JP4614662B2 - バニロイド受容体サブタイプ1(vr1)受容体を阻害する縮合アザ二環式化合物 - Google Patents
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Description
−−−は不在又は単結合であり;
X1はN及びCR1から構成される群から選択され;
X2はN及びCR2から構成される群から選択され;
X3はN、NR3、及びCR3から構成される群から選択され;
X4は結合であるか又はN及びCR4から構成される群から選択され;
X5はN及びCから構成される群から選択され;
但し、X1、X2、X3、及びX4の少なくとも1個はNであり;
Z1はO、NH、及びSから構成される群から選択され;
Z2は結合であるか又はNH及びOから構成される群から選択され;
Lはアルケニレン、アルキレン、アルキニレン、シクロアルキレン、
mとnは各々独立して0〜6であり;
RYは水素及びアルキルから構成される群から選択され;
R1、R3、R5、R6及びR7は各々独立して水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、(CF3)2(HO)C−、−NRAS(O)2RB、−S(O)2ORA、−S(O)2RB、−NZAZB、(NZAZB)アルキル、(NZAZB)カルボニル、(NZAZB)カルボニルアルキル及び(NZAZB)スルホニルから構成される群から選択され、前記式中、ZA及びZBは各々独立して水素、アルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、アリール、及びアリールアルキルから構成される群から選択され;
R2及びR4は各々独立して水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、(CF3)2(HO)C−、−NRAS(O)2RB、−S(O)2ORA、−S(O)2RB、−NZAZB、(NZAZB)アルキル、(NZAZB)アルキルカルボニル、(NZAZB)カルボニル、(NZAZB)カルボニルアルキル、(NZAZB)スルホニル、(NZAZB)C(=NH)−、(NZAZB)C(=NCN)NH−、及び(NZAZB)C(=NH)NH−から構成される群から選択され;
RAは水素及びアルキルから構成される群から選択され;
RBはアルキル、アリール、及びアリールアルキルから構成される群から選択され;
R8aは水素及びアルキルから構成される群から選択され;
R8bはX5がNである場合には不在であるか又は、R8bはX5がCである場合には水素、アルコキシ、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、ハロゲン、及びヒドロキシから構成される群から選択され;
R9は水素、アリール、シクロアルキル、及び複素環から構成される群から選択される]の化合物又は医薬的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグに関する。
−−−は不在又は単結合であり;
X1はN及びCR1から構成される群から選択され;
X2はN及びCR2から構成される群から選択され;
X3はN、NR3、及びCR3から構成される群から選択され;
X4は結合であるか又はN及びCR4から構成される群から選択され;
X5はN及びCから構成される群から選択され;
但し、X1、X2、X3、及びX4の少なくとも1個はNであり;
Z1はO、NH、及びSから構成される群から選択され;
Z2は結合であるか又はNH及びOから構成される群から選択され;
Lはアルケニレン、アルキレン、アルキニレン、シクロアルキレン、
mとnは各々独立して0〜6であり;
RYは水素及びアルキルから構成される群から選択され;
R1、R3、R5、R6及びR7は各々独立して水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、(CF3)2(HO)C−、−NRAS(O)2RB、−S(O)2ORA、−S(O)2RB、−NZAZB、(NZAZB)アルキル、(NZAZB)カルボニル、(NZAZB)カルボニルアルキル及び(NZAZB)スルホニルから構成される群から選択され、前記式中、ZA及びZBは各々独立して水素、アルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、アリール、及びアリールアルキルから構成される群から選択され;
R2及びR4は各々独立して水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、(CF3)2(HO)C−、−NRAS(O)2RB、−S(O)2ORA、−S(O)2RB、−NZAZB、(NZAZB)アルキル、(NZAZB)アルキルカルボニル、(NZAZB)カルボニル、(NZAZB)カルボニルアルキル、(NZAZB)スルホニル、(NZAZB)C(=NH)−、(NZAZB)C(=NCN)NH−、及び(NZAZB)C(=NH)NH−から構成される群から選択され;
RAは水素及びアルキルから構成される群から選択され;
RBはアルキル、アリール、及びアリールアルキルから構成される群から選択され;
R8aは水素及びアルキルから構成される群から選択され;
R8bはX5がNである場合には不在であるか又は、R8bはX5がCである場合には水素、アルコキシ、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、ハロゲン、及びヒドロキシから構成される群から選択され;
R9は水素、アリール、シクロアルキル、及び複素環から構成される群から選択される]の化合物又は医薬的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグを開示する。
R8a、ZC及びZDが独立して水素及びアルキルから構成される群から選択される式(I)の化合物を開示する。
本明細書及び特許請求の範囲で使用する以下の用語は以下の意味をもつ。
阻害力価の測定
ダルベッコ変法イーグル培地(D−MEM)(4.5mg/mLグルコース含有)とウシ胎仔血清はHyclone Laboratories,Inc.(Logan,Utah)から入手した。ダルベッコリン酸緩衝食塩水(D−PBS)(1mg/mLグルコースと3.6mg/1ピルビン酸Na含有)(フェノールレッド不含)、L−グルタミン、ハイグロマイシンB、及びLipofectamine(登録商標)はLife Technologies(Grand Island,NY)から入手した。G418硫酸塩はCalbiochem−Novabiochem Corp.(San Diego,CA)から入手した。カプサイシン(8−メチル−N−バニリル−6−ノネンアミド)はSigma−Aldrich,Co.(St.Louis,MO)から入手した。fluo−4 AM(N−[4−[6−[(アセチルオキシ)メトキシ]−2,7−ジフルオロ−3−オキソ−3H−キサンテン−9−イル]−2−[2−[2−[ビス[2−[(アセチルオキシ)メトキシ]−2−オキシエチル]アミノ]−5−メチルフェノキシ]エトキシ]フェニル]−N−[2−[(アセチルオキシ)メトキシ]−2−オキシエチル]−グリシン,(アセチルオキシ)メチルエステル)はMolecular Probes(Eugene,OR)から入手した。
抗侵害受容効果の測定
体重20〜25gの成体雄129Jマウス(Jackson laboratories,Bar Harbor,ME)400頭で実験を行った。22℃に維持したビバリウムで飼料と水を自由に与えながら12時間の明暗交互サイクル下にマウスを飼育した。全実験は明サイクル中に実施した。動物をランダムに10頭ずつのグループに分けた。1頭ずつ1回のみの実験に使用し、実験の完了直後に殺した。全動物処理及び実験手順はIACUC委員会に承認された。
下記スキーム及び実施例の記載で使用した略語は以下の意味を表す。dbaはジベンジリデンアセトン;DBUは1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン;BINAPは2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル;DCCは1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド;DIEAはジイソプロピルエチルアミン;DMAPは4−ジメチルアミノピリジン;DMFはN,N−ジメチルホルムアミド;DMSOはジメチルスルホキシド;EDCI又はEDCは1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド塩酸塩;HMPAはヘキサメチルホスホラミド;HPLCは高圧液体クロマトグラフィー;NBSはN−ブロモスクシンイミド;Pdはパラジウム;Phはフェニル;psiはポンド/平方インチ;THFはテトラヒドロフランを表す。
本発明の化合物と製法は本発明の化合物を製造することができる手段を例証する以下の合成スキームと実施例により更によく理解されよう。
N−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
(実施例1A)
2,2,2−トリクロロ−N−イソキノリン−5−イルアセトアミド
5℃のジクロロメタン(40mL)とEt3N(1mL)中の5−アミノイソキノリン(1.0g,6.9mmol)の溶液に塩化トリクロロアセチル(1.38g,7.6mmol)を滴下した。反応混合物を室温で14時間撹拌し、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、1N HClで洗浄した。水層をNaHCO3水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。次に有機層を水洗し、濃縮した。固体残渣を酢酸エチル(5mL)に懸濁し、濾過すると、標記化合物1.3g(65%)が黄褐色固体として得られた。
N−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
実施例1Aの生成物(0.65g,2.25mmol)、DBU(0.85g,5.6mmol)及び2−(3−フルオロフェニル)エチルアミン(0.35g,2.5mmol)をアセトニトリル(50mL)中で10時間還流した。混合物を冷却し、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム水溶液で2回洗浄し、濃縮乾涸した。得られた固体を酢酸エチルに懸濁し、濾過すると、標記化合物0.45g(65%)が黄褐色固体として得られた。
N−[2−(3−ブロモフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
2−(3−ブロモフェニル)エチルアミン、DBU、実施例1Aの生成物及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−イソキノリン−5−イル−N’−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]尿素
4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン、DBU、実施例1Aの生成物及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−イソキノリン−5−イル−N’−(4−フェノキシベンジル)尿素
4−フェノキシベンジルアミン、DBU、実施例1Aの生成物及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン、DBU、実施例1Aの生成物及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(2,5−ジクロロベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
2,5−ジクロロベンジルアミン、DBU、実施例1Aの生成物及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチルアミン、DBU、実施例1Aの生成物及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
2−(4−フルオロフェニル)エチルアミン、DBU、実施例1Aの生成物及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(3−ブロモベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
3−ブロモベンジルアミン、DBU、実施例1Aの生成物及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[2−(3,4−ジメチルフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
2−(3,4−ジメチルフェニル)エチルアミン、DBU、実施例1Aの生成物及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[1−(4−ブロモフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
ジクロロメタン(20mL)中の5−アミノイソキノリン(0.64g,4.42mmol)をトルエン(10mL)中の1−ブロモ−4−(1−イソシアナトエチル)ベンゼン(1.0g,4.42mmol)で処理した。混合物を室温で14時間撹拌し、濾過すると、生成物1.2g(74%)が薄灰色固体として得られた。
イソキノリン−5−イルカルバミン酸4−(トリフルオロメチル)ベンジル
[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノール、DBU、実施例1Aの生成物及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
イソキノリン−5−イルカルバミン酸2−(3−ブロモフェニル)エチル
2−(3−ブロモフェニル)エタノール、DBU、実施例1Aの生成物及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
イソキノリン−5−イルカルバミン酸1−ナフチルメチル
1−ナフチルメタノール、DBU、実施例1Aの生成物及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−イソキノリン−5−イル−N’−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]尿素
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミン、DBU、実施例1Aの生成物及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(3,4−ジクロロベンジル)−N’−(3−メチルシンノリン−5−イル)尿素
2,2,2−トリクロロ−N−(3−メチルシンノリン−5−イル)アセトアミド
3−メチルシンノリン−5−アミン(Maybridge市販品)、トリエチルアミン、塩化トリクロロアセチル及び実施例1Aに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(3,4−ジクロロベンジル)−N’−(3−メチルシンノリン−5−イル)尿素
3,4−ジクロロベンジルアミン、実施例16Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−イソキノリン−5−イル−N’−(4−メチルベンジル)尿素
4−メチルベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(4−フルオロベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
4−フルオロベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−イソキノリン−5−イル−N’−[(トランス)−2−フェニルシクロプロピル]尿素
トランス2−フェニルシクロプロピルアミン塩酸塩、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[2−(3,4−ジクロロフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
2−(3,4−ジクロロフェニル)エチルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[2−(3,5−ジメトキシフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
2−(3,5−ジメトキシフェニル)エチルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(4−クロロベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
4−クロロベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−イソキノリン−5−イル−N’−{2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}尿素
2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[2−(2,6−ジクロロフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
2−(2,6−ジクロロフェニル)エチルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[2−(2,3−ジクロロフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
2−(2,3−ジクロロフェニル)エチルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−イソキノリン−5−イル−N’−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]尿素
3−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[2−(4−エトキシ−3−メトキシフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
2−(4−エトキシ−3−メトキシフェニル)エチルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
2−(2,4−ジクロロフェニル)エチルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
3−ブロモ−4−フルオロベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(3,4−ジメチルベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
3,4−ジメチルベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−イソキノリン−5−イル−N’−(3−フェニルプロピル)尿素
3−フェニルプロピルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(3,5−ジクロロベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
3,5−ジクロロベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(3−クロロ−4−メチルベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
3−クロロ−4−メチルベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−イソキノリン−5−イル−N’−(2−フェノキシエチル)尿素
2−フェノキシエチルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(3,4−ジクロロベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
3,4−ジクロロベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(3−フルオロベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
3−フルオロベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(4−tert−ブチルベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
4−tert−ブチルベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−イソキノリン−5−イル−N’−[2−(3−メチルフェニル)エチル]尿素
2−(3−メチルフェニル)エチルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−イソキノリン−5−イル−N’−[2−(4−メチルフェニル)エチル]尿素
2−(4−メチルフェニル)エチルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[2−(2,4−ジメチルフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
2−(2,4−ジメチルフェニル)エチルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−イソキノリン−5−イル−N’−[2−(2−メチルフェニル)エチル]尿素
2−(2−メチルフェニル)エチルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−イソキノリン−5−イル−N’−{4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}尿素
4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−イソキノリン−5−イル−N’−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]尿素
3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−イソキノリン−5−イル−N’−(4−メトキシベンジル)尿素
4−メトキシベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(3,5−ジメチルベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
3,4−ジメチルベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(3,5−ジフルオロベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
3,5−ジフルオロベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−ヘキシル−N’−イソキノリン−5−イル尿素
ヘキシルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(4−ブロモベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
4−ブロモベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(3,5−ジメトキシベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
3,5−ジメトキシベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順使用して標記化合物を調製した。
N−イソキノリン−5−イル−N’−(3,4,5−トリメトキシベンジル)尿素
3,4,5−トリメトキシベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−イソキノリン−5−イル−N’−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]尿素
4−(メチルスルホニル)ベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(3,4−ジメトキシベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
3,4−ジメトキシベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−イソキノリン−5−イル−N’−(3−フェノキシベンジル)尿素
3,4−ジメトキシベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−イソキノリン−5−イル−N’−(1−ナフチルメチル)尿素
1−ナフチルメチルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(2,4−ジメチルベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
2,4−ジメチルベンジルアミン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[4−(ジメチルアミノ)ベンジル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
4−(アミノメチル)−N,N−ジメチルアニリン、実施例1Aの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−イソキノリン−8−イル−N’−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]尿素
5−ブロモイソキノリン
メカニカルスターラーで撹拌しながら濃H2SO4(260mL)を−25℃まで冷却した。温度が0℃を越えないようにイソキノリン(30mL,0.25mol)をゆっくりと加えた。添加の完了後に赤色溶液を−25℃まで再冷却し、温度が−20℃を越えないようにN−ブロモスクシンイミド(55.49g,0.31mol)を少量ずつ加えた。温度を−30℃〜−18℃に維持しながら反応混合物を5時間撹拌した。次に反応混合物を−10℃まで昇温させ、氷600gに注意深く注ぎかけた。25%NH4OHを使用して得られたスラリーをpH10に調整した。次に混合物をジエチルエーテル(3×600mL)で抽出した。エーテルフラクションを合わせてセライトプラグで濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を熱ヘプタン(600mL)に懸濁した。ヘプタンをデカントした。ヘキサン(2×200mL)を使用してこの操作を繰返した。ヘプタンフラクションとヘキサンフラクションを合わせて減圧濃縮するとマスタードイエローの固体が得られた。ヘプタンから再結晶させると標記化合物(26.37g,50%)が得られた。
5−ブロモ−8−ニトロイソキノリン
実施例57Aのジエチルエーテル溶液を硝酸カリウム(10.1g,100mmol)で処理した。1時間撹拌後に、混合物を氷に注ぎかけ、濃水酸化アンモニウム(〜300ml)で中和した。粗生成物を濾取し、乾燥し、メタノールから再結晶させると、標記化合物(8.83g)が得られた。
イソキノリン−8−アミン
実施例57Bの生成物を水素雰囲気下にPd/Cで処理すると、標記化合物が得られた。
2,2,2−トリクロロ−N−イソキノリン−8−イルアセトアミド
実施例57Cの生成物と塩化トリクロロアセチルを実施例1Aに記載したように処理すると、標記化合物が得られた。
N−イソキノリン−8−イル−N’−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]尿素
4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン、実施例57Dの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(4−ブロモベンジル)−N’−イソキノリン−8−イル尿素
4−ブロモベンジルアミン、実施例57Dの生成物、DBU及び実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(3−クロロイソキノリン−5−イル)尿素
イソキノリン−1,3(2H,4H)−ジオン
2−(カルボキシメチル)安息香酸(10g,55.6mmol)を濃NH4OH(15mL)に溶かした後、減圧下に蒸発乾涸した。更にNH4OH(5mL)を使用してこの操作を繰返した。得られた残渣を1,2−ジクロロベンゼン(20mL)で処理し、冷却器を使用せずに200℃で撹拌下に加熱して溶媒を蒸発させた。濃縮混合物を室温まで放冷させ、メタノール(20mL)で希釈し、一晩放置した。沈殿を濾取し、メタノールで洗浄し、減圧乾燥すると、標記化合物が黄褐色針状物として得られた(6.6g,74%)。
1,3−ジクロロイソキノリン
実施例60Aの生成物(6.5g,40.4mmol)をフェニルホスホン酸ジクロリド(11.5mL,81.1mmol)で処理し、160℃に3時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷させ、一晩放置した。得られたオレンジ色蝋状物をテトラヒドロフラン(200mL)に溶かし、水(60mL)で処理した後、減圧濃縮してテトラヒドロフランを除去した。残留水性材料を濃NH4OHで中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を合わせて水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮すると、標記化合物が黄色フレークとして得られた(6.92g,74%)。
3−クロロイソキノリン
実施例60Bの生成物(6.73g,33.8mmol)を氷酢酸(37mL)と濃HCl(13mL)に懸濁し、錫粉末(12.1g,101.9mmol)で処理し、撹拌下に55〜60℃に3時間加熱した。混合物を室温まで放冷させ、沈殿した錫塩をセライト濾過により除去した。濾液を濃NH4OHでpH9まで塩基性化した後、酢酸エチルで抽出した。有機抽出相を合わせて飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮すると、標記化合物がガム状黄色残渣として得られた(1.28g,23%)。
3−クロロ−5−ニトロイソキノリン
0℃の濃H2SO4(30mL)中の実施例60Cの生成物(1.28g,7.85mmol)にKNO3(0.84g,8.32mmol)の濃H2SO4(5mL)溶液を5分間かけて滴下した。混合物を0℃で10分間撹拌し、室温まで昇温させ、一晩撹拌した。混合物を氷65gに注ぎかけ、沈殿した黄色固体を濾取した。固体を水でスラリー化し、濾取し、水洗し、風乾すると、標記化合物が薄黄色固体として得られた(0.45g,28%)。
3−クロロイソキノリン−5−アミン
実施例60Dの生成物(0.45g,2.16mmol)を氷酢酸(4mL)に懸濁し、水(4mL)を加えながら60℃まで昇温させた。加熱した混合物に約2分間かけて鉄粉(0.33g,5.91mmol)を3回に分けて加えた。反応混合物を60℃で2時間撹拌し、室温まで放冷させ、一晩撹拌した。混合物を25%NaOH水溶液で塩基性化し、少量の水で希釈し、茶色沈殿を濾取し、真空オーブンで50にて一晩乾燥した。次にフィルターケーキを粉砕し、沸騰酢酸エチルで抽出した。抽出相を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮すると、標記化合物がゴールドオレンジ色固体として得られた(200mg,52%)。
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(3−クロロイソキノリン−5−イル)尿素
実施例60Eの生成物(250mg,1.4mmol)と1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン(0.22mL,1.57mmol)をトルエン(5mL)中で80℃にて3時間加熱した。混合物を室温まで放冷させ、濾過し、フィルターケーキをトルエンで洗浄し、風乾すると、標記化合物が得られた(335mg,61%)。
イソキノリン−5−イルカルバミン酸4−シアノベンジル
5−イソシアナトイソキノリン
0℃のCH2Cl2(300mL)中のホスゲン(20ml,トルエン中20%,Fluka市販品)にCH2Cl2(100mL)中のDMAP(10g)をゆっくりと加えた。添加の完了後、混合物にCH2Cl2(100mL)中の5−アミノイソキノリン(5g)を滴下した。混合物を室温まで昇温させた後、一晩撹拌した。溶媒を減圧除去した。固体残渣をジエチルエーテル(400mL)で抽出した。ジエチルエーテルを濾過すると、標記化合物がジエチルエーテル中で薄黄色溶液として得られた。ジエチルエーテル溶液をそれ以上精製せずに後続反応で使用した。
イソキノリン−5−イルカルバミン酸4−シアノベンジル
ジエチルエーテル(10mL)中の4−シアノベンジルアルコール(150mg,1.13mmol)を実施例61Aの生成物のエーテル溶液で処理した。混合物を2時間撹拌し、濾過し、フィルターケーキをジエチルエーテルで洗浄すると、標記化合物がオフホワイト固体として得られた(150mg,44%)。
N−[(4−シアノフェニル)メチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
CH2Cl2(15mL)中のN,N−ビス(tert−ブトキシカルボニル)−4−シアノベンジルアミン(0.75g,2.25mmol,Synth.Comm.(1998)28,4419に従って調製)をトリフルオロ酢酸(8mL)で処理し、得られた混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した後、ジエチルエーテルと共沸させた。残渣をジエチルエーテル(10mL)に取り、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(5mL)と実施例61Aの生成物で処理した。1時間撹拌後、混合物を濾過し、フィルターケーキをクロマトグラフィー(95:5CH2Cl2−MeOH)により精製すると、標記化合物(65mg)が白色固体として得られた。HClメタノール溶液を使用して対応する塩酸塩を調製した。
N−[(4−ブロモフェニル)メチル]−N’−(3−メチルイソキノリン−5−イル)尿素
3−メチルイソキノリン−5−アミン
3−メチルイソキノリンを実施例60D及び60Eに記載したように処理すると、標記化合物か得られた。
N−[(4−ブロモフェニル)メチル]−N’−(3−メチルイソキノリン−5−イル)尿素
トルエン(10mL)中の実施例63Aの生成物(500mg,3.1mmol)を撹拌下に1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン(0.5mL,3.57mmol)で処理した後、混合物を80℃に一晩加熱した。混合物を室温まで放冷させ、濾過し、フィルターケーキをトルエンで洗浄し、風乾すると、標記化合物が得られた。HClメタノール溶液を使用して対応する塩酸塩を調製すると、黄褐色固体が得られた(919mg,73%)。
N−[(4−ブロモフェニル)メチル]−N’−(1−クロロイソキノリン−5−イル)尿素
1−クロロイソキノリン−5−アミン
1−クロロイソキノリンを実施例60D及び60Eに記載したように処理すると、標記化合物か得られた。
N−[(4−ブロモフェニル)メチル]−N’−(1−クロロイソキノリン−5−イル)尿素
トルエン(8mL)中の実施例64Aの生成物(520mg,2.91mmol)を撹拌下に1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン(0.41mL,2.93mmol)で処理した後、混合物を90℃に2時間加熱した。混合物を室温まで放冷させ、濾過し、フィルターケーキをトルエンで洗浄し、風乾すると、標記化合物がオフホワイト固体として得られた(717mg,63%)。
N−[(4−ブロモフェニル)メチル]−N’−(1−メチルイソキノリン−5−イル)尿素
1−メチルイソキノリン−5−アミン
1−メチルイソキノリンを実施例60D及び60Eに記載したように処理すると、標記化合物か得られた。
N−[(4−ブロモフェニル)メチル]−N’−(1−メチルイソキノリン−5−イル)尿素
トルエン(9mL)中の実施例65Aの生成物(480mg,3.04mmol)を撹拌下に1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン(0.43,3.07mmol)で処理した。混合物を90℃に1時間加熱後、混合物を室温まで放冷させ、濾過し、フィルターケーキをトルエンで洗浄すると、標記化合物が得られた。HClメタノール溶液を使用して対応する二塩酸塩を調製した(680mg,50%)。
N−イソキノリン−5−イル−N’−[(4−モルホリン−4−イルフェニル)メチル]尿素
4−モルホリン−4−イルベンゾニトリル
4−フルオロベンゾニトリル(1g,8.26mmol)とモルホリン(2.2mL,25.2mmol)をDMSO(25mL)中で混合し、100℃に2.5時間加熱した。混合物を室温まで放冷させ、水に注入し、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出相を合わせて水とブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮すると、標記化合物が白色固体として得られた(1.24g,80%)。
(4−モルホリン−4−イルフェニル)メチルアミン
THF(25mL)中の実施例66Aの生成物(1.24g,6.6mmol)を0℃にてLiAlH4(2.5g,65.9mmol)で処理した。混合物を室温まで昇温させた後、1時間還流した。混合物を室温まで放冷させた後、1N NaOH、次いで水で注意深く処理した。混合物を減圧濃縮し、得られた水性混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機抽出相を合わせて飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮すると、標記化合物が黄色油状物として得られた(286mg,23%)。
N−イソキノリン−5−イル−N’−[(4−モルホリン−4−イルフェニル)メチル]尿素
ジエチルエーテル(10mL)中の実施例66Bの生成物(285mg,1.48mmol)を実施例61Aの生成物で処理した。混合物を濾過し、フィルターケーキをクロマトグラフィー(95:5CH2Cl2−MeOH,溶離液)により精製すると、標記化合物が白色固体として得られた。HClメタノール溶液を使用して対応する二塩酸塩を調製すると、黄色固体が得られた(505mg,78%)。
N−{[4−(2,6−ジメチルモルホリン−4−イル)フェニル]メチル}−N’−イソキノリン−5−イル尿素
[4−(2,6−ジメチルモルホリン−4−イル)フェニル]メチルアミン
4−フルオロベンゾニトリルと2,6−ジメチルモルホリンを実施例66A及び66Bに記載したように処理すると、標記化合物か得られた。
N−{[4−(2,6−ジメチルモルホリン−4−イル)フェニル]メチル}−N’−イソキノリン−5−イル尿素
実施例67Aの生成物と実施例61Aの生成物を実施例66Cに記載したように処理すると、蝋状物が得られ、クロマトグラフィー(95:5CH2Cl2−MeOH,溶離液)により精製すると、標記化合物が白色固体として得られた。HClメタノール溶液を使用して対応する二塩酸塩を調製した。
N−イソキノリン−5−イル−N’−[(4−チオモルホリン−4−イルフェニル)メチル]尿素
(4−チオモルホリン−4−イルフェニル)メチルアミン
4−フルオロベンゾニトリルとチオモルホリンを実施例66A及び66Bに記載したように処理すると、標記化合物が得られた。
N−イソキノリン−5−イル−N’−[(4−チオモルホリン−4−イルフェニル)メチル]尿素
実施例68Aの生成物と実施例61Aの生成物を実施例66Cに記載したように処理すると、標記化合物が得られた。遊離塩基をHClメタノール溶液で処理し、対応する二塩酸塩を形成した。
4−(3,4−ジクロロフェニル)−N−イソキノリン−5−イルピペラジン−1−カルボキサミド
ジエチルエーテル(30mL)中の1−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジン(1280mg,5.55mmol)を実施例61Aの生成物(〜40mL)で処理した。混合物を濾過し、フィルターケーキをジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥すると、標記化合物が白色固体として得られた(1.78g,80%)。
2−イソキノリン−5−イル−N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]アセトアミド
イソキノリン−5−イル(オキソ)酢酸エチル
−78℃のTHF(200mL)中の実施例57Aの生成物(11.80g,56.6mmol)にn−ブチルリチウム(30mL,75.0mmol,ヘキサン中2.5M)を滴下した。30分後に混合物を蓚酸ジエチル(25.0mL,184mmol)で処理した。20分後に溶液を室温まで昇温させ、飽和NH4Cl(150mL)で処理した。混合物を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン(100mL)で処理し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、標記化合物が薄茶色油状物として得られた(4.57g,35%)。
ヒドロキシ(イソキノリン−5−イル)酢酸エチル
アルゴン雰囲気下に無水エタノール(20mL)中の実施例70Aの生成物(1.11g,4.83mmol)を10%Pd/C(115.5mg)に加えた。反応混合物をH2(50psi)下に5時間撹拌した後に、更に105.9mgの触媒をエタノール懸濁液として加えた。更に3時間後に反応混合物をナイロン膜で濾過し、濾液を減圧濃縮すると、標記化合物が濃茶色油状物として得られた(1.02g,91%)。
(アセチルオキシ)(イソキノリン−5−イル)酢酸エチル
ピリジン(15mL)中の実施例70Bの生成物(1.0202g,4.41mmol)に塩化アセチル(0.35mL,4.92mmol)を滴下した。溶液を室温で4時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(2%メタノール/CH2Cl2)により精製すると、標記化合物が黄色油状物として得られた(0.8100g,67%)。
イソキノリン−5−イル酢酸エチル
無水エタノール(200mL)中の実施例70Cの生成物(1.43g,5.23mmol)を乾燥10%Pd/C(0.122g)とトリエチルアミン(10.4mL)で処理した。反応混合物をH2(60psi)下に60℃で6時間撹拌し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(5%メタノール/CH2Cl2)により精製すると、標記化合物が薄茶色油状物として得られた(0.93g,67%)。
2−イソキノリン−5−イル−N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]アセトアミド
ジクロロメタン(10mL)中の実施例70Dの生成物(0.207g,0.96mmol)にトリメチルアルミニウム(1mL,2.0mmol,トルエン中2M)を滴下した。30分後に混合物をジクロロメタン(2mL)中の4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(0.350g,2.0mmol)で処理した後、16時間還流した。反応混合物を室温まで放冷させ、1M HCl(3mL)で処理し、濃NH4OHでpH9〜10まで塩基性化し、水とCH2Cl2で処理し、相分離した。有機層を水(1×10mL)、ブライン(1×10mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(5%メタノール/CH2Cl2)により精製すると、黄色残渣が得られ、ジエチルエーテルを加えて摩砕すると、標記化合物が白色固体として得られた(0.122g,37%)。
5−({[(4−ブロモベンジル)アミノ]カルボニル}アミノ)イソキノリン−3−カルボン酸メチル
5−ニトロイソキノリン−3−カルボン酸メチル
温度を5℃未満に維持するように0℃の濃H2SO4(100mL)中のイソキノリン−3−カルボン酸メチル(9.58g,51.2mmol)に硝酸ナトリウム(4.79g,56.4mmol)を少量ずつ加えた。添加の完了から10分後に反応混合物を室温まで昇温させ、2時間撹拌した。混合物を氷に注ぎかけ、pH7〜8に調整し、濾過すると、標記化合物が鮮黄色固体として得られた(11.44g,96%)。
5−アミノイソキノリン−3−カルボン酸メチル
酢酸/水(3/1)(320mL)中の実施例71Aの生成物(10.33g,44.5mmol)を鉄粉(5.06g,90.7mmol)で処理した。16時間室温で撹拌後に反応混合物を濾過し、濾液を元の容量の約半量まで減圧濃縮した。次に混合物をジクロロメタン(3×200mL)で抽出した。有機フラクションを合わせて乾燥(MgSO4)し、濾液を減圧濃縮すると、粗材料が得られた。数時間撹拌後に水相に沈殿が形成された。これを濾過すると、更に粗材料が得られた。粗材料をカラムクロマトグラフィー(2%メタノール/CH2Cl2)により精製すると、標記化合物が得られた。
5−({[(4−ブロモベンジル)]カルボニル}アミノ)イソキノリン−3−カルボン酸メチル
THF:トルエン(10mL,1:1)中の実施例71Bの生成物(0.156g,0.77mmol)を1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン(0.201g,0.95mmol)のTHF(1.0mL)溶液で処理した。16時間室温で撹拌後に反応混合物を減圧濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加えて摩砕すると、標記化合物が黄褐色固体として得られた(0.272g,85%)。
5−({[(2,4−ジクロロベンジル)アミノ]カルボニル}アミノ)イソキノリン−3−カルボン酸メチル
THF:トルエン(10mL,1:1)中の実施例71Bの生成物(0.156g,0.77mmol)を2,4−ジクロロ−1−(イソシアナトメチル)ベンゼン(0.195g,0.97mmol)のTHF(1.0mL)溶液で処理した。16時間室温で撹拌後に反応混合物を減圧濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加えて摩砕すると、標記化合物が黄褐色固体として得られた(0.226g,73%)。
N−(8−ブロモイソキノリン−5−イル)−N’−(2,4−ジクロロベンジル)尿素
8−ブロモイソキノリン−5−アミン
滴下漏斗、撹拌棒、注射針及び焼結ガラスチューブを取付けた3頚フラスコで5−アミノイソキノリン(5.50g,38.1mmol)と三塩化アルミニウム(15.1g,113mmol)を混合し、80℃に加熱した。臭素(3.04g,19.05mmol)を焼結ガラス漏斗に滴下し、2時間かけて蒸気を複合体に拡散させた。加熱は2時間続けた。砕氷に懸濁液を少量ずつ加え、溶液を濃NaOH溶液で塩基性化した。水層を酢酸エチルで抽出し(4×100mL)、層分離した。有機層を合わせて乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濾液を濃縮すると、灰色固体が得られた。灰色固体をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル,3:1)にかけると、標記化合物が得られた。(2.96g,35%)。
N−(8−ブロモイソキノリン−5−イル)−N’−(2,4−ジクロロベンジル)尿素
THF:トルエン(1:4,5mL)中の実施例73Aの生成物(120mg,0.52mmol)を2,4−ジクロロ−1−(イソシアナトメチル)ベンゼン(108mg,0.52mmol)のTHF(0.5mL)溶液で処理した。16時間室温で撹拌後、混合物を濾過し、フィルターケーキを減圧乾燥すると、標記化合物が白色固体として得られた(178mg,78%)。生成物を熱THFに溶かし、ジエチルエーテル中のHCl(2M)を加えることにより塩酸塩を得た。黄色沈殿を濾取し、減圧乾燥した。
N−(8−ブロモイソキノリン−5−イル)−N’−(4−フルオロベンジル)尿素
1−フルオロ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン、実施例73Aの生成物及び実施例73Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した(白色固体,108mg,65%)。
N−(8−ブロモイソキノリン−5−イル)−N’−(3−フルオロベンジル)尿素
1−フルオロ−3−(イソシアナトメチル)ベンゼン、実施例73Aの生成物及び実施例73に記載した手順を使用して標記化合物を調製した(白色固体,108mg,65%).MS(ESI+)。
N−[1−(4−クロロフェニル)−1−メチルエチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
塩化2−(4−クロロフェニル)−2−メチルプロパノイル
トルエン(5mL)中の2−(4−クロロフェニル)−2−メチルプロパン酸(3.85g,19.4mmol)を塩化チオニル(5.00g,3.1mL)で処理し、80℃に2時間加熱した。冷却した溶液を減圧濃縮すると、結晶残渣を含む黄色油状物が得られた。混合物をヘキサンに溶かし、濾過し、濾液を濃縮すると、標記化合物が薄黄色油状物として得られた(4.10g,98%)。
1−クロロ−4−(1−イソシアナト−1−メチルエチル)ベンゼン
0℃のアセトン(9mL)中の実施例76Aの生成物(4.00g,19.4mmol)にアジ化ナトリウム(1.27g)の水(9mL)溶液を15分間かけて滴下した。30分間0℃で撹拌後、混合物をトルエン(20mL)で抽出した。有機抽出相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濾液を1時間加熱還流した。混合物を室温まで放冷させ、減圧濃縮すると、標記化合物が薄黄色油状物として得られた(3.45g,96%)。
N−[1−(4−クロロフェニル)−1−メチルエチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
5−アミノイソキノリンと実施例76Bの生成物を使用し、THFを溶媒として使用した以外は実施例73Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。生成物を酢酸エチルから再結晶すると、標記化合物が白色固体として得られた(840mg,34%)。
N−(4−ブロモベンジル)−N’−{6−[2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)エチル]イソキノリン−5−イル}尿素
(実施例77A)
2−(5−アミノイソキノリン−6−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール
5−アミノイソキノリン(288mg,2.00mmol)とp−トルエンスルホン酸(5mg)を混合し、ヘキサフルオロアセトン・6水和物(0.29mL,462mg,2.10mmol)で処理した。混合物を密閉圧力チューブ内で撹拌し、150℃まで18時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷させ、CH2Cl2(20mL)と(10mL)に分配した。有機層をNa2SO4に通した後、活性炭で濾過した。活性炭をメタノール(3×10mL)で洗浄し、濾液と洗浄液を集め、減圧濃縮すると、標記化合物(130mg,30%)が黄色固体として得られた。
N−(4−ブロモベンジル)−N’−{6−[2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)エチル]イソキノリン−5−イル}尿素
1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンと実施例77Aの生成物を使用し、THFを溶媒として使用した以外は実施例73Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した(白色固体,840mg,34%)。
N−(4−ブロモベンジル)−N’−1H−インドール−4−イル尿素
THF(3mL)中の4−アミノインドール(0.13g,1mmol)を1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン(0.23g,1.1mmol)で3時間室温にて処理した。ヘキサンを反応混合物に加えると、標記化合物0.26gが黄褐色固体として沈殿した。
N−(3,4−ジクロロベンジル)−N’−1H−インドール−4−イル尿素
THF(3mL)中の4−アミノインドール(0.13g,1mmol)を1,2−ジクロロ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン(0.22g,1.1mmol)で3時間室温にて処理した。ヘキサンを反応混合物に加えると、標記化合物0.25gが黄褐色固体として沈殿した。
N−1H−インドール−4−イル−N’−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]尿素
4−イソシアナト−1H−インドール
トルエン(50mL)中の4−アミノインドール(0.5g,3.78mmol)をトリホスゲン(0.4g,1.35mmol)で処理し、5時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷させ、減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルに取り、濾過し、濾液を減圧濃縮すると、標記化合物が黄色油状物として得られた(0.4g)。
N−1H−インドール−4−イル−N’−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]尿素
THF(3mL)中の実施例80Aの生成物(0.16g,1mmol)を4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(0.19g,1.1mmol)で室温にて処理した。3時間撹拌後、ヘキサンを反応混合物に加えると、標記化合物が固体として沈殿した。
N−1H−インドール−4−イル−N’−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]尿素
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミン(0.21g,1.1mmol)と実施例80Aの生成物(0.16g,1mmol)を実施例80Bに記載したように処理すると、標記化合物が得られた(0.23g)。
N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−1H−インドール−4−イル尿素
3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(0.22g,1.1mmol)と実施例80Aの生成物(0.16g,1mmol)を実施例80Bに記載したように処理すると、標記化合物が得られた(0.24g)。
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルベンジル)−3−(1H−インドール−4−イル)尿素
4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(0.27g,1.1mmol)と実施例80Aの生成物(0.16g,1mmol)を実施例80Bに記載したように処理すると、標記化合物が得られた。
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル)−3−(1H−インドール−4−イル)尿素
4−クロロベンジルアミン(0.2g,1.4mmol)と実施例80Aの生成物(0.2g,1.27mmol)を実施例80Bに記載したように処理すると、標記化合物が得られた。
N−[2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル]−N’−1H−インドール−4−イル尿素
2−(2,4−ジクロロフェニル)エチルアミン(0.21g,1.1mmol)と実施例80Aの生成物(0.16g,1.mmol)を実施例80Bに記載したように処理すると、標記化合物が得られた。
1H−インドール−4−イルカルバミン酸4−(トリフルオロメチル)ベンジル
THF(5mL)中の[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノール(0.09g,0.55mmol)と実施例80Aの生成物(0.08g,0.5mmol)を触媒量のトリエチルアミンと共に16時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、50%ヘキサン:酢酸エチルを溶離液として残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物が油状物として得られた(0.09g)。
1H−インドール−4−イルカルバミン酸4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル
THF(5mL)中の[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メタノール(0.13g,0.7mmol)と実施例80Aの生成物(0.1g,0.63mmol)を触媒量のトリエチルアミンと共に16時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、ジエチルエーテル/ヘキサンを加えて残渣を摩砕すると、標記化合物が黄褐色結晶として得られた(0.12g)。
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(2,3−ジメチル−1H−インドール−4−イル)尿素
THF(3mL)中の2,3−ジメチル−4−アミノインドール(0.11g,0.7mmol)を1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン(0.17g,0.8mmol)で室温にて処理した。3時間室温で撹拌後、ヘキサンを反応混合物に加えると、標記化合物が黄褐色固体として沈殿した(0.12g)。
N−(4−ブロモベンジル)−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
(実施例89A)
1H−インダゾール−4−アミン
エタノール(100mL)中の4−ニトロ−1H−インダゾール(1.63g,10mmol)をBiCl3(3.46g,11mmol)で処理した後に、NaBH4を少量ずつ加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌し、セライトで濾過した。濾液を減圧蒸発させ、残渣を酢酸エチル/希NaHCO3溶液に分配した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮すると、標記化合物が黄褐色固体として得られた(1.0g)。
N−(4−ブロモベンジル)−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素塩酸塩
THF(10mL)中の実施例89Aの生成物(0.16g,1.2mmol)を1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン(0.52g,2.4mmol)で室温にて処理した。16時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、残渣をメタノール(20mL)と3N HCl(10mL)で処理し、3時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷させ、減圧蒸発させ、残渣を水で処理し、pHを5に調整した。5%エタノール:塩化メチレンを溶離液として得られた化合物をクロマトグラフィーにより精製し、HCl塩に変換した。
N−(3,4−ジクロロベンジル)−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
4−ニトロ−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル
0℃のDMF(5mL)に懸濁した水素化ナトリウム(0.3g,12.5mmol)を4−ニトロ−1H−インダゾール(1.33g,10mmol)で処理した。室温で1時間撹拌後、混合物をクロロギ酸メチル(0.9mL)で処理した。室温で3時間撹拌後、混合物を水で注意深く処理し、濾過すると、標記化合物(1.2g)が得られた。
4−アミノ−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル
エタノール(20mL)中の実施例90Aの生成物(1.66g,7.5mmol)をBiCl3(8.2g,2.6mmol)で処理した後にNaBH4(1.13g,30.5mmol)を加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌し、セライトで濾過し、濾液を減圧蒸発させた。残渣を酢酸エチル/希NaHCO3溶液に分配した。有機相を分離し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮すると、標記化合物が得られた(1.2g)。
4−({[(3,4−ジクロロベンジル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル
THF(3mL)中の実施例90Bの生成物(0.19g,1mmol)を1,2−ジクロロ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン(0.22g,1.1mmol)で室温にて処理した。3時間撹拌後、ヘキサンを反応混合物に加えると、標記化合物が黄褐色固体として沈殿した(0.25g)。
N−(3,4−ジクロロベンジル)−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
実施例90Cの生成物(0.25g,0.5mmol)をメタノール(5mL)と0.5NKOH(1mL)中で0.5時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷させ、pHを5に調整し、減圧減量した。塩化メチレンと水を加え、相分離し、有機相を減圧濃縮すると、標記化合物が得られた。
N−(1,1’−ビフェニル−4−イルメチル)−N’−5−イソキノリニル尿素
2−(3−フルオロフェニル)エチルアミンの代わりに1,1’−ビフェニル−4−イルメチルアミンを使用し、実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
2−(3−フルオロフェニル)エチルアミンの代わりに3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用し、実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−5−イソキノリニル−N’−(3−メチルベンジル)尿素
2−(3−フルオロフェニル)エチルアミンの代わりに3−メチルベンジルアミンを使用し、実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりにを4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに3−クロロ−4−フルオロベンジルアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−5−イソキノリニル−N’−ペンチル尿素
実施例60Eの生成物と1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンの代わりに1−イソシアナトペンタンと5−イソキノリンアミンを使用し、実施例60Fに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−5−イソキノリニル−N’−オクチル尿素
実施例60Eの生成物と1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンの代わりに1−イソシアナトオクタンと5−イソキノリンアミンを使用し、実施例60Fに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(1−アダマンチルメチル)−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに1−(1−アダマンチル)メタンアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(シクロヘキシルメチル)−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに1−シクロヘキシルメタンアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[(6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−2−イル)メチル]−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに[6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト−2−イル]メチルアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−5−イソキノリニル−N’−[4−(1−ピロリジニル)ベンジル]尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに4−(1−ピロリジニル)ベンジルアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[4−(1−アゼパニル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに4−(1−アゼパニル)ベンジルアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[3−フルオロ−4−(1−ピロリジニル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに3−フルオロ−4−(1−ピロリジニル)ベンジルアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[4−(1−アゼパニル)−3−フルオロベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに4−(1−アゼパニル)−3−フルオロベンジルアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[4−(1−アゾカニル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに4−(1−アゾカニル)ベンジルアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−1H−インダゾール−4−イル−N’−[4−(1−ピペリジニル)ベンジル]尿素
1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンの代わりに1−[4−(イソシアナトメチル)フェニル]ピペリジンを使用し、実施例89Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[3−フルオロ−4−(1−ピペリジニル)ベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンの代わりに1−[2−フルオロ−4−(イソシアナトメチル)フェニル]ピペリジンを使用し、実施例89Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−1H−インダゾール−4−イル−N’−[4−(1−ピロリジニル)ベンジル]尿素
1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンの代わりに1−[4−(イソシアナトメチル)フェニル]ピロリジンを使用し、実施例89Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[3−フルオロ−4−(1−ピロリジニル)ベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンの代わりに1−[2−フルオロ−4−(イソシアナトメチル)フェニル]ピロリジンを使用し、実施例89Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[4−(1−アゼパニル)ベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンの代わりに1−[4−(イソシアナトメチル)フェニル]アゼパンを使用し、実施例89Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[4−(1−アゼパニル)−3−フルオロベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンの代わりに1−[2−フルオロ−4−(イソシアナトメチル)フェニル]アゼパンを使用し、実施例89Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−N’−[4−(1−ピペリジニル)ベンジル]尿素
1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンと実施例89Aの生成物の代わりに1−[4−(イソシアナトメチル)フェニル]ピペリジンと1−メチル−1H−インダゾール−4−アミンを使用し、実施例89Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[3−フルオロ−4−(1−ピペリジニル)ベンジル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素
1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンと実施例89Aの生成物の代わりに1−[2−フルオロ−4−(イソシアナトメチル)フェニル]ピペリジンと1−メチル−1H−インダゾール−4−アミンを使用し、実施例89Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−N’−[4−(1−ピロリジニル)ベンジル]尿素
1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンと実施例89Aの生成物の代わりに1−[4−(イソシアナトメチル)フェニル]ピロリジンと1−メチル−1H−インダゾール−4−アミンを使用し、実施例89Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[3−フルオロ−4−(1−ピロリジニル)ベンジル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素
1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンと実施例89Aの生成物の代わりに1−[2−フルオロ−4−(イソシアナトメチル)フェニル]ピロリジンと1−メチル−1H−インダゾール−4−アミンを使用し、実施例89Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[4−(1−アゼパニル)ベンジル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素
1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンと実施例89Aの生成物の代わりに1−[4−(イソシアナトメチル)フェニル]アゼパンと1−メチル−1H−インダゾール−4−アミンを使用し、実施例89Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[4−(1−アゼパニル)−3−フルオロベンジル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素
1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンと実施例89Aの生成物の代わりに1−[2−フルオロ−4−(イソシアナトメチル)フェニル]アゼパンと1−メチル−1H−インダゾール−4−アミンを使用し、実施例89Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
5−イソキノリニルカルバミン酸4−メチルベンジル
2−(3−フルオロフェニル)エチルアミンの代わりに4−メチルベンジルアルコールを使用し、手順実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−5−イソキノリニル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ヒドラジンカルボキサミド
4−シアノベンジルアルコールの代わりに4−トリフルオロメチルフェニルヒドラジンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
5−イソキノリニルカルバミン酸4−ブロモベンジル
2−(3−フルオロフェニル)エチルアミンの代わりに4−ブロモベンジルアルコールを使用し、手順実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−ベンズヒドリル−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりにベンズヒドリルアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[(1S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル]−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに(1S)−1−(4−ブロモフェニル)エタンアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[(1R)−1−(4−ブロモフェニル)エチル]−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに(1R)−1−(4−ブロモフェニル)エタンアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(4−ブロモベンジル)−2−(3−メチル−5−イソキノリニル)アセトアミド
5−アリル−3−メチルイソキノリン
3−メチル−5−ブロモイソキノリン(1.0g,4.5mmol)、トリブチルアリル錫(1.6mL,5.0mmol)、及びジクロロビス(トリ−o−トリルホスフィン)パラジウム(II)をトルエン(100mL)中で混合し、14時間還流した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、NH4Cl水溶液で2回洗浄した。有機相を分離し、濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン,30:70)により精製すると、標記化合物が得られた。
(3−メチル−5−イソキノリニル)酢酸メチル
CH2Cl2(40mL)中の実施例132Aの生成物(0.8g,4.37mmol)とMeOH中の2.5M NaOH(9mL,22mmol,5当量)を−78℃で3時間オゾン処理した。混合物をジエチルエーテルで希釈し、NH4Cl水溶液で洗浄した。有機相を分離し、濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン,40:60)により精製すると、標記化合物が得られた。
N−(4−ブロモベンジル)−2−(3−メチル−5−イソキノリニル)アセトアミド
CH2Cl2(30mL)中の4−ブロモベンジルアミン(3.06mmol)をトルエン中2M Me3Al(1.53mL,3.06mmol)で処理した。30分間後に混合物を実施例132Bの生成物(0.33g,1.53mmol)で処理し、16時間還流した。混合物を冷却し、1N HClでクエンチし、酢酸エチルで希釈し、水、NaHCO3水溶液及びNH4Cl水溶液で洗浄した。有機相を蒸発させ、残渣をCH2Cl2:MeOHとジエチルエーテル中1M HCl(3mL)に溶かした。2時間撹拌後、混合物を減圧濃縮すると、標記化合物が得られた。
N−(4−ブロモベンジル)−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
(実施例133A)
5−アリルイソキノリン
3−メチル−5−ブロモイソキノリンの代わりに5−ブロモイソキノリンを使用し、実施例132Aに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
5−イソキノリニル酢酸メチル
実施例132Aの生成物の代わりに実施例133Aの生成物を使用し、実施例132Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(4−ブロモベンジル)−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
実施例132Bの生成物の代わりに実施例133Bの生成物を使用し、実施例132Cに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[1−(4−ブロモフェニル)エチル]−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
実施例132Bの生成物と4−ブロモベンジルアミンの代わりに実施例133Bの生成物と1−(4−ブロモフェニル)エタンアミンを使用し、実施例132Cに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[1−(4−ブロモフェニル)エチル]−2−(3−メチル−5−イソキノリニル)アセトアミド
4−ブロモベンジルアミンの代わりに1−(4−ブロモフェニル)エタンアミンを使用し、実施例132Cに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−5−イソキノリニル−N’−{1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}尿素
1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エタノンオキシム
4−トリフルオロメチルアセトフェノン(13.6g,72.3mmol)とO−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩をピリジン(100mL)中で混合し、室温で16時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルに懸濁した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキをジエチルエーテルで洗浄した。濾液を水、1N HCl、及び水で洗浄した。有機相を濃縮すると、標記化合物が得られた。
1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エタンアミン
MeOH(220mL)とアンモニア(30mL)中の実施例136Aの生成物(21.0g,100mmol)を60psi水素ガス下に10%Pd/Cで2時間処理した。混合物を濾過し、濾液を濃縮すると、標記化合物が得られた。
N−5−イソキノリニル−N’−{1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに実施例136Bの生成物を使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(−)N−5−イソキノリニル−N’−{(1S)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}尿素
(実施例138A)
酢酸(1R)−2−オキソ−1−フェニル−2−({1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル
1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エタンアミン(37.5g,198.4mmol)と(R)−アセチルマンデル酸(40.4g,208.3mmol,1.05当量)をDMAP(0.7g,5.7mmol)中で混合し、DCC(45.0g,218mmol)で処理した。一晩室温で撹拌後、混合物をシリカプラグで濾過した。濾液を濃縮し、残渣をBiotage Flash 75カラムでクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン,25:75)により精製すると、先に溶出するジアステレオマーと後から溶出するジアステレオマーが得られた。
(−)1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エタンアミン
実施例138Aの先に溶出したジアステレオマー(29.2g,80mmol)を48%HBr水溶液(350mL)と水(50mL)で処理し、16時間還流した。混合物を冷却し、ジエチルエーテルで抽出した。水相を2N NaOH(pH12〜13)で塩基性化し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を濃縮すると、標記化合物が得られた。94%ee(モッシャー・アミドNMR)
(+)1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エタンアミン
実施例138Aの後から溶出したジアステレオマー(29.2g,80mmol)を48%HBr水溶液(350mL)と水(50mL)で処理し、16時間還流した。混合物を冷却し、ジエチルエーテルで抽出した。水相を2N NaOH(pH12〜13)で塩基性化し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を濃縮すると、標記化合物が得られた。
(−)N−5−イソキノリニル−N’−{(1S)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに実施例138Bの生成物を使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(+)N−5−イソキノリニル−N’−{(1S)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに実施例138Cの生成物を使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[1−(4−tert−ブチルフェニル)エチル]−N’−5−イソキノリニル尿素
1−(4−tert−ブチルフェニル)エタンアミン
1−(4−tert−ブチルフェニル)エタノンと実施例136A及び136Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[1−(4−tert−ブチルフェニル)エチル]−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに実施例140Aの生成物を使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−{シクロプロピル[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N’−5−イソキノリニル尿素
N−メトキシ−N−メチル−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
塩化4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル(5.0g,23.9mmol)とN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(2.55g,26.3mmol,1.1当量)を0℃のCH2Cl2(200mL)中で混合し、ピリジン(4.3mL,52.6mmol)で処理した。2時間撹拌後、混合物を室温にし、ジエチルエーテルで希釈し、水、HCl水溶液及び水で洗浄した。有機相を分離し、濃縮すると、標記化合物が得られ、これを次段階で直接使用した。
シクロプロピル[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン
0℃のTHF(50mL)中の実施例141Aの生成物(1.02g,4.38mmol)をTHF中の臭化シクロプロピルマグネシウムの0.8M溶液(7.1mL,5.7mmol,1.3当量)で処理した。1時間撹拌後、混合物を水(5mL)、3N HCl(0.5mL)で処理し,ジエチルエーテルで希釈し、水洗した。有機相を分離し、蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン,5:95)により精製すると、標記化合物が得られた。
1−シクロプロピル−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタンアミン
実施例141Bの生成物とと実施例136A及び136Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−{シクロプロピル[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに実施例141Cの生成物を使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(2E)−N−5−イソキノリニル−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ブテンアミド
(2E)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ブテン酸エチル
98%NaH(0.81g,33.7mmol)のTHF(100mL)懸濁液に室温にてリン酸トリエチル(6.9g,31mmol)を滴下し、得られた混合物を15分間撹拌した。混合物に1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エタノン(5.0g,26.6mmol)を少量ずつ加え、6時間還流した。室温まで冷却後、混合物をNH4Cl水溶液でクエンチし、ジエチルエーテルで希釈し、水とNH4Cl水溶液で洗浄した。有機相を分離し、濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン,2:98)により精製すると、(E)異性体(3.4g,50%)と(Z)異性体(1.3g,19%)が得られた。二重結合の幾何構造をNOE試験により確めた。
(2Z)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ブテン酸エチル
実施例142Aに記載したクロマトグラフィーから標記化合物を単離した。
(2E)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ブテン酸
EtOH(80mL)中の実施例142Aの生成物(3.5g,13.5mmol)を1M NaOH水溶液(40mL)で処理し、16時間室温で撹拌した。反応混合物を1N HCl(40mL)で中和し、ブラインで希釈し、ジエチルエーテルで抽出すると、標記化合物が得られた。
(2E)−N−5−イソキノリニル−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ブテンアミド
CH2Cl2(5mL)中の実施例142Cの生成物(0.23g,1.00mmol)を塩化オキサリル(0.15g,1.2mmol)、DMF1滴で処理し、室温で45分間撹拌した。45分間撹拌することにより別に調製した5−アミノイソキノリン(0.14g,1.0mmol)と98%NaH(0.048g,1.2mmol)のDMF(5mL)溶液で混合物を処理した。得られた混合物を15分間撹拌し、水に注入し、CH2Cl2で抽出した。有機相を乾燥し(MgSO4)、蒸発させ、残渣にジエチルエーテルを加えて摩砕した。固体を減圧乾燥すると、標記化合物が得られた。
N−5−イソキノリニル−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ブテンアミド
実施例142Dに記載した手順を使用して標記化合物を副生物として単離した。
(2Z)−N−5−イソキノリニル−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ブテンアミド
(2Z)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ブテン酸
実施例142Aの生成物の代わりに実施例142Bの生成物を使用し、実施例142Cに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(2Z)−N−5−イソキノリニル−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ブテンアミド
実施例142Cの生成物の代わりに実施例144Aの生成物を使用し、実施例142Dに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(2E)−3−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−5−イソキノリニル−2−ブテンアミド
(2E)−3−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ブテン酸
1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]エタノンと実施例142A及び142Cに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(2E)−3−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ブテン酸
実施例142Cの生成物の代わりに実施例145Aの生成物を使用し、実施例142Dに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
3−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−5−イソキノリニル−3−ブテンアミド
実施例145Bに記載した手順から標記化合物を副生物として単離した。
(2E)−N−5−イソキノリニル−3−[4−(1−ピペリジニル)フェニル]−2−ブテンアミド
(実施例147A)
(2E)−3−4−(1−ピペリジニル)フェニル]−2−ブテン酸
1−[4−(1−ピペリジニル)フェニル]エタノンと実施例142A及び142Cに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(2E)−N−5−イソキノリニル−3−[4−(1−ピペリジニル)フェニル]−2−ブテンアミド
実施例142Cの生成物の代わりに実施例147Aの生成物を使用し、実施例142Dに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(3−フルオロベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
実施例60Eの生成物と1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンの代わりに1−フルオロ−3−(イソシアナトメチル)ベンゼンと3−メチル−5−イソキノリンアミンを使用し、実施例60Fに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(4−ブロモ−3−フルオロベンジル)−N’−5−イソキノリニル尿素
2−(3−フルオロフェニル)エチルアミンの代わりに4−ブロモ−3−フルオロベンジルアミンを使用し、実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(3−アミノ−5−イソキノリニル)−N’−[4−(1−ピペリジニル)ベンジル]尿素
N−(3−アミノ−5−イソキノリニル)−2,2,2−トリクロロアセトアミド
5−アミノイソキノリンの代わりに3,5−イソキノリンジアミンを使用し、実施例1Aに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(3−アミノ−5−イソキノリニル)−N’−[4−(1−ピペリジニル)ベンジル]尿素
2−(3−フルオロフェニル)エチルアミンと実施例1Aの生成物の代わりに4−(1−ピペリジニル)ベンジルアミンと実施例150Aの生成物を使用し、実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(3−アミノ−5−イソキノリニル)−N’−[4−(1−アゼパニル)ベンジル]尿素
2−(3−フルオロフェニル)エチルアミンと実施例1Aの生成物の代わりに4−(1−アゼパニル)ベンジルアミンと実施例150Aの生成物を使用し、実施例1Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(1,1’−ビフェニル−3−イルメチル)−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに1,1’−ビフェニル−3−イルメチルアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−5−イソキノリニル−N’−[4−(2−ピリジニル)ベンジル]尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに4−(2−ピリジニル)ベンジルアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(4−ブロモ−3−フルオロベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
5−イソシアナト−3−メチルイソキノリン
5−アミノイソキノリンの代わりに3−メチル−5−イソキノリンアミンを使用し、実施例61に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(4−ブロモ−3−フルオロベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
4−シアノベンジルアルコールと実施例61Aの生成物の代わりに4−ブロモ−3−フルオロベンジルアミンと実施例154Aの生成物を使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1−ピペリジニル)ベンジル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
4−シアノベンジルアルコールと実施例61Aの生成物の代わりに3−フルオロ−4−(4−メチル−1−ピペリジニル)ベンジルアミンと実施例154Aの生成物を使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(3−メチル−5−イソキノリニル)−N’−[4−(4−メチル−1−ピペリジニル)ベンジル]尿素
4−シアノベンジルアルコールと実施例61Aの生成物の代わりに4−(4−メチル−1−ピペリジニル)ベンジルアミンと実施例154Aの生成物を使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[3−フルオロ−4−(1−ピペリジニル)ベンジル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
4−シアノベンジルアルコールと実施例61Aの生成物の代わりにフルオロ−4−(1−ピペリジニル)ベンジルアミンと実施例154Aの生成物を使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(3−メチル−5−イソキノリニル)−N’−4−(1−ピペリジニル)ベンジル]尿素
4−シアノベンジルアルコールと実施例61Aの生成物の代わりに4−(1−ピペリジニル)ベンジルアミンと実施例154Aの生成物を使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[4−(1−アゼパニル)ベンジル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
4−シアノベンジルアルコールと実施例61Aの生成物の代わりに4−(1−アゼパニル)ベンジルアミンと実施例154Aの生成物を使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(3−メチル−5−イソキノリニル)−N’−[4−(1−ピロリジニル)ベンジル]尿素
4−シアノベンジルアルコールと実施例61Aの生成物の代わりに4−(1−ピロリジニル)ベンジルアミンと実施例154Aの生成物を使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[3−フルオロ−4−(1−ピロリジニル)ベンジル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
4−シアノベンジルアルコールと実施例61Aの生成物の代わりに3−フルオロ−4−(1−ピロリジニル)ベンジルアミンと実施例154Aの生成物を使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[4−(1−アゼパニル)−3−フルオロベンジル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
4−シアノベンジルアルコールと実施例61Aの生成物の代わりに4−(1−アゼパニル)−3−フルオロベンジルアミンと実施例154Aの生成物を使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[4−(1−アゾカニル)ベンジル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
4−シアノベンジルアルコールと実施例61Aの生成物の代わりに4−(1−アゾカニル)ベンジルアミンと実施例154Aの生成物を使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[4−(1−アゾカニル)−3−フルオロベンジル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
4−シアノベンジルアルコールと実施例61Aの生成物の代わりに4−(1−アゾカニル)−3−フルオロベンジルアミンと実施例154Aの生成物を使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[(1S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
4−シアノベンジルアルコールと実施例61Aの生成物の代わりに(1S)−1−(4−ブロモフェニル)エタンアミンと実施例154Aの生成物を使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−{(1S)−1−[4−(1−アゼパニル)フェニル]エチル}−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
実施例165の生成物(568mg,1.48mmol)、ヘキサメチレンイミン(834μL,7.39mmol)、Pd2dba3(271mg,0.30mmol)、BINAP(460mg,0.74mmol)、及びナトリウムtert−ブトキシド(1.42g,14.8mmol)を1,4−ジオキサン(20mL)中で混合し、加熱還流した。16時間後に反応混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(1%→5%CH3OH/CH2Cl2)により精製すると、標記化合物が得られた。
N−ベンジル−N’−(3−クロロ−5−イソキノリニル)尿素
実施例60Eの生成物(250mg,1.4mmol)と1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン(0.22mL,1.57mmol)をトルエン(5mL)中で80℃に3時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、沈殿した固体を濾取し、トルエンで洗浄し、風乾すると、標記化合物が得られた。
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(1−クロロ−5−イソキノリニル)尿素
1−クロロ−5−イソキノリンアミン
実施例60Cの生成物の代わりに1−クロロイソキノリンを使用し、実施例60D及び60Eに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(1−クロロ−5−イソキノリニル)尿素
実施例60Eの生成物の代わりに実施例168の生成物を使用し、実施例60Fに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(4−シアノベンジル)−N’−5−イソキノリニル尿素
4−(アミノメチル)ベンゾニトリル
N,N−ビス(tert−ブトキシカルボニル)−4−シアノベンジルアミン(0.75g,2.25mmol,Synthetic Communications 4419:28(1998)に記載されている文献に従って調製)のCH2Cl2(15mL)溶液をトリフルオロ酢酸(8mL)で処理した。室温で3時間撹拌後、混合物を減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルと共沸させた。
N−(4−シアノベンジル)−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに実施例169Aの生成物を使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。クロマトグラフィー(95:5CH2Cl2:MeOH)により精製すると、標記化合物が得られた。
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
実施例63Aの生成物(500mg,3.1mmol)と1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン(0.5mL,3.57mmol)をトルエン(10mL)中で80℃にて一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、得られた沈殿を濾取し、トルエンで洗浄し、風乾した。HClメタノール溶液を使用して対応する塩酸塩を調製すると、黄褐色固体か得られた。
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(1−メチル−5−イソキノリニル)尿素
1−メチル−5−イソキノリンアミン
実施例60Cの生成物の代わりに1−メチルイソキノリンを使用し、実施例60D及び60Eに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(1−メチル−5−イソキノリニル)尿素
実施例171Aの生成物(480mg,3.04mmol)と1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン(0.43,3.07mmol)をトルエン(9mL)中で90℃にて1時間撹拌した後、混合物を室温まで冷却した。沈殿を濾取し、トルエンで洗浄した。HClメタノール溶液を使用して対応する二塩酸塩を調製した。
N−5−イソキノリニル−N’−[4−(4−モルホリニル)ベンジル]尿素
4−(4−モルホリニル)ベンゾニトリル
4−フルオロベンゾニトリル(1g,8.26mmol)とモルホリン(2.2mL,25.2mmol)をDMSO(25mL)中で100℃にて2.5時間撹拌し、室温まで冷却し、H2Oに注入し、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出相を合わせてH2Oとブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧蒸発させると、標記化合物が得られた。
4−(4−モルホリニル)ベンジルアミン
0℃のTHF(25mL)中の4−(4−モルホリニル)ベンゾニトリル(1.24g,6.6mmol)をLiAlH4(2.5g,65.9mmol)で処理し、1時間還流した。混合物を室温まで冷却し、1N NaOHと、次いでH2Oを注意深く加えてクエンチした。混合物を濃縮し、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出相を合わせて飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧蒸発させると、標記化合物が得られ、次段階の前にTHF:ジエチルエーテル溶液としてMgSO4で乾燥した。
N−5−イソキノリニル−N’−[4−(4−モルホリニル)ベンジル]尿素
ジエチルエーテル(10mL)中の実施例172Bの生成物(285mg,1.48mmol)を5−イソシアナトイソキノリンのエーテル溶液で処理すると、白色沈殿が形成された。この沈殿を濾取し、クロマトグラフィー(95:5CH2Cl2−MeOH,溶離液)により精製すると、標記化合物が得られた。HClメタノール溶液を使用して対応する二塩酸塩を調製すると、黄色固体が得られた。
N−[4−(2,6−ジメチル−4−モルホリニル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
(実施例173A)
4−(2,6−ジメチル−4−モルホリニル)ベンジルアミン
モルホリンの代わりに2,6−ジメチルモルホリンを使用し、実施例172A及び172Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[4−(2,6−ジメチル−4−モルホリニル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
実施例172Bの生成物の代わりに実施例173Aの生成物を使用し、実施例172Cに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−5−イソキノリニル−N’−[4−(4−チオモルホリニル)ベンジル]尿素
4−(4−チオモルホリニル)ベンジルアミン
モルホリンの代わりにチオモルホリンを使用し、実施例172A及び172Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−5−イソキノリニル−N’−[4−(4−チオモルホリニル)ベンジル]尿素
実施例172Bの生成物の代わりに実施例174Aの生成物を使用し、実施例172Cに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(3−フルオロ−5−イソキノリニル)尿素
3−フルオロ−5−イソキノリンアミン
実施例60Cの生成物の代わりにJ.Am.Chem.Soc.,687:73(1951)に記載されている手順に従って調製した3−フルオロイソキノリンを使用し、実施例60D及び60Eに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(3−フルオロ−5−イソキノリニル)尿素
実施例60Eの生成物の代わりに実施例175Aの生成物を使用し、実施例60Fに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(3−クロロ−5−イソキノリニル)−N’−[4−(4−モルホリニル)ベンジル]尿素
3−クロロ−5−イソシアナトイソキノリン
5−アミノ−3−クロロイソキノリン(740mg,4.15mmol)をトルエン(20mL)に懸濁し、トルエン(9mL)とトリエチルアミン(5mL)中20%w/vホスゲンの溶液で処理した。混合物を一晩還流した後、減圧濃縮し、それ以上精製せずに次段階で使用した。
N−(3−クロロ−5−イソキノリニル)−N’−[4−(4−モルホリニル)ベンジル]尿素
ジエチルエーテル(40mL)中の実施例176Aの生成物を1:1ジエチルエーテル:CH3CN(10mL)中の実施例172Bの生成物(300mg,1.56mmol)とトリエチルアミン(3mL)で処理した。3時間撹拌後、混合物を濾過し、集めた固体をジエチルエーテルで洗浄した。固体をシリカゲルクロマトグラフィー(95:5CH2Cl2:MeOH)により精製すると、標記化合物が得られた。
N−[3,5−ジフルオロ−4−(4−モルホリニル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
3,5−ジフルオロ−4−(4−モルホリニル)ベンジルアミン
4−フルオロベンゾニトリルの代わりに3,4,5−トリフルオロベンゾニトリルを使用し、実施例172A及び172Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[3,5−ジフルオロ−4−(4−モルホリニル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
ジエチルエーテル(5mL)中の実施例177Aの生成物(500mg,2.19mmol)を5−イソシアナトイソキノリンのエーテル溶液で処理した。得られた蝋状沈殿を濾取し、風乾すると、標記化合物が得られた。
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(1,3−ジメチル−5−イソキノリニル)尿素
1,3−ジメチル−5−イソキノリンアミン
実施例60Cの生成物の代わりにHelv.Chim.Acta 1627:75(1992)に記載されている手順に従って調製した1,3−ジメチルイソキノリンを使用し、実施例60D及び60Eに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(1,3−ジメチル−5−イソキノリニル)尿素
トルエン(7mL)中の実施例178Aの生成物(375mg,2.2mmol)を1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン(0.31mL,2.2mmol)で処理した。85〜90℃で3時間撹拌後、混合物を室温まで冷却し、濾過した。フィルターケーキをHClメタノール溶液で処理すると、標記化合物が塩酸塩として得られた。
N−(3,4−ジメチルベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
トルエン(11mL)中の3,4−ジメチルベンジルアミン(0.3mL,2.1mmol)をトルエン(4.5mL)中20%w/vホスゲン溶液に注意深く加えた。混合物を一晩還流した後、減圧濃縮した。次に残渣をトルエン(10mL)に取り、DIEA(1.5mL,8.63mmol)と5−アミノ−3−メチルイソキノリン(155mg,1.08mmol)で処理した。反応混合物を80℃で2時間撹拌した後、室温まで冷却した。沈殿した固体を濾取し、シリカゲルクロマトグラフィー(97:3CH2Cl2−CH3OH→9:1CH2Cl2−CH3OH,溶離液勾配)にかけると、所望生成物A−473191が得られた。この固体をHClメタノール溶液で処理すると、対応する塩酸塩が得られた。
N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
3,4−ジメチルベンジルアミンの代わりに3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用し、実施例179に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(3−アミノ−5−イソキノリニル)−N’−(4−ブロモベンジル)尿素
N−3−イソキノリニルアセトアミド
3−アミノイソキノリン(495mg,3.44mmol)を60℃のAc2O(9mL)中で16時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮すると、標記化合物が得られ、それ以上精製せずに次段階で使用した。
3,5−イソキノリンジアミン
実施例60Cの生成物の代わりに実施例181Aの生成物を使用し、実施例60D及び60Eに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(3−アミノ−5−イソキノリニル)−N’−(4−ブロモベンジル)尿素
3,4−ジメチルベンジルアミンと5−アミノ−3−メチルイソキノリンの代わりに4−ブロモベンジルアミンと実施例181Bの生成物を使用し、実施例179に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。遊離塩基をHClメタノール溶液で処理することにより対応する塩酸塩を形成した。
N−(3−メチル−5−イソキノリニル)−N’−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]尿素
トルエン(4mL)中の4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(1mL,7.02mmol)をトルエン(5mL)中20%w/vホスゲン溶液で処理し、混合物全体を一晩還流した。その後、混合物を減圧濃縮した後、再びトルエン(8mL)に取った。これにトルエン(8mL)中の5−アミノ−3−メチルイソキノリン(340mg,2.15mmol)とDIEA(4mL)を加えた。反応混合物を80℃で3時間撹拌した後、室温まで冷却した。沈殿を濾取し、シリカゲルクロマトグラフィー(97:3CH2Cl2−CH3OH→95:5CH2Cl2−CH3OH,溶離液勾配)により精製すると、A−638488が白色固体として得られた。HClメタノール溶液で処理すると、対応する塩酸塩が得られた。
N−(4−tert−ブチルベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンの代わりに4−tert−ブチルベンジルアミンを使用し、実施例182に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。遊離塩基をHClメタノール溶液で処理後に対応する塩酸塩が得られた。
N−(4−tert−ブチルベンジル)−N’−(1,3−ジメチル−5−イソキノリニル)尿素
1−(イソシアナトメチル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン
5−アミノイソキノリンの代わりに4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用し、実施例61Aに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(4−tert−ブチルベンジル)−N’−(1,3−ジメチル−5−イソキノリニル)尿素
トルエン(12mL)中の実施例184Aの生成物(3.16mmol)を実施例178Aの生成物(273mg,1.59mmol)とDIEA(5mL)で処理した。混合物を80℃に3時間加熱した後に室温まで冷却し、濾過した。こうして得られた沈殿をシリカゲルクロマトグラフィー(97:3CH2Cl2−CH3OH→95:5CH2Cl2−CH3OH,溶離液勾配)により精製すると、標記化合物が得られた。HClメタノール溶液で処理することにより対応する塩酸塩を調製した。
4−(3−クロロフェニル)−N−5−イソキノリニル−1−ピペラジンカルボキサミド
ジエチルエーテル(20mL)中の1−(3−クロロフェニル)ピペラジン(206mg,1.05mmol)を5−イソシアナトイソキノリンのエーテル溶液で処理した。形成された沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、風乾すると、標記化合物が得られた。
N−(4−tert−ブチルベンジル)−N’−(1,3−ジメチル−5−イソキノリニル)尿素
1−tert−ブチル−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン
5−アミノイソキノリンの代わりに4−tert−ブチルベンジルアミンを使用し、実施例61Aに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(4−tert−ブチルベンジル)−N’−(1,3−ジメチル−5−イソキノリニル)尿素
トルエン(12mL)中の実施例186Aの生成物(3.42mmol)を5−アミノ−1,3−ジメチルイソキノリン(245mg,1.42mmol)とDIEA(5mL)で処理した。混合物を80℃に3時間加熱し、室温まで冷却し、濾過した。こうして得られた沈殿をシリカゲルクロマトグラフィー(97:3CH2Cl2:CH3OH→95:5CH2Cl2:CH3OH)により精製すると、標記化合物が得られた。HClメタノール溶液で処理することにより対応する塩酸塩を調製した。
4−(3,4−ジメチルフェニル)−N−5−イソキノリニル−1−ピペラジンカルボキサミド
ジエチルエーテル(20mL)中の1−(3,4−ジメチルフェニル)ピペラジン(194mg,1.02mmol)を5−イソシアナトイソキノリンのエーテル溶液で処理した。形成された沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、風乾すると、標記化合物が得られた。
4−(4−クロロフェニル)−N−5−イソキノリニル−1−ピペラジンカルボキサミド
ジエチルエーテル(20mL)中の1−(4−クロロフェニル)ピペラジン(197mg,1.01mmol)を5−イソシアナトイソキノリンのエーテル溶液で処理した。形成された沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、風乾すると、標記化合物が得られた。
N−5−イソキノリニル−3−メチル−4−(4−メチルフェニル)−1−ピペラジンカルボキサミド
1−(4−クロロフェニル)ピペラジンの代わりに2−メチル−1−(4−メチルフェニル)ピペラジンを使用し、実施例188に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
4−(2,3−ジメチルフェニル)−N−5−イソキノリニル−1−ピペラジンカルボキサミド
1−(4−クロロフェニル)ピペラジンの代わりに1−(2,3−ジメチルフェニル)ピペラジンを使用し、実施例188に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
4−(2,3−ジクロロフェニル)−N−5−イソキノリニル−1−ピペラジンカルボキサミド
1−(4−クロロフェニル)ピペラジンの代わりに1−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジンを使用し、実施例188に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
2−フルオロ−4−(イソシアナトメチル)−1−(トリフルオロメチル)ベンゼン
5−アミノイソキノリンの代わりに3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用し、実施例61Aに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
トルエン(10mL)中の実施例192Aの生成物(4.4mmol)を5−アミノ−3−メチルイソキノリン(460mg,2.9mmol)とDIEA(3mL)で処理した。混合物を80℃に1.5時間加熱し、室温まで冷却し、濾過した。こうして得られた沈殿をシリカゲルクロマトグラフィー(97:3CH2Cl2:CH3OH→95:5CH2Cl2:CH3OH)により精製すると、標記化合物が得られた。HClメタノール溶液で処理することにより対応する塩酸塩を調製した。
N−[1−(4−ブロモフェニル)エチル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
1−ブロモ−4−(1−イソシアナトエチル)ベンゼン
5−アミノイソキノリンの代わりに1−(4−ブロモフェニル)エチルアミンを使用し、実施例61Aに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[1−(4−ブロモフェニル)エチル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
実施例192Aの生成物の代わりに実施例193Aの生成物を使用し、実施例192Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。HClメタノール溶液で処理することにより対応する塩酸塩を調製した。
N−(3,4−ジクロロベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
1,2−ジクロロ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン
5−アミノイソキノリンの代わりに3,4−ジクロロベンジルアミンを使用し、実施例61Aに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(3,4−ジクロロベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
5−アミノ−3−メチルイソキノリン(390mg,2.47mmol)と実施例194Aの生成物(0.36mL,2.45mmol)をトルエン(10mL)中で80℃に2.5時間加熱した。室温まで冷却後、形成された沈殿を濾取し、トルエンで洗浄し、風乾した。9:1CH2Cl2:CH3OHで固体をスラリー化した後に混合物を濾過することにより残留不純物を除去すると、標記化合物が得られた。遊離塩基をHClメタノール溶液で処理することにより対応する塩酸塩を形成した。
N−(2,4−ジクロロベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
2,4−ジクロロ−1−(イソシアナトメチル)ベンゼン
5−アミノイソキノリンの代わりに2,4−ジクロロベンジルアミンを使用し、実施例61Aに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(2,4−ジクロロベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
5−アミノ−3−メチルイソキノリン(390mg,2.47mmol)と実施例195Aの生成物(0.36mL,2.47mmol)をトルエン(10mL)中で80℃に2.5時間加熱した。室温まで冷却後、形成された沈殿を濾取し、トルエンで洗浄し、風乾した。9:1CH2Cl2:CH3OHで固体をスラリー化した後に混合物を濾過することにより残留不純物を除去すると、標記化合物が得られた。遊離塩基をHClメタノール溶液で処理することにより対応する塩酸塩を形成した。
N−(3−クロロベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
エーテル(20mL)中の3−クロロベンジルアミン(141mg,1.0mmol)を5−イソシアナト−3−メチルイソキノリンのエーテル溶液で処理した。形成された沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、風乾すると、標記化合物が得られた。
N−(3−メチル−5−イソキノリニル)−N’−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]尿素
3−クロロベンジルアミンの代わりに4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンを使用し、実施例196に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[2−(3,4−ジクロロフェニル)エチル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
3−クロロベンジルアミンの代わりに2−(3,4−ジクロロフェニル)エチルアミンを使用し、実施例196に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(4−エチルベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
3−クロロベンジルアミンの代わりに4−エチルベンジルアミンを使用し、実施例196に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(3−メチル−5−イソキノリニル)−N’−{2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]尿素
3−クロロベンジルアミンの代わりに2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミンを使用し、実施例196に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(3−メチル−5−イソキノリニル)−N’−{4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}尿素
3−クロロベンジルアミンの代わりに4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジルアミンを使用し、実施例196に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(4−クロロベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
3−クロロベンジルアミンの代わりに4−クロロベンジルアミンを使用し、実施例196に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
4−(3,4−ジクロロフェニル)−N−(3−メチル−5−イソキノリニル)−1−ピペラジンカルボキサミド
3−クロロベンジルアミンの代わりに1−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジンを使用し、実施例196に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(2,4−ジフルオロベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
3−クロロベンジルアミンの代わりに2,4−ジフルオロベンジルアミンを使用し、実施例196に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(1,3−ジメチル−5−イソキノリニル)−N’−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]尿素
2−フルオロ−4−(イソシアナトメチル)−1−(トリフルオロメチル)ベンゼン
5−アミノイソキノリンの代わりに3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用し、実施例61Aに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(1,3−ジメチル−5−イソキノリニル)−N’−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]尿素
トルエン(10mL)中の実施例205Aの生成物(4.4mmol)を1,3−ジメチル−5−イソキノリンアミン(375mg,2.18mmol)とDIEA(3.5mL)で処理した。混合物を80℃に一晩加熱した。室温まで冷却後、沈殿した固体を濾取し、シリカゲルクロマトグラフィー(98:2CH2Cl2:CH3OH→95:5CH2Cl2:CH3OH)により精製すると、標記化合物が得られた。HClメタノール溶液で処理することにより対応する塩酸塩を調製した。
N−5−イソキノリニル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−ピペラジンカルボキサミド
1−(4−クロロフェニル)ピペラジンの代わりに1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジンを使用し、実施例188に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
4−(4−ブロモフェニル)−N−5−イソキノリニル−1−ピペラジンカルボキサミド
1−(4−クロロフェニル)ピペラジンの代わりに1−(4−ブロモフェニル)ピペラジンを使用し、実施例188に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。形成された沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、風乾した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物が得られた。
N−(4−イソプロピルベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
トルエン(20mL)中の4−イソプロピルベンジルアミン(748mg,5.02mmol)をトルエン(3mL)中20%w/vホスゲン溶液と共に一晩還流した。混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣をトルエン(20mL)に取り、DIEA(4mL)と5−アミノ−3−メチルイソキノリン(500mg,3.16mmol)で処理した。反応混合物を80℃で6時間撹拌した。室温まで冷却後、形成された沈殿を濾取し、シリカゲルクロマトグラフィー(98:2CH2Cl2:CH3OH)により精製すると、標記化合物が得られた。HClメタノール溶液で処理することにより対応する塩酸塩を形成した。
N−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
トルエン(20mL)中の4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(0.8g,4.15mmol)をトルエン(2.1mL)中20%w/vホスゲン溶液と共に一晩還流した。混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣をトルエン(25mL)に取り、DIEA(2mL,11.5mmol)と5−アミノ−3−メチルイソキノリン(500mg,3.16mmol)を加えて一晩80℃で撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(97:3CH2Cl2:CH3OH,溶離液)により精製すると、標記化合物が得られた。HClメタノール溶液で処理することにより対応する塩酸塩を調製した。
N−(3−アミノ−5−イソキノリニル)−N’−{1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}尿素
トルエン(8mL)中の1−(1−イソシアナトエチル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(1.64mmol)をN−(5−アミノ−3−イソキノリニル)アセトアミド(220mg,1.09mmol)とDIEA(1.4mL)で処理した。混合物を80℃に6時間加熱し、室温まで冷却し、沈殿を濾取した。固体に97:3CH2Cl2:CH3OHを加えて摩砕し、48%HBr水溶液(8mL)中の懸濁液として60℃で4時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を濃NH4OH(20mL)に注入し、濾過した。固体を水洗し、風乾すると、標記化合物が得られた。HClメタノール溶液で処理することにより対応する塩酸塩を調製した。
N−(3−アミノ−5−イソキノリニル)−N’−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]尿素
トルエン(10mL)中の2−フルオロ−4−(イソシアナトメチル)−1−(トリフルオロメチル)ベンゼン(2.59mmol)をN−(5−アミノ−3−イソキノリニル)アセトアミド(400mg,1.99mmol)とDIEA(1.8mL)で処理した。混合物を80℃に5時間加熱し、室温まで冷却し、濾過した。固体に97:3CHzCCHsOHを加えて摩砕し、48%HBr水溶液(8mL)中の懸濁液として60℃で2時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を濃NH4OH(20mL)に注入した。固体を水洗し、風乾すると、標記化合物が得られた。HClメタノール溶液で処理することにより対応する塩酸塩を調製した。
N−[(2,4−ジクロロベンジル)オキシ]−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりにO−(2,5−ジクロロベンジル)ヒドロキシルアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(5−ブロモ−2−フルオロベンジル)−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに5−ブロモ−2−フルオロベンジルアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(4−クロロ−2−フルオロベンジル)−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに4−クロロ−2−フルオロベンジルアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
5−イソキノリニルカルバミン酸2−(4−クロロフェニル)エチル
4−シアノベンジルアルコールの代わりに2−(4−クロロフェニル)エタノールを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
5−イソキノリニルカルバミン酸2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル
4−シアノベンジルアルコールの代わりに2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エタノールを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(4−tert−ブチルベンジル)−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに(4−tert−ブチル)ベンジルアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[(4−tert−ブチルシクロヘキシル)メチル]−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに(4−tert−ブチルシクロヘキシル)メチルアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(3,4−ジフルオロベンジル)−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりにを3,4−ジフルオロベンジルアミン使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−5−イソキノリニル−N’−{[4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]メチル}尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに[4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]メチルアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
5−イソキノリニル酢酸エチル
トルエン(80mL)中の5−ブロモイソキノリン(7.19g,34.5mmol)をトルエン(20mL)中のジクロロビス(トリ−o−トリルホスフィン)パラジウム(II)(5mol%,1.3639g,1.7mmol)とトリブチルスタナニル酢酸エチルエステルで処理した。この混合物を125℃に一晩加熱し、冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、水洗(2×50mL)し、乾燥(MgSO4)し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20%酢酸エチル→ヘキサン中50%酢酸エチル)により精製すると、標記化合物が得られた。
2−(5−イソキノリニル)−N−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アセトアミド
5−イソキノリニル酢酸
5−イソキノリニル酢酸エチル(1.15g,5.34mmol)を濃H2SO4(12mL)に溶かし、100℃に2時間加熱した。反応混合物を氷(20g)に注入し、50%NaOH/H2OでpHを6に調整した。混合物を数時間放置し、濾過し、フィルターケーキを水洗すると、標記化合物が得られた。
2−(5−イソキノリニル)−N−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アセトアミド
ジクロロメタン(5mL)中のポリマー担持1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.845g)をジクロロメタン(1mL)中の5−イソキノリニル酢酸(0.075g,0.40mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(0.049g)、及びジクロロメタン(1mL)中のトリエチルアミン(0.080g)で処理した。5分間撹拌後、混合物を4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミン(0.40mmol)で処理した。16時間撹拌後、混合物をMP−カーボネート樹脂(0.310g)で処理し、5分間撹拌し、濾過した。濾液をジクロロメタン(40mL)で希釈し、水(4x20mL)、ブライン(1x20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濾液を減圧濃縮すると、標記化合物が得られ、塩酸塩を形成して固体に熱酢酸エチルを加えて摩砕することにより精製した。
N−(4−tert−ブチルベンジル)−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに4−(tert−ブチル)ベンジルアミンを使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−{1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミンを使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−{1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピルアミンを使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
2−(3−メチル−5−イソキノリニル)−N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]アセトアミド
(実施例227A)
(3−メチル−5−イソキノリニル)酢酸エチル
5−ブロモイソキノリンの代わりに5−ブロモ−3−メチルイソキノリンを使用し、実施例221に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
(3−メチル−5−イソキノリニル)酢酸
5−イソキノリニル酢酸エチルの代わりに(3−メチル−5−イソキノリニル)酢酸エチルを使用し、実施例222Aに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
2−(3−メチル−5−イソキノリニル)−N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]アセトアミド
5−イソキノリニル酢酸と4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに(3−メチル−5−イソキノリニル)酢酸と4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(3−メチル−5−イソキノリニル)アセトアミド
5−イソキノリニル酢酸と4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに(3−メチル−5−イソキノリニル)酢酸と3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
2−(5−イソキノリニル)−N−{2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アセトアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミンを使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(3,3−ジフェニルプロピル)−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに3,3−ジフェニルプロピルアミンを使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(3−ブトキシプロピル)−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに3−ブトキシプロピルアミンを使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
2−(5−イソキノリニル)−N−(3−フェニルプロピル)アセトアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに3−フェニルプロピルアミンを使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
2−(5−イソキノリニル)−N−[2−(2−チエニル)エチル]アセトアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに2−(2−チエニル)エチルアミンを使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピルアミンを使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
2−(5−イソキノリニル)−N−[3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロピル]アセトアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに1−(3−アミノプロピル)−2−ピロリジノンを使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(2,2−ジフェニルエチル)−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに2,2−ジフェニルエチルアミンを使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−ベンジル−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに2,2−ジフェニルエチルアミンを使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
2−(5−イソキノリニル)−N−{4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}アセトアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジルアミンを使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
2−(5−イソキノリニル)−N−(2−フェニルエチル)アセトアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに2−フェニルエチルアミンを使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
2−(5−イソキノリニル)−N−[2−(3−ピリジニル)エチル]アセトアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに2−(2−ピリジニル)エチルアミンを使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−{1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−{1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピルアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[3−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
3−ブロモ−4−トリフルオロメチル安息香酸
Astrid Giencke and Helmut Lackner,Liebigs Ann.Chem.,569−579:6(1990)に従って調製した3−アミノ−4−トリフルオロメチル安息香酸(8.20g,40.0mmol)を0℃の48%HBr(20mL)とH2O(67mL)に加え、これに15分間かけてNaNO2(2.99g)を少量ずつ加えた。30分間撹拌後、混合物を尿素(0.250g)で処理した後、混合物を48%HBr(40mL)とH2O(100mL)中のCuBr(10.0g)の溶液に滴下した。反応混合物を75℃に加熱し、2時間撹拌し、室温まで冷却し、一晩撹拌した。混合物をpH>10になるまで20%NaOHで処理した。得られた青色銅塩をセライトで濾別した。混合物をHClでpH1まで酸性化し、CH2Cl2(3x200mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮すると、標記化合物が得られた。
3−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
塩化チオニル(20mL)中の実施例243Aの生成物(4.00g,14.9mmol)を80℃に2時間加熱した。混合物を減圧濃縮し、残渣をMeOH(30mL)に溶かし、−60℃まで冷却した。混合物を水酸化アンモニウム(10mL)で処理し、3時間かけて室温にした。溶媒を除去すると、粗3−ブロモ−4−トリフルオロメチルベンズアミドが得られた。mp148−150℃。
3−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン
LiAlH4(0.906g,23.9mmol)を無水THF60mLに懸濁し、0℃まで冷却した。THF(10mL)中の実施例243Bの生成物(3.2g,11.9mmol)を撹拌下に混合物に滴下した。20分後に混合物を12時間かけて室温まで昇温させ、酢酸エチル(2mL)、NaOH(50%,5mL)、及びジエチルエーテル(100mL)で順次処理した。有機相をデカントし、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濾液を減圧濃縮すると、標記化合物が得られた。
N−[3−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりにを3−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(4−ブロモ−3−メチルベンジル)−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
(実施例244A)
4−ブロモ−3−メチルベンジルアミン
ジエチルエーテル(30mL)中のLiAlH4(0.68g)を4−ブロモ−3−メチルベンゾニトリル(15mmol)で処理し、2時間還流した。混合物を0℃まで冷却し、水(0.7mL)、20%NaOH(0.5mL)、及び水(2.5mL)で順次処理した。混合物をセライトパッドで濾過し、フィルターケーキをジエチルエーテルで数回洗浄した。濾液をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮すると、標記化合物が得られた。
N−(4−ブロモ−3−メチルベンジル)−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに4−ブロモ−3−メチルベンジルアミンを使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[2,4−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに2,4−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン
4−ブロモ−3−メチルベンゾニトリルの代わりに2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルを使用し、実施例244Aに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[2,3−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
2,3−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン
4−ブロモ−3−メチルベンゾニトリルの代わりに2,3−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルを使用し、実施例244Aに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[2,3−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに2,3−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
2−(5−イソキノリニル)プロパン酸エチル
THF(160mL)中のリチウムジイソプロピルアミド(12.75mL,2M,25.5mmol)を−78℃で窒素下にTHF(5mL)中の5−イソキノリニル酢酸エチル(5.00g,23.2mmol)で処理した。30分間−78℃で撹拌後に混合物をHMPA(5.2mL)とヨウ化メチル(1.62mL,25.5mmol)で処理した。30分間−78℃で撹拌後に混合物を1時間かけて0℃まで昇温させた後、飽和NH4Cl溶液を加えてクエンチした。混合物を容量〜10mLまで減圧濃縮し、酢酸エチル(200mL)で希釈し、水洗(100mL×5)し、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮すると、標記化合物が得られた。
N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド
2−(5−イソキノリニル)プロパン酸
2−(5−イソキノリニル)プロパン酸エチル(1.00g,4.36mmol)をNaOH(25%,20mL)中で85℃に1時間加熱した。混合物を室温まで放冷させ、HClで約pH1まで酸性化し、濃縮して乾燥残渣とした。固体をCHCl3:イソプロピルアルコール(3:1,50mL×4)で抽出した。抽出相を合わせて濾過し、濾液を減圧濃縮すると、標記化合物が得られた。
N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと5−イソキノリニル酢酸の代わりに3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンと2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
2−(5−イソキノリニル)−N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]プロパンアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと5−イソキノリニル酢酸の代わりに4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンと2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
2−(5−イソキノリニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]プロパンアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと5−イソキノリニル酢酸の代わりに3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンと2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
2−(5−イソキノリニル)−N−{4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}プロパンアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと5−イソキノリニル酢酸の代わりに4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジルアミンと2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(4−ブロモベンジル)−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと5−イソキノリニル酢酸の代わりに4−ブロモベンジルアミンと2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(4−tert−ブチルベンジル)−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと5−イソキノリニル酢酸の代わりに4−(tert−ブチル)ベンジルアミンと2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと5−イソキノリニル酢酸の代わりに3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンと2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
2−(5−イソキノリニル)−N−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]プロパンアミド
5−イソキノリニル酢酸の代わりに2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
2−(5−イソキノリニル)−N−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]プロパンアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと5−イソキノリニル酢酸の代わりに3−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(2,4−ジメチルベンジル)−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと5−イソキノリニル酢酸の代わりに2,4−ジメチルベンジルアミンと2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(2,5−ジメチルベンジル)−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと5−イソキノリニル酢酸の代わりに2,5−ジメチルベンジルアミンと2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(2,3−ジクロロベンジル)−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと5−イソキノリニル酢酸の代わりに2,3−ジクロロベンジルアミンと2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(2,4−ジクロロベンジル)−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと5−イソキノリニル酢酸の代わりに2,4−ジクロロベンジルアミンと2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(2,5−ジクロロベンジル)−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと5−イソキノリニル酢酸の代わりに2,5−ジクロロベンジルアミンと2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(3,4−ジクロロベンジル)−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと5−イソキノリニル酢酸の代わりに3,4−ジクロロベンジルアミンと2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(3,5−ジクロロベンジル)−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと5−イソキノリニル酢酸の代わりに3,5−ジクロロベンジルアミンと2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[4−(1−アゼパニル)−3−フルオロベンジル]−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに4−(1−アゼパニル)−3−フルオロベンジルアミンを使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[4−(1−アゼパニル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと5−イソキノリニル酢酸の代わりに4−(1−アゼパニル)ベンジルアミンと2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[4−(1−アゼパニル)−3−フルオロベンジル]−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと5−イソキノリニル酢酸の代わりに4−(1−アゼパニル)−3−フルオロベンジルアミンと2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
2−(5−イソキノリニル)ブタン酸エチル
ヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを使用し、実施例248に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)ブタンアミド
2−(5−イソキノリニル)ブタン酸
2−(5−イソキノリニル)プロパン酸エチルの代わりに2−(5−イソキノリニル)ブタン酸エチルを使用し、実施例249Aに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)ブタンアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと5−イソキノリニル酢酸の代わりに3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンと2−(5−イソキノリニル)ブタン酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
2−(5−イソキノリニル)−N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ブタンアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと5−イソキノリニル酢酸の代わりに4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンと2−(5−イソキノリニル)ブタン酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(4−ブロモベンジル)−2−(5−イソキノリニル)ブタンアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと5−イソキノリニル酢酸の代わりに4−ブロモベンジルアミンと2−(5−イソキノリニル)ブタン酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
2−(5−イソキノリニル)−N−{4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}ブタンアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと5−イソキノリニル酢酸の代わりに4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジルアミンと2−(5−イソキノリニル)ブタン酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[4−(1−アゼパニル)−3−フルオロベンジル]−2−(5−イソキノリニル)ブタンアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと5−イソキノリニル酢酸の代わりに4−(1−アゼパニル)−3−フルオロベンジルアミンと2−(5−イソキノリニル)ブタン酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
2−(5−イソキノリニル)−2−メチルプロパン酸エチル
5−イソキノリニル酢酸エチルの代わりに2−(5−イソキノリニル)プロパン酸エチを使用し、実施例248に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
2−(5−イソキノリニル)−2−メチル−N−{4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}プロパンアミド
(実施例275A)
2−(5−イソキノリニル)−2−メチルプロパン酸
2−(5−イソキノリニル)プロパン酸エチルの代わりに2−(5−イソキノリニル)−2−メチルプロパン酸エチルを使用し、実施例249Aに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
2−(5−イソキノリニル)−2−メチル−N−{4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}プロパンアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと5−イソキノリニル酢酸の代わりに4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジルアミンと2−(5−イソキノリニル)−2−メチルプロパン酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
ヒドロキシ(5−イソキノリニル)酢酸エチル
ヨウ化メチルの代わりに(S)樟脳スルホニルオキサジリジン(2当量)を使用し、実施例248に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(4−tert−ブチルベンジル)−2−ヒドロキシ−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
ヒドロキシ(5−イソキノリニル)酢酸
2−(5−イソキノリニル)プロパン酸エチルの代わりにヒドロキシ(5−イソキノリニル)酢酸エチルを使用し、実施例249Aに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(4−tert−ブチルベンジル)−2−ヒドロキシ−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと5−イソキノリニル酢酸の代わりに4−(tert−ブチル)ベンジルアミンとヒドロキシ(5−イソキノリニル)酢酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(4−tert−ブチル−3−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと5−イソキノリニル酢酸の代わりに3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンとヒドロキシ(5−イソキノリニル)酢酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
1−エチル2−(5−イソキノリニル)琥珀酸4−tert−ブチル
ヨウ化メチルの代わりにブロモ酢酸tert−ブチルを使用し、実施例248に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
4−[(4−tert−ブチルベンジル)アミノ]−3−(5−イソキノリニル)−4−オキソブタン酸tert−ブチル
4−tert−ブトキシ−2−(5−イソキノリニル)−4−オキソブタン酸
1−エチル2−(5−イソキノリニル)琥珀酸4−tert−ブチル(1.00g,3.04mmol)とLiOH(0.29g)をMeOH:H2O(3:1,20mL)中で室温にて5時間撹拌した。溶液をH3PO4水溶液(0.1M,30mL)に注入し、CHCl3:IPA(3:1,30mL×3)で抽出した。抽出相を合わせて乾燥(MgSO4)し、濾過し、濾液を減圧濃縮すると、標記化合物が得られた。
4−[(4−tert−ブチルベンジル)アミノ]−3−(5−イソキノリニル)−4−オキソブタン酸tert−ブチル
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンと5−イソキノリニル酢酸の代わりに4−(tert−ブチル)ベンジルアミンと4−tert−ブトキシ−2−(5−イソキノリニル)−4−オキソブタン酸を使用し、実施例222Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
酢酸2−[(4−tert−ブチルベンジル)アミノ]−1−(5−イソキノリニル)−2−オキソエチル
CH2Cl2(1mL)中の実施例277Bの生成物(100mg,0.287mmol)とDMAP(59mg,0.480mmol)を無水酢酸(38μL)で処理した。30分間撹拌後に混合物をCH2Cl2(5mL)で処理し、相分離した。有機層を水洗(10mL×3)し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濾液を濃縮すると、標記化合物が得られた。
メタンスルホン酸2−[(4−tert−ブチルベンジル)アミノ]−1−(5−イソキノリニル)−2−オキソエチル
ピリジン(5mL)中の実施例277Bの生成物(1.00g,2.87mmol)を塩化メタンスルホニル(5.56μL,7.17mmol)で処理した。30分間撹拌後に混合物を減圧濃縮し、CH2Cl2(50mL)で希釈した。有機層を水洗(50mL×3)し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濾液を減圧濃縮すると、標記化合物が得られた。
N−(4−tert−ブチルベンジル)−2−(5−イソキノリニル)−2−メトキシアセトアミド
THF(2mL)中の実施例277Bの生成物(100mg,0.287mmol)をNaH(95%,8.7mg,0.344mmol)で処理した。室温で20分間撹拌後に混合物をヨウ化メチル(1.2当量,21.4μL)で処理し、1時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、CH2Cl2(10mL)を加えた。有機層を水洗(5mL×3)し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濾液を減圧濃縮すると、標記化合物が得られた。
N−(4−tert−ブチルベンジル)−2−クロロ−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
トルエン(10mL)中の実施例182の生成物(300mg,0.704mmol)をBu4NCl(458mg,1.408mmol)で処理し、100℃に12時間加熱した。混合物を減圧濃縮し、CH2Cl2(50mL)で希釈した。有機層を水洗(50mL×3)し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。
N−5−イソキノリニル−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド
5−アミノイソキノリン(0.50g,3.47mmol)と3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリル酸(3.47mmol)を密閉チューブで混合し、撹拌下に175℃に16時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、MeOHで希釈し、フラスコに移し、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルを加えて摩砕し、濾過すると、標記化合物が得られた。
N−5−イソキノリニル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド
3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリル酸の代わりに3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリル酸を使用し、実施例285に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
3−(4−イソプロピルフェニル)−N−5−イソキノリニルアクリルアミド
3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリル酸の代わりに3−(4−イソプロピルフェニル)アクリル酸を使用し、実施例285に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−5−イソキノリニル−2−フェニルシクロプロパンカルボキサミド
3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリル酸の代わりに2−フェニルシクロプロパンカルボン酸を使用し、実施例285に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
3−(3,4−ジクロロフェニル)−N−5−イソキノリニルアクリルアミド
3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリル酸の代わりに3−(3,4−ジクロロフェニル)アクリル酸を使用し、実施例285に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
3−(1,1’−ビフェニル−4−イル)−N−5−イソキノリニルアクリルアミド
3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリル酸の代わりに3−(1,1’−ビフェニル−4−イル)アクリル酸を使用し、実施例285に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
3−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−N−5−イソキノリニルアクリルアミド
3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリル酸の代わりに3−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)アクリル酸を使用し、実施例285に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
3−(4−tert−ブチルフェニル)−N−5−イソキノリニルアクリルアミド
3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリル酸の代わりに3−(4−tert−ブチルフェニル)アクリル酸を使用し、実施例285に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
3−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−5−イソキノリニルアクリルアミド
3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリル酸の代わりに3−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリル酸を使用し、実施例285に記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(8−ブロモ−5−イソキノリニル)−N’−(2,4−ジクロロベンジル)尿素
(実施例294A)
8−ブロモ−5−イソキノリンアミン
6,8−ジブロモ−5−イソキノリンアミン
滴下漏斗、撹拌棒、注射針、焼結ガラスチューブを取付けた3頚フラスコで5−アミノイソキノリン(5.50g,38.1mmol)と三塩化アルミニウム(15.1g,113mmol)を混合し、80℃に加熱した。混合物に焼結ガラス漏斗から臭素(3.04g,19.05mmol)を滴下した。80℃で2時間撹拌後、懸濁液に砕氷を少量ずつ加え、溶液を濃水酸化ナトリウム溶液で塩基性化した。水層を酢酸エチル(4×100mL)で抽出した。有機層を合わせて乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル,3:1)により精製すると、各標記化合物が得られた。
N−(8−ブロモ−5−イソキノリニル)−N’−(2,4−ジクロロベンジル)尿素
THF:トルエン(5mL,1:4)中の8−ブロモ−5−イソキノリンアミン(120mg,0.52mmol)をTHF(0.5mL)中の2,4−ジクロロ−1−(イソシアナトメチル)ベンゼン(108mg,0.52mmol)で処理した。16時間室温で撹拌後に混合物を濾過し、フィルターケーキを減圧乾燥すると、標記化合物が得られた。
N−(8−ブロモ−5−イソキノリニル)−N’−(4−フルオロベンジル)尿素
2,4−ジクロロ−1−(イソシアナトメチル)ベンゼンの代わりに1−フルオロ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンを使用し、実施例294Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(8−ブロモ−5−イソキノリニル)−N’−(3−フルオロベンジル)尿素
2,4−ジクロロ−1−(イソシアナトメチル)ベンゼンの代わりに1−フルオロ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンを使用し、実施例294Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[1−(4−クロロフェニル)−1−メチルエチル]−N’−5−イソキノリニル尿素
塩化2−(4−クロロフェニル)−2−メチルプロパノイル
トルエン(5mL)と塩化チオニル(5.00g,3.1mL)中の2−(4−クロロフェニル)−2−メチルプロパン酸(3.85g,19.4mmol)を80℃に2時間加熱した。混合物を冷却し、減圧濃縮すると、標記化合物が得られた。
1−クロロ−4−(1−イソシアナト−1−メチルエチル)ベンゼン
0℃のアセトン(9mL)中の実施例297Aの生成物(4.00g,19.4mmol)に水(9mL)中のアジ化ナトリウム(1.27g)を15分間かけて滴下した。30分間0℃で撹拌後に混合物をトルエン(20mL)で抽出した。トルエン溶液をMgSO4で乾燥し、濾過し、濾液を1時間加熱還流した。溶液を冷却して減圧濃縮すると、標記化合物が得られた。
N−[1−(4−クロロフェニル)−1−メチルエチル]−N’−5−イソキノリニル尿素
実施例60Eの生成物と1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンの代わりに1−クロロ−4−(1−イソシアナト−1−メチルエチル)ベンゼンと5−イソキノリンアミンを使用し、実施例60Fに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(4−ブロモ−3−メチルベンジル)−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに4−ブロモ−3−メチルベンジルアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン
4−(4−モルホリニル)ベンゾニトリルの代わりに2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルを使用し、実施例172Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(3−ヒドロキシ−5−イソキノリニル)尿素
(実施例300A)
5−ニトロ−3−イソキノリノール
0℃の濃H2SO4(20mL)中の3−ヒドロキシイソキノリン(1.09g,7.53mmol)に濃H2SO4(5mL)中のNaNO3(0.71g,8.34mmol)を15分間かけて滴下した。90分間撹拌後に混合物を室温まで昇温させ、2時間撹拌し、氷−NH4Cl混合物に注ぎかけ、pHを50%NaOH溶液で7〜8に調整した。混合物を濾過し、フィルターケーキを乾燥すると、標記化合物が得られた。構造分析の結果、分離していない5−ニトロ異性体と7−ニトロ異性体の2:1混合物であることが判明した。
酢酸5−ニトロ−3−イソキノリニル
無水酢酸(40mL)中の5−ニトロ−3−イソキノリノール(3.40g,17.9mmol)を酢酸(5mL)とピリジン(5mL)で処理し、120℃に2時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮すると、標記化合物が得られ、それ以上精製せずに次段階で使用した。
酢酸5−アミノ−3−イソキノリニル
1,4−ジオキサン(20mL)中の酢酸5−ニトロ−3−イソキノリニル(50mg,0.21mmol)をラネーニッケル粉(85mg)で処理し、バルーンを介して水素雰囲気に16時間暴露した。混合物をセライトプラグで濾過し、濾液を減圧濃縮すると、標記化合物が得られ、それ以上精製せずに使用した。
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(3−ヒドロキシ−5−イソキノリニル)尿素
トルエン:THF(5:1,5mL)中の酢酸5−アミノ−3−イソキノリニルを1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン(105mg)で処理した。1時間撹拌後に混合物を減圧濃縮し、残渣をMeOH(20mL)に溶かし、K2CO3(4当量)で処理し、16時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、CH2Cl2と水に分配した。水相を分離し、pHをHClで約6に調整した。酸性化した溶液を濾過し、フィルターケーキを乾燥した。固体を逆相クロマトグラフィー(TFAを溶離液に使用)により精製すると、標記化合物が得られた。
N−5−イソキノリニル−N’−{[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]メチル}尿素
5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンカルボニトリル
シアン化銅(I)(14.1g)と2−ブロモ−5−トリフルオロメチルピリジン(3.00g,13.3mmol)を無水DMSO(70mL)中で混合し、180℃に2時間加熱し、冷却し、NH4OH(3M)に注入した。次に混合物を酢酸エチル(3×500mL)で抽出し、水洗(1×200mL)し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濾液を減圧濃縮すると、標記化合物が得られた。
[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]メチルアミン
4−(4−モルホリニル)ベンゾニトリルの代わりに5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンカルボニトリルを使用し、実施例172Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−5−イソキノリニル−N’−{[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]メチル}尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]メチルアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[3−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに3−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[2,4−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに2,4−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[2,3−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに2,3−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−5−イソキノリニル−N’−{1−メチル−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−プロパンアミンを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
N−(4−ブロモフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−N’−5−イソキノリニル尿素
4−シアノベンジルアルコールの代わりに2−アミノ−1−(4−ブロモフェニル)エタノールを使用し、実施例61Bに記載した手順を使用して標記化合物を調製した。
Claims (2)
- 式(I):
−−−は不在であり;
X1はCR1であり;
X2はNであり;
X3 はNR3 であり;
X4は結合であり;
X5はNであり;
Z1はOであり;
Z2 はNHであり;
Lはアルキレンであり;
R 1 、R 5 、R 6 及びR 7 は各々水素であり;
R3 は水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、(CF3)2(HO)C−、−NRAS(O)2RB、−S(O)2ORA、−S(O)2RB、−NZAZB、(NZAZB)アルキル、(NZAZB)カルボニル、(NZAZB)カルボニルアルキル及び(NZAZB)スルホニルから構成される群から選択され、前記式中、ZA及びZBは各々独立して水素、アルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、アリール、及びアリールアルキルから構成される群から選択され;
R Aは水素及びアルキルから構成される群から選択され;
RBはアルキル、アリール、及びアリールアルキルから構成される群から選択され;
R8aは水素及びアルキルから構成される群から選択され;
R8bは不在であり;
R9 はアリールであり、前記アリールは水素、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニル、及び−NZ C Z D から構成される群から独立して選択される1、2、又は3個の置換基で置換されたフェニルであり;
Z C 及びZ D が独立して水素及びアルキルから構成される群から選択される]の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。 - N−(3,4−ジクロロベンジル)−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素;
N−1H−インダゾール−4−イル−N’−[4−(1−ピペリジニル)ベンジル]尿素;
N−[3−フルオロ−4−(1−ピペリジニル)ベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素;
N−1H−インダゾール−4−イル−N’−[4−(1−ピロリジニル)ベンジル]尿素;
N−[3−フルオロ−4−(1−ピロリジニル)ベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素;
N−[4−(1−アゼパニル)ベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素;
N−[4−(1−アゼパニル)−3−フルオロベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素;
N−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−N’−[4−(1−ピペリジニル)ベンジル]尿素;
N−[3−フルオロ−4−(1−ピペリジニル)ベンジル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素;
N−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−N’−[4−(1−ピロリジニル)ベンジル]尿素;
N−[3−フルオロ−4−(1−ピロリジニル)ベンジル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素;
N−[4−(1−アゼパニル)ベンジル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素;及び
N−[4−(1−アゼパニル)−3−フルオロベンジル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素から構成される群から選択される請求項1に記載の化合物。
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