DE2654888A1 - Diphenylacetamide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Diphenylacetamide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

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DE2654888A1
DE2654888A1 DE19762654888 DE2654888A DE2654888A1 DE 2654888 A1 DE2654888 A1 DE 2654888A1 DE 19762654888 DE19762654888 DE 19762654888 DE 2654888 A DE2654888 A DE 2654888A DE 2654888 A1 DE2654888 A1 DE 2654888A1
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alkyl groups
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DE19762654888
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Michel Dr Laubie
Jean-Claude Poignant
Georges Remond
Michel Vincent
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Science Union et Cie
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Description

Patentanwälte Dipl.-Ing. H.Wr ickmann, Dipl.-Phys. Dr.K.Fincke
Dipl.-Ing. F. A.Veickmann, Dipl-Chem. B. Huber
8 MÜNCHEN 86, DEN
POSTFACH 860 820
MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 98 39 21/22
HtM/Sm
SCIENCE UNION ET Cie.,
14 rue du VaI d'or, 92150 Suresnes / Frankreich
Diphenylacetamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel.
Die Erfindung betrifft Diphenylacetamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen als Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel bzw. pharmazeutische Präparate.
Sie betrifft insbesondere Diphenylacetamide, die am Amid-Stickstoffatom eine Aminoalkylenkette als Substituenten tragen.
Gegenstand der Erfindung sind insbesondere die Diphenylacetamide der folgenden allgemeinen Formel (I)
709823/1038
COM - CH - CH -
(I)
in der
X1 und X_, die gleichartig oder verschieden sein können, niedrigmolekulare Alkylgruppen, niedrigmolekulare Alkoxygruppen oder niedrigmolekulare Alkylthiogruppen,
X„ und X., die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoff atome oder niedrigmolekulare Alkylgruppen,
A und B, die gleichartig oder verschieden sein können, Halogenatome, niedrigmolekulare Alkylgruppen oder niedrigmolekulare Alkoxygruppen,
η und n1 ganze Zahlen mit Werten von 0 bis 3,
Y und Z, die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, geradkettige oder verzweigte niedrigmolekulare Alkylgruppen oder gemeinsam mit der Gruppe R. eine Alkylenkette mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen,
R. ein Wasserstoffatom, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe,
R1- eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkenylgruppe oder eine niedrigmolekulare Aralkylgruppe oder
R. und Rc gemeinsam eine Alkylenkette mit 4 oder 5 Kettengliedern, in der eine Methylengruppe durch eine Iminogruppe der Formel ^N-R, worin R für ein Wasserstoffatom, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine niedrigmolekulare Acyloxyalkylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkoxyalkylgruppe oder eine niedrigmolekulare Hydroxyalkylgruppe steht, ersetzt sein kann.,
bedeuten.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I) sind die Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel (I,)
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in der
A, B, X^, Y^2> X3' X^/ η und η',die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
R' eine niedrigmolekulare Alkylgruppe,
Z ein Wasserstoffatom, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder gemeinsam mit der Gruppe R. eine Alkylenkette mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen und
R, und R5 niedrigmolekulare Alkylgruppen oder gemeinsam eine
Alkylenkette mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen bedeuten;
die Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel (In)
CO-HH- CH„ CH„ - N
in der
A, B, X1, X2, X3, X., η und n1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
ρ und p', die gleichartig oder verschieden sein können, in der Summe 3 oder 4 ergeben und
R für ein Wasserstoffatom, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine niedrigmolekulare Hydroxyalkylgruppe, eine niedrigmolekulare Acyloxyalkylgruppe oder eine niedrigmolekulare Alkoxyalkylgruppe steht;
und die Verbindungen der allgemeinen Formel (I-,)
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COFH CH0 CH0 N
1R
in der
A, B, X-, X~, Xo, X4, η und η' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und
R4 und Rj- gleichartige oder verschiedene niedrigmolekulare Alkylgruppen bedeuten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in Form der freien Base oder in Form von Additionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise mit therapeutisch verträglichen Säuren vorliegen.
Weiterhin können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweisen, so daß sie in diesem Fall in ihre optischen Isomeren aufgespalten werden können.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind: dl-N-(2-Dimethylaminopropy1)- Df -(2,6,2',6'-tetramethyl-diphenyl)-acetamid und dessen Methansulfonat,
N-/2-(1-Piperidino)-äthyl/-0(-{2,6r2' ,6'-tetramethyl-diphenyl)-acetamid und dessen Methansulfonat,
N-/2- (4-Methyl-piperazin-i -yl) -äthylj-a - (2,6,2 ', 6 ' -tetramethyl-diphenyl)-acetamid und dessen Methansulfonat,
N-/"(4-ß-Hydroxyäthyl-piperazin-1-yl)-äthyl7-<^:-(2,6,21,6'-tetramethyl-diphenyl*) -acetamid und dessen Methansulfonat und
N- (2-Diäthylaminoäthyl) -(X-{2,6,2 ', 6 ' -tetramethyl-diphenyl) acetamid und dessen Methansulfonat.
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/ο
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen interessante pharmakologisciie Eigenschaften. Sie entfalten insbesondere eine antikonvulsive und antiaggressive Wirkung. Sie sind wenig toxisch und besitzen in nichttoxischen Dosierungen nur sehr geringe neurodepressive Wirkungen.
Aufgrund dieser Eigenschaften können sie in der Therapie und insbesondere als antiepileptisches Arzneimittel zur Behandlung des Petit mal (kleiner epileptischer Anfall) verwendet werden.
Hierzu setzt man sie in Form von pharmazeutischen Zubereitungen ein, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) zusammen mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Bindemittel, Trägermaterial und/oder Hilfsstoff enthalten. Weiterhin können die erfindungsgemäßen Arzneimittel oder pharmazeutischen Präparate einen anderen Wirkstoff ähnlicher, synergistischer oder ergänzender Wirkung enthalten, beispielsweise Phenobarbital, Trimethadion oder Phenacety!harnstoff.
Als pharmazeutische Zubereitungen kann man insbesondere jene nennen, die auf parenteralern, bukkalem, sublingualem oder rektalem Wege verabreicht werden können, beispielsweise Tabletten, umhüllte Tabletten, Dragees, Gelkügelchen, trinkbare Suspensionen, Sirupe oder Granulate, in Ampullen, Mehrfachdosenfläschchen, selbstinjizierbaren Injektionsspritzen oder in Kapseln vorliegende injizierbare Lösungen, Sublingualtabletten oder Suppositorien.
Die Dosierung kann innerhalb eines weiten Bereiches in Abhängigkeit von dem Alter und dem Gewicht des Patienten, dem Verabreichungsweg und der therapeutischen Indikation variieren. Die Einzeldosis erstreckt sich insbesondere von 100 bis 500 mg, während man täglich 200 bis 1500 mg verabreichen1 Jcann.
Die verwendeten pharmazeutischen Zubereitungsformen können unter Anwendung von üblichen pharmakotechnisehen Methoden hergestellt werden.
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Zur Herstellung dieser pharmazeutischen Zubereitungen versetzt man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder eines ihrer Salze mit einem oder mehreren inerten Trägermaterialien, wie Talkum, Magnesiumstearat, Lactose, Mannit, Calciumcarbonat, kolloidalem Siliciumdioxid, Titanoxid, um feste Präparate herzustellen, während man Wasser oder eine Salzlösung zur Zubereitung der flüssigen Präparate und Kakaobutter oder Polyäthylenglykolstearate für die Herstellung von Suppositorien einsetzt. Man kann auch Verdünnungsmittel, Emulgiermittel, wie die Produkte der Marken Tween und Span, Bindemittel, wie Methylcellulose, Äthylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Hydroxypropylcellulose, Verdickungsmittel oder Gelbildner, wie ein Polyacrylamid oder Alkalimetallalginate, zugeben.
In Abhängigkeit von dem therapeutischen Zweck und der Verabreichungsform liegt die Wirkstoffkonzentration des verabreichten Präparats zwischen 10 und 90 %.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
(D
CONH- CH-CH-H I I
τ ζ
in der
X- und Χ-,, die gleichartig oder verschieden sein können, niedrigmolekulare Alkylgruppen, niedrigmolekulare Alkoxygruppen oder niedrigmolekulare Alkylthiogruppen,
X2 und X^, die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoff atome oder niedrigmolekulare Alkylgruppen,
A und B, die gleichartig oder verschieden sein können, Halogenatome, niedrigmolekulare Alkylgruppen oder niedrigmolekulare Alkoxygruppen,
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/I
η und η1 ganze Zahlen mit Werten von 0 bis 3,
Y und Z, die gleichartig oder verschieden sein könneif, Wasserstoff atome, geradkettige oder verzweigte niedrigmolekulare Alkylgruppen oder zusammen mit der Gruppe R. eine Alkylenkette mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen,
R4 ein Wasserstoffatom, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkenylgruppe oder eine Benzylgruppe,
R5 eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkenylgruppe oder eine niedrigmolekulare Aralkylgruppe oder
R. und Rj- gemeinsam eine Alkylenkette mit 4 oder 5 Kettengliedern, in der eine Methylengruppe durch eine Iminogruppe der folgenden allgemeinen Formel "^N-R, worin R für ein Wasserstoff atom, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine niedrigmolekulare Acyloxyalkylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkoxyalkylgruppe oder eine niedrigmolekulare Hydroxyalkylgruppe steht, ersetzt sein kann, bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Diarylessigsäure der folgenden allgemeinen Formel (II)
(ID
in der A, B, X1, X-, X., η und n1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder ein funktionelles Derivat dieser Verbindung mit einem Äthylendiamin der folgenden allgemeinen Formel (III)
2Ηϊί - CH - CH - N
Y Z ^R5 (III)
in der Y, Z, R. und R5 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, kondensiert, so daß man ein Diarylacetamid der allgemeinen Formel (I) erhält, das man
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gewünschtenfalls
durch Zugabe einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführen
oder,
wenn das Molekül ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweist, durch Umsetzen mit einer optisch aktiven Säure in das Salz in die optischen Isomeren aufspalten kann oder,
wenn die Gruppe R4 eine Benzylgruppe darstellt, durch Hydrogenolyse oder saure Hydrolyse debenzylieren kann, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhält, in der R. ein Wasserstoffatom bedeutet.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann vorzugsweise wie folgt durchgeführt werden:
1. Die Kondensation der Diarylessigsäure der allgemeinen Formel (I) mit dem Äthylendiamin der Formel III erfolgt in Gegenwart eines die Carboxylgruppe aktivierenden Mittels, beispielsweise in Gegenwart eines Carbodiiraids, von Äthoxyacetylen oder eines Alkylisonitrils.
2. Als funktionelles Derivat der Diarylessigsäure der allgemeinen Formel (II) verwendet man vorzugsweise einen Alkylester, einen Arylester, ein Halogenid, ein symmetrisches oder gemischtes Anhydrid oder ein Azid.
3. Die Kondensation des Äthylendiamins der allgemeinen Formel (III) mit dem funktionellen Derivat der Diarylessigsäure der allgemeinen Formel (II) bewirkt man in Gegenwart oder in Abwesenheit einer Pyridinbase oder eines tertiären Amins, wie beispielsweise eines Trialkylamins oder eines Aryldialkylamins.
4. Die Hydrogenolyse der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen die Gruppe R4 für eine Benzylgruppe steht, erfolgt in Gegenwart eines Katalysators aus der Platingruppe, bei-
? η π κ ? ι /1 η 3 8
spielsweise eines Platin- oder Palladium-Katalysators.
5. Wenn die Substituenten R4 und Rr gemeinsam eine Alkylenkette darstellen, die durch eine Iminogruppe der allgemeinen Formel /N-R unterbrochen ist, in der R ein Wasserstoffatom darstellt, kann die Iminogruppe durch Umsetzen mit einem Halogenhydrin oder einem Halogenepoxid, beispielsweise Epichlorhydrin, und anschließende öffnung des Oxiranringes oder durch Umsetzen mit einem Epoxid, beispielsweise Äthylenoxid oder Propylenoxid, hydroxyalkyliert werden.
6. Wenn die Substituenten R. und R1. gemeinsam eine Alkylenkette darstellen, die durch eine Iminogruppe der allgemeinen Formel y N - R, worin R für ein- niedrigmolekulare Hydroxyalkylgruppe steht, unterbrochen ist, kann man die entsprechende Verbindung mit Hilfe eines funktionellen Derivats einer organischen Säure mit niedrigem Molekulargewicht acylieren oder durch Umsetzen mit einem Alkylierungsmittel, wie einem niedrigmolekularem Alkyl-halogenid oder -sulfat in Gegenwart eines basischen Mittels alkylieren.
Als optisch aktive Säuren, die man zur Aufspaltung der erfindungsgemäßen Verbindungen in die optischen Isomeren einsetzen kann, kann man als Carbonsäuren Benzoylweinsäure oder d-Camphersäure, als Sulfonsäure d-Camphersulfonsäure und als Phosphorsäure Glucose-1-phosphorsäure oder Glucose-1,6-diphosphorsäure verwenden.
Es ist ferner möglich, als Ausgangsmaterial ein Äthylendiamin der allgemeinen Formel(III) einzusetzen, das bereits in die optischen Isomeren aufgespalten ist, so daß direkt die Verbindung der allgemeinen Formel (I) in optisch aktiver Form erhält.
Als Säuren, die man dazu verwenden kann, die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in ihre Salze zu überführen, kann man insbesondere als anorganische Säuren Chlorwasserstoffsäure und Schwefel-
säure und als organische Säuren Essigsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Thiazol-5-carbonsäure, Pyrrolidinon-5-carbonsäure", Weinsäure, Brenztraubensäure, Benzolsulfonsäure oder Embonsäure nennen.
Der hierin verwendete Ausdruck "niedrigmolekulare Alkylgruppe" steht für eine gesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasser stoff gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Gruppen dieser Art sind beispielsweise Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl-, sec.-Butyl-, Neopentyl- und n-Hexyl-Gruppen.
Der Ausdruck "niedrigmolekulare Alkenylgruppe" steht für eine Kohlenwasserstoffgruppe mit einer oder mehreren Doppelbindungen und 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, beispielsweise für Allyl-, Methallyl-, Dimethylallyl-, Isopentenyl-, Butenyl-, Buta-1,4-dienyl- und Triallylmethyl-Gruppen.
Wenn die Gruppen R, und R_ gemeinsam eine Alkylenkette.'darstellen, bilden sie mit dem Stickstoffatom einen stickstoffhaltigen Heterocyclus mit 5 oder 6 Kettengliedern, beispielsweise einen Pyrrolidin- oder Piperidin-Rest. Wenn sie zusätzlich eine Iminogruppe enthalten, können sie einen Pyrazolin- oder Piperazin-Rest bilden. Diese heterocyclischen Gruppen können ihrerseits durch eine oder mehrere niedrigmolekulare Alkylgruppen substituiert sein.
Der Ausdruck "Arylgruppe" steht für einen unsubstituierten Benzylkern oder einen Benzylkern, der durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die Halogenatome, niedrigmolekulare Alkoxygruppen, Trifluormethylgruppen, Alkylthiogruppen, Alkylendioxygruppen, Hydroxygruppen oder niedrigmolekulare Alkylgruppen μπιΐαβ^ und steht beispielsweise für die 3,4-Dimethoxyphenylgruppe, die 2,4-Dichlorphenyl- ' gruppe, die m-Trifluormethylpheny1gruppe, die 3,4,5-Trimethoxyphenylgruppe, die 2,6-Dimethylphenylgruppe oder die 3,5-Dimethoxy-4-hydroxy-pheny!gruppe.
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Die "niedrigmolekulare Aralkylgruppe" ist in ähnlicher Waise definiert. Sie schließt beispielsweise die 3,4-Dimethoxybenzylgruppe, die m-Trifluormethyl-benzylgruppe, die 0(-Methyl-benzylgruppe, die Phenyläthylgruppe, die Phenylpropylgruppe, die ß-Methyl-phenyläthylgruppe, die p-Chlorbenzylgruppe, die Methylendioxy-benzylgruppe und die Benzylgruppe ein.
Unter den Säuren, die man dazu verwenden kann, die Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu verestern, wenn die Gruppen R4 und R1-gemeinsam eine Alkylenkette darstellen, die durch eine Iminogruppe der allgemeinen Formel /N-R, worin R für eine Hydroxyalkylgruppe steht, unterbrochen ist, kann man Essigsäure, Buttersäure, Di-(n-propyl)-essigsäure Benzoesäure, 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure, o-Carbäthoxy-4-hydroxy-3,5-dimethoxy-benzoesäure (ö-Carbäthoxysyringasäure), Nicotinsäure, Stearylglykolsäure, Naphthalinsulf onsäure, Embonsäure oder n-Propyl-thiazol-5-carbonsäure nennen.
Die Diarylessigsäuren der allgemeinen Formel (II) erhält man nach dem Verfahren der FR-PS 2 221 144. Die Äthylendiamine der allgemeinen Formel (III)sind in der Literatur beschriebene Produkte, die man bequem durch Kondensation von N-(ß-Bromäthyl)-phthalimid mit einem geradkettigen oder cyclischen, primären oder sekundären Amin und durch anschließende Hydrazinolyse des gebildeten N-(ß-Aminoäthyl)-phthalimids herstellen kann.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
N-/"(N' -Äthyl-pyrrolidin -2-yl) -methyl/- # - (2,6,2 ' ,6 ' -tetramethyldiphenyl)-acetamid.
Man beschickt einen mit einem mechanischen Rührer ausgerüsteten Dreihalskolben mit 3,8 g i-Äthyl-2-aminomethyl-pyrrolidin und dann mit 4,2 ml Triäthylamin und 25 ml Äther. Man kühlt die Mischung auf etwa 1O0C ab und gibt nach und nach unter Rühren und unter Aufrechterhaltung einer Temperatur des Mediums von 10 bis 150C
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eine Lösung von 8,6 g (2,6,2',6'-Tetramethyl-diphenyl)-acetylchlorid in 25 ml Äther zu. ■
er
Nach beendigter Zugabe läßt man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen und rührt während weiterer 2 Stunden.
Dann nimmt man die während der Reaktion gebildete Suspension mit 100 ml einer 2 n-Natriumhydroxidlösung auf. Nach dem Rühren trennt man die Ätherphase ab und extrahiert die wäßrige Phase zweimal mit Äther. Man vereinigt die Ätherphasen, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat, filtriert sie und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein. In dieser Weise gewinnt man 10,4 g eines trockenen, kristallinen Rückstandes. Das rohe Produkt reinigt man durch Umkristallisation aus Cyclohexan. Das N-/"(N'-Äthylpyrrolidin-2-yl) -methyl/- C^- (2,6,2 ', 6 ' -tetramethyl-diphenyl) -acetamid schmilzt bei 118°C. Es löst sich'in überschüssigem verdünntem Chlorwasserstoff. Durch Eindampfen dieser Lösung erhält man das Hydrochlorid.
Analyse: C25H34 N3O = 378,56
ber. : 2 79 C
,32		 9 H
,05		 7 N
,40
gef.: 79 ,09 9 ,11 7 ,43
Beispiel
dl-N-/2-(Dimethylamine)-propyl/- &?-(2,6 ,2 ' , 6 '-tetramethyl-diphenyl)-acetamid.
Nach der Verfahrensweise von Beispiel 1 erhält man ausgehend von 3,05 g dl-2-Dimethylamino-propylamin nach der Umkristallisation aus Petroläther 6,6 g des reinen Produkts, das bei 1000C schmilzt, Die Ausbeute beträgt somit 70 %.
Das Produkt löst sich in wäßriger Methansulfonsäure und ergibt
>
schließlich das Methansulfonat.
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Analyse: C33H32 N3O = 352,51
3 78 C 9 H 7 N %
ber.: 78 ,37 8 ,15 7 ,95
gef.: ,40 ,90 ,95
Beispiel
N- (2-Diäthy laminoäthyl )-fr-(2f6,2i ,6' -tetramethyl-diphenyl) acetamid.
Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 erhält man ausgehend von 3,48 g Diäthyl-äthylendiamin 9,2 g des rohen Produkts, das bei etwa 1000C schmilzt.
Nach der Umkristallisation aus Pentan isoliert man 8,90 g (Ausbeute = 82 %) N-(2-Diäthylaminoäthyl)-(^-(2,6,2' ,6'.-tetramethyldiphenyl)-acetamid, das bei 1030C schmilzt.
Analyse: C 24H34 N2° = 366'55
C 64 9 H 7 N %
ber.: 78, 25 9 ,35 7 ,64
gef.: 78, ,26 ,63
Das N- (2-Diäthylaminoäthyl )-O'-(2,6,2l,61 -tetramethyl-diphenyl) acetamid löst sich in der stöchiometrischen Menge einer wäßrigen Methansulfonsäurelösung. Durch Eindampfen dieser Lösung zur Trockne erhält man das Methansulfonat.
Beispiel 4
N-/2-(Piperidino-1)-äthyl/- o(-(2,6,2',6'-tetramethyl-diphenyl)-acetamid.
Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 erhält man ausgehend von 2,3 g N-(2-Aminoäthyl)-piperidin 6,6 g eines mikrokristallinen, rohen Produkts. Durch Ümkristallisation aus Petroläther in der Wärme und der Kälte erhält man 3,6 g des reinen Produkts, das
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bei 107°C schmilzt.
Analyse: C 25 H34 N 2° - 378 ,56
C H N %
ber. : 79 ,32 9 ,05 7 ,40
gef. : 79 ,36 9 ,04 7 ,37
Das Produkt löst sich in einer wäßrigen Methansulfonsäurelösung. Durch Eindampfen dieser Lösung erhält man das Methansulfonat.
Beispiel 5
N-/2-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-äthyl/- 0(-(2,6,2',6·-tetramethyldiphenyl)-acetamid.
Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 erhält man ausgehend von 7,45 g CX-(2,6,2',6'-Tetramethyl-diphenyl)-acetylchlorid und 3,7 g N-Methyl-N'-ß-aminoäthyl-piperazin nach der ümkristallisation aus Cyclohexan 3,1 g (Ausbeute =30 %) des reinen Produktes, das bei 1140C schmilzt.
Analyse: C25 H35 N3 O4 = 393,
76 C 8 H N %
ber. : 76 ,29 9 ,96 10, 68
gef. : ,05 ,14 10, 54
Das Produkt löst sich in einer wäßrigen Methansulfonsäurelösung, woraus man das Methansulfonat isolieren kann.
Beispiel 6
N-/4-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin-1-ylj-äthyl-c?f-(2,6 ,2 ' , 6 '-tetramethyl-diphenyl) -acetamid.
Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 erhält man ausgehend von 6,15 g CKr (2,6,2* , 6 ' -Tetramethyl-diphenyl) -acetylchlorid und 3,4 g 4-(ß-Hydroxyäthyl)-1-(ß-aminoäthyl)-piperazin nach der
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ümkristallisation aus Isopropylacetat 4,7 g (Ausbeute = 51,5 %) des reinen Produktes, das bei 138 bis 139°C schmilzt.
Analyse: C :26 H37 N3 .0 C 2 " 423 ,6 9 N
,72 H 9 ,92
ber. : 73 ,55 8, 81 ,72
gef. : 73 8, 61
Das Produkt löst sich in verdünnter Methansulfonsäure. Durch Eindampfen dieser Lösung erhält man das entsprechende Methansulfonat.
Durch Einwirkenlassen von Methyljodid in Gegenwart von Silberoxid auf N-/4-(2-Hydroxyäthyl)~piperazin-1-yl/-äthyl-£X-(2,6,2',6'-tetramethyl-diphenyl) -acetamid erhält N-/!4- (2-Methoxyäthyl) -piperazin-1-yl7-äthyl-CX -(2, 6, 2 ',6'-tetramethyl-diphenyl)-acetamid.
Durch Umsetzen von Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin mit N-/3-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl7-äthyl-£*-(2,6,2 ' ,6 ' tetramethyl-diphenyl)-acetamid erhält man N-/4-(2-Acetoxyäthyl)-piperazin-1-yl/-äthyl-(X-(2,6,2',6'-tetramethyl-diphenyl)-acetamid. In gleicher Weise erhält man ausgehend von Bis(2,4-di-tert.-buty1-6-methyl)-diphenyl-essigsäure, die von O. Akkerman beschrieben wurde (Rev. Trav. Chim. Pays. Bas 86 (1967) 1018) und 4-(ß-Hydroxyäthyl)-1-(ß-aminoäthyl)-piperazin N-/4-(2-Hydroxyäthyl) -piperazin-1-yl/-äthyl- Oi-(2,4,2·,4·-tetratert.-butyl-6,6'-dimethyl-diphenyl)-acetamid.
Beispiel 7
Pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
a) Akute Toxizität
Die mittlere letale Dosis der Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) wurde an Gruppen von jeweils 10 männlichen Mäusen des Stammes CD untersucht, indem diese Verbindungen in wachsenden Dosierungen auf intraperitonealem Wege verabreicht wurden. Die Tiere wurden während 8 Tagen beobachtet, worauf die getöteten Tiere ausgezählt wurden. Die mittlere letale Dosis wurde dann
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graphisch bestimmt.
In Abhängigkeit von den Produkten erstreckt sich die mittlere letale Dosis bei diesem Verabreichungsweg zwischen 100 und 150 mg/kg. Bei subletalen Dosierungen zeigen die Tiere eine Verminderung der Motorik und des Muskeltonus. Bei toxischen Dosierungen sterben die Tiere unter Krämpfen.
b) Schutzwirkung gegen durch Elektroschock verursachte Krämpfe.
Man verursacht bei Gruppen von Mäusen durch einen Elektroschock, der durch einen Strom mit 100 V und 300 Hz während 110 ms zugeführt wird, eine Krampfwirkung. Eine Stunde vor der Untersuchung verabreicht man an sämtliche Gruppen mit Ausnahme einer Gruppe die zu untersuchenden Verbindungen auf intraperitonealem Wege in Form einer Suspension in einer wäßrigem Gummi arabicum-Lösung.
Die Kontrollgruppe wird lediglich mit 0,5 ml der Gummi arabicum-Lösung behandelt.
Die verabreichten Dosierungen erstrecken sich von 12,5 bis 70 mg/ kg, wobei man in Abhängigkeit von den eingesetzten Produkten eine 50 %ige Schutzwirkung bei Dosierungen zwischen 30 und 50 mg/ kg erreicht.
c) Schutzwirkung gegen Krämpfe, die durch Pentamethylentetrazol verursacht sind.
Durch die Injektion von Pentamethyltetrazol verursacht man einen Streckkrampf , dessen Inhibierung ein Maß für die antikonvulsive Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen darstellt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auf intraperitonealem Wege in Dosierungen zwischen 25 und 75 mg/kg verabreicht. Das Pentamethylentetrazol wird 1 Stunde später auf dem gleichen Wege in einer Dosis von 100 mg/kg injiziert. Man beobachtet die Verlängerung
der Latenzzeit und die prozentuale Verminderung der klonischen Krämpfe im Vergleich zu den Kontrolltieren.
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Die Steigerung der Latenzzeit erstreckt sich zwischen 25 und
175 %.
d) Inhibierende Wirkung auf die Aggressivität.
Dieser Test wird an isolierten Mäusen oder isolierten männlichen Ratten durchgeführt, deren vordere Abtragung der Riechhirnstränge (Bulbus olfactorius) nach der von L. Valzelli (Aggressive Behaviour 1969, S. 70 - 76, Excerpta Medica Foundation (Amsterdam)) und von P. Karli, M. Vergnes und F. Didiergeorge (Aggressive
Behaviour 1969, S. 47 - 55) beschriebene Methode abgetragen worden sind.
In Dosierungen von 10 bis 50 mg/kg ergeben die erfindungsgemäßen Verbindungen bei intraperitonealer Verabreichung an die Mäuse
eine Verminderung der Angriffe der Tiere untereinander und damit der Aggressivitätsbewertung von 20 bis 100 %.
Bei Ratten ergeben die auf intraperitonealem Wege in Dosierungen von 25 und 50 mg/kg verabreichten Verbindungen eine Verminderung der Anzahl der aggressiven Tiere von etwa 100 % (Kontrollgruppe) auf etwa 40 %.
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Claims (1)

  1. "■**" 265A888
    Patentansprüche
    1\/ Diarylacetamide der allgemeinen Formel (I) L"'
    (D
    COM - CH - CH - \\" 4 YZ R
    in der
    X1 und X3, die gleichartig oder verschieden sein können, niedrigmolekulare Alkylgruppen, niedrigmolekulare Alkoxygruppen oder niedrigmolekulare Alkylthiogruppen,
    X„ und X,, die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoff atome oder niedrigmolekulare Alkylgruppen,
    A und B, die gleichartig oder verschieden sein können, Halogenatome, niedrigmolekulare"Alkylgruppen oder niedrigmolekulare Alkoxygruppen,
    η und n1 ganze Zahlen mit Werten von 0 bis 3,
    Y und Z, die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoff atome, geradkettige oder verzweigte niedrigmolekulare Alkylgruppen oder gemeinsam mit der Gruppe R^ eine Alkylenkette mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen,
    R. ein Wasserstoffatom, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe,
    Rr eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkenylgruppe oder eine niedrigmolekulare Aralkylgruppe oder
    R. und Rn. gemeinsam eine Alkylenkette mit 4 oder 5 Kettengliedern, in der eine Methylengruppe durch eine Iminogruppe der allgemeinen Formel ^N-R, worin R für ein Wasserstoffatom, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine niedrigmolekulare Acyloxyalkylgruppe, eine niedrigmolekulare Alkoxyalkylgruppe
    709823/1038
    ORIGINAL INSPECTED
    oder eine niedrigmolekulare Hydroxyalkylgruppe steht, ersetzt sein kann, r
    bedeuten.
    2. Verbindungen nach Anspruch 1, der allgemeinen Formel (I)
    CO-IiH- CH -- CH - ΙΓ
    in der
    A, B, X1, X^, X-., X-, η und n1 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und
    R1 eine niedrigmolekulare Alkylgruppe,
    Z ein Wasserstoffatom, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder gemeinsam mit der Gruppe R. eine Alkylenkette mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen und
    R. und R5 niedrigmolekulare Alkylgruppen oder gemeinsam eine Alkylenkette mit 4 oder 5 Kettengliedern bedeuten.
    3. Verbindungen nach Anspruch Λ der allgemeinen Formel (Iß)
    '1B1
    CO - i/H - CH0 CH0-JI" N-R
    2 2 ^
    in der
    A, B, X1, X2, Χ-,Α X4/ η und n1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    ρ und p1, die gleichartig oder verschieden sein können, insge- - - samt einen Wert von 3 oder 4 besitzen,
    709823/1038
    R ein Wasserstoffatom , eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine niedrigmolekulare Hydroxyalkylgruppe, eine niedrigmoAekulare Acyloxyalkylgruppe oder eine niedrigmolekulare Alkoxyalkylgruppe bedeuten.
    4. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (!„)
    COM CH0 CH0 N
    2 c.
    in der
    A, B, X1, X„, X3, X4, η und nf die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und
    R. und R1- gleichartige oder verschiedenartige niedrigmolekulare Alkylgruppen bedeuten.
    5. Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit anorganischen oder organischen Säuren.
    6. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 5 in Form der optisch aktiven Isomeren.
    . dl-N- (2-Dxmethylaminopropyl) - (X- (2,6,2 ' , 6 ' -tetramethyl-diphenyl) acetamid und dessen Methansulfonat.
    . N-/2- (1 - piperidino) -äthyl/-'(X- (2, 6,2 · , 6 ' -tetramethyl-diphenyl) acetamid und dessen Methansulfonat.
    9. N-/2-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-äthyΓ/- 0(-(2,6,2',6·-tetramethyldiphenyl)-acetamid und dessen Methansulfonat.
    0. N-Z"(4-ß-Hydroxyäthyl-piperazin-1 -yl) -äthyl/-^'- (2,6,2', 6' -tetramethyl-diphenyl)-acetamid und dessen Methansulfonat.
    709*2 3/1038
    11. N-(2-Diäthylaminoäthyl)-vY-(2,6,2',6'-tetramethyl-diphenyl) acetamid und dessen Methansulfonat. "
    12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    (D
    in der
    X1 und X3, die gleichartig oder verschieden sein können, niedrigmolekulare Alkylgruppen, niedrigmolekulare Alkoxygruppen oder niedrigmolekulare Alkylthiogruppen,
    X2 und X., die gleichartig oder verschieden sein können, Wasser stoff atome oder niedrigmolekulare Alkylgruppen,
    A und B, die gleichartig oder verschieden sein können, Halogenatome, niedrigmolekulare Alkylgruppen oder niedrigmolekulare Alkoxygruppen,
    η und n1 ganze Zahlen mit Werten von 0 bis 3,
    Y und Z, die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoff atome, geradkettige oder verzweigte niedrigmolekulare Alkylgruppen oder gemeinsam mit der Gruppe R. eine Alkylenkette und
    R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Diarylessigsäure der allgemeinen Formel (II)
    (II)
    709823/1038
    in der A, B, X1, X~/ X^> X4/ η und η1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    oder ein funktionelles Derivat dieser Verbindung mit einem Äthylendiamin der folgenden allgemeinen Formel (III)
    .HIT - CE - CH - IT
    Y Z K5
    (III)
    in der Y, Z, R4 und R1. die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, kondensiert, so daß man ein Diarylacetamid der allgemeinen Formel (I) erhält, das man gewünschtenfalls durch Zugabe einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführen,
    oder,
    wenn das Molekül ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweist, durch überführen in ein Salz mit Hilfe einer optisch aktiven Säure in die optischen Isomeren aufspalten oder,
    wenn die Gruppe R4 eine Benzylgruppe darstellt, durch Hydrogenolyse oder durch saure Hydrolyse debenzylieren kann, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhält, in der R4 für ein Wasserstoffatom steht.
    13. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus mindestens einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 und üblichen, inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Bindemitteln, Tragermaterialien und/oder Hilfsstoffen bestehen.
    709823/1038
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