JP2002505329A - ロータマーゼ酵素の阻害剤としての複素環式化合物 - Google Patents

ロータマーゼ酵素の阻害剤としての複素環式化合物

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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）（式中、Ｒ1、Ｙ、Ｗ、ＡおよびＲ2は、上で定義したとおりである）の化合物は、ロータマーゼ酵素、特にＦＫＢＰ−１２およびＦＫＢＰ−５２、の阻害剤である。そのためこれらの化合物は、ニューロンの再生および伸長を調節し、そして神経変性疾患および神経損傷から起こる神経学的障害を治療するために使用され得る。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、２−ヘテロアリールピロリジン、−ピペリジンおよび−ホモピペリ
ジン誘導体、およびこのような誘導体の製造方法、それらの製造において用いら
れる中間体、それらを含有する組成物およびそれらの使用に関する。
【０００２】 免疫抑制剤ＦＫ−５０６は、 in vitro のニューロン細胞株および培養モデル
の神経突起伸長を促進すると報告されている（Lyons ら，Pro.Natl.Acad.Sci.,
1994,91,3191-95 および Snyder ら，Nature Medicine, 1995,1,32-37 を参照さ
れたい）。ＷＯ−Ａ−９６／４０１４０号、ＷＯ−Ａ−９６／４０６３３号およ
びＷＯ−Ａ−９７／１６１９０号には、神経栄養活性を有するが、プロテインホ
スファターゼカルシニューリンへの阻害作用を欠き、したがって、免疫抑制活性
のない化合物が開示されている。
【０００３】 ＷＯ−Ａ−９６／４０１４０号およびＷＯ−Ａ−９６／４０６３３号には、こ
れら化合物の神経栄養作用は、少なくとも部分的には、ＦＫＢＰ−１２またはＦ
ＫＢＰ−５２のようなＦＫ−５０６結合タンパク質との高親和性相互作用によっ
て媒介されるということが示唆されている。しかしながら、ＦＫＢＰ型イムノフ
ィリンとのこの相互作用が神経栄養作用を引き起こす機序は、現在まだ不明であ
る。この神経栄養／非免疫抑制剤クラスの化合物によって実現されうる神経栄養
活性の領域は研究されており、ラットの場合、顔面神経圧搾および坐骨神経圧搾
後に軸索再生が促進されることがあり得るというとことが判っている。毒素ＭＰ
ＴＰを用いて損傷されたドーパミンニューロンの機能的再生が、マウスの場合、
そこに開示された化合物によって促進されることも認められている。更に、ラッ
トの線条体神経支配の修復は、ドーパミン作動性ニューロンの６−ヒドロキシド
ーパミン損傷後、そこに開示された化合物によって促進されるということが報告
された（Hamilton及びSteiner, Current Pharmaceutical Design, 1997,3,405-4
28 を参照されたい）。
【０００４】 ここで、本発明の化合物は、ＦＫＢＰ型イムノフィリンに親和性を有する神経
栄養物質であることが見出された。具体的には、それらは、酵素活性の、特に、
ＦＫＢＰ型イムノフィリン、特に、イムノフィリンＦＫＢＰ−１２のシス−トラ
ンスプロリルイソメラーゼ（ロータマーゼ）活性の強力な阻害剤である。本発明
の化合物は、プロテインホスファターゼカルシニューリンをほとんど阻害せず、
したがって、有意の免疫抑制活性が全くない。
【０００５】 本発明の化合物は、したがって、ニューロン変性を調節し、ニューロン再生お
よび伸長を促進し、神経変性疾患または他の神経損傷に関係した障害に起因する
神経学的障害を治療するのに用いることができる。治療することができる神経学
的障害には、老年性痴呆（アルツハイマー病）およびその他の痴呆、筋萎縮性側
索硬化症およびその他の形態の運動ニューロン疾患、パーキンソン病、ハンチン
トン病、発作に関係する神経学的欠損、中枢または末梢神経系に影響を与える全
ての形態の変性疾患（例えば小脳−脳幹萎縮、進行性運動失調症候群）、全ての
形態の筋ジストロフィー、進行性筋萎縮、進行性球筋萎縮、中枢または末梢神経
系（例えば脊髄）への身体的または外傷性損傷、ヘルニア様断裂性または脱出性
椎間板症候群、頚部脊椎症、神経叢障害、胸郭出口症候群、全ての形態の末梢神
経障害（糖尿病性および非糖尿病性の両方）、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻
痺、中枢または末梢神経系の損傷を引き起こす全ての形態の自己免疫関連疾患（
例えば、多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン−バレー症候群）、エイズ関連の
神経系障害、ダプソンチック（dapsone ticks）、視神経の眼球および眼球後障 害（例えば、網膜症および眼球後視神経炎）、耳鳴などの聴覚障害、およびプリ
オン病が含まれる。
【０００６】 好ましくは、本発明の化合物は、老年性痴呆（アルツハイマー病）または別の
痴呆、筋萎縮性側索硬化症または別の形態の運動ニューロン疾患、パーキンソン
病、ハンチントン病、発作に関係する神経学的欠損、中枢または末梢神経系（例
えば脊髄）への身体的または外傷性損傷、末梢神経障害（糖尿病性または非糖尿
病性）、多発性硬化症、または耳鳴などの聴覚障害を治療するのに用いることが
できる。
【０００７】 本発明は、式
【０００８】
【化１１】
【０００９】 ［式中、Ｒ1は、１、２、３または４個の窒素ヘテロ原子、または１個の酸素ま たは硫黄ヘテロ原子、および場合により１または２個の窒素ヘテロ原子を含有す
る５または６員環ヘテロアリール基であり、そのヘテロアリール基は環炭素原子
によって隣の炭素原子に結合していて、そしてＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アル
ケニル、−Ｘ−（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）、−Ｘ−アリール、−Ｘ−ｈｅｔ、
−Ｘ−ＯＨ、−Ｘ−（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）、−Ｘ−ＣＯ2Ｒ5、−Ｘ−ＣＮおよ
び−Ｘ−ＮＲ3Ｒ4よりそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換され
ていてよく； Ｒ2は、Ｈ、フェニルまたはＣ3−Ｃ7シクロアルキルであり、そのフェニルま たはシクロアルキルは、ベンゾ縮合またはＣ3−Ｃ7シクロアルキル縮合していて
よく、そのベンゾ縮合またはシクロアルキル縮合部分を含めた部分に、Ｃ1−Ｃ6 アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）ＯＨ、ハロ
およびハロ（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−よりそれぞれ独立して選択される１〜３個
の置換基で置換されていてよく、または Ｒ2は、１、２、３または４個の窒素ヘテロ原子、または１個の酸素または硫 黄ヘテロ原子、および場合により１または２個の窒素ヘテロ原子を含有する５、
６または７員環複素環式基であり、その複素環式基は飽和しているかまたは部分
若しくは完全不飽和であり、ベンゾ縮合していてよく、そしてそのベンゾ縮合部
分を含めた部分に、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロ、ハロ（Ｃ1 −Ｃ6アルキレン）−および−ＣＯ2Ｒ5よりそれぞれ独立して選択される１〜３ 個の置換基で置換されていてよく；その基Ｒ2は、任意の単環式または二環式環 炭素原子またはヘテロ原子によってＷに結合していて； Ｒ3およびＲ4は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルおよび−（
Ｃ1−Ｃ6アルキレン）（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）よりそれぞれ独立して選択さ
れるかまたは、一緒になった場合、ＯまたはＮＲ5を含有していてよい非分岐状 Ｃ3−Ｃ6アルキレンであり； Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アル キレン）（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）または−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）アリール
であり； Ａは非分岐状Ｃ3−Ｃ5アルキレンであって、Ｃ1−Ｃ6アルキルで置換されてい
てよく； Ｗは、直接結合、Ｃ1−Ｃ6アルキレンまたはＣ2−Ｃ6アルケニレンであり； Ｘは、直接結合、Ｃ1−Ｃ6アルキレンまたは−（Ｃ0−Ｃ6アルキレン）−Ｚ−
（Ｃ0−Ｃ6アルキレン）−であり； Ｙは、ＳＯ2、カルボニル、−ＣＯＮＲ5−、−ＣＯ．ＣＯ−、−ＣＨ2ＣＯ− 、−ＣＳ．ＣＯ−、−ＣＯ．ＣＳ−または−ＣＯ．ＣＨ（ＯＨ）−であり； Ｚは、Ｏ、Ｓ、−ＣＲ5ＮＲ3Ｒ4−、−ＣＲ5ＮＲ5（ＣＯ2Ｒ5）−、−ＣＲ5（
アリール1）−、−ＮＲ5−、−ＮＲ5ＣＯ2−、−ＣＯＮＲ5−または−ＮＲ5ＣＯ
−であり； “アリール”は、フェニルであって、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキ
レン）ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）（Ｃ1−Ｃ6アルコ
キシ）、ハロ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−、−ＮＲ3Ｒ4、−（Ｃ1−Ｃ6アル
キレン）ＮＲ3Ｒ4、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）ＮＲ3Ｒ4および−（Ｃ1−Ｃ6ア
ルキレン）（フタルイミド）よりそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基
で置換されていてよく； “アリール1”は、フェニルであって、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキ シ、−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）、ハロおよびハロ（Ｃ1 −Ｃ6アルキレン）−よりそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換 されていてよく；そして “ｈｅｔ”は、１個、２個、３個または４個の窒素ヘテロ原子、または１個の
酸素または硫黄ヘテロ原子、および場合により１または２個の窒素ヘテロ原子を
含有する５、６または７員環複素環式基であり、その複素環式基は飽和している
かまたは部分若しくは完全不飽和であり、または“ｈｅｔ”はアゼチジニルであ
り、その“ｈｅｔ”は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）（Ｃ3− Ｃ7シクロアルキル）、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、−（Ｃ1 −Ｃ6アルキレン）（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）、ハロ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6アルキレン ）−、−ＮＲ3Ｒ4、−ＣＯ2Ｒ5、−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）アリールおよび−（
Ｃ1−Ｃ6アルキレン）ＮＲ3Ｒ4よりそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換
基で置換されていてよく； 但し、 （ａ）ＺがＯ、Ｓ、−ＮＲ5−、−ＮＲ5ＣＯ2−または−ＣＯＮＲ5−である場
合、Ｒ1のヘテロアリール基は−（Ｃ0−Ｃ6アルキレン）−Ｚ−（Ｃ0−Ｃ6アル キレン）（−ＯＨまたは−Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたは−ＣＮまたは−ＮＲ3Ｒ4）
で置換されていない；そして （ｂ）Ｗが直接結合である場合、Ｒ2は、Ｙが−ＣＯＮＲ5−である場合にＨで
あるにすぎない； （ｃ）ＡがＣ3アルキレンであり、Ｙがスルホニルであり、Ｗが直接結合であ り、そしてＲ2がパラメチル置換フェニルである場合、Ｒ1は、
【００１０】
【化１２】
【００１１】 ではない； （ｄ）ＡがＣ4アルキレンであり、Ｙがカルボニルであり、ＷがＣ1アルキレン
であり、そしてＲ2がＨである場合、Ｒ1は、
【００１２】
【化１３】
【００１３】 ではない； （ｅ）ＡがＣ4アルキレンであり、Ｙがカルボニルであり、Ｗが直接結合であ り、そしてＲ2が３−ヒドロキシフェニルである場合、Ｒ1は、
【００１４】
【化１４】
【００１５】 ではない； （ｆ）ＡがＣ3アルキレンであり、Ｙがカルボニルであり、Ｗが直接結合であ り、そしてＲ2がフェニルである場合、Ｒ1は、２−フリルではない という条件付きである］ を有する化合物またはその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物を提供する。
【００１６】 否認項目（ｃ）〜（ｆ）は、次の文書に基づく。Agr.Biol.Chem.(1971),35(10
),1572-7；Tetrahedron Lett.(1981),22(2),141-4；1997年２月６日公開のＷＯ −Ａ−９７０３９７３号および Chemical Abstracts, 56巻，11号，抄録番号１ ３００１ｇ。
【００１７】 前述の否認項目（ｃ）〜（ｆ）について、前述の式（Ｉ）の化合物は新規であ
る。しかしながら、有効性のために一つまたはそれ以上のより広範囲の否認が要
求されるならば、それらは次の否認に基づくことができる。
【００１８】 （ｃ）ここにおいて、ＡがＣ3アルキレンであり、Ｙがスルホニルであり、Ｗ が直接結合であり、そしてＲ2が置換フェニルである場合、Ｒ1は、ジアミノ置換
トリアジンではない（前述の否認（ｃ）に関する）； （ｄ）ここにおいて、Ｙ−Ｗ−Ｒ2は、Ｒ1が置換されていてよいフラニル基で
ある場合、Ｃ1−Ｃ4アシル基ではない（前述の否認（ｄ）および（ｆ）に関する
）； （ｅ）ここにおいて、Ｒ1は、アリールで置換されたオキサゾールではない（ 前述の否認（ｅ）に関する）。
【００１９】 上の定義中、“ハロ”とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味し
、そして要求される数の炭素原子を含有するアルキル基、アルコキシ基、アルケ
ニル基、アルキレン基およびアルケニレン基は、指定された場合を除き、非分岐
状鎖または分岐状鎖であり得る。
【００２０】 Ｒ3およびＲ4が、一緒になった場合に、ＯまたはＮＲ5を含有していてよい非 分岐状Ｃ3−Ｃ6アルキレンである場合、そのヘテロ原子は、その非分岐状Ｃ3− Ｃ6アルキレン基の末端位かまたは中間位に位置していてよい。このような基− ＮＲ3Ｒ4の例には、ピペラジノおよびモルホリノが含まれる。
【００２１】 式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得る塩には、それらの酸付加塩および塩基
塩が含まれる。 適当な酸付加塩は、無毒性塩を形成する酸から形成され、例えば、塩酸塩、臭
化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水
素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グ
ルコン酸塩、コハク酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンス
ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩
である。
【００２２】 適当な塩基塩は、無毒性塩を形成する塩基から形成され、例えば、ナトリウム
塩、カリウム塩、アルミニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩およ
びジエタノールアミン塩である。
【００２３】 適当な塩の概説については、Berge ら，J.Pharm.Sci., 1977,66,1-19 を参照 されたい。 式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得る溶媒和物には、それらの水和物が含ま
れる。
【００２４】 本発明の式（Ｉ）の化合物の範囲内に更に含まれるのは、それらの多形体およ
び放射性標識誘導体である。 式（Ｉ）の化合物は、１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含有し、したがっ
て２種類またはそれ以上の立体異性体で存在する。式（Ｉ）の化合物がアルケニ
ル基またはアルケニレン基を含有する場合、シス（Ｅ）またはトランス（Ｚ）異
性も存在し得る。本発明は、式（Ｉ）の化合物の個々の立体異性体、および適当
な場合、それらの個々の互変異性体をそれらの混合物と一緒に包含する。
【００２５】 ジアステレオ異性体またはシスおよびトランス異性体の分離は、慣用的な技法
によって、例えば、式（Ｉ）の化合物またはその適当な塩若しくは誘導体の立体
異性体混合物の分別結晶、クロマトグラフィーまたはＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．によって
行うことができる。式（Ｉ）の化合物の個々の鏡像異性体も、適宜、該当する光
学的に純粋な中間体から、または適当なキラル支持体を用いた該当するラセミ化
合物のＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．または該当するラセミ化合物と適当な光学活性の酸若し
くは塩基との反応によって形成されるジアステレオ異性体塩の分別結晶などによ
る分割によって製造することができる。
【００２６】 特に好ましいのは、式（Ｉ’）
【００２７】
【化１５】
【００２８】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、ＷおよびＹは、式（Ｉ）の化合物について前に定義の通
りである） を有する化合物である。
【００２９】 式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物の上の定義において、次の定義が好適である
。 好ましくは、Ｒ1は、トリアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、 テトラアゾリル、チアゾリルまたはチアジアゾリルであり、それは環炭素原子に
よって隣の炭素原子に結合していて、そしてＣ1−Ｃ6アルキル、−Ｘ−アリール
、−Ｘ−ｈｅｔ、−Ｘ−ＣＯ2Ｒ5および−Ｘ−ＮＲ3Ｒ4よりそれぞれ独立して選
択される１、２または３個の置換基で置換されていてよい。
【００３０】 より好ましくは、Ｒ1は、トリアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリ ル、テトラアゾリル、チアゾリルまたはチアジアゾリルであり、それは環炭素原
子によって隣の炭素原子に結合していて、そしてＣ1−Ｃ6アルキル、−Ｘ−アリ
ール、−Ｘ−ｈｅｔ、−Ｘ−ＣＯ2Ｒ5および−Ｘ−ＮＲ3Ｒ4よりそれぞれ独立し
て選択される１、２または３個の置換基で置換されていてよく、ここにおいて、 Ｘは、直接結合、Ｃ1−Ｃ6アルキレンまたは−（Ｃ0−Ｃ6アルキレン）−Ｚ−
（Ｃ0−Ｃ6アルキレン）−であり； Ｚは、Ｏ、−ＣＲ5ＮＲ3Ｒ4、−ＣＲ5ＮＲ5（ＣＯ2Ｒ5）−、−ＮＲ5−または
−ＮＲ5ＣＯ2−であり； “アリール”はフェニルであって、−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）ＮＲ3Ｒ4、−Ｏ
−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）ＮＲ3Ｒ4、−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）（フタルイミド
）および−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）ＯＨよりそれぞれ独立して選択される１〜３
個の置換基で置換されていてよく； “ｈｅｔ”は、ピペリジル、ピラジニル、フリル、ピペラジニル、ピリミジニ
ルまたはモルホリニルであり、１〜３個の−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）アリール、
−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）置換基；またはＲ5が（ Ｃ1−Ｃ6アルキレン）アリールである−ＣＯ2Ｒ5；またはＣ1−Ｃ6アルキル；ま
たは“ｈｅｔ”がフリルである場合は−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）ＮＲ3Ｒ4で置換
されていてよく； Ｒ3およびＲ4は、ＨおよびＣ1−Ｃ6アルキルよりそれぞれ独立して選択される
かまたは、一緒になった場合、非分岐状Ｃ3−Ｃ6アルキレンであり；そして Ｒ5は、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルである。
【００３１】 更により好ましくは、Ｒ1は、１，２，４−トリアゾリル、イソオキサゾリル 、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリルまたは１，３
，４−チアジアゾリルであり、それが環炭素原子によって隣の炭素原子に結合し
ていて、そしてメチル、ベンジル、α−（アミノ）ベンジル、α−（tert−ブト
キシカルボニルアミノ）ベンジル、ベンジルアミノ、ベンジルアミノエチル、ア
ミノメチルフェノキシメチル、メチルアミノメチルフェノキシメチル、ジメチル
アミノメチルフェノキシメチル、ピロリジニルメチルフェノキシメチル、アミノ
エトキシベンジル、フタルイミドメチルフェノキシメチル、ピペリジルオキシメ
チル、ベンジルピペリジルオキシメチル、ベンジルピペリジルオキシエチル、モ
ルホリノメチル、ベンジルオキシカルボニルアミノエチル、アミノ、アミノエチ
ル、Ｒ−α−（アミノ）ベンジル、Ｓ−α−（アミノ）ベンジル、ピラジニル、
ベンジルオキシカルボニルピペリジニルオキシメチル、メチルアミノフリル、シ
クロプロピルメチルピペリジルオキシメチル、ヒドロキシメチルフェノキシメチ
ル、tert−ブチルオキシカルボニルピペラジニルエチル、ピリミジニル、ベンジ
ルアミノエチル、（Ｓ）−α−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ベンジル、
ピペラジノエチル、フェニルカルボニルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、
水素、フェニル、シクロヘキシルアミノまたは（Ｒ）−α−（ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ）ベンジルよりそれぞれ独立して選択される１、２または３個の
置換基で置換されていてよい。
【００３２】 更により好ましくは、Ｒ1は、 ５−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、 ５−（４−［フタルイミドメチル］フェノキシメチル）−１，２，４−オキサ
ジアゾール−３−イル、 ５−（４−アミノメチルフェノキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール
−３−イル、 ５−（４−ジメチルアミノメチルフェノキシメチル）−１，２，４−オキサジ
アゾール−３−イル、 ５−（４−ピロリジノメチルフェノキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾ
ール−３−イル、 ５−（４−メチルアミノメチルフェノキシメチル）−１，２，４−オキサジア
ゾール−３−イル、 ５−（１−ベンジルピペリド−４−イルオキシメチル）−１，２，４−オキサ
ジアゾール−３−イル、 ５−（α−［tert−ブトキシカルボニルアミノ］ベンジル）−１，２，４−オ
キサジアゾール−３−イル、 ５−モルホリノメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、 ５−（２−［１−ベンジルピペリド−４−イルオキシ］エチル）−１，２，４
−オキサジアゾール−３−イル、 ５−（１Ｈ−ピペリド−４−イルオキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾ
ール−３−イル、 ５−（α−［アミノ］ベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル
、 ５−（２−［ベンジルオキシカルボニルアミノ］エチル）−１，２，４−オキ
サジアゾール−３−イル、 ５−（２−アミノエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、 ５−（２−［ベンジルアミノ］エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３
−イル、 ５−（４−［２−アミノエトキシ］ベンジル）−１，２，４−オキサジアゾー
ル−３−イル、 ５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、 １Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、 １−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、 ５−ベンジル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、 ５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、 ５−ベンジルアミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、 ３−メチルイソオキサゾール−５−イル、 ５−（ピラジン−２−イル）−１，２，４−オキソジアゾール−３−イル、 ５−（Ｒ）−［α−（アミノ）ベンジル］−１，２，４−オキサジアゾール−
３−イル、 ５−（Ｓ）−［α−（アミノ）ベンジル］−１，２，４−オキサジアゾール−
３−イル、 ５−（５−メチルアミノフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
−３−イル、 ５−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリド−４−イルオキシメチル）−１
，２，４−オキサジアゾール−３−イル、 ５−（１−シクロプロピルメチルピペリド−４−イルオキシメチル）−１，２
，４−オキサジアゾール−３−イル、 ５−（４−ヒドロキシメチルフェノキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾ
ール−３−イル、 ５−［２−（４−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−４−イル）エチル］
−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、 ５−（ピリミジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、 ５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、 ５−ベンジルアミノメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、 ５−（Ｓ）−（α−［ベンジルオキシカルボニルアミノ］ベンジル）−１，２
，４−オキサジアゾール−３−イル、 ５−（Ｒ）−（α−［ベンジルオキシカルボニルアミノ］ベンジル）−１，２
，４−オキサジアゾール−３−イル、 ５−［２−（４Ｈ−ピペラジン−１−イル）エチル］−１，２，４−オキサジ
アゾール−３−イル、 ５−［２−（フェニルカルボニルアミノ）エチル］−１，２，４−オキサジア
ゾール−３−イル、 ５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３
−イル、 １，２，４−オキサジアゾール−３−イル、 ５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、 ２−ベンジル−２Ｈ−１，２，３，４−テトラアゾール−５−イル、 ５−ベンジル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、 ５−［２−（フェニル）エチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル
、 ５−メチル−２Ｈ−１，２，３，４−テトラアゾール−５−イル、 ５−シクロヘキシルアミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、 ５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、 ３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、 ５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、 ５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、 ５−アミノメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルまたは ２Ｈ−１，２，３，４−テトラアゾール−５−イル である。
【００３３】 最も好ましくは、Ｒ1は、 ５−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、 ５−（４−［フタルイミドメチル］フェノキシメチル）−１，２，４−オキサ
ジアゾール−３−イル、 ５−（４−アミノメチルフェノキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール
−３−イル、 ５−（４−ジメチルアミノメチルフェノキシメチル）−１，２，４−オキサジ
アゾール−３−イル、 ５−（４−ピロリジノメチルフェノキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾ
ール−３−イル、 ５−（４−メチルアミノメチルフェノキシメチル）−１，２，４−オキサジア
ゾール−３−イル、 ５−（１−ベンジルピペリド−４−イルオキシメチル）−１，２，４−オキサ
ジアゾール−３−イル、 ５−（α−［tert−ブトキシカルボニルアミノ］ベンジル）−１，２，４−オ
キサジアゾール−３−イル、 ５−（２−［１−ベンジルピペリド−４−イルオキシ］エチル）−１，２，４
−オキサジアゾール−３−イル、 ５−（１Ｈ−ピペリド−４−イルオキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾ
ール−３−イル、 ５−（α−［アミノ］ベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル
、 ５−（２−［ベンジルアミノ］エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３
−イル、 ５−（４−［２−アミノエトキシ］ベンジル）−１，２，４−オキサジアゾー
ル−３−イル、 ５−（ピラジン−２−イル）−１，２，４−オキソジアゾール−３−イル、 ５−（Ｒ）−［α−（アミノ）ベンジル］−１，２，４−オキサジアゾール−
３−イル、 ５−（Ｓ）−［α−（アミノ）ベンジル］−１，２，４−オキサジアゾール−
３−イル、 ５−（５−メチルアミノフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
−３−イル、 ５−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリド−４−イルオキシメチル）−１
，２，４−オキサジアゾール−３−イル、 ５−（１−シクロプロピルメチルピペリド−４−イルオキシメチル）−１，２
，４−オキサジアゾール−３−イル、 ５−（４−ヒドロキシメチルフェノキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾ
ール−３−イル、 ５−［２−（４−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−４−イル）エチル］
−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、 ５−（ピリミジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、 ５−ベンジルアミノメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、 ５−（Ｓ）−（α−［ベンジルオキシカルボニルアミノ］ベンジル）−１，２
，４−オキサジアゾール−３−イルまたは ５−［２−（４Ｈ−ピペラジン−１−イル）エチル］−１，２，４−オキサジ
アゾール−３−イル である。
【００３４】 好ましくは、Ｒ2は、Ｈ、フェニルまたはＣ3−Ｃ7シクロアルキルであり、そ のフェニルまたはシクロアルキルは、１〜３個のハロ置換基で置換されていてよ
く、またはＲ2は、１または２個の窒素ヘテロ原子かまたは１個の酸素ヘテロ原 子を含有する５または６員環複素環式基であり、その複素環式基は、飽和してい
るかまたは部分若しくは完全不飽和であり、ベンゾ縮合していてよいし、そして
そのベンゾ縮合部分を含めた部分に、１〜３個のＣ1−Ｃ6アルキル、アリールア
ルコキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル）、ハロまたはハロ（
Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基で置換されていてよく、その基Ｒ2は、任意の単環式 または二環式環炭素原子またはヘテロ原子によってＷに結合している。
【００３５】 より好ましくは、Ｒ2は、Ｈ、フェニル、シクロペンチル、シクロヘキシルま たはシクロヘプチルであり、そのフェニルは、１〜３個のフルオロ置換基で置換
されていてよく、またはＲ2は、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジニルま たはテトラヒドロフラニルであり、そのイミダゾリルまたはテトラヒドロフラニ
ル基は、ベンゾ縮合していてよいし、そしてそのベンゾ縮合部分を含めた部分に
、１〜３個のメチルまたは臭素若しくはフッ素置換基で置換されていてよく、そ
の基Ｒ2は、任意の単環式または二環式環炭素原子によってＷに結合している。
【００３６】 更により好ましくは、Ｒ2は、Ｈ、フルオロフェニル、シクロヘキシル、メチ ルイミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、フラニル、シクロペンチル、シクロヘプ
チル、ブロモベンゾイミダゾリルまたはフルオロベンゾイミダゾリルである。
【００３７】 最も好ましくは、Ｒ2は、Ｈ、４−フルオロフェニル、シクロヘキシル、１− メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２
−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、シクロペンチル、シクロヘプチルまた
は５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルである。
【００３８】 好ましくは、Ｗは、直接結合またはＣ1−Ｃ6アルキレンである。 より好ましくは、Ｗは、直接結合、メチレン、エチレンまたは２，２−ジメチ
ル−１，３−プロピレンである。最も好ましくは、Ｗは、直接結合またはメチレ
ンである。
【００３９】 好ましくは、Ｙは、ＳＯ2または−ＣＯＮＲ5−である。 最も好ましくは、Ｙは、ＳＯ2または−ＣＯＮＨ−である。 −Ｙ−Ｗ−Ｒ2の好ましい例には、 ５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル、 １Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル、 １−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルスルホニル、 テトラヒドロフラン−３−イルメチルスルホニル、 シクロヘキシルメチルスルホニル、 ４−フルオロフェニルスルホニル、 Ｎ−（２，２−ジメチルプロプ−１−イル）アミノカルボニル、 シクロペンチルメチルスルホニル、 シクロヘプチルメチルスルホニル、 １−（ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イルメチルスルホニル、 １−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリド−３−イルメチルスルホニル、 ベンジルアミノカルボニルまたは フェネチルアミノカルボニル が含まれる。
【００４０】 −Ｙ−Ｗ−Ｒ2の極めて好ましい例には、 ５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル、 １Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル、 シクロヘキシルメチルスルホニル、 ４−フルオロフェニルスルホニル、 シクロペンチルメチルスルホニルまたは シクロヘプチルメチルスルホニル が含まれる。
【００４１】 好ましくは、Ａは、非分岐状Ｃ3−Ｃ4アルキレン（すなわち、１，３−プロピ
レンまたは１，４−ブチレン）である。最も好ましくは、ＡはＣ4アルキレンで ある。
【００４２】 本発明の好ましい実施態様において、Ｒ1は１，２，４−または１，３，４− オキサジアゾールであり、それは環炭素原子によって隣の炭素原子に結合してい
て、好ましくは、−Ｘ−アリールまたは−Ｘ−ｈｅｔの一方で一置換されていて
よく、ここにおいて、Ｘは、好ましくは、−（Ｃ0−Ｃ2アルキレン）−Ｚ−（Ｃ 0 −Ｃ2アルキレン）、より好ましくは、−（Ｃ1アルキレン）−Ｚ−（Ｃ0アルキ
レン）より選択され、但し、Ｚは−Ｏ−であり；またはＸは直接結合または−（
Ｃ1−Ｃ2アルキレン）であり；またはＸは、−（Ｃ0アルキレン）−Ｚ−（Ｃ0ア
ルキレン）［但し、Ｚは−ＣＲ5ＮＲ3Ｒ4または−ＣＲ5ＮＲ5（ＣＯ2Ｒ5）であ り、ここにおいて、Ｒ3およびＲ4はＨ、−（Ｃ1−Ｃ3アルキレン）、より好まし
くは、Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ2アルキレン）より選択され、そしてＲ5はＨまたは−（ Ｃ1−Ｃ4アルキレン）である］または−（Ｃ1−Ｃ2アルキレン）アリールであり
；またはＸは−（Ｃ1−Ｃ2アルキレン）−Ｚ−（Ｃ1−Ｃ2アルキレン）（アリー
ル）であり、但し、ＺはＮＲ5であり、Ｒ5はＨまたは−（Ｃ1−Ｃ2アルキレン）
−であり； ここにおいて、−Ｘ−アリールのアリールはフェニルであって、−（Ｃ1−Ｃ3 アルキレン）ＮＲ3Ｒ4、−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）（フタルイミド）；−Ｏ（Ｃ 1 −Ｃ3アルキレン）ＮＲ3Ｒ4または−ＣＯ2Ｒ5より選択される１〜３個の置換基
で置換されていてよく、ここにおいて、Ｒ3およびＲ4は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキル
よりそれぞれ独立して選択されるかまたは一緒になった場合、非分岐状Ｃ3−Ｃ5 アルキレンであり；そしてＲ5はＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたは−（Ｃ1−Ｃ2アル キレン）アリールであり； −Ｘ−ｈｅｔの“ｈｅｔ”は、ピペリジニル、フリル、ピラジニル、ピリミジ
ニルまたはピペラジニルであり、−（Ｃ1−Ｃ3アルキレン）（−Ｃ3−Ｃ6シクロ
アルキル）、−ＣＯ2Ｒ5、−（Ｃ1−Ｃ3アルキレン）ＮＲ3Ｒ4または−（Ｃ1− Ｃ2アルキレン）アリールで置換されていてよく、ここにおいて、アリールはフ ェニルであり、そしてＲ3およびＲ4は、Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ3アルキレン）、より好
ましくは、Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ2アルキレン）より選択され、そしてＲ5はＨまたは −（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）、または−（Ｃ1−Ｃ2アルキレン）アリールであり； またはＸは−（Ｃ1−Ｃ2アルキレン）−Ｚ−（Ｃ1−Ｃ2アルキレン）（アリー
ル）であり、但し、ＺはＮＲ5であり、Ｒ5はＨまたは−（Ｃ1−Ｃ2アルキレン）
−である。
【００４３】 本発明の更に好ましい実施態様は、次の通りである。 １Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル［２Ｓ］−２−（５−ベンジル−
１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ピペリジルスルホン、 ２−［４−（３−［（２Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−
イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イ
ルメトキシ）ベンジル］−１，３−イソインドリンジオン、 ４−（３−［（２Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルス
ルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメト
キシ）ベンジルアミン、 Ｎ−［４−（３−［（２Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−
イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イ
ルメトキシ）ベンジル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、 ３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−
ピペリジル］−５−［４−（１−ピロリジルメチル）フェノキシ］メチル−１，
２，４−オキサジアゾール、 Ｎ−［４−（３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホ
ニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメトキシ
）ベンジル］−Ｎ−メチルアミン、 ４−［３−（（２Ｓ）−１−［シクロヘキシルメチルスルホニル］−２−ピペ
リジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメトキシ］ベンジルアミン
、 ５−［（１−ベンジル−４−ピペリジル）オキシメチル］−３−［（２Ｓ）−
１−シクロヘキシルメチルスルホニル−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサ
ジアゾール、 ３−［（２Ｓ）−１−シクロヘキシルメチルスルホニル−２−ピペリジル］−
５−［４−ピペリジルオキシメチル］−１，２，４−オキサジアゾール、 （３−［（２Ｓ）−１−シクロヘキシルメチルスルホニル−２−ピペリジル］
−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）（フェニル）メチルアミン、 ５−（３−（２Ｓ）−１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−２−ピ
ペリジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−フリル］メチルア
ミン、 Ｎ−（２−（３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホ
ニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル
）ベンジルアミン、 ２−［４−（３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホ
ニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメチル）
フェノキシ］エチルアミン、 Ｎ−（３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）
−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメチル）−Ｎ−
ベンジルアミン、 ２−［（２Ｓ）−２−５−［（４−ピペリジルオキシ）メチル］−１，２，４
−オキサジアゾール−３−イル−１−ピペリジル］スルホニル−１Ｈ−ベンゾ［
ｄ］イミダゾール、 ２−［（２Ｓ）−２−［５−（［１−（シクロプロピルメチル）−４−ピペリ
ジル］オキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−ピペ
リジル］スルホニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、 ２−［（２Ｓ）−２−（５−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−３−
イル）−１−ピペリジル］スルホニル−５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダ
ゾール、 ２−４−［（３−（２Ｓ）−１−［（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダ
ゾール−２−イル）スルホニル］−２−ピペリジル−１，２，４−オキサジアゾ
ール−５−イル）メトキシ］ベンジル−１，３−イソインドリンジオン、 ４−［（３−（２Ｓ）−１−［（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾー
ル−２−イル）スルホニル］−２−ピペリジル−１，２，４−オキサジアゾール
−５−イル）メトキシ］ベンジルアミン、 ４−［２−（３−（１Ｓ）−２−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−
２−ピペリジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］−１−ピ
ペラジンカルボン酸 tert−ブチル、 （Ｒ）−（３−｛（２Ｓ）−１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−
２−ピペリジル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）（フェニル）メ
チルアミン、 （Ｓ）−（３−｛（２Ｓ）−１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−
２−ピペリジル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）（フェニル）メ
チルアミン、 ２−（｛２−［５−（２−ピリミジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−
３−イル］−２−ピペリジル｝スルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
、 ４−（３−［（２Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルス
ルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメト
キシ）−１−ピペリジンカルボン酸ベンジル、 （２Ｓ）−２−（５−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）
−１−［（シクロペンチルメチル）スルホニルピペリジン、 （２Ｓ）−２−（５−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）
−１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニルピペリジン、 （２Ｓ）−２−（５−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）
−１−［（シクロヘプチルメチル）スルホニルピペリジン、 tert−ブチル−Ｎ−（３−｛（２Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）スルホ
ニル−２−ピペリジル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）（フェニ
ル）メチルカルバメート、 （２Ｓ）−２−（５−｛２−［（１−ベンジル−４−ピペリジル）オキシ］エ
チル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−［（シクロヘキシル
メチル）スルホニル］ピペリジン、 ｛４−｛３−｛２Ｓ−１−［４−フルオロフェニル）スルホニル］ピペリジル
｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝メタノー
ル、 ２−（３−｛（２Ｓ）−１−［４−フルオロフェニル）スルホニル］ピペリジ
ル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピラジンまたは １−［２−（３−（１Ｓ）−２−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−
２−ピペリジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］ピペラジ
ン。
【００４４】 本発明のもう一つの態様により、本明細書中の前に定義した通りであるが、Ｒ 2 上の任意の置換基は、Ｒ2が５、６または７員環複素環式基である場合、ＣＯ2 Ｒ5ではない；または−Ｘ−アリールの“アリール”基またはＲ5上の任意の置換
基は−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）ＯＨではない；または−Ｘ−ｈｅｔ基上の任意の
置換基は、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルでも−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）（Ｃ3−Ｃ7シ
クロアルキル）でもない式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４５】 式（Ｉ）の化合物の特に好ましい例を、以下の実施例部分に記載する。 式（Ｉ）の化合物は、次の典型的な方法などによる慣用法を用いて製造するこ
とができる。
【００４６】 １． 式（Ｉ）の化合物は全て、 （ａ）式
【００４７】
【化１６】
【００４８】 （式中、Ｒ1およびＡは、式（Ｉ）の化合物について前に定義した通りである） を有する化合物と、式 Ｌ1−Ｙ−Ｗ−Ｒ2 （III） （式中、Ｒ2、ＷおよびＹは、式（Ｉ）の化合物について前に定義の通りであり 、そしてＬ1は適当な脱離基、例えば、フルオロ、クロロまたはブロモである） を有する化合物との反応；または （ｂ）本明細書中の前に詳述されるように、式（III）の化合物との反応を伴 う、式（II）への環形成または該当する開環構造の閉環により、その開環は、置
換されていてよい複素環Ｒ1に該当する；または （ｃ）式（Ｉ）への環形成または該当するＲ1の開環構造の閉環により、ここ において、その開環は、置換されていてよい複素環Ｒ1に該当する によって製造することができる。
【００４９】 式（II）の化合物の酸付加塩を出発物質として用いる場合、これは、適当な酸
受容体、例えば、エチルジイソプロピルアミンを用いて現場で遊離塩基に変換す
ることができる。
【００５０】 Ｙの全ての定義について、Ｌ1はクロロであってよく、その反応は、適当な追 加の酸受容体、例えば、エチルジイソプロピルアミンまたはトリエチルアミンの
存在下において、および適当な溶媒、例えばジクロロメタン中で行うことができ
る。ＹがＳＯ2である場合、Ｌ1はフルオロであってよく、その反応は、同様の条
件下で行うことができる。
【００５１】 Ｙが、カルボニル、−ＣＯＮＲ5−、−ＣＯ．ＣＯ−、−ＣＯ．ＣＳ−または −ＣＯ．ＣＨ（ＯＨ）−である場合、Ｌ1は、カルボン酸の活性誘導体、例えば 、活性エステルまたはイミダゾール−１−イルを形成する基であってもよい。そ
の反応は、慣用的な条件下で行ってよい。
【００５２】 式（II）の中間体化合物は、慣用法によって、例えば、Ｒ1のヘテロアリール 基が１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基である場合、スキーム１に示さ
れる経路によって製造することができる。
【００５３】
【化１７】
【００５４】
【化１８】
【００５５】 ここにおいて、Ａは、式（Ｉ）の化合物について前に定義した通りであり、Ｒ1A は、式（Ｉ）の化合物のＲ1について前に定義したようなヘテロアリール基上の 任意の置換基に該当する適切な基である。
【００５６】 式（IIＡ）の塩は、通常、式（III）の化合物との反応において直接的に用い られ、その場合、それは、適当な酸受容体、例えば、エチルジイソプロピルアミ
ンを用いて現場で式（II）の該当する遊離塩基に変換することができる。
【００５７】 式（III）の中間体化合物は、慣用法によって製造することができる。 ２． Ｙが−ＣＯＮＨ−であり、そしてＲ1、Ｒ2、ＡおよびＷが、式（Ｉ）の
化合物について前に定義した通りである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ1およびＡが式 （Ｉ）の化合物について前に定義した通りである式（II）の化合物と、式 Ｒ2−Ｗ−ＮＣＯ （XI） （式中、Ｒ2およびＷは、式（Ｉ）の化合物について前に定義の通りである） を有するイソシアネートとの反応によって製造することができる。
【００５８】 その反応は、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン中で行ってよい。 式（XI）の中間体化合物は、慣用法によって製造することができる。 ３． Ｙが−ＣＯＮＲ5−であり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ5、ＡおよびＷが、式（
Ｉ）の化合物について前に定義した通りである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ1および Ａが式（Ｉ）の化合物について前に定義した通りである式（II）の化合物を、最
初に適当なカルボニル化試薬、例えば、ホスゲン［またはその同等物（例えば、
トリホスゲン）］または１，１−カルボニルジイミダゾールと、次に、式 Ｒ2−Ｗ−ＮＨＲ5 （XII） （式中、Ｒ2、Ｒ5およびＷは、式（Ｉ）の化合物について前に定義した通りであ
る） を有する化合物と反応させることによって製造することができ、その反応は、適
当な酸受容体、例えば、トリエチルアミンの存在下で行ってよい。
【００５９】 その反応は、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン中で行ってよい。 式（XII）の中間体化合物は、慣用法によって製造することができる。 ４． Ｒ1が、置換されていてよい１，２，４−オキサジアゾール−３−イル ヘテロアリール基であり、そしてＲ2、Ａ、ＷおよびＹが、式（Ｉ）の化合物に ついて前に定義した通りである式（Ｉ）の化合物は、式
【００６０】
【化１９】
【００６１】 （式中、Ｒ2、Ａ、ＷおよびＹは、式（Ｉ）の化合物について前に定義した通り であり、そしてＲ1Aは、式（Ｉ）の化合物のＲ1について前に定義したヘテロア リール基上の任意の置換基に該当する適切な基である） を有する化合物の閉環によって製造することができる。
【００６２】 その反応は、適当な溶媒、例えばキシレンまたはピリジン中において、還流温
度で行うことができる。 式（XIIＡ）の中間体化合物は、スキーム１で式（IX）の化合物を製造するの に用いられたのと同様の方法によって、最初に、慣用法を用いて式（IV）の化合
物を式
【００６３】
【化２０】
【００６４】 （式中、Ｒ2、Ａ、ＷおよびＹは、式（Ｉ）の化合物について前に定義した通り である） を有する化合物に変換した後、そこで指示される経路にしたがって製造すること
ができる。
【００６５】 ５． Ｒ1が、置換されていてよい１，３，４−オキサジアゾリルヘテロアリ ール基であり、そしてＲ2、Ａ、ＷおよびＹが、式（Ｉ）の化合物について前に 定義の通りである式（Ｉ）の化合物は、式
【００６６】
【化２１】
【００６７】 （式中、Ｒ2、Ａ、ＷおよびＹは、式（Ｉ）の化合物について前に定義した通り であり、そしてＲ1Aは、式（Ｉ）の化合物のＲ1について前に定義したヘテロア リール基上の任意の置換基に該当する適切な基である） を有する化合物の閉環によって製造することができる。
【００６８】 その反応は、ジクロロメタン中のトリフェニルホスフィン、ヨウ素およびトリ
エチルアミンの混合物を用いるような適当な条件下で行ってよい。式（XIV）の 化合物は、慣用的な脱水条件下での式（XIII）の化合物と式 Ｒ1AＣＯＮＨＮＨ2 （XV） を有する化合物との反応によって製造することができる。
【００６９】 ６． Ｒ1が、置換されていてよいアミノ置換基（Ｒ1B）を有する１，３，４ −オキサジアゾリルヘテロアリール基であり（Ｒ1について前に定義した通り） 、そしてＲ2、Ａ、ＷおよびＹが、式（Ｉ）の化合物について前に定義した通り である式（Ｉ）の化合物は、式
【００７０】
【化２２】
【００７１】 （式中、Ｒ2、Ａ、ＷおよびＹは、式（Ｉ）の化合物について前に定義した通り であり、そしてＲ1Bは、上に定義の適切な置換されていてよいアミノ置換基であ
る） を有する化合物の閉環によって製造することができる。
【００７２】 その反応は、１，４−ジオキサン中の酸化第二水銀を用い、還流温度で行って
よい。 式（XVI）の化合物は、式（XIII）の化合物を、最初にカルボキシル基活性化 試薬（例えば、１，１−カルボニルジイミダゾール）と、次に、式 Ｒ1BＣＳＮＨＮＨ2 （XVII） （式中、Ｒ1Bは、この方法について前に定義の通りである） を有する化合物と、慣用的な条件下で反応させることによって製造することがで
きる。
【００７３】 ７． Ｒ1が、置換されていてよい１，３，４−チアジアゾリルヘテロアリー ル基であり、そしてＲ2、Ａ、ＷおよびＹが、式（Ｉ）の化合物について前に定 義した通りである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ2、Ａ、Ｗ、ＹおよびＲ1Aが、式（XIV
）の化合物について前に定義の通りである式（XIV）の化合物と、加硫試薬、例 えば、Ｐ4Ｓ10またはローソン（Lawesson's）試薬（２，４−ビス（４−メトキ シフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィ
ド）とを、適当な溶媒、例えば、トルエン中において、好ましくは、その還流温
度で反応させることによって製造することができる。
【００７４】 ８． Ｒ1が、置換されていてよい１，２，４−トリアゾール−３−イルヘテ ロアリール基であり、そしてＲ2、Ａ、ＷおよびＹが、式（Ｉ）の化合物につい て前に定義した通りである式（Ｉ）の化合物は、式
【００７５】
【化２３】
【００７６】 （式中、Ｒ2、Ａ、ＷおよびＹは、式（Ｉ）の化合物について前に定義した通り であり、そしてＲ10はＣ1−Ｃ4アルキル、例えば、メチルまたはエチルである） を有する化合物と、式 Ｒ1AＮＨＮＨＣＨＯ （XIX） （式中、Ｒ1Aは、式（Ｉ）の化合物のＲ1について前に定義したヘテロアリール 基上の任意の置換基に該当する適切な基である） を有する化合物との反応によって製造することができる。
【００７７】 その反応は、トルエンおよび１，４−ジオキサンの混合物のような適当な溶媒
中において、還流温度で行ってよい。 式（XVIII）の化合物は、式
【００７８】
【化２４】
【００７９】 （式中、Ｒ2、Ａ、ＹおよびＷは、式（Ｉ）の化合物について前に定義した通り である） を有する化合物と、ヘキサフルオロリン酸トリ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）オキソニウ
ムとを、ジクロロメタン中で反応させることによって製造することができる。
【００８０】 式（XX）の化合物は、上の方法（４）に記載のように、またはアンモニアを用
いた式（XXIV）の化合物の処理によって製造することができる。 ９． 式
【００８１】
【化２５】
【００８２】 （式中、Ｒ2、Ａ、ＷおよびＹは、式（Ｉ）の化合物について前に定義した通り であり、そしてＲ1Cは、式（Ｉ）の化合物のＲ1について前に定義したヘテロア リール基上の置換基に該当する適切な基であって、メチレン基によって環窒素原
子に結合している基である） を有する化合物は、式
【００８３】
【化２６】
【００８４】 （式中、Ｒ2、Ａ、ＷおよびＹは、式（Ｉ）の化合物について前に定義した通り である） を有する化合物（式（１Ｂ）の化合物は、上記の方法（８）に記載の、すなわち
、Ｒ1AがＨである場合の経路によって製造される）を、適当なアルキル化剤を用
い、慣用的な条件下でアルキル化することによって製造することができる。レギ
オ異性体がこの反応で形成されることがあるが、それらはクロマトグラフィーに
よって分離することができる。
【００８５】 １０． Ｒ1が、置換されていてよい４−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−４Ｈ−１， ２，４−トリアゾール−３−イルヘテロアリール基であり、そしてＲ2、Ａ、Ｗ およびＹが、式（Ｉ）の化合物について前に定義した通りである式（Ｉ）の化合
物は、式
【００８６】
【化２７】
【００８７】 （式中、Ｒ2、Ａ、ＷおよびＹは、式（Ｉ）の化合物について前に定義した通り である） を有する化合物と、Ｒ1Aが式（XV）の化合物について前に定義の通りである式（
XV）の化合物とを、酸化第二水銀の存在下で反応させることによって製造するこ
とができる。
【００８８】 その反応は、適当な溶媒、例えば、１，４−ジオキサンまたはジメチルアセト
アミド中において、還流温度で行ってよい。 式（XXI）の化合物は、スキーム２に示される慣用的な条件下で製造すること ができる。
【００８９】
【化２８】
【００９０】 ここにおいて、Ｒ2、Ａ、ＷおよびＹは、式（Ｉ）の化合物について前に定義し た通りである。 １１． Ｒ1が、３−置換されていてよいイソオキサゾール−５−イルヘテロ アリール基であり、そしてＲ2、Ａ、ＷおよびＹが、式（Ｉ）の化合物について 前に定義した通りである式（Ｉ）の化合物は、式
【００９１】
【化２９】
【００９２】 （式中、Ｒ2、Ａ、ＷおよびＹは、式（Ｉ）の化合物について前に定義した通り であり、Ｒ1Aは、式（Ｉ）の化合物のＲ1について前に定義したヘテロアリール 基上の任意の置換基に該当する適切な基である） を有する化合物の閉環によって製造することができる。
【００９３】 その反応は、塩化メシル、トリエチルアミンおよびジクロロメタンを溶媒とし
て用いて行ってよい。 式（XXIII）の化合物は、スキーム３に示されるように製造することができる 。
【００９４】
【化３０】
【００９５】 ここにおいて、Ｒ2、Ａ、Ｗ、ＹおよびＲ1Aは、この方法について前に定義した 通りである。 １２． Ｒ1が、置換されていてよい１，２，３，４−テトラアゾール−５− イルヘテロアリール基であり、そしてＲ2、Ａ、ＷおよびＹが、式（Ｉ）の化合 物について前に定義の通りである式（Ｉ）の化合物は、例えば、式（XXV）
【００９６】
【化３１】
【００９７】 （式中、Ｒ2、Ａ、ＷおよびＹは、式（Ｉ）の化合物について前に定義した通り である） を有する化合物と、トリメチルシリルアジドおよび酸化ジブチルスズとの反応な
どによる既知の方法によって製造することができる。その反応は、トルエンのよ
うな適当な溶媒中において且つその還流温度で行ってよい。式（XXV）のような 化合物は、適当なアルキル化剤を用い、慣用的な条件下でＮ−アルキル化するこ
とができ、レギオ異性体が形成されることがあるが、それは標準的なクロマトグ
ラフィー法で分離することができる。
【００９８】 １３． Ｒ1が、置換されていてよい１，２，４−オキサジアゾール−５−イ ルヘテロアリール基であり、そしてＲ2、Ａ、ＷおよびＹが、式（Ｉ）の化合物 について前に定義した通りである式（Ｉ）の化合物は、例えば、式（XXVI）
【００９９】
【化３２】
【０１００】 （式中、Ｒ2、Ａ、ＷおよびＹは、式（Ｉ）の化合物について前に定義した通り である） を有する化合物を、キシレンのような適当な溶媒中において還流温度で熱処理す
ることなどによる標準的な方法によって製造することができる。式（XXVI）のよ
うな化合物は、式（XIII）の化合物を、Ｎ1−ヒドロキシエタンイミダミドのよ うな Ｎ1−ヒドロキシイミダミドと反応させることによって製造することができ
る。適当な反応条件は、例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、Ｎ−メ
チルモルホリンおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミド塩酸塩の存在下、ジクロロメタンのような溶媒中において室温である。
【０１０１】 １４． 式（Ｉ）の若干の化合物は、慣用法によって、例えば、標準的な官能
基相互変換技術を用いて、式（Ｉ）の他の化合物に変換することができるという
ことは理解されるであろう。
【０１０２】 前記方法で用いた上の反応および新規出発物質の製造は全て、それらの実施ま
たは製造に慣用的および適切な試薬および反応条件であり、更に、所望の生成物
を単離する方法も、参考文献先例並びにこれに関する実施例および製造例を参照
して、当業者に周知であろう。
【０１０３】 式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得る塩は、式（Ｉ）の化合物の溶液および
所望の酸または塩基を適宜一緒に混合することによって容易に製造することがで
きる。その塩は、溶液から沈殿し、濾過によって集めることができ、または溶媒
の蒸発によって回収することができる。
【０１０４】 式（Ｉ）の化合物のＦＫＢＰ−１２への親和性は、公表された方法と同様の手
順を用いて、連結比色ＰＰＩアーゼ検定において in vitro で測定することがで
きる（例えば、Kofron,J.L.,ら，Biochemistry, 1991,30,6127-6134, Zarnt,T.,
ら，Biochem.J. 1995,305,159-164, Holt,D.A.,ら，J.Am.Chem.Soc., 1993,115,
9925-9938 を参照されたい）。これら方法において、テトラペプチド基質中の疎
水性アミノ酸−プロリン結合（例えば、Ｎ−スクシニル−ａｌａ−ｐｈｅ−ｐｒ
ｏ−ｐｈｅ−ｐ−ニトロアニリド［スクシニル−ＡＦＰＦ−ｐＮＡ］中のフェニ
ルアラニン−プロリン結合）のシス−トランス異性化は、過剰のキモトリプシン
によるトランスＰｒｏ含有ペプチドからのｐＮＡの切断を監視することによって
確認することができる。
【０１０５】 ＩＣ50（５０％阻害を生じる式（Ｉ）の化合物の濃度）値は、次の検定法を用
いて測定した。検定緩衝液（２．１７５ｍｌ）（５０ｍＭ ４−（２−ヒドロキ
シエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ），１００ｍＭ Ｎ
ａＣｌ，１ｍＭジチオトレイトール（ＤＴＴ），ｐＨ８．０）を、キュベット中
で１０℃まで平衡させる。本発明の化合物のＤＭＳＯ中溶液１２．５μｌ、α−
キモトリプシンの１ｍＭ水性塩酸中６０ｍｇ／ｍｌ溶液２５０μｌおよびヒト組
換え体ＦＫＢＰ−１２（４．５μＭ）の検定緩衝液中溶液５０μｌを加え、混合
する。その反応は、２０ｍＭスクシニル−ＡＦＰＦ−ｐＮＡのＤＭＳＯ中溶液１
２．５μｌの添加によって開始する。３９０ｎＭでの吸光度を、０．２５秒毎に
データを集めて１分間監視する。データを相殺して一次速度式に当てはめ、得ら
れる速度定数を、触媒作用によらない基質の異性化速度について補正する。いろ
いろな阻害濃度（１０ｎＭ〜１００μＭ）で測定された速度定数を、対照速度定
数の阻害％として表す。ＩＣ50は、Ｓ字型用量反応データの常套に適合した非線
形最小二乗曲線を用いて推定される。
【０１０６】 Ｋi,app（見掛けの阻害定数）を、本化合物について、下記の検定法を用いて 測定した。検定緩衝液（２．１７５ｍｌ）（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，１００ｍＭ
ＮａＣｌ，１ｍＭ ＤＴＴ，ｐＨ８．０）を、キュベット中で１０℃まで平衡
させる。本発明の化合物のＤＭＳＯ中溶液１２．５μｌ、α−キモトリプシンの
１ｍＭ水性塩酸中６０ｍｇ／ｍｌ溶液２５０μｌおよびヒト組換え体ＦＫＢＰ−
１２（１．５μＭ）の検定緩衝液中溶液５０μＬを加え、混合する。その反応は
、ＬｉＣｌのトリフルオロエタノール中４００ｍＭ溶液中の無水スクシニル−Ａ
ＦＰＦ−ｐＮＡの溶液（最終濃度１００μＭ）１２．５μｌを加えることによっ
て開始する。３９０ｎＭでの吸光度を、０．５秒毎にデータを集めて３分間監視
する。データを相殺して一次速度式に当てはめ、初期速度（ｖ）を、ｔ0でのシ ス（ｌｅｕ−ｐｒｏ結合に関して）−スクシニル−ＡＬＦＰ−ｐＮＡの濃度およ
びいろいろな阻害濃度での一次速度定数［Ｉ］から計算する。Ｖinh／Ｖcontrol ｖ．［Ｉ］の形のデータを、可逆的密着結合阻害の式に当てはめて、Ｋi,app の値を生じる（Morrison,J.F.,ら，Comments Mol.Cell Biophys., 1985,2,347-3
68 を参照されたい）。この分析は、Ｋi,appが検定中にＦＫＢＰ−１２の濃度（
３０ｎＭ）に近い場合に用いられる。Dixon 分析（Dixon,M., Biochem.J., 1953
,55,170-171 を参照されたい）は、より小さい効力の化合物のＫi,appの値を生 じるのに用いられる。
【０１０７】 同様の方法を用いて、次の変更を伴うＦＫＢＰ５２のＫi,appの値を生じる。 ４０マイクロリットルのヒト組換え体ＦＫＢＰ５２（５．２μＭ）をＦＫＢＰ−
１２の代わりに置き換え、２．１８５ｍｌの検定緩衝液を検定中に用いる。
【０１０８】 本発明の化合物は、ＦＫＢＰ−１２酵素に対する阻害活性を有する。初期の実
験は、本発明の化合物が、ＦＫＢＰ−５２酵素に対する阻害活性も有することを
示唆している。
【０１０９】 式（Ｉ）の化合物の神経突起伸展促進活性は、胚性ニワトリ脊髄神経節の組織
片培養において測定することができる。脊髄神経節（ＤＲＧ）は、Bray の方法 （“Culturing Nerve Cells”, G.Banker及びK.Goslin監修，MIT Press, ケンブ
リッジ，ＭＡ，1991,119頁を参照されたい）にしたがって無菌的に単離する。個
々の神経節を、氷上のＣａ2+／Ｍｇ2+不含 Tyrodes 緩衝液中で、多数の神経節 が集められるまで保持した。次に、個々の神経節を、Ｂ２７補足剤を加えた Neu
robasal 培地が入ったコラーゲン被覆２４ウェル培養プレート中に移し、５％Ｃ
Ｏ2雰囲気中において３７℃でインキュベートした。神経節を４時間付着させた 後、本化合物を加えた。２４時間または４８時間培養後、それら組織片を固定し
、クーマシーブルーを用いて染色した。それぞれの処理について、４〜６の神経
節を分析し、そして画像分析を用いて組織片の直径に相対する神経突起伸長の程
度を概算することによって評点した。本化合物を、１０ｎｇ／ｍｌ神経成長因子
（ＮＧＦ）の存在下および不存在下で試験し、１０ｎｇ／ｍｌ神経成長因子単独
の存在下の伸展と比較した。
【０１１０】 ＦＫＢＰ−１２ ＰＰＩアーゼインヒビターの神経突起伸長促進活性を測定す
るもう一つのシステムは、Gold,B.G.,らによって Exp.Neurol., 1997,147(2),26
9-278 に記載されたＳＨ−ＳＹ−５Ｙ神経芽細胞腫モデルである。細胞を、１０
％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、５０Ｕ／ｍｌペニシリン、５０μｇ／ｍｌストレプ
トマイシンを補足したダルベッコ修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で、７％ＣＯ 2 雰囲気中において３７℃で維持する。細胞を、１×１０6個細胞／ウェルで平板
培養し、４００ｎＭアフィジコリンを用いて５日間処理する。次に、細胞を洗浄
し、そして１０ｎｇ／ｍｌ±種々の化合物濃度でＮＧＦを用いて７日間処理して
、それら化合物が、最適下限のＮＧＦ濃度の存在下（および／またはＮＧＦの不
存在下）で神経突起伸長を促進するかどうか確認する。神経突起伸長は、画像分
析を用いて、２０のランダムの視野において神経突起長さを測定することによっ
て確認される。
【０１１１】 本化合物の神経栄養活性は、末梢神経再生のモデルとしてラットでの坐骨神経
圧搾モデル（Bridge,P.M.,ら，Experimental Neurology, 1994,127,284-290, Me
dinaceli,L.,ら，Expl.Neurology, 1982,77,634-643, Gold,B.G.,ら，Restorati
ve Neurology and Neuroscience, 1994,6,287-296 を参照されたい）、パーキン
ソン病における再生のモデルとしていろいろな種での１−メチル−４−フェニル
−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）および６−ヒドロキシド
ーパミンモデル（Mokry,J., Physiol.Res., 1995,44(3),143-150 を参照された い）およびアルツハイマー病における再生のモデルとして采−円蓋病変（Cassel
,J.C.,Duconseille,E.,Jeltsch,H. および Will,B., Prog.Neurol., 1997,51,66
3-716 を参照されたい）を用いて in vivo で評価することができる。
【０１１２】 式（Ｉ）の化合物は、単独で投与することができるが、一般的には、予定の投
与経路および標準的な薬事慣例に関して選択される適当な医薬賦形剤、希釈剤ま
たは担体との混合物で投与されるであろう。
【０１１３】 例えば、式（Ｉ）の化合物は、即時または制御放出用途の、着香剤または着色
剤を含有し得る錠剤、カプセル剤、小卵剤、エリキシル剤、液剤または懸濁剤の
形で経口または舌下投与することができる。
【０１１４】 このような錠剤は、微結晶性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、
炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムおよびグリシンのような賦形剤、デンプン
（好ましくは、トウモロコシ、バレイショまたはタピオカデンプン）、アルギン
酸およびある種の錯ケイ酸塩のような崩壊剤、ポリビニルピロリドン、スクロー
ス、ゼラチンおよびアラビアゴムのような造粒結合剤を含有してよい。更に、ス
テアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑沢剤
も含まれ得る。
【０１１５】 同様の種類の固形組成物は、ゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いること
もできる。これに関して好ましい賦形剤には、ラクトースすなわち乳糖、更には
、高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁剤および／またはエリ
キシル剤には、式（Ｉ）の化合物を、種々の甘味剤または着香剤、着色剤または
色素と、乳化剤および／または懸濁化剤と、そして水、エタノール、プロピレン
グリコールおよびグリセリン、およびそれらの組合せなどの希釈剤と混合するこ
とができる。
【０１１６】 式（Ｉ）の化合物は、非経口で、例えば、静脈内、腹腔内、クモ膜下腔内、脳
室内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内または皮下に注射することもできるし、またはそ
れらを注入技術によって投与してよい。それらは、他の物質、例えば、その溶液
を血液と等張にさせる充分な塩類またはグルコースを含有しうる滅菌水性液剤の
形で最もよく用いられる。それら水性液剤は、必要ならば、適当に緩衝化される
べきである（好ましくは、３〜９のｐＨまで）。滅菌条件下での適当な非経口製
剤の製造は、当業者に周知の標準的な製薬技術によって容易に行われる。
【０１１７】 ヒト患者への経口および非経口投与のために、式（Ｉ）の化合物の１日用量レ
ベルは、通常、１マイクログラム／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ（１回または分割量で
）であろう。
【０１１８】 したがって、式（Ｉ）の化合物の錠剤またはカプセル剤は、適宜、１回でまた
は一度に２個若しくはそれ以上の投与のために、０．０５ｍｇ〜１．０ｇの活性
化合物を含有してよい。いずれにせよ、医師が、いずれの個々の患者にも最も適
した実際用量を決定するであろうし、それは、特定の患者の年齢、体重および応
答によって異なるであろう。上の用量は、平均的な場合を代表するものである。
当然ながら、より高いまたはより低い用量範囲に価値がある個々の場合がありう
るが、それらは本発明の範囲内である。
【０１１９】 式（Ｉ）の化合物は、鼻腔内にまたは吸入によって投与することもでき、好都
合には、適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオ
ロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、１，１，１，２−テトラフルオロエ
タン（ＨＦＡ １３４Ａ［商標］）または１，１，１，２，３，３，３−ヘプタ
フルオロプロパン（ＨＦＡ ２２７ＥＡ［商標］）のようなヒドロフルオロアル
カン、二酸化炭素、または他の適当なガスを使用した加圧式容器またはネブライ
ザーから乾燥粉末吸入器またはエアゾルスプレー提示の形で供給される。加圧式
エアゾル剤の場合、その用量単位は、計量された一定量を供給するバルブを与え
ることによって決定することができる。加圧式容器またはネブライザーは、活性
化合物の溶液または懸濁液を、例えば、エタノールおよび噴射剤の混合物を溶媒
として用いて含有することができ、それらは、更に、滑沢剤、例えば、ソルビタ
ントリオレアートを含有してよい。吸入器または吹入器で用いるためのカプセル
剤およびカートリッジ（例えば、ゼラチンから製造される）は、式（Ｉ）の化合
物およびラクトースまたはデンプンのような適当な粉末基剤の粉末配合物を含有
するように製剤化することができる。
【０１２０】 エアゾル剤または乾燥粉末製剤は、好ましくは、計量された量すなわち“一吹
き”がそれぞれ、患者への供給のために２０μｇ〜２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物
を含有するように用意される。エアゾル剤を用いた全１日量は、１回量で、また
は通常は、当日中に分割量で投与されうる２０μｇ〜２０ｍｇの範囲内であろう
。
【０１２１】 或いは、式（Ｉ）の化合物は、坐剤またはペッサリーの形で投与することがで
きるし、またはそれらは、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤または散布
剤の形で局所に適用してよい。式（Ｉ）の化合物は、皮膚パッチの使用によって
経皮投与することもできる。それらは、眼経路によって、特に、眼の神経学的障
害を治療するために投与することもできる。
【０１２２】 眼使用には、それら化合物は、場合により、塩化ベンジルアルコニウムのよう
な保存剤との組合せで、等張のｐＨ調整された滅菌食塩水中の超微粉砕された懸
濁剤として、または好ましくは、等張のｐＨ調整された滅菌食塩水中の液剤とし
て製剤化することができる。或いは、それらは、ワセリン剤のような軟膏中で製
剤化してよい。
【０１２３】 皮膚への局所適用には、式（Ｉ）の化合物は、例えば、次の、鉱油、液状ワセ
リン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプ
ロピレン化合物、乳化ろうおよび水の１種類またはそれ以上を含む混合物中に懸
濁されたまたは溶解された活性化合物を含有する適当な軟膏剤として製剤化する
ことができる。或いは、それらは、例えば、次の、鉱油、ソルビタンモノステア
ラート、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート６０、セチ
ルエステルろう、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジ
ルアルコールおよび水の１種類またはそれ以上を含む混合物中に懸濁されたまた
は溶解された適当なローション剤またはクリーム剤として製剤化することができ
る。
【０１２４】 式（Ｉ）の化合物は、神経栄養成長因子（ＮＧＦ）、グリア由来成長因子、脳
由来成長因子、毛様体神経栄養因子および／またはニューロトロフィン−３のよ
うな他の神経栄養物質と一緒に投与することもできる。その神経栄養物質の用量
レベルは、その組合せの神経栄養有効性および用いられる投与経路に依るであろ
う。
【０１２５】 本明細書中の治療の意味が全て、治癒的、待期的および予防的処置を包含する
ことはということは理解されるはずである。 したがって、本発明は、更に、 （ｉ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物を
、薬学的に許容し得る賦形剤、希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物； （ii）薬剤として用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し
得る塩、溶媒和物若しくは組成物； （iii）ニューロン変性の治療用の薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物ま たはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物若しくは組成物の使用； （iv）ニューロンの再生および伸長の促進用薬剤の製造のための、式（Ｉ）の
化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物若しくは組成物の使用； （ｖ）神経変性疾患のような神経学的疾患または障害の治療用薬剤の製造のた
めの、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物若しくは組
成物の使用； （vi）神経学的疾患または障害が、老年性痴呆（アルツハイマー病）およびそ
の他の痴呆、筋萎縮性側索硬化症および他の形態の運動ニューロン疾患、パーキ
ンソン病、ハンチング病、発作に関係する神経学的欠損、中枢または末梢神経系
に影響を与える全ての形態の変性疾患（例えば小脳−脳幹萎縮、進行性運動失調
症候群）、全ての形態の筋ジストロフィー、進行性筋萎縮、進行性球筋萎縮、中
枢または末梢神経系（例えば脊髄）への身体的または外傷性損傷、ヘルニア様断
裂性または脱出性椎間板症候群、頚部脊椎症、神経叢障害、胸郭出口症候群、全
ての形態の末梢神経障害（糖尿病性および非糖尿病性の両方）、三叉神経痛、舌
咽神経痛、ベル麻痺、中枢または末梢神経系の損傷を引き起こす全ての形態の自
己免疫関連疾患（例えば多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン−バレー症候群）
、エイズ関連の神経系障害、ダプソンチック（dapsone ticks）、視神経の眼球 および眼球後障害（例えば網膜症および眼球後視神経炎）、耳鳴などの聴覚障害
、およびプリオン病から成る群より選択される（ｖ）の場合のような使用； （vii）神経学的疾患または障害が、老年性痴呆（アルツハイマー病）または 別の痴呆、筋萎縮性側索硬化症または別の形態の運動ニューロン疾患、パーキン
ソン病、ハンチントン病、発作に関係する神経学的欠損、中枢または末梢神経系
（例えば脊髄）への身体的または外傷性損傷、末梢神経障害（糖尿病性または非
糖尿病性）、多発性硬化症、または耳鳴などの聴覚障害である（vi）のような使
用。
【０１２６】 （viii）ニューロン変性を治療するヒトの治療方法であって、式（Ｉ）の化合
物の有功量、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物若しくは組成物を用い
てヒトを治療することを含む方法； （ix）ニューロン再生および伸長を促進するヒトの治療方法であって、式（Ｉ
）の化合物の有効量、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物若しくは組成
物を用いてヒトを治療することを含む方法； （ｘ）神経変性疾患のような神経学的疾患または障害を治療するヒトの治療方
法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒
和物若しくは組成物を用いてヒトを治療することを含む方法； （xi）神経学的疾患または障害が、老年性痴呆（アルツハイマー病）およびそ
の他の痴呆、筋萎縮性側索硬化症およびその他の形態の運動ニューロン疾患、パ
ーキンソン病、ハンチントン病、発作に関係する神経学的欠損、中枢または末梢
神経系に影響を与える全ての形態の変性疾患（例えば小脳−脳幹萎縮、進行性運
動失調症候群）、全ての形態の筋ジストロフィー、進行性筋萎縮、進行性球筋萎
縮、中枢または末梢神経系（例えば脊髄）への身体的または外傷性損傷、ヘルニ
ア様断裂性または脱出性椎間板症候群、頚部脊椎症、神経叢障害、胸郭出口症候
群、全ての形態の末梢神経障害（糖尿病性および非糖尿病性の両方）、三叉神経
痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、中枢または末梢神経系の損傷を引き起こす全ての形
態の自己免疫関連疾患（例えば多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン−バレー症
候群）、エイズ関連の神経系障害、ダプソンチック（dapsone ticks）、視神経 の眼球および眼球後障害（例えば網膜症および眼球後視神経炎）、耳鳴などの聴
覚障害、およびプリオン病から成る群より選択される（ｘ）の場合のような方法
； （xii）神経学的疾患または障害が、老年性痴呆（アルツハイマー病）または 別の痴呆、筋萎縮性側索硬化症または別の形態の運動ニューロン疾患、パーキン
ソン病、ハンチントン病、発作に関係する神経学的欠損、中枢または末梢神経系
（例えば脊髄）への身体的または外傷性損傷、末梢神経障害（糖尿病性または非
糖尿病性）、多発性硬化症、または耳鳴などの聴覚障害である（xi）の場合のよ
うな方法；および （xiii）本明細書中に記載の任意の新規中間体 を提供する。
【０１２７】 次の実施例は、式（Ｉ）の化合物の製造を詳しく説明する。製造された化合物
を命名する基準として、ＡＣＤ／ＩＵＰＡＣ Ｐｒｏソフトウェアプログラムを
用いた。
【０１２８】 実施例１ １Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル［（２Ｓ）−２−（５−ベンジル −１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ピペリジル］スルホン
【０１２９】
【化３３】
【０１３０】 エチルジイソプロピルアミン（３８３μｌ）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）中
の５−ベンジル−３−［（２Ｓ）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジア
ゾール塩酸塩（２７９．８ｍｇ）［製造例７参照］および１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イ
ミダゾール−２−スルホニルクロリド（３２５ｍｇ）［製造例８を参照されたい
］の混合物に加えた。その反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、その混合物
をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて洗浄した。その
有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。そ
の残留物を、シリカゲル上において０：１００〜２０：８０容量まで変化する酢
酸エチル：ヘキサンの溶媒勾配を用いて溶離するクロマトグラフィーによって分
離して、生成物を白色固体として得た。。この固体をジクロロメタン中に溶解さ
せ、溶媒を減圧下で除去して、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル［（
２Ｓ）−２−（５−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１
−ピペリジル］スルホン（２４５ｍｇ）を白色固体として得た。
【０１３１】
【化３４】
【０１３２】 ＭＳ（質量分析）：４２４（ＭＨ+）。 元素分析：実測値Ｃ，５８．０７；Ｈ，４．９７；Ｎ，１５．８１； Ｃ21Ｈ21Ｎ5Ｏ3Ｓ．０．６Ｈ2Ｏの理論値 Ｃ，５８．０８；Ｈ，５．１５；Ｎ，１６．１３％。
【０１３３】 旋光度：［α］25 D＝−５６．３７°（ｃ＝０．１，メタノール）。 実施例２〜８ 一般式
【０１３４】
【化３５】
【０１３５】 を有する次の表に示された実施例（表１）の化合物を、実施例１の場合と同様の
方法によって、適当な塩化スルホニルおよび５−ベンジル−３−［（２Ｓ）−２
−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール塩酸塩［製造例７参照］を用い
て製造した。
【０１３６】
【表１】
【０１３７】
【表２】
【０１３８】 実施例９ Ｎ１−ネオペンチル−（（２Ｓ）−２−（５−ベンジル−１，２，４−オキサ ジアゾール−３−イル））−１−ピペリジンカルボキサミド
【０１３９】
【化３６】
【０１４０】 ジクロロメタン（２ｍｌ）中のトリホスゲン（４５ｍｇ）を、ジクロロメタン
（２ｍｌ）中の５−ベンジル−３−［（２Ｓ）−２−ピペリジル］−１，２，４
−オキサジアゾール塩酸塩（１４０ｍｇ）［製造例７参照］およびトリエチルア
ミン（１３９ｍｌ）の溶液に滴加した。その反応混合物を室温で１時間撹拌した
。ネオペンチルアミン（７８ｍｇ）およびトリエチルアミン（７０μｌ）のジク
ロロメタン中溶液をその混合物に加え、１８時間撹拌した。次に、その反応混合
物をジクロロメタンおよび水で希釈し、有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で
乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。その粗生成物を、シリカゲル上において９
０：１０〜８３：１７容量まで変化するヘキサン：酢酸エチルの溶媒勾配を用い
て溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ１−ネオペンチル−
（（２Ｓ）−２−（５−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）
）−１−ピペリジンカルボキサミド（６６ｍｇ）を透明油状物として得た。
【０１４１】
【化３７】
【０１４２】 旋光度：［α］25 D＝−４３．４１°（ｃ＝０．１，メタノール）。 元素分析：実測値Ｃ，６６．９５；Ｈ，７．９９；Ｎ，１５．１８； Ｃ20Ｈ28Ｎ4Ｏ2Ｓ．０．２Ｈ2Ｏの理論値 Ｃ，６６．７１；Ｈ，７．９５；Ｎ，１５．５６％。
【０１４３】 実施例１０ ２−［４−（３−［（２Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２− イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イ ルメトキシ）ベンジル］−１，３−イソインドリンジオン
【０１４４】
【化３８】
【０１４５】 標題化合物を、実施例１と同様の方法によって、２−［４−（３−［（２Ｓ）
−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ベン
ジル］−１，３−イソインドリンジオン塩酸塩［製造例１５参照］および１Ｈ−
ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−スルホニルクロリド［製造例８参照］から製造
して、２−［４−（３−［（２Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−
２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５
−イルメトキシ）ベンジル］−１，３−イソインドリンジオン（９５６ｍｇ）を
得た。
【０１４６】
【化３９】
【０１４７】 元素分析：実測値Ｃ，５９．０４；Ｈ，４．６０；Ｎ，１３．２４； Ｃ30Ｈ26Ｎ6Ｏ6Ｓ．０．３ＥｔＯＡｃ．０．５Ｈ2Ｏの理論値 Ｃ，５９．１０；Ｈ，４．６７；Ｎ，１３．２５％ （ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル）。
【０１４８】 旋光度：［α］25 D＝−４６°（ｃ＝０．１，メタノール）。 実施例１１ ４−（３−［（２Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルス ルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメト キシ）ベンジルアミン
【０１４９】
【化４０】
【０１５０】 ２−［４−（３−［（２Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−
イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イ
ルメトキシ）ベンジル］−１，３−イソインドリンジオン（８８５ｍｇ）［実施
例１０参照］を、エタノール中の３３％ｗ／ｗメチルアミン溶液（２．２ｍｌ）
に加えた。その反応混合物を室温で５時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した
。得られた固体を、１Ｎ塩酸水溶液およびジクロロメタン中に溶解させた。次に
、その水性層を分離し、０．８８アンモニア水溶液を用いてｐＨ１２まで塩基性
にした。次に、その混合物を、酢酸エチルを用いて抽出し、有機相を硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、４−（３−［（２Ｓ）−１−（
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］−
１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ベンジルアミン（３６９ｍ
ｇ）を白色固体として得た。
【０１５１】
【化４１】
【０１５２】 元素分析：実測値Ｃ，５５．９１；Ｈ，５．１０；Ｎ，１７．６８； Ｃ22Ｈ24Ｎ6Ｏ4Ｓ．０．１Ｈ2Ｏの理論値 Ｃ，５６．１８；Ｈ，５．１９；Ｎ，１７．８７％。
【０１５３】 旋光度：［α］25 D＝−５４°（ｃ＝０．１，メタノール）。 実施例１２ Ｎ−［４−（３−［（２Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２− イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イ ルメトキシ）ベンジル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン
【０１５４】
【化４２】
【０１５５】 ホルムアルデヒド（３７％ｗ／ｗ水溶液）（６５μｌ）を、４−（３−［（２
Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピ
ペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ベンジルアミ
ン（７５ｍｇ）［実施例１１参照］のアセトニトリル（２ｍｌ）中溶液に加え、
続いて、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１７０ｍｇ）を加えた。その
反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、氷酢酸を、その溶液がｐＨ７．０にな
るまで加えた。次に、その混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液で洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶
媒を減圧下で除去した。その粗生成物を、シリカゲル上において溶媒を用いて溶
離するカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０１５６】
【化４３】
【０１５７】 旋光度：［α］25 D＝−４８．４１°（ｃ＝０．１，メタノール）。 元素分析：実測値Ｃ，５８．１５；Ｈ，６．０１；Ｎ，１６．０２； Ｃ24Ｈ28Ｎ6Ｏ4Ｓ．０．２ヘキサン．０．５Ｈ2Ｏの理論値 Ｃ，５８．０７；Ｈ，５．８４；Ｎ，１６．１２％。
【０１５８】 実施例１３ ３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２− ピペリジル］−５−［４−（１−ピロリジルメチル）フェノキシ］メチル−１， ２，４−オキサジアゾール
【０１５９】
【化４４】
【０１６０】 ピロリジン（１９μｌ）を、４−（３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ
ール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾー
ル−５−イルメトキシ）ベンゾアルデヒド（８５ｍｇ）［製造例２２参照］のテ
トラヒドロフラン（１０ｍｌ）中溶液に加えた。水素化トリアセトキシホウ素ナ
トリウム（６４ｍｇ）を、続いて氷酢酸（１１．５μｌ）を加えた。その反応混
合物を窒素雰囲気下で６時間撹拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム
（２１ｍｇ）を加え、その混合物を５６時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し
た。その粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって９７．
５：２．５：０．２５〜９５：５：０．５容量まで変化するジクロロメタン：メ
タノール：０．８８アンモニア水溶液の溶媒勾配を用いて溶離して精製して、３
−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペ
リジル］−５−［４−（１−ピロリジルメチル）フェノキシ］メチル−１，２，
４−オキサジアゾール（９０ｍｇ）を白色固体として得た。
【０１６１】
【化４５】
【０１６２】 元素分析：実測値Ｃ，５９．２４；Ｈ，５．９４；Ｎ，１５．１０； Ｃ26Ｈ30Ｎ6Ｏ4Ｓ．Ｈ2Ｏ．０．３ヘキサンの理論値 Ｃ，５９．２０；Ｈ，６．０４；Ｎ，１４．９０％。
【０１６３】 実施例１４ Ｎ−［４−（３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホ ニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメトキシ ）ベンジル］−Ｎ−メチルアミン
【０１６４】
【化４６】
【０１６５】 標題化合物を、実施例１３と同様の方法により、４−（３−［１−（１Ｈ−ベ
ンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，
４−オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ベンゾアルデヒド［製造例２２参照
］およびメチルアミン塩酸塩から製造して、Ｎ−［４−（３−［１−（１Ｈ−ベ
ンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，
４−オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ベンジル］−Ｎ−メチルアミンを白
色固体として得た。
【０１６６】
【化４７】
【０１６７】 元素分析：実測値Ｃ，５４．７４；Ｈ，５．５０；Ｎ，１５．５６； Ｃ23Ｈ26Ｎ6Ｏ4Ｓ．Ｈ2Ｏ．０．２ＣＨ2Ｃｌ2．０．２ヘキサンの理論値 Ｃ，５４．９７；Ｈ，５．６０；Ｎ，１５．７６％。
【０１６８】 実施例１５ ４−［３−（（２Ｓ）−１−［シクロヘキシルメチルスルホニル］−２−ピペ リジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメトキシ］ベンジルアミン
【０１６９】
【化４８】
【０１７０】 標題化合物を、実施例１１と同様の方法により、２−［４−（３−［（２Ｓ）
−１−シクロヘキシルメチルスルホニル−２−ピペリジル］−１，２，４−オキ
サジアゾール−５−イルメトキシ）ベンジル］−１，３−イソインドリンジオン
［製造例２３を参照されたい］およびメチルアミンから製造した。その粗生成物
を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって１００：０：０〜９０：
１０：１容量まで変化するジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア水
溶液の溶媒勾配を用いて溶離して精製して、４−［３−（（２Ｓ）−１−［シク
ロヘキシルメチルスルホニル］−２−ピペリジル）−１，２，４−オキサジアゾ
ール−５−イルメトキシ］ベンジルアミンを無色油状物として得た。
【０１７１】
【化４９】
【０１７２】 正確なＭＳ：４４９．２２１６（ＭＨ+）。 実施例１６ ５−［（１−ベンジル−４−ピペリジル）オキシメチル］−３−［（２Ｓ）− １−シクロヘキシルメチルスルホニル−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサ ジアゾール
【０１７３】
【化５０】
【０１７４】 製造例２９の化合物（４６４ｍｇ）をピリジン（５ｍｌ）中に溶解させ、還流
下で１８時間加熱した。次に、その反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去し
た。その残留物を、酢酸エチルと水とに分配し、有機相を分離し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。その粗生成物を、シリカゲル上の
カラムクロマトグラフィーによって９９：０．４：０．２〜９３：７：１容量ま
で変化するジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア水溶液の溶媒勾配
を用いて溶離して精製して、５−［（１−ベンジル−４−ピペリジル）オキシメ
チル］−３−［（２Ｓ）−１−シクロヘキシルメチルスルホニル−２−ピペリジ
ル］−１，２，４−オキサジアゾール（３５７ｍｇ）を黄色油状物として得た。
【０１７５】
【化５１】
【０１７６】 元素分析：実測値Ｃ，６２．５３；Ｈ，７．８４；Ｎ，１０．８２； Ｃ27Ｈ40Ｎ4Ｏ4Ｓの理論値 Ｃ，６２．７６；Ｈ，７．８０；Ｎ，１０．８４％。
【０１７７】 実施例１７〜２２ 一般式
【０１７８】
【化５２】
【０１７９】 を有する次の表に示された実施例（表２）の化合物を、実施例１６と同様の方法
によって、該当するヒドロキシアミジン誘導体およびピリジンから製造した。
【０１８０】
【表３】
【０１８１】
【表４】
【０１８２】 実施例２３ ３−［（２Ｓ）−１−シクロヘキシルメチルスルホニル−２−ピペリジル］− ５−［４−ピペリジルオキシメチル］−１，２，４−オキサジアゾール
【０１８３】
【化５３】
【０１８４】 クロロギ酸α−クロロエチル（９５μｌ）を、５−［（１−ベンジル−４−ピ
ペリジル）オキシメチル］−３−［（２Ｓ）−１−シクロヘキシルメチルスルホ
ニル−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール（３２５ｍｇ）［実施
例１６参照］のジクロロメタン（２０ｍｌ）中溶液に０℃で加えた。その反応混
合物を１．５時間撹拌した後、ジクロロメタンを減圧下で除去し、そして残留物
をメタノール中に溶解させた。次に、その混合物を還流下で２時間加熱し、溶媒
を減圧下で除去し、その残留物をジエチルエーテルと２Ｎ塩酸水溶液とに分配し
た。その水性層をジエチルエーテルで２回洗浄後、炭酸水素ナトリウムを用いて
中和した（ｐＨ７）。その水性層を、酢酸エチルを用いて抽出し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、３−［（２Ｓ）−１−シクロヘキ
シルメチルスルホニル−２−ピペリジル］−５−［４−ピペリジルオキシメチル
］−１，２，４−オキサジアゾール（１７０ｍｇ）を褐色油状物として得た。
【０１８５】
【化５４】
【０１８６】 元素分析：実測値Ｃ，５４．６９；Ｈ，８．０６；Ｎ，１２．７１； Ｃ20Ｈ34Ｎ4Ｏ4Ｓ．０．２ＣＨ2Ｃｌ2の理論値 Ｃ，５４．７０；Ｈ，７．８２；Ｎ，１２．６３％。
【０１８７】 実施例２４ （３−［（２Ｓ）−１−シクロヘキシルメチルスルホニル−２−ピペリジル］ −１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）（フェニル）メチルアミン
【０１８８】
【化５５】
【０１８９】 標題化合物を、製造例７の方法により、Ｎ−［（３−［（２Ｓ）−１−シクロ
ヘキシルメチルスルホニル−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール
−５−イル）（フェニル）メチル］カルバミン酸 tert−ブチル［実施例１７参 照］から製造した。その粗生成物を、高圧液体クロマトグラフィーによって３０
：７０：０．１容量のアセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸を用いて溶離して
精製して、（３−［（２Ｓ）−１−シクロヘキシルメチルスルホニル−２−ピペ
リジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）（フェニル）メチルアミ
ンを無色油状物として得た。
【０１９０】
【化５６】
【０１９１】 正確なＭＳ：４１９．２１２３（ＭＨ+）。 実施例２５ ［５−（３−（２Ｓ）−１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−２− ピペリジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−フリル］メチル アミン
【０１９２】
【化５７】
【０１９３】 標題化合物を、実施例１１と同様の方法により、２−［５−（３−（２Ｓ）−
１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−２−ピペリジル−１，２，４−
オキサジアゾール−５−イル）−２−フリル］メチル−１，３−イソインドリン
ジオン［製造例１００参照］およびメチルアミンから製造した。その粗生成物を
、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって９５：５：０．５容量のジ
クロロメタン：メタノール：０．８８アンモニアを用いて溶離して精製して、［
５−（３−（２Ｓ）−１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−２−ピペ
リジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−フリル］メチルアミ
ンを固体として得た。
【０１９４】
【化５８】
【０１９５】 正確なＭＳ：実測値４０９．１９２８（ＭＨ+）。 Ｃ19Ｈ28Ｎ4Ｏ4Ｓの理論値４０９．１９１０（ＭＨ+）。 実施例２６ Ｎ−（２−（３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホ ニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル ）カルバミン酸ベンジル
【０１９６】
【化５９】
【０１９７】 標題化合物を、実施例１６と同様の方法により、製造例３７の化合物およびピ
リジンから製造した。その粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィ
ーによって７０：３０〜６０：４０容量まで変化するヘキサン：酢酸エチルの溶
媒勾配を用いて溶離して精製して、Ｎ−（２−（３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ
］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキ
サジアゾール−５−イル）エチル）カルバミン酸ベンジルを無色油状物として得
た。
【０１９８】
【化６０】
【０１９９】 元素分析：実測値Ｃ，５５．４８；Ｈ，５．２２；Ｎ，１５．５７； Ｃ24Ｈ26Ｎ6Ｏ5Ｓ．０．１ＥｔＯＡｃ．０．５Ｈ2Ｏの理論値 Ｃ，５５．４６；Ｈ，５．３０；Ｎ，１５．９０％。 （ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル）。
【０２００】 実施例２７ （２−（３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル ）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチルアミ ン
【０２０１】
【化６１】
【０２０２】 Ｎ−（２−（３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホ
ニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル
）カルバミン酸ベンジル（１．８８ｇ）［実施例２６参照］を、氷酢酸中４５％
ｗ／ｗ臭化水素（３０ｍｌ）中に溶解した。その反応混合物を室温で３．５時間
撹拌した後、その混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。次に、そ
の水性層を、炭酸カリウムを用いて塩基性にした後、酢酸エチルを用いて抽出し
た。その有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、その溶液を１８時間放置した
後、固体が形成した。これを濾去して、（２−（３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ
］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキ
サジアゾール−５−イル）エチルアミン（０．７１ｇ）を白色固体として得た。
【０２０３】
【化６２】
【０２０４】 元素分析：実測値Ｃ，４８．９３；Ｈ，５．２５；Ｎ，２１．０９； Ｃ16Ｈ20Ｎ6ＳＯ3．０．９Ｈ2Ｏの理論値 Ｃ，４８．９４；Ｈ，５．６０；Ｎ，２１．４０％。
【０２０５】 実施例２８ Ｎ−（２−（３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホ ニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル ）ベンジルアミン
【０２０６】
【化６３】
【０２０７】 標題化合物を、実施例１３と同様の方法により、（２−（３−［１−（１Ｈ−
ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２
，４−オキサジアゾール−５−イル）エチルアミン［実施例２７参照］およびベ
ンゾアルデヒドから製造した。その粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマト
グラフィーによって９９：１〜９８：２容量まで変化するジクロロメタン：メタ
ノールの溶媒勾配を用いて溶離して精製して、Ｎ−（２−（３−［１−（１Ｈ−
ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２
，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）ベンジルアミンを得た。
【０２０８】
【化６４】
【０２０９】 元素分析：実測値Ｃ，５７．４２；Ｈ，５．６１；Ｎ，１７．４３； Ｃ23Ｈ26Ｎ6Ｏ3Ｓ．０．８Ｈ2Ｏの理論値 Ｃ，５７．４４；Ｈ，５．７８；Ｎ，１７．４７％。
【０２１０】 実施例２９ ２−［（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリ ジル］−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール
【０２１１】
【化６５】
【０２１２】 ローソン試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ ｒｅａｇｅｎｔ；２，４−ビス（４−
メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジス
ルフィド）（２７１ｍｇ）を、Ｎ’２−アセチル−（２Ｓ）−１−［（４−フル
オロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジンカルボヒドラジド（１９２ｍｇ）
［製造例３９参照］のトルエン（１０ｍｌ）中溶液に加えた。その反応混合物を
還流下で３時間加熱した後、冷却した混合物を、シリカゲル上のカラムクロマト
グラフィーによって０：１００〜３０：７０（１０％ずつの増加で）容量まで変
化するヘキサン：酢酸エチルの溶媒勾配を用いて溶離して精製して、２−［（２
Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジル］−５−
メチル−１，３，４−チアジアゾール（１０６ｍｇ）を透明油状物として得た。
【０２１３】
【化６６】
【０２１４】 元素分析：実測値Ｃ，４８．０７；Ｈ，４．６３；Ｎ，１１．６０； Ｃ14Ｈ16Ｎ3Ｏ2Ｓ．０．５Ｈ2Ｏの理論値 Ｃ，４７．９８；Ｈ，４．８９；Ｎ，１１．９９％。
【０２１５】 旋光度：［α］25 D＝−６４．０１°（ｃ＝０．１，メタノール）。 実施例３０ （２Ｓ）−２−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］ピペリジン
【０２１６】
【化６７】
【０２１７】 臭化ベンジル（４０μｌ）を、（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）ス
ルホニル］−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン（
９５ｍｇ）［製造例４２参照］および炭酸カリウム（４７ｍｇ）のジメチルホル
ムアミド（５ｍｌ）中溶液に加えた。その反応混合物を５０℃で７時間撹拌した
後、溶媒を減圧下で除去し、その残留物を酢酸エチルで希釈した。その有機溶液
を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。その
粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって１００：０〜５
０：５０容量まで変化するヘキサン：酢酸エチル（１０％ずつの増加で）を用い
て溶離して精製して、（２Ｓ）−２−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−３−イル）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］ピペリジ
ン（３５ｍｇ）を白色固体として得た。
【０２１８】
【化６８】
【０２１９】 元素分析：実測値Ｃ，５９．４２；Ｈ，５．２５；Ｎ，１３．６６； Ｃ20Ｈ21Ｎ4Ｏ2Ｓ．０．０５ＣＨ2Ｃｌ2の理論値 Ｃ，５９．５０；Ｈ，５．２５；Ｎ，１３．８４％。
【０２２０】 実施例３１ （２Ｓ）−２−（５−ベンジル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾー ル−３−イル）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］ピペリジン
【０２２１】
【化６９】
【０２２２】 フェニル酢酸ヒドラジド（１８０ｍｇ）を、Ｎ２−メチル−（２Ｓ）−１−［
（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジンカルボチオアミド（２
７０ｍｇ）［製造例４４参照］および酸化第二水銀（２０２ｍｇ）の１，４−ジ
オキサン（１０ｍｌ）中溶液に加えた。その反応混合物を還流下で加熱し且つ１
８時間撹拌した。次に、そのジオキサンを減圧下で除去し、ジメチルアセトアミ
ド（１０ｍｌ）に続いてフェニル酢酸ヒドラジド（１８０ｍｇ）および酸化第二
水銀（２０２ｍｇ）を加えた。その反応混合物を１４０℃まで加熱し、１８時間
撹拌した。この後、溶媒を減圧下で除去し、その残留物を酢酸エチルと水とに分
配した。有機相を分離し、１Ｎ塩酸水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、溶媒を減圧下で除去した。その粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマ
トグラフィーによって１００：０〜０：１００容量まで変化するヘキサン：酢酸
エチル（１０％ずつの増加で）の溶媒勾配を用いて溶離して精製した。その生成
物を、ＭＣＩ（商標）逆相ゲルカラム上において５０：５０〜０：１００（５％
ずつの増加で）容量まで変化する水：メタノールの溶媒勾配を用いて溶離して更
に精製した。これにより、（２Ｓ）−２−（５−ベンジル−４−メチル−４Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−［（４−フルオロフェニル）スル
ホニル］ピペリジン（５７ｍｇ）を黄色固体として得た。
【０２２３】
【化７０】
【０２２４】 旋光度：［α］25 D＝０．２１°（ｃ＝０．１，メタノール）。 元素分析：実測値Ｃ，６０．４４；Ｈ，５．５６；Ｎ，１３．３３； Ｃ21Ｈ23ＦＮ4Ｏ2Ｓの理論値 Ｃ，６０．８５；Ｈ，５．５９；Ｎ，１３．５２％。
【０２２５】 実施例３２ ２−アミノ−５−［（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］ −２−ピペリジル］−１，３，４−オキサジアゾール
【０２２６】
【化７１】
【０２２７】 酸化第二水銀（２０４ｍｇ）を、２−（（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェ
ニル）スルホニル］−２−ピペリジルカルボニル）−１−ヒドラジンカルボチオ
アミド（１７０ｍｇ）［製造例４５参照］の１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中溶
液に加えた。その反応混合物を還流下で加熱し、４時間撹拌した。得られた懸濁
液を、ＡＲＢＯＣＥＬ（商標）濾過助剤のプラグを介して濾過し、ジクロロメタ
ン：メタノール（９０：１０容量）で洗浄した。その濾液を減圧下で蒸発させ、
そしてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって１００：０〜９０：１
０（５％ずつの増加で）容量まで変化するジクロロメタン：メタノールを用いて
溶離して精製した。その生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに
よって０：１００〜６０：４０容量まで変化する酢酸エチル：ヘキサンを用いて
溶離して更に精製して、２−アミノ−５−［（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフ
ェニル）スルホニル］−２−ピペリジル］−１，３，４−オキサジアゾール（６
４ｍｇ）を白色固体として得た。
【０２２８】
【化７２】
【０２２９】 旋光度：［α］25 D＝−３９．２１°（ｃ＝０．１，メタノール）。 元素分析：実測値Ｃ，４７．４９；Ｈ，４．５９；Ｎ，１６．７９； Ｃ13Ｈ15ＦＮ4Ｏ3Ｓ．０．２Ｈ2Ｏの理論値 Ｃ，４７．３２；Ｈ，４．７０；Ｎ，１６．９８％。
【０２３０】 実施例３３ ２−ベンジルアミノ−５−［（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スル ホニル］−２−ピペリジル］−１，３，４−オキサジアゾール
【０２３１】
【化７３】
【０２３２】 ベンゾアルデヒド（１０１μｌ）を、２−アミノ−５−［（２Ｓ）−１−［（
４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジル］−１，３，４−オキサ
ジアゾール（１６３ｍｇ）［実施例３２参照］のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）
中溶液に加え、続いて酢酸（１７２μｌ）および水素化トリアセトキシホウ素ナ
トリウム（２９７ｍｇ）を加えた。その反応混合物を室温で１８時間撹拌した後
、溶媒を減圧下で除去し、その残留物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液とに分配した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒
を減圧下で除去した。その粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィ
ーによって０：１００〜４０：６０（１０％ずつの増加で）容量まで変化する酢
酸エチル：ヘキサンの溶媒勾配を用いて溶離して精製して、２−ベンジルアミノ
−５−［（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリ
ジル］−１，３，４−オキサジアゾール（６ｍｇ）を白色固体として得た。
【０２３３】
【化７４】
【０２３４】 ＭＳ：４１７（ＭＨ+）。 実施例３４ ５−［（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリ ジル］−３−メチルイソオキサゾール
【０２３５】
【化７５】
【０２３６】 塩化メシル（５７μｌ）を、製造例４７の化合物（２１１ｍｇ）およびトリエ
チルアミン（１１１μｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）中溶液に０℃で加えた。
その反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この後、その混合物を、シリカゲル
上のカラムクロマトグラフィーによって０：１００〜１０：９０（５％ずつの増
加で）容量まで変化する酢酸エチル：ヘキサンの溶媒勾配を用いて溶離して精製
した。その生成物を、上述したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによっ
て更に精製して、５−［（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル
］−２−ピペリジル］−３−メチルイソオキサゾール（２６ｍｇ）を透明油状物
として得た。
【０２３７】
【化７６】
【０２３８】 旋光度：［α］25 D＝−４９．６１°（ｃ＝０．１，メタノール）。 ＭＳ：３２５（ＭＨ+）。 実施例３５ ５−ベンジル−３−［（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル ］−２−ピロリジル］−１，２，４−オキサジアゾール
【０２３９】
【化７７】
【０２４０】 標題化合物を、製造例６と同様の方法によって、製造例５３の化合物およびキ
シレンから製造した。その粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィ
ーによって０：１００〜３０：７０容量まで変化する酢酸エチル：ヘキサンの溶
媒勾配を用いて溶離して精製した。これにより、５−ベンジル−３−［（２Ｓ）
−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピロリジル］−１，２，
４−オキサジアゾールを無色油状物として得た。
【０２４１】
【化７８】
【０２４２】 旋光度：［α］25 D＝−１００．２２°（ｃ＝０．１，メタノール）。 元素分析：実測値Ｃ，５８．２４；Ｈ，４．６５；Ｎ，１０．６４； Ｃ19Ｈ18Ｎ3ＦＯ3Ｓ．０．０５ＣＨ2Ｃｌ2の理論値 Ｃ，５８．４２；Ｈ，４．６６；Ｎ，１０．７３％。
【０２４３】 実施例３６〜３９ 一般式
【０２４４】
【化７９】
【０２４５】 を有する次の表に示された実施例（表３）の化合物を、製造例６と同様の方法に
よって、該当するヒドロキシアミジン誘導体およびキシレンから（実施例３６、
３８）または該当するヒドロキシアミジン誘導体およびピリジンから（実施例３
７、３９）製造した。
【０２４６】
【表５】
【０２４７】 実施例４０ ２−（１Ｓ）−２−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］シクロヘキシル −５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール
【０２４８】
【化８０】
【０２４９】 ヨウ素（２３９ｍｇ）を、トリフェニルホスフィン（２４７ｍｇ）のジクロロ
メタン（６ｍｌ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下において室温で加えた。その反応
混合物を１０分間撹拌後、トリエチルアミン（０．２６９ｍｌ）を加え、続いて
ジクロロメタン（２ｍｌ）中のＮ’２−アセチル−（２Ｓ）−１−［（４−フル
オロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジンカルボヒドラジド（１６０ｍｇ）
［製造例３９参照］を加えた。その反応混合物を１８時間撹拌した後、溶媒を減
圧下で除去した。その粗生成物をシリカゲル上に予め吸収させ、そしてシリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフィーによって０：１００〜３０：７０容量まで変化
する酢酸エチル：ヘキサンの溶媒勾配を用いて溶離して精製して、２−（１Ｓ）
−２−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］シクロヘキシル−５−メチル−
１，３，４−オキサジアゾール（８７ｍｇ）を油状物として得た。
【０２５０】
【化８１】
【０２５１】 元素分析：実測値Ｃ，５１．５２；Ｈ，４．９７；Ｎ，１２．５７； Ｃ14Ｈ16Ｎ3Ｏ3ＳＦの理論値 Ｃ，５１．６８；Ｈ，４．９６；Ｎ，１２．９１％。
【０２５２】 旋光度：［α］25 D＝−７１．４１°（ｃ＝０．１，メタノール）。 実施例４１および４２ 一般式
【０２５３】
【化８２】
【０２５４】 を有する次の表に示された実施例（表４）の化合物を、実施例４０と同様の方法
によって、該当するヒドラジド、ヨウ素、トリフェニルホスフィンおよびトリエ
チルアミンから製造した。
【０２５５】
【表６】
【０２５６】 実施例４３および４４ 一般式
【０２５７】
【化８３】
【０２５８】 を有する次の表に示された実施例（表５）の化合物を、実施例３０と同様の方法
によって製造した。実施例４３は、（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）
スルホニル］−２−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラアゾール−５−イル）ピペ
リジン［製造例７９参照］および臭化ベンジルから製造した。実施例４４は、（
２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−（２Ｈ−１，２，
３，４−テトラアゾール−５−イル）ピペリジン［製造例７９参照］およびヨウ
化メチルから製造した。
【０２５９】 両方の実施例の精製は、シリカ上のクロマトグラフィーによって１００：０〜
７５：２５容量まで変化する酢酸エチル：ヘキサンを用いて溶離して行ったが、
所望の生成物はより小さい極性のレギオ異性体として単離された。
【０２６０】
【表７】
【０２６１】 実施例４５ （２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−（５−メチル −４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン
【０２６２】
【化８４】
【０２６３】 塩化アセチル（９１ｍｌ）を、（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）ス
ルホニル］−２−ピペリジンカルボキシイミド酸エチル（２８８ｍｇ）［製造例
４１参照］およびトリエチルアミン（１７８ｍｌ）のトルエン（５ｍｌ）中撹拌
溶液に加えた。その反応混合物を室温で１時間撹拌した後、ヒドラジン水和物（
６２ｍｌ）を加えた。
【０２６４】 その混合物を１８時間撹拌後、シリカゲルが入ったカラム中に注ぎ、そして１
：１容量の酢酸エチル：ヘキサンに続いて９５：５の酢酸エチル：メタノールの
溶媒勾配を用いて生成物を溶離した。その生成物を含有する画分を一緒にし、溶
媒を減圧下で除去し、残りの残留物をトルエン（１０ｍｌ）中に溶解させ、その
反応混合物を加熱して１時間還流させた。次に、ｐ−トルエンスルホン酸（Tosi
c acid）（５ｍｇ）を加え、その混合物を加熱して更に１８時間還流させた。次
に、冷却した反応混合物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって
、１０％ずつ増加で１：１〜０：１００容量まで変化するヘキサン：酢酸エチル
の溶媒勾配を用いて溶離して精製して、（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニ
ル）スルホニル］−２−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−
イル）ピペリジン（６０ｍｇ）を白色固体として得た。
【０２６５】
【化８５】
【０２６６】 元素分析：実測値Ｃ，５１．５３；Ｈ，５．２５；Ｎ，１７．１５； Ｃ14Ｈ17Ｎ4Ｏ2ＳＦの理論値 Ｃ，５１．８４；Ｈ，５．２８；Ｎ，１７．２７％。
【０２６７】 旋光度：［α］25 D＝−１３６．７６°（ｃ＝１．０，メタノール）。 実施例４６ （２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−（５−メチル −１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン
【０２６８】
【化８６】
【０２６９】 標題化合物を、実施例２９と同様の方法により、（２Ｓ）−１−［（４−フル
オロフェニル）スルホニル］−Ｎ2−（２−オキソプロピル）−２−ピペリジン カルボキサミド［製造例８１参照］およびローソン試薬から製造した。その粗生
成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、５％ずつの増加で
１００：０〜７５：２５容量まで変化するヘキサン：酢酸エチルの溶媒勾配を用
いて溶離して精製して、（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル
］−２−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジンを白色固体
として得た。
【０２７０】
【化８７】
【０２７１】 元素分析：実測値Ｃ，５２．７８；Ｈ，５．０３；Ｎ，８．１２； Ｃ15Ｈ17Ｎ2Ｏ2Ｓ2Ｆの理論値 Ｃ，５２．９２；Ｈ，５．０３；Ｎ，８．２３％。
【０２７２】 旋光度：［α］25 D＝−４７．３２°（ｃ＝０．１，メタノール）。 実施例４７ （２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−（３−メチル −１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン
【０２７３】
【化８８】
【０２７４】 標題化合物を、製造例６と同様の方法により、Ｎ’1−［（（２Ｓ）−１−［ （４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジルカルボニル）オキシ］
エタンイミダミド［製造例８２参照］およびキシレンから製造した。その粗生成
物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、１０％ずつの増加で
１００：０〜８０：２０容量まで変化するヘキサン：酢酸エチルの溶媒勾配を用
いて溶離して精製して、（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル
］−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン
を油状物として得た。
【０２７５】
【化８９】
【０２７６】 元素分析：実測値Ｃ，５１．３０；Ｈ，４．８９；Ｎ，１２．３８； Ｃ14Ｈ16Ｎ3Ｏ3ＳＦ．０．２５Ｈ2Ｏの理論値 Ｃ，５０．９８；Ｈ，５．０４；Ｎ，１２．７４％。
【０２７７】 旋光度：［α］25 D＝−７１．０１°（ｃ＝０．１，メタノール）。 実施例４８ Ｎ2−シクロヘキシル−５−（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スル ホニル］−２−ピペリジル−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン
【０２７８】
【化９０】
【０２７９】 水素化ホウ素ナトリウム（７１ｍｇ）を、エタノール（１５ｍｌ）およびメタ
ノール（１５ｍｌ）中のＮ2−シクロへキシリデン−５−（２Ｓ）−１−［（４ −フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジル−１，３，４−オキサジア
ゾール−２−アミン［製造例８３参照］の撹拌溶液に加えた。その反応混合物を
３時間撹拌した後、追加の水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ）をその混合物に
加えた。その混合物を更に１８時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をジ
クロロメタンと１Ｎ水性塩酸とに分配した。その水性層を分離し、０．８８アン
モニア水を用いてｐＨ８まで塩基性にし、その生成物を、ジクロロメタンを用い
て再抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、その溶媒を減圧下で除去した。そ
の粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、５％ずつの
増加で１００：０〜５０：５０容量まで変化するヘキサン：酢酸エチルの溶媒勾
配を用いて溶離して精製して、Ｎ2−シクロヘキシル−５−（２Ｓ）−１−［（ ４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジル−１，３，４−オキサジ
アゾール−２−アミン（５９ｍｇ）を白色ガムとして得た。
【０２８０】
【化９１】
【０２８１】 元素分析：実測値Ｃ，５５．２８；Ｈ，６．３５；Ｎ，１２．２２； Ｃ19Ｈ25Ｎ4Ｏ3ＳＦ．０．３ヘキサン．Ｈ2Ｏの理論値 Ｃ，５５．５２；Ｈ，６．４５；Ｎ，１２．４５％。
【０２８２】 旋光度：［α］25 D＝−１３．００°（ｃ＝０．１，メタノール）。 実施例４９ ２−［４−（３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホ ニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメチル） フェノキシ］エチルアミン
【０２８３】
【化９２】
【０２８４】 標題化合物を、実施例２７と同様の方法により、Ｎ−（２−［４−（３−［１
−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル
］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメチル）フェノキシ］エチル）カ
ルバミン酸ベンジル［製造例５６参照］および氷酢酸中４５％ｗ／ｗ臭化水素か
ら製造して、２−［４−（３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−
イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イ
ルメチル）フェノキシ］エチルアミンを白色固体として得た。
【０２８５】
【化９３】
【０２８６】 元素分析：実測値Ｃ，５５．３３；Ｈ，５．４９；Ｎ，１５．８４； Ｃ23Ｈ26Ｎ6Ｏ4Ｓ．０．６ＥｔＯＡｃ．０．７Ｈ2Ｏの理論値 Ｃ，５５．６７；Ｈ，５．９２；Ｎ，１５．３３％。 （ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル）。
【０２８７】 実施例５０ Ｎ1−（２−３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホ ニル）−２−ピペリジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメチル ）ベンゾアミド
【０２８８】
【化９４】
【０２８９】 塩化ベンゾイル（０．０７ｍｌ）を、２−３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イ
ミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジ
アゾール−５−イルエチルアミン（０．２ｇ）［実施例２７参照］およびトリエ
チルアミン（０．１１ｍｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液に加えた。その
反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、白色固体を濾去し、その濾液を減圧下
で濃縮した。残りの残留物を酢酸エチル中に溶解させ、水および１Ｎ塩酸水溶液
で洗浄した。次に、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除
去した。その粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって１
：１容量の酢酸エチル：ヘキサンを用いて溶離して精製して、Ｎ1−（２−３− ［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリ
ジニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメチル）ベンゾアミド（６
３ｍｇ）を白色固体として得た。
【０２９０】
【化９５】
【０２９１】 元素分析：実測値Ｃ，５７．２３；Ｈ，５．０３；Ｎ，１７．１５； Ｃ23Ｈ24Ｎ6Ｏ4Ｓの理論値 Ｃ，５７．４９；Ｈ，５．０３；Ｎ，１７．４９％。
【０２９２】 実施例５１ Ｎ−（３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル） −２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメチル）−Ｎ− ベンジルアミン
【０２９３】
【化９６】
【０２９４】 ベンズアルデヒド（０．０６ｍｌ）を、３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミ
ダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジア
ゾール−５−イルメチルアミン（０．２ｇ）［製造例８６参照］のテトラヒドロ
フラン（５ｍｌ）中溶液に加えた。その反応混合物を室温で３０分間撹拌し、そ
の後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．１６ｇ）および氷酢酸（０
．０３ｍｌ）を加えた後、その混合物を１８時間撹拌した。次に、その混合物を
水で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムを用いて塩基性にし、そして酢酸エチルを
用いて生成物を抽出した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶
媒を減圧下で除去した。その粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフ
ィーによって、１０％ずつの増加で８０：２０〜５０：５０容量まで変化するヘ
キサン：酢酸エチルの溶媒勾配を用いて溶離して精製して、Ｎ−（３−［１−（
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］−
１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメチル）−Ｎ−ベンジルアミン（０．
０８ｇ）を白色ガムとして得た。
【０２９５】
【化９７】
【０２９６】 元素分析：実測値Ｃ，５７．３８；Ｈ，５．４５；Ｎ，１７．９１； Ｃ22Ｈ24Ｎ6Ｏ3Ｓ．０．５Ｈ2Ｏの理論値 Ｃ，５７．２５；Ｈ，５．４６；Ｎ，１８．２１％。
【０２９７】 実施例５２ ２−［（２Ｓ）−２−５−［（４−ピペリジルオキシ）メチル］−１，２，４ −オキサジアゾール−３−イル−１−ピペリジル］スルホニル−１Ｈ−ベンゾ［ ｄ］イミダゾール
【０２９８】
【化９８】
【０２９９】 標題化合物を、実施例２７の方法により、４−（３−［（２Ｓ）−１−（１Ｈ
−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，
２，４−オキサジアゾール−５−イルメトキシ）−１−ピペリジンカルボン酸ベ
ンジル［製造例９６参照］および氷酢酸中の臭化水素から製造した。その粗生成
物をイソプロパノールから再結晶させて、２−［（２Ｓ）−２−５−［（４−ピ
ペリジルオキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル−１−ピ
ペリジル］スルホニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールをオフホワイト固体と
して得た。
【０３００】
【化９９】
【０３０１】 旋光度：［α］25 D＝−１９．１０°（ｃ＝０．０５，メタノール）。 実施例５３ ２−［（２Ｓ）−２−［５−（［１−（シクロプロピルメチル）−４−ピペリ ジル］オキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−ピペ リジル］スルホニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【０３０２】
【化１００】
【０３０３】 臭化シクロプロピルメチル（２１．４ｍｌ）を、２−［（２Ｓ）−２−５−［
（４−ピペリジルオキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル
−１−ピペリジル］スルホニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１００ｍｇ
）［実施例５２参照］、炭酸水素ナトリウム（１８．８ｍｇ）およびヨウ化ナト
リウム（３３．６ｍｇ）のアセトニトリル（２ｍｌ）中溶液に加えた。その反応
混合物を窒素雰囲気下において室温で１８時間撹拌した後、その混合物を酢酸エ
チルおよび水で希釈した。有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム、ブライン
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。その粗生
成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって９８：１．７５：０
．２５〜８０：２０：３容量まで変化するジクロロメタン：メタノール：０．８
８アンモニア水の溶媒勾配を用いて溶離して精製して、２−［（２Ｓ）−２−［
５−（［１−（シクロプロピルメチル）−４−ピペリジル］オキシメチル）−１
，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−ピペリジル］スルホニル−１Ｈ
−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３５ｍｇ）を白色固体として得た。
【０３０４】
【化１０１】
【０３０５】 元素分析：実測値Ｃ，５７．３０；Ｈ，６．５４；Ｎ，１６．１３； Ｃ24Ｈ32Ｎ6Ｏ4Ｓ．０．５ＣＨ3ＯＨの理論値 Ｃ，５６．９６；Ｈ，６．６３；Ｎ，１６．２７％。
【０３０６】 旋光度：［α］25 D＝−５２．００°（ｃ＝０．０５，メタノール）。 実施例５４ ２−［（２Ｓ）−２−（５−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−３− イル）−１−ピペリジル］スルホニル−５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダ ゾール
【０３０７】
【化１０２】
【０３０８】 標題化合物を、実施例１と同様の方法により、５−ベンジル−３−［（２Ｓ）
−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール塩酸塩［製造例７参照］お
よび５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−スルホニルクロリド［
製造例８８参照］から製造した。その粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマ
トグラフィーによって、１０％ずつの増加で９０：１０〜７０：３０容量まで変
化するヘキサン：酢酸エチルの溶媒勾配を用いて溶離して精製して、２−［（２
Ｓ）−２−（５−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−
ピペリジル］スルホニル−５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを白色
固体として得た。
【０３０９】
【化１０３】
【０３１０】 元素分析：実測値Ｃ，５０．１７；Ｈ，４．１６；Ｎ，１３．７５； Ｃ21Ｈ20Ｎ5Ｏ3ＳＢｒの理論値 Ｃ，５０．２１；Ｈ，４．０１；Ｎ，１３．９４％。
【０３１１】 旋光度：［α］25 D＝−２９．４１°（ｃ＝０．１，メタノール）。 実施例５５ ２−４−［（３−（２Ｓ）−１−［（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダ ゾール−２−イル）スルホニル］−２−ピペリジル−１，２，４−オキサジアゾ ール−５−イル）メトキシ］ベンジル−１，３−イソインドリンジオン
【０３１２】
【化１０４】
【０３１３】 標題化合物を、実施例１と同様の方法により、２−［４−（３−［（２Ｓ）−
２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ベンジ
ル］−１，３−イソインドリンジオン塩酸塩［製造例１５参照］および５−ブロ
モ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−スルホニルクロリド［製造例８８参
照］から製造した。その粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー
によって、１０％ずつの増加で９０：１０〜４０：６０容量まで変化するヘキサ
ン：酢酸エチルの溶媒勾配を用いて溶離して精製して、２−４−［（３−（２Ｓ
）−１−［（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）スルホ
ニル］−２−ピペリジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ
］ベンジル−１，３−イソインドリンジオンを白色固体として得た。
【０３１４】
【化１０５】
【０３１５】 元素分析：実測値Ｃ，５２．２０；Ｈ，３．５４；Ｎ，１１．９２； Ｃ30Ｈ25Ｎ6Ｏ6ＳＢｒ．０．６Ｈ2Ｏの理論値 Ｃ，５２．２１；Ｈ，３．８６；Ｎ，１２．１８％。
【０３１６】 実施例５６ ４−［（３−（２Ｓ）−１−［（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾー ル−２−イル）スルホニル］−２−ピペリジル−１，２，４−オキサジアゾール −５−イル）メトキシ］ベンジルアミン
【０３１７】
【化１０６】
【０３１８】 標題化合物を、実施例１１と同様の方法により、２−４−［（３−（２Ｓ）−
１−［（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）スルホニル
］−２−ピペリジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ］ベ
ンジル−１，３−イソインドリンジオン［実施例５５参照］およびエタノール中
３３％メチルアミンから製造した。その粗生成物を、メタノールおよびジエチル
エーテルからの再結晶によって精製して、４−［（３−（２Ｓ）−１−［（５−
ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）スルホニル］−２−ピペ
リジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ］ベンジルアミン
を白色固体として得た。
【０３１９】
【化１０７】
【０３２０】 元素分析：実測値Ｃ，４７．８３；Ｈ，３．９８；Ｎ，１４．９７； Ｃ22Ｈ23Ｎ6Ｏ4ＳＢｒの理論値 Ｃ，４８．２７；Ｈ，４．２３；Ｎ，１５．３５％。
【０３２１】 実施例５７ ４−［２−（３−（１Ｓ）−２−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］− ２−ピペリジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］−１−ピ ペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３２２】
【化１０８】
【０３２３】 標題化合物を４−（３−［（（Ｚ）−アミノ（１Ｓ）−２−［（シクロヘキシ
ルメチル）スルホニル］−２−ピペリジルメチリデン）アミノ］オキシ−３−オ
キソプロピル）−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［製造例９１参照
］およびピリジンから実施例１６と同様の方法によって製造した。粗生成物を、
体積で９０：１０から５０：５０まで変化するヘキサン：酢酸エチルの溶媒勾配
で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−［
２−（３−（１Ｓ）−２−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−２−ピペ
リジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］−１−ピペラジン
カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをガム状物として得た。
【０３２４】
【化１０９】
【０３２５】 実施例５８ １−［２−（３−（１Ｓ）−２−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］− ２−ピペリジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］ピペラジ ン
【０３２６】
【化１１０】
【０３２７】 トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の４−［２
−（３−（１Ｓ）−２−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−２−ピペリ
ジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］−１−ピペラジンカ
ルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６５ｍｇ）［実施例５７参照］の溶液に加えた。
反応混合物を室温で３時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去して、残留物を酢酸
エチルと飽和炭酸水素ナトリウムとの間に分配させた。有機相を分離して、ブラ
インで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、１−
［２−（３−（１Ｓ）−２−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−２−ピ
ペリジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］ピペラジン（１
３６ｍｇ）を褐色油状物として得た。
【０３２８】
【化１１１】
【０３２９】 元素分析：実測値Ｃ，５３．５０；Ｈ，８．０８；Ｎ，１４．９７； Ｃ20Ｈ35Ｎ5Ｏ3Ｓ．１．５Ｈ2Ｏの理論値 Ｃ，５３．０７；Ｈ，８．４６；Ｎ，１５．４７％。
【０３３０】 実施例５９ （２Ｓ）−Ｎ1−ベンジル−２−（５−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾ ール−３−イル）−１−ピペリジンカルボキサミド
【０３３１】
【化１１２】
【０３３２】 イソシアン酸ベンジル（６８ｍｌ）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）中の５−ベ
ンジル−３−［（２Ｓ）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール塩
酸塩（２７９．８ｍｇ）［製造例７参照］（１４０ｍｇ）およびトリエチルアミ
ン（７０ｍｌ）の懸濁液に加えた。反応混合物を２時間撹拌し、次に粗生成物を
、体積で１００：０から５０：５０まで変化するヘキサン：酢酸エチルの溶媒勾
配で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、固体
を得て、これをジエチルエーテルで研和して、（２Ｓ）−Ｎ1−ベンジル−２− （５−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ピペリジン
カルボキサミド（１５０ｍｇ）を白色固体として得た。
【０３３３】
【化１１３】
【０３３４】 元素分析：実測値Ｃ，７０．０２；Ｈ，６．４４；Ｎ，１４．８７； Ｃ22Ｈ24Ｎ4Ｏ2の理論値 Ｃ，７０．１９；Ｈ，６．４３；Ｎ，１４．８８％。
【０３３５】 実施例６０ （２Ｓ）−２−（５−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル） −Ｎ1−フェネチル−１−ピペリジンカルボキサミド
【０３３６】
【化１１４】
【０３３７】 標題化合物を５−ベンジル−３−［（２Ｓ）−２−ピペリジル］−１，２，４
−オキサジアゾール塩酸塩［製造例７参照］およびイソシアン酸フェネチルから
実施例５９と同様の方法によって製造し、精製して、（２Ｓ）−２−（５−ベン
ジル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ1−フェネチル−１−ピ ペリジンカルボキサミドをガム状物として得た。
【０３３８】
【化１１５】
【０３３９】 元素分析：実測値 Ｃ，７０．４３；Ｈ，６．７７；Ｎ，１４．２２； Ｃ23Ｈ26Ｎ4Ｏ2の理論値 Ｃ，７０．７５；Ｈ，６．７１；Ｎ，１４．３５％。
【０３４０】 実施例６１ Ｎ−［（Ｒ）−（３−｛（２Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）スルホニル −２−ピペリジル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）（フェニル） メチル］カルバミン酸ベンジル
【０３４１】
【化１１６】
【０３４２】 標題化合物をＮ−［（Ｒ）−フェニル｛３−［（２Ｓ）−２−ピペリジル］−
１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル］カルバミン酸ベンジル塩酸
塩［製造例１０３参照］および塩化シクロヘキシルメチルスルホニルから実施例
１と同様の方法によって製造し、精製して、Ｎ−［（Ｒ）−（３−｛（２Ｓ）−
１−（シクロヘキシルメチル）スルホニル−２−ピペリジル｝−１，２，４−オ
キサジアゾール−５−イル）（フェニル）メチル］カルバミン酸ベンジルをガム
状物として得た。
【０３４３】
【化１１７】
【０３４４】 元素分析：実測値Ｃ，６２．６６；Ｈ，６．５５；Ｎ，９．９１； Ｃ29Ｈ36Ｎ4ＳＯ5．０．２Ｈ2Ｏの理論値 Ｃ，６２．６１；Ｈ，６．６０；Ｎ，１０．０７％。
【０３４５】 旋光度：［α］25 D＝−３０°（ｃ＝０．１、メタノール）。 実施例６２ （Ｒ）−（３−｛（２Ｓ）−１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］− ２−ピペリジル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）（フェニル）メ チルアミン
【０３４６】
【化１１８】
【０３４７】 標題化合物をＮ−［（Ｒ）−（３−｛（２Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル
）スルホニル−２−ピペリジル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）
（フェニル）メチル］カルバミン酸ベンジル［実施例６１参照］および氷酢酸中
の４５％ｗ／ｗ臭化水素から実施例２７と同様の方法によって製造し、精製して
、（Ｒ）−（３−｛（２Ｓ）−１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−
２−ピペリジル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）（フェニル）メ
チルアミンをガム状物として得た。
【０３４８】
【化１１９】
【０３４９】 元素分析：実測値Ｃ，５９．９７；Ｈ，７．２１；Ｎ，１３．００； Ｃ21Ｈ30Ｎ4ＳＯ3．の理論値 Ｃ，６０．２６；Ｈ，７．２２；Ｎ，１３．３９％。
【０３５０】 旋光度：［α］25 D＝−４９°（ｃ＝０．１、メタノール）。 実施例６３ Ｎ−［（Ｓ）−（３−｛（２Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）スルホニル −２−ピペリジル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）（フェニル） メチル］カルバミン酸ベンジル
【０３５１】
【化１２０】
【０３５２】 標題化合物をＮ−［（１Ｓ）−２−｛［（（Ｚ）−アミノ｛（２Ｓ）−１−［
（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−２−ピペリジル｝メチリデン）アミノ
］オキシ｝−２−オキソ−１−フェニルエチル］カルバミン酸ベンジル［製造例
１０４参照］およびトルエンから実施例１６と同様の方法によって製造し、精製
して、Ｎ−［（Ｓ）−（３−｛（２Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）スルホ
ニル−２−ピペリジル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）（フェニ
ル）メチル］カルバミン酸ベンジルをガム状物として得た。
【０３５３】
【化１２１】
【０３５４】 元素分析：実測値Ｃ，６２．９２；Ｈ，６．５９；Ｎ，１０．０５； Ｃ29Ｈ36Ｎ4ＳＯ5．の理論値 Ｃ，６３．０２；Ｈ，６．５７；Ｎ，１０．１４％。
【０３５５】 旋光度：［α］25 D＝−２０°（ｃ＝０．１、メタノール）。 実施例６４ （Ｓ）−（３−｛（２Ｓ）−１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル−２ −ピペリジル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）（フェニル）メチ ルアミン
【０３５６】
【化１２２】
【０３５７】 標題化合物をＮ−［（Ｓ）−（３−｛（２Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル
）スルホニル−２−ピペリジル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）
（フェニル）メチル］カルバミン酸ベンジル［実施例６３参照］から実施例２７
と同様の方法によって製造し、精製して、（Ｓ）−（３−｛（２Ｓ）−１−［（
シクロヘキシルメチル）スルホニル］−２−ピペリジル｝−１，２，４−オキサ
ジアゾール−５−イル）（フェニル）メチルアミンをガム状物として得た。
【０３５８】
【化１２３】
【０３５９】 元素分析：実測値Ｃ，６０．０７；Ｈ，７．２１；Ｎ，１３．０４； Ｃ21Ｈ30Ｎ4ＳＯ3．の理論値 Ｃ，６０．２６；Ｈ，７．２２；Ｎ，１３．３９％。
【０３６０】 旋光度：［α］25 D＝−４６．２°（ｃ＝０．１、メタノール）。 実施例６５ ２−（｛２−［５−（２−ピリミジニル）−１，２，４−オキサジアゾール− ３−イル］−２−ピペリジル｝スルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【０３６１】
【化１２４】
【０３６２】 標題化合物を１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）
−Ｎ’2−［（２−ピリミジニルカルボニル）オキシ］−２−ピペリジンカルボ キシミドアミド［製造例１０５参照］およびピリジンから製造例１３の方法によ
って製造して、２−（｛２−［５−（２−ピリミジニル）−１，２，４−オキサ
ジアゾール−３−イル］−２−ピペリジル｝スルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］
イミダゾールを固体として得た。
【０３６３】
【化１２５】
【０３６４】 元素分析：実測値Ｃ，５２．１２；Ｈ，４．１３；Ｎ，２３．０９； Ｃ18Ｈ17Ｎ7ＳＯ3．０．１ＣＨ2Ｃl2の理論値 Ｃ，５１．７７；Ｈ，４．１３；Ｎ，２３．３５％。
【０３６５】 下記の製造例の項の製造例２１、２３、４２、７９、８６および９６もまた、
式（Ｉ）の化合物の合成を具体的に説明することは、注目されるべきである。 以下の製造例は、前記の実施例で使用した特定の中間体の製法を説明するもの
である。
【０３６６】 製造例１ （２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピペリジンカルボン 酸
【０３６７】
【化１２６】
【０３６８】 （２Ｓ）−２−ピペリジンカルボン酸Ｌ−酒石酸塩（５５．０ｇ）（ＷＯ−Ａ
−９６／１１１８５参照）を水（２００ｍｌ）に溶解させた。得られた溶液を、
０℃まで冷却し、１，４−ジオキサン（２０３ｍｌ）中のジ−ｔ−ブチルジカー
ボネート（８６ｇ）を加え、続いて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６１０ｍｌ）
を２０分かけて加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、室温で５６時間
撹拌した。次に溶媒を減圧下で除去して、得られた固体を水（１００ｍｌ）に溶
解させ、ジエチルエーテル（１０００ｍｌ）で洗浄した。水性層を１Ｍクエン酸
水溶液（５００ｍｌ）でｐＨ２．０まで酸性化し、生成物を酢酸エチル（４×５
００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒
を減圧下で除去して、（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−
ピペリジンカルボン酸（１９．５５ｇ）を白色固体として得た。
【０３６９】
【化１２７】
【０３７０】 製造例２ （２Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ− ブチル
【０３７１】
【化１２８】
【０３７２】 トリエチルアミン（１４．４６ｍｌ）を、窒素の雰囲気下、−２０℃でテトラ
ヒドロフラン（２４０ｍｌ）中の（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−２−ピペリジンカルボン酸（１８．３ｇ）［製造例１参照］の溶液に加え
た。次にクロロギ酸エチル（７．５２ｍｌ）をこの混合物に加えて、得られた溶
液を−１０℃で４０分間撹拌してから、０．８８アンモニア水（３２ｍｌ）を加
えた。反応混合物を１０分間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去して、残留物を酢
酸エチルおよび水で希釈した。有機相を分離して、硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、溶媒を減圧下で除去して、（２Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−１−ピペ
リジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８．６５ｇ）を白色固体として得た。
【０３７３】
【化１２９】
【０３７４】 製造例３ （２Ｓ）−２−シアノ−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３７５】
【化１３０】
【０３７６】 塩化オキサリル（８．５４ｍｌ）を、窒素の雰囲気下、−５℃で撹拌したアセ
トニトリル（４４０ｍｌ）中のジメチルホルムアミド（７．５７ｍｌ）の溶液に
加えた。混合物を１５分間撹拌した後、アセトニトリル（１００ｍｌ）中の（２
Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（１８．６３ｇ）［製造例２参照］およびピリジン（１６．５０ｍｌ）の溶液を
加え、得られた溶液を１０分間撹拌した。次に混合物を減圧下で体積減少させ、
酢酸エチル（１０００ｍｌ）および水（１０００ｍｌ）で希釈した。有機相を分
離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、（２Ｓ）−２
−シアノ−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．７ｇ）を白色固
体として得た。
【０３７７】
【化１３１】
【０３７８】 旋光度：［α］25 D＝−１３６．８３°（ｃ＝０．１、メタノール）。 製造例４ （Ｚ）−（２Ｓ）−２−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−１−ピペリ ジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３７９】
【化１３２】
【０３８０】 メタノール（５００ｍｌ）中の（２Ｓ）−２−シアノ−１−ピペリジンカルボ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．１０ｇ）［製造例３参照］の溶液を、水（６００
ｍｌ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（２１．６ｇ）および炭酸ナトリウム（３
３．０ｇ）の溶液に加えた。反応混合物を還流温度まで温めて、８時間撹拌した
後、メタノールを減圧下で除去し、生成物を酢酸エチル（３×５００ｍｌ）で水
性層から抽出した。合わせた有機相を水（５００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、（Ｚ）−（２Ｓ）−２−［アミノ
（ヒドロキシイミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（
１４．１ｇ）を白色固体として得た。
【０３８１】
【化１３３】
【０３８２】 製造例５ （Ｚ）−（２Ｓ）−２−（アミノ［（２−フェニルアセチル）オキシ］イミノ メチル）−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３８３】
【化１３４】
【０３８４】 １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（８．６７ｇ）、フェニル酢酸（８
．０ｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（１４．６９ｍｌ）、４−ジメチルアミノピリ
ジン（３．３ｇ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミド塩酸塩（１２．２９ｇ）を、ジクロロメタン（１８０ｍｌ）中の（Ｚ
）−（２Ｓ）−２−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−１−ピペリジンカ
ルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．０ｇ）［製造例４参照］の溶液に加えた。反
応混合物を窒素の雰囲気下で２時間撹拌した後、混合物をジクロロメタンおよび
１Ｎクエン酸水溶液で希釈した。有機相を分離して、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、（Ｚ
）−（２Ｓ）−２−（アミノ［（２−フェニルアセチル）オキシ］イミノメチル
）−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７．６３ｇ）を白色固体と
して得た。
【０３８５】
【化１３５】
【０３８６】 旋光度：［α］25 D＝−６４．０°（ｃ＝０．１、メタノール）。 製造例６ （２Ｓ）−２−（５−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル） −１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３８７】
【化１３６】
【０３８８】 （Ｚ）−（２Ｓ）−２−（アミノ［（２−フェニルアセチル）オキシ］イミノ
メチル）−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７．５ｇ）［製造例
５参照］をキシレン（５００ｍｌ）に溶解させて、１７時間加熱して還流させた
。粗製の反応混合物を、体積で０：１００から２０：８０まで変化する酢酸エチ
ル：ヘキサンの溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフにかけて、（
２Ｓ）−２−（５−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１
−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．５６ｇ）を黄色油として得た
。
【０３８９】
【化１３７】
【０３９０】 製造例７ ５−ベンジル−３−［（２Ｓ）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジア ゾール塩酸塩
【０３９１】
【化１３８】
【０３９２】 （２Ｓ）−２−（５−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）
−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．５９ｇ）［製造例６参照
］をジクロロメタン（１５０ｍｌ）に溶解させて、０℃まで冷却した。次に塩化
水素ガスを飽和点まで通して泡立たせた。その後反応混合物を０℃で３０分間撹
拌し、溶媒を減圧下で除去し、生成物をジクロロメタンと共沸させて、５−ベン
ジル−３−［（２Ｓ）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール塩酸
塩（８．３ｇ）を黄色固体として得た。
【０３９３】
【化１３９】
【０３９４】 旋光度：［α］25 D＝−１５．２０°（ｃ＝０．１、メタノール）。 元素分析：実測値Ｃ，５９．３８；Ｈ，６．４７；Ｎ，１４．７６； Ｃ14Ｈ17Ｎ3Ｏ．ＨＣｌ．０．０５ＣＨ2Ｃｌ2の理論値 Ｃ，５９．４２；Ｈ，６．４２；Ｎ，１４．７９％ 製造例８ 塩化１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−スルホニル
【０３９５】
【化１４０】
【０３９６】 １Ｈ−２−ベンゾ［ｄ］イミダゾールチオール（１．５ｇ）を２０％ｖ／ｖ酢
酸／水（６０ｍｌ）中に懸濁させて、０℃まで冷却した。塩素ガスを飽和点まで
この混合物に通して泡立たせた。反応混合物を１時間撹拌した後、これを濾過し
て、得られた固体を氷冷水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、塩化１Ｈ−ベンゾ［
ｄ］イミダゾール−２−スルホニル（２．３８ｇ）を淡褐色固体として得た。
【０３９７】
【化１４１】
【０３９８】 製造例９ ３−（ブロモメチル）テトラヒドロフラン
【０３９９】
【化１４２】
【０４００】 ジクロロメタン（６５ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（７．３４ｇ）の溶
液を、０℃でジクロロメタン（５５ｍｌ）中の３−（ヒドロキシメチル）テトラ
ヒドロフラン（１．９３ｍｌ）および四臭化炭素（７．９５ｇ）の溶液に加えた
。この溶液を室温まで温め、反応混合物を３．５時間撹拌した後、溶媒を減圧下
で除去した。残留物を、体積で１５：１から１０：１まで変化するヘキサン：酢
酸エチルの溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフにかけて、３−（
ブロモメチル）テトラヒドロフラン（２．４９ｇ）を無色油状物として得た。
【０４０１】
【化１４３】
【０４０２】 製造例１０ テトラヒドロフラン−３−イルメタンスルホン酸ナトリウム
【０４０３】
【化１４４】
【０４０４】 亜硫酸ナトリウム七水和物（６．１０ｇ）を、１，４−ジオキサン（９ｍｌ）
および水（９ｍｌ）中の３−（ブロモメチル）テトラヒドロフラン（２．０ｇ）
［製造例９参照］の溶液に加えた。次に反応混合物を加熱して還流させて１８時
間撹拌し、冷却し、そして溶媒を減圧下で除去した。得られた固体を水に溶解さ
せ、濃縮して体積を減少させた。次に、形成された固体を集めて、テトラヒドロ
フラン−３−イルメタンスルホン酸ナトリウム（１．３０ｇ）を白色固体として
得た。
【０４０５】
【化１４５】
【０４０６】 製造例１１ 塩化テトラヒドロフラン−３−イルメタンスルホニル
【０４０７】
【化１４６】
【０４０８】 テトラヒドロフラン−３−イルメタンスルホン酸ナトリウム（１．０ｇ）［製
造例１０参照］をジメチルホルムアミド（０．０５ｍｌ）に溶解させ、塩化チオ
ニル（５．３ｍｌ）を加えた。反応混合物を５時間加熱して還流させ、冷却し、
トルエン（１０ｍｌ）を加えた。溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル
と水との間に分配させて、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、塩化テトラヒドロフラン−３−イル
メタンスルホニル（０．２２ｇ）を黄色油として得た。
【０４０９】
【化１４７】
【０４１０】 製造例１２ （Ｚ）−（２Ｓ）−２−アミノ［（２−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキ シ］アセチルオキシ）イミノ］メチル−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブ チル
【０４１１】
【化１４８】
【０４１２】 撹拌したジクロロメタン（７５ｍｌ）中の（Ｚ）−（２Ｓ）−２−［アミノ（
ヒドロキシイミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［製
造例４参照］（２．４３ｇ）の溶液に、４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ酢
酸（２．１９ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド塩酸塩（２．３０ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．６１１ｇ）お
よびＮ−メチルモルホリン（１．３０ｍｌ）を加えた。反応混合物を５６時間撹
拌した後、これをジクロロメタン（２００ｍｌ）で希釈し、１Ｍ塩酸水溶液（５
０ｍｌ）で洗浄し、続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し
た。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して
、（Ｚ）−（２Ｓ）−２−アミノ［（２−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキ
シ］アセチルオキシ）イミノ］メチル−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブ
チル（２．９４ｇ）を得た。
【０４１３】
【化１４９】
【０４１４】 製造例１３ （２Ｓ）−２−（５−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシメチル］−１， ２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ− ブチル
【０４１５】
【化１５０】
【０４１６】 （Ｚ）−（２Ｓ）−２−アミノ［（２−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキ
シ］アセチルオキシ）イミノ］メチル−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブ
チル［製造例１２参照］（２．９４ｇ）をピリジン（３０ｍｌ）に溶解させて、
１８時間加熱して還流させた。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。
残留物を酢酸エチルと水との間に分配させて、有機相を分離し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、体積で５０：５０から
０：１００まで（１０％ずつの増加で）変化するヘキサン：酢酸エチルの溶媒勾
配で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２
Ｓ）−２−（５−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシメチル］−１，２，４
−オキサジアゾール−３−イル）−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（１．０６ｇ）を得た。
【０４１７】
【化１５１】
【０４１８】 製造例１４ （２Ｓ）−２−［５−（４−［（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ −２−イソインドリル）メチル］フェノキシメチル）−１，２，４−オキサジア ゾール−３−イル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４１９】
【化１５２】
【０４２０】 フタルイミド（４８０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の（２Ｓ）
−２−（５−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシメチル］−１，２，４−オ
キサジアゾール−３−イル）−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［製
造例１３参照］（１．０６ｇ）の溶液に加えた。混合物を０℃まで冷却して、ト
リフェニルホスフィン（１．０７ｇ）を加え、続いてアゾジカルボン酸ジエチル
（０．６４２ｍｌ）を加えた。得られた黄色溶液を０℃で１０分間撹拌した後、
室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させて小体積とし、ジクロロメタ
ンと水との間に分配させた。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、体積で９０：１０か
ら７０：３０まで変化するヘキサン：酢酸エチルの溶媒勾配で溶離するシリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｓ）−２−［５−（４
−［（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−イソインドリル）メチ
ル］フェノキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−ピ
ペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０９ｇ）を白色固体として得た。
【０４２１】
【化１５３】
【０４２２】 元素分析：実測値Ｃ，６３．８５；Ｈ，５．９１；Ｎ，１０．０３； Ｃ28Ｈ30Ｎ4Ｏ6．０．５ＥｔＯＡｃの理論値 Ｃ，６４．０４；Ｈ，６．０９；Ｎ，９．９６％。 （ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル）。
【０４２３】 製造例１５ ２−［４−（３−［（２Ｓ）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾ ール−５−イルメトキシ）ベンジル］−１，３−イソインドリンジオン塩酸塩
【０４２４】
【化１５４】
【０４２５】 標題化合物を（２Ｓ）−２−［５−（４−［（１，３−ジオキソ−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−２−イソインドリル）メチル］フェノキシメチル）−１，２，４
−オキサジアゾール−３−イル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
［製造例１４参照］および塩化水素ガスから製造例７の方法によって製造して、
２−［４−（３−［（２Ｓ）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾー
ル−５−イルメトキシ）ベンジル］−１，３−イソインドリンジオン塩酸塩を白
色固体として得た。
【０４２６】
【化１５５】
【０４２７】 製造例１６ １−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリ ジンカルボン酸
【０４２８】
【化１５６】
【０４２９】 （２Ｓ）−２−ピペリジンカルボン酸Ｌ−酒石酸塩（４２ｇ）［製造例１参照
］を１０％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム水溶液（６００ｍｌ）に溶解させて、塩化１
Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−スルホニル［製造例８参照］を加えた。反
応混合物を室温で５６時間撹拌した後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相
を分離して、２Ｎ塩酸水溶液を加え、酸性の水性層を酢酸エチルで２回抽出した
。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。
粗生成物を、体積で９５：５：０．５のジクロロメタン：メタノール：氷酢酸で
溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（１
Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジンカルボ
ン酸（１７．５ｇ）を得た。
【０４３０】
【化１５７】
【０４３１】 製造例１７ １−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリ ジンカルボキサミド
【０４３２】
【化１５８】
【０４３３】 １−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリ
ジンカルボン酸（１７．５ｇ）［製造例１６参照］をテトラヒドロフラン（１８
０ｍｌ）に溶解させ、−２０℃まで冷却した。トリエチルアミン（１０．２ｍｌ
）をこの混合物に加え、続いてクロロギ酸エチル（５．４ｍｌ）を加えた。反応
混合物を−２０℃で１時間撹拌し、０．８８アンモニア水（２５ｍｌ）を加えた
。次に混合物を室温でさらに２時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去して、酢
酸エチルを加えた。有機相を分離して、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、溶媒を減圧下で除去して、１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−
イルスルホニル）−２−ピペリジンカルボキサミド（１４．７３ｇ）を得た。
【０４３４】
【化１５９】
【０４３５】 製造例１８ １−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリ ジンカルボニトリル
【０４３６】
【化１６０】
【０４３７】 塩化オキサリル（５．００ｍｌ）を、０℃でアセトニトリル（２００ｍｌ）中
のジメチルホルムアミド（４．４３ｍｌ）の溶液に滴加した。混合物を２０分間
撹拌して、アセトニトリル（１００ｍｌ）中のピリジン（９．６６ｍｌ）および
１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジ
ンカルボキサミド（１４．７３ｇ）［製造例１７参照］の懸濁液を１０分かけて
加えた。反応混合物をさらに２０分間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残
留物をジエチルエーテルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、体積で７０：３０のヘキサ
ン：酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精
製して、１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−
ピペリジンカルボニトリル（４．９ｇ）を得た。
【０４３８】
【化１６１】
【０４３９】 製造例１９ （Ｚ）−１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−Ｎ ’2−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボキシミドアミド
【０４４０】
【化１６２】
【０４４１】 標題化合物を１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）
−２−ピペリジンカルボニトリル［製造例１８参照］から製造例４と同様の方法
によって製造して、標題化合物を油として得た。
【０４４２】
【化１６３】
【０４４３】 製造例２０ （Ｚ）−１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−Ｎ ’2−（２−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］アセチルオキシ）−２− ピペリジンカルボキシミドアミド
【０４４４】
【化１６４】
【０４４５】 標題化合物を製造例１９の化合物および４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ
酢酸から製造例１２と同様の方法によって製造した。粗製の標題化合物を精製す
ることなく製造例２１で使用した。
【０４４６】 製造例２１ ４−（３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル） −２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメトキシ）フェ ニルメタノール
【０４４７】
【化１６５】
【０４４８】 標題化合物を製造例２０の化合物およびピリジンから製造例１３と同様の方法
によって製造して、４−（３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−
イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イ
ルメトキシ）フェニルメタノールを油として得た。
【０４４９】
【化１６６】
【０４５０】 製造例２２ ４−（３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル） −２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ベン ズアルデヒド
【０４５１】
【化１６７】
【０４５２】 過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（１４．４ｍｇ）を、撹拌した１
０％ｖ／ｖアセトニトリル／ジクロロメタン（４ｍｌ）中の４−（３−［１−（
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］−
１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメトキシ）フェニルメタノール（３８
４ｍｇ）［製造例２１参照］、Ｎ−メチルモルホリンオキシド（１６６ｍｇ）お
よび４Ａ°モレキュラーシーブの懸濁液に加えた。反応混合物を１時間撹拌した
後、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、酢酸エチルで溶離するシリカゲル上
のカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−（３−［１−（１Ｈ−ベン
ゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４
−オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ベンズアルデヒド（３４２ｍｇ）を得
た。
【０４５３】
【化１６８】
【０４５４】 製造例２３ ２−［４−（３−［（２Ｓ）−１−シクロヘキシルメチルスルホニル−２−ピ ペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ベンジル］− １，３−イソインドリンジオン
【０４５５】
【化１６９】
【０４５６】 塩化シクロヘキシルメタンスルホニル（３５９ｍｇ）［Ｋｉｎｇ．Ｊ．Ｆ．外
、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９９２、１１４（５）、１７４３−９］を
、ジクロロメタン（２ｍｌ）中の２−［４−（３−［（２Ｓ）−２−ピペリジル
］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメトキシ）ベンジル］−１，３−
イソインドリンジオン塩酸塩（６２７ｍｇ）［製造例１５参照］およびトリエチ
ルアミン（０．４ｍｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した
後、これを３０℃まで加熱して、さらに５６時間撹拌した。混合物をジクロロメ
タンで希釈して、希塩酸水溶液で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、体積で１００：０から７５：２５ま
で変化するヘキサン：酢酸エチルの溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のカラムク
ロマトグラフィーによって精製して、２−［４−（３−［（２Ｓ）−１−シクロ
ヘキシルメチルスルホニル−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール
−５−イルメトキシ）ベンジル］−１，３−イソインドリンジオン（１９２ｍｇ
）を得た。
【０４５７】
【化１７０】
【０４５８】 製造例２４ （２Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）ピペリジン塩酸塩
【０４５９】
【化１７１】
【０４６０】 塩化チオニル（１６１ｍｌ）を０℃でメタノール（８００ｍｌ）中の（２Ｓ）
−２−ピペリジンカルボン酸Ｌ−酒石酸塩（６０ｇ）［製造例１参照］の懸濁液
に滴加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、
生成物をトルエンと共沸させ、メタノールを使用して沈殿させ、濾過して、（２
Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）ピペリジン塩酸塩（３７．７ｇ）を白色固体
として得た。
【０４６１】
【化１７２】
【０４６２】 製造例２５ （２Ｓ）−１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−２−ピペリジンカ ルボン酸メチル
【０４６３】
【化１７３】
【０４６４】 トリエチルアミン（２２．１５ｍｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の
（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）ピペリジン塩酸塩（１０ｇ）［製造例２
４参照］および塩化シクロヘキシルメタンスルホニル（１６．４２ｇ）［Ｋｉｎ
ｇ．Ｊ．Ｆ．外、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９９２、１１４（５）、１
７４３−９］の溶液に加えた。反応混合物を１８時間撹拌した後、溶媒を減圧下
で除去し、残留物を酢酸エチルで希釈した。有機相を水、ブラインで洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、体積で９
５：５から８０：２０まで変化するヘキサン：酢酸エチルの溶媒勾配で溶離する
シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｓ）−１−［
（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−２−ピペリジンカルボン酸メチル（１
１．９ｇ）を白色固体として得た。
【０４６５】
【化１７４】
【０４６６】 製造例２６ （２Ｓ）−１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−２−ピペリジンカ ルボキサミド
【０４６７】
【化１７５】
【０４６８】 （２Ｓ）−１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−２−ピペリジンカ
ルボン酸メチル（３．０ｇ）［製造例２５参照］を１，４−ジオキサン（３０ｍ
ｌ）に溶解させ、０．８８アンモニア水（２５ｍｌ）を加えた。アンモニアガス
を２０分間この混合物に通して泡立たせて、反応混合物を密封容器内で５６時間
１００℃に加熱した。その後、混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留
物を酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し
、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、（２Ｓ）−１−［
（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−２−ピペリジンカルボキサミド（１．
７７ｇ）を無色油状物として得た。
【０４６９】
【化１７６】
【０４７０】 旋光度：［α］25 D＝−１５．８°（ｃ＝０．１、メタノール）。 製造例２７ （２Ｓ）−１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−２−ピペリジンカ ルボニトリル
【０４７１】
【化１７７】
【０４７２】 標題化合物を（２Ｓ）−１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−２−
ピペリジンカルボキサミド［製造例２６参照］、塩化オキサリル、ジメチルホル
ムアミドおよびピリジンから製造例３と同様の方法によって製造した。粗生成物
を、体積で８０：２０から２０：８０まで（１０％ずつの増分で）変化するヘキ
サン：酢酸エチルの溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ
ーによって精製して、（２Ｓ）−１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］
−２−ピペリジンカルボニトリルを油状物として得た。
【０４７３】
【化１７８】
【０４７４】 製造例２８ （Ｚ）−（２Ｓ）−１−［シクロヘキシルメチルスルホニル］−Ｎ’2−ヒド ロキシ−２−ピペリジンカルボキシミドアミド
【０４７５】
【化１７９】
【０４７６】 標題化合物を（２Ｓ）−１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−２−
ピペリジンカルボニトリル［製造例２７参照］、ヒドロキシルアミン塩酸塩およ
び炭酸ナトリウムから製造例４と同様の方法によって製造した。標題化合物を白
色固体として得た。
【０４７７】
【化１８０】
【０４７８】 製造例２９ （Ｚ）−（２Ｓ）−Ｎ’2−（２−［（１−ベンジル−４−ピペリジニル）オ キシ］アセチルオキシ）−１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−２− ピペリジンカルボキシミドアミド
【０４７９】
【化１８１】
【０４８０】 標題化合物を製造例２８の化合物、２−［（１−ベンジル−４−ピペリジル）
オキシ］酢酸ナトリウム［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８７、３０（８）、９
９９−１００３］、Ｎ−メチルモルホリン、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
水和物および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
塩酸塩から製造例５と同様の方法によって製造した。標題化合物を褐色液体とし
て得た。
【０４８１】
【化１８２】
【０４８２】 製造例３０ アルファ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル酢酸
【０４８３】
【化１８３】
【０４８４】 標題化合物をアルファ−アミノフェニル酢酸およびジ−ｔ−ブチルジカーボネ
ートから製造例１と同様の方法によって製造して、アルファ−［（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）アミノ］フェニル酢酸を白色固体として得た。
【０４８５】
【化１８４】
【０４８６】 製造例３１ Ｎ−（２−［（（Ｚ）−アミノ（２Ｓ）−１−［（シクロヘキシルメチル）ス ルホニル］−２−ピペリジルメチリデン）アミノ］オキシ−２−オキソ−１−フ ェニルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４８７】
【化１８５】
【０４８８】 標題化合物を製造例２８の化合物およびアルファ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）アミノ］フェニル酢酸［製造例３０参照］から製造例５と同様の方法
によって製造した。粗生成物を、体積で８０：２０のヘキサン：酢酸エチルで溶
離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物
を油状物として得た。
【０４８９】
【化１８６】
【０４９０】 製造例３２ （Ｚ）−（２Ｓ）−１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−Ｎ’2− ［（２−モルホリノアセチル）オキシ］−２−ピペリジンカルボキシミドアミド
【０４９１】
【化１８７】
【０４９２】 標題化合物を製造例２８の化合物および２−モルホリノ酢酸［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．、１９９３、３６（３）、３２０］から製造例５と同様の方法によって
製造して、標題化合物（２４０ｍｇ）を透明な油状物として得た。
【０４９３】
【化１８８】
【０４９４】 製造例３３ シアン化２−［（１−ベンジル−４−ピペリジル）オキシ］エチル
【０４９５】
【化１８９】
【０４９６】 水素化ナトリウム［鉱油中５０％ｗ／ｗ］（２．０ｇ）を、０℃で１−ベンジ
ル−４−ピペリジノール（４００ｇ）およびアクリロニトリル（５３０ｇ）のス
ラリーに１時間かけて加えた。反応混合物をゆっくり室温まで温めて、１８時間
撹拌した後、アクリロニトリルを減圧下で除去し、残留物をイソプロパノール（
１Ｌ）に溶解させた。得られた黄色沈殿を濾過して取った。濾液を減圧下で蒸発
させて橙色の油を得て、このものをジクロロメタンに溶解させ、水で洗浄した。
有機相を分離して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。
粗生成物を蒸留によって精製して、シアン化２−［（１−ベンジル−４−ピペリ
ジル）オキシ］エチル（３０８ｇ）を得た（沸点１５０−１６０℃／０．２ｍｍ
Ｈｇ）。
【０４９７】
【化１９０】
【０４９８】 製造例３４ ３−［（１−ベンジル−４−ピペリジル）オキシ］プロパン酸メチル
【０４９９】
【化１９１】
【０５００】 シアン化２−［（１−ベンジル−４−ピペリジル）オキシ］エチル（１０ｇ）
［製造例３３参照］を、２０％ｗ／ｗメタノール中の塩化水素の溶液（１００ｍ
ｌ）に溶解させた。次に、反応混合物を３時間加熱して還流させた。その後、混
合物を冷却し、白色沈殿を濾過して取った。濾液を減圧下で蒸発させて、残留物
をジクロロメタンに溶解させ、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を分離
して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、３−［（１−
ベンジル−４−ピペリジル）オキシ］プロパン酸メチル（７．８ｇ）を油状物と
して得た。
【０５０１】
【化１９２】
【０５０２】 製造例３５ ３−［（１−ベンジル−４−ピペリジル）オキシ］プロパン酸
【０５０３】
【化１９３】
【０５０４】 水酸化リチウム（１Ｎ水溶液７．２１ｍｌ）を、メタノール（４３．３ｍｌ）
中の３−［（１−ベンジル−４−ピペリジル）オキシ］プロパン酸メチル（１．
００ｇ）［製造例３４参照］の溶液に加えた。反応混合物を室温で３６時間撹拌
した後、メタノールを減圧下で蒸発させた。粗生成物を少量の水に溶解させ、体
積で０：１００から５０：５０まで（１０％ずつの増加で）変化する水：０．８
８アンモニア水で溶離するドウェックス（Ｄｏｗｅｘ）５０ＷＸ８−２００（商
標）イオン交換樹脂上で精製した。水性溶出液を減圧下で濃縮し、残留物を凍結
乾燥させて、３−［（１−ベンジル−４−ピペリジル）オキシ］プロパン酸（２
６９ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。
【０５０５】
【化１９４】
【０５０６】 製造例３６ （Ｚ）−（２Ｓ）−Ｎ’2−（３−［１−ベンジル−４−ピペリジニル）オキ シ］プロパノイルオキシ）−１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−２ −ピペリジンカルボキシミドアミド
【０５０７】
【化１９５】
【０５０８】 標題化合物を製造例２８の化合物および３−［（１−ベンジル−４−ピペリジ
ル）オキシ］プロパン酸［製造例３５参照］から製造例５と同様の方法によって
製造して、標題化合物を透明なガム状物として得た。
【０５０９】
【化１９６】
【０５１０】 製造例３７ Ｎ−３−［（（Ｚ）−アミノ［１−（１Ｈ−１，３−ベンズイミダゾール−２ −イルスルホニル）−２−ピペリジル］メチリデンアミノ）オキシ］−３−オキ ソプロピルカルバミン酸ベンジル
【０５１１】
【化１９７】
【０５１２】 標題化合物を製造例１９の化合物およびＮ−ベンジルオキシカルボニル−ベー
タ−アラニンから製造例５と同様の方法によって製造して、標題化合物を油とし
て得た。
【０５１３】
【化１９８】
【０５１４】 製造例３８ （２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジンカ ルボン酸
【０５１５】
【化１９９】
【０５１６】 （２Ｓ）−２−ピペリジンカルボン酸Ｌ−酒石酸塩（１０ｇ）［製造例１参照
］を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０７．４ｍｌ）に溶解させて、ジエチルイ
ソプロピルアミン（９．３５ｍｌ）を加え、続いて０℃でアセトン（１０７ｍｌ
）中の塩化フルオロベンゼンスルホニル（１０．４５ｇ）を加えた。反応混合物
を室温まで温めて、１８時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を１Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液で希釈した。水溶液をジエチルエーテルで洗浄し、濃塩
酸で酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で
乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル
）スルホニル］−２−ピペリジンカルボン酸（９．８９ｇ）を得た。
【０５１７】
【化２００】
【０５１８】 製造例３９ Ｎ’２−アセチル−（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］ −２−ピペリジンカルボヒドラジド
【０５１９】
【化２０１】
【０５２０】 １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１６２ｍｇ）、アセトヒドラジド
（８１ｍｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（２７５μｌ）および１−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（２３０ｍｇ）を、撹拌したジク
ロロメタン（３ｍｌ）中の（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニ
ル］−２−ピペリジンカルボン酸［製造例３８参照］（２８７ｍｇ）の溶液に加
えた。反応混合物を３時間撹拌した後、混合物をジクロロメタンと水との間に分
配させた。有機相を分離して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で
除去して、Ｎ’２−アセチル−（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スル
ホニル］−２−ピペリジンカルボヒドラジド（３４０ｍｇ）を白色固体として得
た。
【０５２１】
【化２０２】
【０５２２】 製造例４０ （２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジンカ ルボキサミド
【０５２３】
【化２０３】
【０５２４】 標題化合物を（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−
ピペリジンカルボン酸［製造例３８参照］から製造例２と同様の方法によって製
造した。粗生成物を、体積で５０：５０から０：１００まで（１０％ずつの増加
で）変化するヘキサン：酢酸エチルの溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のカラム
クロマトグラフィーによって精製して、（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニ
ル）スルホニル］−２−ピペリジンカルボキサミドを白色固体として得た。
【０５２５】
【化２０４】
【０５２６】 旋光度：［α］25 D＝−４３．０１°（ｃ＝０．１、メタノール）。 製造例４１ （２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジンカ ルボキシミド酸エチル
【０５２７】
【化２０５】
【０５２８】 （２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジンカ
ルボキサミド（２８６ｍｇ）［製造例４０参照］をジクロロメタン（５ｍｌ）中
のヘキサフルオロリン酸トリエチルオキソニウム（３０４ｍｇ）の溶液に加えた
。反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を分離して、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフ
ェニル）スルホニル］−２−ピペリジンカルボキシミド酸エチル（２９０ｍｇ）
を得た。
【０５２９】
【化２０６】
【０５３０】 製造例４２ （２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−１， ２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン
【０５３１】
【化２０７】
【０５３２】 ホルミルヒドラジン（１２０ｍｇ）をトルエン（５ｍｌ）および１，４−ジオ
キサン（５ｍｌ）中の（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］
−２−ピペリジンカルボキシミド酸エチル（２９５ｍｇ）［製造例４１参照］の
溶液に加えた。反応混合物を還流温度で２６時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除
去した。残留物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を分離して、硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、体積で１０
０：０から０：１００まで（１０％ずつの増加で）変化するヘキサン：酢酸エチ
ルの溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製
して、（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン（９５ｍｇ）をオフホワイト
の泡沫として得た。
【０５３３】
【化２０８】
【０５３４】 製造例４３ Ｎ２−メチル−（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２ −ピペリジンカルボキサミド
【０５３５】
【化２０９】
【０５３６】 標題化合物を（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−
ピペリジンカルボン酸［製造例３８参照］およびメチルアミンから製造例３９と
同様の方法によって製造して、Ｎ２−メチル−（２Ｓ）−１−［（４−フルオロ
フェニル）スルホニル］−２−ピペリジンカルボキサミドを油状物として得た。
【０５３７】
【化２１０】
【０５３８】 旋光度：［α］25 D＝−４４．４°（ｃ＝０．１、メタノール）。 製造例４４ Ｎ２−メチル−（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２ −ピペリジンカルボチオアミド
【０５３９】
【化２１１】
【０５４０】 標題化合物をＮ２−メチル−（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スル
ホニル］−２−ピペリジンカルボキサミド［製造例４３参照］およびローソン試
薬から実施例２０と同様の方法によって製造した。粗生成物を、体積で０：１０
０から２５：７５まで（５％ずつの増加で）変化する酢酸エチル：ヘキサンの溶
媒勾配で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、
Ｎ２−メチル−（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−
ピペリジンカルボチオアミドを白色固体として得た。
【０５４１】
【化２１２】
【０５４２】 製造例４５ ２−（（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリ ジルカルボニル）−１−ヒドラジンカルボチオアミド
【０５４３】
【化２１３】
【０５４４】 １，１’−カルボニルジイミダゾール（１９５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（
５ｍｌ）中の（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピ
ペリジンカルボン酸（２８７ｍｇ）［製造例３８参照］の溶液に加えた。反応混
合物を１時間、撹拌し、加熱して還流させた後、減圧下で蒸発させて、黄色ガム
状物を得た。このガム状物を１，４−ジオキサン（５ｍｌ）に溶解させ、チオセ
ミカルバジド（１８２ｍｇ）を加えた。反応混合物を１．２５時間加熱して還流
させた。その後、冷却した混合物を、体積で３０：７０から７０：３０まで変化
するメタノール：水の溶媒勾配で溶離するＭＣｌ（商標）逆相ゲル上のカラムク
ロマトグラフィーによって精製して、２−（（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフ
ェニル）スルホニル］−２−ピペリジルカルボニル）−１−ヒドラジンカルボチ
オアミド（１７８ｍｇ）を白色泡沫として得た。
【０５４５】
【化２１４】
【０５４６】 製造例４６ （２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジンカ ルボン酸メチル
【０５４７】
【化２１５】
【０５４８】 ４−ジメチルアミノピリジン（６１ｍｇ）、メタノール（４５μｌ）および１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１９２
ｍｇ）を、ジクロロメタン（６ｍｌ）中の（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェ
ニル）スルホニル］−２−ピペリジンカルボン酸（２８７ｍｇ）［製造例３８参
照］の溶液に加えた。反応混合物を室温で５６時間撹拌した後、これをジクロロ
メタンで希釈し、１Ｎ塩酸水溶液で洗浄し、続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し
た。粗生成物を、体積で９０：１０から５０：５０まで変化するヘキサン：酢酸
エチルの溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって
精製して、（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペ
リジンカルボン酸メチル（２３９ｍｇ）を油状物として得た。
【０５４９】
【化２１６】
【０５５０】 製造例４７ １−（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジ ル−１，３−ブタンジオン３−オキシム
【０５５１】
【化２１７】
【０５５２】 ｎ−ブチルリチウム（１．９８ｍｌ）［ヘキサン中１．６Ｍ］を０℃でテトラ
ヒドロフラン（５ｍｌ）中のアセトンオキシム（１１６ｍｇ）の溶液に滴加した
。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）中の（
２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジンカルボ
ン酸メチル（２３９ｍｇ）［製造例４６参照］の溶液を加えた。混合物を４時間
撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍｌ）を加えた。混合物をジクロ
ロメタンと塩化アンモニウム水溶液との間に分配させ、水性相を分離して、１Ｎ
塩酸水溶液で酸性化して、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機相を分離し
て、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物（２
１１ｍｇ）を得た。粗生成物をそれ以上精製することなく使用した。
【０５５３】 製造例４８ （２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピロリジンカ ルボン酸ベンジル
【０５５４】
【化２１８】
【０５５５】 標題化合物をＬ−プロリンベンジルエステル塩酸塩および塩化４−フルオロベ
ンゼンスルホニルから実施例１と同様の方法によって製造した。粗生成物を、ジ
クロロメタンで溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製
して、（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピロリジ
ンカルボン酸ベンジルを透明な油状物として得た。
【０５５６】
【化２１９】
【０５５７】 旋光度：［α］25 D＝−９３．６２°（ｃ＝０．１、メタノール）。 製造例４９ （２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピロリジンカ ルボン酸
【０５５８】
【化２２０】
【０５５９】 （２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピロリジンカ
ルボン酸ベンジル（１０．０３ｇ）［製造例４８参照］をエタノール（２００ｍ
ｌ）に溶解させて、１０％ｗ／ｗ木炭上パラジウム（２．０ｇ）上で６０ｐｓｉ
（４１４ｋＰａ）で１８時間水素化した。次に反応混合物をアーボセル（ＡＲＢ
ＯＣＥＬ）（商標）濾過助剤のプラグを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ
た。残留物をジクロロメタンと共沸させて、（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフ
ェニル）スルホニル］−２−ピロリジンカルボン酸（５．５０ｇ）を白色固体と
して得た。
【０５６０】
【化２２１】
【０５６１】 旋光度：［α］25 D＝−９２．６２°（ｃ＝０．１ メタノール）。 製造例５０ （２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピロリジンカ ルボキサミド
【０５６２】
【化２２２】
【０５６３】 標題化合物を（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−
ピロリジンカルボン酸［製造例４９参照］から製造例２と同様の方法によって製
造して、（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピロリ
ジンカルボキサミドを油として得た。
【０５６４】
【化２２３】
【０５６５】 製造例５１ （２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピロリジンカ ルボニトリル
【０５６６】
【化２２４】
【０５６７】 標題化合物を（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−
ピロリジンカルボキサミド［製造例５０参照］および塩化オキサリルから製造例
３と同様の方法によって製造した。粗生成物を、ジクロロメタンで溶離するシリ
カゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｓ）−１−［（４
−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピロリジンカルボニトリルを白色固体
として得た。
【０５６８】
【化２２５】
【０５６９】 旋光度：［α］25 D＝−１１８°（ｃ＝０．１、メタノール）。 製造例５２ （Ｚ）−（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ’2− ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキシミドアミド
【０５７０】
【化２２６】
【０５７１】 標題化合物を（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−
ピロリジンカルボニトリル［製造例５１参照］およびヒドロキシルアミン塩酸塩
から製造例４の方法によって製造して、標題化合物を白色固体として得た。
【０５７２】
【化２２７】
【０５７３】 旋光度：［α］25 D＝−１２４．２２°（ｃ＝０．１、メタノール）。 製造例５３ （Ｚ）−（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ’2− ［（２−フェニルアセチル）オキシ］−２−ピロリジンカルボキシミドアミド
【０５７４】
【化２２８】
【０５７５】 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）
中の製造例５２の化合物（２５０ｍｇ）の溶液に加え、続いて塩化フェニルアセ
チル（１２７μｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、混合物を
ジクロロメタンで希釈した。有機相を分離して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ
、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、体積で９０：１０から７０：３０まで
（１０％ずつの増加で）変化するジクロロメタン：酢酸エチルで溶離するシリカ
ゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１８６ｍｇ
）を白色泡沫として得た。
【０５７６】
【化２２９】
【０５７７】 製造例５４ ２−［４−（２−［ベンジルオキシカルボニルアミノ］エトキシ）フェニル］ 酢酸
【０５７８】
【化２３０】
【０５７９】 水酸化ナトリウム（２２２ｍｇ）を、０℃で１，４−ジオキサン：水（体積で
１：１）（２０ｍｌ）中の２−［４−（２−アミノエトキシ）フェニル］酢酸（
３９４ｍｇ）（ＤＥ−Ａ−２２５０４００参照）の溶液に加えた。反応混合物を
２０分間撹拌した後、クロロギ酸ベンジル（３１９ｍｇ）をこの混合物に加えて
、溶液を４時間撹拌した。追加のクロロギ酸ベンジル（７０ｍｇ）を反応混合物
に加えて、これをさらに１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた固
体を水に溶解させ、ジエチルエーテルで洗浄した。水性層を２Ｎ塩酸水溶液で酸
性化して、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、溶媒を減圧下で除去して、２−［４−（２−［ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ］エトキシ）フェニル］酢酸（３７５ｍｇ）を固体として得た。
【０５８０】
【化２３１】
【０５８１】 製造例５５ Ｎ−［２−（４−２−［（（Ｚ）−アミノ［１−（１Ｈ−１，３−ベンズイミ ダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］メチリデンアミノ）オキシ ］−２−オキソエチルフェノキシ）エチル］カルバミン酸ベンジル
【０５８２】
【化２３２】
【０５８３】 ２−［４−（２−［ベンジルオキシカルボニルアミノ］エトキシ）フェニル］
酢酸（３５０ｍｇ）［製造例５４参照］をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解さ
せ、製造例１９の化合物（３２３ｍｇ）を加え、続いて１−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２３０ｍｇ）およびＮ−メチ
ルモルホリン（１３２μｌ）を加えた。反応混合物を５６時間撹拌した後、粗製
混合物を、体積で１００：０から６０：４０まで（１０％づつの増分で）変化す
るヘキサン：酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに
よって精製して、標題化合物（３８４ｍｇ）を油として得た。
【０５８４】
【化２３３】
【０５８５】 製造例５６ Ｎ−（２−［４−（３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル スルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメ チル）フェノキシ］エチル）カルバミン酸ベンジル
【０５８６】
【化２３４】
【０５８７】 標題化合物を製造例５５の化合物およびピリジンから実施例１６と同様の方法
によって製造した。粗生成物を、体積で１００：０から６０：４０まで（１０％
ずつの増加で）変化するヘキサン：酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のカラム
クロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（２−［４−（３−［１−（１Ｈ−
ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２
，４−オキサジアゾール−５−イルメチル）フェノキシ］エチル）カルバミン酸
ベンジルを油状物として得た。
【０５８８】
【化２３５】
【０５８９】 製造例５７ １−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−３−ピロリジニルメタンスルホン酸
【０５９０】
【化２３６】
【０５９１】 １Ｈ−３−ピロリジニルメタンスルホン酸（１．５５ｇ）［Ｌａｂｏｕｔａ、
Ｉｂｒａｈｉｍ Ｍ、外 Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ Ｓｃａｎｄ、Ｓｅｒ Ｂ、（１
９８２）、Ｂ３６（１０）、６６９−７４］をジオキサン（２０ｍｌ）に溶解さ
せ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）を加え、続いてクロロギ酸ベンジ
ル（１．６２ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、溶媒を減
圧下で除去し、残留物をジクロロメタンと水との間に分配させた。水性相を分離
して、濃塩酸水溶液で酸性化した後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を
硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、１−［（ベンジルオ
キシ）カルボニル］−３−ピロリジニルメタンスルホン酸（２．２０ｇ）をガム
状物として得た。
【０５９２】
【化２３７】
【０５９３】 製造例５８ ３−（クロロスルホニルメチル）−１−ピロリジンカルボン酸ベンジル
【０５９４】
【化２３８】
【０５９５】 塩化チオニル（５ｍｌ）をジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の１−［（ベ
ンジルオキシ）カルボニル］−３−ピロリジニルメタンスルホン酸（６００ｍｇ
）［製造例５７］の溶液に加えた。反応混合物を２０分間加熱して還流させた後
、冷却した混合物を蒸発乾固させた。残留物を酢酸エチルと水との間に分配させ
た。有機相を分離して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し
て、３−（クロロスルホニルメチル）−１−ピロリジンカルボン酸ベンジル（５
６０ｍｇ）を油状物として得た。
【０５９６】
【化２３９】
【０５９７】 製造例５９ ３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジンカルボン酸ベンジル
【０５９８】
【化２４０】
【０５９９】 クロロギ酸ベンジル（７．８８ｍｌ）を、氷冷したジクロロメタン（３００ｍ
ｌ）中の３−ヒドロキシメチルピペリジン（５．７６ｇ）およびエチルジイソプ
ロピルアミン（９．５８ｍｌ）の溶液に１０分かけて加えた。反応混合物を室温
まで温めて、１時間撹拌した。その後反応物をジクロロメタン（５００ｍｌ）で
希釈し、１Ｎ塩酸水溶液（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、蒸発させて、３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジンカルボン酸ベンジ
ルを油状物（１２．４ｇ）として得た。
【０６００】
【化２４１】
【０６０１】 製造例６０ ３−（ブロモメチル）−１−ピペリジンカルボン酸ベンジル
【０６０２】
【化２４２】
【０６０３】 標題化合物を３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジンカルボン酸ベンジル
［製造例５９］および四臭化炭素から製造例９の方法によって製造した。粗生成
物を、体積で０：１００から８０：２０まで１０％ずつの増加で変化する：酢酸
エチル：ヘキサンの溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ
ーによって精製して、３−（ブロモメチル）−１−ピペリジンカルボン酸ベンジ
ルを油状物として得た。
【０６０４】
【化２４３】
【０６０５】 製造例６１ １−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−３−ピペリジルメタンスルホン酸
【０６０６】
【化２４４】
【０６０７】 水（２５ｍｌ）中の亜硫酸ナトリウム（１２．６ｇ）を、撹拌したジオキサン
（２５ｍｌ）中の３−（ブロモメチル）−１−ピペリジンカルボン酸ベンジル（
７．８ｇ）［製造例６０］の溶液に加えた。反応混合物を１８時間還流温度で撹
拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルと水との間に分配させた
。水溶液を分離して、２Ｎ塩酸水溶液で酸性化した。次に生成物を酢酸エチルで
抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、１−［（ベ
ンジルオキシ）カルボニル］−３−ピペリジルメタンスルホン酸を吸湿性固体（
４．５ｇ）として得た。
【０６０８】
【化２４５】
【０６０９】 製造例６２ ３−［（クロロスルホニル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸ベンジル
【０６１０】
【化２４６】
【０６１１】 標題化合物を１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−３−ピペリジルメタン
スルホン酸［製造例６１参照］および塩化チオニルから製造例５８の方法によっ
て製造して、３−［（クロロスルホニル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸
ベンジルを油状物として得た。
【０６１２】
【化２４７】
【０６１３】 製造例６３ １−（ブロモメチル）シクロペンタン
【０６１４】
【化２４８】
【０６１５】 標題化合物をシクロペンチルメタノールおよび四臭化炭素から製造例９の方法
によって製造した。粗生成物を分別蒸留、沸点８０℃／３０ｍｍＨｇ、によって
精製して、１−（ブロモメチル）シクロペンタンを無色油状物として得た。
【０６１６】 製造例６４ シクロペンチルメタンスルホン酸ナトリウム
【０６１７】
【化２４９】
【０６１８】 標題化合物を１−（ブロモメチル）シクロペンタン［製造例６３］および亜硫
酸ナトリウムから製造例６１の方法によって製造した。粗生成物を水からの再結
晶によって精製して、シクロペンチルメタンスルホン酸ナトリウムを白色固体と
して得た。
【０６１９】
【化２５０】
【０６２０】 製造例６５ 塩化シクロペンチルメタンスルホニル
【０６２１】
【化２５１】
【０６２２】 標題化合物をシクロペンチルメタンスルホン酸ナトリウム［製造例６４］およ
び塩化チオニルから製造例５８の方法によって製造して、塩化シクロペンチルメ
タンスルホニルを固体として得た。
【０６２３】
【化２５２】
【０６２４】 製造例６６ １−（ブロモメチル）シクロヘプタン
【０６２５】
【化２５３】
【０６２６】 標題化合物をシクロヘプチルメタノールおよび四臭化炭素から製造例９の方法
によって製造した。粗生成物を分別蒸留、沸点１１５℃−１２０℃／３０ｍｍＨ
ｇ、によって精製して、１−（ブロモメチル）シクロヘプタンを油状物として得
た。
【０６２７】
【化２５４】
【０６２８】 製造例６７ シクロヘプチルメタンスルホン酸ナトリウム
【０６２９】
【化２５５】
【０６３０】 標題化合物を１−（ブロモメチル）シクロヘプタン［製造例６６］および亜硫
酸ナトリウムから製造例６１の方法によって製造した。粗生成物を水からの再結
晶によって精製して、シクロヘプチルメタンスルホン酸ナトリウムを白色固体と
して得た。
【０６３１】
【化２５６】
【０６３２】 製造例６８ 塩化シクロヘプチルメタンスルホニル
【０６３３】
【化２５７】
【０６３４】 標題化合物をシクロヘプチルメタンスルホン酸ナトリウム［製造例６７］およ
び塩化チオニルから製造例５８の方法によって製造して、塩化シクロヘプチルメ
タンスルホニルを無色油状物として得た。
【０６３５】
【化２５８】
【０６３６】 製造例６９ （Ｚ）−（２Ｓ）−１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−Ｎ’2− ［３−（ジメチルアミノ）プロパノイル］オキシ−２−ピペリジンカルボキシミ ドアミド
【０６３７】
【化２５９】
【０６３８】 標題化合物を（Ｚ）−（２Ｓ）−１−［シクロヘキシルメチルスルホニル］−
Ｎ’2−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボキシミドアミド［製造例２８参照］ 、３−（ジメチルアミノ）プロパン酸［Ｐａｐａｐｏｕｌｏｓ、外、ＷＯ９６１
９９９８Ａ１］、Ｎ−メチルモルホリン、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
から製造例５の方法によって製造して、（Ｚ）−（２Ｓ）−１−［（シクロヘキ
シルメチル）スルホニル］−Ｎ’2−［３−（ジメチルアミノ）プロパノイル］ オキシ−２−ピペリジンカルボキシミドアミドを油状物として得た。
【０６３９】
【化２６０】
【０６４０】 製造例７０ （Ｚ）−（２Ｓ）−１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−Ｎ’2− （ホルミルオキシ）−２−ピペリジンカルボキシミドアミド
【０６４１】
【化２６１】
【０６４２】 標題化合物を（Ｚ）−（２Ｓ）−１−［シクロヘキシルメチルスルホニル］−
Ｎ’2−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボキシミドアミド［製造例２８参照］ 、ギ酸、Ｎ−メチルモルホリン、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物および１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩から製造
例５と同様の方法によって製造して、（Ｚ）−（２Ｓ）−１−［（シクロヘキシ
ルメチル）スルホニル］−Ｎ’2−（ホルミルオキシ）−２−ピペリジンカルボ キシミドアミドを無色油状物として得た。
【０６４３】
【化２６２】
【０６４４】 製造例７１ （Ｚ）−（２Ｓ）−Ｎ’2−（アセチルオキシ）−１−［（シクロヘキシルメ チル）スルホニル］−２−ピペリジンカルボキシミドアミド
【０６４５】
【化２６３】
【０６４６】 標題化合物を（Ｚ）−（２Ｓ）−１−［シクロヘキシルメチルスルホニル］−
Ｎ’2−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボキシミドアミド［製造例２８参照］ 、酢酸、Ｎ−メチルモルホリン、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物および１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩から製造
例５と同様の方法によって製造して、（Ｚ）−（２Ｓ）−Ｎ’2−（アセチルオ キシ）−１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−２−ピペリジンカルボ
キシミドアミドを無色油状物として得た。
【０６４７】
【化２６４】
【０６４８】 製造例７２ （２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジルカ ルボニトリル
【０６４９】
【化２６５】
【０６５０】 標題化合物を（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−
ピペリジンカルボキサミド［製造例４０参照］および塩化オキサリルから製造例
３と同様の方法によって製造した。粗生成物をシリカのパッドを通して濾過し、
ジクロロメタンで溶離して、（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホ
ニル］−２−ピペリジルカルボニトリルを油状物として得た。
【０６５１】
【化２６６】
【０６５２】 旋光度：［α］25 D＝−１１１．４０°（ｃ＝０．１、メタノール）。 製造例７３ （Ｚ）−（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ’1− ヒドロキシ−２−ピペリジルカルボキシミドアミド
【０６５３】
【化２６７】
【０６５４】 標題化合物を（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−
ピペリジルカルボニトリル［製造例７２参照］およびヒドロキシルアミンから製
造例４と同様の方法によって製造して、（Ｚ）−（２Ｓ）−１−［（４−フルオ
ロフェニル）スルホニル］−Ｎ’1−ヒドロキシ−２−ピペリジルカルボキシミ ドアミドを油状物として得た。
【０６５５】
【化２６８】
【０６５６】 製造例７４ （Ｚ）−（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ’1− ［（２−フェニルアセチル）オキシ］−２−ピペリジルカルボキシミドアミド
【０６５７】
【化２６９】
【０６５８】 標題化合物を（Ｚ）−（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル
］−Ｎ’1−ヒドロキシ−２−ピペリジルカルボキシミドアミド［製造例７３参 照］および塩化フェニルアセチルから製造例５３と同様の方法によって製造して
、（Ｚ）−（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ’1− ［（２−フェニルアセチル）オキシ］−２−ピペリジルカルボキシミドアミドを
得た。このものを単離することなく直接使用した。
【０６５９】 製造例７５ （Ｚ）−（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ’1− （２−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］アセチルオキシ）−２−ピペリ ジルカルボキシミドアミド
【０６６０】
【化２７０】
【０６６１】 標題化合物を（Ｚ）−（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル
］−Ｎ’1−ヒドロキシ−２−ピペリジルカルボキシミドアミド［製造例７３参 照］、４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ酢酸、Ｎ−メチルモルホリン、ヒド
ロキシベンゾトリアゾール水和物、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）
−３−エチルカルボジイミド塩酸塩から製造例５と同様の方法によって製造して
、（Ｚ）−（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ’1− （２−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］アセチルオキシ）−２−ピペリ
ジルカルボキシミドアミドを白色固体として得た。
【０６６２】
【化２７１】
【０６６３】 製造例７６ （Ｚ）−（２Ｓ）−Ｎ’1−（ベンゾイルオキシ）−１−［（４−フルオロフ ェニル）スルホニル］−２−ピペリジルカルボキシミドアミド
【０６６４】
【化２７２】
【０６６５】 標題化合物を（Ｚ）−（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル
］−Ｎ’1−ヒドロキシ−２−ピペリジルカルボキシミドアミド［製造例７３参 照］、安息香酸、Ｎ−メチルモルホリン、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
から製造例５と同様の方法によって製造して、（Ｚ）−（２Ｓ）−Ｎ’1−（ベ ンゾイルオキシ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリ
ジルカルボキシミドアミドを白色固体として得た。
【０６６６】
【化２７３】
【０６６７】 製造例７７ （２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ’1−（２−フ ェニルアセチル）−２−ピペリジルカルボヒドラジド
【０６６８】
【化２７４】
【０６６９】 標題化合物を（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−
ピペリジンカルボン酸［製造例３８参照］、フェニル酢酸ヒドラジド、Ｎ−メチ
ルモルホリン、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物および１−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩から製造例３９と同様の方
法によって製造して、（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］
−Ｎ’1−（２−フェニルアセチル）−２−ピペリジルカルボヒドラジドを白色 泡沫として得た。
【０６７０】
【化２７５】
【０６７１】 製造例７８ （２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ’1−（３−フ ェニルプロパノイル）−２−ピペリジルカルボヒドラジド
【０６７２】
【化２７６】
【０６７３】 標題化合物を（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−
ピペリジンカルボン酸［製造例３８参照］、３−フェニルプロパノヒドラジド、
Ｎ−メチルモルホリン、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物および１−（３−
ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩から製造例３９と
同様の方法によって製造して、（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スル
ホニル］−Ｎ’1−（３−フェニルプロパノイル）−２−ピペリジルカルボヒド ラジドを無色ガム状物として得た。
【０６７４】
【化２７７】
【０６７５】 製造例７９ （２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−（２Ｈ−１， ２，３，４−テトラゾール−５−イル）ピペリジン
【０６７６】
【化２７８】
【０６７７】 トリメチルシリルアジド（０．６６ｍｌ）およびジブチルスズオキシド（６２
ｍｇ）を、トルエン（１０ｍｌ）中の（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル
）スルホニル］−２−ピペリジルカルボニトリル（６７０ｍｇ）［製造例７２参
照］の溶液に加えた。反応混合物を加熱して還流させて、１８時間撹拌した後、
冷却した反応混合物を、体積で１００：０から９８：２まで変化するジクロロメ
タン：メタノール、続いて体積で９８：１．９８：０．０２から９５：４．９５
：０．０５まで変化するジクロロメタン：メタノール：酢酸、の溶媒勾配で溶離
するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有
する分画を減圧下で蒸発させて、残留物をジエチルエーテルと飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液との間に分配させた。水性層を分離して、濃塩酸水溶液で酸性化し、生
成物をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下
で除去して、（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−（
２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ピペリジン（７３５ｍｇ）を
白色泡沫として得た。
【０６７８】
【化２７９】
【０６７９】 旋光度：［α］25 D＝−４３．４６°（ｃ＝０．１、メタノール）。 製造例８０ （２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ2−（２−ヒド ロキシプロピル）−２−ピペリジンカルボキサミド
【０６８０】
【化２８０】
【０６８１】 ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２９７ｍｇ）、（３−ジメチルアミノ
プロピル）−３−エチルカルボジイミド（４２１ｍｇ）およびＮ−メチルモルホ
リン（２４１ｍｌ）を（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］
−２−ピペリジンカルボン酸（５７５ｍｇ）［製造例３８参照］の溶液に加えた
。反応混合物を１５分間撹拌した後、２−アミノプロパノール（１７０ｍｌ）を
加えて、室温で撹拌を１８時間続けた。次に混合物を酢酸エチルで希釈し、２Ｍ
塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄した。有機相を分離し、硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、（２Ｓ）−１−［（４
−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ2−（２−ヒドロキシプロピル）−２− ピペリジンカルボキサミド（５５５ｍｇ）を油として得た。
【０６８２】
【化２８１】
【０６８３】 製造例８１ （２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ2−（２−オキ ソプロピル）−２−ピペリジンカルボキサミド
【０６８４】
【化２８２】
【０６８５】 デス−マーチン試薬（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ ｒｅａｇｅｎｔ）（８１４ｍ
ｇ）を、撹拌したジクロロメタン（２０ｍｌ）中の（２Ｓ）−１−［（４−フル
オロフェニル）スルホニル］−Ｎ2−（２−ヒドロキシプロピル）−２−ピペリ ジンカルボキサミド（５４８ｍｇ）［製造例８０参照］およびトリエチルアミン
（０．８９ｍｌ）の溶液に加えた。反応混合物を１時間撹拌した後、混合物を塩
基性アルミナのパッドを通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄して、（２Ｓ）−
１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ2−（２−オキソプロピル） −２−ピペリジンカルボキサミド（３００ｍｇ）を得た。
【０６８６】 製造例８２ Ｎ’1−［（（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２− ピペリジルカルボニル）オキシ］エタンイミドアミド
【０６８７】
【化２８３】
【０６８８】 標題化合物を（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−
ピペリジンカルボン酸［製造例３８参照］、Ｎ’1−ヒドロキシエタンイミドア ミド［Ｌａ Ｍａｎｎａ、外、Ｔｈｅｏｃｈｅｍ（１９９０）、６９、１６１−
６８］、Ｎ−メチルモルホリン、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物および１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩から製造
例３９と同様の方法によって製造して、Ｎ’1−［（（２Ｓ）−１−［（４−フ ルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペリジルカルボニル）オキシ］エタンイ
ミドアミドを無色ガム状物として得た。
【０６８９】
【化２８４】
【０６９０】 製造例８３ Ｎ2−シクロヘキシリデン−５−（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル） スルホニル］−２−ピペリジル−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン
【０６９１】
【化２８５】
【０６９２】 トシック酸（Ｔｏｓｉｃ ａｃｉｄ）（２．０ｍｇ）を、トルエン（２０ｍｌ
）中の５−（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ピペ
リジル−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（２４５ｍｇ）［実施例３
２参照］およびシクロヘキサノン（１５５ｍｌ）の溶液に加えた。反応混合物に
ディーン−スターク（ｄｅａｎ−ｓｔａｒｋ）管を取り付けて、２２時間加熱し
て還流させた後、混合物を減圧下で蒸発させて体積を減少させ、直接実施例４８
に使用した。
【０６９３】 製造例８４ Ｎ−２−［（（Ｚ）−アミノ［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２− イルスルホニル）−２−ピペリジル］メチリデンアミノ）オキシ］−２−オキソ エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０６９４】
【化２８６】
【０６９５】 標題化合物を（Ｚ）−１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスル
ホニル）−Ｎ’2−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボキシミドアミド［製造例 １９参照］、４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ酢酸、Ｎ−メチルモルホリン
、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物および１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩から製造例５と同様の方法によって製造
して、Ｎ−２−［（（Ｚ）−アミノ［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−
２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］メチリデンアミノ）オキシ］−２−オ
キソエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを油状物として得た。
【０６９６】
【化２８７】
【０６９７】 製造例８５ Ｎ−（３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル） −２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメチル）カルバ ミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０６９８】
【化２８８】
【０６９９】 標題化合物をＮ−２−［（（Ｚ）−アミノ［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダ
ゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペリジル］メチリデンアミノ）オキシ］
−２−オキソエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル［製造例８４参照］およびピ
リジンから実施例１６の方法によって製造した。粗生成物を、体積で７０：３０
のヘキサン：酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに
よって精製して、Ｎ−（３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イ
ルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル
メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを油状物として得た。
【０７００】
【化２８９】
【０７０１】 製造例８６ ３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２− ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメチルアミン
【０７０２】
【化２９０】
【０７０３】 Ｎ−（３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）
−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメチル）カルバ
ミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８８ｇ）［製造例８５参照］をジオキサン（２０
ｍｌ）に溶解させて、０℃まで冷却した。次に塩化水素ガスを１０分間通して泡
立たせた。その後反応混合物を室温で１時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し
て、３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２
−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメチルアミン（０．
６７ｇ）を塩酸塩として白色固体として得た。
【０７０４】
【化２９１】
【０７０５】 製造例８７ ５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−チオール
【０７０６】
【化２９２】
【０７０７】 二酸化白金（５．７ｇ）を、エタノール（３００ｍｌ）中、５０ｐｓｉで３０
分間水素化した後、４−ブロモ−２−ニトロアニリン（１５．０ｇ）を加え、溶
液を５０ｐｓｉでさらに３時間水素化した。次に混合物をアーボセル（Ａｒｂｏ
ｃｅｌ）のプラグを通して濾過し、このエタノール溶液を水（５０ｍｌ）中の水
酸化カリウム（５．８ｇ）および二硫化炭素（１７．５１ｍｌ）の溶液に加えた
。次に反応混合物を８５℃で２時間還流させた後、冷却した反応混合物を水で希
釈し、２Ｍ塩酸水溶液で酸性化した。緑色の固体が形成され、これを濾過して取
り、水で洗浄した。固体を酢酸エチルに溶解させて、２Ｍ塩酸水溶液で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。次
に濾過母液を酢酸エチルで抽出し、有機相を２Ｍ塩酸水溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、さらに粗生成物を得た。合わ
せた粗生成物を、体積で７０：３０から０：１００まで１０％ずつの増加で変化
するヘキサン：酢酸エチルの溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のカラムクロマト
グラフィーによって精製して、５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−
２−チオール（５．６４ｇ）を白色固体として得た。
【０７０８】
【化２９３】
【０７０９】 製造例８８ 塩化５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−スルホニル
【０７１０】
【化２９４】
【０７１１】 塩素ガスを０℃で８分間、２０％氷酢酸（１００ｍｌ）中の５−ブロモ−１Ｈ
−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−チオール（４．９８ｇ）［製造例８７参照］
の溶液中に通して泡立たせた。形成された沈殿を迅速に濾過し、固体を氷冷水で
洗浄して、塩化５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−スルホニル
を固体として得て、このものを直接実施例５４および５５に使用した。
【０７１２】 製造例８９ ４−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅ ｒｔ−ブチル
【０７１３】
【化２９５】
【０７１４】 ３−ブロモプロピオン酸エチル（１．６７ｍｌ）をアセトニトリル（３０ｍｌ
）中の１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４３ｇ）および炭酸カ
リウム（２．１６ｇ）の懸濁液に加えた。反応混合物を室温で５６時間撹拌した
後、溶媒を減圧下で除去して、残留物をジクロロメタンと水との間に分配させた
。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、
４−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチル（２．４４ｇ）を油状物として得た。
【０７１５】
【化２９６】
【０７１６】 製造例９０ ３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジノ］プロパン酸
【０７１７】
【化２９７】
【０７１８】 １Ｎ水酸化リチウム水溶液（１５．６ｍｌ）をエタノール（９５ｍｌ）中の４
−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ
−ブチル（２．２３ｇ）［製造例８９参照］の溶液に加えた。反応混合物を室温
で１８時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、１：１、アセト
ニトリル：水で溶離する逆相ＭＣｌゲル上のカラムクロマトグラフィーによって
精製し、そしてさらに、水、次に１０％アンモニアで溶離するドウェックス（Ｄ
ｏｗｅｘ）５０Ｗ−Ｘ８−１００イオン交換樹脂上で精製して、３−［４−（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジノ］プロパン酸（１．３３ｇ）を白色固
体として得た。
【０７１９】
【化２９８】
【０７２０】 製造例９１ ４−（３−［（（Ｚ）−アミノ（２Ｓ）−１−［（シクロヘキシルメチル）ス ルホニル］−２−ピペリジルメチリデン）アミノ］オキシ−３−オキソプロピル ）−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０７２１】
【化２９９】
【０７２２】 標題化合物を（Ｚ）−（２Ｓ）−１−［シクロヘキシルメチルスルホニル］−
Ｎ’2−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボキシミドアミド［製造例２８参照］ および３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジノ］プロパン酸［
製造例９０参照］から製造例５と同様の方法によって製造して、４−（３−［（
（Ｚ）−アミノ（２Ｓ）−１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−２−
ピペリジルメチリデン）アミノ］オキシ−３−オキソプロピル）−１−ピペラジ
ンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを褐色油状物として得た。
【０７２３】
【化３００】
【０７２４】 製造例９２ ２−（１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−ピペリジルオキシ）酢酸
【０７２５】
【化３０１】
【０７２６】 トリフルオロ酢酸（２５ｍｌ）を０℃でジクロロメタン（５０ｍｌ）中の４−
［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエトキシ］−１−ピペリジンカルボ
ン酸ベンジル（５．９０ｇ）［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ、（１９９２）、３５（２
３）、４４０５］の溶液に加えた。次に反応混合物を室温で２時間撹拌し、その
後溶媒を減圧下で除去して、残留物を水と酢酸エチルとの間に分配させた。有機
相を分離して、２Ｎ塩酸水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、溶媒を減圧下で除去して、２−（１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］
−４−ピペリジルオキシ）酢酸（５．１３ｇ）を透明な油として得た。
【０７２７】
【化３０２】
【０７２８】 製造例９３ （Ｚ）−（２Ｓ）−２−［アミノ（［２−（１−［（ベンジルオキシ）カルボ ニル］−４−ピペリジルオキシ）アセチル］オキシイミノ）メチル］−１−ピペ リジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０７２９】
【化３０３】
【０７３０】 標題化合物を（Ｚ）−（２Ｓ）−２−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］
−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［製造例４参照］および２−（１
−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−ピペリジルオキシ）酢酸［製造例９
２参照］から製造例５と同様の方法によって製造して、（Ｚ）−（２Ｓ）−２−
［アミノ（［２−（１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−ピペリジルオ
キシ）アセチル］オキシイミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ
−ブチルを褐色油状物として得た。
【０７３１】
【化３０４】
【０７３２】 製造例９４ （２Ｓ）−２−｛５−［（１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−ピペ リジルオキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１−ピ ペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０７３３】
【化３０５】
【０７３４】 標題化合物を（Ｚ）−（２Ｓ）−２−［アミノ（［２−（１−［（ベンジルオ
キシ）カルボニル］−４−ピペリジルオキシ）アセチル］オキシイミノ）メチル
］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［製造例９３参照］およびピリ
ジンから製造例１３と同様の方法によって製造した。粗生成物を、体積で８０：
２０から５０：５０まで５％ずつの増加で変化するヘキサン：酢酸エチルの溶媒
勾配で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、（
２Ｓ）−２−｛５−［（１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−ピペリジ
ルオキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１−ピペリ
ジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０７３５】
【化３０６】
【０７３６】 製造例９５ ４−（３−［（２Ｓ）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール− ５−イルメトキシ）−１−ピペリジンカルボン酸ベンジル
【０７３７】
【化３０７】
【０７３８】 トリフルオロ酢酸（２５ｍｌ）を０℃でジクロロメタン（２５ｍｌ）中の（２
Ｓ）−２−｛５−［（１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−ピペリジル
オキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１−ピペリジ
ンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７３ｇ）［製造例９４参照］の溶液に加え
た。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢
酸エチルと水との間に分配させた。有機相を分離して、２Ｎ塩酸水溶液およびブ
ラインで洗浄した後、合わせた水性層を飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、生成
物を酢酸エチルで再抽出した。次に有機相を分離して、硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、溶媒を減圧下で除去して、４−（３−［（２Ｓ）−２−ピペリジル］−
１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメトキシ）−１−ピペリジンカルボン
酸ベンジル（１．３３ｇ）を褐色油状物として得た。
【０７３９】
【化３０８】
【０７４０】 製造例９６ ４−（３−［（２Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルス ルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメト キシ）−１−ピペリジンカルボン酸ベンジル
【０７４１】
【化３０９】
【０７４２】 標題化合物を４−（３−［（２Ｓ）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサ
ジアゾール−５−イルメトキシ）−１−ピペリジンカルボン酸ベンジル［製造例
９５参照］および塩化１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−スルホニル［製造
例８参照］から実施例１と同様の方法によって製造した。粗生成物を、体積で８
０：２０から０：１００まで５％ずつの増加で変化するヘキサン：酢酸エチルの
溶媒勾配で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して
、４−（３−［（２Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルス
ルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメト
キシ）−１−ピペリジンカルボン酸ベンジルを透明な油状物として得た。
【０７４３】
【化３１０】
【０７４４】 製造例９７ （Ｚ）−（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ’2− ［（２−ピラジニルカルボニル）オキシ］−２−ピペリジンカルボキシミドアミ ド
【０７４５】
【化３１１】
【０７４６】 標題化合物を（Ｚ）−（１Ｓ）−２−［（４−フルオロフェニル）スルホニル
］−Ｎ’1−ヒドロキシ−２−ピペリジルカルボキシミドアミド［製造例７３参 照］、２−ピラジンカルボン酸、Ｎ−メチルモルホリン、ヒドロキシベンゾトリ
アゾール水和物、ジメチルアミノピリジンおよび１−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩から製造例５と同様の方法によって製
造して、（Ｚ）−（２Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ
’2−［（２−ピラジニルカルボニル）オキシ］−２−ピペリジンカルボキシミ ドアミドを白色固体として得た。
【０７４７】
【化３１２】
【０７４８】 製造例９８ ５−［（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−イソインドリル） メチル］−２−フロ酸
【０７４９】
【化３１３】
【０７５０】 ２−フロ酸（１０．０ｇ）を冷濃硫酸（５０ｍｌ）に溶解させた。次に混合物
をＮ−ヒドロキシメチルフタルイミド（１２．０ｇ）に加えて、反応混合物を室
温に１８時間放置した。その後混合物を氷中に注ぎ、生成物をジクロロメタンで
抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を
ジエチルエーテルで研和し、メタノールから再結晶させて、５−［（１，３−ジ
オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−イソインドリル）メチル］−２−フロ酸
（９．７０ｇ）を褐色固体として得た。
【０７５１】 元素分析：実測値Ｃ，５９．４８；Ｈ，３．７２；Ｎ，５．０３； Ｃ14Ｈ9ＮＯ5．０．５Ｈ2Ｏの理論値 Ｃ，６０．００；Ｈ，３．６０；Ｎ，５．０４％。
【０７５２】 製造例９９ （Ｚ）−（２Ｓ）−１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−Ｎ’2− ［（５−［（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−イソインドリル ）メチル］−２−フリルカルボニル）オキシ］−２−ピペリジンカルボキシミド アミド
【０７５３】
【化３１４】
【０７５４】 標題化合物を（Ｚ）−（２Ｓ）−１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル
］−Ｎ’2−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボキシミドアミド［製造例２８参 照］および５−［（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−イソイン
ドリル）メチル］−２−フロ酸［製造例９８参照］から製造例５と同様の方法に
よって製造して、（Ｚ）−（２Ｓ）−１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニ
ル］−Ｎ’2−［（５−［（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２− イソインドリル）メチル］−２−フリルカルボニル）オキシ］−２−ピペリジン
カルボキシミドアミドを黄色油状物として得た。
【０７５５】
【化３１５】
【０７５６】 製造例１００ ２−［５−（３−（２Ｓ）−１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］− ２−ピペリジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−フリル］メ チル−１，３−イソインドリンジオン
【０７５７】
【化３１６】
【０７５８】 （Ｚ）−（２Ｓ）−１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−Ｎ’2− ［（５−［（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−イソインドリル
）メチル］−２−フリルカルボニル）オキシ］−２−ピペリジンカルボキシミド
アミド（１５４ｍｇ）（製造例９９参照）をトルエン（４ｍｌ）に溶解させて、
１８時間加熱して還流させた。トルエンを減圧下で除去し、粗生成物を、体積で
２：１のヘキサン：酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフ
ィーによって精製して、２−［５−（３−（２Ｓ）−１−［（シクロヘキシルメ
チル）スルホニル］−２−ピペリジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イ
ル）−２−フリル］メチル−１，３−イソインドリンジオン（６２ｍｇ）を油状
物として得た。
【０７５９】
【化３１７】
【０７６０】 製造例１０１ （２Ｓ）−２−［（Ｚ，５Ｒ）−１−アミノ−４，７−ジオキソ−５，９−ジ フェニル−３，８−ジオキサ−２，６−ジアザ−１−ノネン−１−イル］−１− ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０７６１】
【化３１８】
【０７６２】 標題化合物を（Ｚ）−（２Ｓ）−２−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］
−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［製造例４参照］および（２Ｒ）
−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−フェニルエタン酸か
ら製造例５と同様の方法によって製造して、（２Ｓ）−２−［（Ｚ，５Ｒ）−１
−アミノ−４，７−ジオキソ−５，９−ジフェニル−３，８−ジオキサ−２，６
−ジアザ−１−ノネン−１−イル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ルを油状物として得た。
【０７６３】
【化３１９】
【０７６４】 製造例１０２ （２Ｓ）−２−｛５−［（Ｒ）−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ ｝（フェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１−ピ ペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０７６５】
【化３２０】
【０７６６】 標題化合物を（２Ｓ）−２−［（Ｚ，５Ｒ）−１−アミノ−４，７−ジオキソ
−５，９−ジフェニル−３，８−ジオキサ−２，６−ジアザ−１−ノネン−１−
イル］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［製造例１０１参照］およ
びピリジンから製造例６と同様の方法によって製造して、（２Ｓ）−２−｛５−
［（Ｒ）−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝（フェニル）メチル］
−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチルを油状物として得た。
【０７６７】
【化３２１】
【０７６８】 製造例１０３ （Ｒ）−フェニル｛３−［（２Ｓ）−ピペリジル］−１，２，４−オキサジア ゾール−５−イル｝メチルカルバミン酸ベンジル塩酸塩
【０７６９】
【化３２２】
【０７７０】 標題化合物を（２Ｓ）−２−｛５−［（Ｒ）−｛［（ベンジルオキシ）カルボ
ニル］アミノ｝（フェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イ
ル｝−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［製造例１０２参照］および
無水塩化水素ガスから製造例７と同様の方法によって製造して、（Ｒ）−フェニ
ル｛３−［（２Ｓ）−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル
｝メチルカルバミン酸ベンジル塩酸塩を泡沫として得た。
【０７７１】
【化３２３】
【０７７２】 製造例１０４ （Ｎ）−［（１Ｓ）−２−｛［（（Ｚ）−アミノ｛（２Ｓ）−１−［（シクロ ヘキシルメチル）スルホニル］ピペリジル｝メチリデン）アミノ］オキシ｝−２ −オキソ−１−フェニルエチル］カルバミン酸ベンジル
【０７７３】
【化３２４】
【０７７４】 標題化合物を（Ｚ）−（２Ｓ）−１−［シクロヘキシルメチルスルホニル］−
Ｎ’2−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボキシミドアミド［製造例２８参照］ および（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−フェ
ニルエタン酸から製造例５と同様の方法によって製造して、（Ｎ）−［（１Ｓ）
−２−｛［（（Ｚ）−アミノ｛（２Ｓ）−１−［（シクロヘキシルメチル）スル
ホニル］ピペリジル｝メチリデン）アミノ］オキシ｝−２−オキソ−１−フェニ
ルエチル］カルバミン酸ベンジルを油状物として得た。
【０７７５】
【化３２５】
【０７７６】 製造例１０５ １−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−Ｎ’2−［ （２−ピリミジニルカルボニル）オキシ］−２−ピペリジンカルボキシミドアミ ド
【０７７７】
【化３２６】
【０７７８】 標題化合物を（Ｚ）−１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスル
ホニル）−Ｎ’2−ヒドロキシ−２−ピペリジンカルボキシミドアミド［製造例 １９参照］およびピリミジン−２−カルボン酸［Ｃｈｅｍ．Ｉｎｄ．（Ｌｏｎｄ
ｏｎ）、１９５４、７８６参照］から製造例２０と同様の方法によって製造して
、１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−Ｎ’2−［ （２−ピリミジニルカルボニル）オキシ］−２−ピペリジンカルボキシミドアミ
ドをガム状物として得た。標題化合物を直接実施例６５に使用した。
【０７７９】 特許請求されるであろうものが以下のとおりであることは、認められるであろ
う： （ｉ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物； （ii）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の製造
方法； （iii）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、な らびに薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤またはキャリヤーより成る医薬組成物
； （iv）薬剤として使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容でき
る塩、溶媒和物または組成物； （ｖ）ニューロン変性の治療用の薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物またはそ
の薬学的に許容できる塩、溶媒和物または組成物の使用； （vi）ニューロン再生および伸長の促進用の薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合
物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物または組成物の使用； （vii）神経変性疾患のような神経学的疾患または障害の治療用の薬剤の製造の ための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物または組成
物の使用； （viii）神経学的疾患または障害が、老年性痴呆（アルツハイマー病）およびそ
の他の痴呆、筋萎縮性側索硬化症およびその他の形の運動ニューロン疾患、パー
キンソン病、ハンチントン病、発作に関連する神経学的欠損、中枢または末梢神
経系に影響を与える全ての形態の変性疾患（例えば小脳−脳幹萎縮、進行性運動
失調症候群）、全ての形態の筋ジストロフィー、進行性筋萎縮、進行性球筋萎縮
、中枢または末梢神経系（例えば脊髄）への身体的または外傷性損傷、ヘルニア
様断裂性または脱出性椎間板症候群、頚部脊椎症、神経叢障害、胸郭出口症候群
、全ての形態の末梢神経障害（糖尿病性および非糖尿病性の両方）、三叉神経痛
、舌咽神経痛、ベル麻痺、中枢または末梢神経系の損傷を引き起こす全ての形の
自己免疫関連疾患（例えば多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン−バレー症候群
）、エイズ関連の神経系疾患、ダプソンチック（ｄａｐｓｏｎｅ ｔｉｃｋｓ）
、視神経の眼球および眼球後障害（例えば網膜症および眼球後視神経炎）、耳鳴
などの聴覚障害、およびプリオン病から成る群より選択される、（vii）に記載 したとおりの使用； （ix）神経学的疾患または障害が、老年性痴呆（アルツハイマー病）または別の
痴呆、筋萎縮性側索硬化症または別の形態の運動ニューロン疾患、パーキンソン
病、ハンチントン病、発作に関連する神経学的欠損、中枢または末梢神経系（例
えば脊髄）への身体的または外傷性損傷、末梢神経障害（糖尿病性または非糖尿
病性）、多発性硬化症または耳鳴などの聴覚障害である、（viii）に記載したと
おりの使用； （ｘ）ニューロン変性を治療するためのヒトの治療法であって、上記のヒトを有
効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物または組成
物で治療することより成る方法； （xi）ニューロン再生および伸長を促進するためのヒトの治療法であって、上記
のヒトを有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物
または組成物で治療することより成る方法； （xii）神経変性疾患のような神経学的疾患または障害を治療するためのヒトの 治療法であって、上記のヒトを有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許
容できる塩、溶媒和物または組成物で治療することより成る方法； （xiii）神経学的疾患または障害が、老年性痴呆（アルツハイマー病）およびそ
の他の痴呆、筋萎縮性側索硬化症およびその他の形態の運動ニューロン疾患、パ
ーキンソン病、ハンチントン病、発作に関連する神経学的欠損、中枢または末梢
神経系に影響を与える全ての形態の変性疾患（例えば小脳−脳幹萎縮、進行性運
動失調症候群）、全ての形態の筋ジストロフィー、進行性筋萎縮、進行性球筋萎
縮、中枢または末梢神経系（例えば脊髄）への身体的または外傷性損傷、ヘルニ
ア様断裂性または脱出性椎間板症候群、頚部脊椎症、神経叢障害、胸郭出口症候
群、全ての形態の末梢神経障害（糖尿病性および非糖尿病性の両方）、三叉神経
痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、中枢または末梢神経系の損傷を引き起こす全ての形
態の自己免疫関連疾患（例えば多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン−バレー症
候群）、エイズ関連の神経系疾患、ダプソンチック（ｄａｐｓｏｎｅ ｔｉｃｋ
ｓ）、視神経の眼球および眼球後疾患（例えば網膜症および球後視神経炎）、耳
鳴などの聴覚障害、およびプリオン病から成る群より選択される、（xii）に記 載したとおりの方法； （xiv）神経学的疾患または障害が、老年性痴呆（アルツハイマー病）または別 の痴呆、筋萎縮性側索硬化症または別の形態の運動ニューロン疾患、パーキンソ
ン病、ハンチントン病、発作に関連する神経学的欠損、中枢または末梢神経系（
例えば脊髄）への身体的または外傷性損傷、末梢神経障害（糖尿病性または非糖
尿病性）、多発性硬化症または耳鳴などの聴覚障害である、（xiii）に記載した
とおりの方法；および （xv）本明細書中に記載したすべての新規な中間体。
【０７８０】
【表８】
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年５月１６日（２０００．５．１６）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ［式中、Ｒ1は、１、２、３または４個の窒素ヘテロ原子、または１個の酸素ま たは硫黄ヘテロ原子、および場合により１または２個の窒素ヘテロ原子を含有す
る５または６員環ヘテロアリール基であり、該ヘテロアリール基は、環炭素原子
によって隣の炭素原子に結合していて、そしてＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アル
ケニル、−Ｘ−（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）、−Ｘ−アリール、−Ｘ−ｈｅｔ、
−Ｘ−ＯＨ、−Ｘ−（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）、−Ｘ−ＣＯ2Ｒ5、−Ｘ−ＣＮおよ
び−Ｘ−ＮＲ3Ｒ4よりそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換され
ていてよく； Ｒ2は、Ｈ、フェニルまたはＣ3−Ｃ7シクロアルキルであり、該フェニルまた はシクロアルキルは、ベンゾ縮合またはＣ3−Ｃ7シクロアルキル縮合していてよ
く、そのベンゾ縮合またはシクロアルキル縮合部分を含めた部分に、Ｃ1−Ｃ6ア
ルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）ＯＨ、ハロお
よびハロ（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−よりそれぞれ独立して選択される１〜３個の
置換基で置換されていてよく、または Ｒ2は、１、２、３または４個の窒素ヘテロ原子、または１個の酸素または硫 黄ヘテロ原子、および場合により１または２個の窒素ヘテロ原子を含有する５、
６または７員環複素環式基であり、該複素環式基は、飽和しているかまたは部分
若しくは完全不飽和であり、ベンゾ縮合していてよく、そしてそのベンゾ縮合部
分を含めた部分に、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロ、ハロ（Ｃ1 −Ｃ6アルキレン）−および−ＣＯ2Ｒ5よりそれぞれ独立して選択される１〜３ 個の置換基で置換されていてよく、 該基Ｒ2は、任意の単環式または二環式環炭素原子またはヘテロ原子によって Ｗに結合していて； Ｒ3およびＲ4は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルおよび−（
Ｃ1−Ｃ6アルキレン）（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）よりそれぞれ独立して選択さ
れる、または一緒になった場合、ＯまたはＮＲ5を含有していてよい非分岐状Ｃ3 −Ｃ6アルキレンであり； Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アル キレン）（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）または−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）アリール
であり； Ａは非分岐状Ｃ3−Ｃ5アルキレンであって、Ｃ1−Ｃ6アルキルで置換されてい
てよく； Ｗは、直接結合、Ｃ1−Ｃ6アルキレンまたはＣ2−Ｃ6アルケニレンであり； Ｘは、直接結合、Ｃ1−Ｃ6アルキレンまたは−（Ｃ0−Ｃ6アルキレン）−Ｚ−
（Ｃ0−Ｃ6アルキレン）−であり； Ｙは、ＳＯ2、カルボニル、−ＣＯＮＲ5−、−ＣＯ．ＣＯ−、−ＣＨ2ＣＯ− 、−ＣＳ．ＣＯ−、−ＣＯ．ＣＳ−または−ＣＯ．ＣＨ（ＯＨ）−であり； Ｚは、Ｏ、Ｓ、−ＣＲ5ＮＲ3Ｒ4−、−ＣＲ5ＮＲ5（ＣＯ2Ｒ5）−、−ＣＲ5（
アリール1）−、−ＮＲ5−、−ＮＲ5ＣＯ2−、−ＣＯＮＲ5−または−ＮＲ5ＣＯ
−であり； “アリール”は、フェニルであって、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ
、−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）、ハロ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6ア
ルキレン）−、−ＮＲ3Ｒ4、−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）ＮＲ3Ｒ4、−（Ｃ1−Ｃ6 アルキレン）ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）ＮＲ3Ｒ4および−（Ｃ1−Ｃ6ア
ルキレン）（フタルイミド）よりそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基
で置換されていてよく； “アリール1”は、フェニルであって、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキ シ、−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）、ハロおよびハロ（Ｃ1 −Ｃ6アルキレン）−よりそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換 されていてよく；そして “ｈｅｔ”は、１、２、３または４個の窒素ヘテロ原子、または１個の酸素ま
たは硫黄ヘテロ原子、および場合により１または２個の窒素ヘテロ原子を含有す
る５、６または７員環複素環式基であり、該複素環式基は飽和しているかまたは
部分若しくは完全不飽和であり、または“ｈｅｔ”はアゼチジニルであり、該“
ｈｅｔ”は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル
、−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン
）（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）、ハロ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−、−ＮＲ 3 Ｒ4、−ＣＯ2Ｒ5、−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）アリールおよび−（Ｃ1−Ｃ6アル
キレン）ＮＲ3Ｒ4よりそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換され
ていてよく； 但し、 （ａ）ＺがＯ、Ｓ、−ＮＲ5−、−ＮＲ5ＣＯ2−または−ＣＯＮＲ5−である場
合、Ｒ1のヘテロアリール基は−（Ｃ0−Ｃ6アルキレン）−Ｚ−（Ｃ0−Ｃ6アル キレン）（−ＯＨまたは−Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたは−ＣＮまたは−ＮＲ3Ｒ4）
で置換されていない； （ｂ）Ｗが直接結合である場合、Ｒ2は、Ｙが−ＣＯＮＲ5−である場合にＨで
あるにすぎない； （ｃ）ＡがＣ3アルキレンであり、Ｙがスルホニルであり、Ｗが直接結合であ り、そしてＲ2がパラメチル置換フェニルである場合、Ｒ1は、
【化２】 ではない； （ｄ）ＡがＣ4アルキレンであり、Ｙがカルボニルであり、ＷがＣ1アルキレン
であり、そしてＲ2がＨである場合、Ｒ1は、
【化３】 ではない； （ｅ）ＡがＣ4アルキレンであり、Ｙがカルボニルであり、Ｗが直接結合であ り、そしてＲ2が３−ヒドロキシフェニルである場合、Ｒ1は、
【化４】 ではない；そして （ｆ）ＡがＣ3アルキレンであり、Ｙがカルボニルであり、Ｗが直接結合であ り、そしてＲ2がフェニルである場合、Ｒ1は、フラン−２−イルではない という条件付きである］ を有する化合物またはその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物。
【化５】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、ＷおよびＹは、請求項１の式（Ｉ）に定義の通りである
） を有する請求項１に記載の化合物。
【化６】 （式中、Ｒ1およびＡは、式（Ｉ）の化合物について請求項１に定義した通りで ある） を有する化合物と、式（III） Ｌ1−Ｙ−Ｗ−Ｒ2 （III） （式中、Ｒ2、ＷおよびＹは、式（Ｉ）の化合物について請求項１に定義の通り であり、そしてＬ1は適当な脱離基である） を有する化合物との反応；または （ｂ）式（III）との反応を伴う、Ａが式（Ｉ）の化合物について請求項１に 定義した通りである式（II）中のＲ1の環形成または該当するＲ1の開環構造の閉
環によるが、ここにおいて、該開環は、式（Ｉ）の化合物について請求項１に定
義のように、置換されていてよい複素環Ｒ1に該当する；または （ｃ）式（Ｉ）
【化７】 （式中、Ａは式（Ｉ）の化合物について請求項１に定義の通りである） 中のＲ1の環形成または該当するＲ1の開環構造の閉環によるが、ここにおいて、
該開環は、請求項１に定義のように、置換されていてよい複素環Ｒ1に該当する を含む上記方法。
【化８】 （式中、Ｒ2、Ａ、ＷおよびＹは、式（Ｉ）の化合物について前に定義した通り であり、そしてＲ1Aは、式（Ｉ）の化合物のＲ1について前に定義したようなヘ テロアリール基上の任意の置換基に該当する適切な基である） を有する化合物。
【化９】 （式中、Ｒ2、Ａ、ＷおよびＹは、式（Ｉ）の化合物について前に定義した通り であり、そしてＲ1Aは、式（Ｉ）の化合物のＲ1について前に定義したようなヘ テロアリール基上の任意の置換基に該当する適切な基である） を有する化合物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/5377 Ａ６１Ｋ 31/5377 Ａ６１Ｐ 21/04 Ａ６１Ｐ 21/04 25/00 25/00 25/04 25/04 25/14 25/14 25/16 25/16 25/28 25/28 27/02 27/02 27/16 27/16 Ｃ０７Ｄ 207/16 Ｃ０７Ｄ 207/16 211/60 211/60 401/12 401/12 405/14 405/14 413/04 413/04 413/14 413/14 417/04 417/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 マガイアー，ロバート・ジョン イギリス国ケント シーティー13・９エヌ ジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ ロード，ファイザー・リミテッド，セント ラル・リサーチ (72)発明者 パーマー，マイケル・ジョン イギリス国ケント シーティー13・９エヌ ジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ ロード，ファイザー・リミテッド，セント ラル・リサーチ (72)発明者 ワイセス，マーティン・ジェームズ イギリス国ケント シーティー13・９エヌ ジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ ロード，ファイザー・リミテッド，セント ラル・リサーチ Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC09 DD31 DD32 DD38 EE01 FF01 4C063 AA01 AA03 AA05 BB01 BB03 BB07 BB08 CC34 CC41 CC47 CC51 CC58 CC62 CC67 CC73 CC75 DD07 DD10 DD58 EE01 4C069 AA12 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC48 BC60 BC62 BC71 BC73 BC82 BC85 GA02 GA07 GA09 GA10 GA12 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA02 ZA08 ZA15 ZA16 ZA20 ZA22 ZA33 ZA34 ZB05 ZC41 ZC55

Claims (27)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 ［式中、Ｒ1は、１、２、３または４個の窒素ヘテロ原子、または１個の酸素ま たは硫黄ヘテロ原子、および場合により１または２個の窒素ヘテロ原子を含有す
    る５または６員環ヘテロアリール基であり、該ヘテロアリール基は、環炭素原子
    によって隣の炭素原子に結合していて、そしてＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アル
    ケニル、−Ｘ−（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）、−Ｘ−アリール、−Ｘ−ｈｅｔ、
    −Ｘ−ＯＨ、−Ｘ−（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）、−Ｘ−ＣＯ2Ｒ5、−Ｘ−ＣＮおよ
    び−Ｘ−ＮＲ3Ｒ4よりそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換され
    ていてよく； Ｒ2は、Ｈ、フェニルまたはＣ3−Ｃ7シクロアルキルであり、該フェニルまた はシクロアルキルは、ベンゾ縮合またはＣ3−Ｃ7シクロアルキル縮合していてよ
    く、そのベンゾ縮合またはシクロアルキル縮合部分を含めた部分に、Ｃ1−Ｃ6ア
    ルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）ＯＨ、ハロお
    よびハロ（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−よりそれぞれ独立して選択される１〜３個の
    置換基で置換されていてよく、または Ｒ2は、１、２、３または４個の窒素ヘテロ原子、または１個の酸素または硫 黄ヘテロ原子、および場合により１または２個の窒素ヘテロ原子を含有する５、
    ６または７員環複素環式基であり、該複素環式基は、飽和しているかまたは部分
    若しくは完全不飽和であり、ベンゾ縮合していてよく、そしてそのベンゾ縮合部
    分を含めた部分に、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロ、ハロ（Ｃ1 −Ｃ6アルキレン）−および−ＣＯ2Ｒ5よりそれぞれ独立して選択される１〜３ 個の置換基で置換されていてよく、 該基Ｒ2は、任意の単環式または二環式環炭素原子またはヘテロ原子によって Ｗに結合していて； Ｒ3およびＲ4は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルおよび−（
    Ｃ1−Ｃ6アルキレン）（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）よりそれぞれ独立して選択さ
    れる、または一緒になった場合、ＯまたはＮＲ5を含有していてよい非分岐状Ｃ3 −Ｃ6アルキレンであり； Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アル キレン）（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）または−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）アリール
    であり； Ａは非分岐状Ｃ3−Ｃ5アルキレンであって、Ｃ1−Ｃ6アルキルで置換されてい
    てよく； Ｗは、直接結合、Ｃ1−Ｃ6アルキレンまたはＣ2−Ｃ6アルケニレンであり； Ｘは、直接結合、Ｃ1−Ｃ6アルキレンまたは−（Ｃ0−Ｃ6アルキレン）−Ｚ−
    （Ｃ0−Ｃ6アルキレン）−であり； Ｙは、ＳＯ2、カルボニル、−ＣＯＮＲ5−、−ＣＯ．ＣＯ−、−ＣＨ2ＣＯ− 、−ＣＳ．ＣＯ−、−ＣＯ．ＣＳ−または−ＣＯ．ＣＨ（ＯＨ）−であり； Ｚは、Ｏ、Ｓ、−ＣＲ5ＮＲ3Ｒ4−、−ＣＲ5ＮＲ5（ＣＯ2Ｒ5）−、−ＣＲ5（
    アリール1）−、−ＮＲ5−、−ＮＲ5ＣＯ2−、−ＣＯＮＲ5−または−ＮＲ5ＣＯ
    −であり； “アリール”は、フェニルであって、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ
    、−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）、ハロ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6ア
    ルキレン）−、−ＮＲ3Ｒ4、−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）ＮＲ3Ｒ4、−（Ｃ1−Ｃ6 アルキレン）ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）ＮＲ3Ｒ4および−（Ｃ1−Ｃ6ア
    ルキレン）（フタルイミド）よりそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基
    で置換されていてよく； “アリール1”は、フェニルであって、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキ シ、−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）、ハロおよびハロ（Ｃ1 −Ｃ6アルキレン）−よりそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換 されていてよく；そして “ｈｅｔ”は、１、２、３または４個の窒素ヘテロ原子、または１個の酸素ま
    たは硫黄ヘテロ原子、および場合により１または２個の窒素ヘテロ原子を含有す
    る５、６または７員環複素環式基であり、該複素環式基は飽和しているかまたは
    部分若しくは完全不飽和であり、または“ｈｅｔ”はアゼチジニルであり、該“
    ｈｅｔ”は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル
    、−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン
    ）（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）、ハロ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−、−ＮＲ 3 Ｒ4、−ＣＯ2Ｒ5、−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）アリールおよび−（Ｃ1−Ｃ6アル
    キレン）ＮＲ3Ｒ4よりそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換され
    ていてよく； 但し、 （ａ）ＺがＯ、Ｓ、−ＮＲ5−、−ＮＲ5ＣＯ2−または−ＣＯＮＲ5−である場
    合、Ｒ1のヘテロアリール基は−（Ｃ0−Ｃ6アルキレン）−Ｚ−（Ｃ0−Ｃ6アル キレン）（−ＯＨまたは−Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたは−ＣＮまたは−ＮＲ3Ｒ4）
    で置換されていない； （ｂ）Ｗが直接結合である場合、Ｒ2は、Ｙが−ＣＯＮＲ5−である場合にＨで
    あるにすぎない； （ｃ）ＡがＣ3アルキレンであり、Ｙがスルホニルであり、Ｗが直接結合であ り、そしてＲ2がパラメチル置換フェニルである場合、Ｒ1は、 【化２】 ではない； （ｄ）ＡがＣ4アルキレンであり、Ｙがカルボニルであり、ＷがＣ1アルキレン
    であり、そしてＲ2がＨである場合、Ｒ1は、 【化３】 ではない； （ｅ）ＡがＣ4アルキレンであり、Ｙがカルボニルであり、Ｗが直接結合であ り、そしてＲ2が３−ヒドロキシフェニルである場合、Ｒ1は、 【化４】 ではない；そして （ｆ）ＡがＣ3アルキレンであり、Ｙがカルボニルであり、Ｗが直接結合であ り、そしてＲ2がフェニルである場合、Ｒ1は、フラン−２−イルではない という条件付きである］ を有する化合物またはその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物。
  2. 【請求項２】 立体化学式（Ｉ’） 【化５】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、ＷおよびＹは、請求項１の式（Ｉ）に定義の通りである
    ） を有する請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1が、トリアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリ ル、テトラアゾリル、チアゾリルまたはチアジアゾリルであり、それが環炭素原
    子によって隣の炭素原子に結合していて、そしてＣ1−Ｃ6アルキル、−Ｘ−アリ
    ール、−Ｘ−ｈｅｔ、−Ｘ−ＣＯ2Ｒ5および−Ｘ−ＮＲ3Ｒ4よりそれぞれ独立し
    て選択される１、２または３個の置換基で置換されていてよい請求項１または請
    求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｘが、直接結合、Ｃ1−Ｃ6アルキレンまたは−（Ｃ0−Ｃ6ア
    ルキレン）−Ｚ−（Ｃ0−Ｃ6アルキレン）−であり；Ｚが、Ｏ、−ＣＲ5ＮＲ3Ｒ 4 −、−ＣＲ5ＮＲ5（ＣＯ2Ｒ5）−、−ＮＲ5−または−ＮＲ5ＣＯ2−であり；こ
    こにおいて、−Ｘ−アリールの該アリールはフェニルであって、−（Ｃ1−Ｃ6ア
    ルキレン）ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）ＮＲ3Ｒ4、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキ
    レン）ＮＲ3Ｒ4および−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）（フタルイミド）よりそれぞれ
    独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；そして−Ｘ−ｈｅ
    ｔの“ｈｅｔ”は、ピペリジル、ピラジニル、フリル、ピペラジニル、ピリミジ
    ニルまたはモルホリニルであり、１〜３個の−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）（Ｃ3− Ｃ7シクロアルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）アリール置換基；またはＲ5が
    （Ｃ1−Ｃ6アルキレン）アリールである−ＣＯ2Ｒ5；または（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
    ル；または“ｈｅｔ”がフリルである場合は（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）ＮＲ3Ｒ4で
    置換されていてよく； Ｒ3およびＲ4が、ＨおよびＣ1−Ｃ6アルキルよりそれぞれ独立して選択される
    かまたは、一緒になった場合、非分岐状Ｃ3−Ｃ6アルキレンであり；そして Ｒ5が、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルである請求項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1が、１，２，４−トリアゾリル、イソオキサゾリル、１ ，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリルまたは１，３，４
    −チアジアゾリルであり、それが環炭素原子によって隣の炭素原子に結合してい
    て、そしてメチル、ベンジル、α−（アミノ）ベンジル、ＲまたはＳ−α−（ア
    ミノ）ベンジル、α−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ベンジル、ベンジル
    アミノ、ベンジルアミノエチル、アミノメチルフェノキシメチル、メチルアミノ
    メチルフェノキシメチル、ジメチルアミノメチルフェノキシメチル、アミノメチ
    ルフェノキシメチル、ヒドロキシメチルフェノキシメチル、ベンジルアミノエチ
    ル、ブトキシカルボニルエチルピペラジニル、ベンゾアミノメチル、ピロリジニ
    ルメチルフェノキシメチル、アミノエトキシベンジル、ピラジニル、シクロプロ
    ピルメチルピペリジルオキシメチル、ヒドロキシメチルフェノキシメチル、tert
    −ブチルオキシカルボニルピペラジニルエチル、ピリミジニル、（Ｓ）−α−（
    ベンジルオキシカルボニルアミノ）ベンジル、ピペラジノエチル、フェニルカル
    ボニルアミノエチル、ジメチルアミノエチル、水素、フェニル、フェネチル、シ
    クロヘキシルアミノ、フタルイミドメチルフェノキシメチル、ピペリジルオキシ
    メチル、ベンジルピペリジルオキシメチル、ベンジルピペリジルオキシエチル、
    モルホリノメチル、ベンジルオキシカルボニルアミノエチル、アミノ、アミノエ
    チル、ベンジルオキシカルボニルピペリジニルオキシメチル、メチルアミノフラ
    ニルまたは（Ｒ）−α−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ベンジルよりそれ
    ぞれ独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてよい請求項
    １〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ1が、 ５−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、 ５−（４−［フタルイミドメチル］フェノキシメチル）−１，２，４−オキサ
    ジアゾール−３−イル、 ５−（４−アミノメチルフェノキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール
    −３−イル、 ５−（４−ジメチルアミノメチルフェノキシメチル）−１，２，４−オキサジ
    アゾール−３−イル、 ５−（４−ピロリジノメチルフェノキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾ
    ール−３−イル、 ５−（４−メチルアミノメチルフェノキシメチル）−１，２，４−オキサジア
    ゾール−３−イル、 ５−（１−ベンジルピペリド−４−イルオキシメチル）−１，２，４−オキサ
    ジアゾール−３−イル、 ５−（α−［tert−ブトキシカルボニルアミノ］ベンジル）−１，２，４−オ
    キサジアゾール−３−イル、 ５−モルホリノメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、 ５−（２−［１−ベンジルピペリド−４−イルオキシ］エチル）−１，２，４
    −オキサジアゾール−３−イル、 ５−（１Ｈ−ピペリド−４−イルオキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾ
    ール−３−イル、 ５−（α−［アミノ］ベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル
    、 ５−（２−［ベンジルオキシカルボニルアミノ］エチル）−１，２，４−オキ
    サジアゾール−３−イル、 ５−（２−アミノエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、 ５−（２−［ベンジルアミノ］エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３
    −イル、 ５−（４−［２−アミノエトキシ］ベンジル）−１，２，４−オキサジアゾー
    ル−３−イル、 ５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、 １Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、 １−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、 ５−ベンジル−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、 ５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、 ５−ベンジルアミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、 ３−メチルイソオキサゾール−５−イル、 ５−（ピラジン−２−イル）−１，２，４−オキソジアゾール−３−イル、 ５−（Ｒ）−［α−（アミノ）ベンジル］−１，２，４−オキサジアゾール−
    ３−イル、 ５−（Ｓ）−［α−（アミノ）ベンジル］−１，２，４−オキサジアゾール−
    ３−イル、 ５−（５−メチルアミノフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
    −３−イル、 ５−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリド−４−イルオキシメチル）−１
    ，２，４−オキサジアゾール−３−イル、 ５−（１−シクロプロピルメチルピペリド−４−イルオキシメチル）−１，２
    ，４−オキサジアゾール−３−イル、 ５−（４−ヒドロキシメチルフェノキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾ
    ール−３−イル、 ５−［２−（４−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−４−イル）エチル］
    −１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、 ５−（ピリミジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、 ５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、 ５−ベンジルアミノメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、 ５−（Ｓ）−（α−［ベンジルオキシカルボニルアミノ］ベンジル）−１，２
    ，４−オキサジアゾール−３−イル、 ５−（Ｒ）−（α−［ベンジルオキシカルボニルアミノ］ベンジル）−１，２
    ，４−オキサジアゾール−３−イル、 ５−［２−（４Ｈ−ピペラジン−１−イル）エチル］−１，２，４−オキサジ
    アゾール−３−イル、 ５−［２−（フェニルカルボニルアミノ）エチル］−１，２，４−オキサジア
    ゾール−３−イル、 ５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３
    −イル、 １，２，４−オキサジアゾール−３−イル、 ５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、 ２−ベンジル−２Ｈ−１，２，３，４−テトラアゾール−５−イル、 ５−ベンジル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、 ５−［２−（フェニル）エチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル
    、 ５−メチル−２Ｈ−１，２，３，４−テトラアゾール−５−イル、 ５−シクロヘキシルアミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、 ５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、 ３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、 ５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、 ５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、 ５−アミノメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルまたは ２Ｈ−１，２，３，４−テトラアゾール−５−イル である請求項４または請求項５に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ1が１，２，４−または１，３，４−オキサジアゾールで あり、それが環炭素原子によって隣の炭素原子に結合していて、好ましくは、−
    Ｘ−アリールまたは−Ｘ−ｈｅｔの一方で一置換されていてよく、ここにおいて
    、Ｘは、好ましくは、−（Ｃ0−Ｃ2アルキレン）−Ｚ−（Ｃ0−Ｃ2アルキレン）
    、より好ましくは、−（Ｃ1アルキレン）−Ｚ−（Ｃ0アルキレン）より選択され
    、但し、Ｚは−Ｏ−であり；またはＸは直接結合または−（Ｃ1−Ｃ2アルキレン
    ）であり；またはＸは、−（Ｃ0アルキレン）−Ｚ−（Ｃ0アルキレン）［但し、
    Ｚは−ＣＲ5ＮＲ3Ｒ4または−ＣＲ5ＮＲ5（ＣＯ2Ｒ5）であり、ここにおいて、 Ｒ3およびＲ4はＨ、−（Ｃ1−Ｃ3アルキレン）、より好ましくは、Ｈ、−（Ｃ1 −Ｃ2アルキレン）より選択され、そしてＲ5はＨまたは−（Ｃ1−Ｃ4アルキレン
    ）である］または−（Ｃ1−Ｃ2アルキレン）アリールであり；またはＸは−（Ｃ 1 −Ｃ2アルキレン）−Ｚ−（Ｃ1−Ｃ2アルキレン）（アリール）であり、但し、
    ＺはＮＲ5であり、Ｒ5はＨまたは−（Ｃ1−Ｃ2アルキレン）−であり； ここにおいて、−Ｘ−アリールのアリールはフェニルであって、−（Ｃ1−Ｃ3 アルキレン）ＮＲ3Ｒ4、−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）（フタルイミド）；−Ｏ（Ｃ 1 −Ｃ3アルキレン）ＮＲ3Ｒ4または−ＣＯ2Ｒ5より独立して選択される１〜３個
    の置換基で置換されていてよく、ここにおいて、Ｒ3およびＲ4は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3 アルキルよりそれぞれ独立して選択されるかまたは一緒になった場合、非分岐状
    Ｃ3−Ｃ5アルキレンであり；そしてＲ5はＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたは−（Ｃ1−
    Ｃ2アルキレン）アリールであり； −Ｘ−ｈｅｔの“ｈｅｔ”は、ピペリジニル、フリル、ピラジニル、ピリミジ
    ニルまたはピペラジニルであり、−（Ｃ1−Ｃ3アルキレン）（−Ｃ3−Ｃ6シクロ
    アルキル）、−ＣＯ2Ｒ5、−（Ｃ1−Ｃ3アルキレン）ＮＲ3Ｒ4または−（Ｃ1− Ｃ2アルキレン）アリールで置換されていてよく、ここにおいて、アリールはフ ェニルであり、そしてＲ3およびＲ4は、Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ3アルキレン）、より好
    ましくは、Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ2アルキレン）より選択され、そしてＲ5はＨまたは −（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）、または−（Ｃ1−Ｃ2アルキレン）アリールであり； またはＸは−（Ｃ1−Ｃ2アルキレン）−Ｚ−（Ｃ1−Ｃ2アルキレン）（アリー
    ル）であり、但し、ＺはＮＲ5であり、Ｒ5はＨまたは−（Ｃ1−Ｃ2アルキレン）
    −である請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ2が、Ｈ、フェニルまたはＣ3−Ｃ7シクロアルキルであり 、該フェニルまたはシクロアルキルが、１〜３個のハロ置換基で置換されていて
    よく、またはＲ2が１または２個の窒素ヘテロ原子、または１個の酸素ヘテロ原 子を含有する５または６員環複素環式基であり、該複素環式基が飽和しているか
    または部分若しくは完全不飽和であり、ベンゾ縮合していてよく、そしてそのベ
    ンゾ縮合部分を含めた部分に、１〜３個のハロ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｃ 1 −Ｃ6アルキル置換基で置換されていてよく、該基Ｒ2が、任意の単環式または 二環式環炭素原子またはヘテロ原子によってＷに結合している請求項１〜７のい
    ずれか１項に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ2が、Ｈ、フェニル、シクロペンチル、シクロヘキシルま たはシクロヘプチルであり、該フェニルが１〜３個のフルオロ置換基で置換され
    ていてよく、またはＲ2がイミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはテ トラヒドロフラニルであり、該イミダゾリルまたはテトラヒドロフラニル基が、
    ベンゾ縮合していてよく、そしてそのベンゾ縮合部分を含めた部分に、１〜３個
    のメチル、臭素またはフッ素置換基で置換されていてよく、該基Ｒ2が、任意の 単環式または二環式環炭素原子によってＷに結合している請求項８に記載の化合
    物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ2が、Ｈ、フルオロフェニル、シクロペンチル、シクロ ヘキシル、シクロヘプチル、メチルイミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ブロモ
    ベンゾイミダゾリルまたはフラニルである請求項９に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ2が、Ｈ、４−フルオロフェニル、シクロペンチル、シ クロヘキシル、シクロヘプチル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、
    １Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル、５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］
    イミダゾール−２−イルまたはテトラヒドロフラン−３−イルである請求項１０
    に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｗが、直接結合、メチレン、エチレンまたは２，２−ジメ
    チル−１，３−プロピレンである請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物
    。
  13. 【請求項１３】 Ｙが、ＳＯ2または−ＣＯＮＲ5−であり、そしてＲ5が、 請求項１〜１２のいずれか１項に定義した通りである請求項１〜１２のいずれか
    １項に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｙが、ＳＯ2または−ＣＯＮＨ−である請求項１３に記載 の化合物。
  15. 【請求項１５】 −Ｙ−Ｗ−Ｒ2が、 ５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル、 １Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル、 １−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルスルホニル、 テトラヒドロフラン−３−イルメチルスルホニル、 シクロヘキシルメチルスルホニル、 ４−フルオロフェニルスルホニル、 Ｎ−（２，２−ジメチルプロプ−１−イル）アミノカルボニル、 シクロペンチルメチルスルホニル、 シクロヘプチルメチルスルホニル、 １−（ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イルメチルスルホニル、 １−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリド−３−イルメチルスルホニル、 ベンジルアミノカルボニルまたは フェネチルアミノカルボニル である請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 １Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル［２Ｓ］−２
    −（５−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ピペリジ
    ルスルホン、 ２−［４−（３−［（２Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−
    イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イ
    ルメトキシ）ベンジル］−１，３−イソインドリンジオン、 ４−（３−［（２Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルス
    ルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメト
    キシ）ベンジルアミン、 Ｎ−［４−（３−［（２Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−
    イルスルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イ
    ルメトキシ）ベンジル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、 ３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）−２−
    ピペリジル］−５−［４−（１−ピロリジルメチル）フェノキシ］メチル−１，
    ２，４−オキサジアゾール、 Ｎ−［４−（３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホ
    ニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメトキシ
    ）ベンジル］−Ｎ−メチルアミン、 ４−［３−（（２Ｓ）−１−［シクロヘキシルメチルスルホニル］−２−ピペ
    リジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメトキシ］ベンジルアミン
    、 ５−［（１−ベンジル−４−ピペリジル）オキシメチル］−３−［（２Ｓ）−
    １−シクロヘキシルメチルスルホニル−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサ
    ジアゾール、 ３−［（２Ｓ）−１−シクロヘキシルメチルスルホニル−２−ピペリジル］−
    ５−［４−ピペリジルオキシメチル］−１，２，４−オキサジアゾール、 （３−［（２Ｓ）−１−シクロヘキシルメチルスルホニル−２−ピペリジル］
    −１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）（フェニル）メチルアミン、 ５−（３−（２Ｓ）−１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−２−ピ
    ペリジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−フリル］メチルア
    ミン、 Ｎ−（２−（３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホ
    ニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル
    ）ベンジルアミン、 ２−［４−（３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホ
    ニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメチル）
    フェノキシ］エチルアミン、 Ｎ−（３−［１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルスルホニル）
    −２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメチル）−Ｎ−
    ベンジルアミン、 ２−［（２Ｓ）−２−５−［（４−ピペリジルオキシ）メチル］−１，２，４
    −オキサジアゾール−３−イル−１−ピペリジル］スルホニル−１Ｈ−ベンゾ［
    ｄ］イミダゾール、 ２−［（２Ｓ）−２−［５−（［１−（シクロプロピルメチル）−４−ピペリ
    ジル］オキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−ピペ
    リジル］スルホニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、 ２−［（２Ｓ）−２−（５−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−３−
    イル）−１−ピペリジル］スルホニル−５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダ
    ゾール、 ２−４−［（３−（２Ｓ）−１−［（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダ
    ゾール−２−イル）スルホニル］−２−ピペリジル−１，２，４−オキサジアゾ
    ール−５−イル）メトキシ］ベンジル−１，３−イソインドリンジオン、 ４−［（３−（２Ｓ）−１−［（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾー
    ル−２−イル）スルホニル］−２−ピペリジル−１，２，４−オキサジアゾール
    −５−イル）メトキシ］ベンジルアミン、 ４−［２−（３−（１Ｓ）−２−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−
    ２−ピペリジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］−１−ピ
    ペラジンカルボン酸 tert−ブチル、 （Ｒ）−（３−｛（２Ｓ）−１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−
    ２−ピペリジル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）（フェニル）メ
    チルアミン、 （Ｓ）−（３−｛（２Ｓ）−１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−
    ２−ピペリジル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）（フェニル）メ
    チルアミン、 ２−（｛２−［５−（２−ピリミジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−
    ３−イル］−２−ピペリジル｝スルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
    、 ４−（３−［（２Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルス
    ルホニル）−２−ピペリジル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメト
    キシ）−１−ピペリジンカルボン酸ベンジル、 （２Ｓ）−２−（５−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）
    −１−［（シクロペンチルメチル）スルホニルピペリジン、 （２Ｓ）−２−（５−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）
    −１−［（シクロヘキシルメチル）スルホニルピペリジン、 （２Ｓ）−２−（５−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）
    −１−［（シクロヘプチルメチル）スルホニルピペリジン、 Ｎ−（３−｛（２Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）スルホニル−２−ピペ
    リジル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）（フェニル）メチルカル
    バミン酸tert−ブチル、 （２Ｓ）−２−（５−｛２−［（１−ベンジル−４−ピペリジル）オキシ］エ
    チル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−［（シクロヘキシル
    メチル）スルホニル］ピペリジン、 ｛４−｛３−｛２Ｓ−１−［４−フルオロフェニル）スルホニル］ピペリジル
    ｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝メタノー
    ル、 ２−（３−｛（２Ｓ）−１−［４−フルオロフェニル）スルホニル］ピペリジ
    ル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピラジンまたは １−［２−（３−（１Ｓ）−２−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−
    ２−ピペリジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］ピペラジ
    ン から成る群より選択される請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物またはその
    薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物を、薬学的に許容し得る賦形剤、希釈剤
    または担体と一緒に含む医薬組成物。
  18. 【請求項１８】 薬剤として用いるための、請求項１〜１６のいずれか１項
    に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物若しくは組成物。
  19. 【請求項１９】 ニューロン変性の治療または予防用の薬剤の製造のための
    、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る
    塩、溶媒和物若しくは組成物の使用。
  20. 【請求項２０】 ニューロンの再生および伸長の促進用薬剤の製造のための
    、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る
    塩、溶媒和物若しくは組成物の使用。
  21. 【請求項２１】 老年性痴呆（アルツハイマー病）およびその他の痴呆、筋
    萎縮性側索硬化症およびその他の形態の運動ニューロン疾患、パーキンソン病、
    ハンチントン病、発作に関係する神経学的欠損、中枢または末梢神経系に影響を
    与える全ての形態の変性疾患（例えば小脳−脳幹萎縮、進行性運動失調症候群）
    、全ての形態の筋ジストロフィー、進行性筋萎縮、進行性球筋萎縮、中枢または
    末梢神経系（例えば脊髄）への身体的または外傷性損傷、ヘルニア様断裂性また
    は脱出性椎間板症候群、頚部脊椎症、神経叢障害、胸郭出口症候群、全ての形態
    の末梢神経障害（糖尿病性および非糖尿病性の両方）、三叉神経痛、舌咽神経痛
    、ベル麻痺、中枢または末梢神経系の損傷を引き起こす全ての形態の自己免疫関
    連疾患（例えば多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン−バレー症候群）、エイズ
    関連の神経系疾患、ダプソンチック（dapsone ticks）、視神経の眼球および眼 球後障害（例えば網膜症および眼球後視神経炎）、耳鳴などの聴覚障害、および
    プリオン病から成る群より選択される神経学的疾患または障害の治療用薬剤の製
    造のための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に
    許容し得る塩、溶媒和物若しくは組成物の使用。
  22. 【請求項２２】 神経学的疾患または障害が、老年性痴呆（アルツハイマー
    病）または別の痴呆、筋萎縮性側索硬化症または別の形態の運動ニューロン疾患
    、パーキンソン病、ハンチントン病、発作に関係した神経学的欠損、中枢または
    末梢神経系（例えば脊髄）への身体的または外傷性損傷、末梢神経障害（糖尿病
    性かまたは非糖尿病性）、多発性硬化症、または耳鳴などの聴覚障害である請求
    項２０に記載の使用。
  23. 【請求項２３】 ニューロン変性を治療するヒトの治療方法であって、請求
    項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の有効量、またはその薬学的に許容し
    得る塩、溶媒和物若しくは組成物を用いて該ヒトを治療することを含む上記方法
    。
  24. 【請求項２４】 式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、 （ａ）式 【化６】 （式中、Ｒ1およびＡは、式（Ｉ）の化合物について請求項１に定義した通りで ある） を有する化合物と、式（III） Ｌ1−Ｙ−Ｗ−Ｒ2 （III） （式中、Ｒ2、ＷおよびＹは、式（Ｉ）の化合物について請求項１に定義の通り であり、そしてＬ1は適当な脱離基である） を有する化合物との反応；または （ｂ）式（III）との反応を伴う、Ａが式（Ｉ）の化合物について請求項１に 定義した通りである式（II）中のＲ1の環形成または該当するＲ1の開環構造の閉
    環によるが、ここにおいて、該開環は、式（Ｉ）の化合物について請求項１に定
    義のように、置換されていてよい複素環Ｒ1に該当する；または （ｃ）式（Ｉ） 【化７】 （式中、Ａは式（Ｉ）の化合物について請求項１に定義の通りである） 中のＲ1の環形成または該当するＲ1の開環構造の閉環によるが、ここにおいて、
    該開環は、請求項１に定義のように、置換されていてよい複素環Ｒ1に該当する を含む上記方法。
  25. 【請求項２５】 一般式（II） 【化８】 （式中、Ｒ1およびＡは、式（Ｉ）の化合物について請求項１に定義した通りで ある） を有する化合物。
  26. 【請求項２６】 一般式（XIIＡ） 【化９】 （式中、Ｒ2、Ａ、ＷおよびＹは、式（Ｉ）の化合物について前に定義した通り であり、そしてＲ1Aは、式（Ｉ）の化合物のＲ1について前に定義したようなヘ テロアリール基上の任意の置換基に該当する適切な基である） を有する化合物。
  27. 【請求項２７】 一般式（XIV） 【化１０】 （式中、Ｒ2、Ａ、ＷおよびＹは、式（Ｉ）の化合物について前に定義した通り であり、そしてＲ1Aは、式（Ｉ）の化合物のＲ1について前に定義したようなヘ テロアリール基上の任意の置換基に該当する適切な基である） を有する化合物。
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