisch oder nichtdiabetisch), multiple Sklerose oder eine Hörstörung, wie Tinnitus, ist.
  23. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) durch: (a) Reaktion einer Verbindung der Formel:
    Figure 02150001
    worin R1 und A wie in Anspruch 1 für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (III): L1-Y-W-R2 (III)worin R2, W und Y wie im vorhergehenden in Anspruch 1 für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind und L1 eine geeignete abspaltbare Gruppe ist; oder (b) Ringbildung von R1 oder Ringschluss einer entsprechenden Struktur von R1 mit offenem Ring in Formel (II), worin A wie in Anspruch 1 für eine Verbindung der Formel (I) definiert ist und worin der offene Ring einem optional substituierten Heterocyclus R1, der wie in Anspruch 1 für eine Verbindung der Formel (I) definiert ist, entspricht, und anschließende Reaktion mit einer Verbindung der Formel (III); oder (c) durch Ringbildung von R1 oder Ringschluss einer entsprechenden Struktur von R1 mit offenem Ring in Formel (I):
    Figure 02160001
    worin A wie in Anspruch 1 für eine Verbindung der Formel (I) definiert ist und worin der offene Ring einem optional substituierten Heterocyclus R1, der wie in Anspruch 1 definiert ist, entspricht.
  24. Verbindung der allgemeinen Formel (XIIA):
    Figure 02170001
    worin R2, A, W und Y wie im vorhergehenden für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind und R1A eine relevante Gruppe ist, die einem optionalen Substituenten an der Heteroarylgruppe, der wie im vorhergehenden für R1 für eine Verbindung der Formel (I) definiert ist, entspricht.
  25. Verbindung der allgemeinen Formel (XIV):
    Figure 02170002
    worin R2, A, W und Y wie im vorhergehenden für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind und R1A eine relevante Gruppe ist, die einem optionalen Substituenten an der Heteroarylgruppe, der wie im vorhergehenden für R1 für eine Verbindung der Formel (I) definiert ist, entspricht.
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