JP2008523087A - バニロイド受容体サブタイプ1(vr1)を抑制するチエノピリジル化合物およびこの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
---は、存在しないまたは共有結合であり;
X1は、NおよびCR1から選択され;
X2は、NおよびCR2から選択され;
X3は、N、NR3およびCR3選択され;
X4は、存在しない、またはNおよびCR4から選択され;
X5は、NおよびCH2から選択され;
ただし、X1、X2、X3およびX4の少なくとも1つはNであり;
X6は、O、NHおよびSから選択され;
Z1は、O、NHおよびSから選択され;
Z2は、存在しない、またはNHおよびOから選択され;
Lは、アリール、アルケニレン、アルキレン、アルキニレン、シクロアルキレン、複素環、−(CH2)mO(CH2)n−、−N(H)O−および−NHNH−(−(CH2)mO(CH2)n−および−N(H)O−の左の末端はZ2に結合し、右の末端はR7に結合する)から選択され;
ただし、Z2がNHまたはOのとき、Lは、−N(H)O−または−NHNH−以外であり;
mおよびnはそれぞれ独立して、1から6であり;
R1、R3およびR5は、それぞれ独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、アミン、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、(CF3)2(HO)C−、RBS(O)2RAN−、RAOS(O)2−、RB−S(O)2−、ZAZBN−、(ZAZBN)アルキル、(ZAZBN)カルボニル、(ZAZBN)アルキルカルボニルおよび(ZAZBN)スルホニル(ZAおよびZBは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、アリールおよびアリールアルキルから選択される)から選択され;
R2およびR4は、それぞれ独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、アミン、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、(CF3)2(HO)C−、RBS(O)2RAN−、RAOS(O)2−、RB−S(O)2−、ZAZBN−、(ZAZBN)アルキル、(ZAZBN)カルボニル、(ZAZBN)アルキルカルボニル、(ZAZBN)スルホニル、(ZAZBN)C(=NH)−、(ZAZBN)C(=NCN)NH−および(ZAZBN)C(=NH)NH−からなる群から選択され;
RAは、水素およびアルキルから選択され;
RAは、水素およびアルキルから選択され;
RBは、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択され;
R6は、存在しない、または水素およびアルキルから選択され;
ただしX5がCH2のとき、R6は存在せず、X5がNのとき、R6は、水素およびアルキルから選択され;
R7は、水素、アリールおよび複素環から選択される。)
主要な実施形態において、式(I)の化合物、この医薬的に許容される塩またはプロドラッグを開示する。
Z1は、O、NHおよびSから選択され;Z2は、存在しない、またはNHおよびOから選択され;Lは、アリール、アルケニレン、アルキレン、アルキニレン、シクロアルキレン、複素環、−(CH2)mO(CH2)n−、−N(H)O−および−NHNH−(−(CH2)mO(CH2)n−および−N(H)O−の左の末端はZ2に結合し、右の末端はR7に結合)から選択され、ただし、Z2がNHまたはOのとき、Lは、−N(H)O−および−NHNH−以外であり;mおよびnはそれぞれ独立して、1から6であり;R1、R3およびR5は、それぞれ独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、アミン、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、(CF3)2(HO)C−、RBS(O)2RAN−、RAOS(O)2−、RB−S(O)2−、ZAZBN−、(ZAZBN)アルキル、(ZAZBN)カルボニル、(ZAZBN)アルキルカルボニルおよび(ZAZBN)スルホニル(ZAおよびZBは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、アリールおよびアリールアルキルから選択される)から選択され;
R2およびR4は、それぞれ独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、アミン、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、(CF3)2(HO)C−、RBS(O)2RAN−、RAOS(O)2−、RB−S(O)2−、ZAZBN−、(ZAZBN)アルキル、(ZAZBN)カルボニル、(ZAZBN)アルキルカルボニル、(ZAZBN)スルホニル、(ZAZBN)C(=NH)−、(ZAZBN)C(=NCN)NH−および(ZAZBN)C(=NH)NH−からなる群から選択され;RAは、水素およびアルキルから選択され;RBは、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択され;R6は、存在しない、または水素およびアルキルから選択され;ただしX5がCH2のとき、R6は存在せず、X5がNのとき、R6は、水素およびアルキルから選択され;R7は、水素、アリールおよび複素環から選択される。)
(式中、---は共有結合であり;X1はCR1であり;X2はCR2であり;X3はNであり;X4はCR4であり;R1、R2、R4、R5、R6、R7、X5、X6、Z1、Z2およびLは、上記式(1)に規定の通りである)の化合物を開示する。
(式中、---は共有結合であり;X1はCR1であり;X2はCR2であり;X3はNであり;X4はCR4であり;X5はNであり;X6はSであり;Z1はOであり;Z2はNHであり;Lはアルキレンであり;R1、R2、R4、R5、R6およびR7は、式(I)に規定の通りである)の化合物を開示する。
(式中、---は共有結合であり;X1はCR1であり;X2はCR2であり;X3はNであり;X4はCR4であり;X5はNであり;X6はSであり;Z1はOであり;Z2はNHであり;Lはアルキレンであり;R5はハロゲンであり;R1、R2、R4、R6およびR7は式(I)に規定の通りである)の化合物を開示する。
(式中、---は共有結合であり;X1はCR1であり;X2はCR2であり;X3はNであり;X4はCR4であり;X5はNであり;X6はSであり;Z1はOであり;Z2はNHであり;Lはアルキレンであり;R5はアルキルであり;R1、R2、R4、R6およびR7は上記式(I)に規定の通りである)の化合物を開示する。
(式中、---は共有結合であり;X1はCR1であり;X2はCR2であり;X3はNであり;X4はCR4であり;X5はNであり;X6はSであり;Z1はOであり;Z2はNHであり;Lはアルキレンであり;R5はメチルであり;R7はアリールであり;R1、R2、R4およびR6は式(I)に規定の通りである)の化合物を開示する。
(式中、---は共有結合であり;X1はCR1であり;X2はCR2であり;X3はNであり;X4はCR4であり;X5はNであり;X6はSであり;Z1はOであり;Z2はNHであり;Lはアルキレンであり;R5はメチルであり;R7は、アルコキシアルキル、アルキルスルホニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシおよびZAZBN−から独立して選択される0、1、2または3個の置換基で置換されているフェニルであり;ZAおよびZB;およびR1、R2、R4およびR6は、それぞれ水素である)の化合物を含む。
(式中、---は共有結合であり;X1はCR1であり;X2はCR2であり;X3はNであり;X4はCR4であり;X5はNであり;X6はSであり;Z1はOであり;Z2はNHであり;Lはアルキレンであり;R5はメチルであり;R7は、アルコキシアルキル、アルキルスルホニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシおよびZAZBN−から独立して選択される0、1、2または3個の置換基で置換されているナフチルであり;ZA、ZBおよびR6は、上記式(I)に規定の通りである)の化合物を含む。
(式中、---は共有結合であり;X1はCR1であり;X2はCR2であり;X3はNであり;X4はCR4であり;X5はNであり;X6はSであり;Z1はOであり;Z2はNHであり;Lはアリールであり;R7は複素環であり;R1、R2、R4、R5、R6は式(I)に規定の通りである)の化合物を開示する。
(式中、---は共有結合であり;X1はCR1であり;X2はCR2であり;X3はNであり;X4はCR4であり;X5はNであり;X6はSであり;Z1はOであり;Z2はNHであり;Lはインダニルであり;R7は複素環であり;R1、R2、R4、R5、R6は式(I)に規定の通りである)の化合物を開示する。
(式中、---は共有結合であり;X1はCR1であり;X2はCR2であり;X3はNであり;X4はCR4であり;X5はNであり;X6はSであり;Z1はOであり;Z2はNHであり;Lは複素環であり;R1、R2、R4、R5、R6、R7は上記式(I)に規定の通りである)の化合物を開示する。
(式中、---は共有結合であり;X1はCR1であり;X2はCR2であり;X3はNであり;X4はCR4であり;X5はNであり;X6はSであり;Z1はOであり;Z2はOであり;Lはアルキレンであり;R1、R2、R4、R5、R6、R7は上記式(I)に規定の通りである)の化合物を開示する。
(式中、---は共有結合であり;X1はCR1であり;X2はCR2であり;X3はNであり;X4はCR4であり;X5はNであり;X6はSであり;Z1はOであり;Z2はOであり;Lはアルキレンであり;R7はアリールであり;R1、R2、R4、R5、R6は式(I)に先に規定の通りである)の化合物を開示する。
(式中、---は共有結合であり;X1はCR1であり;X2はCR2であり;X3はNであり;X4はCR4であり;X5はNであり;X6はSであり;Z1はOであり;Z2はOであり;Lはアルキレンであり;R7はアルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシおよびZAZBN−から独立して選択される0、1、2または3個の置換基で置換されているフェニルであり;およびZA、ZB;およびR1、R2、R4、R5、R6は、式(I)に先に規定の通りである)の化合物を開示する。
(式中、---は共有結合であり;X1はCR1であり;X2はNであり;X3はCR3であり;X4はCR4であり;R1、R2、R4、R5、R6、R7、X5、X6、Z1、Z2およびLは、式(I)に関し先に規定した通りである)の化合物を開示する。
本明細書および添付の特許請求の範囲の全般にわたり使用されている以下の用語は以下の意味を持つ。
本発明の化合物および方法は、本発明の化合物を調製し得る方法を説明する、以下の合成スキームおよび実施例と関連させてより理解される。
以下の実施例は、添付の特許請求の範囲で規定する本発明の範囲を説明するためのものであり、該範囲を限定するものではない。
(2,2−ジメトキシ−エチル)−(5−メチル−チオフェン−2−イルメチル)−アミン
アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(27.5g,0.261mol)を、5−メチル−2−チオフェンカルボキシアルデヒド(25.0g,0.198mol)に加え、0℃で30分撹拌した。ロタバップ中で30分加熱し、過剰のアミノアセトアルデヒドを除去した。イミンを暗色液体(42.1g,100%)として得た。
N−(2,2−ジメトキシ−エチル)−4−メチル−N−(5−メチル−チオフェン−2−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド
粗(2,2−ジメトキシ−エチル)−(5−メチル−チオフェン−2−イルメチル)−アミン(1)(43.41g、75%までの純度,0.15mol)を、EtOAc (150mL)に溶解し、黄色溶液とした。トリエチルアミン(22mL,0.16mol)を加えた。混合物を氷浴中で0℃に冷却した。温度を15℃未満に保ちながら、p−トルエンスルホニルクロリド(29.68g,0.16 mol)を少量ずつ加えた。添加が完了した後、混合物を氷浴中に置き、室温までゆっくり温め、20時間撹拌した。ミルク状の黄色混合物を、EtOAc(300mL)で希釈し、水(2×400mL)、1MのHCl(2×400mL)、水(1×400mL)、飽和NaHCO3(1×400mL)および食塩水(1×400mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮して、標題の化合物を、赤みを帯びた黄色液体50.56gとして得た。生成物は精製しなかった。
2−メチル−チエノ[2,3−c]ピリジン
2−メチル−チエノ[2,3−c]ピリジン(3):76059−85:N−(2,2−ジメトキシ−エチル)−4−メチル−N−(5−メチル−チオフェン−2−イルメチル)−ベンゼンスルホンアミド(2)(50.56g未精製)を、ジオキサン(250mL)に溶解し、濃縮した。HCl(200mL)を注意深く加えた。暗赤色溶液を24時間穏やかに還流(105から110℃)加熱した。容量を約半分に減らし、次いで、エーテル(200mL)で希釈した。50%NaOH/H2Oおよび飽和NaHCO3溶液を使用して、冷却しながら、pHを7から8の間に調整した。エーテル(400mL)をさらに加え、混合物をろ過して、不溶物を除去し、相分離を行った。有機相を水(2×350mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮して、暗赤色−褐色の油状物を得た。クーゲルロール蒸留(120から130℃)を使用して、精製を行い、11.89gの標題の化合物を淡黄色液体として得た。
2−メチル−3−ニトロ−チエノ[2,3−c]ピリジン
2−メチル−チエノ[2,3−c]ピリジン(5.51g,36.9mmol)を、濃H2SO4(20mL)に0℃で溶解した。濃HNO3(11.6mL)を15分かけて滴下し、次いで室温に温めた。室温で18時間撹拌した。溶液を氷に注ぎ込み、50%NaOH/H2Oおよび飽和NaHCO3溶液でpHを7に調整した。溶液をCH2Cl2(3×100mL)の一部で抽出し、これを乾燥(MgSO4)し、濃縮して、標題の化合物を、明黄色固体(3.27g,46%)として得た。
2,2,2−トリクロロ−N−(2−メチル−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−イル)アセタミド
メチル−3−ニトロ−チエノ[2,3−c]ピリジン(2.05g,10.6mmol)を、MeOH(250mL)に溶解し、ラネーニッケル(20g)のMeOH(100mL)懸濁物に加えた。反応フラスコをH2で洗った。H2バルーン下室温で3時間後、反応混合物をろ過し、濃縮して、黄色の固体を得た。次いで、これを、DCM(100mL)に溶解し、トリエチルアミン(1.6mL,11.5mmol)を加えた。溶液を氷浴中で0℃に冷却した。トリクロロアセチルクロリド(1.3mL,11.6mmol)を滴下した。溶液を放置して室温までゆっくり温め、一晩(16時間)撹拌し、次いで、濃縮して、黄色のペーストとし、同容量の水およびEtOAc(それぞれ150mL)の間で分配した。有機相を分離し、水(2×70mL)および食塩水(1×70mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、凝縮して、標題の化合物を黄褐色固体(1.63g,42%)として得た。精製せずに使用した。
実施例1A(0.65g,2.25mmol)での生成物、DBU(0.85g,5.6mmol)および2−(3−フルオロフェニル)エチルアミン(0.35g,2.5mmol)を、アセトニトリル(50mL)中で10時間還流した。混合物を冷却し、濃縮し、酢酸エチル希釈し、塩化アンモニウム水溶液で2回洗浄し、濃縮乾固した。得られた個体を、酢酸エチル中に懸濁し、ろ過して、0.45g(65%)の標題の化合物を黄褐色固体として得た。
1−(4−クロロ−ベンジル)−3−(2−メチル−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−イル−尿素
標題の化合物を、4−クロロベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBUを使用して、実施例1Bに記載の手順で調製した。
1−(2,4−ジクロロ−ベンジル)−3−(2−メチル−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−イル)−尿素
標題の化合物を、2,4−ジクロロベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBUを使用して、実施例1Bで記載の手順で精製した。
1−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−3−(2−メチル−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−イル)−尿素
標題の化合物を、3,4−ジクロロベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBUを使用して、実施例1Bで記載した手順で精製した。
1−(2−メチル−チエノ[2.3−c]ピリジン−3−イル)−3−[1−メチル−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−尿素
標題の化合物を、1−メチル−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチルアミン、実施例1Aの生成物、DBUを使用して、実施例1Bで記載した手順で精製した。
1−(2,3−ジフルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−3−(2−メチル−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−イル)−尿素
標題の化合物を、2,3−ジフルオロ−4−トリフルオロメチルベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBUを使用して、実施例1Bで記載した手順で精製した。
1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−3−(2−メチル−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−イル)−尿素
標題の化合物を、2,4−ジ(トリフルオロメチル)ベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBUを使用して、実施例1Bで記載した手順で精製した。
1−(2−クロロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−3−(2−メチル−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−イル)−尿素
標題の化合物を、2−クロロ−4−トリフルオロメチルベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBUを使用して、実施例1Bで記載した手順で精製した。
1−(4−ブロモ−3−メチル−ベンジル)−3−(2−メチル−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−イル)−尿素
標題の化合物を、4−ブロモ−3−メチルベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBUを使用して、実施例1Bで記載した手順で精製した。
1−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3−(2−メチル−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−イル)−尿素
標題の化合物を、4−トリフルオロメトキシベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBUを使用して、実施例1Bで記載した手順で精製した。
1−(3−トリフルオロメチルベンジル)−3−(2−メチル−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−イル)−尿素
標題の化合物を、3−トリフルオロメチルベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBUを使用して、実施例1Bで記載した手順で精製した。
1−(3−トリフルオロメトキシベンジル)−3−(2−メチル−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−イル)尿素
標題の化合物を、3−トリフルオロメトキシベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBUを使用して、実施例1Bで記載した手順で精製した。
(2−メチル−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−イル)−カルバミン酸4−トリフルオロメチル−ベンジルエステル
標題の化合物を、4−トリフルオロメトキシベンジルアルコール、実施例1Aの生成物、DBUを使用して、実施例1Bで記載した手順で精製した。
(2−メチル−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−イル)−カルバミン酸4−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル
標題の化合物を、4−トリフルオロメトキシベンジルアルコール、実施例1Aの生成物、DBUを使用して、実施例1Bで記載した手順で精製した。
(2−メチル−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−イル)カルバミン酸4−トリフルオロメチルスルファニル−ベンジルエステル
標題の化合物を、4−トリフルオロメチルスルファニル−ベンジルアルコール、実施例1Aの生成物、DBUを使用して、実施例1Bで記載した手順で精製した。
1−ベンジル−3−(2−メチル−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−イル)尿素
標題の化合物を、ベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBUを使用して、実施例1Bで記載した手順で精製した。
1−(2−メチル−ベンジル)−3−(2−メチル−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−イル)−尿素
標題の化合物を、2−メチルベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBUを使用して、実施例1Bで記載した手順で精製した。
1−(3−メチル−ベンジル)−3−(2−メチル−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−イル)−尿素
標題の化合物を、3−メチルベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBUを使用して、実施例1Bで記載した手順で生成した。
1−(4−メチル−ベンジル)−3−(2−メチル−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−イル)−尿素
標題の化合物を、4−メチルベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBUを使用して、実施例1Bで記載した手順で精製した。
1−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−3−(2−メチル−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−イル)−尿素
標題の化合物を、3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBUを使用して、実施例1Bで記載した手順で精製した。
1−(4−メトキシ−ベンジル)−3−(2−メチル−チエノ[2,3−clピリジン−3−イル]−尿素
標題の化合物を、4−メトキシベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBUを使用して、実施例1Bで記載した手順で精製した。
1−(2−フルオロベンジル)−3−(2−メチル−チエノ[2.3−c]ピリジン−3−イル)−尿素
標題の化合物を、2−フルオロベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBUを使用して、実施例1Bで記載した手順で精製した。
1−(3−フルオロベンジル)−3−(2−メチル−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−イル)−尿素
標題の化合物を、3−フルオロベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBUを使用して、実施例1Bで記載した手順で精製した。
1−(4−フルオロベンジル)−3−(2−メチル−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−イル)−尿素
標題の化合物を、4−フルオロベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBUを使用して、実施例1Bで記載した手順で精製した。
1−(2−クロロベンジル)−3−(2−メチル−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−イル)−尿素
標題の化合物を、2−クロロベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBUを使用して、実施例1Bで記載した手順で精製した。
1−(3−クロロベンジル)−3−(2−メチル−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−イル)−尿素
標題の化合物を、3−クロロベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBUを使用して、実施例1Bで記載した手順で精製した。
1−(2−ブロモベンジル)−3−(2−メチル−チエノ[23−c]ピリジン−3−イル)−尿素
標題の化合物を、2−ブロモベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBUを使用して、実施例1Bで記載した手順で精製した。
1−(3−ブロモベンジル)−3−(2−メチル−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−イル)尿素
標題の化合物を、3−ブロモベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBUを使用して、実施例1Bで記載した手順で精製した。
11−(2−メチル−チエノ[2,3−c]ピリジン−3イル)−−3−ナフタレン−1−イルメチル尿素
標題の化合物を、ナフタレン−1−イル−メチルアミン、実施例1Aの生成物、DBUを使用して、実施例1Bで記載した手順で生成した。
1−(2,3−ジメチルベンジル)−3−(2−メチル−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−イル)−尿素
標題の化合物を、2,3−ジメチルベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBUを使用して、実施例1Bで記載した手順で精製した。
1−(2,5−ジメチルベンジル)−3−(2−メチル−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−イル)−尿素
標題の化合物を、2,5−ジメチルベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBUを使用して、実施例1Bで記載した手順で精製した。
1−(3,4−ジメチルベンジル)−3−(2−メチル−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−イル)−尿素
標題の化合物を、3,4−ジメチルベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBUを使用して、実施例1Bで記載した手順で精製した。
1−(2−メチル−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−イル)−3−(5−ピペリジン−1−イル−インダン−1−イル)−尿素
標題の化合物を、5−ピペリジン−1−イル−インダン−1−イルアミン、実施例1Aの生成物、DBUを使用して、実施例1Bで記載した手順で精製した。
(a)インビトロデータ−抑制作用の測定
ダルベッコ変法イーグル培地(D−MEM)(4.5mg/mLのグルコースを有する)およびウシ胎児血清をHyclone Laboratories社(Logan,Utah)から入手した。ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(D−PBS)(1mg/mLのグルコースおよび3.6mg/lのピルビン酸Naを含む)(フェノールレッドなし)、L−グルタミン、ヒグロマイシンBおよびリポフェクタミン(商標)をLife Technologies社(Grand Island,NY)から入手した。G418硫酸塩を、Calbiochem−Novabiochem社(San Diego,CA)から入手した。カプサイシン(8−メチル−N−バニリル−6−ノネンアミド)をSigma−Aldrich社(St.Louis,MO)から入手した。Fluo−4 AM(N−[4−[6−[(アセチルオキシ)メトキシ]−2,7−ジフルオロ−3−オキソ−3H−キサンテン−9−イル]−2−[2−[2−[ビス[2−[(アセチルオキシ)メトキシ]−2−オキシエチル]アミノ]−5−メチルフェノキシ]エトキシ]フェニル]−N−[2−[(アセチルオキシ)メトキシ]−2−オキシエチル]−グリシン、(アセチルオキシ)メチルエステル)をMolecular Probes(Eugene,OR)から購入した。
実験を、体重が20から25gの400匹の成体雄129Jマウス(Jackson laboratories,Bar Harbor,ME)で行った。マウスを、22℃に保ち、12時間毎に明−暗サイクルが変化し、食事および水は自由にしたビバリウム中に置いた。全ての実験は、明サイクルの間に行った。動物を、それぞれ10匹ずつのマウスのグループに無作為に分けた。各動物は、1実験のみに使用し、実験が終わった直後に致死させた。全ての動物の取い扱いおよび実験手順は、IACUC委員会に承認された。
スキームおよび実施例の記載で使用した略語は以下の通りである。DBUは1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン;DCCは1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド;DMAPは4−ジメチルアミノピリジン;DMFはN,N−ジメチルフォルムアミド;DMSOはジメチルスルホキシド;EDCIまたはEDCは1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−カルボジイミド塩酸塩;HPLCは高圧液体クロマトグラフィー;NBSはN−ブロモスクシンイミド;psiはポンド/インチ2;およびTHFはテトラヒドロフランである。
Claims (25)
- 式(I)
この医薬的に許容される塩またはプロドラッグ。
(式中、
---は、存在しない、または共有結合であり;
X1は、NおよびCR1から選択され;
X2は、NおよびCR2から選択され;
X3は、N、NR3およびCR3選択され;
X4は、存在しない、またはNおよびCR4から選択され;
X5は、NおよびCH2から選択され;
ただし、X1、X2、X3およびX4の少なくとも1つはNであり;
X6は、O、NHおよびSから選択され;
Z1は、O、NHおよびSから選択され;
Z2は、存在しない、またはNHおよびOから選択され;
Lは、アリール、アルケニレン、アルキレン、アルキニレン、シクロアルキレン、複素環、−(CH2)mO(CH2)n−、−N(H)O−および−NHNH−(−(CH2)mO(CH2)n−および−N(H)O−の左の末端はZ2に結合し、ならびに右の末端はR7に結合する)から選択され;
ただし、Z2がNHまたはOのとき、Lは、−N(H)O−または−NHNH−以外であり;
mおよびnはそれぞれ独立して、1から6であり;
R1、R3およびR5は、それぞれ独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、アミン、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、(CF3)2(HO)C−、RBS(O)2RAN−、RAOS(O)2−、RB−S(O)2−、ZAZBN−、(ZAZBN)アルキル、(ZAZBN)カルボニル、(ZAZBN)アルキルカルボニルおよび(ZAZBN)スルホニル(ZAおよびZBは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、アリールおよびアリールアルキルから選択される)から選択され;
R2およびR4は、それぞれ独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、アミン、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、(CF3)2(HO)C−、RBS(O)2RAN−、RAOS(O)2−、RB−S(O)2−、ZAZBN−、(ZAZBN)アルキル、(ZAZBN)カルボニル、(ZAZBN)アルキルカルボニル、(ZAZBN)スルホニル、(ZAZBN)C(=NH)−、(ZAZBN)C(=NCN)NH−および(ZAZBN)C(=NH)NH−からなる群から選択され;
RAは、水素およびアルキルから選択され;
RBは、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択され;
R6は、存在しない、または水素およびアルキルから選択され;
ただしX5がCH2のとき、R6は存在せず、ならびにX5がNのとき、R6は、水素およびアルキルから選択され;および
R7は、水素、アリールおよび複素環から選択される。) - ---が共有結合であり;
X1はCR1であり;
X2はCR2であり;
X3はNであり;
X4がCR4であり;
R1、R2、R4、R5、R6、R7、X5、X6、Z1、Z2およびLは、請求項1に規定の通りである、請求項1に記載の式(I)の化合物。 - X5がNであり;
X6はSであり;
Z1はOであり;
Z2はNHであり;
Lはアルキレンであり;
R1、R2、R4、R5、R6およびR7は、式(I)に規定の通りである、請求項2に記載の化合物。 - R5はハロゲンであり;ならびに
R1、R2、R4、R6およびR7は式(I)に規定の通りである、請求項3に記載の化合物。 - R5はアルキルであり;ならびに
R1、R2、R4、R6およびR7は、請求項1に規定の通りである、請求項3に記載の化合物。 - R5はメチルであり、
R7はアリールであり;ならびに
R1、R2、R4およびR6は請求項1に規定の通りである、請求項5の化合物。 - R1、R2、R4およびR6は、それぞれ水素であり;ならびに
R7はアリールであり、ここで前記アリールは、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシおよびZAZBN−から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されているフェニルであり、およびZA、ZBは請求項1に規定の通りである、請求項6の化合物。 - 1−ベンジル−3−(2−メチル−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−イル)−尿素、
1−(4−クロロ−ベンジル)−3−(2−メチル−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−イル)−尿素、
1−(2,4−ジクロロ−ベンジル)−3−(2−メチル−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−イル)−尿素、
1−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−3−(2−メチル−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−イル)−尿素、
1−(2−メチル−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−イル)−3−[1−メチル−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−尿素、
1−(2,3−ジフルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−3−(2−メチル−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−イル)−尿素、
1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−3−(2−メチル−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−イル)−尿素、
1−(2−クロロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−3−(2−メチル−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−イル)−尿素、
1−(4−ブロモ−3−メチル−ベンジル)−3−(2−メチル−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−イル)−尿素、
1−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−3−(2−メチル−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−イル)−尿素、
1−(3−トリフルオロメチルベンジル)−3−(2−メチル−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−イル)−尿素、
1−(3−トリフルオロメトキシベンジル)−3−(2−メチル−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−イル)−尿素、
1−(2−メチル−ベンジル)−3−(2−メチル−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−イル)−尿素、
1−(3−メチル−ベンジル)−3−(2−メチル−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−イル)−尿素、
1−(4−メチル−ベンジル)−3−(2−メチル−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−イル)−尿素、
1−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−3−(2−メチル−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−イル)−尿素、
1−(4−メトキシ−ベンジル)−3−(2−メチル−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−イル)−尿素、
1−(2−フルオロベンジル)−3−(2−メチル−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−イル)−尿素、
1−(3−フルオロベンジル)−3−(2−メチル−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−イル)−尿素、
1−(4−フルオロベンジル)−3−(2−メチル−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−イル)−尿素、
1−(2−クロロベンジル)−3−(2−メチル−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−イル)−尿素、
1−(3−クロロベンジル)−3−(2−メチル−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−イル)−尿素、
1−(2−ブロモベンジル)−3−(2−メチル−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−イル)−尿素、
1−(3−ブロモベンジル)−3−(2−メチル−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−イル)−尿素、
1−(2,3−ジメチルベンジル)−3−(2−メチル−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−イル)−尿素、
1−(2,5−ジメチルベンジル)−3−(2−メチル−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−イル)−尿素、および
1−(3,4−ジメチルベンジル)−3−(2−メチル−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−イル)−尿素からなる群から選択される、請求項7に記載の化合物。 - R7はアリールであり、ここで前記アリールは、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシおよびZAZBN−から独立して選択される0、1、2または3個の置換基で置換されているナフチルであり、およびZA、ZBは請求項1に規定の通りである、請求項6の化合物。
- 1−(2−メチル−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−イル)−3−ナフタレン−1−メチル尿素である、請求項9の化合物。
- X5はNであり;
X6はSであり;
Z1はOであり;
Z2はNHであり;
Lはアリールであり;
R7は複素環であり;ならびに
R1、R2、R4、R5およびR6は請求項1に規定の通りである、請求項2に記載の化合物。 - Lはインダニルである、請求項11の化合物。
- 1−(2−メチル−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−イル)−3−(5−ピペリジン−1−イル−インダン−1−イル)−尿素である、請求項12の化合物。
- X5はNであり;
X6はSであり;
Z1はOであり;
Z2はNHであり;
Lは複素環であり;
R1、R2、R4、R5、R6およびR7は、請求項1に規定の通りである、請求項2の化合物。 - X5はNであり;
X6はSであり;
Z1はOであり;
Z2はOであり;
Lはアルキレンであり;
R1、R2、R4、R5、R6およびR7は、式(1)に規定の通りである、請求項2の化合物。 - R7はアリールであり;ならびに
R1、R2、R4、R5およびR6は、請求項1に規定の通りである、請求項15の化合物。 - R7はアリールであり、ここで前記アリールは、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシおよびZAZBN−から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されているフェニルであり、およびZA、ZBは請求項1に規定の通りである、請求項16の化合物。
- (2−メチル−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−イル)−カルバミン酸4−トリフルオロメチル−ベンジルエステル、
(2−メチル−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−イル)−カルバミン酸4−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル、
(2−メチル−チエノ[2,3−c]ピリジン−3−イル)−カルバミン酸4−トリフルオロメチルスルファニル−ベンジルエステルからなる群から選択される、請求項17の化合物。 - ---は共有結合であり;
X1はCR1であり;
X2はNであり;
X3はCR3であり;
X4はCR4であり;
R1、R2、R4、R5、R6、R7、X5、X6、Z1、Z2およびLは、請求項1に規定の通りである、請求項1に記載の式(I)の化合物。 - 式(I)の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療的に有効な量を含む医薬組成物。
- 障害を治療する方法であって、障害はこのような治療を必要とする宿主哺乳動物におけるバニロイド受容体サブタイプ1(VR1)受容体を抑制することによって改善され、式(I)の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療的に有効な量を投与することを含み、障害は、疼痛、尿失禁、膀胱過活動および炎症性熱痛覚過敏からなる群から選択される方法。
- 障害が疼痛である、請求項21の方法。
- 障害が尿失禁である、請求項21の方法。
- 障害が膀胱過活動である、請求項21の方法。
- 障害が炎症性熱痛覚過敏である、請求項21の方法。
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