DE3430310A1 - Neue dopamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

Neue dopamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

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DE3430310A1
DE3430310A1 DE19843430310 DE3430310A DE3430310A1 DE 3430310 A1 DE3430310 A1 DE 3430310A1 DE 19843430310 DE19843430310 DE 19843430310 DE 3430310 A DE3430310 A DE 3430310A DE 3430310 A1 DE3430310 A1 DE 3430310A1
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Manfred Lehmann
Gertrud Dr. 1000 Berlin Schröder
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Description

  • Neue Dopamin - Derivate,
  • Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Patentansprüche.
  • o Alkyl in Formel I bedeutet niederes, gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl mit bis zu fünf Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methyl, Ethyl, i-Propyl, Pentyl, tert.-Butyl und 2-Methyl-butyl.
  • Für den Fall, daß Z in Rest A der Formel I die Hydroxygruppe bedeutet, ist diese Hydroxygruppe Bestandteil eines tautomeren Systems.
  • Das folgende tautomere System liegt vor, wobei beide tautomeren Grenzformen stabil sein können.
  • Der natürliche Neurotransmitter Dopamin beeinflußt verschiedene biologische Prozesse, wie z. B. im Zentralnervensystem, wo dopaminerge Neutrone an der Regulation der Motorkoordination und Prolactinausschüttung beteiligt sind. In der Peripherie verursacht Dopamin verschiedene cardiovaskuläre Effekte.
  • So beeinflußt es die Gefäßspannung, ruft einen positiv inotropen und positiv chronotropen Effekt am Herzen hervor und fördert die Nierendurchblutung.
  • Diese peripheren Effekte beruhen zum Teil auf dop aminergen, d. h. durch Dopamin-Rezeptoren vermittelten Mechanismen, zum Teil auf anderen, z. B. adrenergen, Mechanismen. Wegen dieser mechanistischen Uneinheitlichkeit, abgesehen von der schlechten Bioverfügbarkeit nach oraler Applikation, ist Dopami therapeutisch nur beschrankt verwendbar. Es wären daher Wirkstoffe wünschenswert, die auch peripher ganz oder zumindest überwiegend dopaminerge Wirkungsmechanismen aufweisen. So wurde z. B. das N,N-Dipropyldopamin entwickelt gDrugs of the Future 7, 469 (1982)2, bei welchem die therapeutisch wichtige antihypertensive Wirkung hervortritt und welche fast ausschließlich über dopaminerge Mechanismen hervorgerufen wird. Ein Nachteil des N,N-Dipropyldopamins ist jedoch, daß es nur eine sehr kurze Wirkungsdauer besitzt.
  • Des weiteren sind aus den US PS 3,574,741 und 3,758,692 Sulfonamidophenylalkylamine, wie das 5' - (2-Aminoethyl) 2' -hydroxy-methansulfonanilid, bekannt, das eine ausgeprägte vasokonstriktorische Wirkung zeigt Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I eine antihypertensive Wirkung aufweisen, wobei die Wirkungsdauer im Vergleich zu N,N-Dipropyldopamin wesentlich verlängert ist.
  • Zur Ermittlung der biologischen Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde die Beeinflussung des Blutdruckes in Abhängigkeit von der Zeit an wachen, spontan-hypertensiven Ratten, die nach der Methode von Weeks präpariert wurden, gemessen.
  • Dazu wurden die Substanzen in destilliertem Wasser oder physiologischer Kochsalzlösung gelöst und in die Vena jugularis injiziert. Die Blutdruckmessung erfolgte über einen chronisch implantierten Katheter in der Bauchaorta.
  • Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt. Die Meßwerte sind Mittelwerte von Versuchen an jeweils 3-6 Tieren.
  • Tabelle : Blutdrucksenkung in Abhängigkeit von der Zeit
    Blutdrucksenkung
    Verbindung Dosis Maximal- nach nach
    wirkung 20 min³ 60min³
    (mg/kg) (%) (%) (%)
    N,N-Dipropyldopamin, 0,3¹) 15 0 0
    Hydrobromid
    2-(3-Formylamino-4- 102) 22 15 22
    hydroxyphenyl)-ethylamin
    N-[4-(2-Aminoethyl)-2- 102) 25 13 18
    hydroxyphenyl]-harnstoff,
    Hydrochlorid
    N,N-Dipropyl-N-[2-(7- 10²) 15 15 8
    amino-lH-indazol-4-yl )-
    ethyl]-amin,
    Dihydrochlorid
    1)Infundiert während 20 Minuten 2)Bolus-Injektion 3)Gemessen ab Ende der Applikation 4)Angegeben ist die Verminderung des Blutdruckes in X gegenüber dem Ausgangswert Für das als Vergleichssubstanz gewählte N,N-Dipropyldopamin ist bekannt gI. Cavero et al. , J. Pharmacol.
  • Exp. Ther. 218, 515 (1981)3, daß dessen Blutdruckbeeinflussung sehr schnell abklingt. So sind Messungen an verschiedenen Ratten-Modellen publiziert worden, denen zu entnehmen ist, daß je nach Modell und Versuchsdurchführung 6, 10, 15 oder 30 Minuten nachBeendigung der Substanzinjektion keine Wirkung mehr feststellbar ist. In dem oben genannten Modell der spontan-hypertensiven Ratte betrug die Blutdrucksenkung nach einer Gabe von 0,3 mg/kg N,N-Dipropyldopamin, Hydrobromid 5 Minuten nach Beendigung der Infusion bereits weniger als 1 °% des Kontrollwertes, so daß zu den folgenden Meßzeiten, d. h. nach 20 und 60 Minuten, keine Wirkung der Substanz mehr feststellbar war.
  • In der zweiten Spalte der Tabelle ist die maximale Blutdrucksenkung in °% der Verminderung gegenüber dem Ausgangswert aufgeführt, die mit den Verbindungen in der angegebenen Dosierung zu einem bestimmten Zeitpunkt während oder nach der Substanzinjektion erzielt wird. Daraus ist ersichtlich, daß etwa vergleichbare Wirkungen im Bereich von 15-25 % Blutdrucksenkung für die erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zum N,N-Dipropyldopamin erst mit sehr viel höheren Dosierungen erzielt werden, die jedoch im Hinblick auf eine therapeutische Anwendung am Menschen tolerabel sind.
  • Entscheidend ist jedoch, daß mit diesen äquieffektiven Dosen im Vergleich zu N,N-Dipropyldopamin eine sehr viel längere Wirkdauer erzielt wird, so daß für die erfindungsgemäßen Verbindungen auch noch 60 Minuten nach Applikationsende eine deutliche Blutdrucksenkung beobachtet wird.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind somit als Antihypertensiva geeignet. Neben ihrer Anwendung als Antihypertensiva können sie aber auch zur Verbesserung der Nierendurchblutung und zum Auslösen eines diuretischen Effektes sowie in der Therapie zentralnervöser Störungen, wie z. 13. bei Parkinson' scher Krankheit, Schizophrenie, Hyperprolactinämie, oder als Magentherapeutica, wie z. B. bei Hyperacidität oder Magenulcera, verwendet werden. Bei der Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindung zur Erhöhung der Nierendurchblutung ist die gleichzeitige Gabe eines Diuretikums zur Erzielung eines Maximaleffektes möglich.
  • Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese nach an sich bekannten Methoden der Galenik in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, die neben dem Wirkstoff insbesondere für die enterale Applikation geeignete organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Polyalkylenglykole usw. enthalten können. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B.
  • als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Elilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.
  • Für die Verwendung am Menschen beträgt die Dosierung 50 bis 1000 mg pro Tag.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt.
  • Die Hydrierung von Verbindungen der Formel II gemäß Verfahrensvariante a) erfolgt durch Einleiten von Wasser stoff in eine Lösung von II in einem üblichen Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Essigsäure usw. in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie z.B.
  • Platin oder Palladium, bei Raumtemperatur und unter Normaldruck.
  • Die Etherspaltung von Verbindungen der Formel II erfolgt durch Behandlung mit Bromwasserstoff bei Raumtemperatur oder Temperaturen bis zur Siedetemperatur.
  • Die Etherspaltung kann aber auch mit anderen zur Etherspaltung geeigneten Reagenzien, wie z. B. Bortribromid, Trimethylsilyljodid, Ethanthiol in Gegenwart von Aluminiumchlorid usw. durchgeführt werden.
  • Die Derivatisierung der Aminogruppen gemäß Verfahrensvariante b) kann außer durch Säureanhydride oder Säurehalogenide mit allen acylierenden Reagenzien, wie z.B.
  • mit Säureaziden, Säuren in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid usw. vorgenommen werden.
  • Die Reduktion der Nitrogruppe in Verbindungen der Formel SII gemäß Verfahrenvariante cl) kann durch katalytisch angeregten Wasserstoff, oder mit Zink in Essigsäure, Eisen in Salzsäure, Zinn chlorid usw. erfolgen.
  • Die Hydrolyse einer Aminogruppe gemäß Verfahrensvariante c2) kann in Schwefelsäure bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
  • Die zur herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen benötigten Ausgangsverbindungen sind entweder bekannt oder können wie folgt synthetisiert werden: Darstellung der Ausgangsverbindungen 2-(4-Benzyloxy-3-nitrophenyl)-essigsäure-dipropylamid 82,5 g 2-(4-Benzyloxy-3-nitrophenyl)-essigsäureßj. Med.
  • Chem. 20, 1263 (1977) werden innerhalb von 10 Minuten in auf 480 C erwärmtes Thionylchlorid eingetragen. Es wird 1 Stunde auf 800 C erwärmt und anschließend im Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende rohe Säurechlorid wird in 1,17 1 Aceton gelöst und unter Eiskühlung werden 78,5 ml Dipropylamin zugesetzt. Es wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abfiltrieren des kristallinen Materials wird die Lösung eingeengt. Nach Umkristallisation aus Diisopropylether werden 65,9 g 2-(4-Benzyloxy-3-nitrophenyl)-essigsäure-dipropylamid vom Schmelzpunkt 67-680 C erhalten.
  • 2- (3-Amino-4-benzyloxyphenyl ) -essigsäure-dipropylamid 36,0 g 2-(4Benzyloxy-3-nitrophenyl)-essigsäure-dipropylamid werden in 600 ml Methanol in Gegenwart von Raney-Nickel bis zur Aufnahme von 6,7 1 Wasserstoff hydriert, was etwa 4,5 Stunden dauert. Das nach Abfiltrieren des Katalysators und Eindampfen erhaltene Rohprodukt wird an Kieselgel mit Cyclohexan/Essigester (1:1) chromatographiert, wobei 24,4 g reines 2-(3-Amino-4-benzyloxyphenyl)-essigsäure-dipropylamid als 01 erhalten werden.
  • 2-Benzyloxy-5-(2-dipropylaminoethyl)-anilin Eine Lösung von 13,9 g 2-(3-Amino-4-benzyloxyphenyl)-essigsäure-dipropylamid in 65 ml Tetrahydrofuran wird unter Stickstoffatmosphäre in 123 ml einer auf + 50 C gekühlten einmolaren Lösung von Boran in Tetrahydrofuran während 20 Minuten zugetropft. Anschließend wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und 22 Stunden unter Rückfluß gekocht.
  • Es wird mit halbkonzentrierter Salzsäure und Wasser versetzt und das Tetrahydrofuran abdestilliert. Die wäßrige Lösung wird dann mit Natriumhydroxid auf einen pH-Wert 10 eingestellt und mit Ether ausgeschüttelt. Aus der Etherlösung werden nach Eindampfen und Chromatographieren an Kieselgel mit Methylenchlorid/Aceton (1:1) 8,93 g reines 2-Benzyloxy-5-(2-dipropylaminoethyl)-anilin als Öl erhalten. Durch Behandeln dieses Produktes mit 2n HCL in Methanol und Eindampfen wird das 2-Benzyloxy-5-(2-dipropylaminoethyl)-anilin, Dihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt 111 -1120 C erhalten.
  • 4-Benzyloxy-3-nitrobenzaldehyd 167,0 g 4-Hydroxy-3-nitro-benzaldehyd, 311,0 g Kaliumcarbonat und 211,0 g Benzylchlorid werden in 2 1 Dimethylformamid 16 Stunden bei 1000 C gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird in 10 1 Wasser gegossen, das ausgeschiedene Festprodukt wird abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert, wobei 215,0 g 4-Benzyloxy-3-nitrobenzaldehyd vom Schmelzpunkt 100 - 1020 C erhalten werden.
  • 4-Benzyloxy-3-nitrobenzylalkohol Zu 128,0 g 4-Benzyloxy-3-nitrobenzaldehyd in 4,2 1 Methanol werden unter Eiskühlung innerhalb von 1 Stunde 75,7 g Natriumborhydrid eingetragen. Nach 1,5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur werden 1,1 1 2n HC1 eingetropft. Das isolierte Reaktionsprodukt wird aus einem Gemisch von 680 ml Diisopropylether und 170 ml Isopropanol umkristallisiert, wobei 103,0 g 4-Benzyloxy-3-nitrobenzylalkohol vom Schmelzpunkt 76-77°C erhalten werden.
  • 4-Benzyloxy- 3 -nitrobenzyl chlorid 58,3 g 4-Benzyloxy-3-nitrobenzylalkohol werden unter Rühren portionsweise in 250 ml Thionylchlorid eingetragen, 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum eingeengt.
  • Der Rückstand wird unter Entfärben mit Aktivkohle aus Diisopropylether umkristallisiert, wobei 50,9 g 4-Benzyloxy-3-nitrobenzylchlorid vom Schmelzpunkt 60 - 610 C erhalten werden.
  • (4-Benzyloxy-3-nitrophenyl)-acetonitril 111,0 g 4-Benzyloxy-3-nitrobenzylchlorid und 21,6 g Natriumcyanid in 800 ml Dimethyl- sulfoxyd werden 2,5 Stunden bei 40°C gerührt, dann in 1,6 1 Eiswasser gegossen. Das Festprodukt wird aus Ethanol umkristallisiert, wobei 95,0 g (4-Benzyloxy-3-nitrophenyl)-acetonitril vom Schmelzpunkt 91 - 97°C erhalten werden.
  • (3Arnino-4-benzyloxypheny1)-acetonitril 53,6 g (4-Henzyloxy-3-nitrophenyl)-acetonitril in 1,2 1 Methanol werden in Gegenwart von Raney-Nickel bis zu einer Aufnahme von 12,2 1 Wasserstoff hydriert. Das nach Abfiltrieren des Katalysators und Eindampfen erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel mit Cyclohexan/Essigester (1:1) gereinigt, wobei 36,5 g (3-Amino-4-benzyloxyphenyl)-acetonitril als Öl erhalten werden.
  • 5-(2-Aminoethyl)-2-benzyloxyanilin, Hydrochlorid 9,5 g (3-Amino-4-benzyloxyphenyl)-acetonitril werden in 60 ml mit Amoniak gesättigtem Methanol in Gegenwart von Raney Nickel bei 100°C und einem Druck von 5.000 kPa hydriert.
  • Das Hydrierungsprodukt wird an Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol (7:3) chromatographiert, wobei 6,82 g Aminoethyl)-2-benzyloxyanilin als Öl erhalten werden, welche durch Behandeln mit 2n HC1 in Methanol und Eindampfen in das Hydrochlorid überführt werden.
  • 3-Benzyloxy-4-nitrotoluol 61,2 g 3-Hydroxy-4-nitrotoluol, 66,3 g Kaliumkarbonat und 54,7 ml Benzylchlorid werden in 800 ml Dimethyl-formamid 1,5 Stunden auf 1000 C erhitzt, nach Abkühlen wird in Wasser gegossen und das ausgefällte Material aus Ethanol umkristallisiert, wobei 82,0 g 3-Benzyloxy-4-nitrotoluol vom Schmelzpunkt 49 - 510 C erhalten werden.
  • N-C2-(3-Benzyloxy-4-nitrophenyl)-ethenyl7-N,N-dimethylamin 16,0 g 3-Benzyloxy-4-nitrotoluol und 23,0 g tert.-Butoxybis-(dimethylamino)-methan werden 8 Stunden auf 1000 C erhitzt. Nach 8-stündigem Stehen bei Raumtemperatur kristallisiert das reine Reaktionsprodukt aus. Es wird abfiltriert und mit einem Gemisch aus Essigester und Cyclohexan 1:4 gewaschen, wobei 18,7 g 1-(3-Benzyloxy-4-nitrophenyl)-2-dimethylamino-ethen vom Schmelzpunkt 111-114°C erhalten werden.
  • (3-Benzyloxy-4-nitrophenyl)-acetonitril 18,7 g N-[2-(3-Benzyloxy-4-nitrophenyl)-ethenyl]-N,N-dimethylamin und 21,3 g Hydroxylamin-o-sulfonsäure in 420 ml Wasser werden 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das abgeschiedene Festprodukt wird an Kieselgel mit Cyclohexan/Essigsäure (1:1) chromatographiert, wobei 7,7 g (3-Benzyloxy-4-nitrophenyl)-acetonitril vom Schmelzpunkt 73-85 C erhalten werden.
  • 2-(3-Benzyloxy-4-nitrophenyl)-ethylamin, Hydrochlorid 2,7 g (3-Benzyloxy-4-nitrophenyl)-acetonitril werden wie bei der Herstellung von 2-Benzyloxy-5(2-dipropylamino)-anilin beschrieben mit Diboran reduziert und ins Hydrochlorid überführt, wobei 3,2 g 2-(3-Benzyloxy-4-nitrophenyl)-ethylamin, Hydrochlorid erhalten werden.
  • N-L2-(3-Benzyloxy-4-1litrophenyl)-ethyl-7N,N-dipropylamin Zu 0,92 g 2-(3-Benzyloxy-4-nitrophenyl)-ethylamin, Hydrochlorid in 20 ml Methanol werden unter Eiskühlung langsam 2,1 ml Propionaldehyd zugetropft und nach 15-minütigem Nachrühren 0,38 g Natriumcyanborhydrid zugesetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 0°C und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 2n Salzsäure angesäuert und das isolierte Produkt an Kieselgel mit Methylenchlorid/Aceton (1:1) chromatographiert, wobei 610 mg N-2-(3-Benzy1oxy-4 nitrophenyl)-ethyl]- N,N-dipropylamin erhalten werden.
  • N-[2-(4-Amino-3-benzyloxyphenyl)-ethyl]-N,N-dipropylamin 10,9 g N-r2-(3-Benzyloxy-4-nitrophenyl)-bthyl2-N,N-dipropylamin werden analog zur Herstellung von 2-(3-Amino-4-benzyloxyphenyl)-essigsäure-dipropylamid hydriert und das Produkt an Kieselgel mit Elethylenchlorid/Aceton (1:1) chromatographiert, wobei 7,0 g N-[2-(4-Amino-3-benzyloxyphenyl)-ethyl]-N,N-dipropylamin als 01 erhalten werden.
  • 2- (4Amino-3-benzyloxyphenyl)-ethylamin, Hydrochlorid 3,2 g 2-(3-Benzyloxy-4-nitrophenyl)-ethylamin, Hydrochlorid werden in 50 ml Methanol in Gegenwart von Raney-Nickel hydriert, wobei nach Umkristallisation des Produktes aus Ethanol 1,36 g 2-(4-Amino-3-benzyloxyphenyl)-ethylamin, Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 181 - 184 C erhalten werden.
  • N,N-Dimethyl-N-[2-(7-nitro-1H-indazol-4yl)ethenyl]-amin 17,7 g 4-Methyl-7-nitro-lH-indazol [Chem. Ber. 37, 2556 (19043 und 68,o g tert.-Butoxy-bis-(dimethylamino)-methan werden 45 Minuten lang auf 800 C erwärmt, mit Diisopropylether versetzt, abgesaugt und mit Diisopropylether gewaschen. Man erhält 22,0 g N,N-Dimethyl-N-E2-(7-nitro-lH indazol-4-yl)-ethenyl-amin vom Schmelzpunkt 2550 0.
  • N,N-Dimethyl-N-[2-(7-nitro-1H-indazol-4-yl)-ethyl]-amin 16,2 g N,N-Dimethyl-N-[2-(7-nitro-1H-indazol-4-yl)ethenyl]-amin werden in 200 ml Essigsäure gelöst und unter Eiskühlung in 30 Minuten portionsweise mit 6,3 g Natriumcyanoborhydrid versetzt. Nach weiteren 30 Minuten versetzt man mit Eis und Essigsäureethylester, stellt mit konzentrierter Natronlauge pH 8-9 ein und extrahiert mit Essigsäureethylester. Die Lösung wird getrocknet, eingeengt und der Rückstand aus Essigsäureethylester/Diisopropylether umkristallisiert. Man erhält 13,8 g N,N-Dimethyl-N-[2-(7-nitro-1H-indazol-4-yl)-ethylJ-amin vom Schmelzpunkt 145-146° C.
  • N,N-Dipropyl-N-L2- ( 7 -nitro-1H- indaol-4-yl )-etheny amin 2,1 g 4-Methyl-7-nitro-lH-indazol und 5,0 g tert.-Butoxybis-(dipropylamino)-methan werden in 10 ml Tetrahydrofuran 2,5 Stunden auf 800 C erwärmt. Man engt ein, destilliert mit Tetrahydrofuran nach und kristallisiert aus Dichlormethan/Hexan um, wobei 3,1 g N,N-Dipropyl-N-[2-(7-nitro-1H-indazol-4-yl)-ethenyl3-amin vom Schmelzpunkt 166-167° C erhalten werden.
  • N,N-Dipropyl-N-[2-(7-nitro-1H-indazol-4yl)-ethyl]-amin, Hydrochlorid 2,9 g N,N-Dipropyl-N-N2-(7-nitro-llI-indazol-4-yl)-ethenyl7-amin werden wie bei der Herstellung von N,N-Dimethyl-N-[2-(7-nitro-1H-indazol-4-yl)ethyl]-amin beschrieben reduziert. Das Produkt wird an Kieselgel mit Methanol/Dichlormethan 1:4 chromatographiert und mit etherischer Salzsäure in Methanol behandelt. Nach Umkristallisation aus Methanol/ Diethylether werden 0,9 g N,N-Dipropyl-N-h2-(7-nitro-lH-indazol-4-yl)-ethyl2-amin, llydrochlorid vom Schmelzpunkt 180,5 - 182,5° C erhalten.
  • 2-(7-Nitro-1H-indazol-4-yl)acetonitril 23,3 g N,N-Dimethyl-N-[2-(7-nitro-1H-indazol-4-yl)ethenyl]-amin und 35,0 g Hydroxylamin-o-sulfonsäure in 400 ml Wasser werden 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird aubgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Essigsäureethylester umkristallisiert, wobei 16,0 g nitro-1H-indazol-4yl)-acetonitril vom Schmelzpunkt 198 -2000 C erhalten werden.
  • 2-Amino-3-methoxy-6-(2-trifluoracetamido-ethyl)-benzoesäure methylester und 2-Amino-3-methoxy-6-(2-trifluoracetamido-ethyl)-benzoesäure 2,48 g N-[2-(2,3-Dihydro-2,3-dioxo-7-methoxy-1H-indol-4-yl) ethyl2-trifluoracetamid gJ. Med. Chem. 26, 933 (1983) werden in 40 ml Methanol, 10 ml Wasser und 10,8 ml ln Natronlauge gelöst, in 5 Minuten unter Eiskühlung mit 13 ml Wasserstoffperoxid (3 e/o) versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt. Es wird mit 40 1 Wasser versetzt und einmal mit Essigsäureethylester ausgeschüttelt (Fraktion 1).
  • Die wäßrige Phase wird mit in Salzsäure angesäuert und dreimal mit Essigsäureethylester ausgeschüttelt (Fraktion 2).
  • Fraktion 1 wird auf einer Kieselgel-Säule (System: Cyclohexan/Essigsäureethylester 1:1) gereinigt und aus Diisopropylether/Hexan umkristallisiert. Man erhält 1,0 g 2-Amino-3-methoxy-6-(2-trifluoracetamino-ethyl)-benzoesäure methylester vom Schmelzpunkt 59 - 60°C. Nach Zugabe von etherischer Salzsäure wird das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 173 - 1750 C (Zersetzung) erhalten.
  • Fraktion 2 wird auf einer Kieselgel-Säule (System: Dichlormethan/Methanol 4:1) gereinigt. Man erhält 1,3 g 2-Amino-3-methoxy-6- (2-trifluoracetamido-ethyl)-benzoesäure vom Schmelzpunkt 169 - 1710 C (Zersetzung).
  • N-[2-(3-Hydroxy-7-methoxy-1H-indazol-4yl)-ethyl]-trifluoracetamid und N-g2-(2 3-Dihydro-7-methoxy-3-oxo-lH-indazol-4-yl)-ethylatrifluoracetamid 6,6 g 2-Amino-3-methoxy-6-(2-trifluoracetamido-ethyl)-benzoesäuremethylester werden mit 30 ml 5n Salzsäure versetzt und bei einer Temperatur von -3°C in 5 Minuten mit 1,5 g Natriumnitrit in 5 ml Wasser vereinigt. Man rührt 20 Minuten bei - 30 C nach, kühlt auf - 100 C ab und vereinigt mit einer Lösung von 12,9 g Zinn-II-chlorid, Dihydrat in 20 ml konzentrierter Salzsäure. Es wird 2,5 Stunden bei Oo C und 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, der Niederschlag durch Versetzen mit Essigsäureethylester gelöst, erneut 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase zweimal mit Essigsäureethylester gewaschen.
  • Die Essigsäureethylester-Lösungen werden eingeengt und der Rückstand mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Essigsäureethylester 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen und Umkristallisieren aus Methanol/Diisopropylether werden 2,8 g N-t2-(3-Hydroxy-7-methoxy-lH-indazol-4-yl)-ethyl]-trifluoracetamid vom Zersetzungspunkt 213 - 2170 C erhalten.
  • 1,07 g der freien 2-Amino-3-methoxy-6-(2-trifluoracetamido ethyl)-benzoesäure werden wie vorstehend umgesetzt. Dabei werden 0,36 g N-[2-(3-Hydroxy-7-methoxy-1H-indazol-4-yl)-ethylJ-trifluoracetamid erhalten.
  • 2-(3-Hydroxy-7-methoxy-1H-indazol-4-yl)-ethylamin, Hydrochlorid und 2-(2,3-Dihydro-7-methoxy-3-oxo-1H-indazol-4-yl)-ethylamin, Hydrochlorid 1,8 g N-B2-(3-Hydroxy-7-methoxy-lH-indazol-4-yl)-ethylS-trifluoracetamid werden in 24 ml Ethanol, 6 ml Wasser und 6 ml konzentrierter Salzsäure 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Einengen wird aus Methanol/Diethylether umkristallisiert, wobei 1,45 g 2-(3-Hydroxy-7-methoxy-lH-indazol-4-yl)-ethylamin, Hydrochlorid vom Zersetzungspunkt 230 - 2320 C erhalten werden.
  • N,N-Dipropyl-N-N2-(3-hydroxy-7-methoxy-lH-indazol-4-yl)-ethylJ-amin, Hydrochlorid und N,N-Dipropyl-N-N2-(2,3-dihydro-7-methoxy-3-oxo-lH-indazol-4-yl-ethyl -amin, Hydrochlorid 1,45 g 2-(3-Hydroxy-7-methoxy-lH-indazol-4-yl)-ethylamin, Hydrochlorid in 4u ml Methanol werden mit 3,35 mol pro pionaldehyd versetzt und anschließend unter Eiskühlung 688 mg Natriumcyanoborhydrid portionsweise zugefügt. Man rührt 3 Stunden bei Oo C und versetzt mit 20 ml ln Salzsäure. Es wird 1 Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt, im Vakuum eingeengt, die Lösung mit Natriumhydrogencarbonat alkalisch eingestellt und viermal mit Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Die vereinigten Essigsäureethylester-Phasen werden getrocknet, eingeengt und über eine Kieselgel-Säule chromatographiert (Systemi Toluol/Eisessig/Wasser). Das Produkt wird in Methanol mit etherischer Salzsäure behandelt, wobei 700 mg N,N-Dipropyl-N-[2-(3-hydroxy-7-methoxy-1H-indazol-4-yl)-ethyl-amin, Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 198 -2010 C erhalten werden.
  • N,N-Dirnethyl-N-/2- (3-methoxy-4-nitrophenyl) -ethenylJ-arnin 83,5 5-Methyl-2-nitroanisol und 162,0 g tert.-Butyloxy- bis-(dimenthylamino)-methan werden 8 Stunden auf 1000 C erwärmt, Nach dem Abkühlen kristallisieren 111,0 g N,N-Dimenthyl-N-[2-(3-methoxy-4-nitriphenyl)-ethenyl]-amin vom Schmelzpunkt 57-58,50 C aus.
  • (3-Methoxy-4-nitrophenyl)-acetonitril 19,8 g N,N-Dimehtyl-N-[2-(3-methoxy-4-nitrophenyl)-ethe nylJ-amin und 30,0 g Hydroxylamin-o-sulfonsäure werden wie bei der Herstellung von 2-(7-nitro-1H-indazol-4-yl)-acetonitril beschrieben umgesetzt. Man erhält 17,0 g (3-Methoxy-4-nitrophenyl)-acetonitril vom Schmelzpunkt 85 - 86,5 C.
  • 2- (3-Methoxy-4-nitrophenyl) -ethylamin 17,0 g 2-(3-Methoxy-4-nitrophenyl)-acetonitril in 50 ml Tetrahydrofuran werden unter Eiskühlung mit 180 ml lmolarem Boran-Tetrahydrofuran-Komplex in Tetrahydrofuran versetzt, 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit Wasser versetzt. Man rühr 0,5 Stunden bei 0°C nach, tropft 200 ml 2n Salzsäure ein und rührt erneut 2 Stunden bei 0°C und 2 Stunden bei Raumtemperatur. Man stellt mit Natronlauge pH 9,5 - 10,5 ein und extrahiert viermal mit Essigsäureethylester/Butanol 10:1. Das Produkt wird an.
  • Kieselgel mit Methanol/Dichlormethan 1:1 chromatographiert, wobei 9,0 g 2-(3-Methoxy-4-nitrophenyl)-ethylamin als 01 erhalten werden.
  • Durch Lösen in Methanol und Versetzen mit etherischer Salzsäure und Diethylether wird daraus das 2-(w-Methoxy-4-nitrophenyl)- ethylamin, Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 149 -1510 C (Zersetzung) erhalten.
  • N-£2- (3-Methoxy-4-nitrophenyl ) -ethylJ-trifluoracetarnid Zu 8,8 g 2-(3-Methoxy-4-nitrophenyl)-ethylamin in 200 ml Dichlormethan werden bei 00 C 9,7 ml Trifluoressigsäureanhydrid in 10 ml Dichlormethan zugetropft. Nach 2 Stunden bei O C und 16 Stunden bei Raumtemperatur engt man ein und kristallisiert aus Essigsäureethylester/Hexan um.
  • Man erhält 12,5 g N-£2-(3-Methoxy-4-nitrophenyl)-ethyl3L trifluoracetamid vom Schmelzpunkt 104 - 104,50 C.
  • N-E2-(4-Amino-3-methoxyphenyl)-ethyl2-trifluoracetamid 12,5 g N-[2-(3-Methoxy-4-nitrophenyl)-ethyl]-trifluoracetamid in 250 ml Tetrahydrofuran werden in Gegenwart von 15,0 g Raney-Nickel hydriert. Das Produkt wird aus Essigsäureethylester/Hexan umkristallisiert, wobei 10,o g N-j2-(4-Amino-3-methoxyphenyl)-ethyl]-trifluoracetamid vom Schmelzpunkt 80 -810 C erhalten werden.
  • 2,3-Dihydro-3-hydroxy-7-methoxy-2-oxo-5-(2-trifluoracetamidoethyl)-3-indol-carbonsäureethylester 2,6 g N-Z2-(4-Amino-3-methoxyphenyl)-ethyl-trifluoracetamid und 1,9 ml Mesoxalsäurediethylester werden in 25 ml Essigsäure gelöst und 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man engt ein, löst den Rückstand in Essigsäureethylester und schüttelt zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung aus. Es wird eingeengt und an Kieselgel mit Cyclohexan/Essigsäureethylester 1:1 chromatographiert. Man erhält 2,5 g 2, 3-Dihydro- 3-hydroxy-7-methoxy-2-oxo-5- (2-trifluoracetamidoethyl)-3-indol-carbonsäureethylester vom Schmelzpunkt 115 - 117°C.
  • 2-Amino-3-methoxy-5-(2-trifluoracetamidoethyl)-benzoesäuremethylester 3,9 g 2,3-Dihydro-3-hydroxy-7-methoxy-2-oxo-542-trifluoracetamidoethyl)-3-indol-carbonsäureethylester werden in 100 ml Methanol und 20 ml In Natronlauge gelöst und 5 Stunden lang Luft durchgeleitet. Es wird mit 25 ml ln Salzsäure versetzt und mit Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Das Produkt wird üter Kieselgel mit Cyclohexan/Essigester 1:1 chromatographiert, wobei nach Umkristallisation aus Ethanol/Wasser 2,1 g 2-Amino-3-methoxy-5-(2-trifluoracetamidoethyl )-benzoesäuremethylester vom Schmelzpunkt 86 - 870 C erhalten werden.
  • N-£2-(3-iiydroxy-7-methoxy-lH-indazol-5-yl)-ethylJ-trifluoracetamid und N-£2-(2,3-Dihydro-7-methoxy-3-oxo-lH-indazol-5-yl)-ethyl/-trifluoracetamid 2,3 g 2-Amino-3-methoxy-5-(2-trifluoracetamidoethyl)-benzoesäuremethylester werden in 10 ml 5n Salzsäure suspendiert und wie bei der Herstellung von N-g2-(3-Hydroxy-7-methoxy-1H-indazol-4-yl)-ethyl]-trifluoracetamid beschrieben umgesetzt.
  • Man erhält 950 mg N-[2-(3-Hydroxy-7-methoxy-1H-indazol-5-yl)-ethyljtrifluoracetamid vom Zersetzungspunkt 232-233° C.
  • 2-(3-Hydroxy-7-methoxy-lH-indazol-5-ylSethylamin, Hydrochlorid und 2-(2,3-Dihydro-7-methoxy-3-oxo-1H-indazol-5-yl)-ehtylamin, Hydrochlorid 2,7 g N-[2-(3-Hydroxy-7-methoxy-1H-indazol-5-yl)-ethyl]-trifluoracetamid werden wie bei der herstellung von Hydroxy-7-methoxy-1H-indazol-4-yl)-ethylamin, Hydrochlorid mit Salzsäure gekocht, wobei durch Kristallisation aus Ethanol/Diethylether 1,5 g 2- (3-Hydroxy-7-methoxy-lH-indazol-5-yl) -ethylamin, Hydrochlorid vom Zersetzungspunkt 266 - 2680 C erhalten werden.
  • N,N-Dipropyl-N-[2-(3-hydroxy-7-methoxy-1H-indazol-5-yl)-ethol7-amin, Hydrochlorid und N-r2-(2s3-Dihydro-7-methoxy-3-oxo-lH-indazol-5-yl)-eth N,N-dipropylamin, Hydrochlorid 2-(3-hydroxy-7-methoxy-1H-indazol-5-yl)-ethylamin, Hydrochlorid wird wie bei der Herstellung von N,N-Dipropyl-N-[2-(3-hydroxy-7-methoxy-1H-indazol-4-yl)-ethyl]-amin, Hydrochlorid besciirieben mit Propionaldehyd umgesetzt, wobei N,N-Dipropyl-N-g2-(3-hydroxy-7-methoxy-lH-indazol-5-yl)-ethylI-amin, Hydrochlorid erhalten wird.
  • N,N-Dimethyl-N-[2-(7-nitro-1H-indazol-5-yl)-ethenyl]-amin 5-Methyl-7-nitroindazol LChem. Ber. 29, 306 (1896)1wird wie bei der Herstellung von N,N-Dimethyl-N-[2-(7-nitro-1H-indazol-4-yl)-ethenylg-amin beschrieben mit tert.-Butoxy-bis-(dimethylamino)-methan umgesetzt, wobei N,N-Dimethyl-N-Z2-(7-nitro-1H-indazol-5-yl)-ethenyl]-amin erhalten wird.
  • N1N-Dimethyl-N-t2-(7-nitro-lH-indazol-5-y1)-ethylJ-amin N,N-Dimethyl-N-[2-(7-nitro-1H-indazol-5-yl)-ethenyl]-amin wird wie bei der Herstellung von N,N-Dimethyl-N-ß2-(7-nitro-1H-indazol-4-yl))-ethyl]-amin beschrieben mit Natriumcyanborhydrid umgesetzt, wobei N,N-Dimethyl-N-[2-(7-nitro-1H-indazol-5-yl)-ethylJ-amin entsteht.
  • Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern.
  • Beispiel 1 N-£2- (3-Amino-4-hydroxyphenyl)-ethylJ-N,N-dipropylamin, Dihydrochlorid 1,9 g 2-(Benzyloxy-5-(2-dipropylaminoethyl)-anilin, Dihydrochlorid werden in 30 ml Methanol in Gegenwart von 150 mg Palladium/Kohle (10-prozentig) hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird eingeengt und aus Isopropanol umkristallisiert. Es werden 0,88 g N-B2-(3-Amino-4-hydroxyphenyl)-ethylg-N,N-dipropylamin, Dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 127 - 1510 C erhalten.
  • Beispiel 2 N-D2-Hydroxy-5-(2-dipropylamino-ethyl)-phenyld-formamid a) Zu 3,2 g 2-(Benzyloxy-5-(2-dipropylaminoethyl)-anilin in 10 ml Chloroform werden unter Eiskühlung 4 ml eines Gemisches aus Ameisensäure und Acetanhydrid (Verhältnis 3:5) zugetropft, anschließend 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird mit wäßriger NaHC0 -Lösung gewa-3 schen, eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Methylenchlorid/Aceton (1:1) chromatographiert, wobei 1,8 g N-|2-Benzyloxy-5-(2-dipropylamino-ethyl)-phenylS-formamid als Öl erhalten werden.
  • b) 650 mg der unter a) erhaltenen Verbindung in 10 ml Methanol werden in Gegenwart von 100 mg Palladium/Kohle hydriert. Die Lösung wird filtriert, eingeengt, wobei 380 mg reines N-[-2-Hydroxy-5-(2-dipropylamino-ethyl)-phenyl]-formamid als glasige Masse erhalten werden.
  • Beispiel 3 N-£5- (2-Dipropylaminoethyl)-2-hydroxypheny1Jharnstoff, Hydrochlorid a) 1,6 g 2-Benzyloxy-5-(2-dipropylaminoethyl)-amin in 5 ml Essigsäure und 1,5 ml Wasser werden mit 0,65 S Natriumcyanat in 5 ml Wasser versetzt. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die Methylenchloridlösung wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 1,74 l-E2-Benzyloxy-5-(2-dipropylaminoethyl) -phenylJ-harnstoff als 01 erhalten werden, welches nach längerem Stehen kristallisiert und einen Schmelzpunkt von 70 -880 C zeigt.
  • b) 1,7 g des nach a) hergestellten Produktes wird in 20 ml Methanol in Gegenwart von 150 mg Palladium-Kohle hydriert, nach Abfiltrieren des Katalysators werden 2,3 ml 2n HC1 zugesetzt, eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert,. wobei 0,85 g N-g5-(2-Dipropylaminoethyl)-2-hydroxyphenyg-harnstoff, Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 168 - 1710 C erhalten werden.
  • Beispiel 4 5-(2-Aminoethyl)-2-hydroxyanilin, Hydrochlorid 2,6 g 5-(2-Aminoethyl)-2-benzyloxyanilin, ilydrochlorid in 20 ml Methanol werden in Gegenwart von 100 mg Palladium-Kohle hydriert, nach Umkristallisation aus Ethanol werden 0,52 g 5-(2-Aminoethyl)-2-hydroxyanilin, Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 159 - 1640 C erhalten.
  • Beispiel 5 2- (3-Formylamino-4-hydroxyphenyl) -ethylamin a) 2,7 g 5-(2-Aminoethyl)-2-benzyloxyanilin, Hydrochlorid in 160 ml Chloroform werden mit 4 ml eines Gemisches aus Ameisensäure und Acetanhydrid (3:5) versetzt. Nach 5 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird etwas Wasser zugesetzt und vollständig eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Elethylenchlorid/Methanol 8:2 chromatographiert.
  • Das gereinigte Material wird in Methylenchlorid mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Nach Eindampfen werden 1,5 g 2-(4-Benzyloxy-3-formylamino-phenyl)-ethylamin als nicht-kristallines Material erhalten.
  • b) 1,5 g des nach a) hergestellten Produktes werden in 50 ml Methanol in Gegenwart von 100 mg Palladium-Kohle hydriert. nach Umkristallisation aus Ethanol werden 160 mg 2- (3-Formylamino-4-hydroxyphenyl)-ethylamin vom Schmelzpunkt 207 - 2150 C erhalten.
  • Beispiel 6 N-£5- (2-Aminoethyl)-2- hydroxyphenylJ-harnstoff, Hydrochlorid a) 2,4 g 5-(2-Aminoethyl)-2-benzyloxyanilin, Hydrochlorid werden in einem Gemisch aus 20 ml Essigsäure, 5 ml Wasser und 0,5 ml 2n Salzsäure gelöst. Es wird eine Lösung von 0,72 g Natriumcyanat in 5 ml Wasser zugesetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit 100 ml Wasser verdünnt, das Produkt mit Methylenchlorid ausgeschüttelt und aus Isopropanol umkristalliesiert. Es werden 0,56 g N-[5-(2-Aminoethyl)-2-benzyloxyphenyl]-harnstoff vom Schmelzpunkt 176 - 1800 erhalten.
  • b) 0,53 g des unter a) erhaltenen Produktes werden analog Beispiel 3 b) hydriert und ins Hydrochlorid überführt, wobei 0,40 g N-[5-(2-Aminoethyl)-2-hydroxyphenyl]-harnstoff, Hydrochlorid als nichtkristallines Material erhalten werden.
  • Beispiel 7 4- (2-Dipropylaminoethyl)-2-hydroxy-anilin, Dihydrochlorid 0,51 g N-£2- (4-Amino-3-benzyloxyphenyl)-ethyl7-N,N-dipro pylamin werden in 10 ml Methanol in Gegenwart von 0,1 g Palladium-Kohle hydriert. Das Produkt wird an Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol/Wasser (65:40:10) chromatographiert und durch Behandeln mit 2n Salzsäure in Methanol ins Dihydrochlorid überführt, wobei 190 mg 4-(2-Dipropylaminoethyl) -2-hydroxy-anilin, Dihydrochlorid erhalten werden.
  • Beispiel 8 N-£2-Hydroxy-4- (2-dipropylaminoethyl ) pheny1-formamid a) 2,0 g N-g2-(4-Amino-3-benzyloxyphenyl)-ethylJ-N,N-dipropylamin werden wie im Beispiel 2 a) beschrieben formyliert, wobei 2,0 g N-[2-Benzyloxy-4-(2-dipropylaminoethyl)-phe nyl]-formamid als Öl erhalten werden.
  • b) 2,0 g des unter a) beschriebenen Produktes werden wie im Beispiel 2 b) beschrieben hydriert, wobei 1,5 g N-ß2-Hydroxy-4-(2-dipropylaminoethyl)-phenyl]-formamid als Öl erhalten werden.
  • Beispiel 9 N-S4-(2-Dipropylaminoethyl)-2-hydroxyphenlg-buttersäureamid, Hydrochlorid a) Zu 0,65 g N-£2-(4-Amino-3-benzyloxyphenyl)-ethylJ-N,N-dipropylamin in 10 ml Tetrahydrofuran werden 0,3 ml Triethylamin zugesetzt und anschließend 0,23 ml Buttersäurechlorid zugetropft. Es wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser verdünnt und das Produkt mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Aus der Methylenchioridlösung werden 770 g N-[2-Benzyloxy-4-(2-dipropylaminoethyl)-phenyl] buttersäureamid als Öl isoliert.
  • b) 0,77 g des unter a) beschriebenen Produktes werden analog Beispiel 3 b) hydriert und in das Hydrochlorid überführt, wobei 0,39 g N-(2-Dipropylaminoethyl)-2-hydroxyphenylj-buttersäureamid, Hydrochlorid als Öl erhalten werden.
  • Beispiel 10 N- S-(2-Dipropylaminoethyl)-2-hydroxyphenylg-trifluormethansulfonsäureamid a) Zu 0,66 g N-J2-(4-Amino-3-benzyloxyphenyl)-ethylJ-N,N dipropylamin und 0,15 ml Triethylamin in 5 ml Aceton werden unter Eiskühlung 0,18 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid zugetropft. Anschließend wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, eingeengt, mit Wasser und Methylenchlorid geschüttelt und das nach Einengen der Methylenchloridlösung erhaltene Produkt an Kieselgel mit Essigsäure/Tolulo/Wasser (10:10:1) chromatographiert. Das gereinigte Produkt wird aus Methylenchlorid umkristallisiert, wobei 0,19 g N-£2-Benzyloxy-4- (2-dipropylaminoethyl) -phenyl7 trifluormethansulfonsäureamid vom Schmelzpunkt 194 - 1970 C erhalten werden.
  • b) 0,14 g des unter a) beschriebenen Produktes werden analog Beispiel 2 b) hydriert, wobei nach Umkristallisation des Produktes aus Methanol 43 mg N-4-(2-Dipropy1aminoethyl)-2-hydroxyphenyl]-trifluormethansulfonsäureamid vom Schmelzpunkt 198 - 2070 C erhalten werden.
  • Beispiel 11 4-(2-Aminoethyl)-2-hydroxyanilin, Hydrochlorid 0,54 g 2-(4-Amino-3-benzyloxyphenyl)-ethylamin, Hydrochlorid werden analog Beispiel 4 hydriert, wobei 0,32 g nichtkristallines 4-(2-Aminoethyl)-2-hydroxyanilin, Hydrochlorid erhalten werden.
  • Beispiel 12 N-[4-(2-Aminoethyl)-2-hydroxy-phenyl]-formamid a) 1,4 g 2-(4-Amino-3-benzyloxyphenyl)-ethylamin, Hydrochlorid werden analog Beispiel 5 a) formyliert, wobei 1,1 g N-[4-(2-Aminoethyl)-2-benzyloxy-phenyl]-formamid als 01 erhalten werden.
  • b) 0,43 des unter a) beschriebenen Produktes werden analog Beispiel 5 b) hydriert, das Produkt wird an Kieselgel mit Dioxan/konzentriertes Ammoniak/Wasser (80:20:10) chromatographiert, wobei 0,25 g N-Z4-(2-Aminoethyl)-2-hydroxy-phea nylJ-formamid erhalten werden.
  • Beispiel 13 N,N-Dimethyl-N-g2-(7-amino-lH-indazol-4-yl)-ethylSamin, Dihydrochlorid 1,2 g N,N-Dimethyl-N-ß2-(7-nitro-lH-indazol-4-yl)-ethyS-amin in 60 ml Tetrahydrofuran werden in Gegenwart von 1,0 g Raney-Nickel hydriert. Man filtriert, engt ein und kristallisiert aus Essigsäureethylester/Hexan um. Man erhält 860 mg N,N-Dimethyl-N-h2-(7-amino-lH-indazol-4-yl)ethylI-amin vom Schmelzpunkt 1250 C. 460 mg dieses Produktes werden mit Ethanol und etherischer Salzsäure behandelt, wobei nach Umkristallisation aus Methanol/Diethylether 505 mg N,N-Dimethyl-N-Z2-(7-amino-lH-indazol-4-yl)-ethylg-amin, Dihydrochlorid, vom Schmelzpunkt 231 - 2320 C erhalten werden.
  • Beispiel 14 N,N-Dimethyl-N-ß2-(7-hydroxy-lH-indazol-4-yl)-ethyld-amin, Hydrochlorid 1,2 g N,N-Dimethyl-N-ß2-(7-amino-lH-indazol-4-yl)-ethylI-amin und 24 ml in Schwefelsäure werden 16 Stunden unter Argon im Autoklav auf 180°C erwärmt. Anschließend wird unter Eiskühlung mit Natriumhydrogencarbonat versetzt und mit Essigsäureethylester/Butanol (10:1) ausgeschüttelt. Die organische Phase wird getrocknet, eingeengt und der Rückstand mit Essigsäureethylester verrieben. Man erhält 700 mg N,N-Dimethyl-N-g2-(7-hydroxy-lH-indazol-4-yl)-ethylI-amin vom Schmelzpunkt 233 - 230 C, welches nach Behandeln mit Methanol und etherischer Salzsäure und Umkristallisieren aus Methanol/Diethylether 680 mg N,N-Dimethyl-N-E2-(7-hydroxylH-indazol-4-yl)-ethylJ-amin, Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 223 - 2270 C liefert.
  • Beispiel 15 N-[4-(2-Dimethylaminoethyl)-1H-indazol-7-yl]-formamid, Hydrochlorid 10 ml Ameisensäure und 0,9 ,1 Essigsäureanhydrid werden 15 Minuten unter Rückfluß gekocht und bei Raumtemperatur mit 1,2 g N,N-Dimethyl-N-/2-(7-amino-lH-indazol-4-yl)-ethyldamin versetzt. Nach 16 Stunden bei Raumtemperatur engt man ein, versetzt mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und extrahiert dreimal mit Butanol/Essigsäureethylester (1: 5). Das Produkt wird an Kieselgel mit Methanol/Dichlormethan 1:1 chromatographiert, mit etherischer Salzsäure versetzt und aus Methanol/Diethylether umkristallisiert, wobei 950 mg N-[4-(2-Dimethylaminoethyl)-1H-indazol-7-yl]-formamid, Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 210-211°C erhalten werden.
  • Beispiel 16 N-[4-(2-Dimethylaminoethyl)-1H-indazol-7-yl]-acetamid, Hydrochlorid 306 mg N,N-Dimethyl-N-B2-(7-amino-lH-indazol-4-yl-ethylS-amin in 4 ml Essigsäure werden 16 Stunden mit 0,18 ml Essigsäureanhydrid gerührt. Das Produkt wird an Kieselgel mit Methanol/Dichlormethan 1:1 chromatographiert und mit etherischer Salzsäure ins Hydrochlorid überführt. Man erhält 180 mg N-[4-(2-Dimethylaminoethyl)-1H-indazol-7-yl]-acetamid, Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 2230 C (aus Methanol/Diethylether).
  • Beispiel 17 N-/4- (2-Dimethylaminoethyl)-lH-indazol-7-ylJ-methansulfonamid1 Hydrochlorid 1,2 g N,N-Dimethyl-N-[2-(7-amino-1H-indazol-4-yl)-ethyl]-amin in 10 ml Dimethylformamid und 5 ml Tetrahydrofuran werden bei 0°C mit 0,91 ml Methansulfonsäurechlorid versetzt. Man rührt 2 Stunden bei 0 C und 14 Stunden bei Raumtemperatur. Das Produkt wird an Kieselgel mit Methanol/Dichlormethan 1:1 chromatographiert und mit etherischer Salzsäure behandelt, wobei nach Umkristallisation aus Methanol/ Diethylether 550 mg N-[4-(2-Dimethylaminoethyl)-1H-indazol-7-y-methansulfonamid, Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 203 -2050 C erhalten werden.
  • Beispiel 18 N,N-Dipropyl-N-g2-(7-amino-lH-indazol-4-yl)-ethyl7-amin, Dihydrochlorid 600 mg N,N-Dipropyl-N-2-(7-nitro-1H-indazol-4-yl)-ethylamin, Hydrochlorid in 10 ml Methanol und 10 ml Tetrahydrofuran werden in Gegenwart von 0,5 g Raney-Nickel hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, versetzt mit etherischer Salzsäure und engt ein. Der Rückstand wird aus Methanol/Diethylether umkristallisiert. Man erhält 360 mg N,N-Dipropyl-N-2-(7-amino-lH-indazol-4-yl)-ethylamin, Dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 214 - 2180 C.
  • Beispiel 19 N,N-Dipropyl-N-f2- (7-hydroxy-lH-indazol-4-yl)-ethyll-amin' Dihydrochlorid a) 20,2 g 2-(7-Nitro-1H-indazol-4-yl)-acetonitril in 750 ml Tetrahydrofuran werden in Gegenwart von 20,0 g Raney-Nickel hydriert. Das Produkt wird aus Tetrahydrofuran/Hexan umkristallisiert, wobei 15,1 g 2-(7-Amino-lH-indazol-4-yl)-acetonitril vom Schmelzpunkt 164 - 1650 C erhalten werden.
  • b) 3,44 g des unter a) beschriebenen Produktes und 80 ml ln Schwefelsäure werden 20 Stunden unter Argon im Autoklaven auf 170°C erwärmt. Man saugt das Kristallisat ab und wäscht mit Wasser, wobei 3,4 g 2-(7-Hydroxy-lH-indazol-4-yl)-essigsäure vom Schmelzpunkt 258-260° C (Zersetzung) erhalten werden.
  • c) 2,3 g des unter b) beschriebenen Produktes in 10 ml Dimethylformamid und 15 ml Tetrahydrofuran werden bei - 10°C mit 1,56 ml N-Ethylmorpholin und 1,68 ml Chlorameisenisobutylester versetzt, 5 Minuten danach werden 2,46 ml Dipro amin in 20 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Man rührt 0,5 Stunden bei O C und 16 Stunden bei Raumtemperatur, engt ein und nimmt mit Essigsäureethylester und Wasser auf. Aus der Essigsäureethylesterlösung werden nach Umkristallisation aus dem gleichen Lösungsmittel 2,1 g 2-(7-EIydroxy-lH-indazol-4-yl)-essigsäure-dipropylamid vom Schmelzpunkt 164 - 1650 C erhalten.
  • d) 1,66 g 2-(7-llydroxy-lH-indazol-4-yl)-essigsäure-dipropylamid in 150 ml Tetrahydrofuran werden unter Eiskühlung mit 1,5 g Lithiumalumiliiumhydrid versetzt und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Unter Eiskühlung wird vorsichtig mit Wasser versetzt und Essigsäureethylester/gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugegeben. Das aus der Essigsäureethylesterlösung erhaltene Produkt wird an Kieselgel mit Toluol/Essigsäure/Wasser 10:10:1 chromatographiert und mit etherischer Salzsäure in Ethanol behandelt, wobei 1,8 g N,N-Dipropyl-N-[2-(7-hydroxy-1H-indazol-4-yl)-ethyl]-amin, Dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 125 - 127°C erhalten werden.
  • Beispiel 20 N,N-Diallyl-N-B2-(7-hydroxy-lH-indazol-4-yl)-ethyld-amin, Dihydrochlorid a) 2-(7-Hydroxy-1H-indazol-4-yl)-essigsäure wird wie im Beispiel 19 c) beschrieben mit Diallylamin umgesetzt, wobei 2-(7-Hydroxy-lH-indazol-4-yl)-essigsäurediallyamid vom Schmelzpunkt 107 - 1080 C erhalten wird.
  • b) Das unter a) erhaltene Produkt wird wie im Beispiel 19 d) beschrieben mit Lithiumaluminiumhydrid umgesetzt, wobei N, N-Diallyl-N[2-(7-hydroxy-1H-indazol-4-yl)-ethyl]-amin, Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 213°C erhalten wird.
  • Beispiel 21 N-[2-(7-Hydroxy-1H-indazol-4-yl)-ethyl]-amin, Hydrochlorid a) 2,3 g 2-(7-Hydroxy-1H-indazol-4-yl)-essigsäure werden analog Beispiel 19 c) mit Benzylamin anstelle von Dipropylamin umgesetzt. Das Produkt wird aus Methanol/Diisopropylether umkristallisiert, wobei 2,6 g 2-(7-Hydroxy-lH-indazol-4-yl)-essigsäurebenzylamid vom Schmelzpunkt 188 - 1900 C erhalten werden.
  • b) 2,2 g 2-(7-Hydroxy-1H-indazol-4-yl)-essigsäure-benzyl amid in 60 ml Tetrahydrofuran werden unter Argon in 1,9 g Lithiutnaluminiunihydrid in 50 ml Tetrahydrofuran eingetroft und 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird wie im Beispiel 19 d) beschrieben aufgearbeitet. Das Produkt wird an Kieselgel mit Methanol/Chloroform 1:1 chromatographiert, mit etherischer Salzsäure behandelt und aus Methanol/Diethylether umkristallisiert, wobei 1,2 g N-Benzyl-N-[2-(7-hydroxy-1H-indazol-4-yl)-ethyl]-amin, Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 163 - 1659 C (Zersetzung) erhalten werden.
  • c) 870 mg N-Benzyl-N-£2-(7-hydroxy-lH-indazol-4-y1)-ethylJ-amin, Hydrochlorid in 50 ml Methanol werden in Gegenwart von 1,0 g Palladium-Kohle hydriert. Das Produkt wird aus Ethanol/Diethylether umkristallisiert, wobei 565 mg (7-Hydroxy-1H-indazol-4-yl)-ethyl]-amin, Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 257 - 260°C erhalten werden.
  • Beispiel 22 2-(7-Amino-1H-indazol-4-yl)-ethylamin, Dihydrochlorid 344 mg 2-(7-Amino-lH-indazol-4-yl)-acetonitril in lOml Essigsäureanhydrid werden bei 1000 kPa in Gegenwart von 0,5 g Raney-Nickel bei Raumtemperatur hydriert. Das Reaktionsprodukt wird an Kieselgel mit Methanol/Dichlormethan chromatographiert. Das isolierte N-[2-(7-Acetamino-1H-indazol-4-yl) ethyl-acetamid (340 mg, Schmelzpunkt 211 - 2120 C) wird in 2 ml Essigsäure und 5 ml Salzsäure 5 Stunden unter Rückfluß gekocht, eingeengt und der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert, wobei 220 mg 2-(7-Amino-1H-indazol-4-yl)-ethylamin, Dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 288-291°C (Zersetzung) erhalten werden.
  • Beispiel 23 N-W4- (2-Aminoethyl) 1H-indazol7-ylJ-methansulfonamid, Hydrochlorid a) 1,7 g 2-(7-Amino-lH-indazol-4-yl)-acetonitril in 15 ml Dimethylformamid und 5 ml Tetrahydrofuran werden bei 0° C mit 0,96 ml Methansulfonsäurechlorid und 1,56 ml N-Ethylmorpholin versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man engt ein, chromatographiert über Kieselgel mit Methanol/Dichlormethan (1:3) und kristallisiert aus Methanol um, wobei 2,2 g N-(4-Cyanomethyl-1H-indazol-7-yl)-methansulfonamid vom Schmelzpunkt 223 - 225°C erhalten werden.
  • h) 1,4 g N-(4-Cyanomethyl-lII-indazol-7-yl)-methansulfonamid in 60 ml ethanolischer Ammoniak-Lösung werden in Gegenwart von 2,0 g Haney-Nickel bei 800 C und 8000 kPa in 6 Stunden hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, engt ein, chromatographiert über eine Kieselgel-Säule (Eluens: Methanol/ Dichlormethan 1:1), versetzt mit etherischer Salzsäure und kristallisiert aus Methanol/Diethylether um. Man erhält 500 mg N-M4-(2-Aminoethyl)-lH-indazol-7-y -methansulfonamid, Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 1200 C (Zersetzung).
  • Beispiel 24 N-/2-(3,7-Dihydroxy-lH-indazol-4-yl)-ethyl-N,N-dipropylamin, Hydrobromid und N- -(2,3-Dihydro-7-hydroxy-3-oxo-lH-indazol-4-yl)-ethylS-N,N-dipropyl-amin, Hydrobromid 480 mg N,N-Dipropyl-N-[2-(3-hydroxy-7-methoxy-1H-indazol 4-yl)-ethyl-amin, Hydrochlorid werden in 5 ml wäßrigem Bromwasserstoff (65 %) 4 Stunden unter Argon auf 1200 C erwärmt. Man engt ein und destilliert einmal mit Wasser nach.
  • Der Rückstand wird getrocknet, mit Diethylether verrieben und mehrmals aus Ethanol/Aceton/Diethylether umkristallisiert. Man erhält 340 mg N-[2-(3,7-Dihydroxy-1H-indazol-4-yl-)-ethyl7-N,N-dipropyl-amin, Hydrobromid vom Zersetzungspunkt 242 - 2440 C.
  • Beispiel 25 2-(3,7-Dihydroxy-lH-indazol-4-yl)-ethylamin. Hydrobromid und 2-(2,3-Dihydro-7-hydroxy-3-oxo-1H-indazol-4-yl)-ethylamin, Hydrobromid 750 mg N-J2-(3-llydroxy-7-methoxy-lH-indazol-4-yli-trifluor acetamid werden mit 5 ml wäßrigem Bromwasserstoff (65 ) 2 Stunden unter Argon auf 1200 C erwärmt. Das Kristallisat wird aus Methanol/Diethylether umkristallisiert, wobei 680 mg 2-(3,7-Dihydroxy-1H-indazol-4-yl)-ethylamin, Hydrobromid vom Zersetzungspunkt 270 - 273°C erhalten werden.
  • Beispiel 26 2-(3 ,7-Dihydroxy-lH-indazol-5-yl)-ethylamin, Hydrobromid und 2-(2,3-Dihydro-7-hydroxy-3-oxo-1H-indazol-5-yl)-ethylamin, Hydrobromid 450 mg N-[2-(3-Hydroxy-7-methoxy-1H-indazol-5-yl)-ethyl]-trifluoracetamid in 10 ml wäßrigem Bromwasserstoff (65 %) werden 3 Stunden unter Argon auf 120°C erwärmt. Der Niederschlag wird aus Methanol/Diethylether umkristallisiert, wobei 400 mg 2-(2,7-Dihydroxy-1H-indazol-5-yl)-ethylamin, Hydrobromid vorn Zersetzungspunkt 253 - 2550 C erhalten werden.
  • Beispiel 27 N-L2-(3,7-Dihydroxy-lH-indazol-5-yl)-ethyl7-N,N-dipropylamin, Hydrobromid und N-[2-(2,3-Dihydro-7-hydroxy-3-oxo-1H-indazol-5-yl)-ethyl]-N,N-dipropyl-amin, Hydrobromid N1N-Dipropyl-N-£2 (3-hydroxy-7-methoxy-lH-indazol-5-yl )-ethyl7-amin, Hydrochlorid wird wie im Beispiel 24 beschrieben mit Bromwasserstoff umgesetzt, wobei N-ß2-(3,7-Dihydroxy-1H-indazol-5-yl)-ethyl]-N,N-dipropyl-amin, Hydrobromid erhalten wird.
  • Beispiel 28 N-[2-(7-Amino-1H-indazol-5-yl)ethyl]-N,N-dimethyl-amin, Dihydrochlorid N,N-Dimethyl-N-ß2-(7-nitro-lH-indazol-5-yl)-ethylS-amin wird wie im Beispiel 13 beschrieben hydriert und mit Salzsäure behandelt, wobei N-£2-(7-Amino-lH-indazol-5-yl)-ethyl7-N,N-dimethyl-amin, Dihydrochlorid entsteht.
  • Beispiel 29 N,N-Vimethyl-N-g2-(7-hydroxy-lH-indazol-5-yl)-ethylS-amin, Hydrochlorid N-[2-(7-Amino-1H-indazol-5-yl)ethyl]-N,N-dimethyl-amin, Dihydrochlorid wird wie im Beispiel 14 beschrieben mit Schwefelsäure hydrolysiert, wobei N,N-Dimethyl-N-ß2-(7-hydroxy-1H-indazol-5-yl)-ethyl]-amin, Hydrochlorid entsteht.

Claims (6)

  1. Patentansprüche 1. Dopamin-Derivate der allgemeinen Formel I worin A einen substituierten Phenylrest der Struktur darstellt, worin R¹ und R² gleich oder verschieden,Wasserstoff, C1-5-Alkyl und Allyl X = OH, NH2, und NH-SO2-CF3, wenn Y = OH ist, Y = OH, NH2, NH-S02-CF3 und NH-SO2-CH3, wenn X=OH ist, jedoch X und Y nicht gleichzeitig OH bedeuten, mit R³ = C1-4-Alkyl und Z = Ii oder OH bedeuten und falls Z die Hydroxygruppe bedeutet, der Rest A auch in der tautomeren Grundform vorliegen kann, und deren Säure-Additionssalze mit der Maßgabe, daß X und Y nicht gleichzeitig OH und NH-SO2-CH3 sind.
  2. 2. 2-(3-Formylamino-4-hydroxyphenyl)-ethylamin
  3. 3. N-[4-(2-Aminoethyl)-2-hydroxyphenyl]-harnstoff und dessen Hydrochlorid
  4. 4. N,N-Dipropyl-N-[2-(7-amino-1H-indazol-4-yl) ethyl]-amin und dessen Dihydrochlorid
  5. 5. Verfahren zur Herstellung von Dopamin-Derivaten der Formel I worin A einen substituierten Phenylrest der Struktur darstellt, worin R¹ und R² gleich oder verschieden, Waserstoff, C1-5-Alkyl und Allyl, X = OH, NH2, und NH-S02-CF3, wenn Y = OH ist, Y = OH, NH2, NH-S02-CF3 und NH-SO2-CH3, wenn X=OH ist, jedoch X und Y nicht gleichzeitig OH bedeuten1 mit R3 = 4-Alkyl und Z = H oder OH bedeuten, und deren Säuren-Additionssalzen, dadurch gekennzeichnet, a) daß man ein substituiertes Phenylethylamin der Formel II worin R10 und R11 beide, jedoch nicht gleichzeitig, die Amino- und die Benzyloxygruppe sind, der Hydrierung oder der Etherspaltung unterwirft, wobei Verbindungen der Formel I erhalten werden, in denen X und Y beide, jedoch nicht gleichzeitig, Hydroxy und Amino bedeuten b) daß man ein substituiertes Phenylethylamin der Formel II mit einem Carbonsäurechlorid R3-COC1, Carbonsäureanhydrid (R3-C0)20, wobei R3 niederes Alkyl mit 1-4 C-Atomen bedeutet, Trifluormethansulfonsäureanhydrid oder mit Natrium- oder Kaliumcyanat umsetzt und anschließend die Benzylgruppe abspaltet, wobei Verbindungen der Formel I erhalten werden, in denen X und Y beide, jedoch nicht gleichzeitig, Hydroxy und Acylamido NH-COR3, wobei R3 die oben angegebene Bedeutung hat, Trifluormethylsulfonamido NH-SO2-CF3 bzw. Ureido NH-CO-NH2 bedeuten, c) daß man eine Verbindung der Formel III worin Z die oben angegebene Bedeutung hat, R14 für CH2-NR1R2 (R und R2 haben die oben angegebene Bedeutung), CN oder CH2-NH-COCF3 steht und R13 gleich NO2, NH2, oder OCH3 ist, wobei die Gruppe CH2-R entweder in a- oder ß-Stellung sich befinden kann, c1) falls R13 gleich NO2 ist, zur Aminogruppe reduziert, c2) falls R13 gleich NH2 ist, zur Hydroxygruppe hydrolysiert, oder c3) die Aminogruppe mit einem Carbonsäurechlorid R3COCl, Carbonsäureanhydrid (R³-CO)2O, wobei R3 die oben angegebene Bedeutung hat, oder mit Methansulfosäurechlori umsetzt, wobei Verbindungen der Formel I erhalten werden, in denen X die Bedeutung R3CONH oder CH3SO2NH hat, c4) falls R13 gleich OCH3 ist, einer Etherspaltung unterwirft, wobei Verbindungen der Formel I erhalten werden, bei denen X die Hydroxygruppe bedeutet, und falls R14 die Gruppierung CH2-NH-COCF3 darstellt, R¹ und R² Wasswestoff sind.
  6. 6. Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1-4 als Arzneimittel.
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