MX2010010262A - Metodos para la elaboracion de agentes para el sistema nervioso central que son antagonistas del trpv1. - Google Patents

Abstract

La presente invención describe compuestos de la fórmula (II): y métodos para elaborar los compuestos, los cuales son antagonistas de VR1 que son útiles en el tratamiento del dolor, la hiperalgesia inflamatoria térmica, incontinencia urinaria y sobre-reactividad de la vejiga.

Description

MÉTODOS PARA LA ELABORACIÓN DE AGENTES PARA EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL QUE SON ANTAGONISTAS DEL TRPV1 Solicitudes Relacionadas La presente solicitud reclama la prioridad de la solicitud provisional U.S. 61/038,212, presentada el 20 de marzo de 2008, la cual está incorporada a la presente en su totalidad como referencia.

Campo de la Invención La presente invención se refiere a los métodos para la elaboración de compuestos que son útiles para el tratamiento de trastornos causados por o exacerbados por la actividad del receptor de vaniloide, tales como dolor, vejiga hiperactiva, e incontinencia urinaria Antecedentes de la Invención Los nociceptores son neuronas aferentes sensoriales principales ¦ I (fibras C y ?d) que son activadas por una amplia variedad de estímulos nocivos que incluyen modalidades químicas, mecánicas, térmicas y de protones (pH <6). El vaniloide lipofílico, capsaicina, activa las fibras sensoriales principales a través de un receptor de capsaicina de superficie celular específica, clonado como VR,. La administración intradérmica de capsaicina está caracterizado por una sensación inicial de calor o ardor seguida por un período prolongado de analgesia. El componente analgésico de la activación del receptor VRi se piensa que es mediado por una desensibilización inducida por capsaicina de la terminal aferente sensorial principal. Así, los efectos anti-nociceptivos de larga duración de la capasaicina han llevado al uso clínico de los análogos de capsaicina como agentes analgésicos. Adicionalmente, la capsazepina, un antagonista del receptor de capsaicina puede reducir la hiperalgesia inducida por inflamación en modelos de animales. Los receptores VFV también están localizados en las fibras aferentes sensoriales que inervan la vejiga. La capsaicina o resiniferatoxina ha demostrado mejorar los síntomas de incontinencia al inyectarse en la vejiga.

El receptor VRÍ ha sido llamado un "detector polimodal" de los estímulos nocivos ya que puede ser activado de varias maneras. El canal receptor es activado por la capsaicina y otros vaniloides y por lo tanto se clasifica como un canal iónico con puerta de ligando. La activación del receptor VF^ por la capsaicina puede ser bloqueada por el antagonista del receptor VRÍ competitivo, la capsazepina. El canal también puede ser activado por protones. Bajo condiciones ligeramente ácidas (pH 6.7), aumenta la afinidad de la capsaicina para el receptor, mientras que a un pH menor de 6, ocurre la activación directa del canal. Además, cuando la temperatura de la membrana alcanza 43 °C, se abre el canal. Por lo tanto el calor puede ser directamente la puerta del canal en ausencia del ligando. El análogo de la capsaicina, la capsazepina, que es un antagonista competitivo de la capsaicina, bloquea la activación del canal en respuesta a capsaicina, ácido, o calor.

El canal es un conductor de cationes no específico. Tanto el sodio extracelular como el calcio entran a través del poro del canal, resultando en la despolarización de la membrana celular. Esta despolarización aumenta la excitabilidad neuronal, que conlleva a la detonación potencial de la acción y la transmisión de un impulso nervioso nocivo a la médula espinal. Además, la despolarización de la terminal periférica puede conducir a la liberación de péptidos inflamatorios, tales como, pero no limitados a, la sustancia P y CGRP, dando lugar a una mayor sensibilización periférica del tejido.

Recientemente, dos grupos han reportado la generación de un ratón "knock-out" que carece del receptor VR,. Estudios electrofisiológicos de las neuronas sensoriales (ganglios de la raíz dorsal) de estos animales revelaron una marcada ausencia de respuestas evocadas por estímulos nocivos incluyendo la ¾y?s.aicina, calor y pH reducido. Estos animales no mostraron signos evidentes de deterioro del comportamiento y no mostraron diferencias en las respuestas a la estimulación mecánica y térmica aguda no nociva con respecto a los ratones de tipo salvaje. Los ratones VRT (-/-) tampoco mostraron una sensibilidad reducida a la nocicepción mecánica o térmica inducida por lesión del nervio. Sin embargo, los ratones knock-out VR, fueron insensibles a los efectos nocivos de la capsáicina intradérmica, la exposición a calor intenso (50-55°C), y no desarrollaron hiperalgesia térmica después de la administración intradérmica de carragenina.

Breve Descripción de la Invención En un primer aspecto, la invención está dirigida a métodos de preparación de un compuesto de fórmula (II) (ID, o una sal del mismo, que comprenden hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I) con un compuesto de fórmula (III) R3N2H3 (III) en donde Xi y X2 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de: halógeno, hidroxilo y alcoxi; ' en donde el compuesto de fórmula II incluye por lo menos un grupo Ri ; en donde RT puede estar presente más de una vez en el anillo indicado; en donde cada Ri se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de: hidrógeno, hidroxilo, alcoxi, amino, amino sustituido, azufre sustituido, halógeno, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, alquilo de Ci-C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, alquilo de C,-Ca sustituido, alquenilo de C2-C8 sustituido, alquinilo de C2-C8 sustituido; -cicloalquilo de C3-C12, -cicloalquilo de C3-C12 sustituido, -cicloalquenilo de C3-C12, y -cicloalquenilo de C3-Ci2 sustituido; cada uno contiene 0, 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de: O, S, y N; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo, y arilo; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de: hidrógeno, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, -alquilo de CÍ-CB, -alquenilo de C2-C8, -alquinilo de C2-C8, -alquilo de d-Ca sustituido, -alquenilo de C2-C8 sustituido, -alquinilo de C2-C8 sustituido; -cicloalquilo de C3-Ci2, -cicloalquilo de C3-C 2 sustituido, -cicloalquenilo de C3-Ci2, y -cicloalquenilo de C3-C¾2 sustituido; cada uno contiene 0, 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste de: O, S, y N. " En algunas modalidades, por lo menos uno de Xi y X2 es Br o Cl. En otras modalidades, R3 es alquilo o hidrógeno, y en aún otras modalidades, por lo menos uno de Xt y X2 es Cl y R3 es hidrógeno o metilo.

En otras modalidades, el compuesto de fórmula (I) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (III) en la presencia de una base, tal como acetato de potasio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de cesio, fosfato de potasio tribásico, fosfato de potasio dibásico, fosfato de sodio dibásico, y exceso de compuesto de fórmula (III).

En un segundo aspecto, la invención está dirigida a métodos de preparación de un compuesto de fórmula XXIV, o sal del mismo, que comprenden: hacer reaccionar un compuesto de fórmula XII, con hidrógeno en la presencia de Ra-Ni, y un ácido HX, preferiblemente ácido succínico, para producir un compuesto de fórmula XIII o Xllla, en donde preferiblemente X" es o— QH hacer reaccionar la base libre del compuesto de de fórmula XIII o Xllla con PhOCONH2 en la presencia de una primera base y un primer solvente, para producir un compuesto de fórmula IV, o (IV) opcionalmente, hacer reaccionar un compuesto de fórmula XII o Xlla, R10 CN (?p) o R10 NH2(xna) con PhOCONH2 en la presencia de una primera base y un primer solvente, para producir un compuesto de fórmula IV, Rio (IV) o adicionalmente hacer reaccionar un compuesto de fórmula XII o Xlla, in situ, R10 CN ( ii o R10 NH2(xna), con hidrógeno en la presencia de Ra-Ni, y un ácido HX, y PhOCONH2 en la presencia de una primera base y un primer solvente, para producir un compuesto de fórmula IV, y adicionalmente hacer reaccionar el compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula II en la presencia de un catalizador de paladio, una segunda base, un segundo solvente, y un ligando, en donde X2 es halógeno o sulfonato, en donde el sulfonato es sustituido independientemente con flúor o aléanos fluorados CrC8; en donde el compuesto de fórmula II incluye por lo menos un grupo R,; en donde Ri puede estar presente más de una vez en él anillo indicado; en donde cada Ri se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de: hidrógeno, hidroxilo, alcoxi, amino, amino sustituido, azufre sustituido, halógeno, arilo, arilo sustituido, heteróarilo, rreteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, alquilo de CrC8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, alquilo de C^-Ca sustituido, alquenilo de C2-C8 sustituido, alquinilo de C2-C8 sustituido; cicloalquilo de C3-C12, cicloalquilo de C3-C12 sustituido, cicloalquenilo de C3-C12, y cicloalquenilo de C3-C12 sustituido; cada uno contiene 0, 1, 2, ó 3. heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste de: O, S, y N; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo, y arilo; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de: hidrógeno, arilo, arilo sustituido, heteróarilo, heteróarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, alquilo de Ci-C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, alquilo de CrC6 sustituido, alquenilo de C2-C8 sustituido, alquinilo de C2-C8 sustituido; cicloalquilo de C3-C12, cicloalquilo de C3- C12 sustituido, cicloalquenilo de C3-C12, y cicloalquenilo de C3-C12 sustituido; cada uno contiene 0, 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste de: O, S, y N; y Río se selecciona a partir del grupo que consiste de: arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, alquilo de C -CB, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8) alquilo de CrCs sustituido, alquenilo de C2-C8 sustituido, alquinilo de C2-C8 sustituido; cicloalquilo de C3-C12, cicloalquilo de C3-d2 sustituido, cicloalquenilo de C3-Ci2, y cicloalquenilo de C3-C12 sustituido; cada uno contiene 0, 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste de: O, S, y N. ' En algunas modalidades, X2 es Cl, R3 es hidrógeno o metilo, y R10 es arilo o alquilo; en aún otros aspectos, Río es un grupo de formula VIII o Villa (VIII) (Villa) La primera base puede ser ?,?-diisopropil etil amina, y la segunda base puede ser fosfato de potasio tribásico; el primer solvente puede ser Me-THF, y el segundo solvente puede ser DME; y el catalizador de paladio se selecciona del grupo que consiste de: Pd2(dba)3, Pd2CI2(dba), Pd(OAc)2, Pd(OTFA)2, PdCI2, PdCI2(CH3CN)2, y PdCI2(PhCN)2. En algunas modalidades particulares, el catalizador de paladio es Pd2dba3.

En algunas modalidades, el ligando se selecciona a partir del grupo que consiste de los compuestos de fórmulas XXX, XXXI, XXXII, XXXIII, XXXIV, XXXV, XXXVI, XXXVII, XXXVIII, XXXIX, XL, VII: (XXX) R = Ph (XXXII) (XXXIII) (XXXIV) (XXXI) R = 3,5-<CF3)2Ph (XXXVUI) (XXXK) (VII) PdCI2(dppf), y PdCI2(dppf)CH2CI2. En algunos aspectos, el ligando es un compuesto de fórmula VII.

En un tercer aspecto, la invención está dirigida a métodos de producción de un compuesto de fórmula XXIII o XXI I la o sal del mismo, que comprenden hacer reaccionar un compuesto de fórmula XX o XXa con un compuesto de fórmula XXII o XXIIa en la presencia de una base, un solvente, un catalizador de paládio y un ligando de fórmula VII La base puede ser fosfato de potasio tribásico, el solvente DME, y el catalizador de paládio, Pd2dba3.

En un cuarto aspecto, la invención está dirigida a un compuesto de fórmula XIX o XlXa: (XlXaj.

En un quinto aspecto, la invención está dirigida a compuestos de fórmula XX o XXa: Descripción Detallada de la Invención La invención está dirigida a métodos de elaboración de antagonistas TRPV1 que usan síntesis novedosas, que incluyen la producción de indazoles N-1 sustituidos, haciendo reaccionar carboxaldehídos de arilo orto-sustituidos con derivados de hidracina. Adicionalmente, la invención está dirigida a métodos de acoplamiento de cloruros de arilo con ureas usando catalizadores específicos en la reacción para generar N-aril ureas. Anteriormente, se utilizó un catalizador diferente con un sustrato muy específico se usó en acoplamientos de aril cloruro-urea (Abad et al. (2005) Synthesis, 915).

En una primera modalidad, la invención está dirigida a la síntesis de un compuesto de fórmula II según se describe en el Esquema 1. En general, un compuesto de fórmula I se hace reaccionar con un compuesto de fórmula III en la presencia de una base para producir un compuesto de fórmula II.

En el Esquema 1 : XT se selecciona del grupo que consiste de: halógeno, hidroxilo y alcoxi; X2 se selecciona del grupo que consiste de: halógeno y sulfonato, en donde el sulfonato está independientemente sustituido con flúor o aléanos fluorados C Cs; Ri puede estar presente más de una vez en el anillo indicado; cada Ri se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, hidroxilo, alcoxi, amino, amino sustituido, azufre sustituido, oxígeno, nitrógeno, azufre, halógeno, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, -alquilo de C,-C8, -alquenilo de C2-C8, -alquinilo de C2-C8, -alquilo de Ci-C8 sustituido, -alquenilo de C2-C8 sustituido, -alquinilo dé C2-C8 sustituido; -cicloalquilo de C3-C12. -cicloalquilo de C3-C12 sustituido, -cicloalquenilo de C3-d2, -cicloalquenilo de C3-C 2 sustituido; cada uno contiene 0, 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de: O, S, y N; y -B-R7, donde B es (CO), (CO)O, (CO)NR8, (SO), (S02), (S02)NR8, en donde R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, oxígeno, nitrógeno, azufre, halógeno, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido," -alquilo de Ci-C8, -alquenilo de C2-C8, -alquinilo de C2-C8, -alquilo de Ci-C8 sustituido, -alquenilo de C2-C8 sustituido, -alquinilo de C2-C8 sustituido; -cicloalquilo de C3-C12, -cicloalquilo de C3-Ci2 sustituido, -cicloalquenilo de C3-C12, y -cicloalquenilo de C3-Ci2 sustituido; cada uno contiene 0, 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de: O, S, y N; alternativamente, R1 es un grupo de fórmula IX: (IX) en donde X5 se selecciona del grupo que consiste de: N y C; Z, se selecciona del grupo que consiste de: O, NH, y S; Z2 es un enlace o seleccionado del grupo que consiste de: NH y O; L se selecciona del grupo que consiste de: enlace, alquenileno, alquileno, alquinileno, cicloalquileno, (CH2)mO(CH2)n-, y N(RY) , en donde el extremo izquierdo de -(CH2)mO(CH2)n- está unido a Z2 y el extremo derecho está unido a R9; m y n son cada uno independientemente 0-6; RY se selecciona del grupo que consiste de: hidrógeno y alquilo; R8a se selecciona del grupo que consiste de: hidrógeno y alquilo; R8b está ausente cuando X5 es N o R8 se selecciona del grupo que consiste de: hidrógeno, alcoxi , alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfoniloxi, halógeno, e hidroxi cuando X5 es C; R2 se selecciona del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo, y arilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de: hidrógeno, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, -alquilo de C!-Cs, -alquenilo de C2-C8, -alquinilo de C2-C8, -alquilo de C t -C8 sustituido, -alquenilo de C2-C8 sustituido, -alquinilo de C2-C8 sustituido; -cicloalquilo de C3-C1 2, -cicloalquilo de C3-d2 sustituido, -cicloalquenilo de C3-C1 2, -cicloalquenilo de C3-C12 sustituido; cada uno contiene 0, 1 , 2, ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de: O, S, y N; y -B-R7, donde B es (CO), (CO)O, (CO)NR8, (SO), (S02), (S02)NR8; en donde R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, oxígeno, nitrógeno, azufre, halógeno, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, -alquilo de CTCS, -alquenilo de C2-C8, -alquinilo de C2-C8, -alquilo de 0,-Cs sustituido, -alquenilo de C2-C8 sustituido, -alquinilo de C2-C8 sustituido; -cicloalquilo de C3-Ci2, -cicloalquilo de C3-C12 sustituido, -cicloalquenilo de C3-C12, y -cicloalquenilo de C3-C12 sustituido; cada uno contiene 0, 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de: O, S, y N.

La base puede ser cualquier base apropiada, tal como acetato de potasio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de cesio, fosfato de potasio tribásico, fosfato de potasio dibásico, fosfato de sodio dibásico, o exceso de compuesto de fórmula MI solo. Cualquier temperatura puede ser usada, tal como entre aproximadamente 50 °C y 100 °C, y tal como 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 y 100 °C. El solvente puede ser cualquier solvente inerte, tal como DMSO, tolueno, DME, DMF, NP, DMAC, lutidina, ¡soproponal u otros solventes alcohólicas. En una modalidad, la base es carbonato de postasio, la temperatura es de 70 °C, y el solvente es DMSO.

En otra modalidad, la invención está dirigida a un proceso de preparación de un compuesto de fórmula VI, en donde un compuesto de fórmula IV se hace reaccionar con un compuesto de fórmula V en la presencia de un catalizador de paladio, una base, un solvente, y un ligando, mostrado en el Esquema 2: Esquema 2 (IV) (V) (VI) En el Esquema 2: Río se selecciona del grupo que consiste de: arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, -alquilo de C Ca, -alq uenilo de C2-C8, -alquinilo de C2-C8, -alquilo de C, -C8 sustituido, -alquenilo de C2-C8 sustituido, -alquinilo de C2-C8 sustituido; -cicloalq uilo de C3-C12, -cicloalq u ilo de C3-C1 2 sustituido, -cicloalquenilo de C3-C,2, y -cicloalquenilo de C3-d 2 sustituido; cada uno contiene 0, 1 , 2, ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de: O, S, y N; E es un halógeno; Q se selecciona del grupo que consiste de: un anillo heterocíclico de 6 miembros opcionalmente sustituido, un anillo heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido, y un anillo bicíclico fusionado opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes opcionales se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, oxígeno, nitrógeno, azufre, halógeno, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, -alquilo de CrCs, -alquenilo de C2-C8, -alquinilo de C2-C8, -alquilo de Ci -C8 sustituido, -alquenilo de C2-C8 sustituido, -alquinilo de C2-C8 sustituido; -cicloalquilo de C3-Ci2, -cicloalquilo de C3-C1 2 sustituido, -cicloalquenilo de C3-C12,-cicloalquenilo de C3-C12 sustituido; cada uno contiene O;, 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste de: O, S, y N; y -B-R7, donde B es (CO), (CO)O, (CO)NR8, (SO), (S02), (S02)NR8, en donde R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, oxígeno, nitrógeno, azufre, halógeno, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, -alquilo de Ci-Ca, -alquenilo de C2-C8, -alquinilo de C2-C8, -alquilo de d-C8 sustituido, -alquenilo de C2-C8 sustituido, -alquinilo de C2-C8 sustituido; -cicloalquilo de C3-C12, -cicloalquilo de C3-C12 sustituido, -cicloalquenilo de C3-C 2, y -cicloalquenilo de C3-C,2 sustituido; cada uno contiene 0, 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de: O, S, y N; alternativamente, el sustituyente opcional es un grupo de fórmula IX: en donde X5 se selecciona del grupo que consiste de: N y C; ZÍ se selecciona a partir del grupo que consiste de: O, NH, y S; Z2 es un enlace o seleccionado del grupo que consiste de: NH y L se selecciona del grupo que consiste de: enlace, alquenileno, alquileno, alquinileno, cicloalquileno, -(CH2)mO(CH2)n-, y N(Ry), en donde el extremo izquierdo de -(CH2)mO(CH2)n- está unido a Z2 y el extremo derecho está unido a R9; m y n son cada uno independientemente 0-6; RY se selecciona del grupo que consiste de: hidrógeno y alquilo; R8a se selecciona del grupo que consiste de: hidrógeno y alquilo; R8b está ausente cuando X5 es N o R8b se selecciona del grupo que consiste de: hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfoniloxi, halógeno, e hidroxi cuando X5 es C; o alternativamente, Q es un grupo de fórmula X: en donde Xi se selecciona del grupo que consiste de: N y CR4; X2 se selecciona del grupo que consiste de: N y CR5; X3 se selecciona del grupo que consiste de: N, NR6, y CR6; en donde por lo menos uno de ??, X2, y X3, es N, en donde R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de: hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, tiohaloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, (CF3)2(HO)C-, -NRAS(0)2RB, -S(0)2ORA, -S(0)2RB, -NZAZB, (NZAZB)alquilo, (NZAZB)carbonilo, (NZAZB) carbonilalquilo y (NZAZB)sulfonilo, en donde ZA y ZB se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, formilo, arilo, y arilalquilo.

En una modalidad, Río es un compuesto de fórmula VIII o Villa; en otra modalidad, Q es un compuesto de fórmula XI o Xla. En aún otra modalidad, Ri0 es un compuesto de fórmula VIII u Villa y Q es un compuesto de fórmula XI o Xla.

La base puede ser cualquier base apropiada, tal como ter-butóxido de sodio, carbonato de sodio, carbonate de cesio, fosfato de potasio tribásico, hidróxido de sodio y carbonato de potasio. En una modalidad, la base es fosfato de potasio tribásico. El solvente puede ser elegido a partir de solventes inertes, tales como DMF, DME, tolueno, y mezclas de los mismos. En una modalidad, el solvente es DME. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura apropiada, de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 100 °C. En una modalidad, la reacción se lleva a cabo aproximadamente a 85 °C, la base es fosfato de potasio tribásico, y el solvente es DME.

El catalizador de paladio puede ser cualquier fuente adecuada para paladio soluble; por ejemplo, tal como Pd2(dba)3l Pd2CI2(dba), Pd(OAc)2, Pd(OTFA)2, PdCI2, PdCI2(CH3CN)2, o PdCI2(PhCN). En una modalidad, el catalizador de paladio es Pd2dba3.

El ligando puede ser pre-acomplejado o agregado a la mezcla de reacción. El ligando puede ser elegido a partir de clases bidentadas o ricas en electrones que incluyen pero no se limitan a, aquellas mostradas en la Tabla 1, tal como Xantphos (XXX), 3,5-bistrifluorometil-Xantphos (XXXI), PdCI2(dtbf) (XXXII), PdCI2(dppf), PdCI2(dppf)CH2CI2, Amphos (XXXIII), Adamantano (XXXIV), DavePhos (XXXV), Xphos (XXXVI), bis-ter-butil-binaftil fosfina (XXXVII), RuPhos (XXXVIII); y el ligando Bipyphos de fórmula VII (descrito en Singer et al. (2006) Tetrahedron Lett, 47(22):3727). En una modalidad, el catalizador de paladio es Pd2dba3 con ligando Bipyphos de fórmula VII.

Tabla 1 ~ Ejemplos de Liqandos (XXX) R = Ph (XXXII) (XXXIII) (XXXIV) (XXXI) R = 3,5-(CF3)2P (XXXV) (XXXVI) (XXXVII) (XXXVIII) (XXXIX) (VII) para hacer un compuesto de fórmula XXIV, según se describe en el Esquema 3. En el paso A, un compuesto de fórmula I se hace reaccionar con un compuesto de fórmula III en la presencia de un solvente y una base para producir el compuesto de fórmula II. En un paso separado, el Paso B, un compuesto de la fórmula XII o XI la se hace reaccionar con hidrógeno en la presencia de Ra-Ni seguido por ácido succínico, para producir un compuesto de fórmula XIII o Xllla. En el paso 1, la base libre del compuesto de fórmula XIII o Xllla se hace reaccionar con PhOCONH2 en la presencia de un solvente y base para producir un compuesto de fórmula IV. En un paso final, el compuesto de fórmula IV, producido de los pasos B y 1, y el compuesto de fórmula II, producido en el paso A, se hacen reaccionar juntos en la presencia de a un catalizador de paladio en la presencia de una base, solvente, y ligando para producir el compuesto de fórmula XXIV o XXIVa.

Esquema 3 Paso B base Paso 1 P OCONH2 solvente ÍX.XIV) En el Esquema 3 : Xi se selecciona a partir del grupo que consiste de: halógeno, hidroxilo y alcoxi; X2 se selecciona a partir del grupo que consiste de: halógeno y sulfonato, en donde el sulfonato es independientemente sustituido con flúor o -aléanos fluorados Ci-C8; Ri puede estar presente más de una vez en el anillo indicado; cada R, se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de: hidrógeno, hidroxilo, alcoxi, amino, amino sustituido, azufre sustituido, oxígeno, nitrógeno, azufre, halógeno, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, -alquilo d-C8, -alquenilo de C2-C8, -alquinilo de C2-C8, -alquilo de C,-C8 sustituido, -alquenilo de C2-C8 sustituido, -alquinilo de C2-C8 sustituido; -cicloalquilo de C3-C12, -cicloalquilo de C3-C 2 sustituido, -cicloalquenilo de C3-C12, -cicloalquenilo de C3-C12 sustituido; cada uno contiene 0, 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste de: O, S, y N; y -B-R7, donde B es (CO), (CO)O, (CO)NR8, (SO), (S02), (S02)NR8, en donde R7 y R8 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de: hidrógeno, oxígeno, nitrógeno, azufre, halógeno, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, -alquilo de C^-C8, -alquenilo de C2-C8, -alquinilo de C2-C8, -alquilo de C^-C3 sustituido, -alquenilo de C2-C8 sustituido, -alquinilo de C2-C8 sustituido; -cicloalquilo de C3-C12, -cicloalquilo de C3-d2 sustituido, -cicloalquenilo de C3-CÍ2, y -cicloalquenilo de C3-C12 sustituido; cada uno contiene 0, 1 , 2, ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de: O, S, y N; alternativamente, R1 es un grupo de fórmula IX: en donde X5 se selecciona a partir del grupo que consiste de: N y C; ZT se selecciona a partir del grupo que consiste de: O, NH, y S; Z2 es un enlace o seleccionado a partir del grupo que consiste de: NH y O; ! i L se selecciona del grupo que consiste de: enlace, alquenileno, alquileno, alquinileno, cicloalquileno, , -(CH2)mO(CH2)n-, y N(RY), en donde el extremo izquierdo de -(CH2)mO(CH2)n- está unido a Z2 y es extremo derecho está unido a R9; m y n son cada uno independientemente 0-6; RY se selecciona del grupo que consiste de: hidrógeno y alquilo; R8a se selecciona del grupo que consiste de: hidrógeno y alquilo; R8b está ausente cuando X5 es N o R8b se selecciona a partir del grupo que consiste de: hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfoniloxi, halógeno, e hidroxi cuando X5 es C; R2 se selecciona del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo, y arilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de: hidrógeno, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, -alquilo de Ci-C8, -alquenilo de C2-C8, -alquinilo de G2-C8, -alquilo de C Cs sustituido, -alquenilo de C2-C8 sustituido, -alquinilo de C2-C8 sustituido; -cicloalq uilo de C3-C12, -cicloalquilo de C3-Ci2 sustituido, -cicloalquenilo de C3-d2, -cicloalquenilo de C3-C12 sustituido; cada uno contiene 0, 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste de: O, S, y N; y -B-R7, donde B es (CO), (CO)O, (CO)NR8, (SO), (S02), (S02)NR8, en donde R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, oxígeno, nitrógeno, azufre, halógeno, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, -alquilo de C,-C8, -alquenilo de C2-C8, -alquinilo de C2-C8, -alquilo de ( Ce sustituido, -alquenilo de C2-C8 sustituido, -alquinilo de C2-C8 sustituido; -cicloalquilo de C3-C12, -cicloalquilo de C3-Ci2 sustituido, -cicloalquenilo de C3-Ci2, y -cicloalquenilo de C3-C12 sustituido; cada uno contiene 0, 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste de: O, S, y N; Río se selecciona del grupo que consiste de: arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, -alquilo de C Ce, -alquenilo de C2-C8, -alquinilo de C2-C8, -alquilo de C^Ca sustituido, -alquenilo de C2-C8 sustituido, -alquinilo de C2-C8 sustituido; -cicloalquilo de C3-C)2, -cicloalquilo de C3-C 2 sustituido, -cicloalquenilo de C3-C12, y -cicloalquenilo de C3-C 2 sustituido; cada uno contiene 0, 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste de: O, S, y N. En una modalidad, Río es un compuesto de fórmula VIII u Villa.

La base para la base libre de la amina para el paso 1 puede ser cualquier base apropiada, tal como carbonato de sodio, carbonato de cesio, fosfato de potasio tribásico o carbonato de potasio. En una modalidad, la base para la base libre de la amina para el paso 1 es hidroxido de sodio, la base en el Paso 1 es ?,?-diisopropil etil amina, la base en el paso 2 es fosfato de potasio tribásico, la base en el Paso A es carbonato de potasio, la base en el Paso C es trietilamina (TEA).

Cualquier solvente adecuado para cada paso particular puede ser usado. En una modalidad, el solvente en el Paso A es DMSO, el solvente en el Paso 1 es Me-THF-, y el solvente en el Paso 2 es DME. El catalizador de paladio para el Paso 2 puede ser cualquiera adecuado, tal como Pd2(dba)3, Pd2CI2(dba), Pd(OAc)2, Pd(OTFA)2, PdCI2, PdCI2(CH3CN)2, o PdCI2(PhCN)2. En una modalidad, el catalizador de paladio es Pd2dba3. El ligando puede ser pre-acomplejado o agregado a la mezcla de reacción. El ligando puede ser elegido a partir de clases bidentadas o ricas en electrones que incluyen pero no se limitan a, aquellas mostradas en la Tabla 1, tal como Xantphos (XXX), 3,5-bistrifluorometil-Xantphos (XXXI), PdCI2(dtbf) (XXXII), PdCI2(dppf), PdCI2(dppf)CH2CI2, Amphos (XXXIII), Adamantano (XXXIV), DavePhos (XXXV), Xphos (XXXVI), bis-ter-butil-binaftil fosfina (XXXVII), RuPhos (XXXVIII), y el ligando Bipyphos de fórmula VII (descrito en Singer et al. (2006) Tetrahedron Lett, 47(22):3727). En una modalidad, el catalizador de paladio es Pd2dba3 con ligando Bipyphos de fórmula VII. Los pasos pueden ser llevados a cabo a una temperatura apropiada para ese paso. En una modalidad, el Paso A se lleva a cabo a aproximadamente 70 °C, el Paso B se lleva a cabo a aproximadamente 50 °C, el Paso I se lleva a cabo a aproximadamente 45 °C, y el Paso 2 se lleva a cabo a aproximadamente 80 °C.

En otra modalidad, la invención está dirigida a preparar un compuesto de fórmula XXIII o XX Illa como se muestra en el Esquema 4. Así por ejemplo, en el Paso A, un compuesto de fórmula XXI se hace reaccionar con MeN2H3 en la presencia de un solvente y en la presencia de una base para producir el compuesto de fórmula XXII. En un paso separado, el Paso C, un compuesto de la fórmula XVII se hace reaccionar con t-but¡lacetileno en la presencia de un catalizador de paladio, una base, Cul, y Davephos para producir el compuesto de fórmula XVIII. En el Paso B, el compuesto de fórmula XVIII se hace reaccionar con hidrógeno en la presencia de Ra-Ni seguido por ácido succínico, para producir un compuesto de fórmula XIX. En el Paso , el compuesto de fórmula XIX se hace reaccionar con PhOCONH2 en la presencia de un solvente y base para producir un compuesto de fórmula XX. En un paso final, el compuesto de fórmula XX, producido de los Pasos C, B y 1, y el compuesto de fórmula XXII, producido del Pasó A, se hacen reaccionar juntos en la presencia de un catalizador de paladio en la presencia de una base, solvente, y catalizador. De manera similar, el compuesto XXIII se puede preparar usando las materias primas antes descritas.

La base en el Paso C puede ser cualquier base apropiada, tal como carbonato de sodio, carbonato de cesio, fosfato de potasio tribásico y carbonato de potasio, o ?,?-diisopropiletil amina. En una modalidad, la base es ?,?-diisopropiletil amina. Cualquier solvente adecuado puede ser usado, tal como DMF, DME, tolueno, y mezclas de los mismos. En una modalidad, el solvente es 2-metil-THF. La reacción se puede efectuar de aproximadamente 20°C a aproximadamente 130°C. ! 1 En una modalidad, la reacción se efectúa a aproximadamente 45°C.

La base puede ser cualquier base apropiada, tal como carbonato de sodio, carbonate de cesio, fosfato de potasio tribásico, carbonato de potasio, trietilamina o ?,?-düsopropiletil amina. En una modalidad, la base en el Paso 1 es ?,?-diisopropiletilamina, la base en el Paso 2 es fosfato de potasio tribásico, y la base en el Paso A es carbonato de potasio. Cualquier solvente adecuado puede ser usado para el paso particular. En una modalidad, el solvente en el Paso A es DMSO, el solvente en el Paso 1 es Me-THF y el solvente en el Paso 2 es DME.

El catalizador de paladio para el Paso 2 puede ser cualquiera adecuado, tal como Pd2(dba)3, Pd2CI2(dba), Pd(OAc)2, Pd(OTFA)2, PdCI2, PdCI2(CH3CN)2, o PdCI2(PhCN)2. En una modalidad, el catalizador de paladio es Pd2dba3. Los pasos se pueden llevar a cabo a una temperatura apropiada para ese paso. En una modalidad, el Paso A se lleva a cabo a aproximadamente 70 °C, el Paso C se lleva a cabo a aproximadamente 65 °C, el Paso 1 se lleva a cabo a aproximadamente 45 °C, y el Paso 2 se lleva a cabo a aproximadamente 80 °C. El ligando puede ser cualquier ligando adecuado, incluyendo Xantphos (XXX), 3,5-bistrifluorometil-Xantphos (XXXI), PdCI2(dtbf) (XXXII), PdCI2(dppf), PdCI2(dppf)CH2CI2, Amphos (XXXIII), Adamantano (XXXIV), DavePhos (XXXV), Xphos (XXXVI), bis-ter-butil- binaftil fosfina (XXXVII), RuPhos (XXXVIII), y el ligando Bipyphos de fórmula VII (descrito en Singer et al. (2006) Tetrahedron Lett., 47(22):3727). En una modalidad, el catalizador de paladio es Pd2dba3 con ligando Bipyphos de fórmula VII.

Esq uema 4 En otra modalidad, la invención está dirigida a preparar un compuesto de fórmula XXI I I como se muestra en el Esquema 5. Un compuesto de fórmula XXV (2-bromo-6-f luorobenzaldehido) en un solvente, tal como DMSO, se agrega a metilhidracina (MeN2H3) para producir el compuesto de fórmula XXVI . El compuesto de fórmula XXVI se mezcla entonces con acetato de paladio ( Pd(OAc)2) , Xantphos y benzofenona im ina (Ph2C=NH) , seguido por ter-butóxido de sodio y después HCI para producir un compuesto de fórmula XXVII (clorhidrato de 1 -metil-4-aminoindazol). El compuesto de fórmula XXVII se mezcla con piridina y disuccinimidil carbonato (XXVIII) para producir un compuesto de fórmula XXIII. Además de Pd(OAc)2, el catalizador de paladio puede ser cualquiera adecuado, en una modalidad, el catalizador de paladio es Pd2dba3. Además de Xantphos, el ligando puede ser cualquier ligando apropiado, incluyendo (XXXIV), DavePhos (XXXV), Xphos (XXXVI), bis-ter-butil-binaftil fosfina (XXXVII), RuPhos (XXXVIII).

Cualquiera de las temperaturas de reacción adecuadas pueden ser las apropiadas: por ejemplo, cuando se agrega 2-bromo-6-fluorobenzaldehído (XXV) en DMSO a metilhidrazina, la temperatura interna puede ser mantenida a menos de aproximadamente 35°C, y posteriormente se hace reaccionar a aproximadamente 80°C por un tiempo suficiente para producir un compuesto de fórmula XXVI, después de lo cual la temperatura interna puede ser ajustada a aproximadamente 25°C. Cuando es extraída la capa acuosa, la temperatura de la mezcla puede ser mantenida a menos de aproximadamente 40°C. Cuando se hace reaccionar un compuesto de fórmula XXVI para producir un compuesto de fórmula XXVII, la temperatura a la cual los reactivos son agregados puede ser, por ejemplo, la temperatura ambiente, mientras que la reacción se lleva a cabo, por ejemplo, a aproximadamente 80-85°C antes de enfriar a aproximadamente la temperatura ambiente. Cuando se hace reaccionar un compuesto de fórmula XXVII para producir un compuesto de fórmula XXIII, los reactivos pueden ser agregados a una temperatura interna de aproximadamente 25°C o menos, y se hace reaccionar a la misma temperatura. El compuesto de XXIII puede disolverse entonces, por ejemplo, a aproximadamente 70°C, después precipitado a aproximadamente 65°C-70°C antes de enfriar a aproximadamente la temperatura ambiente. 1 ¦ De manera similar el compuesto XXIIIa puede ser fabricado usando Villa y XXIV como el material de partida.

Esquema 5 (XXVIII) Definiciones Como se usan a través de esta descripción y de las reivindicaciones adjuntas, los siguientes términos tienen los siguientes significados: El término "alquenilo" como se usa aquí, significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 carbonos y que contiene por lo menos un doble enlace carbono-carbono formado por la eliminación de dos hidrógenos. Ejemplos representativos de alquenilo incluyen, pero no están limitados a, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metil-1-heptenilo, y 3-decenilo.

El término "alquenileno" significa un grupo divalente derivado un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 2 a 10 carbonos que contiene por lo menos un doble enlace. Ejemplos representativos de alquenileno incluyen, pero no están limitados a, -CH;=CH-, -CH=CH2CH2-, y CH=C(CH3)CH2-.

El término "alcoxi" como se usa aquí, significa un grupo alquilo unido a la porción molecular principal a través de un átomo de oxígeno. Ejemplos representativos de alcoxi incluyen, pero no están limitados a, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, fer-butoxi, pentiloxi, y hexiloxi.

El término "alcoxialcoxi" como se usa aquí, significa un grupo alcoxi, como se definió aquí, unido a la porción molecular principal a través de un grupo alcoxi, como se definió aquí. Ejemplos representativos de alcoxialcoxi incluyen, pero no están limitados a, metoximetoxi, etoximetoxi y 2-etoxietoxi.

El término "alcoxialquilo" como se usa aquí, significa un grupo alcoxi, como se definió aquí, unido a la porción molecular principal a través de un grupo alquilo, como se definió aquí. Ejemplos representativos de alcoxialquilo incluyen, pero no están limitados a, rer-butoximetilo, 2-etoxietilo, 2-metoxietilo, y metoximetilo.

El término "alcoxicarbonilo" como se usa aquí, significa un grupo alcoxi, como se definió aquí, unido a la porción molecular principal a través de un grupo carbonilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de alcoxicarbonilo incluyen, pero no están limitados a, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, y fer-butoxicarbonilo.

El término "alcoxicarbonilalquilo" como se usa aquí, significa un grupo alcoxicarbonilo, como se definió aquí, unido a la porción molecular principal a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de alcoxicarbonilalquilo incluyen, pero no se limitan a, 3-metoxicarbonilpropilo, 4-etoxicarbonilbutilo, y 2-ter-butoxicarboniletilo.

El término "alquilo" como se usa aquí, significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 10 átomos de carbono. Ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, /'so-propilo, n-butilo, sec-butilo, /so-butilo, fer-butilo, n-pentilo, ¡sopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, y n-decilo.

El término "alquilcarbonilo" como se usa aquí, se refiere a un grupo alquilo, como se definió aquí, unido a la porción molecular principal a través de un grupo carbonilo, como se definió aquí. Ejemplos representativos de alquilcarbonilo incluyen, pero no están limitados a, acetilo, 1 -oxopropilo, 2,2-dimetil-1 -oxopropilo, 1-oxobutilo, y 1-oxopentilo.

El término "alquilcarbonilalquilo" como se usa aquí, significa un grupo alquilcarbonilo, como se definió aquí, unido a la porción molecular principal a través de un grupo alquilo, como se definió aquí. Ejemplos representativos de alquilcarbonilalquilo incluyen, pero no se limitan a, 2-oxopropilo, 3,3-dimetil-2-oxopropilo, 3-oxobutilo, y 3-oxopentilo.

El término "alquilcarboniloxi" como se usa aquí, significa un grupo alquilcarbonilo, como se definió aquí, unido a la porción molecular principal a través de un átomo de oxígeno. Ejemplos representativos de alquilcarboniloxi incluyen, pero no se limitan a, acetiloxi, etilcarboniloxi, y ter-butilcarboniloxi.

El término "alquileno" significa un grupo divalente derivado de un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 1 a 10 átomos de carbono. Ejemplos representativos de alquileno incluyen, pero no se limitan a -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH (CH3)CH2-, y -(CH2)pCH(Rz)(CH2)q-, en donde p y q son independientemente 0-4 y Rz se selecciona del grupo que consiste de: arilo, cicloalquilo, e hidroxi. Un grupo arilo preferido es f ! fenilo.

El término "alquilsulfonilo" como se usa aquí, significa un grupo alquilo, como se definió aquí, unido a la porción molecular principal a través de un grupo sulfonilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de alquilsulfonilo incluyen, pero no se limitan a, metilsulfonilo y etilsulf onilo.

El término "alquiltio" como se usa aquí, significa un grupo alquilo, como se definió aquí, unido a la porción molecular principal a través de un átomo de azufre. Ejemplos representativos de alquiltio incluyen, pero no se limitan a, metilsulf añilo, etilsulf añilo, ter-butilsulfanilo, y hexilsulfanilo.

El término "alquinilo" como se usa aquí, significa un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y que contiene por lo menos un triple enlace carbono-carbono. Ejemplos representativos de alquinilo incluyen, pero no se limitan a acetilenilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, y 1-butinilo.

El término "alquinileno" significa un grupo divalente derivado de un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 2 a 10 átomos de carbono que contiene por lo menos un triple enlace. Ejeimplos representativos de alquinileno incluyen, pero no se limitan a -,C=C-, -CH2C=C-, -CH(CH3)CH2C=C-, -C=CCH2-, y -C=CCH(CH3)CH2-.

El término "arilo" como se usa aquí, significa un grupo fenilo, o un sistema de anillo fusionado bicíclico o trie ícl ico en donde uno o más de los anillos fusionados es un grupo fenilo. Los sistemas de anillo fusionado bic ícl icos están ejemplificados por un grupo fenilo fusionado a un grupo cicloalquilo, como se definió aquí, u otro grupo fenilo. Los sistemas de anillo fusionado tricíclicos están ejemplificados por un sistema de anillo fusionado bicíclico fusionado a un grupo cicloalquilo, como se definió aquí, u otro grupo fenilo. Ejemplos representativos de arilo incluyen, pero no se limitan a, antracenilo, azulenilo, fluorenilo, indanilo, indenilo, naftilo, fenilo y tetrahidronaftilo.

Los grupos arilos de esta invención pueden estar sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de: alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoa!quilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, etilendioxi, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, metilendioxi, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, -NZCZD, (NZcZ0)alquilo, (NZcZD)carbonilo, (NZcZD)carbonilalquilo, (NZcZD)sulfonilo, -NRAS(0)2RB, -S(0)2ORA y-S(0)2RA en donde RA y RB son como se definieron aquí. Los grupos arilos de esta invención pueden estar además sustituidos con cualquiera de un grupo adicional de arilo, arilalquilo, ariloxi, tioarilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxi, o tioheterociclo, como se definió aquí, en donde el grupo adicional de arilo, arilalquilo, ariloxi, tioarilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxi, y tioheterociclo puede estar sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de: alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarbohiloxi, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, tiohaloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, -NZCZD, (NZcZD)alquilo, (NZCZD) carbonilo, (NZcZD)carbonilalquilo, (NZcZD)sulfonilo, -NRAS(0)2RB)-S(0)2ORA y-S(0)2RA en donde RA y RB son como se definieron aquí. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, 4-(2-azabiciclo [2.2.1]hept-2-il)-2-(trifluorometil)fenilo, 4-(8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il)-2-clorofenilo, 4-(8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il)-3-clorofenilo, 4-(8-azabiciclo [3.2.1 loct-8-il)f enilo, 4-(8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il)-3-(trif luorometil) fenilo, 4-(8-azab¡c¡clo[3.2.1 ]oct-8-¡ l)-2-(trif luorometil)f enilo, 4-(8-azabiciclo [3.2.1 ]oct-8-il)-3-f I uorof enilo, 3-cloro-4-azepan-1 -i If enilo, 2-cloro-4-azepan-1 -ilf enilo, 3,5-difluoro-4-azepan-1-ilfenilo, 4-(8-azabiciclo[3.2.1 ] oct-8-il)-3,5-difluorofenilo, 4-bromofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,3-diclorof enilo, 2,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3 ,4-dif luorof enilo, 4-bromo-2-fluorofenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 4-(ter-butil)fenilo), 4-cianofenilo, 4-etrlf enilo, 3-fluorofenilo, 2,4-dif luorofenilo, 4-bromo-3-fluorofenilo, 2,3-difluoro-4-(trifluorometil) fenilo, 3-flubro-4-(trifluorometil)f enilo, 3-fluoro-5-(trifluorometil)fenilo, 3-(trifluoromet¡l) fenilo, 4-(trifluorometil)fenilo, 4-(trifluorometoxi)fenilo, 3-(trifluorom'etoxi) fenilo, 4-[(trif luorometil)tio]fen¡lo, 4-azepan-1 -il-3-(trifluorometil)fenilo, 4-azepan-1 -il-2-(trifluorometil) fenilo, 3-metilfenilo, 3,4-dimetilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 4-isopropilfenilo, 4-metilf enilo, 4-bromo-3-metilfeni o, 4-fluoro-3-(trifluorometil)f enilo, 3-cloro-4-f luorof enilo, 4-(1 -pirro idinil) fenilo, 4-(1 -azepanil)fenilo, 3-fluoro-4-(1 -pirrolidinil)fenilo, 3-fluoro-4-(1 -azepanil)fenilo, 4-(1 -azocanil)fenilo, 4-(1 -piperidinil)fenilo, 3-fluoro-4-(1 -piperidinil)fenilo, 4-(2-piridinil)fenilo, 1 , 1 '-bif enilo, 3-fluoro-4-(4-metil-1 - piperidinil)f enilo, 4-(4-metil-1 -piperidinil)fenilo, 4-(4-morfolinil) fenilo, 4-(2,6-dimetil-4-morfolinil)fenilo, 4-(4-tiomorfolinil)fenilo, 3,5-difluoro-4-(4-morfolinil)fenilo, 3,5-bis(trifluorometil)fenilo, y 2,5-bis (trifluorometil)f enilo.

El término "arilalquilo" como se usa aquí, significa un grupo arilo, como se definió aquí, unido a la porción molecular principal a través de un grupo alquilo, como se definió aquí. Ejemplos representativos de arilalquilo incluyen, pero no se limitan a, bencilo, 2-feniletilo, 3- fenilpropilo, y 2-naft-2-il et¡ lo .

El término "ariloxi" como se usa aquí, significa un grupo arilo, como se definió aquí, unido a la porción molecular principal a través de un átomo de oxígeno. Ejemplos representativos de ariloxi incluyen, pero no se limitan a, fenoxi, naftiloxi, 3-bromofenoxi, 4-clorofenoxi, 4-metilfenoxi, y 3,5-dimetoxifenoxi.

El término "tioarilo" como se usa aquí, significa un grupo arilo, como se definió aquí, unido a la porción molecular principal a través de un átomo de azufre. Ejemplos representativos de tioarilo incluyen, pero no se limitan a, fenilsulfanilo, naft-2-ilsulfanilo, y 5-fenilhexilsulfanilo.

El término "carbonilo" como se usa aquí, significa un grupo -C(O)-.

El término "carboxi" como se usa aquí, significa un grupo -C02H.

El término "carboxialquilo" como se usa aquí, significa un grupo carboxi, como se definió aquí, unido a la porción molecular principal a través de un grupo alquilo, como se definió aquí. Ejemplos representativos de carboxialquilo incluyen, pero no se limitan a, carboximetilo, 2-carboxietilo, y 3-carboxipropilo.

El término "ciano" como se usa aquí, significa un grupo -CN.

El término "cianoalquilo" como se usa aquí, significa un grupo ciano, como se definió aquí, unido a la porción molecular principal a través de un grupo alquilo, como se definió aquí. Ejemplos representativos de cianoalquilo incluyen, pero no se limitan a, cianometilo, 2-cianoetilo, y 3-cianopropilo.

El término "cicloalquilo" como se usa aquí, significa un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, o tricíclico. Los sistemas de anillo monocíclico están ejemplificados por un grupo hidrocarburo cíclico saturado que contiene de 3 a 12 átomos de carbono. Ejemplos de sistemas de anillo monocíclico incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo. Los sistemas de anillo bicíclicos están ejemplificados por un sistema de anillo monocícli,co en puente en el cual dos átomos de carbono no adyacentes del anillo monocíclico están unidos por un puente de alquileno de entre uno y tres átomos de carbono adicionales. Ejemplos representativos de sistemas de anillo bicíclicos incluyen, pero no se limitan a, biciclo[3.1.1 ]heptano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.2]nonano, biciclo [3.3.1 jnonano, y biciclo[4.2.1 jnonano. Los sistemas de anillo tricíclico están ejemplificados por un sistema de anillo bicíclico en el cual dos átomos de carbono no adyacentes del anillo bicíclico están unidos por un enlace o un puente de alquileno de entre uno a tres átomos de carbono. Ejemplos representativos de sistemas de anillo tricíclico incluyen, pero no se limitan a, triciclo[3.3.1.03,7]nonano y triciclo [3.3.1.13,7]decano (adamantilo).

Los grupos cicloalquilo de esta invención pueden estar sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de: alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, -NZCZD, (NZeZD)alquilo, (NZCZD) carbonilo, (NZcZD)carbon¡lalquilo, (NZcZ0)sulfon¡lo, -NRAS(0)2RB. -S(0)2ORa, y -S(0)2RA en donde RA y RB son como se definieron aquí. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, 6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]heptilo, 6,6-dimetilbiciclo[3.1.1 ] hept-2- ilo , 4-ter-butilciclohexilo, y 4-(trifluorometil)ciclohexilo.

El término "cicloalquilalquilo" como se usa aquí, significa un grupo cicloalquilo, como se definió aquí, unido a la porción molecular principal a través de un grupo alquilo, como se definió aquí. Ejemplos representativos de cicloalquilalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilmetilo, 2-ciclobutiletilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, y 4-cicloheptilbutilo.

El término "cicloalquileno" como se usa aquí, significa un grupo divalente derivado de un grupo cicloalquilo, como se definió aquí. Ejemplos representativos de cicloalquileno incluyen, pero no se limitan a El término "etilenodioxi" como se usa aquí, significa un grupo -0(CH2)20- en donde los átomos de oxígeno del grupo etilenodioxi están unidos a la porción molecular principal a través de un átomo de carbono formando un anillo de 5 miembros o los átomos de oxígeno del grupo etilenidioxi están unidos a la porción molecular principal a través de dos átomos adyacentes de carbono formando un anillo de seis miembros.

El término "formilo" como se usa aquí, significa un grupo -C(0)H. El término "formilalquilo" como se usa aquí, significa un formilo, como se definió aquí, unido a la porción molecular principal a través de un grupo alquilo, como se definió aquí. Ejemplos representativos de formilalquilo incluyen, pero no se limitan a, formilmetilo y 2-formiletilo.

El término "halo" o "halógeno" como se usa aquí, significa -Cl ,-Br, -I o -F.

El término "haloalcoxi" como se usa aquí, significa por lo menos un halógeno, como se definió aquí, unido a la porción molecular principal a través de un grupo alcoxi, como se definió aquí. Ejemplos representativos de haloalcoxi incluyen, pero no se limitan a, clorometoxi, 2-fluoroetoxi, trifluorometoxi, 2-cloro-3-fluoropentiloxi, y pentafluoroetoxi.

El término "haloalquilo" como se usa aquí, significa por lo menos un halógeno, como se definió aquí, unido a la porción molecular principal a través de un grupo alquilo, como se definió aquí. Ejemplos representativos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, clorometilo, 2-fluoroetilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, y 2-cloro-3-f luoropentilo.

El término "haloalquiltio" como se usa aquí, significa por lo menos un halógeno, como se definió aquí, unido a la porción molecular principal a través de un grupo alquiltio, como se definió aquí. Ejemplos representativos de haloalquiltio incluyen, pero no se limitan a, trifluorotiometilo.

El término "heteroarilo" significa un heteroarilo monocíclico o un heteroarilo bicíclico. El heteroarilo monocíclico es un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado a partir del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre. El anillo de 5 miembros contiene dos enlaces dobles y el anillo de 6 miembros contiene tres enlaces triples. El heteroarilo de 5 ó 6 miembros está conectado a la porción molecular principal a través de cualquier átomo de carbono o cualquier átomo de nitrógeno sustituible contenido dentro del heteroarilo, con la condición de que se mantenga la valencia apropiada. Ejemplos representativos de heteroarilo monocíclico incluyen, pero no están limitados a, furilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tíenilo, triazolilo, y triazinilo. El heteroarilo bicíclico consiste de un heteroarilo monocíclico fusionado a un fenilo, o un heteroarilo monocíclico fusionado a un cicloalquilo, o un heteroarilo monocíclico fusionado a un cicloalquenilo, o un heteroarilo monocíclico fusionado a un heteroarilo monocíclico. El heteroarilo bicíclico está conectado a la porción , i molecular principal a través de cualquier átomo de carbono o cualquier átomo de nitrógeno sustituible contenido dentro del heteroarilo bicíclico, con la condición de que se mantenga la valencia apropiada. Ejemplos representativos de heteroarilo bicíclico incluyen, pero no están limitados a, azaindolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzoxadiazolilo, benzoisoxazol, benzoisotiazol, benzooxazol, 1 ,3-benzotiazolilo, benzotiofenilo, cinolinilo, furopiridina, indolilo, indazolilo, isobenzofurano, isoindolilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, oxazolopiridina, quinolinilo, quinoxalinilo y tienopiridinilo.

Los grupos heteroarilo de la invención están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de: alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquilalquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, -NZ,Z2 y (NZ3Z4)carbonilo. Los grupos heteroarilo de la invención que están sustituidos con un grupo hidroxilo pueden estar presentes como tautomeros. Los grupos heteroarilo de la invención comprenden todos los tautomeros incluyendo tautomeros no-aromáticos.

El término "heterociclo" o "heterocíclico" como se usa aquí, significa un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico. Los sistemas de anillo monocíclico están ejemplificados por cualquier anillo de 3 ó 4 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado independientemente a partir del grupo que consiste de: oxígeno, nitrógeno y azufre; o un anillo de 5, 6 ó 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos en donde los heteroátomos se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: nitrógeno, oxígeno y azufre. El anillo de 5 miembros tiene de 0 a 2 enlaces dobles y el anillo de 6 y 7 miembros tiene de 0 a 3 enlaces dobles. Ejemplos representativos de sistemas de anillo monocíclico incluyen, pero no están limitados a, azetidinilo, azepanilo, aziridinilo, diazepinilo, 1,3-dioxolanilo, dioxanilo, ditianilo, furilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxadiazolilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, oxazolilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piran ilo, pirazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirrolinilo, pi rrolidinilo, tetra idrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrazinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, tiazolilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tienilo, tiomorfolinilo, 1 , 1 -dioxidotiomorfolinilo (tiomorfolina sulfona), tiopiranilo, triazinilo, triazolilo, y tritianilo. Los sistemas de anillo bicíclico están ejemplif icados por cualquiera de los sistemas de anillo monocíclico anteriores fusionados a un grupo arilo como se definió aqu í, un grupo cicloalquilo como se definió aquí, u otro sistema de anillo monocíclico. Adicionalmente , lo sistemas de anillo bicíclico están ejemplificados por un sistema de anillo monocíclico de puente en el cual dos átomos de carbono no adyacentes del sistema de anillo monocíclico están unidos por un grupo alquileno. Ejemplos representativos de sistemas de anillo bicíclico incluyen, pero no se limitan a, 2-azabiciclo[2.2.1 jheptilo, 8-azabiciclo[3.2.1 ]octilo, benzimidazolilo, benzodioxinilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolilo, 2,3-dihidroindolilo, indolizinilo, naftiridinilo, isobenzofuranilo, isobenzotienilo, isoindolilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, piranopiridinilo, quinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, y tiopiranopiridinilo. Los sistemas de anillo triciclicos están ejemplificados por cualquiera de los sistemas de anillo bicíclicos anteriores fusionados a un grupo arilo como se def inió aqu í, un grupo cicloalquilo como se definió aqu í, o un sistema de anillo monocíclico. Ejemplos representativos de sistemas de anillo tricíclicos incluyen, pero no se limitan a, acridinilo, carbazolilo, carbolinilo, dibenzo[b,d]furanilo, d¡benzo[b,d]tien¡lo, nafto[2,3-b]furan, nafto[2,3-b]tienilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, tiantrenilo, tioxantenilo y xantenilo.

Los heterociclos de esta invención pueden estar sustituidos con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de: alqueniio, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, ? alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilsulf onilo, alquiltio, alquinilo, arilalquilo, ari loxi , tioarilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, cicloal,quilo, cicloalquilalquilo, formilo, formilalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, oxo, -NZCZD, (NZcZD)alquilo, (NZcZD)carbónilo, (NZcZD)carbonilalquilo, (NZcZD)sulfonilo, -NRAS(0)2RB, -S(0)2ORA y -S(0)2RA en donde RA y B son como se definieron aquí. Los heterociclos de esta invención pueden estar además sustituidos con cualquiera de un grupo adicional de arilo, arilalquilo, ariloxi, tioarilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxi, o heterotiocicloo, como se definió aquí, en donde el grupo adicional de arilo, arilalquilo, ariloxi, tioarilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxi, y heterotiociclo puede estar sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de: alqueniio, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilsulf onilo, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, etilenodioxi, formilo, formi alquilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquiltio, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, -NZCZD, (NZcZD)alquilo, (NZCZD) carbonilo, (NZcZD)carbonilalquilo, (NZcZD)sulfonilo, -NRAS(0)2RB, -S(0)2ORA y -S(0)2RA en donde RA y RB son como se definieron aquí. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, 2,6-dimetilmorfolinilo, 4-(3-clorofen i l)-1 - piperazinilo, 4-(3,4-dimetilfenil)-1 -piperazinilo, 4-(4-clorofenil)-1 - piperazinilo, 4-(4-metilfenil)-3-métil-1 -piperazinilo, 4-(2,3-dimetilfenil)-1 -piperazinilo, 4- (2 ,3-dicloroferii I)- 1 -piperazinilo, 4-(3,4-d iclorof en il)-1 -piperazinilo, 4-[3-(trifluorometil)fenil]-1 - piperazinilo, 4-(4-bromofenil)-1 - piperazinilo, 4-[4-(trifluorometil)-2-pi rid i nil]-1 - piperazinilo, 2-oxo-1 - pirrolidinilo, 5-(trifluoronietil)-2-piridinilo, 6-(trifluorometil)-3-piridinilo.

El término "heterocicloalquilo" como se usa aquí, significa un heterociclo, como se definió aquí, unido a la porción molecular principal a través de un grupo alquilo, como se definió aquí. Ejemplos representativos de heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, piridin-3-ilmetilo y 2-pirimidin-2-ilpropilo.

El término "heterociclooxi" como se usa aquí, significa un grupo heterociclo, como se definió aquí, unido a la porción molecular principal a través de un átomo de oxígeno. Ejemplos representativos de heterociclooxi incluyen, pero no se limitan a, piridin-3-iloxi y quinolin-3-iloxi.

El término "heterociclotio" como se usa aquí, significa un grupo heterociclo, como se definió aquí, unido a la porción molecular principal a través de un átomo de azufre. Ejemplos representativos de heterociclotio incluyen, pero no se limitan a: piridin-3-ilsulfanilo y quinolin-3-ilsulfanilo.

El término "hidroxi" como se usa aquí, significa un grupo -OH.

El término "hidroxialquilo" como se usa aquí, significa por lo menos un grupo hidroxi, como se definió aquí, unido a la porción molecular principal a través de un grupo alquilo, como se definió aquí.

Ejemplos representativos de hidroxialquilo incluyen, pero no se limitan a, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2,3-di h id roxipentilo, y 2-etil-4-hidroxiheptilo.

El término "mercapto" como se usa aquí, significa un grupo -SH. El término "mercaptoalquilo" como se usa aquí, significa un grupo mercapto, como se definió aquí, unido a la porción molecular principal a través de un grupo alquilo, como se definió aquí. Ejemplos representativos de mercaptoalquilo incluyen, pero no se limitan a, 2-mercaptoetilo y 3-mercaptopropilo.

El término "metilendioxi" como se usa aquí, significa un grupo -OCHzO- en donde los átomos de oxígeno del metilendioxi están unidos a la porción molecular principal a través de dos átomos de carbono adyacentes.

El término "nitro" como se usa aquí, significa un grupo -NO?.

El término "-NZAZB" como se usa aquí, significa dos grupos, ZA y ZB, los cuales están unidos a la porción molecular principal a través de un átomo de nitrógeno. ZA y ZB se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo, i alquilcarbonilo, formilo, arilo y arilalquilo. Ejemplos representativos de -NZAZB incluyen, pero no se limitan a, amino, metilamino, acetilamino, bencilamino, fenilamino, y acetilmetilamino. , El término "(NZAZB)alquilo" como se usa aquí, significa un grupo -NZAZB> como se definió aquí, unido a la porción molecular principal a través de un grupo alquilo, como se definió aquí. Ejemplos de (NZAZB)alquilo incluyen, pero no se limitan a, aminometilo, 2-(metilamino)etilo, 2-(dimetilamino)etilo y (etilmetilamino)metilo.

El término "(NZAZB)alquilcarbonilo" como se usa aquí, significa un grupo (NZAZB)alquilo, como se definió aquí, unido a la porción molecular principal a través de un grupo carbonilo, como se definió aquí. Ejemplos representativos de (NZAZB)alquilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, dimetilaminometilcarbonilo, 2-(dimetilamino)etilcarbonilo y (etilmetil amino)metilcarbonilo.

El término "(NZAZB)carbonilo" como se usa aquí, significa un grupo -NZAZB, como se definió aquí, unido a la porción molecular principal a través de un grupo carbonilo, como se definió aquí. Ejemplos representativos de (NZAZB)carbonilo incluyen, pero no se limitan a, aminocarbonilo, (metilamino)carbonilo, (dimetilamino)carbonilo y (etilmetilamino)carbonilo.

El término "(NZAZB)carbonilalquilo " como se usa aquí, significa un grupo (NZAZB)carbonilo, como se definió aquí, unido a la porción molecular principal a través de un grupo alquilo, como se definió aquí. Ejemplos representativos de (NZAZB)carbonilalquilo incluyen, pero no se limitan a, (aminocarbonil)metilo, 2-((metilamino)carbonil)etilo y ((dimetilamino)carbonil) metilo.

El término "(NZAZB)sulfonilo" como se usa aquí, significa un grupo -NZAZB, como se definió aquí, unido a la porción molecular principal a través de un grupo sulfonilo, como se definió aquí. Ejemplos representativos de (NZAZB)sulfonilo incluyen, pero no se limitan a, aminosulfonilo, (metilamino)sulfonilo, (dimetilamino)sulfonilo y (etilmetilamino)sulfonilo. ,' El término "-NZAZB" como se usa aquí, significa dos grupos, ZA y ZB, los cuales están unidos a la porción molecular principal a través de un átomo de nitrógeno. ZA y ZB se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, formilo, arilo y arilalquilo. Ejemplos representativos de -NZAZB incluyen, pero no se limitan a, amino, metilamino, acetilamino, bencilamino, fenilamino, y acetilmetilamino.

El término "-NZCZD" como se usa aquí, significa dos grupos, Zc y ZD, los cuales están unidos a la porción molecular principal a través de un átomo de nitrógeno. Zc y ZD se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, formilo, arilo y arilalquilo. Ejemplos representativos de -NZCZD incluyen, pero no se limitan a, amino, metilamino, acetilamino, bencilamino, fenilamino, y acetilmetilamino.

El término "(NZcZD)alquilo" como se usa aquí, significa un grupo -NZCZD> como se definió aquí, unido a la porción molecular principal a través de un grupo alquilo, como se definió aquí. Ejemplos representativos de (NZcZD)alquilo incluyen, pero no se limitan a, aminometilo, 2-(metilamino)etilo, 2-(dimetilamino)etilo y (etilmetilamino) metilo.

El término "(NZcZD)carbonilo" como se usa aquí, significa un grupo -NZCZD, como se definió aquí, unido a la porción molecular principal a través de un grupo carbonilo, como se definió aquí. Ejemplos representativos de (NZcZD)carbonilo incluyen, pero no se limitan a, aminocarbonilo, (metilamino)carbonilo, (dimetilamino)carbonilo y (etilmetilamino)carbonilo.

El término "(NZcZD)carbonilalquilo " como se usa aquí, significa un grupo (NZcZD)carbonilo, como se definió aquí, unido a la porción molecular principal a través de un grupo alquilo, como se definió aquí. Ejemplos representativos de (NZcZD)carbonilalquilo incluyen, pero no se limitan a, (aminocarbonil)metilo, 2-((metilamino)carbonil)etilo y ((dimetilamino)carbonil)metilo.

El término "(NZcZD)sulfonilo" como se usa aquí, significa un grupo -NZCZD, como se definió aquí, unido a la porción molecular principal a través de un grupo sulfonilo, como se definió aquí. Ejemplos representativos de (NZcZD)sulfonilo incluyen, pero no se limitan a, aminosulfonilo, (metilamino)sulfonilo, (dimetilamino)sulfonilo y (etilmetilamino)sulfonilo.

Todos los hidrocarburos pueden estar sustituidos con un heteroátomo, tal como O, S y N.

El término "oxo" como se usa aquí, significa =0.

El término "sulfonilo" como se usa aquí, significa un grupo -S(0)2-.

Los compuestos de la presente invención pueden ser usados en la forma de sales farmacéuticamente aceptables derivadas de ácidos orgánicos o inorgánicos. La frase "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que son, dentro del alcance del juicio médico, adecuadas para usarse en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares, y en consonancia con una relación benefició/riesgo razonable.

Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la materia. Por ejemplo S. M. Berge et al. describe detalladamente las sales farmacéuticamente aceptables en (J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 et seq). Las sales pueden ser preparadas in situ durante el aislamiento final y purificación de los compuestos de la invención o por separado mediante la reacción de una función de base libre con un ácido orgánico adecuado. Las sales de adición de ácido representativas incluyen, pero no se limitan a, acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato (¡setionato), lactato, maleato, metansulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, palmitoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluenosulfonato y undecanoato. También, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden ser cuaternizados con tales agentes como haluros de alquilo inferior tales como, pero no limitados a, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; sulfatos de dialquilo como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga tales como, pero no limitados a, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de arilalquilo tales como bromuros de bencilo y fenetilo y otros. Los productos dispersables o solubles en agua o aceite son así obtenidos. Ejemplos de ácidos que pueden ser empleados para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen tales ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico y tales ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido fumárico, ácido máléico, ácido 4-metilbencensulfónico, ácido succínico y ácido cítrico. Las1 sales de adición básicas pueden ser preparadas in situ durante el aislamiento final y purificación de los compuestos de esta invención haciendo reaccionar un grupo que contiene ácido carboxílico con una base adecuada tal como, pero no limitada a, hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable o con amoníaco o una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, cationes basados en metales alcalinos o metales alcalinotérreos tales como, pero no limitados a litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, y sales de aluminio, y similares, y cationes de amina y amoniaco cuaternarios no tóxicos que incluyen amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamína y similares. Otras aminas orgánicas representativas útiles' para la formación de sales de adición de base incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina y similares.

El término "profármaco farmacéuticamente aceptable" o "profármaco" como se usa aquí, representa aquellos profármacos de los compuestos de la presente invención que son, dentro del alcance del juicio médico, adecuados para usarse en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica, y similares, en consonancia con una relación beneficio / riesgo razonable y efectivos para su uso previsto.

Los compuestos de la presente invención fueron nombrados mediante ACD/ChemSketch, versión 5.0 (desarrollada por Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canadá) o se les dieron nombres que parecen ser consistentes con la nomenclatura ACD.

Abreviaturas Las abreviaturas que han sido usadas en las descripciones de los Esquemas y en los siguientes Ejemplos son: dba para dibencilidenacetona; DBU para 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; BINAP para 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo; DCC para 1,3-diciclohexilcarbodiimida; DIEA para diisopropiletilamina; DMAP para 4-dimetilaminopiridina; DMF para ?,?-dimetilformamida; DMSO para dimetilsulfóxido; EDCI o EDC para clorhidrato de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]- carbodiimida; HMPA para hexametilfosforamida; HPLC para cromatografía líquida de alta presión; NBS para N-bromosuccinimida; Pd para paladio, Ph para fenilo; psi para libras por pulgada cuadrada, y THF para tetrahidrofurano.

Preparación de los Compuestos de la Presente Invención , Los compuestos y procesos de la presente invención se comprenderán mejor en relación con los siguientes ejemplos. Los siguientes ejemplos tienen el propósito de ilustrar, y no de limitar el alcance de la invención tal como se define en las reivindicaciones adjuntas.

Los Ejemplo 1-3 se refieren en parte al esquema 5, reproducido a continuación.

Esquema 5 l-iO'-PrhN 7<s% (XXVIin Ejemplo 1: 4-Bromo-1 -metilindazol (XXVI) Una solución de 2-bromo-6-fluorobenzaldehído crudo (42 g, 0.2 mol) (XXV) en DMSO (44 mi) se agregó a metilhidracina (63 g¡ 7 eq), mientras se mantenía la temperatura interna a menos de 35 °C. La mezcla se calentó entonces a 80 °C durante 22 horas, después de lo cual se ajustó la temperatura interna a 25 °C. La mezcla se diluyó con agua (160 mi) y heptanos (160 mi) mientras se mantenía la temperatura interna a menos de 40 °C. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con heptanos (40 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 10% de ácido cítrico (100 mi) y se concentraron al vacío. El producto solidificado se dejó en reposo para dar un sólido amarillento (27.5 g, 70% de rendimiento). 1H RMN (CDC13, 400 mHz): 8.04 (1H, s); 7.29 - 7.27 (2H, m); 7.12 -7.10 (1H, m); 4.07 (3H, s).

Ejemplo 2: Clorhidrato de 1 -metil-4-aminoindazol C8H7BrN, C8H,0CIN3 P. Mol.211.06 P. Mol.183.64 Acetato de paladio (82 mg, 2% mol) y Xantphos (9,9-dimet¡l-4,5-bis (difenilfosfino)xanteno; 287 mg, 3 mol%) se disolvieron en tolueno (10 mi) y se mezclaron a temperatura ambiente durante 5 mih. A la solución resultante se agregó una solución de 4-bromo-1 -metilindazol (3.68 g, 17.4 mmol) y benzofenona imina (3.0 g, 17.4 mmol) en tolueno (30 mi). La solución resultante se evacuó y purgó con nitrógeno dos veces, después se mezcló a temperatura ambiente durante al menos 15 minutos. A continuación se agregó NaOBu-t (1.9 g, 1.4 eq), y la mezcla se evacuó y se purgó con nitrógeno nuevamente.

La mezcla se calentó a 80-85 °C durante 2 horas (completa por HPLC). A continuación, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (30 mi). La capa acuosa se separó y se extrajo con tolueno (~ 20 mi). Se agregó HCI 6N (10 mi) a la capa orgánica combinada. Después de 1 hora a temperatura ambiente (hidrólisis completa por HPLC), se agregó agua (40 mi) para disolver los sólidos. La capa de tolueno fue desechada, y la capa acuosa se filtró para eliminar algo de material insoluble. El pH de la capa acuosa sé ajustó a 14 con NaOH al 50% y se precipitó el producto. El producto se filtró y i se disolvió en acetonitrilo (25 mi). El ácido clorhídrico concentrado se añadió gota a gota, para alcanzar un pH de 1. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para 2.55g (80%) de sólido blanco. 1H RMN (DMSO-d6, 400 mHz): 10.6 (3H, br.s); 8.25 (1H, s); 7.59 (1H, d); 7.40 (1H, dd); 7.13 (1H, d); 4.06 (3H, s).

Ejemplo 3 agregó piridina (8.0 g, 101 mmol, 2.07 eq) durante aproximadamente 5 minutos a una mezcla de clorhidrato de 1-metil-4-aminoindazol (9.0 g, 49 mmol) y disuccinimidilcarbonato (13.2 g, 51.5 mmol, 1.05 eq) en acetonitrilo (125 mi) mientras se mantenía la temperatura interna a menos de 25 °C. Después de 15 minutos, se agregó agua (aproximadamente 10 gotas). Después de 10 minutos, se agregó clorhidrato de bencilamina (14.9 g, 1 eq) en una porción, seguido por diisopropiletilamina (19.25 g, 0.15 m, 3 eq) en -10 minutos, mientras se mantenía la temperatura interna a menos de 25 °C. Después de 30 minutos (reacción completa por HPLC), se agregó lentamente agua (100 mi) para precipitar el producto, que se filtró, se lavó con 100 mi (1:1 de ACN-agua) y se secó a 50 °C al vacío. Se obtuvo el producto (18.7 g (85% de rendimiento)) que tenía un color rosado. El color fue eliminado por recristalización de acetato de etilo / heptanos.

El producto crudo se disolvió en acetato de etilo (46 mi) a 70 °C, después se precipitó por la adición lenta de heptanos (184 mi) a 65 °C -70°C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, se lavó con 40 mi de 4:1 heptano: acetato de etilo, y se secó al vacío.

Los siguientes ejemplos se refieren en parte al esquema 4, reproducido a continuación. j Ejemplo 4 En un matraz se agregó Pd2dba3 (0.405 g), DavePhos (0.6884 g, 1.75 mmol), y Cul (0.1655 g). Esto se purgó con nitrógeno y se desgasificó; después se agregó trietilamina (100 mi). A continuación se agregó benzonitrilo (XVII) (36.2 g, 176 mmol), y la mezcla se calentó a 65 °C. Después se agregó lentamente 3,3-dimetilbutino (23.7 g, 288 mmol) durante 2 horas. La mezcla se calentó 2 horas más, y se eliminó el calor. La mezcla se diluyó con acetato de isopropilo (150 mi) y se lavó dos veces con agua (150 mi) y dos veces con ácido cítrico acuoso al 10% (150 mi). Los orgánicos se diluyeron con metanol (40 mi), y el volumen se redujo al vacío a 60 mi. Esto se repitió dos veces con 190 mi de metanol, el material residual se diluyó a 250 g con metanol y se usó i en el siguiente paso como una solución. Se obtuvo una muestra analítica eliminado todo el solvente al vacío. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 7.75-7.70 (m, 2H), 7.60-7.55 (m, 1H), 1.37 ¦ i (S, 9H), 13C RMN (CDCI3, 100MHz) 132.6, 128.7, 128.6, 123.8, 123.7, 116.24, 107.96, 75.06, 30.73, 28.64. 1 Ejemplo 5 En un frasco que contenía níquel Raney (19 g) se agregó alquino (XVIII) en metanol (134 g, 14.9% en peso de (XVIII)), hidróxido de potasio (0.2305 g), y el metanol adicional (44.3 g). La mezcla se presurizó con hidrógeno y se agitó durante 42 horas. La solución se filtró, y la torta se lavó con metanol (20 g). A la solución se agregó ácido succinico (10.65 g, 1.2 equiv). La solución se redujo al vacío a 100 mi, se diluyó con isopropanol (100 mi), y se concentró de nuevo a 100 mi. La mezcla se filtró y la torta húmeda se lavó con isopropanol (120 mi). La torta se secó al vacío a 35 °C para dar un sólido blanco. 1H RMN (CD3OD, 400 mHz) 7.60 - 7.55 (3H, m); 4.21 (2H, s); 2.78 - 2.74 (2H, m); 2.51 (4H, s); 1.49 - 1.45 (2H, m); 1.04 (9H, s); 1?C RMN (CD3OD, 100MHz) 178.4, 144.0, 136.9, 132.0, 131.7, 130.0, 127.0, 123.9, 46.8, 40.6, 32.7, 31.6, 29.7, 29.1.

Ejemplo 6 (XIX) (XX) A 14.0 g de sal succinato (XIX) se agregó tolueno (150 mi), seguido por 70 mi de NaOH al 5%. La capa orgánica separada se lavó dos veces con NaHC03 al 5% (50 mi), seguido por 20% de salmuera (50 mi), y después se concentró y se capturó con 2-metil THF para dar la base libre de bencilamina. El rendimiento de la base libre es típicamente de 99.8%. A una mezcla de carbamato de fenilo (5.12 g, 1.07 eq) en 2-metil THF (25 mi) se agregó N,N-di-isopropil etilamina (8.77 g, 2 equiv) y bencilamina / 2-metil THF en solución (solvente total aproximadamente 50 mi). La mezcla se agitó a 45 °C durante la noche y se enfrió a 20 °C. Se agregó acetato de isopropilo (55 mi), y los orgánicos se lavaron dos veces con NaOH al 5% (50 mi cada una), seguido de tres veces con NaCI al 20% (50 mi cada una). La capa orgánica se concentró y se capturó con metanol a aproximadamente 30 mi. Al residuo se agregó 40 mi de metanol. La mezcla resultante se calentó a 50-60 °C, y se agregó lentamente agua (80 mi). La mezcla se enfrió a 20 °C, se filtró y se lavó con metanol acuoso al 50% seguido por agua. La torta húmeda se secó a 55 °C para dar 18.8 g de urea (XX) en 98% de rendimiento. 1H RMN (d6-DMSO, 400 mHz) 7.50 (1H, d, J=8.0Hz); 7.45 (1H, s); 7.40 (1H, d, J=8.1Hz); 6.42 (1H, t, J = 5.7Hz); 5.57 (2H, s); 4.25 (2H, d, J=5.9Hz); 2.65-2.60 (2H, m); 1.41 - 1.37 (2H, m); 0.96 (9H, s); 13C RMN (de-DMSO, 100MHz) 157.9, 142.4, 141.2, 127.5, 124.8, 121.9,! 44.7, 39.9, 30.5, 29.1, 27.1. (85769-162) ! Ejemplo 7 En un matraz se añadió carbonato de potasio (55.0 g, 0.4 mol, 2 equiv), fórmula XXI (32.1 g, 0.2 mol), y DMSO (317 g). A temperatura ambiente, se agregó hidracina de metilo (47.3 g, 1.03 mol, 5 equiv). La mezcla se calentó a 70 °C durante 7 días. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se diluyó con agua (250 mi) y metil t-butil éter (950 mi). La materia orgánica superior se separó, y la capa inferior se volvió a extraer con metil-t-butil éter (910 mi). Los orgánicos combinados se lavaron con ácido cítrico al 10% (125 mi), agua (1250 mi) y se concentró al aceite. Al aceite se agregó agua (125 mi). El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó a 30 °C para producir 27.4 g del compuesto crudo XXII. La purificación del compuesto XXII: A una solución a 0-5 °C de XXII crudo (173 g) en metanol (260 mi), se agregó lentamente agua (250 mi). El sólido resultante se filtró y. se lavó con 33%metanol /67% agua (150 mi total), seguido por agua. Se recuperaron 155 g de sólidos después de secar a 30 °C. 1H NMR (CDCI3, 400 mHz) 8.03 (1H, s); 7.29 - 7.25 (1 H, m); 7.26 (1H, s); 7.13 - 7.09 (1H, m); 4.06 (3H, s); 13C NMR (CDCI3, 100MHz) 140.4, 131.1, 126.5, 126.3, 122.9, 119.8, 107.3, 36.1.

Ejemplo 8 (XXII) (XX) (VII) (XXUI) En un matraz se agregó urea de fórmula (XX) (20 g, 66.15 mmol), indazol de fórmula (XXII) (13.23 g, 79.38 mmol), carbonato de potasio (21.04 g, 99.23 mmol), Pd2dba3 (606 mg, 0.66 mmol ), y (VII) (1.34 g, 2.65 mmol). Después de purgar con nitrógeno, la mezcla se diluyó con dimetoxi etano purgado (DME, 300 mi). La mezcla se calentó a 80 °C durante 18 horas, y se agregaron Pd2dba3 adicional (150 mg, 0.33 mmol) y ligando (VII) (337 mg, 6.0 mmol). Después de 1.5 horas adicionales de calentamiento, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró a aproximadamente 150 g. El residuo se capturó y se destiló dos veces con isopropanol (2 x 500 mi). El material restante se diluyó a aproximadamente 230 g con isopropanol y se calentó a 65 °C. Se agregó lentamente agua (182 g), y la solución se enfrió a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora, se filtró, y la torta se lavó con 45% de agua/metanoi (100 mi). Los sólidos se secaron a 40 °C para dar 24.0 g de producto (XXIII). 1H RMN (de-DMSO, 400 mHz) 8.83 (1H, s); 8.03 (1H, d, J=0.7Hz); 7.62 (1H, d, J=7.4Hz); 7.55-7.49 (3H, m), 7.23 (1H, dd, J=7.95, 7.95Hz); 7.13 (1H, d, J=8.4Hz); 6.81 (1H, dd, J=SJ, 5.7Hz); 4.44 (2H, d, J=5.6Hz); 3.98 (3H, s); 2.71 - 2.66 (2H, m); 1.46 - 1.41 (2H, m); 0.96 (9H, s); 13C RMN (d6-DMSO, 100MHz) 154.2, 141.5, 140.0, 132.4, 129.2, 127.9, 127.3, 126.6, 125.0, 122.1, 115.9, 114.9, 106.7, 102.2, 44.9, 40.0, 35.4, 30.5, 29.1 , 27.2. (87909-45) Se entiende que la descripción detallada anterior y ejemplos que la acompañan son meramente ilustrativos y no deben tomarse como limitaciones en el alcance de la invención, el cual está definido únicamente por las reivindicaciones adjuntas y sus equivalentes. Los diversos cambios y modificaciones a las modalidades descritas serán evidentes para los expertos en la materia. Tales cambios y modificaciones, incluyendo, sin limitación aquellos relacionadas con las estructuras químicas, sustituyentes, derivados, productos intermedios, síntesis, formulaciones y/o métodos de uso de la invención, pueden ser realizados sin apartarse del espíritu y alcance de la misma.

Claims (21)

REIVINDICACIONES

1. Un método de preparación de un compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo, que comprende hacer reaccionar compuesto de fórmula (I) con un compuesto de fórmula (III) R3N2H3 (III) en donde Xi y X2 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de: halógeno, hidroxilo y alcoxi; en donde el compuesto de fórmula II incluye por lo menos un grupo R,; en donde Ri puede estar presente más de una vez en el anillo indicado; en donde cada Ri se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de: hidrógeno, hidroxilo, alcoxi, amino, amino sustituido, azufre sustituido, halógeno, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, alquilo de Cr-C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, alquilo de ( Cs sustituido, alquenilo de C2-C8 sustituido, alquinilo de C2-C8 sustituido; -cicloalquilo de C3-C12, -cicloalquilo de C3-Ci2 sustituido, -cicloalquenilo de C3-C12, y -cicloalquenilo de C3-d2 sustituido; cada uno contiene 0, 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de: O, S, y N; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo, y arilo; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de: hidrógeno, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, -alquilo de C,-C8l -alquenilo de C2-C8, -alquinilo de C2-C8, -alquilo de 0,-08 sustituido, -alquenilo de C2-C8 sustituido, -alquinilo de C2-C8 sustituido; -cicloalquilo de C3-C12, -cicloalquilo de C3-C12 sustituido, -cicloalquenilo de C3-C12, y -cicloalquenilo de C3-Ci2 sustituido; cada uno contiene 0, 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste de: O, S, y N.

2. El método de la reivindicación 1, en donde por lo menos uno

3. El método de la reivindicación 1, en donde R3 es alquilo o hidrógeno.

4. El método de la reivindicación 1, en donde por lo menos uno de y X2 es Cl, y R3 es hidrógeno o metilo.

5. El método de la reivindicación 1, en donde la reacción de un compuesto de formula (I) con un compuesto de formula (III) comprende además hacer reaccionar los compuestos en la presencia de una base.

6. El método de la reivindicación 5, en donde la base se selecciona a partir del grupo que consiste de: acetato de potasio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de cesio, fosfato de potasio tribásico, fosfato de potasio dibásico, fosfato de sodio dibásico, y exceso de compuesto (III).

7. El método de la reivindicación 6, en donde la base es carbonato de potasio.

8. Un método de preparación de un compuesto de fórmula XXIV, o sal del mismo, que comprende: hacer reaccionar un compuesto de fórmula XII o XI la, R10 CN (XI!) o R10 H2(Xna) con hidrógeno en la presencia de Ra-Ni, y después un ácido HX, para producir un compuesto de fórmula XIII o Xllla, .NH3* ^" H3+ ,„ / 3 ?- 3 ?- Rio (???)? ío (Xllla) hacer reaccionar la base libre del compuesto de fórmula XIII o Xllla con PhOCONH2 en la presencia de una primera base y un primer solvente, para producir un compuesto de fórmula IV, opcionalmente, hacer reaccionar un compuesto de fórmula XII o Xlla, R10 CN xn)0 R10 H2(xna) con PhOCONH2 en la presencia de una primera base y un primer solvente, para producir un compuesto de fórmula IV, o H N NH; Río (IV) o además opcionalmente hacer reaccionar un compuesto de fórmula XII o Xlla, in situ, R10 C (?p) 0 R10 NH2(Xna)] con hidrógeno en la presencia de Ra-N¡, y un ácido HX, y PhOCONH2 en la presencia de una primera base y un primer solvente, para producir un compuesto de fórmula IV, (IV) y además hacer reaccionar el compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula II en la presencia de un catalizador de paladio, una segunda base, un segundo solvente, y un ligando, en donde X2 se selecciona del grupo que consiste de: halógeno y sulfonato, en donde el sulfonato es sustituido independientemente con flúor o aléanos fluorados C^Ce; en donde el compuesto de fórmula II incluye por lo menos un grupo R,; en donde puede estar presente más de una vez en el anillo indicado; en donde cada RT se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de: hidrógeno, hidroxilo, alcoxi, amino, amino sustituido, azufre sustituido, halógeno, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, alquilo de Ci-C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, alquilo de CrC8 sustituido, alquenilo de C2-C8 sustituido, -alquinilo de C2-C8 sustituido; -cicloalquilo de C3-C12, -cicloalquilo de C3-C12 sustituido, -cicloalquenilo de C3-C 2l y -cicloalquenilo de C3-C12 sustituido; cada uno contiene 0, 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de: O, S, y N; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo, y arilo; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de: hidrógeno, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, -alquilo de d-Cs, -alquenilo de C2-C8, -alquinilo de C2-C8, -alquilo de d-C8 sustituido, -alquenilo de C2-C8 sustituido, -alquinilo de C2-C8 sustituido; -cicloalquilo de C3-C12, -cicloalquilo de C3-Ci2 sustituido, -cicloalquenilo de C3-Ci2, y -cicloalquenilo de C3-Ci2 sustituido; cada uno contiene 0, 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste de: O, S, y N; y R10 se selecciona a partir del grupo que consiste de: arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, -alquilo de C,-C8, -alquenilo de C2-C8, -alquinilo de C2-C8, -alquilo de C,-C8 sustituido, -alquenilo de C2-C8 sustituido, -alquinilo de C2-C8 sustituido; -cicloalquilo de C3-C12, -cicloalquilo de C3-C12 sustituido, -cicloalquenilo de C3-C12, y -cicloalquenilo de C3-Ci2 sustituido; cada uno contiene 0, 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste de: O, S, y N.

9. El método de la reivindicación 8, en donde X2 es Cl, R3 es hidrógeno o metilo y R10 es arilo o alquilo.

10. El método de la reivindicación 8, en donde Ri0 es un grupo de fórmula VIII u Villa

11. El método de la reivindicación 8, en donde la primera base es N,N-diisopropil etil amina, y la segunda base es fosfato de potasio tribásico.

12. El método de la reivindicación 8, en donde el primer solvente es Me-THF, y el segundo solvente es DME.

13. El método de la reivindicación 8, en donde el catalizador de paladio se selecciona a partir del grupo que consiste de: Pd2(dba)3, Pd2CI2(dba), Pd(OAc)2, Pd(OTFA)2, PdCI2, PdCI2(CH3CN)2> y PdCI2(PhCN)2.

14. El método de la reivindicación 13, en donde el catalizador de paladio es Pd2dba3.

15. El método de la reivindicación 8, en donde el ligando se selecciona a partir del grupo que consiste de los compuestos de fórmulas XXX, XXXI, XXXII, XXXIII, XXXIV, XXXV, XXXVI, XXXVII, XXXVIII, XXXIX, XL, VII: (XXX) R = Ph (XXXII) (XXXIII) (XXXIV) (XXXI) R = 3,5-<CF3)2Ph (XXXVIII) (XXXK) (VII) PdCI2(dppf), y PdCI2(dppf)CH2CI2.

16. El método de la reivindicación 15, en donde el ligando es un compuesto de fórmula VII

17. Un método para producir un compuesto de fórmula XXIII o o sal del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de formula XX o XXa con un compuesto de fórmula XXII o XXIIa, en la presencia de una base, un solvente, un catalizador de paladio y un ligando de fórmula VII,

18. El método de la reivindicación 17, en donde la base es fosfato de potasio tribásico.

19. El método de la reivindicación 17, en donde e solvente es D E.

20. El método de la reivindicación 17, en donde el catalizador de paladio es Pd2dba3.

21. Un compuesto de fórmula XIX o XlXa: (XlXa). Un compuesto de fórmula XX o XXa