JP2012072145A - バニロイド受容体サブタイプ1(vr1)受容体を阻害する縮合アザ二環式化合物 - Google Patents
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- CVHZEQDQDMDUHT-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(c(N=C=O)ccc2)c2cn1 Chemical compound Cc1cc(c(N=C=O)ccc2)c2cn1 CVHZEQDQDMDUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Abstract
Description
本発明は、バニロイド受容体活性によって生じるまたは悪化する疾患の治療に有用である式(I)の化合物、式(I)の化合物を含む医薬組成物に関し、これらは、疼痛、膀胱過活動および尿失禁の治療に有用である。
侵害受容器は、化学的、機械的、熱的およびプロトン(pH<6)モダリティーを含む多種多様な侵害刺激によって活性化する一次性知覚求心(CおよびAδ線維)ニューロンである。親油性バニロイド、カプサイシンは、VR1としてクローン化される特異的細胞表面カプサイシン受容体によって一次性知覚線維を活性化する。カプサイシンの皮内投与は、初期の灼熱感すなわち熱い感じ、これに続く長期の無痛を特徴とする。VR1受容体活性化の鎮痛要素は、一次性知覚求心末端のカプサイシン誘発脱感作によって媒介されると考えられている。故に、カプサイシンの長期抗侵害受容効果は、鎮痛薬としてのカプサイシン類似体の臨床使用を促した。さらに、カプサゼピン、カプサイシン受容体拮抗薬は、動物モデルにおいて炎症誘発型痛覚過敏を減弱することができる。VR1受容体は、膀胱を刺激する知覚求心系にも局在する。カプサイシンまたはレジニフェラトキシンは、膀胱への注射により失禁症状を改善することが明らかになった。
VR1受容体は、色々な方法で活性化され得るので、侵害刺激の「多重モード検出体」と呼ばれてきた。この受容体チャネルは、カプサイシンおよび他のバニロイドによって活性化され、故に、リガンド依存性イオンチャネルに分類される。カプサイシンによるVR1受容体活性化は、競合的VR1受容体拮抗薬、カプサゼピンによって阻止することができる。このチャネルは、プロトンによっても活性化することができる。弱酸性条件下(pH6から7)では、この受容体に対するカプサイシンの親和性が増加し、これに対してpH6未満では、このチャネルの直接活性化が発生する。加えて、膜温度が43℃に達すると、このチャネルは開く。このように、熱は、リガンド不在下でこのチャネルを直接ゲートすることができる。カプサイシンの競合的拮抗薬であるカプサイシン類似体、カプサゼピンは、カプサイシン、酸または熱に反応してこのチャネルの活性化を阻止する。
このチャネルは、非特異的カチオン伝導体である。細胞外ナトリウムおよびカルシウムの両方が、このチャネルの細孔を通して侵入し、結果として細胞膜脱分極が生じる。この脱分極は、ニューロンの興奮性を増大させ、これが、作用電位の点火および脊髄への侵害性神経インパルスの伝達を導く。加えて、抹消末端の脱分極は、組織の抹消感作強化を導く炎症性ペプチド、例えばサブスタンスPおよびCGRP(しかし、これらに限定されない)の放出を導くことがある。
最近、二つのグループが、VR1受容体を欠く「ノックアウト」マウスの産生を報告した。これらの動物からの知覚ニューロン(背根神経)の電気生理学的研究の結果、カプサイシン、熱および低下pHを含む侵害刺激によって誘発される応答の顕著な不在が判明した。これらの動物は、行動障害の明白な徴候を一切示さず、野生型マウスと比較して急性非侵害性熱および機械的刺激に対する反応の違いを全く示さなかった。VR1(−/−)マウスも、神経損傷誘導機械的または熱的侵害受容に対する感受性低下を示さなかった。しかし、VR1ノックアウトマウスは、皮内カプサイシンの侵害作用、激しい熱(50から55℃)への暴露に対する感受性が欠如しており、カラゲナンの内皮投与後に温熱性痛覚過敏を発現することができなかった。
本発明の化合物は、新規VR1拮抗薬であり、疼痛、膀胱過活動および尿失禁の治療に有用である。
本発明は、縮合アザ二環式化合物、これらの化合物を使用して哺乳動物におけるVR1受容体を阻害する方法、哺乳動物における疼痛を制御する方法およびこれらの化合物を含む医薬組成物を開示する。より詳細には、本発明は、式(I):
−−−は、不在であるか、単結合であり;
X1は、NおよびCR1から成る群より選択され;
X2は、NおよびCR2からなる群より選択され;
X3は、N、NR3およびCR3から成る群より選択され;
X4は、結合であるか、NおよびCR4からなる群より選択され;
X5は、NおよびCからなる群より選択されるが;但し、
X1、X2、X3およびX4のうちの少なくとも1つがNであることを条件とし;
Z1は、O、NHおよびSからなる群より選択され;
Z2は、結合であるか、NHおよびOからなる群より選択され;
Lは、アルケニレン、アルキレン、アルキニレン、シクロアルキレン、
mおよびnは、各々独立して0から6であり;
RYは、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R1、R3、R5、R6およびR7は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、(CF3)2(HO)C−、−NRAS(O)2RB、−S(O)2ORA、−S(O)2RB、−NZAZB、(NZAZB)アルキル、(NZAZB)カルボニル、(NZAZB)カルボニルアルキルおよび(NZAZB)スルホニルからなる群より、各々、独立して選択され、この場合、ZAおよびZBは、水素、アルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、アリールおよびアリールアルキルからなる群より、各々、独立して選択され;
R2およびR4は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、(CF3)2(HO)C−、−NRAS(O)2RB、−S(O)2ORA、−S(O)2RB、−NZAZB、(NZAZB)アルキル、(NZAZB)アルキルカルボニル、(NZAZB)カルボニル、(NZAZB)カルボニルアルキル、(NZAZB)スルホニル、(NZAZB)C(=NH)−、(NZAZB)C(=NCN)NH−および(NZAZB)C(=NH)NH−からなる群より、各々、独立して選択され;
RAは、水素およびアルキルからなる群より選択され;
RBは、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群より選択され;
R8aは、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R8bは、X5がNもしくはR8bである場合、不在であり、またはR8bは、X5がCである場合、水素、アルコキシ、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群より選択され;ならびに
R9は、水素、アリール、シクロアルキルおよび複素環から成る群より選択される)
の化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグに関する。
本発明の主な実施態様において、式(I)
−−−は、不在であるか、単結合であり;
X1は、NおよびCR1から成る群より選択され;
X2は、NおよびCR2からなる群より選択され;
X3は、N、NR3およびCR3から成る群より選択され;
X4は、結合であるか、NおよびCR4からなる群より選択され;
X5は、NおよびCからなる群より選択されるが;但し、
X1、X2、X3およびX4のうちの少なくとも1つがNであることを条件とし;
Z1は、O、NHおよびSからなる群より選択され;
Z2は、結合であるか、NHおよびOからなる群より選択され;
Lは、アルケニレン、アルキレン、アルキニレン、シクロアルキレン、
mおよびnは、各々独立して0から6であり;
RYは、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R1、R3、R5、R6およびR7は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、(CF3)2(HO)C−、−NRAS(O)2RB、−S(O)2ORA、−S(O)2RB、−NZAZB、(NZAZB)アルキル、(NZAZB)カルボニル、(NZAZB)カルボニルアルキルおよび(NZAZB)スルホニルからなる群より、各々、独立して選択され、この場合、ZAおよびZBは、水素、アルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、アリールおよびアリールアルキルからなる群より、各々、独立して選択され;
R2およびR4は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、(CF3)2(HO)C−、−NRAS(O)2RB、−S(O)2ORA、−S(O)2RB、−NZAZB、(NZAZB)アルキル、(NZAZB)アルキルカルボニル、(NZAZB)カルボニル、(NZAZB)カルボニルアルキル、(NZAZB)スルホニル、(NZAZB)C(=NH)−、(NZAZB)C(=NCN)NH−および(NZAZB)C(=NH)NH−からなる群より、各々、独立して選択され;
RAは、水素およびアルキルからなる群より選択され;
RBは、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群より選択され;
R8aは、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R8bは、X5がNもしくはR8bである場合、不在であり、またはR8bは、X5がCである場合、水素、アルコキシ、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群より選択され;ならびに
R9は、水素、アリール、シクロアルキルおよび複素環から成る群より選択される)
の化合物またはこの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを開示する。
本発明のもう一つの実施態様において、−−−が、単結合であり;X1が、CR1であり;X2が、CR2であり;X3が、Nであり;X4が、CR4であり;およびR1、R2、R4、R5、R6、R7、R8a、R8b、R9、X5、Z1、Z2およびLが、式(I)において定義したとおりである、式(I)の化合物を開示する。
本発明のもう一つの実施態様において、−−−が、単結合であり;X1が、CR1であり;X2が、CR2であり;X3が、Nであり;X4が、CR4であり;X5が、Nであり;R8bが、不在であり;Z1が、Oであり;Z2が、NHであり;Lが、アルキレンであり;R9が、アリールであり;およびR1、R2、R4、R5、R6、R7およびR8aが、式(I)において定義したとおりである、式(I)の化合物を開示する。
本発明のもう一つの実施態様において、−−−が、単結合であり;X1が、CR1であり;X2が、CR2であり;X3が、Nであり;X4が、CR4であり;X5が、Nであり;R1、R6およびR7が、各々、水素であり;R2およびR4が、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシおよび−NZAZBからなる群より独立して選択され;R5が、水素およびハロゲンからなる群より選択され;R8aが、水素であり;R8bが、不在であり;Z1が、Oであり;Z2が、NHであり;Lが、アルキレンであり;R9が、アリールであり、この場合、前記アリールは、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニルおよび−NZCZDからなる群より独立して選択される1、2または3個の置換基で場合により置換されているフェニルであり;ならびにZA、ZB、ZCおよびZDが、水素およびアルキルから成る群より独立して選択される、式(I)の化合物を開示する。
本発明のもう一つの実施態様において、−−−が、単結合であり;X1が、CR1であり;X2が、CR2であり;X3が、Nであり;X4が、CR4であり;X5が、Nであり;R1、R2、R4、R5、R6およびR7が、各々、水素であり;R8bが、不在であり;Z1が、Oであり;Z2が、NHであり;Lが、アルキレンであり;R9が、アリールであり、この場合、前記アリールは、アリールオキシで置換されており;およびR8aが、式(I)において定義したとおりである、式(I)の化合物を開示する。
本発明のもう一つの実施態様において、−−−が、単結合であり;X1が、CR1であり;X2が、CR2であり;X3が、Nであり;X4が、CR4であり;X5が、Nであり;R1、R2、R4、R5、R6、R7およびR8aが、各々、水素であり;R8bが、不在であり;Z1が、Oであり;Z2が、NHであり;Lが、アルキレンであり;R9が、アリールであり、この場合、前記アリールは、アリールオキシで置換されているフェニルであり、ここで、前記アリールオキシは、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニルおよび−NZCZDから成る群より独立して選択される1、2または3個の置換基で場合により置換されているフェノキシであり;ならびにZCおよびZDが、水素およびアルキルから成る群より独立して選択される、式(I)の化合物を開示する。
本発明のもう一つの実施態様において、−−−が、単結合であり;X1が、CR1であり;X2が、CR2であり;X3が、Nであり;X4が、CR4であり;X5が、Nであり;R1、R2、R4、R5、R6、R7およびR8aが、各々、水素であり;R8bが、不在であり;Z1が、Oであり;Z2が、NHであり;Lが、アルキレンであり;およびR9が、アリールであり、この場合、前記アリールは、ナフチルである、式(I)の化合物を開示する。
本発明のもう一つの実施態様において、−−−が、単結合であり;X1が、CR1であり;X2が、CR2であり;X3が、Nであり;X4が、CR4であり;X5が、Nであり;R8bが、不在であり;Z1が、Oであり;Z2が、NHであり;Lが、アルキレンであり;R9が、シクロアルキルであり;R1、R2、R4、R5、R6、R7およびR8aが、式(I)において定義したとおりである、式(I)の化合物を開示する。
本発明のもう一つの実施態様において、−−−が、単結合であり;X1が、CR1であり;X2が、CR2であり;X3が、Nであり;X4が、CR4であり;X5が、Nであり;R1、R6およびR7が、各々、水素であり;R2およびR4が、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシおよび−NZAZBから成る群より独立して選択され;R5が、水素およびハロゲンからなる群より選択され;R8aが、水素であり;R8bが、不在であり;Z1が、Oであり;Z2が、NHであり;Lが、アルキレンであり;R9が、シクロアルキルであり、この場合、前記シクロアルキルは、アダマンタニル、ビシクロ[3.1.1]ヘプタ−ンおよびシクロヘキシルからなる群より選択され、ここでのシクロアルキルは、1または2個のアルキル置換基で場合により置換されており;ならびにZAおよびZBが、水素およびアルキルから成る群より独立して選択される、式(I)の化合物を開示する。
本発明のもう一つの実施態様において、−−−が、単結合であり;X1が、CR1であり;X2が、CR2であり;X3が、Nであり;X4が、CR4であり;X5が、Nであり;R8bが、不在であり;Z1が、Oであり;Z2が、NHであり;Lが、アルキレンであり;R9が、複素環であり;R1、R2、R4、R5、R6、R7およびR8aが、式(I)において定義したとおりである、式(I)の化合物を開示する。
本発明のもう一つの実施態様において、−−−が、単結合であり;X1が、CR1であり;X2が、CR2であり;X3が、Nであり;X4が、CR4であり;X5が、Nであり;R1、R6およびR7が、各々、水素であり;R2およびR4が、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシおよび−NZAZBから成る群より独立して選択され;R5が、水素およびハロゲンからなる群より選択され;R8aが、水素であり;R8bが、不在であり;Z1が、Oであり;Z2が、NHであり;Lが、アルキレンであり;R9が、複素環であり、この場合、前記複素環は、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニルおよび−NZCZDから成る群より独立して選択される1、2または3個の置換基で場合により置換されているピリジニルであり;ならびにZA、ZB、ZCおよびZDが、水素およびアルキルから成る群より独立して選択される、式(I)の化合物を開示する。
本発明のもう一つの実施態様において、−−−が、単結合であり;X1が、CR1であり;X2が、CR2であり;X3が、Nであり;X4が、CR4であり;X5が、Nであり;Z1が、Oであり;Z2が、NHであり;R8bが、不在であり;R9が、水素であり;およびL、R1、R2、R4、R5、R6、R7およびR8aが、式(I)において定義したとおりである、式(I)の化合物を開示する。
本発明のもう1つの実施態様において、−−−が、単結合であり;X1が、CR1であり;X2が、CR2であり;X3が、Nであり;X4が、CR4であり;X5が、Nであり;R1、R2、R4、R5、R6、R7およびR8aが、各々、水素であり;R8bが、不在であり;Z1が、Oであり;Z2が、NHであり;Lが、アルキレンであり;およびR9が、水素である、式(I)の化合物を開示する。
本発明のもう1つの実施態様において、−−−が、単結合であり;X1が、CR1であり;X2が、CR2であり;X3が、Nであり;X4が、CR4であり;X5が、Nであり;R1、R2、R4、R5、R6、R7およびR8aが、各々、水素であり;R8bが、不在であり;Z1が、Oであり;Z2が、NHであり;Lが、アルキレンであり;およびR9が、水素である、式(I)の化合物を開示する。
本発明のもう一つの実施態様において、−−−が、単結合であり;X1が、CR1であり;X2が、CR2であり;X3が、Nであり;X4が、CR4であり;X5が、Nであり;Z1が、Oであり;Z2が、NHであり;Lが、シクロアルキレンであり;R8bが、不在であり;R9が、アリールであり;およびR1、R2、R4、R5、R6、R7およびR8aが、式(I)において定義したとおりである、式(I)の化合物を開示する。
本発明のもう一つの実施態様において、−−−が、単結合であり;X1が、CR1であり;X2が、CR2であり;X3が、Nであり;X4が、CR4であり;X5が、Nであり;R1、R2、R4、R5、R6、R7およびR8aが、各々、水素であり;R8bが、不在であり;Z1が、Oであり;Z2が、NHであり;Lが、シクロアルキレンであり;R9が、アリールであり、この場合、前記アリールは、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニルおよび−NZCZDから成る群より独立して選択される1、2または3個の置換基で場合により置換されているフェニルであり;ならびにZCおよびZDは、水素およびアルキルから成る群より独立して選択される、式(I)の化合物を開示する。
本発明のもう一つの実施態様において、−−−が、単結合であり;X1が、CR1であり;X2が、CR2であり;X3が、Nであり;X4が、CR4であり;X5が、Nであり;Z1が、Oであり;Z2が、結合であり;Lが、シクロアルキレンであり;R8bが、不在であり;R9が、アリールであり;R1、R2、R4、R5、R6、R7およびR8aが、式(I)において定義したとおりである、式(I)の化合物を開示する。
本発明のもう一つの実施態様において、−−−が、単結合であり;X1が、CR1であり;X2が、CR2であり;X3が、Nであり;X4が、CR4であり;X5が、Nであり;R1、R2、R4、R5、R6、R7およびR8aが、各々、水素であり;R8bが、不在であり;Z1が、Oであり;Z2が、結合であり;Lが、シクロアルキレンであり;R9が、アリールであり、この場合、前記アリールは、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニルおよび−NZCZDから成る群より独立して選択される1、2または3個の置換基で場合により置換されているフェニルであり;ならびにZCおよびZDが、水素およびアルキルから成る群より独立して選択される、式(I)の化合物を開示する。
本発明のもう一つの実施態様において、−−−が、単結合であり;X1が、CR1であり;X2が、CR2であり;X3が、Nであり;X4が、CR4であり;X5が、Nであり;Z1が、Oであり;Z2が、NHであり;Lが、−(CH2)mO(CH2)n−であり、この場合、左端は、Z2に結合しており、右端は、R9に結合しており;R8bが、不在であり;R9が、アリールであり;およびm、n、R1、R2、R4、R5、R6、R7およびR8aが、式(I)において定義したとおりである、式(I)の化合物を開示する。
本発明のもう一つの実施態様において、−−−が、単結合であり;X1が、CR1であり;X2が、CR2であり;X3が、Nであり;X4が、CR4であり;X5が、Nであり;R1、R2、R4、R5、R6、R7およびR8aが、各々、水素であり;R8bが、不在であり;Z1が、Oであり;Z2が、NHであり;Lが、−(CH2)mO(CH2)n−であり、この場合、左端は、Z2に結合しており、右端は、R9に結合しており;mが、0から2であり;nが、0から2であり;R9が、アリールであり、この場合、前記アリールは、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニルおよび−NZCZDから成る群より独立して選択される1、2または3個の置換基で場合により置換されているフェニルであり;ならびにZCおよびZDが、水素およびアルキルから成る群より独立して選択される、式(I)の化合物を開示する。
本発明のもう一つの実施態様において、−−−が、単結合であり;X1が、CR1であり;X2が、CR2であり;X3が、Nであり;X4が、CR4であり;X5が、Nであり;Z1が、Oであり;Z2が、NHであり;Lが、N(RY)であり;R8bが、不在であり;R9が、アリールであり;およびRY、R1、R2、R4、R5、R6、R7およびR8aが、式(I)において定義したとおりである、式(I)の化合物を開示する。
本発明のもう一つの実施態様において、−−−が、単結合であり;X1が、CR1であり;X2が、CR2であり;X3が、Nであり;X4が、CR4であり;X5が、Nであり;RY、R1、R2、R4、R5、R6、R7およびR8aが、各々、水素であり;R8bが、不在であり;Z1が、Oであり;Z2が、NHであり;Lが、N(RY)であり;R9が、アリールであり、この場合、前記アリールは、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニルおよび−NZCZDから成る群より独立して選択される1、2または3個の置換基で場合により置換されているフェニルであり;ならびにZCおよびZDが、水素およびアルキルから成る群より独立して選択される、式(I)の化合物を開示する。
本発明のもう一つの実施態様において、−−−が、単結合であり;X1が、CR1であり;X2が、CR2であり;X3が、Nであり;X4が、CR4であり;X5が、Nであり;Z1が、Oであり;Z2が、結合であり;Lが、
本発明のもう一つの実施態様において、−−−が、単結合であり;X1が、CR1であり;X2が、CR2であり;X3が、Nであり;X4が、CR4であり;X5が、Nであり;R1、R5、R6、R7およびR8aが、各々、水素であり;R8bが、不在であり;R2が、水素およびアルキルからなる群より選択され;Z1が、Oであり;Z2が、結合であり;Lが、
本発明のもう一つの実施態様において、−−−が、単結合であり;X1が、CR1であり;X2が、CR2であり;X3が、Nであり;X4が、CR4であり;X5が、Nであり;R1、R2、R4、R5およびR6が、各々、水素であり;R7が、(CF3)2(HO)C−であり;R8bが、不在であり;Z1が、Oであり;Z2が、NHであり;Lが、アルキレンであり;R9が、アリールであり、この場合、前記アリールは、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニルおよび−NZCZDから成る群より独立して選択される1、2または3個の置換基で場合により置換されているフェニルであり;ならびにR8a、ZCおよびZDが、水素およびアルキルから成る群より独立して選択される、式(I)の化合物を開示する。
本発明のもう一つの実施態様において、−−−が、単結合であり;X1が、CR1であり;X2が、CR2であり;X3が、Nであり;X4が、CR4であり;X5が、Nであり;Z1が、Oであり;Z2が、Oであり;Lが、アルキレンであり;R8bが、不在であり;R9が、アリールであり;およびR1、R2、R4、R5、R6、R7およびR8aが、式(I)において定義したとおりである、式(I)の化合物を開示する。
本発明のもう一つの実施態様において、−−−が、単結合であり;X1が、CR1であり;X2が、CR2であり;X3が、Nであり;X4が、CR4であり;X5が、Nであり;R1、R2、R4、R5、R6、R7およびR8aが、各々、水素であり;R8bが、不在であり;Z1が、Oであり;Z2が、Oであり;Lが、アルキレンであり;R9が、アリールであり、この場合、前記アリールは、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニルおよび−NZCZDから成る群より独立して選択される1、2または3個の置換基で場合により置換されているフェニルであり;ならびにZCおよびZDが、水素およびアルキルから成る群より独立して選択される、式(I)の化合物を開示する。
本発明のもう一つの実施態様において、−−−が、単結合であり;X1が、CR1であり;X2が、CR2であり;X3が、Nであり;X4が、CR4であり;X5が、Nであり;R1、R2、R4、R5、R6およびR7が、各々、水素であり;Z1が、Oであり;Z2が、Oであり;Lが、アルキレンであり;R8bが、不在であり;R9が、アリールであり、この場合、前記アリールは、ナフチルであり;およびR8aが、式(I)において定義したとおりである、式(I)の化合物を開示する。
本発明のもう一つの実施態様において、−−−が、単結合であり;X1が、CR1であり;X2が、CR2であり;X3が、Nであり;X4が、CR4であり;X5が、Nであり;R8bが、不在であり;Z1が、Oであり;Z2が、結合であり;Lが、アルキレンであり;R9が、アリールであり;R1、R2、R4、R5、R6、R7およびR8aが、式(I)において定義したとおりである、式(I)の化合物を開示する。
本発明のもう一つの実施態様において、−−−が、単結合であり;X1が、CR1であり;X2が、CR2であり;X3が、Nであり;X4が、CR4であり;X5が、Nであり;R1、R6およびR7が、各々、水素であり;R2およびR4が、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシおよび−NZAZBからなる群より独立して選択され;R5が、水素およびハロゲンからなる群より選択され;R8aが、水素であり;R8bが、不在であり;Z1が、Oであり;Z2が、結合であり;Lが、アルキレンであり;R9が、アリールであり、この場合、前記アリールは、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニルおよび−NZCZDからなる群より独立して選択される1、2または3個の置換基で場合により置換されているフェニルであり;ならびにZA、ZB、ZCおよびZDが、水素およびアルキルから成る群より独立して選択される、式(I)の化合物を開示する。
本発明のもう一つの実施態様において、−−−が、単結合であり;X1が、CR1であり;X2が、CR2であり;X3が、Nであり;X4が、CR4であり;X5が、Cであり;Z1が、Oであり;Z2が、NHであり;Lが、アルキレンであり;R9が、複素環であり;ならびにR1、R2、R4、R5、R6、R7、R8aおよびR8bが、式(I)において定義したとおりである、式(I)の化合物を開示する。
本発明のもう一つの実施態様において、−−−が、単結合であり;X1が、CR1であり;X2が、CR2であり;X3が、Nであり;X4が、CR4であり;X5が、Cであり;R1、R6およびR7が、各々、水素であり;R2およびR4が、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシおよび−NZAZBからなる群より独立して選択され;R5が、水素およびハロゲンからなる群より選択され;R8aおよびR8bが、水素であり;Z1が、Oであり;Z2が、NHであり;Lが、アルキレンであり;R9が、複素環であり、この場合、前記複素環は、イミダゾリル、ピリジニル、ピロリジニルおよびチエニルからなる群より選択され、この場合の複素環は、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、オキソ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニルおよび−NZCZDからなる群より独立して選択される1または2個の置換基で場合により置換されており;ならびにZA、ZB、ZCおよびZDが、水素およびアルキルから成る群より独立して選択される、式(I)の化合物を開示する。
本発明のもう一つの実施態様において、−−−が、単結合であり;X1が、CR1であり;X2が、CR2であり;X3が、Nであり;X4が、CR4であり;X5が、Cであり;Z1が、Oであり;Z2が、NHであり;Lが、−(CH2)mO(CH2)n−であり、この場合、左端は、Z2に結合しており、右端は、R9に結合しており;R9が、水素であり;m、n、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8aおよびR8bが、式(I)において定義したとおりである、式(I)の化合物を開示する。
本発明のもう一つの実施態様において、−−−が、単結合であり;X1が、CR1であり;X2が、CR2であり;X3が、Nであり;X4が、CR4であり;X5が、Cであり;R1、R6およびR7が、各々、水素であり;R2およびR4が、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシおよび−NZAZBからなる群より独立して選択され;R5が、水素およびハロゲンからなる群より選択され;R8aおよびR8bが、水素であり;Z1が、Oであり;Z2が、NHであり;Lが、−(CH2)mO(CH2)n−であり、この場合、左端は、Z2に結合しており、右端は、R9に結合しており;mが、0から4であり;nが、0から4であり;R9が、水素であり;ならびにZAおよびZBが、水素およびアルキルから成る群より独立して選択される、式(I)の化合物を開示する。
本発明のもう一つの実施態様において、−−−が、単結合であり;X1が、CR1であり;X2が、CR2であり;X3が、Nであり;X4が、CR4であり;X5が、Cであり;Z1が、Oであり;Z2が、NHであり;Lが、アルキレンであり;R9が、アリールであり;R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8aおよびR8bが、式(I)において定義したとおりである、式(I)の化合物を開示する。
本発明のもう一つの実施態様において、−−−が、単結合であり;X1が、CR1であり;X2が、CR2であり;X3が、Nであり;X4が、CR4であり;X5が、Cであり;R1、R6、R7、R8aおよびR8bが、各々、水素であり;R2およびR4が、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシおよび−NZAZBからなる群より独立して選択され;R5が、水素およびハロゲンからなる群より選択され;Z1が、Oであり;Z2が、NHであり;Lが、アルキレンであり;R9が、アリールであり、この場合、前記アリールは、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニルおよび−NZCZDからなる群より独立して選択される1、2または3個の置換基で場合により置換されているフェニルであり;ならびにZA、ZB、ZCおよびZDが、水素およびアルキルから成る群より独立して選択される、式(I)の化合物を開示する。
本発明のもう一つの実施態様において、−−−が、単結合であり;X1が、CR1であり;X2が、CR2であり;X3が、Nであり;X4が、CR4であり;X5が、Cであり;R1、R6およびR7が、各々、水素であり;R2およびR4が、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシおよび−NZAZBからなる群より独立して選択され;R5が、水素およびハロゲンからなる群より選択され;R8aが、水素およびアルキルからなる群より選択され;R8bが、アルキルであり;Z1が、Oであり;Z2が、NHであり;Lが、アルキレンであり;R9が、アリールであり、この場合、前記アリールは、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニルおよび−NZCZDからなる群より独立して選択される1、2または3個の置換基で場合により置換されているフェニルであり;ならびにZA、ZB、ZCおよびZDが、水素およびアルキルから成る群より独立して選択される、式(I)の化合物を開示する。
本発明のもう一つの実施態様において、−−−が、単結合であり;X1が、CR1であり;X2が、CR2であり;X3が、Nであり;X4が、CR4であり;X5が、Cであり;R1、R6およびR7が、各々、水素であり;R2およびR4が、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシおよび−NZAZBからなる群より独立して選択され;R5が、水素およびハロゲンからなる群より選択され;R8aが、水素であり;R8bが、アルコキシ、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群より選択され;Z1が、Oであり;Z2が、NHであり;Lが、アルキレンであり;R9が、アリールであり、この場合、前記アリールは、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニルおよび−NZCZDからなる群より独立して選択される1、2または3個の置換基で場合により置換されているフェニルであり;ならびにZA、ZB、ZCおよびZDが、水素およびアルキルから成る群より独立して選択される、式(I)の化合物を開示する。
本発明のもう一つの実施態様において、−−−が、単結合であり;X1が、CR1であり;X2が、CR2であり;X3が、Nであり;X4が、CR4であり;X5が、Cであり;R1、R6、R7およびR7が、各々、水素であり;R2およびR4が、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシおよび−NZAZBからなる群より独立して選択され;R5が、水素およびハロゲンからなる群より選択され;R8aが、水素およびアルキルからなる群より選択され;R8bが、水素、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルおよびヒドロキシからなる群より選択され;Z1が、Oであり;Z2が、Oであり;Lが、アルキレンであり;R9が、水素であり;ならびにZAおよびZBが、水素およびアルキルから成る群より独立して選択される、式(I)の化合物を開示する。
本発明のもう一つの実施態様において、−−−が、単結合であり;X1が、CR1であり;X2が、CR2であり;X3が、Nであり;X4が、Nであり;R1、R2、R5、R6、R7、R8a、R8b、R9、X5、Z1、Z2およびLが、式(I)において定義したとおりである、式(I)の化合物を開示する。
本発明のもう一つの実施態様において、−−−が、単結合であり;X1が、CR1であり;X2が、CR2であり;X3が、Nであり;X4が、Nであり;X5が、Nであり;R8bが、不在であり;Z1が、Oであり;Z2が、NHであり;Lが、アルキレンであり;R9が、アリールであり;R1、R2、R5、R6、R7、R8aおよびR8bが、式(I)において定義したとおりである、式(I)の化合物を開示する。
本発明のもう一つの実施態様において、−−−が、単結合であり;X1が、CR1であり;X2が、CR2であり;X3が、Nであり;X4が、Nであり;X5が、Nであり;R1、R5、R6およびR7が、各々、水素であり;R8bが、不在であり;R2が、アルキルおよびハロゲンからなる群より選択され;Z1が、Oであり;Z2が、NHであり;Lが、アルキレンであり;R9が、アリールであり、この場合、前記アリールは、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニルおよび−NZCZDからなる群より独立して選択される1、2または3個の置換基で場合により置換されているフェニルであり;ならびにR8a、ZCおよびZDが、水素およびアルキルから成る群より独立して選択される、式(I)の化合物を開示する。
本発明のもう一つの実施態様において、−−−が、単結合であり;X1が、CR1であり;X2が、Nであり;X3が、CR3であり;X4が、CR4であり;R1、R3、R5、R6、R7、R8a、R8b、R9、X5、Z1、Z2およびLが、式(I)において定義したとおりである、式(I)の化合物を開示する。
本発明のもう一つの実施態様において、−−−が、単結合であり;X1が、CR1であり;X2が、Nであり;X3が、CR3であり;X4が、CR4であり;X5が、Nであり;R8bが、不在であり;Z1が、Oであり;Z2が、NHであり;Lが、アルキレンであり;R9が、アリールであり;およびR1、R3、R5、R6、R7およびR8aが、式(I)において定義したとおりである、式(I)の化合物を開示する。
本発明のもう一つの実施態様において、−−−が、単結合であり;X1が、CR1であり;X2が、Nであり;X3が、CR3であり;X4が、CR4であり;X5が、Nであり;R1、R3、R4、R5、R6およびR7が、各々、水素であり;R8bが、不在であり;Z1が、Oであり;Z2が、NHであり;Lが、アルキレンであり;R9が、アリールであり、この場合、前記アリールは、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニルおよび−NZCZDからなる群より独立して選択される1、2または3個の置換基で場合により置換されているフェニルであり;ならびにR8a、ZCおよびZDが、水素およびアルキルから成る群より独立して選択される、式(I)の化合物を開示する。
本発明のもう一つの実施態様において、−−−が、不在であり;X1が、CR1であり;X2が、CR2であり;X3が、NR3であり;X4が、結合であり;ならびにR1、R2、R3、R5、R6、R7、R8a、R8b、R9、X5、Z1、Z2およびLが、式(I)において定義したとおりである、式(I)の化合物を開示する。
本発明のもう一つの実施態様において、−−−が、不在であり;X1が、CR1であり;X2が、CR2であり;X3が、NR3であり;X4が、結合であり;X5が、Nであり;R8bが、不在であり;Z1が、Oであり;Z2が、NHであり;Lが、アルキレンであり;R9が、アリールであり;ならびにR1、R2、R3、R5、R6、R7およびR8aが、式(I)において定義したとおりである、式(I)の化合物を開示する。
本発明のもう一つの実施態様において、−−−が、不在であり;X1が、CR1であり;X2が、CR2であり;X3が、Nであり;X4が、結合であり;X5が、Nであり;R1、R2、R5、R6およびR7が、各々、水素であり;R8bが、不在であり;Z1が、Oであり;Z2が、NHであり;Lが、アルキレンであり;R9が、アリールであり、この場合、前記アリールは、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニルおよび−NZCZDからなる群より独立して選択される1、2または3個の置換基で場合により置換されているフェニルであり;R8a、ZCおよびZDが、水素およびアルキルから成る群より独立して選択され;ならびにR3が、水素およびアルコキシカルボニルからなる群より選択される、式(I)の化合物を開示する。
本発明のもう一つの実施態様において、−−−が、不在であり;X1が、CR1であり;X2が、CR2であり;X3が、NR3であり;X4が、結合であり;X5が、Nであり;R1およびR2が、各々独立して、アルキルであり;R5、R6およびR7が、各々、水素であり;R8bが、不在であり;Z1が、Oであり;Z2が、NHであり;Lが、アルキレンであり;R9が、アリールであり、この場合、前記アリールは、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニルおよび−NZCZDからなる群より独立して選択される1、2または3個の置換基で場合により置換されているフェニルであり;R8a、ZCおよびZDが、水素およびアルキルから成る群より独立して選択され;ならびにR3が、水素およびアルコキシカルボニルからなる群より選択される、式(I)の化合物を開示する。
本発明のもう一つの実施態様において、−−−が、不在であり;X1が、CR1であり;X2が、CR2であり;X3が、NR3であり;X4が、結合であり;X5が、Nであり;R8bが、不在であり;Z1が、Oであり;Z2が、Oであり;Lが、アルキレンであり;R9が、アリールであり;ならびにR1、R2、R3、R5、R6、R7、R8aおよびR9が、式(I)において定義したとおりである、式(I)の化合物を開示する。
本発明のもう一つの実施態様において、−−−が、不在であり;X1が、CR1であり;X2が、CR2であり;X3が、NR3であり;X4が、結合であり;X5が、Nであり;R8a、R1、R2、R5、R6およびR7が、各々、水素であり;R8bが、不在であり;Z1が、Oであり;Z2が、Oであり;Lが、アルキレンであり;R9が、アリールであり、この場合、前記アリールは、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニルおよび−NZCZDからなる群より独立して選択される1、2または3個の置換基で場合により置換されているフェニルであり;R8a、ZCおよびZDが、水素およびアルキルから成る群より独立して選択され;ならびにR3が、水素およびアルコキシカルボニルからなる群より選択される、式(I)の化合物を開示する。
本発明のもう一つの実施態様において、−−−が、不在であり;X1が、CR1であり;X2が、Nであり;X3が、NR3であり;X4が、結合であり;ならびにR1、R3、R5、R6、R7、R8a、R8b、R9、Z1、Z2およびLが、式(I)において定義したとおりである、式(I)の化合物を開示する。
本発明のもう一つの実施態様において、−−−が、不在であり;X1が、CR1であり;X2が、Nであり;X3が、NR3であり;X4が、結合であり;X5が、Nであり;R8bが、不在であり;Z1が、Oであり;Z2が、NHであり;Lが、アルキレンであり;R9が、アリールであり;ならびにR1、R3、R5、R6、R7およびR8aが、式(I)において定義したとおりである、式(I)の化合物を開示する。
本発明のもう一つの実施態様において、−−−が、不在であり;X1が、CR1であり;X2が、Nであり;X3が、NR3であり;X4が、結合であり;X5が、Nであり;R1、R5、R6およびR7が、各々、水素であり;R8bが、不在であり;Z1が、Oであり;Z2が、NHであり;Lが、アルキレンであり;R9が、アリールであり、この場合、前記アリールは、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニルおよび−NZCZDからなる群より独立して選択される1、2または3個の置換基で場合により置換されているフェニルであり;ならびにR8a、ZCおよびZDが、水素およびアルキルから成る群より独立して選択される、式(I)の化合物を開示する。
本発明のもう一つの実施態様において、−−−が、不在であり;X1が、CR1であり;X2が、Nであり;X3が、NR3であり;X4が、結合であり;X5が、Nであり;R8a、R1、R5、R6およびR7が、各々、水素であり;R8bが、不在であり; Z1が、Oであり;Z2が、NHであり;Lが、アルキレンであり、この場合のアルキレンは、−CH2−であり;R9が、アリールであり、この場合、前記アリールは、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル、トリフルオロメチルおよび−Clから成る群より独立して選択される2個の置換基で場合により置換されているフェニルであり;ならびにR3が、水素およびアルコキシカルボニルからなる群より選択される、式(I)の化合物を開示する。
本発明のもう一つの実施態様において、−−−が、不在であり;X1が、CR1であり;X2が、Nであり;X3が、NR3であり;X4が、結合であり;X5が、Nであり;R8a、R1、R5、R6およびR7が、各々、水素であり;R8bが、不在であり;Z1が、Oであり;Z2が、NHであり;Lが、アルキレンであり、この場合のアルキレンは、−CH2−であり;R9が、アリールであり、この場合、前記アリールは、4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニルであり;およびR3が、水素およびアルコキシカルボニルからなる群より選択される、式(I)の化合物を開示する。
本発明のもう一つの実施態様において、−−−が、不在であり;X1が、CR1であり;X2が、Nであり;X3が、NR3であり;X4が、結合であり;X5が、Nであり;R8a、R1、R5、R6およびR7が、各々、水素であり;R8bが、不在であり;Z1が、Oであり;Z2が、NHであり;Lが、アルキレンであり、この場合のアルキレンは、−CH2−であり;R9が、アリールであり、この場合、前記アリールは、4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−2−クロロフェニルであり;およびR3が、水素およびアルコキシカルボニルからなる群より選択される、式(I)の化合物を開示する。
本発明のもう一つの実施態様において、−−−が、不在であり;X1が、CR1であり;X2が、Nであり;X3が、NR3であり;X4が、結合であり;X5が、Nであり;R1、R6およびR7が、各々、水素であり;R5が、アルキルであり、この場合、好ましいアルキルは、メチルまたはエチルであり;R8bが、不在であり;Z1が、Oであり;Z2が、NHであり;Lが、アルキレンであり;R9が、アリールであり、この場合、前記アリールは、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニルおよび−NZCZDからなる群より独立して選択される1、2または3個の置換基で場合により置換されているフェニルであり;ZCおよびZDが、水素およびアルキルから成る群より独立して選択され;ならびにR8aおよびR3が、式(I)において定義したとおりである、式(I)の化合物を開示する。
本発明のもう一つの実施態様において、−−−が、不在であり;X1が、CR1であり;X2が、Nであり;X3が、NR3であり;X4が、結合であり;X5が、Nであり;R8a、R1、R6およびR7が、各々、水素であり;R5が、アルキルであり、この場合、好ましいアルキルは、メチルまたはエチルであり;R8bが、不在であり;Z1が、Oであり;Z2が、NHであり;Lが、アルキレンであり;R9が、アリールであり、この場合、前記アリールは、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニルおよび−NZCZDからなる群より独立して選択される1、2または3個の置換基で場合により置換されているフェニルであり;ZCおよびZDが、水素およびアルキルから成る群より独立して選択され;ならびにR3が、水素およびアルコキシカルボニルからなる群より選択される、式(I)の化合物を開示する。
本発明のもう一つの実施態様において、−−−が、不在であり;X1が、CR1であり;X2が、Nであり;X3が、NR3であり;X4が、結合であり;X5が、Nであり;R1、R5、R6およびR7が、各々、水素であり;R8bが、不在であり;Z1が、Oであり;Z2が、NHであり;Lが、アルキレンであり;R9が、アリールであり、この場合、前記アリールは、ナフチルおよびフェニルからなる群より選択され;ならびにR8aおよびR3が、式(I)において定義したとおりである、式(I)の化合物を開示する。
本発明のもう一つの実施態様において、−−−が、不在であり;X1が、CR1であり;X2が、Nであり;X3が、NR3であり;X4が、結合であり;X5が、Nであり;R8a、R1、R5、R6およびR7が、各々、水素であり;R8bが、不在であり;Z1が、Oであり;Z2が、NHであり;Lが、アルキレンであり;R9が、アリールであり、この場合、前記アリールは、ナフチルおよびフェニルからなる群より選択され;ならびにR3が、水素およびアルコキシカルボニルからなる群より選択される、式(I)の化合物を開示する。
本発明のもう一つの実施態様において、−−−が、不在であり;X1が、CR1であり;X2が、Nであり;X3が、NR3であり;X4が、結合であり;X5が、Nであり;R1、R5、R6およびR7が、各々、水素であり;R8bが、不在であり;Z1が、Oであり;Z2が、NHであり;Lが、アルキレンであり;R9が、複素環であり、この場合、前記複素環は、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニルおよび−NZCZDで置換されているピリジニルであり;ならびにZC、ZD、R8aおよびR3が、式(I)において定義したとおりである、式(I)の化合物を開示する。
本発明のもう一つの実施態様において、−−−が、不在であり;X1が、CR1であり;X2が、Nであり;X3が、NR3であり;X4が、結合であり;X5が、Nであり;X5が、Nであり;R8a、R1、R5、R6およびR7が、各々、水素であり;R8bが、不在であり;Z1が、Oであり;Z2が、NHであり;Lが、アルキレンであり;R9が、複素環であり、この場合、前記複素環は、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニルおよび−NZCZDで置換されているピリジニルであり;ZCおよびZDが、水素およびアルキルから成る群より独立して選択され;ならびにR3が、水素およびアルコキシカルボニルからなる群より選択される、式(I)の化合物を開示する。
本発明のもう一つの実施態様において、−−−が、不在であり;X1が、CR1であり;X2が、Nであり;X3が、NR3であり;X4が、結合であり;X5が、Nであり;R8bが、不在であり;Z1が、Oであり;Z2が、NHであり;Lが、
本発明のもう一つの実施態様において、−−−が、不在であり;X1が、CR1であり;X2が、Nであり;X3が、NR3であり;X4が、結合であり;X5が、Nであり;R1、R5、R6およびR7が、各々、水素であり;R8bが、不在であり;Z1が、Oであり;Z2が、NHであり;Lが、
本発明のもう一つの実施態様において、−−−が、不在であり;X1が、CR1であり;X2が、Nであり;X3が、NR3であり;X4が、結合であり;X5が、Nであり;R8a、R1、R5、R6およびR7が、各々、水素であり;R8bが、不在であり;Z1が、Oであり;Z2が、NHであり;Lが、
本発明のもう一つの実施態様は、式(I)の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量を含む医薬組成物に関する。
本発明のもう一つの実施態様は、式(I)の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、こうした治療が必要な宿主哺乳動物においてバニロイド受容体サブタイプ1(VR1)受容体を阻害することにより改善される疾患を治療する方法に関する。
本発明のもう一つの実施態様は、式(I)の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、こうした治療が必要な宿主哺乳動物において疼痛を制御する方法に関する。
本発明のもう一つの実施態様は、式(I)の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、こうした治療が必要な宿主哺乳動物において尿失禁を治療する方法に関する。
本発明もう一つの実施態様は、式(I)の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、こうした治療が必要な宿主哺乳動物において膀胱過活動を治療する方法に関する。
本発明のもう一つの実施態様は、式(I)の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、こうした治療が必要な宿主哺乳動物において炎症性温熱性痛覚過敏を治療する方法に関する。
用語の定義
本明細書および添付の特許請求の範囲を通して用いる以下の用語は、以下の意味を有する:
ここで用いる用語「アルケニル」は、炭素原子を2から10個含有しおよび2個水素の除去により形成される炭素−炭素二重結合を少なくとも1つ含有する直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。アルケニルの代表例には、エテニル、2−プロペニル、2−メチル−2−プロペニル、3−ブテニル、4−ペンテニル、5−ヘキセニル、2−ヘプテニル、2−メチル−1−ヘプテニルおよび3−デセニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書および添付の特許請求の範囲を通して用いる以下の用語は、以下の意味を有する:
ここで用いる用語「アルケニル」は、炭素原子を2から10個含有しおよび2個水素の除去により形成される炭素−炭素二重結合を少なくとも1つ含有する直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。アルケニルの代表例には、エテニル、2−プロペニル、2−メチル−2−プロペニル、3−ブテニル、4−ペンテニル、5−ヘキセニル、2−ヘプテニル、2−メチル−1−ヘプテニルおよび3−デセニルが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アルケニレン」は、二重結合を少なくとも1つ含有する炭素原子数2から10の直鎖または分枝鎖炭化水素から誘導される二価の基を意味する。アルケニレンの代表例には、−CH=CH−、−CH=CH2CH2−、および−CH=C(CH3)CH2−が挙げられるが、これらに限定されない。
ここで用いる用語「アルコキシ」は、酸素原子によりこの親分子部分に結合している、本明細書で定義するアルキル基を意味する。アルコキシの代表例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2−プロポキシ、ブトキシ、t−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。
ここで用いる用語「アルコキシアルコキシ」は、本明細書で定義するアルコキシ基によりこの親分子部分に結合している、本明細書で定義するアルコキシ基を意味する。アルコキシアルコキシの代表例には、メトキシメトキシ、エトキシメトキシおよび2−エトキシエトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
ここで用いる用語「アルコキシアルキル」は、本明細書で定義するアルキル基によりこの親分子部分に結合している、本明細書で定義するアルコキシ基を意味する。アルコキシアルキルの代表例には、t−ブトキシメチル、2−エトキシエチル、2−メトキシエチルおよびメトキシメチルが挙げられるが、これらに限定されない。
ここで用いる用語「アルコキシカルボニル」は、本明細書で定義するカルボニル基によりこの親分子部分に結合している、本明細書で定義するアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニルの代表例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびt−ブトキシカルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。
ここで用いる用語「アルコキシカルボニルアルキル」は、本明細書で定義するアルキル基によりこの親分子部分に結合している、本明細書で定義するアルコキシカルボニル基を意味する。アルコキシカルボニルアルキルの代表例には、3−メトキシカルボニルプロピル、4−エトキシカルボニルブチルおよび2−t−ブトキシカルボニルエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
ここで用いる用語「アルキル」は、炭素原子を1から10個含有する直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。アルキルの代表例には、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、s−ブチル、イソ−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、3−メチルヘキシル、2,2−ジメチルペンチル、2,3−ジメチルペンチル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニルおよびn−デシルが挙げられるが、これらに限定されない。
ここで用いる用語「アルキルカルボニル」は、本明細書で定義するカルボニル基によりこの親分子部分に結合している、本明細書で定義するアルキル基を意味する。アルキルカルボニルの代表例には、アセチル、1−オキソプロピル、2,2−ジメチル−1−オキソプロピル、1−オキソブチルおよび1−オキソペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。
ここで用いる用語「アルキルカルボニルアルキル」は、本明細書で定義するアルキル基によりこの親分子部分に結合している、本明細書で定義するアルキルカルボニル基を意味する。アルキルカルボニルアルキルの代表例には、2−オキソプロピル、3,3−ジメチル−2−オキソプロピル、3−オキソブチルおよび3−オキソペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。
ここで用いる用語「アルキルカルボニルオキシ」は、酸素原子によりこの親分子部分に結合している、本明細書で定義するアルキルカルボニル基を意味する。アルキルカルボニルオキシの代表例には、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシおよびt−ブチルカルボニルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アルキレン」は、炭素原子数1から10の直鎖または分枝鎖炭化水素から誘導される二価の基を意味する。アルキレンの代表例には、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH(CH3)CH2−、および−(CH2)pCH(RZ)(CH2)q−(これらの式中、pおよびqは、独立して、0から4であり、RZは、アリール、シクロアルキルおよびヒドロキシからなる群より選択される。好ましいアリール基は、フェニルである)が挙げられるが、これらに限定されない。
ここで用いる用語「アルキルスルホニル」は、本明細書で定義するスルホニル基によりこの親分子部分に結合している、本明細書で定義するアルキル基を意味する。アルキルスルホニルの代表例には、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルが挙げられるが、これらに限定されない。
ここで用いる用語「アルキルチオ」は、硫黄原子によりこの親分子部分に結合している、本明細書で定義するアルキル基を意味する。アルキルチオの代表例には、メチルスルファニル、エチルスルファニル、t−ブチルスルファニルおよびヘキシルスルファニルが挙げられるが、これらに限定されない。
ここで用いる用語「アルキニル」は、炭素原子を2から10個および炭素−炭素三重結合を少なくとも1つ含有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。アルキニルの代表例には、アセチレニル、1−プロピニル、2−プロピニル、3−ブチニル、2−ペンチニルおよび1−ブチニルが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アルキニレン」は、三重結合を少なくとも1つ含有する炭素原子数2から10の直鎖または分枝鎖炭化水素から誘導される二価の基を意味する。アルキニレンの代表例には、−C≡C−、−CH2C≡C−、−CH(CH3)CH2C≡C−、−C≡CCH2−、および−C≡CCH(CH3)CH2−が挙げられるが、これらに限定されない。
ここで用いる用語「アリール」は、フェニル基または二環式もしくは三環式縮合環構造(この場合、前記環構造のうちの1つまたはそれ以上が、フェニルである)を意味する。二環式縮合環構造は、本明細書で定義するシクロアルキル基または別のフェニル基に縮合しているフェニル基によって例示される。三環式縮合環構造は、本明細書で定義するシクロアルキル基または別のフェニル基に縮合している二環式縮合環構造によって例示される。アリールの代表例には、アントラセニル、アズレニル、フルオレニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニルおよびテトラヒドロナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明のアリール基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、−NZCZD、(NZCZD)アルキル、(NZCZD)カルボニル、(NZCZD)カルボニルアルキル、(NZCZD)スルホニル、−NRAS(O)2RB、−S(O)2ORAおよび−S(O)2RA(これらの式中、RAおよびRBは、本明細書で定義するとおりである)から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい。本発明のアリール基は、本明細書で定義する、追加のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールチオ、複素環、複素環アルキル、複素環オキシまたは複素環チオ基のうちのいずれか1個でさらに置換されていてもよく、この場合の追加のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールチオ、複素環、複素環アルキル、複素環オキシおよび複素環チオ基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、−NZCZD、(NZCZD)アルキル、(NZCZD)カルボニル、(NZCZD)カルボニルアルキル、(NZCZD)スルホニル、−NRAS(O)2RB、−S(O)2ORAおよび−S(O)2RA(これらの式中、RAおよびRBは、本明細書で定義するとおりである)から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい。代表例には、4−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−2−(トリフルオロメチルフェニル)、4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−2−クロロフェニル、4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−3−クロロフェニル、4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)フェニル、4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル、4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル、4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)フルオロフェニル、3−クロロ−4−アゼパン−1−イルフェニル、2−クロロ−4−アゼパン−1−イルフェニル、3,5−ジフルオロ−4−アゼパン−1−イルフェニル、4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−3,5−ジフルオロフェニル、4−ブロモフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、2,3−ジクロロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、3,5−ジクロロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、4−ブロモ−2−フルオロフェニル、4−クロロ−2−フルオロフェニル、4−(t−ブチル)フェニル)、4−シアノフェニル、4−エチルフェニル、3−フルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、4−ブロモ−3−フルオロフェニル、2,3−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル、3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル、3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル、3−(トリフルオロメチル)フェニル、4−(トリフルオロメチル)フェニル、4−(トリフルオロメトキシ)フェニル、3−(トリフルオロメトキシ)フェニル、4−[(トリフルオロメチル)チオ]フェニル、4−アゼパン−1−イル−3−(トリフルオロメチル)フェニル、4−アゼパン−1−イル−2−(トリフルオロメチル)フェニル、3−メチルフェニル、3,4−ジメチルフェニル、2,4−ジメチルフェニル、4−イソプロピルフェニル、4−メチルフェニル、4−ブロモ−3−メチルフェニル、4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、4−(1−ピロリジニル)フェニル、4−(1−アゼパニル)フェニル、3−フルオロ−4−(1−ピロリジニル)フェニル、3−フルオロ−4−(1−アゼパニル)フェニル、4−(1−アゾカニル)フェニル、4−(1−ピペリジニル)フェニル、3−フルオロ−4−(1−ピペリジニル)フェニル、4−(2−ピリジニル)フェニル、1,1’−ビフェニル、3−フルオロ−4−(4−メチル−1−ピペリジニル)フェニル、4−(4−メチル−1−ピペリジニル)フェニル、4−(4−モルホリニル)フェニル、4−(2,6−ジメチル−4−モルホリニル)フェニル、4−(4−チオモルホリニル)フェニル、3,5−ジフルオロ−4−(4−モルホリニル)フェニル、3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルおよび2,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルが挙げられるが、これらに限定されない。
ここで用いる用語「アリールアルキル」は、本明細書で定義するアルキル基によりこの親分子部分に結合している、本明細書で定義するアリール基を意味する。アリールアルキル基の代表例には、ベンジル、2−フェニルエチル、3−フェニルプロピルおよび2−ナフチル−2−イルエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
ここで用いる用語「アリールオキシ」は、酸素原子によりこの親分子部分に結合している、本明細書で定義するアリール基を意味する。アリールオキシの代表例には、フェノキシ、ナフチルオキシ、3−ブロモフェノキシ、4−クロロフェノキシ、4−メチルフェノキシおよび3,5−ジメトキシフェノキシが挙げられるが、これらに限定されない。
ここで用いる用語「アリールチオ」は、硫黄原子によりこの親分子部分に結合している、本明細書で定義するアリール基を意味する。アルキルチオの代表例には、フェニルスルファニル、ナフト−2−イルスルファニルおよび5−フェニルヘキシルスルファニルが挙げられるが、これらに限定されない。
ここで用いる用語「カルボニル」は、−C(O)−基を意味する。
ここで用いる用語「カルボキシ」は、−CO2H基を意味する。
ここで用いる用語「カルボキシアルキル」は、本明細書で定義するアルキル基によりこの親分子部分に結合している、本明細書で定義するカルボキシ基を意味する。カルボキシアルキルの代表例には、カルボキシメチル、2−カルボキシエチルおよび3−カルボキシプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
ここで用いる用語「シアノ」は、−CN基を意味する。
ここで用いる用語「シアノアルキル」は、本明細書で定義するアルキル基によりこの親分子部分に結合している、本明細書で定義するシアノ基を意味する。シアノアルキルの代表例には、シアノメチル、2−シアノエチルおよび3−シアノプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
ここで用いる用語「シクロアルキル」は、単環式、二環式または三環式環構造を意味する。単環式環構造は、炭素原子を3から8個含有する飽和環状炭化水素基によって例示される。単環式環構造の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。二環式環構造は、単環式の環の2個の非隣接炭素原子が、1から3個の間の追加の炭素原子のアルキレン架橋によって連結されている、架橋単環式環構造により例示される。二環式環構造の代表例には、ビシクロ[3.1.1]ヘプタ−ン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−ン、ビシクロ[2.2.2]オクタ−ン、ビシクロ[3.2.2]ノナン、ビシクロ[3.3.1]ノナンおよびビシクロ[4.2.1]ノナンが挙げられるが、これらに限定されない。三環式環構造は、二環式の環の2個の非隣接炭素原子が、結合または1から3個の間の炭素原子のアルキレン架橋によって連結されている、二環式環構造により例示される。三環式環構造の代表例には、トリシクロ[3.3.1.03,7]ノナンおよびトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン(アダマンチル)が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明のシクロアルキル基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、−NZCZD、(NZCZD)アルキル、(NZCZD)カルボニル、(NZCZD)カルボニルアルキル、(NZCZD)スルホニル、−NRAS(O)2RB、−S(O)2ORA、および−S(O)2RA(これらの式中、RAおよびRBは、本明細書で定義するとおりである)から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい。代表例には、6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプチル、6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−イル、4−t−ブチルシクロヘキシルおよび4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
ここで用いる用語「シクロアルキルアルキル」は、本明細書で定義するアルキル基によりこの親分子部分に結合している、本明細書で定義するシクロアルキル基を意味する。シクロアルキルアルキルの代表例には、シクロプロピルメチル、2−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよび4−シクロヘプチルブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
ここで用いる用語「シクロアルキレン」は、本明細書で定義するシクロアルキル基から誘導される二価の基を意味する。シクロアルキレンの代表例には、
本明細書で用いる用語「エチレンジオキシ」は、−O(CH2)2O−基を意味し、この場合、エチレンジオキシ基の酸素原子は、1個の炭素原子によりこの親分子部分に結合して5員環を形成するか、エチレンジオキシ基の酸素原子は、2個の隣接炭素原子によりこの親分子部分に結合して6員環を形成する。
ここで用いる用語「ホルミル」は、−C(O)H基を意味する。
ここで用いる用語「ホルミルアルキル」は、本明細書で定義するアルキル基によりこの親分子部分に結合している、本明細書で定義するホルミル基を意味する。ホルミルアルキルの代表例には、ホルミルメチルおよび2−ホルミルエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
ここで用いる用語「ハロ」または「ハロゲン」は、−Cl、−Br、−Iまたは−Fを意味する。
ここで用いる用語「ハロアルコキシ」は、本明細書で定義するアルコキシ基によりこの親分子部分に結合している、少なくとも1個の、本明細書で定義するハロゲンを意味する。ハロアルコキシの代表例には、クロロメトキシ、2−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、2−クロロ−3−フルオロペンチルオキシおよびペンタフルオロエトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
ここで用いる用語「ハロアルキル」は、本明細書で定義するアルキル基によりこの親分子部分に結合している、少なくとも1個の、本明細書で定義するハロゲンを意味する。ハロアルキルの代表例には、クロロメチル、2−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび2−クロロ−3−フルオロペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。
ここで用いる用語「ハロアルキルチオ」は、本明細書で定義するアルキルチオ基によりこの親分子部分に結合している、少なくとも1個の、本明細書で定義するハロゲンを意味する。ハロアルキルチオの代表例には、トリフルオロメチルチオが挙げられるが、これに限定されない。
ここで用いる用語「複素環」または「複素環式(の)」は、単環式、二環式または三環式環構造を意味する。単環式環構造は、酸素、窒素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を含有するあらゆる3もしくは4員環、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を1、2もしくは3個含有する5、6もしくは7員環によって例示される。この5員環は、二重結合を0から2個有し、6および7員環は、二重結合を0から3個有する。単環式環構造の代表例には、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、1,3−ジオキソラニル、ジオキサニル、ジチアニル、フリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラジニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チエニル、チオモルホリニル、1,1−ジオキシドチオモルホリニル(チオモルホリンスルホン)、チオピラニル、トリアジニル、トリアゾリルおよびトリチアニルが挙げられるが、これらに限定されない。二環式環構造は、本明細書で定義するアリール基、本明細書で定義するシクロアルキル基または他の単環式環構造に縮合している上記いずれかの単環式環構造によって例示される。加えて、二環式環構造は、単環式環構造の2個の隣接する炭素原子がアルキレン基により連結されている、架橋単環式環構造によって例示される。二環式環構造の代表例には、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクチル、ベンズイミダゾリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリル、2,3−ジヒドロインドリル、インドリジニル、ナフチリジニル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、フタラジニル、ピラノピリジニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニルおよびチオピラノピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。三環式環構造は、本明細書で定義するアリール基、本明細書で定義するシクロアルキル基、または単環式環構造に縮合している上記いずれかの二環式環構造によって例示される。三環式環構造の代表例には、アクリジニル、カルバゾリル、カルボリニル、ジベンゾ[b,d]フラニル、ジベンゾ[b,d]チエニル、ナフト[2,3−b]フラン、ナフト[2,3−b]チエニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、チアントレニル、チオキサンテニルおよびキサンテニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の複素環は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールチオ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、オキソ、−NZCZD、(NZCZD)アルキル、(NZCZD)カルボニル、(NZCZD)カルボニルアルキル、(NZCZD)スルホニル、−NRAS(O)2RB、−S(O)2ORAおよび−S(O)2RA(これらの式中、RAおよびRBは、本明細書で定義するとおりである)から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい。本発明の複素環は、本明細書で定義する、追加のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールチオ、複素環、複素環アルキル、複素環オキシまたは複素環チオ基のうちのいずれか一個でさらに置換されていてもよく、この場合の追加のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールチオ、複素環、複素環アルキル、複素環オキシまたは複素環チオ基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、−NZCZD、(NZCZD)アルキル、(NZCZD)カルボニル、(NZCZD)カルボニルアルキル、(NZCZD)スルホニル、−NRAS(O)2RB、−S(O)2ORAおよび−S(O)2RA(これらの式中、RAおよびRBは、本明細書で定義するとおりである)から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい。代表例には、2,6−ジメチルモルホリニル、4−(3−クロロフェニル)−1−ピペラジニル、4−(3,4−ジメチルフェニル)−1−ピペラジニル、4−(4−クロロフェニル)−1−ピペラジニル、4−(4−メチルフェニル)−3−メチル−1−ピペラジニル、4−(2,3−ジメチルフェニル)−1−ピペラジニル、4−(2,3−ジクロロフェニル)−1−ピペラジニル、4−(3,4−ジクロロフェニル)−1−ピペラジニル、4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−ピペラジニル、4−(4−ブロモフェニル)−1−ピペラジニル、4−[4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]−1−ピペラジニル、2−オキソ−1−ピロリジニル、5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル、6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
ここで用いる用語「複素環アルキル」は、本明細書で定義するアルキルによりこの親分子部分に結合している、本明細書で定義する複素環を意味する。複素環アルキルの代表例には、ピリジン−3−イルメチルおよび2−ピリミジン−2−イルプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
ここで用いる用語「複素環オキシ」は、酸素原子によりこの親分子部分に結合している、本明細書で定義する複素環基を意味する。複素環オキシの代表例には、ピリジン−3−イルオキシおよびキノリン−3−イルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。
ここで用いる用語「複素環チオ」は、硫黄原子によりこの親分子部分に結合している、本明細書で定義する複素環基を意味する。複素環チオの代表例には、ピリジン−3−イルスルファニルおよびキノリン−3−イルスルファニルが挙げられるが、これらに限定されない。
ここで用いる用語「ヒドロキシ」は、−OH基を意味する。
ここで用いる用語「ヒドロキシアルキル」は、本明細書で定義するアルキル基によりこの親分子部分に結合している、少なくとも1個の、本明細書で定義するヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシアルキルの代表例には、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、2,3−ジヒドロキシペンチルおよび2−エチル−4−ヒドロキシヘプチルが挙げられるが、これらに限定されない。
ここで用いる用語「メルカプト」は、−SH基を意味する。
ここで用いる用語「メルカプトアルキル」は、本明細書で定義するアルキル基によりこの親分子部分に結合している、本明細書で定義するメルカプト基を意味する。メルカプトアルキルの代表例には、2−メルカプトエチルおよび3−メルカプトプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
ここで用いる用語「メチレンジオキシ」は、−OCH2O−基を意味し、この場合、メチレンジオキシの酸素原子は、2個の隣接する炭素原子によりこの親分子部分に結合している。
ここで用いる用語「ニトロ」は、−NO2基を意味する。
ここで用いる用語「−NZAZB」は、窒素原子によりこの親分子部分に結合している2つの基、ZAおよびZBを意味する。ZAおよびZBは、水素、アルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、アリールおよびアリールアルキルから、各々、独立して選択される。−NZAZBの代表例には、アミノ、メチルアミノ、アセチルアミノ、ベンジルアミノ、フェニルアミノおよびアセチルメチルアミノが挙げられるが、これらに限定されない。
ここで用いる用語「(NZAZB)アルキル」は、本明細書で定義するアルキル基によりこの親分子部分に結合している、本明細書で定義する−NZAZB基を意味する。(NZAZB)アルキルの代表例には、アミノメチル、2−(メチルアミノ)エチル、2−(ジメチルアミノ)エチルおよび(エチルメチルアミノ)メチルが挙げられるが、これらに限定されない。
ここで用いる用語「(NZAZB)アルキルカルボニル」は、本明細書で定義するカルボニル基によりこの親分子部分に結合している、本明細書で定義する(NZAZB)アルキル基を意味する。(NZAZB)アルキルカルボニルの代表例には、ジメチルアミノメチルカルボニル、2−(ジメチルアミノ)エチルカルボニルおよび(エチルメチルアミノ)メチルカルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。
ここで用いる用語「(NZAZB)カルボニル」は、本明細書で定義するカルボニル基によりこの親分子部分に結合している、本明細書で定義する−NZAZB基を意味する。(NZAZB)カルボニルの代表例には、アミノカルボニル、(メチルアミノ)カルボニル、(ジメチルアミノ)カルボニルおよび(エチルメチルアミノ)カルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。
ここで用いる用語「(NZAZB)カルボニルアルキル」は、本明細書で定義するアルキル基によりこの親分子部分に結合している、本明細書で定義する(NZAZB)カルボニル基を意味する。(NZAZB)カルボニルアルキルの代表例には、(アミノカルボニル)メチル、2−((メチルアミノ)カルボニル)エチルおよび((ジメチルアミノ)カルボニル)メチルが挙げられるが、これらに限定されない。
ここで用いる用語「(NZAZB)スルホニル」は、本明細書で定義するスルホニル基によりこの親分子部分に結合している、本明細書で定義する−NZAZB基を意味する。(NZAZB)スルホニルの代表例には、アミノスルホニル、(メチルアミノ)スルホニル、(ジメチルアミノ)スルホニルおよび(エチルメチルアミノ)スルホニルが挙げられるが、これらに限定されない。ここで用いる用語「−NZAZB」は、窒素原子によりこの親分子部分に結合している2つの基、ZAおよびZBを意味する。ZAおよびZBは、水素、アルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、アリールおよびアリールアルキルから、各々、独立して選択される。−NZAZBの代表例には、アミノ、メチルアミノ、アセチルアミノ、ベンジルアミノ、フェニルアミノおよびアセチルメチルアミノが挙げられるが、これらに限定されない。
ここで用いる用語「−NZCZD」は、窒素原子によりこの親分子部分に結合している2つの基、ZCおよびZDを意味する。ZCおよびZDは、水素、アルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、アリールおよびアリールアルキルから、各々、独立して選択される。−NZCZDの代表例には、アミノ、メチルアミノ、アセチルアミノ、ベンジルアミノ、フェニルアミノおよびアセチルメチルアミノが挙げられるが、これらに限定されない。
ここで用いる用語「(NZCZD)アルキル」は、本明細書で定義するアルキル基によりこの親分子部分に結合している、本明細書で定義する−NZCZD基を意味する。(NZCZD)アルキルの代表例には、アミノメチル、2−(メチルアミノ)エチル、2−(ジメチルアミノ)エチルおよび(エチルメチルアミノ)メチルが挙げられるが、これらに限定されない。
ここで用いる用語「(NZCZD)カルボニル」は、本明細書で定義するカルボニル基によりこの親分子部分に結合している、本明細書で定義する−NZCZD基を意味する。(NZCZD)カルボニルの代表例には、アミノカルボニル、(メチルアミノ)カルボニル、(ジメチルアミノ)カルボニルおよび(エチルメチルアミノ)カルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。
ここで用いる用語「(NZCZD)カルボニルアルキル」は、本明細書で定義するアルキル基によりこの親分子部分に結合している、本明細書で定義する(NZCZD)カルボニル基を意味する。(NZCZD)カルボニルアルキルの代表例には、(アミノカルボニル)メチル、2−((メチルアミノ)カルボニル)エチルおよび((ジメチルアミノ)カルボニル)メチルが挙げられるが、これらに限定されない。
ここで用いる用語「(NZCZD)スルホニル」は、本明細書で定義するスルホニル基によりこの親分子部分に結合している、本明細書で定義する−NZCZD基を意味する。(NZCZD)スルホニルの代表例には、アミノスルホニル、(メチルアミノ)スルホニル、(ジメチルアミノ)スルホニルおよび(エチルメチルアミノ)スルホニルが挙げられるが、これらに限定されない。
ここで用いる用語「オキソ」は、=Oを意味する。
ここで用いる用語「スルホニル」は、−S(O)2−基を意味する。
インビトロデータ
阻害効力の判定
ダルベッコ変性イーグル培地(D−MEM)(4.5mg/mL グルコース含有)およびウシ胎仔血清は、Hyclone Laboratories,Inc.(ユタ州、ローガン)から入手した。ダルベッコのリン酸緩衝食塩液(D−PBS)(1mg/mL グルコースおよび3.6 mg/L ピルビン酸Na含有)(フェノールレッド非含有)、L−グルタミン、ヒグロマイシンBおよびLipofectamine(商標)は、Life Technologies(ニューヨーク州、グランドアイランド)から入手した。G418スルフェートは、Calbiochem−Novabiochem Corp.(カリフォルニア州、サンディエゴ)から入手した。カプサイシ(8−メチル−N−バニリル−6−ノネンアミド)は、Sigma−Aldrich,Co.(ミズーリ州、セントルイス)から入手した。Fluo−4 AM(N−[4−[6−[(アセチルオキシ)メトキシ]−2,7−ジフルオロ−3−オキソ−3H−キサンテン−9−イル]−2−[2−[2−[ビス[2−[(アセチルオキシ)メトキシ]−2−オキシエチル]アミノ]−5−メチルフェノキシ]エトキシ]フェニル]−N−[2−[(アセチルオキシ)メトキシ]−2−オキシエチル]−グリシン・(アセチルオキシ)メチルエステル)は、Molecular Probes(オレゴン州、ユージン)から購入した。
阻害効力の判定
ダルベッコ変性イーグル培地(D−MEM)(4.5mg/mL グルコース含有)およびウシ胎仔血清は、Hyclone Laboratories,Inc.(ユタ州、ローガン)から入手した。ダルベッコのリン酸緩衝食塩液(D−PBS)(1mg/mL グルコースおよび3.6 mg/L ピルビン酸Na含有)(フェノールレッド非含有)、L−グルタミン、ヒグロマイシンBおよびLipofectamine(商標)は、Life Technologies(ニューヨーク州、グランドアイランド)から入手した。G418スルフェートは、Calbiochem−Novabiochem Corp.(カリフォルニア州、サンディエゴ)から入手した。カプサイシ(8−メチル−N−バニリル−6−ノネンアミド)は、Sigma−Aldrich,Co.(ミズーリ州、セントルイス)から入手した。Fluo−4 AM(N−[4−[6−[(アセチルオキシ)メトキシ]−2,7−ジフルオロ−3−オキソ−3H−キサンテン−9−イル]−2−[2−[2−[ビス[2−[(アセチルオキシ)メトキシ]−2−オキシエチル]アミノ]−5−メチルフェノキシ]エトキシ]フェニル]−N−[2−[(アセチルオキシ)メトキシ]−2−オキシエチル]−グリシン・(アセチルオキシ)メチルエステル)は、Molecular Probes(オレゴン州、ユージン)から購入した。
公開された配列(Hayesら,Pain 88:205−215,2000)と同一の開始および終止コドンを包囲するように設計されたプライマーを使用し、Clontech(カリフォルニア州、パロアルト)によって供給されたヒト小腸ポリA+RNAから、逆転写酵素−ポリメラーゼ連鎖反応(RT−PCR)によりヒトVR1受容体についてのcDNAを単離した。得られたcDNA PCR産物をpCIneo哺乳動物発現ベクター(Promega)にサブクローン化し、蛍光染料−停止試薬(Prism、Perkin−Elmer Applied Biosystems Division)およびPerkin−Elmer Applied Biosystems Model 373 DNAシーケンサまたはModel 310ジェネティックアナライザを使用して完全配列した。Lipofectamine(商標)を使用して、hVR1 cDNAをコードする発現プラスミドを、個別に、1321N1ヒト星状細胞種細胞にトランスフェクトした。トランスフェクションの48時間後、800μg/mL Geneticin(Gibco BRL)を含有する成長培地でネオマイシン耐性細胞を選定した。生存している個々のコロニーを単離し、VR1受容体活性についてスクリーニングした。組換えホモメリックVR1受容体を発現している細胞を、5%CO2加湿雰囲気下、4mM L−グルタミン、300μg/mL G418(Cal−biochem)および10%ウシ胎仔血清を含有するD−MEM中、37℃で維持した。
VR1受容体での化合物の機能的活性をCa2+流入アッセイおよび細胞内Ca2+レベル([Ca2+]i)の測定で判定した。すべての化合物を、11点、半対数濃度範囲にわたって試験した。化合物溶液は、D−PBS(4 x 最終濃度)で調製し、Biomek 2000 robotic automation worksatation(カリフォルニア州、フラートンのBeckman−Coulter,Inc.)を使用してV底96ウエル組織培養プレートで系列希釈した。VR1作動薬カプサイシンの0.2μM溶液も、D−PBSで調製した。蛍光イメージングプレートリーダー(Fluorescence Imaging Plate Reader:FLIPR)(カリフォルニア州、サニーヴェールのMolecular Devices)を使用し、96ウエル形式で、蛍光Ca2+キレート染料fluo−4を、[Ca2+]iの相対レベルの指示薬として使用した。細胞を、黒壁96ウエル組織培養プレート内で集密になるまで成長させた。次に、アッセイ前に、これらの細胞に、23℃で1から2時間、1ウエルあたり100μLのfluo−4 AM(D−PBS中2μM)を負荷した。細胞の洗浄を行って、細胞外のfluo−4 AMを除去し(2 x 1mL D−PBS/ウエル)、この後、これらの細胞を前記FLIPR装置の読み取りチャンバに入れた。実験ランのタイムマーク10秒で、50μLの化合物溶液を細胞に添加した。3分のタイムディレイの後、50μLのカプサイシン溶液をタイムマーク190秒で添加して(最終濃度0.05μM)(最終量=200μL)、VR1受容体を攻撃した。実験ランの時間長は、240秒であった。蛍光読み取りは、この実験ランの経過全体にわたって1から5秒間隔で行った。相対蛍光単位のピーク増加(マイナス基線)をこのタイムマーク190秒から実験ラン終了時まで計算し、0.05μMカプサイシン(対照)応答に対するパーセンテージとして表した。GraphPad Prism(登録商標)(カリフォルニア州、サンディエゴのGraphPad Software,Inc.)で四変数Hill理論式を使用してデータの曲線フィットを解釈し、IC50値を計算した。
本発明の化合物は、1000nMから0.1nMのIC50で、バニロイド受容体サブタイプ1(VR1)受容体の拮抗薬であることが判明した。好ましい範囲では、試験した化合物が、500nMから0.1nMのIC50を有した。さらに好ましい範囲では、試験した化合物が、50nMから0.1nMのIC50を有した。
インビボデータ
抗侵害受容効果の判定
体重20から25gの成熟雄129Jマウス(メイン州、バーハーバーのJackson laboratories)400匹を用いて実験を行った。マウスは、餌と水が自由に入手できる、昼と夜が12時間で交代する22℃に維持された動物施設の中に置いた。すべての実験は、昼のサイクルの間に行った。動物を、マウス各10匹の別々のグループに無作為に分けた。各動物は、一回の実験にしか使用せず、この実験完了後、直ちに犠牲にした。すべての動物取り扱いおよび実験手順は、IACUC委員会によって承認されたものであった。
抗侵害受容効果の判定
体重20から25gの成熟雄129Jマウス(メイン州、バーハーバーのJackson laboratories)400匹を用いて実験を行った。マウスは、餌と水が自由に入手できる、昼と夜が12時間で交代する22℃に維持された動物施設の中に置いた。すべての実験は、昼のサイクルの間に行った。動物を、マウス各10匹の別々のグループに無作為に分けた。各動物は、一回の実験にしか使用せず、この実験完了後、直ちに犠牲にした。すべての動物取り扱いおよび実験手順は、IACUC委員会によって承認されたものであった。
用いた抗侵害受容試験は、Collierら,Br.J.Pharmacol.Chemother.32(1968)295−310に記載されている腹部収縮アッセイの変形であった。各動物に、中性食塩水中0.6%の酢酸0.3mLの腹腔内(i.p.)注射を施して、苦悶症状(writhing)を誘発させた。腹部収縮の観察および定量のために、動物を透明シリンダーのもとに別々に置いた。腹部収縮は、胴部のかすかな捻転およびこの後の後脚の両側への拡張を伴う、腹壁に沿って尾側に進む軽度の収縮および伸長と定義した。酢酸注射の5から20分後に腹部収縮の合計数を記録した。このi.p.注射を基にED50を判定した。
試験した本発明の化合物は、1mg/kgから500mg/kgのED50で抗侵害受容効果を有することが判明した。
これらのインビトロおよびインビボデータは、本発明の化合物がVR1受容体に拮抗し、疼痛の治療に有用であることを実証している。
VR1拮抗薬としての本発明の化合物は、炎症性温熱性痛覚過敏、膀胱過活動および尿失禁など(しかし、これらに限定されない)の、VR1による影響を受けるさらなる疾患の改善または予防にも有用である。
実施例に明記されているものを含むが、これらに限定されない本発明の化合物は、Nolano,M.ら,Pain 81(1999)135; Caterina,M.J.およびJulius,D.,Annu.Rev.Neurosci.24,(2001)487−517; Caterina,M.J.ら,Science 288(2000)306−313; Caterina,M.J.ら,Nature 389(1997)816−824によって実証されたような疼痛の治療に使用することができる。
実施例に明記されているものを含むが、これらに限定されない本発明の化合物は、Fowler,C.Urology 55(2000)60によって実証されたような膀胱過活動および/または尿失禁の治療に使用することができる。
実施例に明記されているものを含むが、これらに限定されない本発明の化合物は、Davis,J.ら,Nature 405(2000)183−187によって実証されたような炎症性温熱痛覚過敏の治療に使用することができる。
本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物も提供する。本医薬組成物は、1つまたはそれ以上の非毒性医薬的に許容される担体とともに調合することができる本発明の化合物を含む。
本発明の医薬組成物は、ヒトおよび他の哺乳動物に、経口投与、直腸内投与、非経口投与、槽内投与、膣内投与、腹腔内投与、局所投与(例えば粉末、軟膏もしくは滴剤による)、口腔内投与することができ、または経口もしくは鼻腔内スプレー剤として投与することができる。用語「非経口的」は、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下および関節内注射および注入を含む投与方式を指す。
ここで用いる用語「医薬的に許容される担体」は、あらゆるタイプの、非毒性で不活性の固体、半固体または液体充填剤、希釈剤、カプセル形成材料または調合助剤を意味する。医薬的に許容される担体としての役割を果たすことができる材料の幾つかの例は、糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース(しかし、これらに限定されない);デンプン、例えばトウモロコシデンプンおよび馬鈴薯デンプン(しかし、これらに限定されない);セルロースおよびこの誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース(しかし、これらに限定されない);トラガカントゴム末;麦芽;ゼラチン;タルク;医薬品添加物、例えばカカオ脂および座剤ワックス(しかし、これらに限定されない);油、例えばラッカセイ油、綿実油、ベニバナ油、ごま油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油(しかし、これらに限定されない);グリコール、例えばプロピレングリコール;エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル(しかし、これらに限定されない);寒天;緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム(しかし、これらに限定されない);アルギン酸;発熱性物質除去蒸留水;等張食塩水;リンガー溶液;エチルアルコールおよびリン酸緩衝溶液であり、ならびに調合者の判断に従って、他の非毒性適合性滑沢剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム(しかし、これらに限定されない)、ならびに着色剤、離型剤、コーチング剤、甘味剤、着香剤および芳香剤、保存薬および酸化防止剤が、本組成物中に存在することもある。
非経口注射ための本発明の医薬組成物は、医薬的に許容される滅菌水性または非水性溶液、分散液、懸濁液または乳液、ならびに使用直前に無菌注射用溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末を含む。適する水性および非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール(例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど)、植物油(例えばオリーブ油)、注射用有機エステル(例えばオレイン酸エチル)およびこれらの適する混合物が挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーチング材の使用により、分散液の場合には必要粒径の維持によりおよび界面活性剤の使用により、維持することができる。
これらの組成物は、保存薬、湿潤剤、乳化剤および分散剤などのアジュバントも含有し得る。微生物の活動の防除は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含めることによって確保することができる。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含めることが望ましい場合もある。注射用剤形の持続吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤を含めることによってもたらすことができる。
場合によっては、薬物の作用を持続させるために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性が不良な結晶質または非晶質材料の懸濁液の使用によって達成することができる。この時、薬物の吸収速度は、この溶解速度に依存し、これはまた、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。また、非経口投与薬形の持続吸収は、油性ビヒクルにこの薬物を溶解または懸濁させることによって達成される。
注射用デポー形は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生体分解性ポリマー中の薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって製造することができる。ポリマーに対する薬物の比率および利用される特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出速度を制御することができる。他の生体分解性ポリマーの例には、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)が挙げられる。デポー注射用調合物は、体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョンに薬物を閉じ込めることによっても調製される。
注射用調合物は、細菌保持フィルタによる濾過によって、または使用直前に滅菌水もしくは他の無菌注射用媒体に溶解もしくは懸濁させることができる無菌固体組成物の形態の滅菌剤を配合することによって、滅菌することができる。
経口投与ための固体剤形には、カプセル、錠剤、ピル、粉末および顆粒が挙げられる。こうした固体剤形では、活性化合物を、少なくとも1つの不活性医薬適合性賦形剤もしくは担体、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二ナトリウム、ならびに/またはa)充填剤もしくは増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸;b)結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルジネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアラビアゴム;c)保湿剤、例えばグリセロール;d)崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯もしくはタピオカデンプン、アルギン酸、一定のケイ酸塩および炭酸ナトリウム;e)溶解遅延剤、例えばパラフィン;f)吸収促進剤、例えば第四アンモニウム化合物;g)湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール;h)吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイトクレー;およびi)滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにこれらの混合物と混合してもよい。カプセル、錠剤およびピルの場合の剤形は、緩衝剤の含むことがある。
ラクトースまたは乳糖のような担体ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する軟質および硬質充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として、同様のタイプの固体組成物を利用することもできる。
コーチングおよびシェル、例えば腸溶コーチングおよび医薬調合技術分野において周知である他のコーチングを有する、錠剤、糖衣丸、カプセル、ピルおよび顆粒の固体剤形を調製することができる。これらは、場合により不透明化剤を含有してもよく、ならびに腸管の一定部分においてのみ、または好適には腸管の一定部分において優先的に、場合によっては遅延様式で、活性成分(複数を含む)を放出するような組成のものであってもよい。使用することができる包埋組成物の例には、高分子物質および蝋が挙げられる。
活性化合物は、適切な場合には1つまたはそれ以上の上述の担体を伴うマイクロカプセル化形態であってもよい。
経口投与のための液体剤形には、医薬的に許容される乳剤、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。活性化合物に加えて、これらの液体剤形は、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤などの当該技術分野において一般に使用される不活性希釈剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油およびごま油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含有してもよい。
不活性希釈剤に加えて、本経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、着香剤および芳香剤などのアジュバントも含有し得る。
懸濁液は、活性化合物に加えて、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカントゴムおよびこれらの混合物のような懸濁化剤を含有し得る。
好ましくは、直腸内または膣内投与のための組成物は、本発明の化合物を、適する無刺激担体、すなわち室温では固体であるが体温では液体であり、故に直腸内または膣腔内で溶融し、活性化合物を放出する、カカオ脂、ポリエチレングリコールもしくは座剤ワックスなどの担体と混合することによって調製することができる座剤である。
本発明の化合物は、リポソームの形態で投与することもできる。当該技術分野において知られているように、リポソームは、一般に、リン脂質または他の液体物質から誘導される。リポソームは、水性媒体に分散されている単層または複層液晶水和物によって形成される。リポソームを形成することができるあらゆる非毒性で生理学的に許容される、代謝可能な脂質を使用することができる。リポソーム形態の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存薬、賦形剤などを含有することができる。好ましい液体は、別々にまたは一緒に使用される、天然および合成リン脂質およびホスファチジルコリン(レシチン)である。
リポソームを形成するための方法は、当該技術分野において知られている。例えば、Prescott,Ed.,Methods in Cell Biology,Volume XIV,Academic Press,New York,N.Y.(1976),p.33以降参照。
本発明の化合物の局所投与のための剤形には、粉末、スプレー剤、軟膏および吸入剤が挙げられる。活性化合物を、滅菌条件下で、医薬的に許容される担体および要求されうるあらゆる必要保存薬、緩衝液または噴射剤と混合することができる。眼科用調合物、眼用軟膏、粉末および溶液も本発明の範囲に入ると考えられる。
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投与レベルを変化させて、特定の患者、組成物および投与方法についての所望の治療応答を実現するために有効である活性化合物(複数を含む)の量を得ることができる。選択される投与レベルは、この特定の化合物の活性、投与経路、治療する状態の重症度ならびに治療する患者の健康状態および前の医療歴に依存するであろう。
上記または他の治療において使用する場合、治療有効量の本発明の化合物のうちの1つを、純粋な形態で利用することができ、またはこうした形態が存在する場合には医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ形態で利用することができる。本発明の化合物の「治療有効量」というフレーズは、いずれの薬物療法にも適用可能な妥当な損益比で疾患を治療するために充分な化合物量を意味する。しかし、本発明の化合物および組成物の一日の使用量の合計が、健全な医学的判断の範囲内で担当医によって決定されるであろうことは、理解されるであろう。あらゆる特定の患者のための具体的な治療有効用量レベルは、治療する疾患およびこの疾患の重症度;利用する具体的な化合物の活性;利用する具体的な組成物;この患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事;利用する具体的な化合物の投与回数、投与経路および排泄率;治療の継続期間;利用する具体的な化合物と併用するまたは同時使用する薬物;ならびに医療技術分野において周知である同様の因子を含む様々な因子に依存するであろう。
本発明の化合物は、無機または有機酸から誘導される医薬的に許容される塩の形態で使用することができる。「医薬的に許容される塩」というフレーズは、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用することに適する、ならびに妥当な損益比に見合う塩を意味する。
医薬的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。例えば、S.M.Bergeらは、(J.Pharmaceutical Sciences(1976),p.1以降)において詳細に医薬的に許容される塩を説明している。これらの塩は、本発明の化合物の最終単離および精製中にインサイチューで調製することができ、または別途、遊離塩基官能基を適する有機酸と反応させることにより調製することができる。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタ−ン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩(イソチオン酸塩)、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒席酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、p−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。また、塩基性窒素含有基を、ハロゲン化低級アルキル、例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル(しかし、これらに限定されない);硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルのような硫酸ジアルキル;長鎖ハロゲン化物、例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル(しかし、これらに限定されない);臭化ベンジルおよびフェネチルのようなハロゲン化アリールアルキル他などの薬剤で四級化することができる。これによって、水もしくは油溶性または水もしくは油分散性製品が得られる。医薬的に許容される酸付加塩の形成に利用することができる酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸のような無機酸、ならびに酢酸、フマル酸、マレイン酸、4−メチルベンゼンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸のような有機酸が挙げられる。
塩基性付加塩は、カルボン酸含有部分を、適切な塩基、例えば医薬的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩(しかし、これらに限定されない)と、またはアンモニアまたは有機第一、第二もしくは第三アミンと反応させることによって、本発明の化合物の最終単離および精製中にインサイチューで調製することができる。医薬的に許容される塩には、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属に基づくカチオン、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩など(しかし、これらに限定されない)、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミンなどを含む非毒性第四アンモニアおよびアミンカチオンが挙げられるが、これらに限定されない。塩基付加塩の調合に有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどが挙げられる。
ここで用いる用語「医薬的に許容されるプロドラッグ」または「プロドラッグ」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するために適する、妥当な損益比に見合う、ならびに所期の用途に有効である、本発明の化合物のプロドラッグを表す。本発明のプロドラッグは、例えば血液中での加水分解により、インビボで迅速に式(I)の化合物に変換され得る。代表例には、4−{[({[4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]アミノ}−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル、4−{[({[4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]アミノ}−1H−インダゾール−1−カルボン酸エチル、4−{[({[4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)カルボニル]アミノ}−1H−インダゾール−1−カルボン酸t−ブチル、4−[({[4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−2−クロロベンジル]アミノ}カルボニル)アミノ]−1H−インダゾール−1−カルボン酸t−ブチル、4−[({[4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−2−クロロベンジル]アミノ}カルボニル)アミノ]−1H−インダゾール−1−カルボン酸エチルおよび4−[({[4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−2−クロロベンジル]アミノ}カルボニル)アミノ]−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチルが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明は、合成手段によって形成される、またはプロドラッグのインビボ生体内変換によって形成される式(I)の化合物を考慮している。
本発明の化合物は、非溶媒和形、ならびに半水和物などの水和形を含む溶媒和形態で存在することができる。一般に、数ある中でも水、エタノールなどの医薬的に許容される溶媒との溶媒和形は、本発明の目的には、非溶媒和形と等価である。
ヒトまたは下等動物に投与される本発明の化合物の全日用量は、約0.01から約100mg/kg/日の範囲であり得る。経口投与についてのさらに好ましい用量は、約0.1から約25mg/kg/日であり得る。所望される場合には、この有効日用量を投与のために複数回分の用量に分割することができ、この結果として、1回量は、こうした量またはこの約数を含有して、日用量を構成することができる。
本発明の化合物は、ADC/ChemSketch version 5.0(カナダ、オンタリオ州のAdvanced Chemistry Development,Inc.によって開発されたもの)によって命名したか、ADC命名法と一致すると思われる名前を与えた。
略記
後続の図式および実施例の説明で使用した略記は、ジベンジリデンアセトンについてはdba;1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンについてはDBU;2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルについてはBINAP;1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミドについてはDCC;ジイソプロピルエチルアミンについてはDIEA;4−ジメチルアミノピリジンについてはDMAP;N,N−ジメチルホルムアミドについてはDMF;ジメチルスルホキシドについてはDMSO;塩酸1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−カルボジイミドについてはEDCIまたはEDC;ヘキサメチルホスホルアミドについてはHMPA;高速液体クロマトグラフィーについてはHPLC;N−ブロモスクシンイミドについてはNBS;パラジウムについてはPd;フェニルについてはPh;平方インチあたりのポンドについてはpsi;およびテトラヒドロフランについてはTHFである。
後続の図式および実施例の説明で使用した略記は、ジベンジリデンアセトンについてはdba;1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンについてはDBU;2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルについてはBINAP;1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミドについてはDCC;ジイソプロピルエチルアミンについてはDIEA;4−ジメチルアミノピリジンについてはDMAP;N,N−ジメチルホルムアミドについてはDMF;ジメチルスルホキシドについてはDMSO;塩酸1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−カルボジイミドについてはEDCIまたはEDC;ヘキサメチルホスホルアミドについてはHMPA;高速液体クロマトグラフィーについてはHPLC;N−ブロモスクシンイミドについてはNBS;パラジウムについてはPd;フェニルについてはPh;平方インチあたりのポンドについてはpsi;およびテトラヒドロフランについてはTHFである。
本発明の化合物の調製
本発明の化合物およびプロセスは、本発明の化合物を調製することができる手段を説明する以下の合成図式および実施例との関連でより良好に理解されるであろう。
本発明の化合物およびプロセスは、本発明の化合物を調製することができる手段を説明する以下の合成図式および実施例との関連でより良好に理解されるであろう。
R1、R2、R4、R5、R6、R7、R9およびLが、式(I)において定義したとおりである、一般式(4)の尿素は、図式1に記載したとおり調製することができる。市場で購入した、または当業者に知られている標準的な化学を使用して調製した一般式(1)の5−アミノイソキノリンを、ジクロロメタンなどの溶媒中、塩化トリクロロアセチルおよび塩基、例えばテトラエチルアミン(しかし、これに限定されない)で処理して、一般式(2)のトリクロロアセトアミドを生じさせることができる。一般式(2)のトリクロロアセトアミドを、アセトニトリルなど(しかし、これらに限定されない)の溶媒中、一般式(3)のアミンおよび非求核塩基、例えばDUB(しかし、これに限定されない)で処理して、一般式(4)の尿素を生じさせることができる。
R1、R2、R4、R5、R6、R7、R9およびLが、式(I)において定義したとおりである、一般式(6)のカルバメートも、図式1に記載したとおり調製することができる。一般式(2)のトリクロロアセトアミドを、アセトニトリルなど(しかし、これらに限定されない)の溶媒中、一般式(5)のアルコールおよび非求核塩基、例えばDBU(しかし、これに限定されない)で処理して、一般式(6)のカルバメートを生じさせることができる。
R1、R2、R4、R5、R6、R7、R9およびLが、式(I)において定義したとおりである、一般式(4)の尿素は、図式2に記載したとおり調製することができる。一般式(3)のアミンを、ジクロロメタンなど(しかし、これらに限定されない)の溶媒中、ホスゲンまたはトリホスゲンおよびDMAPで処理して、一般式(8)のイソシアネートを生じさせることができる。一般式(1)の5−アミノイソキノリンを、トルエンもしくはTHFまたはこれらの組合せなど(しかし、これらに限定されない)の溶媒中、一般式(8)のイソシアネートで処理して、一般式(4)の尿素を生じさせることができる。
R1、R2、R4、R5、R6、R7、R9およびLが、式(I)において定義したとおりである、一般式(4)の尿素は、図式3に記載したとおり調製することができる。一般式(1)の5−アミノイソキノリンをジクロロメタンなど(しかし、これらに限定されない)の溶媒中、ホスゲンまたはトリホスゲンおよびDMAPで処理して、一般式(10)のイソシアネートを生じさせることができる。一般式(10)のイソシアネートを、トルエンもしくはTHFまたはこれらの組合せなど(しかし、これらに限定されない)の溶媒中、一般式(3)のアミンで処理して、一般式(4)の尿素を生じさせることができる。
R1、R2、R5、R6、R7、R9およびLが、式(I)において定義したとおりである、一般式(13)の尿素およびR1、R2、R5、R6、R7、R9およびLが、式(I)において定義したとおりである、一般式(14)のカルバメートは、図式4に記載したとおり調製することができる。市場で購入した、または当業者に知られている標準的な化学を使用して調製した一般式(12)の5−アミノシンノリンを、図式1から3に記載したとおり加工処理して、一般式(13)の尿素および一般式(14)のカルバメートを生じさせることができる。
R1、R3、R4、R5、R6、R7、R9およびLが、式(I)において定義したとおりである、一般式(16)の尿素およびR1、R3、R4、R5、R6、R7、R9およびLが、式(I)において定義したとおりである、一般式(17)のカルバメートは、図式4に記載したとおり調製することができる。市場で購入した、または当業者に知られている標準的な化学を使用して調製した一般式(15)の8−アミノイソキノリンを、図式1から3に記載したとおり加工処理して、一般式(16)の尿素および一般式(17)のカルバメートを生じさせることができる。
R1、R2、R3、R5、R6、R7、R9、およびLが、式(I)において定義したとおりである、一般式(20)の尿素およびR1、R2、R3、R5、R6、R7、R9、およびLが、式(I)において定義したとおりである、一般式(21)のカルバメートは、図式5に記載したとおり調製することができる。市場で購入した、または当業者に知られている標準的な化学を使用して調製した一般式(19)の4−アミノインドールを、図式1から3に記載したとおり加工処理して、一般式(20)の尿素および一般式(21)のカルバメートを生じさせることができる。
R1、R3、R5、R6、R7、R9およびLが、式(I)において定義したとおりである、一般式(23)の尿素およびR1、R3、R5、R6、R7、R9およびLが、式(I)において定義したとおりである、一般式(24)のカルバメートは、図式5に記載したとおり調製することができる。市場で購入した、または当業者に知られている標準的な化学を使用して調製した一般式(22)の4−アミノインドールを、図式1から3に記載したとおり加工処理して、一般式(23)の尿素および一般式(24)のカルバメートを生じさせることができる。
R1、R2、R4、R5、R6、R7、R9およびLが、式(I)において定義したとおりである、一般式(32)のアミドは、図式6に記載したとおり調製することができる。一般式(1)のアミンを、濃硫酸など(しかし、これらに限定されない)の酸およびN−ブロモスクシンイミドで処理して、一般式(27)の臭化物を生じさせることができる。一般式(27)の臭化物を、THFなど(しかし、これらに限定されない)の溶媒中、n−ブチルリチウムなど(しかし、これらに限定されない)の有機リチウム試薬およびシュウ酸ジエチルで処理して、一般式(28)のケトエステルを生じさせることができる。一般式(28)のケトエステルを、エタノールなど(しかし、これらに限定されない)の溶媒中、水素雰囲気(50psi)下、10%Pd/Cなど(しかし、これらに限定されない)の還元剤で処理して、一般式(29)のヒドロキシエステルを生じさせることができる。一般式(29)のヒドロキシエステルを、ピリジンなど(しかし、これらに限定されない)の溶媒中、塩化アセチルなど(しかし、これらに限定されない)の酸塩化物で処理して、一般式(30)のジエステルを生じさせることができる。一般式(30)のジエステルを、エタノールなど(しかし、これらに限定されない)の溶媒中、水素雰囲気(60psi)下、10%Pd/Cおよび塩基、例えばトリエチルアミン(しかし、これに限定されない)で処理して、一般式(31)のエステルを生じさせることができる。一般式(31)のエステルを、一般式(3)のアミンで処理して、一般式(32)のアミドを生じさせることができる。また、一般式(31)のエステルを、水酸化ナトリウム水溶液または水酸化カリウム水溶液など(しかし、これらに限定されない)の塩基水溶液で処理して、酸を生じさせることができ、次に、これを、当該技術分野において周知である標準的なDCCまたはEDCIカップリング手順のもと、一般式(3)のアミンで処理することにより、一般式(32)のアミドに転化させることができる。
R1、R2、R4、R5、R6、R7、R9およびLが、式(I)において定義したとおりである、一般式(33)のエステルは、図式6に記載したとおり調製することができる。一般式(31)のエステルを、当業者に周知である標準的なエステル交換反応条件下、一般式(5)のアルコールで処理して、一般式(33)のエステルを生じさせることができる。
L、R5、R6、R7およびR9が、式(I)において定義したとおりであり、Rが、本明細書において定義したアルキルである、一般式(39)のインダゾールおよび一般式(40)のインダゾールは、図式7に記載したとおり調製することができる。一般式(35)のニトロアニリンを、水中、亜硝酸ナトリウムおよび酸(酢酸を含むが、これに限定されない)で処理して、一般式(36)のインダゾールを生じさせることができる。一般式(36)のインダゾールをクロロホルメートで処理して、一般式(37)のインダゾールを生じさせることができる。一般式(37)のインダゾールを、水素雰囲気(約1気圧から約60気圧)下、遷移金属触媒(炭素担持パラジウムを含むが、これに限定されない)で処理して、一般式(38)のインダゾールを生じさせることができる。一般式(38)のインダゾールを、図式1から3に記載したとおり加工処理して、一般式(39)のインダゾールを生じさせることができる。一般式(39)のインダゾールを、塩基(水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを含むが、これらに限定されない)で処理して、一般式(40)のインダゾールを生じさせることができる。
L、R5、R6、R7およびR9が、式(I)において定義したとおりであり、Rが、本明細書において定義したアルキルである、一般式(46)のインダゾールおよび一般式(47)のインダゾールは、図式8に記載したとおり調製することができる。購入した、または当該技術分野において知られている化学を使用して調製した、一般式(42)のニトロインダゾールを、N,N−ジメチルモルムアミドなど(しかし、これらに限定されない)の溶媒中、クロロホルメートおよび非求核塩基、例えばDBU(しかし、これに限定されない)で処理して、一般式(43)のニトロインダゾールを生じさせることができる。一般式(43)のニトロインダゾールを、溶媒(メタノール、エタノールまたは酢酸エチルを含むが、これらに限定されない)中、水素雰囲気(約1気圧から約60気圧)下、遷移金属触媒(炭素担持パラジウムを含むが、これに限定されない)で処理して、一般式(44)のアミノインダゾールを生じさせることができる。一般式(44)のアミノインダゾールを、溶媒(アセトニトリルを含むが、これに限定されない)中、N,N’−ジスクシンイミジルカーボネートで処理して、一般式(45)のインダゾールを生じさせることができる。一般式(45)のインダゾールを、溶媒(N,N−ジメチルホルムアミドを含むが、これに限定されない)中、一般式(3)のアミンおよび塩基(ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンを含むが、これらに限定されない)で処理して、一般式(46)のインダゾールを生じさせることができる。一般式(46)のインダゾールを、溶媒(アセトニトリル、メタノール、エタノール、アセトニトリル水溶液、メタノール水溶液またはエタノール水溶液を含むが、これらに限定されない)中、水酸化物アニオン源(水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムをを含むが、これらに限定されない)で処理して、一般式(47)のインダゾールを生じさせることができる。
一般式(44)のアミノインダゾールを、図式2または図式3に記載したとおりホスゲンで加工処理して、一般式(46)のインダゾールを生じさせることができる。一般式(46)のインダゾールを、水酸化物アニオンで処理して、一般式(47)のインダゾールを生じさせることができる。
以下の実施例は、添付の特許請求の範囲において定義する本発明の範囲に対する説明と考え、前記範囲の制限とは考えない。
(実施例1)
N−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
(実施例1A)
2,2,2−トリクロロ−N−イソキノリン−5−イルアセトアミド
5℃、ジクロロメタン(40mL)およびEt3N(1mL)中の5−アミノイソキノリン(1.0g、6.9mmol)の溶液を、塩化トリクロロアセチル(1.38g、7.6mmol)を一滴ずつ添加することにより処理した。この反応混合物を周囲温度で14時間攪拌して、濃縮し、酢酸エチルで希釈して、1N HClで洗浄した。水性層をNaHCO3水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、濃縮した。固体残留物を酢酸エチル(5mL)に懸濁させ、濾過して、1.3g(65%)の表題化合物を黄褐色の固体として得た。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ11.20(ブロード,1H),9.41,(s,1H),8.60(d,1H),8.18(m,1H),7.77(m,2H),7.66(d,1H);MS(DCI/NH3)m/z289(M+H)+。
N−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
(実施例1A)
2,2,2−トリクロロ−N−イソキノリン−5−イルアセトアミド
5℃、ジクロロメタン(40mL)およびEt3N(1mL)中の5−アミノイソキノリン(1.0g、6.9mmol)の溶液を、塩化トリクロロアセチル(1.38g、7.6mmol)を一滴ずつ添加することにより処理した。この反応混合物を周囲温度で14時間攪拌して、濃縮し、酢酸エチルで希釈して、1N HClで洗浄した。水性層をNaHCO3水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、濃縮した。固体残留物を酢酸エチル(5mL)に懸濁させ、濾過して、1.3g(65%)の表題化合物を黄褐色の固体として得た。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ11.20(ブロード,1H),9.41,(s,1H),8.60(d,1H),8.18(m,1H),7.77(m,2H),7.66(d,1H);MS(DCI/NH3)m/z289(M+H)+。
(実施例1B)
N−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
アセトニトリル(50mL)中の実施例1Aからの生成物(0.65g、2.25mmol)、DBU(0.85g、5.6mmol)および2−(3−フルオロフェニル)エチルアミン(0.35g、2.5mmol)を、10時間還流させた。この混合物を冷却し、濃縮し、酢酸エチルで希釈して、塩化アンモニウム水溶液で2回洗浄し、濃縮乾固した。得られた固体を酢酸エチルに懸濁させ、濾過して、0.45g(65%)の表題化合物を黄褐色の固体として得た。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ9.27(s,1H),8.63(s,1H),8.51(d,1H),8.26(d,1H),7.89(d,1H),7.71(d,1H),7.59(m,1H),7.35(m,1H),7.18−7.0(m,3H),6.60(t,1H),3.42(m,2H),2.72(m,2H);MS(DCI/NH3)m/z310(M+H)+;C18H16N3FO.0.1H2Oについての分析計算値:C69.48;H5.25;N13.51。実測値:C69.31;H5.25;N13.46。
N−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
アセトニトリル(50mL)中の実施例1Aからの生成物(0.65g、2.25mmol)、DBU(0.85g、5.6mmol)および2−(3−フルオロフェニル)エチルアミン(0.35g、2.5mmol)を、10時間還流させた。この混合物を冷却し、濃縮し、酢酸エチルで希釈して、塩化アンモニウム水溶液で2回洗浄し、濃縮乾固した。得られた固体を酢酸エチルに懸濁させ、濾過して、0.45g(65%)の表題化合物を黄褐色の固体として得た。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ9.27(s,1H),8.63(s,1H),8.51(d,1H),8.26(d,1H),7.89(d,1H),7.71(d,1H),7.59(m,1H),7.35(m,1H),7.18−7.0(m,3H),6.60(t,1H),3.42(m,2H),2.72(m,2H);MS(DCI/NH3)m/z310(M+H)+;C18H16N3FO.0.1H2Oについての分析計算値:C69.48;H5.25;N13.51。実測値:C69.31;H5.25;N13.46。
(実施例2)
N−[2−(3−ブロモフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
表題化合物は、2−(3−ブロモフェニル)エチルアミン、DBU、実施例1Aからの生成物および実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ9.26(s,1H),8.63(s,1H),8.51(d,1H),8.23(d,1H),7.90(d,1H),7.71(d,1H),7.59(m,1H),7.40(m,2H),7.29(m,2H),6.60(t,1H),3.42(m,2H),2.80(m,2H);MS(DCI/NH3)m/z370(M+H)+;C18H16N3BrOについての分析計算値:C58.39;H4.36;N11.35。実測値:C58.17;H4.46;N11.28。
N−[2−(3−ブロモフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
表題化合物は、2−(3−ブロモフェニル)エチルアミン、DBU、実施例1Aからの生成物および実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ9.26(s,1H),8.63(s,1H),8.51(d,1H),8.23(d,1H),7.90(d,1H),7.71(d,1H),7.59(m,1H),7.40(m,2H),7.29(m,2H),6.60(t,1H),3.42(m,2H),2.80(m,2H);MS(DCI/NH3)m/z370(M+H)+;C18H16N3BrOについての分析計算値:C58.39;H4.36;N11.35。実測値:C58.17;H4.46;N11.28。
(実施例3)
N−イソキノリン−5−イル−N’−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]]尿素
表題化合物は、4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン、DBU、実施例1Aからの生成物および実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)9.26(s,1H),8.82(s,1H),8.52(d,1H),8.26(d,1H),7.94(d,1H),7.71(m,3H),7.58(m,3H),7.20(t,1H),4.48(d,2H);MS(DCI/NH3)m/z346(M+H)+;C18H14N3F3O.0.05H2Oについての分析計算値:C62.63;H4.19;N12.04。実測値:C62.41;H4.58;N11.44。
N−イソキノリン−5−イル−N’−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]]尿素
表題化合物は、4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン、DBU、実施例1Aからの生成物および実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)9.26(s,1H),8.82(s,1H),8.52(d,1H),8.26(d,1H),7.94(d,1H),7.71(m,3H),7.58(m,3H),7.20(t,1H),4.48(d,2H);MS(DCI/NH3)m/z346(M+H)+;C18H14N3F3O.0.05H2Oについての分析計算値:C62.63;H4.19;N12.04。実測値:C62.41;H4.58;N11.44。
(実施例4)
N−イソキノリン−5−イル−N’−(4−フェノキシベンジル)尿素
表題化合物は、4−フェノキシベンジルアミン、DBU、実施例1Aからの生成物および実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ9.30(s,1H),8.75(s,1H),8.58(d,1H),8.31(d,1H),7.92(d,1H),7.75(d,1H),7.60(t,1H),7.40(m,4H),7.18−6.95(m,6H),4.38(d,2H);MS(DCI/NH3)m/z369(M+H)+。
N−イソキノリン−5−イル−N’−(4−フェノキシベンジル)尿素
表題化合物は、4−フェノキシベンジルアミン、DBU、実施例1Aからの生成物および実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ9.30(s,1H),8.75(s,1H),8.58(d,1H),8.31(d,1H),7.92(d,1H),7.75(d,1H),7.60(t,1H),7.40(m,4H),7.18−6.95(m,6H),4.38(d,2H);MS(DCI/NH3)m/z369(M+H)+。
(実施例5)
N−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
表題化合物は、3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン、DBU、実施例1Aからの生成物および実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ9.28(s,1H),8.88(s,1H),8.53(d,1H),8.22(d,1H),7.90(d,1H),7.77(d,1H),7.55(m,4H),7.20t,1H),4.45(d,2H);MS(DCI/NH3)m/z364(M+H)+。
N−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
表題化合物は、3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン、DBU、実施例1Aからの生成物および実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ9.28(s,1H),8.88(s,1H),8.53(d,1H),8.22(d,1H),7.90(d,1H),7.77(d,1H),7.55(m,4H),7.20t,1H),4.45(d,2H);MS(DCI/NH3)m/z364(M+H)+。
(実施例6)
N−(2,5−ジクロロベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
表題化合物は、2,5−ジクロロベンジルアミン、DBU、実施例1Aからの生成物および実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ9.30(s,1H),8.90(ブロード,1H),8.55(d,1H),8.36(d,1H),7.97(d,1H),7.76(d,1H),7.61−7.13(m,5H),4.43(d,2H);MS(DCI/NH3)m/z345(M+H)+;C17H13N3Cl2O.0.2H2Oについての分析計算値:C58.07;H3.90;N11.95。実測値:C57.76;H3.84;N11.64。
N−(2,5−ジクロロベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
表題化合物は、2,5−ジクロロベンジルアミン、DBU、実施例1Aからの生成物および実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ9.30(s,1H),8.90(ブロード,1H),8.55(d,1H),8.36(d,1H),7.97(d,1H),7.76(d,1H),7.61−7.13(m,5H),4.43(d,2H);MS(DCI/NH3)m/z345(M+H)+;C17H13N3Cl2O.0.2H2Oについての分析計算値:C58.07;H3.90;N11.95。実測値:C57.76;H3.84;N11.64。
(実施例7)
N−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
表題化合物は、1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチルアミン、DBU、実施例1Aからの生成物および実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ9.27(s,1H),8.85(ブロード,1H),8.50(d,1H),8.30(d,1H),8.00(d,1H),7.73(d,1H),7.60t,1H),7.15(m,2H),6.89(m,2H),6.00(s,2H),4.28(d,2H);MS(DCI/NH3)m/z322(M+H)+;C17H13N3O。0.5H2O。0.8NH4Clについての分析計算値:C57.94;H5.19;N14.26。実測値:C57.63;H5.14;N14.41。
N−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
表題化合物は、1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチルアミン、DBU、実施例1Aからの生成物および実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ9.27(s,1H),8.85(ブロード,1H),8.50(d,1H),8.30(d,1H),8.00(d,1H),7.73(d,1H),7.60t,1H),7.15(m,2H),6.89(m,2H),6.00(s,2H),4.28(d,2H);MS(DCI/NH3)m/z322(M+H)+;C17H13N3O。0.5H2O。0.8NH4Clについての分析計算値:C57.94;H5.19;N14.26。実測値:C57.63;H5.14;N14.41。
(実施例8)
N−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
表題化合物は、2−(4−フルオロフェニル)エチルアミン、DBU、実施例1Aからの生成物および実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ9.25(s,1H),8.70(ブロード,1H),8.50(d,1H),8.27(d,1H),7.93(d,1H),7.71(d,1H),7.60(t,1H),7.30(m,2H),7.13(m,2H),6.70(t,1H),3.40(m,2H),2.80(m,2H);MS(DCI/NH3)m/z310(M+H);C17H13N3FO.0.1H2O。0.2NH4Clについての分析計算値:C67.18;H5.32;N13.93。実測値:C66.86;H5.41;N13.75。
N−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
表題化合物は、2−(4−フルオロフェニル)エチルアミン、DBU、実施例1Aからの生成物および実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ9.25(s,1H),8.70(ブロード,1H),8.50(d,1H),8.27(d,1H),7.93(d,1H),7.71(d,1H),7.60(t,1H),7.30(m,2H),7.13(m,2H),6.70(t,1H),3.40(m,2H),2.80(m,2H);MS(DCI/NH3)m/z310(M+H);C17H13N3FO.0.1H2O。0.2NH4Clについての分析計算値:C67.18;H5.32;N13.93。実測値:C66.86;H5.41;N13.75。
(実施例9)
N−(3−ブロモベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
表題化合物は、3−ブロモベンジルアミン、DBU、実施例1Aからの生成物および実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ9.29(s,1H),8.80(ブロード,1H),8.53(d,1H),8.25(d,1H),7.93(d,1H),7.77(d,1H),7.58(m,2H),7.48(m,1H),7.30(m,2H),7.10(t,1H),4.39(d,2H);MS(DCI/NH3)m/z356(M+H)+;C17H14N3BrOについての分析計算値:C57.32;H3.96;N11.80。実測値:C57.06;H3.90;N11.45。
N−(3−ブロモベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
表題化合物は、3−ブロモベンジルアミン、DBU、実施例1Aからの生成物および実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ9.29(s,1H),8.80(ブロード,1H),8.53(d,1H),8.25(d,1H),7.93(d,1H),7.77(d,1H),7.58(m,2H),7.48(m,1H),7.30(m,2H),7.10(t,1H),4.39(d,2H);MS(DCI/NH3)m/z356(M+H)+;C17H14N3BrOについての分析計算値:C57.32;H3.96;N11.80。実測値:C57.06;H3.90;N11.45。
(実施例10)
N−[2−(3,4−ジメチルフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
表題化合物は、2−(3,4−ジメチルフェニル)エチルアミン、DBU、実施例1Aからの生成物および実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ9.25(s,1H),8.68(ブロード,1H),8.50(d,1H),8.28(d,1H),7.90(d,1H),7.70(d,1H),7.57(t,1H),7.00(m,3H),6.60(t,1H),3.40m,2H),2.71(m,2H),2.19(s,3H),2.16(s,3H);MS(DCI/NH3)m/z320(M+H)+;C20H21N3O。0.3H2Oについての分析計算値:C73.96;H6.70;N12.94。実測値:C73.80;H6.32;N12.98。
N−[2−(3,4−ジメチルフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
表題化合物は、2−(3,4−ジメチルフェニル)エチルアミン、DBU、実施例1Aからの生成物および実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ9.25(s,1H),8.68(ブロード,1H),8.50(d,1H),8.28(d,1H),7.90(d,1H),7.70(d,1H),7.57(t,1H),7.00(m,3H),6.60(t,1H),3.40m,2H),2.71(m,2H),2.19(s,3H),2.16(s,3H);MS(DCI/NH3)m/z320(M+H)+;C20H21N3O。0.3H2Oについての分析計算値:C73.96;H6.70;N12.94。実測値:C73.80;H6.32;N12.98。
(実施例11)
N−[1−(4−ブロモフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
ジクロロメタン(20mL)中の5−アミノイソキノリン(0.64g、4.42mmol)を、トルエン(10mL)中の1−ブロモ−4−(1−イソシアナトエチル)ベンゼン(1.0g、4.42mmol)で処理した。この混合物を14時間、周囲温度で攪拌し、濾過して、1.2g(74%)の生成物を淡い灰色の固体として得た。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ9.28(s,1H),8.68(ブロード,1H),8.56(d,1H),8.28(d,1H),7.90(d,1H),7.72(d,1H),7.59(m,2H),7.35(m,2H),7.10(d,1H),4.85(m,1H),1.40(d,3H);MS(DCI/NH3)m/z370(M+H)+;C18H16N3BrO。0.1H2Oについての分析計算値:C58.11;H4.39;N11.29。実測値:C57.79;H4.21;N11.16。
N−[1−(4−ブロモフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
ジクロロメタン(20mL)中の5−アミノイソキノリン(0.64g、4.42mmol)を、トルエン(10mL)中の1−ブロモ−4−(1−イソシアナトエチル)ベンゼン(1.0g、4.42mmol)で処理した。この混合物を14時間、周囲温度で攪拌し、濾過して、1.2g(74%)の生成物を淡い灰色の固体として得た。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ9.28(s,1H),8.68(ブロード,1H),8.56(d,1H),8.28(d,1H),7.90(d,1H),7.72(d,1H),7.59(m,2H),7.35(m,2H),7.10(d,1H),4.85(m,1H),1.40(d,3H);MS(DCI/NH3)m/z370(M+H)+;C18H16N3BrO。0.1H2Oについての分析計算値:C58.11;H4.39;N11.29。実測値:C57.79;H4.21;N11.16。
(実施例12)
イソキノリン−5−イルカルバミン酸4−(トリフルオロメチル)ベンジル
表題化合物は、[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノール、DBU、実施例1Aからの生成物および実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ9.90(ブロード,1H),9.30(s,1H),8.52(d,1H),7.94(m,3H),7.80d,2H),7.70(m,3H),5.30(s,2H);MS(DCI/NH3)m/z347(M+H)+;C18H13N2O2F3についての分析計算値:C62.43;H3.78;N8.09。実測値:C62.23;H3.83;N7.99。
イソキノリン−5−イルカルバミン酸4−(トリフルオロメチル)ベンジル
表題化合物は、[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノール、DBU、実施例1Aからの生成物および実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ9.90(ブロード,1H),9.30(s,1H),8.52(d,1H),7.94(m,3H),7.80d,2H),7.70(m,3H),5.30(s,2H);MS(DCI/NH3)m/z347(M+H)+;C18H13N2O2F3についての分析計算値:C62.43;H3.78;N8.09。実測値:C62.23;H3.83;N7.99。
(実施例13)
イソキノリン−5−イルカルバミン酸2−(3−ブロモフェニル)エチル
表題化合物は、2−(3−ブロモフェニル)エタノール、DBU、実施例1Aからの生成物および実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ9.70(ブロード,1H),9.30(s,1H),8.50(d,1H),7.88(m,3H),7.64(t,1H),7.56(s,1H),7.45(m,1H),7.30(m,2H),4.34(t,2H),3.00(t,2H);MS(DCI/NH3)m/z371(M+H)+;C18H15N2O2Brについての分析計算値:C58.24;H4.07;N7.55。実測値:C58.35;H4.07;N7.51。
イソキノリン−5−イルカルバミン酸2−(3−ブロモフェニル)エチル
表題化合物は、2−(3−ブロモフェニル)エタノール、DBU、実施例1Aからの生成物および実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ9.70(ブロード,1H),9.30(s,1H),8.50(d,1H),7.88(m,3H),7.64(t,1H),7.56(s,1H),7.45(m,1H),7.30(m,2H),4.34(t,2H),3.00(t,2H);MS(DCI/NH3)m/z371(M+H)+;C18H15N2O2Brについての分析計算値:C58.24;H4.07;N7.55。実測値:C58.35;H4.07;N7.51。
(実施例14)
イソキノリン−5−イルカルバミン酸1−ナフチルメチル
表題化合物は、1−ナフチルメタノール、DBU、実施例1Aからの生成物および実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。1H NMR(DMSO−d6)δ9.85(s,1H),9.31(s,1H),8.48(d,1H),8.15(d,1H),8.04−7.91(m,5H),7.72−7.52(m,5H),5.69(s,2H);MS(ESI+)m/z328(M+H)+;C21H16N2O2についての分析計算値:C76.81,H4.91,N8.53;実測値:C76.64,H4.73,N8.29。
イソキノリン−5−イルカルバミン酸1−ナフチルメチル
表題化合物は、1−ナフチルメタノール、DBU、実施例1Aからの生成物および実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。1H NMR(DMSO−d6)δ9.85(s,1H),9.31(s,1H),8.48(d,1H),8.15(d,1H),8.04−7.91(m,5H),7.72−7.52(m,5H),5.69(s,2H);MS(ESI+)m/z328(M+H)+;C21H16N2O2についての分析計算値:C76.81,H4.91,N8.53;実測値:C76.64,H4.73,N8.29。
(実施例15)
N−イソキノリン−5−イル−N’−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]尿素
表題化合物は、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミン、DBU、実施例1Aからの生成物および実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI+)m/z362(M+H)+;1H NMR(DMSO−d6)δ4.41(d,2H),7.14(t,1H),7.35(d,2H),7.48(d,2H),7.60(t,1H),7.75(d,1H),7.95(d,1H),8.28(d,1H),8.53(d,1H),8.79(s,1H),9.27(s,1H)。
N−イソキノリン−5−イル−N’−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]尿素
表題化合物は、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミン、DBU、実施例1Aからの生成物および実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI+)m/z362(M+H)+;1H NMR(DMSO−d6)δ4.41(d,2H),7.14(t,1H),7.35(d,2H),7.48(d,2H),7.60(t,1H),7.75(d,1H),7.95(d,1H),8.28(d,1H),8.53(d,1H),8.79(s,1H),9.27(s,1H)。
(実施例16)
N−(3,4−ジクロロベンジル)−N’−(3−メチルシンノリン−5−イル)尿素
(実施例16A)
2,2,2−トリクロロ−N−(3−メチルシンノリン−5−イル)アセトアミド
表題化合物は、3−メチルシンノリン−5−アミン(市販、Maybridge)、トリエチルアミン、塩化トリクロロアセチルおよび実施例1Aにおいて説明した手順を使用して調製した。
N−(3,4−ジクロロベンジル)−N’−(3−メチルシンノリン−5−イル)尿素
(実施例16A)
2,2,2−トリクロロ−N−(3−メチルシンノリン−5−イル)アセトアミド
表題化合物は、3−メチルシンノリン−5−アミン(市販、Maybridge)、トリエチルアミン、塩化トリクロロアセチルおよび実施例1Aにおいて説明した手順を使用して調製した。
(実施例16B)
N−(3,4−ジクロロベンジル)−N’−(3−メチルシンノリン−5−イル)尿素
表題化合物は、3,4−ジクロロベンジルアミン、実施例16Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI+)m/z362(M+H)+;1H NMR(DMSO−d6)δ2.88(s,3H),4.36(d,2H),7.10(t,1H),7.34(dd,1H),7.59(m,2H),7.76(t,1H),8.04(d,2H),8.19(d,1H),8.93(s,1H)。
N−(3,4−ジクロロベンジル)−N’−(3−メチルシンノリン−5−イル)尿素
表題化合物は、3,4−ジクロロベンジルアミン、実施例16Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI+)m/z362(M+H)+;1H NMR(DMSO−d6)δ2.88(s,3H),4.36(d,2H),7.10(t,1H),7.34(dd,1H),7.59(m,2H),7.76(t,1H),8.04(d,2H),8.19(d,1H),8.93(s,1H)。
(実施例17)
N−イソキノリン−5−イル−N’−(4−メチルベンジル)尿素
表題化合物は、4−メチルベンジルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI+)m/z292(M+H)+;1H NMR(DMSO−d6)δ2.29(s,3H),4.33(d,2H),7.00(t,1H),7.17(d,2H),7.24(d,2H),7.60(t,1H),7.73(d,1H),7.93(d,1H),8.30(d,1H),8.53(d,1H),8.70(s,1H),9.26(s,1H)。
N−イソキノリン−5−イル−N’−(4−メチルベンジル)尿素
表題化合物は、4−メチルベンジルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI+)m/z292(M+H)+;1H NMR(DMSO−d6)δ2.29(s,3H),4.33(d,2H),7.00(t,1H),7.17(d,2H),7.24(d,2H),7.60(t,1H),7.73(d,1H),7.93(d,1H),8.30(d,1H),8.53(d,1H),8.70(s,1H),9.26(s,1H)。
(実施例18)
N−(4−フルオロベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
表題化合物は、4−フルオロベンジルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(APCI+)m/z296(M+H)+;1H NMR(DMSO−d6)δ4.37(d,2H),7.07(t,1H),7.18(t,2H),7.40(dd,2H),7.60(t,1H),7.74(d,1H),7.94(d,1H),8.28(d,1H),8.54(d,1H),8.74(s,1H),9.27(s,1H)。
N−(4−フルオロベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
表題化合物は、4−フルオロベンジルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(APCI+)m/z296(M+H)+;1H NMR(DMSO−d6)δ4.37(d,2H),7.07(t,1H),7.18(t,2H),7.40(dd,2H),7.60(t,1H),7.74(d,1H),7.94(d,1H),8.28(d,1H),8.54(d,1H),8.74(s,1H),9.27(s,1H)。
(実施例19)
N−イソキノリン−5−イル−N’−[(トランス)−2−フェニルシクロプロピル]尿素
表題化合物は、2−フェニルシクロプロピルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI+)m/z304(M+H)+;1H NMR(DMSO−d6)δ1.21(m,2H),2.05(m,1H),2.82(m,1H),7.00(d,1H),7.17(t,3H),7.27(t,2H),7.60(t,1H),7.74(d,1H),7.88(d,1H),8.26(d,1H),8.53(d,1H),8.57(s,1H),9.27(s,1H)。
N−イソキノリン−5−イル−N’−[(トランス)−2−フェニルシクロプロピル]尿素
表題化合物は、2−フェニルシクロプロピルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI+)m/z304(M+H)+;1H NMR(DMSO−d6)δ1.21(m,2H),2.05(m,1H),2.82(m,1H),7.00(d,1H),7.17(t,3H),7.27(t,2H),7.60(t,1H),7.74(d,1H),7.88(d,1H),8.26(d,1H),8.53(d,1H),8.57(s,1H),9.27(s,1H)。
(実施例20)
N−[2−(3,4−ジクロロフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
表題化合物は、2−(3,4−ジクロロフェニル)エチルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI+)m/z361(M+H)+;1H NMR(DMSO−d6)δ2.82(t,2H),3.43(q,2H),6.63(t,1H),7.29(dd,1H),7.59(m,3H),7.73(d,1H),7.88(d,1H),8.23(d,1H),8.52(d,1H),8.65(s,1H),9.26(s,1H)。
N−[2−(3,4−ジクロロフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
表題化合物は、2−(3,4−ジクロロフェニル)エチルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI+)m/z361(M+H)+;1H NMR(DMSO−d6)δ2.82(t,2H),3.43(q,2H),6.63(t,1H),7.29(dd,1H),7.59(m,3H),7.73(d,1H),7.88(d,1H),8.23(d,1H),8.52(d,1H),8.65(s,1H),9.26(s,1H)。
(実施例21)
N−[2−(3,5−ジメトキシフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
表題化合物は、2−(3,5−ジメトキシフェニル)エチルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI+)m/z352(M+H)+;1H NMR(DMSO−d6)δ2.74(t,2H),3.42(q,2H),3.73(s,6H),6.36(t,1H),6.44(d,2H),6.59(t,1H),7.59(t,1H),7.72(d,1H),7.91(d,1H),8.27(d,1H),8.52(d,1H),8.67(s,1H),9.26(s,1H)。
N−[2−(3,5−ジメトキシフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
表題化合物は、2−(3,5−ジメトキシフェニル)エチルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI+)m/z352(M+H)+;1H NMR(DMSO−d6)δ2.74(t,2H),3.42(q,2H),3.73(s,6H),6.36(t,1H),6.44(d,2H),6.59(t,1H),7.59(t,1H),7.72(d,1H),7.91(d,1H),8.27(d,1H),8.52(d,1H),8.67(s,1H),9.26(s,1H)。
(実施例22)
N−(4−クロロベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
表題化合物は、4−クロロベンジルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI+)m/z313(M+H)+;1H NMR(DMSO−d6)δ4.37(d,2H),7.14(t,1H),7.40(q,4H),7.60(t,1H),7.74(d,1H),7.95(d,1H),8.28(dd,1H),8.53(d,1H),8.80(s,1H),9.27(s,1H)。
N−(4−クロロベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
表題化合物は、4−クロロベンジルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI+)m/z313(M+H)+;1H NMR(DMSO−d6)δ4.37(d,2H),7.14(t,1H),7.40(q,4H),7.60(t,1H),7.74(d,1H),7.95(d,1H),8.28(dd,1H),8.53(d,1H),8.80(s,1H),9.27(s,1H)。
(実施例23)
N−イソキノリン−5−イル−N’−{2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}尿素
表題化合物は、2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI+)m/z360(M+H)+;1H NMR(DMSO−d6)δ2.91(t,2H),3.46(q,2H),6.62(t,1H),7.59(m,4H),7.64(s,1H),7.73(d,1H),7.87(d,1H),8.23(d,1H),8.51(d,1H),8.64(s,1H),9.26(s,1H)。
N−イソキノリン−5−イル−N’−{2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}尿素
表題化合物は、2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI+)m/z360(M+H)+;1H NMR(DMSO−d6)δ2.91(t,2H),3.46(q,2H),6.62(t,1H),7.59(m,4H),7.64(s,1H),7.73(d,1H),7.87(d,1H),8.23(d,1H),8.51(d,1H),8.64(s,1H),9.26(s,1H)。
(実施例24)
N−[2−(2,6−ジクロロフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
表題化合物は、2−(2,6−ジクロロフェニル)エチルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI+)m/z361(M+H)+;1H NMR(DMSO−d6)δ3.12(t,2H),3.40(q,2H),6.72(t,1H),7.28(t,1H),7.46(d,2H),7.58(t,1H),7.72(d,1H),7.87(d,1H),8.19(d,1H),8.51(d,1H),8.60(s,1H),9.25(s,1H)。
N−[2−(2,6−ジクロロフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
表題化合物は、2−(2,6−ジクロロフェニル)エチルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI+)m/z361(M+H)+;1H NMR(DMSO−d6)δ3.12(t,2H),3.40(q,2H),6.72(t,1H),7.28(t,1H),7.46(d,2H),7.58(t,1H),7.72(d,1H),7.87(d,1H),8.19(d,1H),8.51(d,1H),8.60(s,1H),9.25(s,1H)。
(実施例25)
N−[2−(2,3−ジクロロフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
表題化合物は、2−(2,3−ジクロロフェニル)エチルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI+)m/z361(M+H)+;1H NMR(DMSO−d6)δ3.01(t,2H),3.46(q,2H),6.67(t,1H),7.34(t,1H),7.38(dd,1H),7.53(dd,1H),7.59(t,1H),7.74(d,1H),7.87(d,1H),8.21(d,1H),8.52(d,1H),8.64(s,1H),9.26(s,1H)。
N−[2−(2,3−ジクロロフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
表題化合物は、2−(2,3−ジクロロフェニル)エチルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI+)m/z361(M+H)+;1H NMR(DMSO−d6)δ3.01(t,2H),3.46(q,2H),6.67(t,1H),7.34(t,1H),7.38(dd,1H),7.53(dd,1H),7.59(t,1H),7.74(d,1H),7.87(d,1H),8.21(d,1H),8.52(d,1H),8.64(s,1H),9.26(s,1H)。
(実施例26)
N−イソキノリン−5−イル−N’−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]尿素
表題化合物は、3−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI+)m/z362(M+H)+;1H NMR(DMSO−d6)δ4.44(d,2H),7.15(t,1H),7.26(d,1H),7.34(s,1H),7.40(d,1H),7.50(t,1H),7.61(t,1H),7.76(d,1H),7.95(d,1H),8.25(d,1H),8.53(d,1H),8.80(s,1H),9.28(s,1H)。
N−イソキノリン−5−イル−N’−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]尿素
表題化合物は、3−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI+)m/z362(M+H)+;1H NMR(DMSO−d6)δ4.44(d,2H),7.15(t,1H),7.26(d,1H),7.34(s,1H),7.40(d,1H),7.50(t,1H),7.61(t,1H),7.76(d,1H),7.95(d,1H),8.25(d,1H),8.53(d,1H),8.80(s,1H),9.28(s,1H)。
(実施例27)
N−[2−(4−エトキシ−3−メトキシフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
表題化合物は、2−(4−エトキシ−3−メトキシフェニル)エチルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI+)m/z366(M+H)+;1H NMR(DMSO−d6)δ1.31(t,3H),2.73(t,2H),3.40(q,2H),3.76(s,3H),3.97(q,2H),6.62(t,1H),6.76(dd,1H),6.87(d,2H),7.59(t,1H),7.72(d,1H),7.93(d,1H),8.28(d,1H),8.52(d,1H),8.69(s,1H),9.26(s,1H)。
N−[2−(4−エトキシ−3−メトキシフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
表題化合物は、2−(4−エトキシ−3−メトキシフェニル)エチルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI+)m/z366(M+H)+;1H NMR(DMSO−d6)δ1.31(t,3H),2.73(t,2H),3.40(q,2H),3.76(s,3H),3.97(q,2H),6.62(t,1H),6.76(dd,1H),6.87(d,2H),7.59(t,1H),7.72(d,1H),7.93(d,1H),8.28(d,1H),8.52(d,1H),8.69(s,1H),9.26(s,1H)。
(実施例28)
N−[2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
表題化合物は、2−(2,4−ジクロロフェニル)エチルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。1H NMR(DMSO−d6)δ9.26(s,1H);8.62(s,1H);8.53(d,1H);8.22(dd,1H);7.88(d,1H);7.74(d,1H);7.61(m,1H);7.57(d,1H);7.42(m,2H);6.64(t,1H);3.43(q,2H);2.93(t,2H)。
N−[2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
表題化合物は、2−(2,4−ジクロロフェニル)エチルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。1H NMR(DMSO−d6)δ9.26(s,1H);8.62(s,1H);8.53(d,1H);8.22(dd,1H);7.88(d,1H);7.74(d,1H);7.61(m,1H);7.57(d,1H);7.42(m,2H);6.64(t,1H);3.43(q,2H);2.93(t,2H)。
(実施例29)
N−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
表題化合物は、3−ブロモ−4−フルオロベンジルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI+)m/z376(M+H)+;1H NMR(DMSO−d6)δ9.55(s,1H);9.06(s,1H);8.64(d,1H);8.42(d,1H);8.25(d,1H);7.95(d,1H);7.76(t,1H);7.70(dd,1H);7.38(m,2H);7.15(m,2H);4.35(d,2H)。
N−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
表題化合物は、3−ブロモ−4−フルオロベンジルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI+)m/z376(M+H)+;1H NMR(DMSO−d6)δ9.55(s,1H);9.06(s,1H);8.64(d,1H);8.42(d,1H);8.25(d,1H);7.95(d,1H);7.76(t,1H);7.70(dd,1H);7.38(m,2H);7.15(m,2H);4.35(d,2H)。
(実施例30)
N−(3,4−ジメチルベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
表題化合物は、3,4−ジメチルベンジルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI+)m/z307M+H)+;1H NMR(DMSO−d6)δ9.55(s,1H);8.98(s,1H);8.62(d,1H);8.46(d,1H);8.25(d,1H);7.94(d,1H);7.78(t,1H);7.08(m,3H);6.95(m,2H);4.30(d,2H);2.20(s,3H);2.18(s,3H)。
N−(3,4−ジメチルベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
表題化合物は、3,4−ジメチルベンジルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI+)m/z307M+H)+;1H NMR(DMSO−d6)δ9.55(s,1H);8.98(s,1H);8.62(d,1H);8.46(d,1H);8.25(d,1H);7.94(d,1H);7.78(t,1H);7.08(m,3H);6.95(m,2H);4.30(d,2H);2.20(s,3H);2.18(s,3H)。
(実施例31)
N−イソキノリン−5−イル−N’−(3−フェニルプロピル)尿素
表題化合物は、3−フェニルプロピルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI+)m/z306(M+H)+;1H NMR(DMSO−d6)δ9.61(s,1H);9.05(s,1H);8.65(d,1H);8.50(d,1H);8.40(d,1H);7.96(d,1H);7.80(t,1H);7.21(m,6H);6.92(t,1H);3.18(q,2H);2.65(t,2H);1.78(m,2H)。
N−イソキノリン−5−イル−N’−(3−フェニルプロピル)尿素
表題化合物は、3−フェニルプロピルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI+)m/z306(M+H)+;1H NMR(DMSO−d6)δ9.61(s,1H);9.05(s,1H);8.65(d,1H);8.50(d,1H);8.40(d,1H);7.96(d,1H);7.80(t,1H);7.21(m,6H);6.92(t,1H);3.18(q,2H);2.65(t,2H);1.78(m,2H)。
(実施例32)
N−(3,5−ジクロロベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
表題化合物は、3,5−ジクロロベンジルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI+)m/z347(M+H)+;1H NMR(DMSO−d6)δ9.60(s,1H);9.18(s,1H);8.65(d,1H);8.44(d,1H);8.35(d,1H);7.96(d,1H);7.80(t,1H);7.43(dt,1H);7.40(m,2H);7.35(m,1H);7.25(d,1H);4.40(d,2H)。
N−(3,5−ジクロロベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
表題化合物は、3,5−ジクロロベンジルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI+)m/z347(M+H)+;1H NMR(DMSO−d6)δ9.60(s,1H);9.18(s,1H);8.65(d,1H);8.44(d,1H);8.35(d,1H);7.96(d,1H);7.80(t,1H);7.43(dt,1H);7.40(m,2H);7.35(m,1H);7.25(d,1H);4.40(d,2H)。
(実施例33)
N−(3−クロロ−4−メチルベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
表題化合物は、3−クロロ−4−メチルベンジルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI+)m/z326(M+H)+;1H NMR(DMSO−d6)δ9.65(s,1H);9.20(s,1H);8.65(d,1H);8.50(d,1H);8.40(d,1H);8.00(d,1H);7.80(t,1H);7.30(m,5H);4.35(d,2H);2.30(s,3H)。
N−(3−クロロ−4−メチルベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
表題化合物は、3−クロロ−4−メチルベンジルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI+)m/z326(M+H)+;1H NMR(DMSO−d6)δ9.65(s,1H);9.20(s,1H);8.65(d,1H);8.50(d,1H);8.40(d,1H);8.00(d,1H);7.80(t,1H);7.30(m,5H);4.35(d,2H);2.30(s,3H)。
(実施例34)
N−イソキノリン−5−イル−N’−(2−フェノキシエチル)尿素
表題化合物は、2−フェノキシエチルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI+)m/z308(M+H)+;1H NMR(DMSO−d6)δ9.50(s,1H);8.98(s,1H);8.61(d,1H);8.45(d,1H);8.20(d,1H);7.90(d,1H);7.75(t,1H);7.26(m,3H);6.95(m,4H);4.00(t,2H);3.50(m,2H)。
N−イソキノリン−5−イル−N’−(2−フェノキシエチル)尿素
表題化合物は、2−フェノキシエチルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI+)m/z308(M+H)+;1H NMR(DMSO−d6)δ9.50(s,1H);8.98(s,1H);8.61(d,1H);8.45(d,1H);8.20(d,1H);7.90(d,1H);7.75(t,1H);7.26(m,3H);6.95(m,4H);4.00(t,2H);3.50(m,2H)。
(実施例35)
N−(3,4−ジクロロベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
表題化合物は、3,4−ジクロロベンジルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI−)m/z344(M−H)−;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.27(s,1H),8.82(bs,1H),8.54(d,1H),8.25(m,1H),7.94(d,1H),7.76(d,1H),7.56−7.65(m,3H),7.35(m,1H),7.15(t,1H),4.38(d,2H);C17H13Cl2N3Oについての分析計算値:C,58.98;H,3.78;N,12.14。実測値:C,59.02;H,3.70;N,12.10。
N−(3,4−ジクロロベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
表題化合物は、3,4−ジクロロベンジルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI−)m/z344(M−H)−;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.27(s,1H),8.82(bs,1H),8.54(d,1H),8.25(m,1H),7.94(d,1H),7.76(d,1H),7.56−7.65(m,3H),7.35(m,1H),7.15(t,1H),4.38(d,2H);C17H13Cl2N3Oについての分析計算値:C,58.98;H,3.78;N,12.14。実測値:C,59.02;H,3.70;N,12.10。
(実施例36)
N−(3−フルオロベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
表題化合物は、3−フルオロベンジルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI−)m/z294(M−H)−;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.28(s,1H),8.80(bs,1H),8.54(d,1H),8.28(m,1H),7.95(d,1H),7.76(d,1H),7.60(t,1H),7.35−7.45(m,1H),7.05−7.15(m,4H),4.40(d,2H);C17H14FN3Oについての分析計算値:C,69.14;H,4.78;N,14.23。実測値:C,68.98;H,4.83;N,14.27。
N−(3−フルオロベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
表題化合物は、3−フルオロベンジルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI−)m/z294(M−H)−;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.28(s,1H),8.80(bs,1H),8.54(d,1H),8.28(m,1H),7.95(d,1H),7.76(d,1H),7.60(t,1H),7.35−7.45(m,1H),7.05−7.15(m,4H),4.40(d,2H);C17H14FN3Oについての分析計算値:C,69.14;H,4.78;N,14.23。実測値:C,68.98;H,4.83;N,14.27。
(実施例37)
N−(4−t−ブチルベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
表題化合物は、4−t−ブチルベンジルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI+)m/z334(M+H)+;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.26(s,1H),8.70(bs,1H),8.53(d,1H),8.31(dd,1H),7.92(d,1H),7.73(d,1H),7.60(t,1H),7.38(m,2H),7.28(m,2H),7.01(t,1H),4.32(d,2H),1.27(s,9H)。C21H23N3O・0.3H2Oについての分析計算値:C,74.44;H,7.02;N,12.40。実測値:C,74.19;H,6.88;N,12.33。
N−(4−t−ブチルベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
表題化合物は、4−t−ブチルベンジルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI+)m/z334(M+H)+;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.26(s,1H),8.70(bs,1H),8.53(d,1H),8.31(dd,1H),7.92(d,1H),7.73(d,1H),7.60(t,1H),7.38(m,2H),7.28(m,2H),7.01(t,1H),4.32(d,2H),1.27(s,9H)。C21H23N3O・0.3H2Oについての分析計算値:C,74.44;H,7.02;N,12.40。実測値:C,74.19;H,6.88;N,12.33。
(実施例38)
N−イソキノリン−5−イル−N’−[2−(3−メチルフェニル)エチル]尿素
表題化合物は、2−(3−メチルフェニル)エチルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI+)m/z306(M+H)+;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.26(m,1H),8.66(bs,1H),8.52(d,1H),8.28(dd,1H),7.90(d,1H),7.72(d,1H),7.59(t,1H),7.21(t,1H),7.00−7.11(m,3H),6.60(t,1H),3.41(m,2H),2.76(t,2H),2.30(s,3H);C19H19N3O・0.1H2Oについての分析計算値:C,74.29;H,6.30;N,13.68。実測値:C,74.06;H,6.43;N,13.76。
N−イソキノリン−5−イル−N’−[2−(3−メチルフェニル)エチル]尿素
表題化合物は、2−(3−メチルフェニル)エチルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI+)m/z306(M+H)+;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.26(m,1H),8.66(bs,1H),8.52(d,1H),8.28(dd,1H),7.90(d,1H),7.72(d,1H),7.59(t,1H),7.21(t,1H),7.00−7.11(m,3H),6.60(t,1H),3.41(m,2H),2.76(t,2H),2.30(s,3H);C19H19N3O・0.1H2Oについての分析計算値:C,74.29;H,6.30;N,13.68。実測値:C,74.06;H,6.43;N,13.76。
(実施例39)
N−イソキノリン−5−イル−N’−[2−(4−メチルフェニル)エチル]尿素
表題化合物は、2−(3−メチルフェニル)エチルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI+)m/z306(M+H)+;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.26(s,1H),8.66(bs,1H),8.52(d,1H),8.28(m,1H),7.90(d,1H),7.72(d,1H),7.59(t,1H),7.10−7.20(m,4H),6.58(t,1H),3.40(m,2H),2.75(t,2H),2.28(s,3H);C19H19N3O・0.2H2Oについての分析計算値:C,73.86;H,6.33;N,13.60。実測値:C,73.69;H,6.53;N,13.51。
N−イソキノリン−5−イル−N’−[2−(4−メチルフェニル)エチル]尿素
表題化合物は、2−(3−メチルフェニル)エチルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI+)m/z306(M+H)+;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.26(s,1H),8.66(bs,1H),8.52(d,1H),8.28(m,1H),7.90(d,1H),7.72(d,1H),7.59(t,1H),7.10−7.20(m,4H),6.58(t,1H),3.40(m,2H),2.75(t,2H),2.28(s,3H);C19H19N3O・0.2H2Oについての分析計算値:C,73.86;H,6.33;N,13.60。実測値:C,73.69;H,6.53;N,13.51。
(実施例40)
N−[2−(2,4−ジメチルフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
表題化合物は、2−(2,4−ジメチルフェニル)エチルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI+)m/z320(M+H)+;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.26(s,1H),8.66(bs,1H),8.53(d,1H),8.28(m,1H),7.90(d,1H),7.73(d,1H),7.59(t,1H),7.08(d,1H),6.92−7.02(m,2H),6.63(t,1H),3.34(m,2H),2.75(t,2H),2.29(s,3H),2.24(s,3H);C20H21N3O・0.45H2Oについての分析計算値:C,73.35;H,6.74;N,12.83。実測値:C,73.70;H,6.53;N,12.45。
N−[2−(2,4−ジメチルフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
表題化合物は、2−(2,4−ジメチルフェニル)エチルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI+)m/z320(M+H)+;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.26(s,1H),8.66(bs,1H),8.53(d,1H),8.28(m,1H),7.90(d,1H),7.73(d,1H),7.59(t,1H),7.08(d,1H),6.92−7.02(m,2H),6.63(t,1H),3.34(m,2H),2.75(t,2H),2.29(s,3H),2.24(s,3H);C20H21N3O・0.45H2Oについての分析計算値:C,73.35;H,6.74;N,12.83。実測値:C,73.70;H,6.53;N,12.45。
(実施例41)
N−イソキノリン−5−イル−N’−[2−(2−メチルフェニル)エチル]尿素
表題化合物は、2−(2−メチルフェニル)エチルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI−)m/z324(M−H)−;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.26(s,1H),8.64(bs,1H),8.53(d,1H),8.25(m,1H),7.89(d,1H),7.73(d,1H),7.59(t,1H),7.46(dd,1H),7.40(dd,1H),7.23−7.36(m,2H),6.67(t,1H),3.44(m,2H),2.94(t,2H);C18H16ClN3Oについての分析計算値:C,66.36;H,4.95;N,12.90。実測値:C,66.19;H,4.87;N,12.91。
N−イソキノリン−5−イル−N’−[2−(2−メチルフェニル)エチル]尿素
表題化合物は、2−(2−メチルフェニル)エチルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI−)m/z324(M−H)−;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.26(s,1H),8.64(bs,1H),8.53(d,1H),8.25(m,1H),7.89(d,1H),7.73(d,1H),7.59(t,1H),7.46(dd,1H),7.40(dd,1H),7.23−7.36(m,2H),6.67(t,1H),3.44(m,2H),2.94(t,2H);C18H16ClN3Oについての分析計算値:C,66.36;H,4.95;N,12.90。実測値:C,66.19;H,4.87;N,12.91。
(実施例42)
N−イソキノリン−5−イル−N’−{4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}尿素
表題化合物は、4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI−)m/z376(M−H)−,1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.27(s,1H),8.82(bs,1H),8.54(d,1H),8.27(dd,1H),7.95(d,1H),7.68−7.78(m,3H),7.60(t,1H),7.51(d,2H),7.17(t,1H),4.45(d,2H);C18H14F3N3OSについての分析計算値:C,57.29;H,3.74;N,11.13。実測値:C,57.00;H,3.73;N,11.04。
N−イソキノリン−5−イル−N’−{4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}尿素
表題化合物は、4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI−)m/z376(M−H)−,1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.27(s,1H),8.82(bs,1H),8.54(d,1H),8.27(dd,1H),7.95(d,1H),7.68−7.78(m,3H),7.60(t,1H),7.51(d,2H),7.17(t,1H),4.45(d,2H);C18H14F3N3OSについての分析計算値:C,57.29;H,3.74;N,11.13。実測値:C,57.00;H,3.73;N,11.04。
(実施例42)
N−イソキノリン−5−イル−N’−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]尿素
表題化合物は、3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI−)m/z344(M−H)−;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.27(s,1H),8.82(bs,1H),8.53(d,1H),8.25(dd,1H),7.94(d,1H),7.55−7.79(m,6H),7.18(t,1H),4.47(d,2H);C18H14F3N3Oについての分析計算値:C,62.61;H,4.09;N,12.17。実測値:C,62.39;H,3.87;N,12.28。
N−イソキノリン−5−イル−N’−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]尿素
表題化合物は、3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI−)m/z344(M−H)−;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.27(s,1H),8.82(bs,1H),8.53(d,1H),8.25(dd,1H),7.94(d,1H),7.55−7.79(m,6H),7.18(t,1H),4.47(d,2H);C18H14F3N3Oについての分析計算値:C,62.61;H,4.09;N,12.17。実測値:C,62.39;H,3.87;N,12.28。
(実施例43)
N−イソキノリン−5−イル−N’−(4−メトキシベンジル)尿素
表題化合物は、4−メトキシベンジルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI−)m/z306(M−H)−;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.26(s,1H),8.70(bs,1H),8.53(d,1H),8.31(dd,1H),7.92(d,1H),7.73(d,1H),7.60(t,1H),7.29(m,2H),6.88−7.03(m,3H),4.30(d,2H),3.74(s,3H);C18H17N3O2についての分析計算値:C,70.34;H,5.58;N,13.67。実測値:C,70.21;H,5.47;N,13.46。
N−イソキノリン−5−イル−N’−(4−メトキシベンジル)尿素
表題化合物は、4−メトキシベンジルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI−)m/z306(M−H)−;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.26(s,1H),8.70(bs,1H),8.53(d,1H),8.31(dd,1H),7.92(d,1H),7.73(d,1H),7.60(t,1H),7.29(m,2H),6.88−7.03(m,3H),4.30(d,2H),3.74(s,3H);C18H17N3O2についての分析計算値:C,70.34;H,5.58;N,13.67。実測値:C,70.21;H,5.47;N,13.46。
(実施例44)
N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
表題化合物は、4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI−)m/z378(M−H)−;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.73(s,1H),9.53(s,1H),8.69(d,1H),8.61(d,1H),8.54(d,1H),8.07(d,1H),7.82−7.92(m,2H),7.63−7.75(m,3H),4.47(d,2H);C18H13ClF3N3O・1.2HClについての分析計算値:C,51.05;H,3.38;N,9.92。実測値:C,51.26;H,3.68;N,9.50。
N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
表題化合物は、4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI−)m/z378(M−H)−;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.73(s,1H),9.53(s,1H),8.69(d,1H),8.61(d,1H),8.54(d,1H),8.07(d,1H),7.82−7.92(m,2H),7.63−7.75(m,3H),4.47(d,2H);C18H13ClF3N3O・1.2HClについての分析計算値:C,51.05;H,3.38;N,9.92。実測値:C,51.26;H,3.68;N,9.50。
(実施例45)
N−(3,5−ジメチルベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
表題化合物は、3,4−ジメチルベンジルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI−)m/z304(M−H)−;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.74(s,1H),9.41(bs,1H),8.69(d,1H),8.62(d,2H),8.05(d,1H),7.88(t,1H),7.44(t,1H),6.96(bs,2H),6.89(bs,1H),4.31(d,2H),2.26(s,6H);C19H19N3O・1.1 HClについての分析計算値:C,66.05;H,5.86;N,12.16。実測値:C,66.09;H,5.83;N,12.14。
N−(3,5−ジメチルベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
表題化合物は、3,4−ジメチルベンジルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI−)m/z304(M−H)−;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.74(s,1H),9.41(bs,1H),8.69(d,1H),8.62(d,2H),8.05(d,1H),7.88(t,1H),7.44(t,1H),6.96(bs,2H),6.89(bs,1H),4.31(d,2H),2.26(s,6H);C19H19N3O・1.1 HClについての分析計算値:C,66.05;H,5.86;N,12.16。実測値:C,66.09;H,5.83;N,12.14。
(実施例46)
N−(3,5−ジフルオロベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
表題化合物は、3,5−ジフルオロベンジルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI+)m/z312(M−H)−;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.76(s,1H),9.66(bs,1H),8.65−8.79(m,2H),8.60(d,1H),8.08(d,1H),7.89(t,1H),7.77(t,1H),7.02−7.18(m,3H),4.43(d,2H);C17H13F2N3O・HCl・0.3H2Oについての分析計算値:C,57.49;H,4.14;N,11.83。実測値:C,57.76;H,4.59;N,11.76。
N−(3,5−ジフルオロベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
表題化合物は、3,5−ジフルオロベンジルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI+)m/z312(M−H)−;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.76(s,1H),9.66(bs,1H),8.65−8.79(m,2H),8.60(d,1H),8.08(d,1H),7.89(t,1H),7.77(t,1H),7.02−7.18(m,3H),4.43(d,2H);C17H13F2N3O・HCl・0.3H2Oについての分析計算値:C,57.49;H,4.14;N,11.83。実測値:C,57.76;H,4.59;N,11.76。
(実施例47)
N−ヘキシル−N’−イソキノリン−5−イル尿素
表題化合物は、ヘキシルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI−)m/z270(M−H)−;1H NMR(DMSO−d6)δ9.25(s,1H),8.60(s,1H),8.55(d,1H),8.39(d,1H),7.93(d,1H),7.71(d,1H),7.59(t,1H),6.60(t,1H),3.15(q,2H),1.49(m,2H),1.32(m,6H),.90(m,3H)。
N−ヘキシル−N’−イソキノリン−5−イル尿素
表題化合物は、ヘキシルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI−)m/z270(M−H)−;1H NMR(DMSO−d6)δ9.25(s,1H),8.60(s,1H),8.55(d,1H),8.39(d,1H),7.93(d,1H),7.71(d,1H),7.59(t,1H),6.60(t,1H),3.15(q,2H),1.49(m,2H),1.32(m,6H),.90(m,3H)。
(実施例48)
N−(4−ブロモベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
表題化合物は、4−ブロモベンジルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI−)m/z355(M−H)−;1H NMR(DMSO−d6)δ9.27(s,1H),8.78(s,1H),8.53(d,1H),8.27(d,1H),7.93(d,1H),7.74(d,1H),7.61(d,1H),7.55(d,2H),7.42(d,2H)7.10(t,1H);C17H14BrN3Oについての分析計算値:C,57.32;H,3.96;N,11.80。実測値C,57.05;H,3.79;N,11.64。
N−(4−ブロモベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
表題化合物は、4−ブロモベンジルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI−)m/z355(M−H)−;1H NMR(DMSO−d6)δ9.27(s,1H),8.78(s,1H),8.53(d,1H),8.27(d,1H),7.93(d,1H),7.74(d,1H),7.61(d,1H),7.55(d,2H),7.42(d,2H)7.10(t,1H);C17H14BrN3Oについての分析計算値:C,57.32;H,3.96;N,11.80。実測値C,57.05;H,3.79;N,11.64。
(実施例49)
N−(3,5−ジメトキシベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
表題化合物は、3,5−ジメトキシベンジルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI−)m/z336(M−H)−;1H NMR(DMSO−d6)δ9.70(s,1H),9.32(s,1H),8.69(d,1H),8.55(dd,2H),8.10(d,1H),7.85(t,1H),7.39(t,1H),6.54(s,2H),6.41(s,1H)4.35(d,2H),3.75(s,6H);C19H19N3O31.25 HCl C,59.59についての分析計算値;H,5.33;N,10.97。実測値C,59.22;H,5.41;N,10.84。
N−(3,5−ジメトキシベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
表題化合物は、3,5−ジメトキシベンジルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI−)m/z336(M−H)−;1H NMR(DMSO−d6)δ9.70(s,1H),9.32(s,1H),8.69(d,1H),8.55(dd,2H),8.10(d,1H),7.85(t,1H),7.39(t,1H),6.54(s,2H),6.41(s,1H)4.35(d,2H),3.75(s,6H);C19H19N3O31.25 HCl C,59.59についての分析計算値;H,5.33;N,10.97。実測値C,59.22;H,5.41;N,10.84。
(実施例50)
N−イソキノリン−5−イル−N’−(3,4,5−トリメトキシベンジル)尿素
表題化合物は、3,4,5−トリメトキシベンジルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI−)m/z366(M−H)−;1H NMR(DMSO−d6)δ9.79(s,1H),9.50(s,1H),8.69(d,1H),8.80(d,1H),8.65(dd,2H),8.08(d,1H),7.90(d,1H),7.68(m,1H),6.71(s,2H),4.53(d,2H)3.79(s,6H),3.53(s,3H)。C20H21N3O41.3HClについての分析計算値:C,57.91;H,5.42;N,10.13。実測値C,57.65;H,5.60;N,10.09。
N−イソキノリン−5−イル−N’−(3,4,5−トリメトキシベンジル)尿素
表題化合物は、3,4,5−トリメトキシベンジルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI−)m/z366(M−H)−;1H NMR(DMSO−d6)δ9.79(s,1H),9.50(s,1H),8.69(d,1H),8.80(d,1H),8.65(dd,2H),8.08(d,1H),7.90(d,1H),7.68(m,1H),6.71(s,2H),4.53(d,2H)3.79(s,6H),3.53(s,3H)。C20H21N3O41.3HClについての分析計算値:C,57.91;H,5.42;N,10.13。実測値C,57.65;H,5.60;N,10.09。
(実施例51)
N−イソキノリン−5−イル−N’−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]尿素
表題化合物は、4−(メチルスルホニル)ベンジルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI−)m/z354(M−H)−,1H NMR(DMSO−d6)δ9.65(s,1H),9.30(s,1H),8.65(d,1H),8.49(d,1H),8.42(d,1H),8.00(d,1H),7.91(d,2H),7.82(t,1H),7.61(d,2H),7.47(t,1H),4.50(d,2H),3.20(s,3H);C20H21N3O4 1.0 HClについての分析計算値:C,55.17;H,4.63;N,10.72。実測値C,54.92;H,4.54;N,10.42。
N−イソキノリン−5−イル−N’−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]尿素
表題化合物は、4−(メチルスルホニル)ベンジルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI−)m/z354(M−H)−,1H NMR(DMSO−d6)δ9.65(s,1H),9.30(s,1H),8.65(d,1H),8.49(d,1H),8.42(d,1H),8.00(d,1H),7.91(d,2H),7.82(t,1H),7.61(d,2H),7.47(t,1H),4.50(d,2H),3.20(s,3H);C20H21N3O4 1.0 HClについての分析計算値:C,55.17;H,4.63;N,10.72。実測値C,54.92;H,4.54;N,10.42。
(実施例52)
N−(3,4−ジメトキシベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
表題化合物は、3,4−ジメトキシベンジルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI−)m/z(M−H)−336;1H NMR(DMSO−d6)δ9.78(s,1H),9.50(s,1H),8.70(s,2H),8.62(d,1H),8.05(d,1H),7.87(t,1H),7.51(t,1H),6.99(s,1H),6.79(ds,2H),4.32(d,2H),3.75(s,3H),3.71(s.3H);C19H19N3O3 1.0 HClについての分析計算値:C,61.04;H,5.39;N,11.24。実測値C,60.82;H,5.38;N,11.19。
N−(3,4−ジメトキシベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
表題化合物は、3,4−ジメトキシベンジルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI−)m/z(M−H)−336;1H NMR(DMSO−d6)δ9.78(s,1H),9.50(s,1H),8.70(s,2H),8.62(d,1H),8.05(d,1H),7.87(t,1H),7.51(t,1H),6.99(s,1H),6.79(ds,2H),4.32(d,2H),3.75(s,3H),3.71(s.3H);C19H19N3O3 1.0 HClについての分析計算値:C,61.04;H,5.39;N,11.24。実測値C,60.82;H,5.38;N,11.19。
(実施例53)
N−イソキノリン−5−イル−N’−(3−フェノキシベンジル)尿素
表題化合物は、3,4−ジメトキシベンジルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI−)m/z368(M−H)−;1H NMR(DMSO−d6)δ9.65(s,1H),9.25(s,1H),8.65(d,1H),8.52(d1H),8.48(d,1H),8.03(d,1H),7.82(t,1H),7.35(m,4H),7.15(d,2H),7.05(s,2H),7.00(s,1H),6.84(d,1H),2.37(d,2H);C23H19N3O21.25 HClについての分析計算値:C,66.57;H,4.92;N,10.13。実測値C,66.49;H,5.02;N,10.14。
N−イソキノリン−5−イル−N’−(3−フェノキシベンジル)尿素
表題化合物は、3,4−ジメトキシベンジルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI−)m/z368(M−H)−;1H NMR(DMSO−d6)δ9.65(s,1H),9.25(s,1H),8.65(d,1H),8.52(d1H),8.48(d,1H),8.03(d,1H),7.82(t,1H),7.35(m,4H),7.15(d,2H),7.05(s,2H),7.00(s,1H),6.84(d,1H),2.37(d,2H);C23H19N3O21.25 HClについての分析計算値:C,66.57;H,4.92;N,10.13。実測値C,66.49;H,5.02;N,10.14。
(実施例54)
N−イソキノリン−5−イル−N’−(1−ナフチルメチル)尿素
表題化合物は、1−ナフチルメチルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI+)m/z328(M+H)+;HRMS(FAB):C21H18N3O328.1450についての計算値;実測値328.1438(M+H)+;1H NMR(DMSO−d6)δ9.25(s,1H),8.48,(d,1H),8.39(d,1H),8.22(d,1H),8.19(d,1H),7.97(d,1H),7.87(d,1H),7.78−7.71(m,2H),7.63−7.49(m,6H),4.85(d,2H)。
N−イソキノリン−5−イル−N’−(1−ナフチルメチル)尿素
表題化合物は、1−ナフチルメチルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI+)m/z328(M+H)+;HRMS(FAB):C21H18N3O328.1450についての計算値;実測値328.1438(M+H)+;1H NMR(DMSO−d6)δ9.25(s,1H),8.48,(d,1H),8.39(d,1H),8.22(d,1H),8.19(d,1H),7.97(d,1H),7.87(d,1H),7.78−7.71(m,2H),7.63−7.49(m,6H),4.85(d,2H)。
(実施例55)
N−(2,4−ジメチルベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
表題化合物は、2,4−ジメチルベンジルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI+)m/z306(M+H)+;1H NMR(DMSO−d6)δ9.26(s,1H),8.67(s,1H),8.53(d,1H),8.32(d,1H),7.92(d,1H),7.72(d,1H),7.60(t,1H),7.19(d,1H),7.03−6.95(m,2H),9.90(t,1H),4.31(d,2H),2.30(s,3H),2.26(s,3H);C19H19N3O・0.2H2Oについての分析計算値:C,73.86,H6.33,N13.60。実測値:C73.75,H6.49,N13.49。
N−(2,4−ジメチルベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素
表題化合物は、2,4−ジメチルベンジルアミン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI+)m/z306(M+H)+;1H NMR(DMSO−d6)δ9.26(s,1H),8.67(s,1H),8.53(d,1H),8.32(d,1H),7.92(d,1H),7.72(d,1H),7.60(t,1H),7.19(d,1H),7.03−6.95(m,2H),9.90(t,1H),4.31(d,2H),2.30(s,3H),2.26(s,3H);C19H19N3O・0.2H2Oについての分析計算値:C,73.86,H6.33,N13.60。実測値:C73.75,H6.49,N13.49。
(実施例56)
N−[4−(ジメチルアミノ)ベンジル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
表題化合物は、4−(ジメチルアミノ)ベンジル−N,N−ジメチルアニリン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI+)m/z321(M+H)+;1H NMR(DMSO−d6)δ9.26(s,1H),8.71(s,1H),8.52(d,1H),8.32(d,1H),7.93(d,1H),7.72(d,1H),7.59(t,1H),7.18(d,2H),6.96(t,1H),6.71(d,2H),4.23(d,2H),2.86(s,6H);C19H20N4O・0.7H2Oについての分析計算値:C,68.53,H6.48,N16.82。実測値:C68.59,H6.48,N16.60。
N−[4−(ジメチルアミノ)ベンジル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
表題化合物は、4−(ジメチルアミノ)ベンジル−N,N−ジメチルアニリン、実施例1Aからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI+)m/z321(M+H)+;1H NMR(DMSO−d6)δ9.26(s,1H),8.71(s,1H),8.52(d,1H),8.32(d,1H),7.93(d,1H),7.72(d,1H),7.59(t,1H),7.18(d,2H),6.96(t,1H),6.71(d,2H),4.23(d,2H),2.86(s,6H);C19H20N4O・0.7H2Oについての分析計算値:C,68.53,H6.48,N16.82。実測値:C68.59,H6.48,N16.60。
(実施例57)
N−イソキノリン−8−イル−N’−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]尿素
(実施例57A)
5−ブロモイソキノリン
濃H2SO4(260mL)を、攪拌機で攪拌しながら、−25℃に冷却した。イソキノリン(30mL、0.25mol)を、温度が0℃を超えないように、ゆっくりと添加した。添加が完了したら、この赤色溶液を再び−25℃に冷却し、温度が−20℃を超えないように少しずつN−ブロモスクシンイミド(55.49g、0.31mol)を用いて処理した。温度を−30℃と−18℃の間に保ちながらこの反応混合物を5時間攪拌した。この後、反応混合物を放置して−10℃に温め、600gの氷に注意深く注入した。得られたスラリーを、25%NH4OHを使用してpH10に調整した。この後、この混合物をジエチルエーテル(3x600mL)で抽出した。エーテル画分を併せ、セライトプラグによってろ過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を高温ヘプタ−ン(600mL)に懸濁させた。このヘプタ−ンをデカントした。この手順をヘキサン(2x200mL)で繰り返した。併せたヘプタ−ンおよびヘキサン画分を減圧下で濃縮して、マスタードイエローの固体を得た。ヘプタ−ンからの再結晶によって表題化合物を得た(26.37g、50%)。融点78から80℃;MS(ESI+)m/z209(M+H)+;1H NMR(DMSO,300MHz)δ7.65(t,J7.9,1H),7.94(d,J8.1,1H),8.17(dd,J1.0,7.4,1H),8.22(d,J8.1,1H),8.68(d,J6.1,1H),9.37(s,1H);C9H6BrNについての分析計算値:C,51.96;H,2.91;N,6.73;Br,38.41。実測値:C,51.24;H,2.79;N,6.52;Br,38.81。
N−イソキノリン−8−イル−N’−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]尿素
(実施例57A)
5−ブロモイソキノリン
濃H2SO4(260mL)を、攪拌機で攪拌しながら、−25℃に冷却した。イソキノリン(30mL、0.25mol)を、温度が0℃を超えないように、ゆっくりと添加した。添加が完了したら、この赤色溶液を再び−25℃に冷却し、温度が−20℃を超えないように少しずつN−ブロモスクシンイミド(55.49g、0.31mol)を用いて処理した。温度を−30℃と−18℃の間に保ちながらこの反応混合物を5時間攪拌した。この後、反応混合物を放置して−10℃に温め、600gの氷に注意深く注入した。得られたスラリーを、25%NH4OHを使用してpH10に調整した。この後、この混合物をジエチルエーテル(3x600mL)で抽出した。エーテル画分を併せ、セライトプラグによってろ過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を高温ヘプタ−ン(600mL)に懸濁させた。このヘプタ−ンをデカントした。この手順をヘキサン(2x200mL)で繰り返した。併せたヘプタ−ンおよびヘキサン画分を減圧下で濃縮して、マスタードイエローの固体を得た。ヘプタ−ンからの再結晶によって表題化合物を得た(26.37g、50%)。融点78から80℃;MS(ESI+)m/z209(M+H)+;1H NMR(DMSO,300MHz)δ7.65(t,J7.9,1H),7.94(d,J8.1,1H),8.17(dd,J1.0,7.4,1H),8.22(d,J8.1,1H),8.68(d,J6.1,1H),9.37(s,1H);C9H6BrNについての分析計算値:C,51.96;H,2.91;N,6.73;Br,38.41。実測値:C,51.24;H,2.79;N,6.52;Br,38.81。
(実施例57B)
5−ブロモ−8−ニトロイソキノリン
実施例57Aからのジエチルエーテル溶液を硝酸カリウム(10.1g、100mmol)で処理した。1時間攪拌した後、この混合物を氷に注入し、濃水酸化アンモニウム(から300mL)で中和した。この粗生成物を濾過によって回収し、乾燥させ、メタノールから再結晶させて、表題化合物を生じさせた(8.83g)。
5−ブロモ−8−ニトロイソキノリン
実施例57Aからのジエチルエーテル溶液を硝酸カリウム(10.1g、100mmol)で処理した。1時間攪拌した後、この混合物を氷に注入し、濃水酸化アンモニウム(から300mL)で中和した。この粗生成物を濾過によって回収し、乾燥させ、メタノールから再結晶させて、表題化合物を生じさせた(8.83g)。
(実施例57C)
イソキノリン−8−アミン
実施例57Bからの生成物を、水素雰囲気下、Pd/Cで処理して、表題化合物を生じさせた。
イソキノリン−8−アミン
実施例57Bからの生成物を、水素雰囲気下、Pd/Cで処理して、表題化合物を生じさせた。
(実施例57D)
2,2,2−トリクロロ−N−イソキノリン−8−イルアセトアミド
実施例57Cからの生成物および塩化トリクロロアセチルを、実施例1Aにおいて説明したように加工処理して、表題化合物を生じさせた。
2,2,2−トリクロロ−N−イソキノリン−8−イルアセトアミド
実施例57Cからの生成物および塩化トリクロロアセチルを、実施例1Aにおいて説明したように加工処理して、表題化合物を生じさせた。
(実施例57E)
N−イソキノリン−8−イル−N’−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]尿素
表題化合物は、4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン、実施例57Dからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI+)m/z346(M+H)+;1H NMR(DMSO−d6)δ9.58(s,1H),9.10(s,1H),8.49(d,1H),8.12(d,1H),7.81−7.54(m,7H),7.20(t,1H),4.47(d,2H);C18H14F3N3O・0.2H2Oについての分析計算値:C,61.96,H4.16,N12.04。実測値:C62.06,H4.23,N11.91。
N−イソキノリン−8−イル−N’−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]尿素
表題化合物は、4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン、実施例57Dからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI+)m/z346(M+H)+;1H NMR(DMSO−d6)δ9.58(s,1H),9.10(s,1H),8.49(d,1H),8.12(d,1H),7.81−7.54(m,7H),7.20(t,1H),4.47(d,2H);C18H14F3N3O・0.2H2Oについての分析計算値:C,61.96,H4.16,N12.04。実測値:C62.06,H4.23,N11.91。
(実施例58)
N−(4−ブロモベンジル)−N’−イソキノリン−8−イル尿素
表題化合物は、4−ブロモベンジルアミン、実施例57Dからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI+)m/z356(M+H)+;1H NMR(DMSO−d6)δ9.52(s,1H),9.15(s,1H),8.49(d,1H),8.11(d,1H),7.77(d,1H),7.67(t,1H),7.55(m,3H)7.32(d,2H),7.25(t,1H),4.34(d,2H);C17H14BrN3O・0.25H2O・0.16MeOHについての分析計算値:C56.34,H4.17,N11.49。実測値C,56.32,H4.45,N11.70。
N−(4−ブロモベンジル)−N’−イソキノリン−8−イル尿素
表題化合物は、4−ブロモベンジルアミン、実施例57Dからの生成物、DBUおよび実施例1Bにおいて説明した手順を使用して調製した。MS(ESI+)m/z356(M+H)+;1H NMR(DMSO−d6)δ9.52(s,1H),9.15(s,1H),8.49(d,1H),8.11(d,1H),7.77(d,1H),7.67(t,1H),7.55(m,3H)7.32(d,2H),7.25(t,1H),4.34(d,2H);C17H14BrN3O・0.25H2O・0.16MeOHについての分析計算値:C56.34,H4.17,N11.49。実測値C,56.32,H4.45,N11.70。
(実施例60)
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(3−クロロイソキノリン−5−イル)尿素
(実施例60A)
イソキノリン−1,3(2H,4H)−ジオン
2−(カルボキシメチル)安息香酸(10g、55.6mmol)を濃NH4OH(15mL)に溶解し、この後、減圧下で蒸発乾固させた。このプロセスを追加のNH4OH(5mL)で繰り返した。得られた残留物を1,2−ジクロロベンゼン(20mL)で処理し、冷却器を用いずに200℃で攪拌しながら加熱して、溶媒を蒸発させた。濃縮された混合物を放置して室温に冷却し、メタノール(20mL)で希釈して、一晩、放置した。沈殿を濾過によって回収し、メタノールで洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物を黄褐色の針状結晶体として生じさせた(6.6g、74%)。
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(3−クロロイソキノリン−5−イル)尿素
(実施例60A)
イソキノリン−1,3(2H,4H)−ジオン
2−(カルボキシメチル)安息香酸(10g、55.6mmol)を濃NH4OH(15mL)に溶解し、この後、減圧下で蒸発乾固させた。このプロセスを追加のNH4OH(5mL)で繰り返した。得られた残留物を1,2−ジクロロベンゼン(20mL)で処理し、冷却器を用いずに200℃で攪拌しながら加熱して、溶媒を蒸発させた。濃縮された混合物を放置して室温に冷却し、メタノール(20mL)で希釈して、一晩、放置した。沈殿を濾過によって回収し、メタノールで洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物を黄褐色の針状結晶体として生じさせた(6.6g、74%)。
(実施例60B)
1,3−ジクロロイソキノリン
実施例60Aからの生成物(6.5g、40.4mmol)をフェニルホスホン酸塩化物(11.5mL、81.1mmol)で処理し、160℃で3時間加熱した。この反応を放置して室温に冷却し、一晩放置した。得られた橙色の蝋様材料をテトラヒドロフラン(200mL)に溶解し、水(60mL)で処理し、減圧下で濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。残った水性材料を濃NH4OHで中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を併せ、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色のフレークとして生じさせた(6.92g、74%)。
1,3−ジクロロイソキノリン
実施例60Aからの生成物(6.5g、40.4mmol)をフェニルホスホン酸塩化物(11.5mL、81.1mmol)で処理し、160℃で3時間加熱した。この反応を放置して室温に冷却し、一晩放置した。得られた橙色の蝋様材料をテトラヒドロフラン(200mL)に溶解し、水(60mL)で処理し、減圧下で濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。残った水性材料を濃NH4OHで中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を併せ、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色のフレークとして生じさせた(6.92g、74%)。
(実施例60C)
3−クロロイソキノリン
実施例60Bからの生成物(6.73g、33.8mmol)を氷酢酸(37mL)および濃HCl(13mL)に懸濁させ、スズ粉(12.1g、101.9mmol)で処理し、55から60℃で攪拌しながら3時間加熱した。この混合物を放置して室温に冷却し、沈殿したスズ塩をCeliteによる濾過によって除去した。濾液を濃NH4OHでpH9に塩基性化し、この後、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を併せ、飽和NaHCO3溶液で洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色のゴム状残留物として生じさせた(1.28g、23%)。
3−クロロイソキノリン
実施例60Bからの生成物(6.73g、33.8mmol)を氷酢酸(37mL)および濃HCl(13mL)に懸濁させ、スズ粉(12.1g、101.9mmol)で処理し、55から60℃で攪拌しながら3時間加熱した。この混合物を放置して室温に冷却し、沈殿したスズ塩をCeliteによる濾過によって除去した。濾液を濃NH4OHでpH9に塩基性化し、この後、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を併せ、飽和NaHCO3溶液で洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色のゴム状残留物として生じさせた(1.28g、23%)。
(実施例60D)
3−クロロ−5−ニトロイソキノリン
0℃で濃H2SO4(30mL)中の実施例60Cからの生成物(1.28g、7.85mmol)を、5分間かけて濃H2SO4(5mL)中のKNO3(0.84g、8.32mmol)の溶液を一滴ずつ添加することにより処理した。この混合物を0℃で10分間攪拌し、放置して室温に温め、一晩攪拌した。混合物を65gの氷に注入し、沈殿した黄色の固体を濾過によって回収した。固体を水中でスラリー化し、濾過によって回収して、水で洗浄し、空気乾燥させて、表題化合物を薄黄色の固体として生じさせた(0.45g、28%)。
3−クロロ−5−ニトロイソキノリン
0℃で濃H2SO4(30mL)中の実施例60Cからの生成物(1.28g、7.85mmol)を、5分間かけて濃H2SO4(5mL)中のKNO3(0.84g、8.32mmol)の溶液を一滴ずつ添加することにより処理した。この混合物を0℃で10分間攪拌し、放置して室温に温め、一晩攪拌した。混合物を65gの氷に注入し、沈殿した黄色の固体を濾過によって回収した。固体を水中でスラリー化し、濾過によって回収して、水で洗浄し、空気乾燥させて、表題化合物を薄黄色の固体として生じさせた(0.45g、28%)。
(実施例60E)
3−クロロイソキノリン−5−アミン
実施例60Dからの生成物(0.45g、2.16mmol)を氷酢酸(4mL)に懸濁させ、水(4mL)を添加しながら60℃に温めた。この加熱混合物を、3回分の鉄粉(0.33g、5.91mmol)で約2分かけて処理した。この反応混合物を60℃で2時間攪拌し、放置して室温に冷却し、一晩攪拌した。この混合物を25%NaOH水溶液で塩基性化し、少量の水で希釈して、褐色沈殿を濾過によって回収し、真空下、50℃で一晩乾燥させた。この後、フィルターケークを破壊し、沸騰酢酸エチルで抽出した。抽出物を併せ、Na2SO4で乾燥させて、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物をゴールドオレンジ色の固体として生じさせた(200mg、52%)。
3−クロロイソキノリン−5−アミン
実施例60Dからの生成物(0.45g、2.16mmol)を氷酢酸(4mL)に懸濁させ、水(4mL)を添加しながら60℃に温めた。この加熱混合物を、3回分の鉄粉(0.33g、5.91mmol)で約2分かけて処理した。この反応混合物を60℃で2時間攪拌し、放置して室温に冷却し、一晩攪拌した。この混合物を25%NaOH水溶液で塩基性化し、少量の水で希釈して、褐色沈殿を濾過によって回収し、真空下、50℃で一晩乾燥させた。この後、フィルターケークを破壊し、沸騰酢酸エチルで抽出した。抽出物を併せ、Na2SO4で乾燥させて、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物をゴールドオレンジ色の固体として生じさせた(200mg、52%)。
(実施例60F)
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(3−クロロイソキノリン−5−イル)尿素
実施例60Eからの生成物(250mg、1.4mmol)および1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン(0.22mL、1.57mmol)をトルエン(5mL)中、80℃で3時間加熱した。この混合物を放置して室温に冷却し、濾過し、フィルターケークをトルエンで洗浄し、空気乾燥させて、表題化合物を生じさせた(335mg、61%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.18(s,1H),8.81(s,1H),8.32(dd,J=7.8Hz,0.7Hz,1H),8.09(s,1H),7.80(d,J=8.2Hz,1H),7.53−7.65(m,3H),7.32(m,2H),7.05(t,J=5.7Hz,1H),4.35(d,J=5.7Hz,2H);MS(ESI+)m/z391/393(M+H+,35Cl/37Cl)。
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(3−クロロイソキノリン−5−イル)尿素
実施例60Eからの生成物(250mg、1.4mmol)および1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン(0.22mL、1.57mmol)をトルエン(5mL)中、80℃で3時間加熱した。この混合物を放置して室温に冷却し、濾過し、フィルターケークをトルエンで洗浄し、空気乾燥させて、表題化合物を生じさせた(335mg、61%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.18(s,1H),8.81(s,1H),8.32(dd,J=7.8Hz,0.7Hz,1H),8.09(s,1H),7.80(d,J=8.2Hz,1H),7.53−7.65(m,3H),7.32(m,2H),7.05(t,J=5.7Hz,1H),4.35(d,J=5.7Hz,2H);MS(ESI+)m/z391/393(M+H+,35Cl/37Cl)。
(実施例61)
イソキノリン−5−イルカルバミン酸4−シアノベンジル
(実施例61A)
5−イソシアナトイソキノリン
0℃でCH2Cl2(300mL)中のホスゲン(20mL、Flukaからのトルエン中20%)を、CH2Cl2(100mL)中のDMAP(10g)でゆっくりと処理した。添加完了後、この混合物を、CH2Cl2(100mL)中の5−アミノイソキノリン(5g)を一滴ずつ添加することにより処理した。この混合物を放置して室温に温め、この後、一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。固体残留物をジエチルエーテル(400mL)で抽出した。このジエチルエーテルを濾過して、ジエチルエーテル中の表題化合物を淡黄色の溶液として生じさせた。このジエチルエーテル溶液をさらに精製せずに次の反応で使用した。
イソキノリン−5−イルカルバミン酸4−シアノベンジル
(実施例61A)
5−イソシアナトイソキノリン
0℃でCH2Cl2(300mL)中のホスゲン(20mL、Flukaからのトルエン中20%)を、CH2Cl2(100mL)中のDMAP(10g)でゆっくりと処理した。添加完了後、この混合物を、CH2Cl2(100mL)中の5−アミノイソキノリン(5g)を一滴ずつ添加することにより処理した。この混合物を放置して室温に温め、この後、一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。固体残留物をジエチルエーテル(400mL)で抽出した。このジエチルエーテルを濾過して、ジエチルエーテル中の表題化合物を淡黄色の溶液として生じさせた。このジエチルエーテル溶液をさらに精製せずに次の反応で使用した。
(実施例61B)
イソキノリン−5−イルカルバミン酸4−シアノベンジル
ジエチルエーテル(10mL)中の4−シアノベンジルアルコール(150mg、1.13mmol)を、エーテル溶液としての実施例61Aからの生成物で処理した。この混合物を2時間攪拌し、濾過し、フィルターケークをジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物をオフホワイトの固体として生じさせた(150mg、44%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.95(s,1H),9.32(d,J=1.0Hz,1H),8.52(d,J=6.1Hz,1H),7.88−7.99(m,5H),7.65−7.70(m,3H),5.31(s,2H);MS(ESI+)m/z304(M+H)+。
イソキノリン−5−イルカルバミン酸4−シアノベンジル
ジエチルエーテル(10mL)中の4−シアノベンジルアルコール(150mg、1.13mmol)を、エーテル溶液としての実施例61Aからの生成物で処理した。この混合物を2時間攪拌し、濾過し、フィルターケークをジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物をオフホワイトの固体として生じさせた(150mg、44%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.95(s,1H),9.32(d,J=1.0Hz,1H),8.52(d,J=6.1Hz,1H),7.88−7.99(m,5H),7.65−7.70(m,3H),5.31(s,2H);MS(ESI+)m/z304(M+H)+。
(実施例62)
N−[(4−シアノフェニル)メチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
CH2Cl2(15mL)中のN,N−ビス(t−ブトキシカルボニル)−4−シアノベンジルアミン(0.75g、2.25mmol、Synth.Comm.(1998)28,4419に従って調製したもの)をトリフルオロ酢酸(8mL)で処理し、得られた混合物を室温で3時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、この後、ジエチルエーテルと共沸させた。残留物をジエチルエーテル(10mL)に吸収させ、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(5mL)および実施例61Aからの生成物で処理した。1時間攪拌した後、この混合物を濾過し、フィルターをクロマトグラフィー(95:5 CH2Cl2−MeOH)によって精製して、表題化合物を白色の固体として生じさせた(65mg)。HClメタノール溶液を使用して、対応する塩酸塩を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.75(s,1H),9.62(s,1H),8.69(s,2H),8.58(dd,J=7.8Hz,1.0Hz,1H),8.07(d,J=7.4Hz,1H),7.90(d,J=8.1Hz,1H),7.81−7.85(m,2H),7.74(t,J=6.1Hz,1H),7.54−7.57(m,2H),4.48(d,J=6.1Hz,2H);MS(ESI+)m/z303(M+H)+。
N−[(4−シアノフェニル)メチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
CH2Cl2(15mL)中のN,N−ビス(t−ブトキシカルボニル)−4−シアノベンジルアミン(0.75g、2.25mmol、Synth.Comm.(1998)28,4419に従って調製したもの)をトリフルオロ酢酸(8mL)で処理し、得られた混合物を室温で3時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、この後、ジエチルエーテルと共沸させた。残留物をジエチルエーテル(10mL)に吸収させ、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(5mL)および実施例61Aからの生成物で処理した。1時間攪拌した後、この混合物を濾過し、フィルターをクロマトグラフィー(95:5 CH2Cl2−MeOH)によって精製して、表題化合物を白色の固体として生じさせた(65mg)。HClメタノール溶液を使用して、対応する塩酸塩を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.75(s,1H),9.62(s,1H),8.69(s,2H),8.58(dd,J=7.8Hz,1.0Hz,1H),8.07(d,J=7.4Hz,1H),7.90(d,J=8.1Hz,1H),7.81−7.85(m,2H),7.74(t,J=6.1Hz,1H),7.54−7.57(m,2H),4.48(d,J=6.1Hz,2H);MS(ESI+)m/z303(M+H)+。
(実施例63)
N−[(4−ブロモフェニル)メチル]−N’−(3−メチルイソキノリン−5−イル)尿素
(実施例63A)
3−メチルイソキノリン−5−アミン
3−メチルイソキノリンを実施例60Dおよび60Eにおいて説明したように加工処理して、表題化合物を生じさせた。
N−[(4−ブロモフェニル)メチル]−N’−(3−メチルイソキノリン−5−イル)尿素
(実施例63A)
3−メチルイソキノリン−5−アミン
3−メチルイソキノリンを実施例60Dおよび60Eにおいて説明したように加工処理して、表題化合物を生じさせた。
(実施例63B)
N−[(4−ブロモフェニル)メチル]−N’−(3−メチルイソキノリン−5−イル)尿素
トルエン(10mL)中の実施例63Aからの生成物(500mg、3.1mmol)を、攪拌しながら1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン(0.5mL、3.57mmol)で処理し、この後、この混合物を80℃で一晩加熱した。混合物を放置して室温に冷却し、濾過して、フィルターケークをトルエンで洗浄し、空気乾燥させて、表題化合物を生じさせた。HClメタノール溶液を使用して、対応する塩酸塩を調製して、黄褐色の固体を生じさせた(919mg、73%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.70(s,1H),9.54(s,1H),8.63(s,1H),8.57(dd,J=7.8Hz,1.0Hz,1H),8.02(d,J=8.2Hz,1H),7.78−7.83(m,1H),7.67−7.71(m,1H),7.52−7.57(m,2H),7.30−7.35(m,2H),4.36(d,J=5.7Hz,2H),2.78(s,3H);MS(ESI+)m/z370/372(M+H,79Br/81Br)。
N−[(4−ブロモフェニル)メチル]−N’−(3−メチルイソキノリン−5−イル)尿素
トルエン(10mL)中の実施例63Aからの生成物(500mg、3.1mmol)を、攪拌しながら1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン(0.5mL、3.57mmol)で処理し、この後、この混合物を80℃で一晩加熱した。混合物を放置して室温に冷却し、濾過して、フィルターケークをトルエンで洗浄し、空気乾燥させて、表題化合物を生じさせた。HClメタノール溶液を使用して、対応する塩酸塩を調製して、黄褐色の固体を生じさせた(919mg、73%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.70(s,1H),9.54(s,1H),8.63(s,1H),8.57(dd,J=7.8Hz,1.0Hz,1H),8.02(d,J=8.2Hz,1H),7.78−7.83(m,1H),7.67−7.71(m,1H),7.52−7.57(m,2H),7.30−7.35(m,2H),4.36(d,J=5.7Hz,2H),2.78(s,3H);MS(ESI+)m/z370/372(M+H,79Br/81Br)。
(実施例64)
N−[(4−ブロモフェニル)メチル]−N’−(1−クロロイソキノリン−5−イル)尿素
(実施例64A)
1−クロロイソキノリン−5−アミン
1−クロロイソキノリンを実施例60Dおよび60Eにおいて説明したように加工処理して、表題化合物を生じさせた。
N−[(4−ブロモフェニル)メチル]−N’−(1−クロロイソキノリン−5−イル)尿素
(実施例64A)
1−クロロイソキノリン−5−アミン
1−クロロイソキノリンを実施例60Dおよび60Eにおいて説明したように加工処理して、表題化合物を生じさせた。
(実施例64B)
N−[(4−ブロモフェニル)メチル]−N’−(1−クロロイソキノリン−5−イル)尿素
トルエン(8mL)中の実施例64Aからの生成物(520mg、2.91mmol)を、攪拌しながら1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン(0.41mL、2.93mmol)で処理し、この後、この混合物を90℃で2時間加熱した。混合物を放置して室温に冷却し、濾過して、フィルターケークをトルエンで洗浄し、空気乾燥させて、表題化合物をオフホワイトの固体を生じさせた(717mg、63%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.89(s,1H),8.34−8.37(m,2H),8.00(dd,J=6.1Hz,0.7Hz,1H),7.92−7.95(m,1H),7.73(t,J=8.1,1H),7.53−7.56(m,2H),7.30−7.33(m,2H),7.12(t,J=5.8Hz,1H),4.35(d,J=5.8Hz,2H);MS(ESI+)m/z390/392(M+H+,35Cl/37Cl)
(実施例65)
N−[(4−ブロモフェニル)メチル]−N’−(1−メチルイソキノリン−5−イル)尿素
(実施例65A)
1−メチルイソキノリン−5−アミン
1−メチルイソキノリンを実施例60Dおよび60Eにおいて説明したように加工処理して、表題化合物を生じさせた。
N−[(4−ブロモフェニル)メチル]−N’−(1−クロロイソキノリン−5−イル)尿素
トルエン(8mL)中の実施例64Aからの生成物(520mg、2.91mmol)を、攪拌しながら1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン(0.41mL、2.93mmol)で処理し、この後、この混合物を90℃で2時間加熱した。混合物を放置して室温に冷却し、濾過して、フィルターケークをトルエンで洗浄し、空気乾燥させて、表題化合物をオフホワイトの固体を生じさせた(717mg、63%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.89(s,1H),8.34−8.37(m,2H),8.00(dd,J=6.1Hz,0.7Hz,1H),7.92−7.95(m,1H),7.73(t,J=8.1,1H),7.53−7.56(m,2H),7.30−7.33(m,2H),7.12(t,J=5.8Hz,1H),4.35(d,J=5.8Hz,2H);MS(ESI+)m/z390/392(M+H+,35Cl/37Cl)
(実施例65)
N−[(4−ブロモフェニル)メチル]−N’−(1−メチルイソキノリン−5−イル)尿素
(実施例65A)
1−メチルイソキノリン−5−アミン
1−メチルイソキノリンを実施例60Dおよび60Eにおいて説明したように加工処理して、表題化合物を生じさせた。
(実施例65B)
N−[(4−ブロモフェニル)メチル]−N’−(1−メチルイソキノリン−5−イル)尿素
トルエン(9mL)中の実施例65Aからの生成物(480mg、3.04mmol)を、攪拌しながら1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン(0.43mL、3.07mmol)で処理した。この混合物を90℃で1時間加熱した後、混合物を放置して室温に冷却し、濾過し、フィルターケークをトルエンで洗浄して、表題化合物を生じさせた。HClメタノール溶液を使用して、対応する二塩酸塩を調製した(680mg、50%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.74(s,1H),8.38(d,J=6.1Hz,1H),8.25(d,J=7.8Hz,1H),7.78−7.85(m,2H),7.53−7.61(m,3H),7.32(d,J=8.5Hz,2H),7.11(t,J=6.1Hz,1H),4.34(d,J=6.1Hz,2H),2.88(s,3H);MS(ESI+)m/z370/372(M+H+,79Br/81Br)。
N−[(4−ブロモフェニル)メチル]−N’−(1−メチルイソキノリン−5−イル)尿素
トルエン(9mL)中の実施例65Aからの生成物(480mg、3.04mmol)を、攪拌しながら1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン(0.43mL、3.07mmol)で処理した。この混合物を90℃で1時間加熱した後、混合物を放置して室温に冷却し、濾過し、フィルターケークをトルエンで洗浄して、表題化合物を生じさせた。HClメタノール溶液を使用して、対応する二塩酸塩を調製した(680mg、50%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.74(s,1H),8.38(d,J=6.1Hz,1H),8.25(d,J=7.8Hz,1H),7.78−7.85(m,2H),7.53−7.61(m,3H),7.32(d,J=8.5Hz,2H),7.11(t,J=6.1Hz,1H),4.34(d,J=6.1Hz,2H),2.88(s,3H);MS(ESI+)m/z370/372(M+H+,79Br/81Br)。
(実施例66)
N−イソキノリン−5−イル−N’−[(4−モルホリン−4−イルフェニル)メチル]尿素
(実施例66A)
4−モルホリン−4−イルベンゾニトリル
4−フルオロベンゾニトリル(1g、8.26mmol)およびモルホリン(2.2mL、25.2mmol)をDMSO(25mL)中で併せ、100℃で2.5時間加熱した。この混合物を放置して室温に冷却し、水に注入して、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を併せ、水およびブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を白色の固体として生じさせた(1.24g、80%)。
N−イソキノリン−5−イル−N’−[(4−モルホリン−4−イルフェニル)メチル]尿素
(実施例66A)
4−モルホリン−4−イルベンゾニトリル
4−フルオロベンゾニトリル(1g、8.26mmol)およびモルホリン(2.2mL、25.2mmol)をDMSO(25mL)中で併せ、100℃で2.5時間加熱した。この混合物を放置して室温に冷却し、水に注入して、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を併せ、水およびブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を白色の固体として生じさせた(1.24g、80%)。
(実施例66B)
(4−モルホリン−4−イルフェニル)メチルアミン
THF(25mL)中の実施例66Aからの生成物(1.24g、6.6mmol)を、0℃でLiA1H4(2.5g、65.9mmol)で処理した。この混合物を放置して室温に温め、この後、1時間還流させた。この混合物を放置して室温に冷却し、この後、1N NaOHで注意深く処理し、この後水で処理した。この混合物を減圧下で濃縮し、得られた水性混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を併せ、NaHCO3飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の油として生じさせた(286mg、23%)。
(4−モルホリン−4−イルフェニル)メチルアミン
THF(25mL)中の実施例66Aからの生成物(1.24g、6.6mmol)を、0℃でLiA1H4(2.5g、65.9mmol)で処理した。この混合物を放置して室温に温め、この後、1時間還流させた。この混合物を放置して室温に冷却し、この後、1N NaOHで注意深く処理し、この後水で処理した。この混合物を減圧下で濃縮し、得られた水性混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を併せ、NaHCO3飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の油として生じさせた(286mg、23%)。
(実施例66C)
N−イソキノリン−5−イル−N’−[(4−モルホリン−4−イルフェニル)メチル]尿素
ジエチルエーテル(10mL)中の実施例66Bからの生成物(285mg、1.48mmol)を、実施例61Aからの生成物で処理した。この混合物を濾過し、フィルターケークをクロマトグラフィー(95:5 CH2Cl2−MeOH、溶離剤)によって精製して、表題化合物を白色の固体として生じさせた。HClメタノール溶液を使用して、対応する二塩酸塩を調製して、黄色の固体を生じさせた(505mg、78%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.26(s,1H),8.67(s,1H),8.52−8.55(m,1H),8.32(dd,J=7.8Hz,1.1Hz,1H),7.92(d,J=6.1Hz,1H),7.73(d,J=8.2Hz,1H),7.60(m,1H),7.23(d,J=8.8Hz,2H),6.92−6.96(m,3H),4.26(d,5.4Hz,2H),3.72−3.75(m,4H),3.06−3.12(m,4H);MS(ESI+)m/z363(M+H)+。
N−イソキノリン−5−イル−N’−[(4−モルホリン−4−イルフェニル)メチル]尿素
ジエチルエーテル(10mL)中の実施例66Bからの生成物(285mg、1.48mmol)を、実施例61Aからの生成物で処理した。この混合物を濾過し、フィルターケークをクロマトグラフィー(95:5 CH2Cl2−MeOH、溶離剤)によって精製して、表題化合物を白色の固体として生じさせた。HClメタノール溶液を使用して、対応する二塩酸塩を調製して、黄色の固体を生じさせた(505mg、78%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.26(s,1H),8.67(s,1H),8.52−8.55(m,1H),8.32(dd,J=7.8Hz,1.1Hz,1H),7.92(d,J=6.1Hz,1H),7.73(d,J=8.2Hz,1H),7.60(m,1H),7.23(d,J=8.8Hz,2H),6.92−6.96(m,3H),4.26(d,5.4Hz,2H),3.72−3.75(m,4H),3.06−3.12(m,4H);MS(ESI+)m/z363(M+H)+。
(実施例67)
N−{[4−(2,6−ジメチルモルホリン−4−イル)フェニル]メチル}−N’−イソキノリン−5−イル尿素
(実施例67A)
[4−(2,6−ジメチルモルホリン−4−イル)フェニル]メチルアミン
4−フルオロベンゾニトリルおよび2,6−ジメチルモルホリンを実施例66Aおよび66Bにおいて説明したとおり加工処理して、表題化合物を生じさせた。
N−{[4−(2,6−ジメチルモルホリン−4−イル)フェニル]メチル}−N’−イソキノリン−5−イル尿素
(実施例67A)
[4−(2,6−ジメチルモルホリン−4−イル)フェニル]メチルアミン
4−フルオロベンゾニトリルおよび2,6−ジメチルモルホリンを実施例66Aおよび66Bにおいて説明したとおり加工処理して、表題化合物を生じさせた。
(実施例67B)
N−{[4−(2,6−ジメチルモルホリン−4−イル)フェニル]メチル}−N’−イソキノリン−5−イル尿素
実施例67Aからの生成物および実施例61Aからの生成物を、実施例66Cにおいて説明したとおり加工処理して、蝋様の材料を生じさせ、これをクロマトグラフィー(95:5 CH2Cl2−MeOH、溶離剤)によって精製して、表題化合物を白色の固体として生じさせた。HClメタノール溶液を使用して、対応する二塩酸塩を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.26(s,1H),8.67(s,1H),8.53(d,J=6.1Hz,1H),8.31(dd,J=7.6Hz,1.1Hz,1H),7.92(d,J=6.1Hz,1H),7.73(d,J=8.1Hz,1H),7.57−7.62(m,1H),7.22(d,J=8.8Hz,2H),6.92−6.95(m,3H),4.26(d,J=5.7Hz,2H),3.68(m,2H),3.54−3.57(m,2H),2.21(m,2H),1.16(s,3H),1.14(s,3H);MS(ESI+)m/z391(M+H)。
N−{[4−(2,6−ジメチルモルホリン−4−イル)フェニル]メチル}−N’−イソキノリン−5−イル尿素
実施例67Aからの生成物および実施例61Aからの生成物を、実施例66Cにおいて説明したとおり加工処理して、蝋様の材料を生じさせ、これをクロマトグラフィー(95:5 CH2Cl2−MeOH、溶離剤)によって精製して、表題化合物を白色の固体として生じさせた。HClメタノール溶液を使用して、対応する二塩酸塩を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.26(s,1H),8.67(s,1H),8.53(d,J=6.1Hz,1H),8.31(dd,J=7.6Hz,1.1Hz,1H),7.92(d,J=6.1Hz,1H),7.73(d,J=8.1Hz,1H),7.57−7.62(m,1H),7.22(d,J=8.8Hz,2H),6.92−6.95(m,3H),4.26(d,J=5.7Hz,2H),3.68(m,2H),3.54−3.57(m,2H),2.21(m,2H),1.16(s,3H),1.14(s,3H);MS(ESI+)m/z391(M+H)。
(実施例68)
N−イソキノリン−5−イル−N’−[(4−チオモルホリン−4−イルフェニル)メチル]尿素
(実施例68A)
(4−チオモルホリン−4−イルフェニル)メチルアミン
4−フルオロベンゾニトリルおよびチオモルホリンを実施例66Aおよび66Bにおいて説明したとおり加工処理して、表題化合物を生じさせた。
N−イソキノリン−5−イル−N’−[(4−チオモルホリン−4−イルフェニル)メチル]尿素
(実施例68A)
(4−チオモルホリン−4−イルフェニル)メチルアミン
4−フルオロベンゾニトリルおよびチオモルホリンを実施例66Aおよび66Bにおいて説明したとおり加工処理して、表題化合物を生じさせた。
(実施例68B)
N−イソキノリン−5−イル−N’−[(4−チオモルホリン−4−イルフェニル)メチル]尿素
実施例68Aからの生成物および実施例61Aからの生成物を、実施例66Cにおいて説明したとおり加工処理して、表題化合物を生じさせた。この遊離塩基をHClメタノール溶液で処理して、対応する二塩酸塩を形成させた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.26(s,1H),8.67(s,1H),8.53(d,J=6.1Hz,1H),8.32(dd,J=7.8Hz,1.1Hz,1H),7.92(d,J=6.1Hz,1H),7.73(d,J=8.2Hz,1H),7.60(m,1H),7.20−7.23(m,2H),6.90−6.96(m,3H),4.25(d,J=5.8Hz,2H),3.45−3.51(m,4H),2.64−2.67(m,4H);MS(ESI+)m/z379(M+H)+。
N−イソキノリン−5−イル−N’−[(4−チオモルホリン−4−イルフェニル)メチル]尿素
実施例68Aからの生成物および実施例61Aからの生成物を、実施例66Cにおいて説明したとおり加工処理して、表題化合物を生じさせた。この遊離塩基をHClメタノール溶液で処理して、対応する二塩酸塩を形成させた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.26(s,1H),8.67(s,1H),8.53(d,J=6.1Hz,1H),8.32(dd,J=7.8Hz,1.1Hz,1H),7.92(d,J=6.1Hz,1H),7.73(d,J=8.2Hz,1H),7.60(m,1H),7.20−7.23(m,2H),6.90−6.96(m,3H),4.25(d,J=5.8Hz,2H),3.45−3.51(m,4H),2.64−2.67(m,4H);MS(ESI+)m/z379(M+H)+。
(実施例69)
4−(3,4−ジクロロフェニル)−N−イソキノリン−5−イルピペラジン−1−カルボキサミド
ジエチルエーテル(30mL)中の1−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジン(1280mg、5.55mmol)を実施例61Aからの生成物(〜40mL)で処理した。この混合物を濾過し、フィルターケークをジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物を白色の固体として生じさせた(1.78g、80%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.29(d,J=1.0Hz,1H),8.84(s,1H),8.49(d,J=5.8Hz,1H),7.92(d,J=7.8Hz,1H),7.78(m,1H),7.61−7.71(m,2H),7.44(d,J=8.8Hz,1H),7.22(d,J=3.1Hz,1H),7.01(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),3.68(m,4H),3.30(m,4H);MS(ESI+)m/z401/403(M+H+,35Cl/37Cl)。
4−(3,4−ジクロロフェニル)−N−イソキノリン−5−イルピペラジン−1−カルボキサミド
ジエチルエーテル(30mL)中の1−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジン(1280mg、5.55mmol)を実施例61Aからの生成物(〜40mL)で処理した。この混合物を濾過し、フィルターケークをジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物を白色の固体として生じさせた(1.78g、80%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.29(d,J=1.0Hz,1H),8.84(s,1H),8.49(d,J=5.8Hz,1H),7.92(d,J=7.8Hz,1H),7.78(m,1H),7.61−7.71(m,2H),7.44(d,J=8.8Hz,1H),7.22(d,J=3.1Hz,1H),7.01(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),3.68(m,4H),3.30(m,4H);MS(ESI+)m/z401/403(M+H+,35Cl/37Cl)。
(実施例70)
2−イソキノリン−5−イル−N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]アセトアミド
(実施例70A)
イソキノリン−5−イル(オキソ)酢酸エチル
−78℃、THF(200mL)中の実施例57Aからの生成物(11.80g、56.6mmol)を、n−ブチルリチウム(30mL、75.0mmol、ヘキサン中2.5M)を一滴ずつ添加することにより処理した。30分後、この混合物をシュウ酸ジエチル(25.0mL、184mmol)で処理した。20分後、この溶液を放置して室温に温め、飽和NH4Cl(150mL)で処理した。この混合物を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン(100mL)で処理し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/へキサン)によって精製して、表題化合物を淡褐色の油として生じさせた(4.57g、35%)。MS(ESI+)m/z248(100),230(M+H)+,(ESI−)m/z200(M−Et)−;1H NMR(DMSO−d6,300MHz)回転異性体δ1.26(t,J7.1,0.6H),1.37(t,J7.1,2.4H),4.21(q,J7.1,0.4H),4.47(q,J7.1,1.6H),7.89(t,J7.5,1H),8.41(dd,J1.0,7.5,1H),8.57(d,J8.1,1H),8.64(d,J5.7,1H),8.73(d,J6.3,1H),9.50(s,1H)。
2−イソキノリン−5−イル−N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]アセトアミド
(実施例70A)
イソキノリン−5−イル(オキソ)酢酸エチル
−78℃、THF(200mL)中の実施例57Aからの生成物(11.80g、56.6mmol)を、n−ブチルリチウム(30mL、75.0mmol、ヘキサン中2.5M)を一滴ずつ添加することにより処理した。30分後、この混合物をシュウ酸ジエチル(25.0mL、184mmol)で処理した。20分後、この溶液を放置して室温に温め、飽和NH4Cl(150mL)で処理した。この混合物を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン(100mL)で処理し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/へキサン)によって精製して、表題化合物を淡褐色の油として生じさせた(4.57g、35%)。MS(ESI+)m/z248(100),230(M+H)+,(ESI−)m/z200(M−Et)−;1H NMR(DMSO−d6,300MHz)回転異性体δ1.26(t,J7.1,0.6H),1.37(t,J7.1,2.4H),4.21(q,J7.1,0.4H),4.47(q,J7.1,1.6H),7.89(t,J7.5,1H),8.41(dd,J1.0,7.5,1H),8.57(d,J8.1,1H),8.64(d,J5.7,1H),8.73(d,J6.3,1H),9.50(s,1H)。
(実施例70B)
ヒドロキシ(イソキノリン−5−イル)酢酸エチル
無水エタノール(20mL)中の実施例70Aからの生成物(1.11g、4.83mmol)を、アルゴン雰囲気下で10%Pd/C(115.5mg)に添加した。この反応混合物をH2(50psi)下で5時間攪拌し、この時に追加の105.9mgの触媒をエタノール中の懸濁液として添加した。さらに3時間後、反応混合物をナイロン膜によって濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を暗褐色の油として生じさせた(1.02g、91%)。MS(ESI+)m/z232(M+H)+,(ESI−)m/z202(M−Et)−;1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ1.05(t,J7.1,3H),4.07(m,2H),5.77(d,J4.7,1H),6.36(d,J4.7,1H),7.68(dd,J7.3,8.1,1H),7.85(d,J7.0,1H),8.09(t,J7.5,2H),8.53(d,J6.2,1H),9.33(s,1H)。
ヒドロキシ(イソキノリン−5−イル)酢酸エチル
無水エタノール(20mL)中の実施例70Aからの生成物(1.11g、4.83mmol)を、アルゴン雰囲気下で10%Pd/C(115.5mg)に添加した。この反応混合物をH2(50psi)下で5時間攪拌し、この時に追加の105.9mgの触媒をエタノール中の懸濁液として添加した。さらに3時間後、反応混合物をナイロン膜によって濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を暗褐色の油として生じさせた(1.02g、91%)。MS(ESI+)m/z232(M+H)+,(ESI−)m/z202(M−Et)−;1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ1.05(t,J7.1,3H),4.07(m,2H),5.77(d,J4.7,1H),6.36(d,J4.7,1H),7.68(dd,J7.3,8.1,1H),7.85(d,J7.0,1H),8.09(t,J7.5,2H),8.53(d,J6.2,1H),9.33(s,1H)。
(実施例70C)
(アセチルオキシ)(イソキノリン−5−イル)酢酸エチル
ピリジン(15mL)中の実施例70Bからの生成物(1.0202g、4.41mmol)を、塩化アセチル(0.35mL、4.92mmol)を一滴ずつ添加することにより処理した。この溶液を室温で4時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(2%メタノール/CH2Cl2)によって精製して、表題化合物を黄色の油として生じさせた(0.8100g、67%)。MS(ESI+)m/z274(M+H)+;1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ1.07(t,J7.1,3H),2.17(s,3H),4.13(m,2H),6.62(s,1H),7.74(m,1H),7.94(d,J7.1,1H),8.03(d,J6.1,1H),8.22(d,J7.6,1H),8.60(d,J5.7,1H),9.39(s,1H)。
(アセチルオキシ)(イソキノリン−5−イル)酢酸エチル
ピリジン(15mL)中の実施例70Bからの生成物(1.0202g、4.41mmol)を、塩化アセチル(0.35mL、4.92mmol)を一滴ずつ添加することにより処理した。この溶液を室温で4時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(2%メタノール/CH2Cl2)によって精製して、表題化合物を黄色の油として生じさせた(0.8100g、67%)。MS(ESI+)m/z274(M+H)+;1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ1.07(t,J7.1,3H),2.17(s,3H),4.13(m,2H),6.62(s,1H),7.74(m,1H),7.94(d,J7.1,1H),8.03(d,J6.1,1H),8.22(d,J7.6,1H),8.60(d,J5.7,1H),9.39(s,1H)。
(実施例70D)
イソキノリン−5−イル酢酸エチル
無水エタノール(200mL)中の実施例70Cからの生成物(1.43g、5.23mmol)を、乾燥10%Pd/C(0.122g)およびトリエチルアミン(10.4mL)で処理した。この反応混合物を60℃で6時間、H2(60psi)下で攪拌し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(5%メタノール/CH2Cl2)によって精製して、表題化合物を淡褐色の油として生じさせた(0.93g、67%)。MS(ESI+)m/z216(M+H)+,(ESI−)m/z214(M−H)−;1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ1.17(t,J7.1,3H),4.09(q,J7.1,2H),4.17(s,2H),7.64(m,1H),7.72(d,J6.2,1H),7.81(d,J5.7,1H),8.07(d,J7.9,1H),8.54(d,J6.1,1H),9.33(s,1H)。
イソキノリン−5−イル酢酸エチル
無水エタノール(200mL)中の実施例70Cからの生成物(1.43g、5.23mmol)を、乾燥10%Pd/C(0.122g)およびトリエチルアミン(10.4mL)で処理した。この反応混合物を60℃で6時間、H2(60psi)下で攪拌し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(5%メタノール/CH2Cl2)によって精製して、表題化合物を淡褐色の油として生じさせた(0.93g、67%)。MS(ESI+)m/z216(M+H)+,(ESI−)m/z214(M−H)−;1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ1.17(t,J7.1,3H),4.09(q,J7.1,2H),4.17(s,2H),7.64(m,1H),7.72(d,J6.2,1H),7.81(d,J5.7,1H),8.07(d,J7.9,1H),8.54(d,J6.1,1H),9.33(s,1H)。
(実施例70E)
2−イソキノリン−5−イル−N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]アセトアミド
ジクロロメタン(10mL)中の実施例70Dからの生成物(0.207g、0.96mmol)を、トリメチルアルミニウム(1mL、2.0mmol、トルエン中2M)を一滴ずつ添加することにより処理した。30分後、この混合物を、ジクロロメタン(2mL)中の4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(0.350g、2.0mmol)で処理し、この後、16時間還流させた。この反応混合物を放置して室温に冷却し、1M HCl(3mL)で処理して、濃NH4OHでpH9とpH10の間に塩基性化し、水およびCH2Cl2で処理して、相を分離した。有機層を水(1x10mL)、ブライン(1x10mL)で洗浄し、乾燥させて(MgSO4)、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(5%メタノール/CH2Cl2)によって精製して、黄色の残留物を生じさせ、これをジエチルエーテルと研和して、表題化合物を白色の固体として生じさせた(0.122g、37%)。MS(ESI+)m/z345(M+H)+;MS(ESI−)m/z343(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ4.00(s,2H),4.37(d,J5.7,2H),7.46(d,J7.8,2H),7.67(m,4H),7.93(d,J5.4,1H),8.03(d,J7.8,1H),8.52(d,J5.8,1H),8.80(t,J5.7,1H),9.31(s,1H);C19H15F3N2Oについての分析計算値:C,66.28;H,4.39;N,8.14。実測値:C,66.16;H,4.27;N,7.96。
2−イソキノリン−5−イル−N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]アセトアミド
ジクロロメタン(10mL)中の実施例70Dからの生成物(0.207g、0.96mmol)を、トリメチルアルミニウム(1mL、2.0mmol、トルエン中2M)を一滴ずつ添加することにより処理した。30分後、この混合物を、ジクロロメタン(2mL)中の4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(0.350g、2.0mmol)で処理し、この後、16時間還流させた。この反応混合物を放置して室温に冷却し、1M HCl(3mL)で処理して、濃NH4OHでpH9とpH10の間に塩基性化し、水およびCH2Cl2で処理して、相を分離した。有機層を水(1x10mL)、ブライン(1x10mL)で洗浄し、乾燥させて(MgSO4)、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(5%メタノール/CH2Cl2)によって精製して、黄色の残留物を生じさせ、これをジエチルエーテルと研和して、表題化合物を白色の固体として生じさせた(0.122g、37%)。MS(ESI+)m/z345(M+H)+;MS(ESI−)m/z343(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ4.00(s,2H),4.37(d,J5.7,2H),7.46(d,J7.8,2H),7.67(m,4H),7.93(d,J5.4,1H),8.03(d,J7.8,1H),8.52(d,J5.8,1H),8.80(t,J5.7,1H),9.31(s,1H);C19H15F3N2Oについての分析計算値:C,66.28;H,4.39;N,8.14。実測値:C,66.16;H,4.27;N,7.96。
(実施例71)
5−({[(4−ブロモベンジル)アミノ]カルボニル}アミノ)イソキノリン−3−カルボン酸メチル
(実施例71A)
5−ニトロイソキノリン−3−カルボン酸メチル
0℃、濃H2SO4(100mL)中のイソキノリン−3−カルボン酸メチル(9.58g、5.12mmol)を、温度が5℃未満に維持されるように少量ずつ、硝酸ナトリウム(4.79g、56.4mmol)で処理した。添加完了の10分後、この反応混合物を放置して室温に温め、2時間攪拌した。この混合物を氷に注入し、pHを7と8の間に調整し、濾過して、表題化合物を明黄色の固体として生じさせた(11.44g、96%)。MS(ESI+)m/z233(M+H)+;1H NMR(DMSO,300MHz)δ3.97(s,3H),8.06(t,J8.2,1H),8.72(dt,J1.0,8.2,1H),8.78(dd,J1.0,7.8,1H),9.11(s,1H),9.65(s,1H)。
5−({[(4−ブロモベンジル)アミノ]カルボニル}アミノ)イソキノリン−3−カルボン酸メチル
(実施例71A)
5−ニトロイソキノリン−3−カルボン酸メチル
0℃、濃H2SO4(100mL)中のイソキノリン−3−カルボン酸メチル(9.58g、5.12mmol)を、温度が5℃未満に維持されるように少量ずつ、硝酸ナトリウム(4.79g、56.4mmol)で処理した。添加完了の10分後、この反応混合物を放置して室温に温め、2時間攪拌した。この混合物を氷に注入し、pHを7と8の間に調整し、濾過して、表題化合物を明黄色の固体として生じさせた(11.44g、96%)。MS(ESI+)m/z233(M+H)+;1H NMR(DMSO,300MHz)δ3.97(s,3H),8.06(t,J8.2,1H),8.72(dt,J1.0,8.2,1H),8.78(dd,J1.0,7.8,1H),9.11(s,1H),9.65(s,1H)。
(実施例71B)
5−アミノイソキノリン−3−カルボン酸メチル
酢酸/水(3/1)(320mL)中の実施例71Aからの生成物(10.33g、44.5mmol)を鉄粉(5.06g、90.7mmol)で処理した。16時間、室温で攪拌した後、この反応混合物を濾過し、減圧下で濾液をもとの体積のほぼ半分に濃縮した。この後、この混合物をジクロロメタン(3x200mL)で抽出した。有機画分を併せ、乾燥させ(MgSO4)、濾液を減圧下で濃縮して、粗製材料を生じさせた。数時間攪拌すると、水性層中で沈殿が形成した。これを濾過して、追加の粗製材料を生じさせた。粗製材料をカラムクロマトグラフィー(2%メタノール/CH2Cl2)によって精製して、表題化合物を生じさせた。MS(ESI+)m/z203(M+H)+;MS(ESI−)m/z201(M−H)−;1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ3.92(s,3H),6.34(s,2H),6.96(dd,J1.0,7.8,1H),7.31(d,J8.1,1H),7.51(t,J7.9,1H),8.82(s,1H),9.15(s,1H);C11H10N2O2についての分析計算値:C,65.34;H,4.99;N,13.85。実測値:C,65.03;H,4.95;N,13.65。
5−アミノイソキノリン−3−カルボン酸メチル
酢酸/水(3/1)(320mL)中の実施例71Aからの生成物(10.33g、44.5mmol)を鉄粉(5.06g、90.7mmol)で処理した。16時間、室温で攪拌した後、この反応混合物を濾過し、減圧下で濾液をもとの体積のほぼ半分に濃縮した。この後、この混合物をジクロロメタン(3x200mL)で抽出した。有機画分を併せ、乾燥させ(MgSO4)、濾液を減圧下で濃縮して、粗製材料を生じさせた。数時間攪拌すると、水性層中で沈殿が形成した。これを濾過して、追加の粗製材料を生じさせた。粗製材料をカラムクロマトグラフィー(2%メタノール/CH2Cl2)によって精製して、表題化合物を生じさせた。MS(ESI+)m/z203(M+H)+;MS(ESI−)m/z201(M−H)−;1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ3.92(s,3H),6.34(s,2H),6.96(dd,J1.0,7.8,1H),7.31(d,J8.1,1H),7.51(t,J7.9,1H),8.82(s,1H),9.15(s,1H);C11H10N2O2についての分析計算値:C,65.34;H,4.99;N,13.85。実測値:C,65.03;H,4.95;N,13.65。
(実施例71C)
5−({[(4−ブロモベンジル)アミノ]カルボニル}アミノ)イソキノリン−3−カルボン酸メチル
THF:トルエン(10mL、1:1)中の実施例71Bからの生成物(0.156g、0.77mmol)を、THF(1.0mL)中の1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン(0.201g、0.95mmol)の溶液で処理した。16時間、室温で攪拌した後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジエチルエーテルと研和して、表題化合物を黄褐色の固体として生じさせた(0.272g、85%)。MS(ESI+)m/z415(M+H)+;MS(ESI−)m/z413(M−H)−;1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ3.95(s,3H),4.36(d,J5.6,2H),7.23(t,J5.6,1H),7.33(m,2H),7.56(m,2H),7.76(t,J7.8,1H),7.85(d,J8.3,1H),8.41(dd,J1.5,7.8,1H),8.82(s,1H),9.06(s,1H),9.35(s,1H);C19H16BrN3O3についての分析計算値:C,55.09;H,3.89;N,10.14。実測値:C,55.06;H,3.56;N,9.84。
5−({[(4−ブロモベンジル)アミノ]カルボニル}アミノ)イソキノリン−3−カルボン酸メチル
THF:トルエン(10mL、1:1)中の実施例71Bからの生成物(0.156g、0.77mmol)を、THF(1.0mL)中の1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン(0.201g、0.95mmol)の溶液で処理した。16時間、室温で攪拌した後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジエチルエーテルと研和して、表題化合物を黄褐色の固体として生じさせた(0.272g、85%)。MS(ESI+)m/z415(M+H)+;MS(ESI−)m/z413(M−H)−;1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ3.95(s,3H),4.36(d,J5.6,2H),7.23(t,J5.6,1H),7.33(m,2H),7.56(m,2H),7.76(t,J7.8,1H),7.85(d,J8.3,1H),8.41(dd,J1.5,7.8,1H),8.82(s,1H),9.06(s,1H),9.35(s,1H);C19H16BrN3O3についての分析計算値:C,55.09;H,3.89;N,10.14。実測値:C,55.06;H,3.56;N,9.84。
(実施例72)
5−({[(2,4−ジクロロベンジル)アミノ]カルボニル}アミノ)イソキノリン−3−カルボン酸メチル
THF:トルエン(10mL、1:1)中の実施例71Bからの生成物(0.156g、0.77mmol)を、THF(1.0mL)中の2,4−ジクロロ−1−(イソシアナトメチル)ベンゼン(0.195g、0.97mmol)の溶液で処理した。16時間、室温で攪拌した後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジエチルエーテルと研和して、表題化合物を黄褐色の固体として生じさせた(0.226g、73%)。MS(ESI+)m/z404(M+H)+;MS(ESI−)m/z402(M−H)’;1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ3.96(s,3H),4.44(d,J6.0,2H),7.29(m,1H),7.48(m,1H),7.65(d,J1.7,1H),7.76(t,J7.8,1H),7.86(d,J7.8,1H),8.41(dd,J1.0,7.8,1H),8.84(s,1H),9.15(s,1H),9.35(s,1H);C19H15Cl2N3O3についての分析計算値:C,56.45;H,3.74;N,10.39。実測値:C,56.08;H,3.67;N,10.03。
5−({[(2,4−ジクロロベンジル)アミノ]カルボニル}アミノ)イソキノリン−3−カルボン酸メチル
THF:トルエン(10mL、1:1)中の実施例71Bからの生成物(0.156g、0.77mmol)を、THF(1.0mL)中の2,4−ジクロロ−1−(イソシアナトメチル)ベンゼン(0.195g、0.97mmol)の溶液で処理した。16時間、室温で攪拌した後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジエチルエーテルと研和して、表題化合物を黄褐色の固体として生じさせた(0.226g、73%)。MS(ESI+)m/z404(M+H)+;MS(ESI−)m/z402(M−H)’;1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ3.96(s,3H),4.44(d,J6.0,2H),7.29(m,1H),7.48(m,1H),7.65(d,J1.7,1H),7.76(t,J7.8,1H),7.86(d,J7.8,1H),8.41(dd,J1.0,7.8,1H),8.84(s,1H),9.15(s,1H),9.35(s,1H);C19H15Cl2N3O3についての分析計算値:C,56.45;H,3.74;N,10.39。実測値:C,56.08;H,3.67;N,10.03。
(実施例73)
N−(8−ブロモイソキノリン−5−イル)−N’−(2,4−ジクロロベンジル)尿素
(実施例73A)
8−ブロモイソキノリン−5−アミン
添加漏斗、攪拌棒、針状管および焼成ガラス管を装備した三つ口フラスコ内で、5−アミノイソキノリン(5.50g、38.1mmol)と三塩化アルミニウム(15.1g、113mmol)を併せ、80℃で加熱した。臭素(3.04g、19.05mmol)を焼成ガラス漏斗で滴下し、この蒸気を2時間にわたってこの複合体に散布した。2時間加熱を続けた。この懸濁液を粉砕氷に少しずつ添加し、この溶液を濃NaOH溶液で塩基性化した。水性層を酢酸エチル(4x100mL)で抽出し、層を分離した。有機層を併せ、乾燥させて(Na2SO4)、濾過し、濾液を濃縮して、灰色の固体を得た。この灰色の固体をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、3:1)に付して、表題化合物を生じさせた(2.96g、35%)。MS(ESI+)m/z225(M+H)+;MS(ESI−)m/z223(M−H)−;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ4.22(brs,2H),6.83(d,J8.1,1H),7.25(s,1H),7.54(d,J5.8,1H),7.61(d,J8.1,1H),8.59(d,J5.8,1H),9.56(s,1H)。
N−(8−ブロモイソキノリン−5−イル)−N’−(2,4−ジクロロベンジル)尿素
(実施例73A)
8−ブロモイソキノリン−5−アミン
添加漏斗、攪拌棒、針状管および焼成ガラス管を装備した三つ口フラスコ内で、5−アミノイソキノリン(5.50g、38.1mmol)と三塩化アルミニウム(15.1g、113mmol)を併せ、80℃で加熱した。臭素(3.04g、19.05mmol)を焼成ガラス漏斗で滴下し、この蒸気を2時間にわたってこの複合体に散布した。2時間加熱を続けた。この懸濁液を粉砕氷に少しずつ添加し、この溶液を濃NaOH溶液で塩基性化した。水性層を酢酸エチル(4x100mL)で抽出し、層を分離した。有機層を併せ、乾燥させて(Na2SO4)、濾過し、濾液を濃縮して、灰色の固体を得た。この灰色の固体をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、3:1)に付して、表題化合物を生じさせた(2.96g、35%)。MS(ESI+)m/z225(M+H)+;MS(ESI−)m/z223(M−H)−;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ4.22(brs,2H),6.83(d,J8.1,1H),7.25(s,1H),7.54(d,J5.8,1H),7.61(d,J8.1,1H),8.59(d,J5.8,1H),9.56(s,1H)。
(実施例73B)
N−(8−ブロモイソキノリン−5−イル)−N’−(2,4−ジクロロベンジル)尿素
THF:トルエン(1:4、5mL)中の実施例73Aからの生成物(120mg、0.52mmol)を、THF(0.5mL)中の2,4−ジクロロ−1−(イソシアナトメチル)ベンゼン(108mg、0.52mmol)の溶液で処理した。16時間、室温で攪拌した後、この混合物を濾過し、フィルターケークを減圧下で乾燥させて、表題化合物を白色の固体として生じさせた(178mg、78%)。この生成物を高温THFに溶解し、ジエチルエーテル中のHCl(2M)を添加することによって、この塩酸塩を得た。黄色の沈殿を濾過によって回収し、減圧下で乾燥させた。MS(ESI+)m/z426(M+H)+;MS(ESI−)m/z424(M−H)−;1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ4.42(d,5.8,2H),7.22(t,J5.8,1H),7.65(m,1H),7.91(d,J8.5,1H),8.02(d,J6.1,1H),8.22(d,J8.5,1H),8.69(d,J5.8,1H),9.01(s,1H),9.44(s,1H);C17H12BrCl2N3O HCl 0.25EtOHについての分析計算値:C,44.41;H,3.14;N,8.88。実測値:C,44.80;H,2.76;N,8.84。
N−(8−ブロモイソキノリン−5−イル)−N’−(2,4−ジクロロベンジル)尿素
THF:トルエン(1:4、5mL)中の実施例73Aからの生成物(120mg、0.52mmol)を、THF(0.5mL)中の2,4−ジクロロ−1−(イソシアナトメチル)ベンゼン(108mg、0.52mmol)の溶液で処理した。16時間、室温で攪拌した後、この混合物を濾過し、フィルターケークを減圧下で乾燥させて、表題化合物を白色の固体として生じさせた(178mg、78%)。この生成物を高温THFに溶解し、ジエチルエーテル中のHCl(2M)を添加することによって、この塩酸塩を得た。黄色の沈殿を濾過によって回収し、減圧下で乾燥させた。MS(ESI+)m/z426(M+H)+;MS(ESI−)m/z424(M−H)−;1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ4.42(d,5.8,2H),7.22(t,J5.8,1H),7.65(m,1H),7.91(d,J8.5,1H),8.02(d,J6.1,1H),8.22(d,J8.5,1H),8.69(d,J5.8,1H),9.01(s,1H),9.44(s,1H);C17H12BrCl2N3O HCl 0.25EtOHについての分析計算値:C,44.41;H,3.14;N,8.88。実測値:C,44.80;H,2.76;N,8.84。
(実施例74)
N−(8−ブロモイソキノリン−5−イル)−N’−(4−フルオロベンジル)尿素
表題化合物は、1−フルオロ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン、実施例73Aからの生成物および実施例73Bにおいて説明した手順を使用して調製した(白色の固体、108mg、65%)。MS(ESI+)m/z376(M+H)+;MS(ESI−)m/z374(M−H)−;1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ4.35(d,5.8,2H),7.12(m,1H),7.18(m,2H),7.40(m,1H),7.91(d,J8.5,1H),7.99(d,J6.1,1H),8.24(d,J8.5,1H),8.69(d,J5.8,1H),8.88(s,1H),9.44(s,1H);C17H13BrFN3Oについての分析計算値:C,54.56;H,3.50;N,11.23。実測値:C,54.61;H,3.35;N,11.14。
N−(8−ブロモイソキノリン−5−イル)−N’−(4−フルオロベンジル)尿素
表題化合物は、1−フルオロ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン、実施例73Aからの生成物および実施例73Bにおいて説明した手順を使用して調製した(白色の固体、108mg、65%)。MS(ESI+)m/z376(M+H)+;MS(ESI−)m/z374(M−H)−;1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ4.35(d,5.8,2H),7.12(m,1H),7.18(m,2H),7.40(m,1H),7.91(d,J8.5,1H),7.99(d,J6.1,1H),8.24(d,J8.5,1H),8.69(d,J5.8,1H),8.88(s,1H),9.44(s,1H);C17H13BrFN3Oについての分析計算値:C,54.56;H,3.50;N,11.23。実測値:C,54.61;H,3.35;N,11.14。
(実施例75)
N−(8−ブロモイソキノリン−5−イル)−N’−(3−フルオロベンジル)尿素
表題化合物は、1−フルオロ−3−(イソシアナトメチル)ベンゼン、実施例73Aからの生成物および実施例73において説明した手順を使用して調製した(白色の固体、108mg、65%)。MS(ESI+)m/z376(M+H)+;MS(ESI−)m/z374(M−H)−;1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ4.39(d,5.8,2H),7.09(m,1H),7.17(m,2H),7.40(m,1H),7.91(d,J8.5,1H),8.01(d,J6.1,1H),8.23(d,J8.5,1H),8.69(d,J5.8,1H),8.93(s,1H),9.44(s,1H);C17H13BrFN3Oについての分析計算値:C,54.56;H,3.50;N,11.23。実測値:C,54.64;H,3.33;N,11.19。
N−(8−ブロモイソキノリン−5−イル)−N’−(3−フルオロベンジル)尿素
表題化合物は、1−フルオロ−3−(イソシアナトメチル)ベンゼン、実施例73Aからの生成物および実施例73において説明した手順を使用して調製した(白色の固体、108mg、65%)。MS(ESI+)m/z376(M+H)+;MS(ESI−)m/z374(M−H)−;1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ4.39(d,5.8,2H),7.09(m,1H),7.17(m,2H),7.40(m,1H),7.91(d,J8.5,1H),8.01(d,J6.1,1H),8.23(d,J8.5,1H),8.69(d,J5.8,1H),8.93(s,1H),9.44(s,1H);C17H13BrFN3Oについての分析計算値:C,54.56;H,3.50;N,11.23。実測値:C,54.64;H,3.33;N,11.19。
(実施例76)
N−[1−(4−クロロフェニル)−1−メチルエチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
(実施例76A)
塩化2−(4−クロロフェニル)−2−メチルプロパノイル
トルエン(5mL)中の2−(4−クロロフェニル)−2−メチルプロパン酸(3.85g、19.4mmol)を塩化チオニル(5.00g、3.1mL)で処理し、80℃で2時間加熱した。冷却した溶液を減圧下で濃縮して、結晶質残留物を含有する黄色の油を生じさせた。この混合物をヘキサンに溶解し、濾過し、濾液を濃縮して、この化合物を薄黄色の油として生じさせた(4.10g、98%)。
N−[1−(4−クロロフェニル)−1−メチルエチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
(実施例76A)
塩化2−(4−クロロフェニル)−2−メチルプロパノイル
トルエン(5mL)中の2−(4−クロロフェニル)−2−メチルプロパン酸(3.85g、19.4mmol)を塩化チオニル(5.00g、3.1mL)で処理し、80℃で2時間加熱した。冷却した溶液を減圧下で濃縮して、結晶質残留物を含有する黄色の油を生じさせた。この混合物をヘキサンに溶解し、濾過し、濾液を濃縮して、この化合物を薄黄色の油として生じさせた(4.10g、98%)。
(実施例76B)
1−クロロ−4−(1−イソシアナト−1−メチルエチル)ベンゼン
0℃でアセトン(9mL)中の実施例76Aの生成物(4.00g、19.4mmol)を、水(9mL)中のアジ化ナトリウム(1.27g)の溶液を15分かけて1滴ずつ添加することによって処理した。30分間、0℃で攪拌した後、この混合物をトルエン(20mL)で抽出した。有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を1時間還流させながら加熱した。この混合物を放置して室温に冷却し、減圧下で濃縮して、表題化合物を薄黄色の油として生じさせた(3.45g、96%)。
1−クロロ−4−(1−イソシアナト−1−メチルエチル)ベンゼン
0℃でアセトン(9mL)中の実施例76Aの生成物(4.00g、19.4mmol)を、水(9mL)中のアジ化ナトリウム(1.27g)の溶液を15分かけて1滴ずつ添加することによって処理した。30分間、0℃で攪拌した後、この混合物をトルエン(20mL)で抽出した。有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を1時間還流させながら加熱した。この混合物を放置して室温に冷却し、減圧下で濃縮して、表題化合物を薄黄色の油として生じさせた(3.45g、96%)。
(実施例76C)
N−[1−(4−クロロフェニル)−1−メチルエチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
表題化合物は、5−アミノイソキノリン、実施例76Bの生成物および実施例73において説明した手順を使用して調製したが、但し、溶媒としてTHFを使用した。この生成物を酢酸エチルから再結晶させて、表題化合物を白色の固体として生じさせた(840mg、34%)。MS(ESI+)m/z355(M+H)+;MS(ESI−)m/z353(M−H)−;1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ1.63(s,6H),7.23(s,1H),7.37(d,J8.8,2H),7.47(d,J8.8,2H),7.73(t,J9.2,1H),7.93(d,J8.1,1H),8.25(d,J6.4,1H),8.39(d,J8.1,1H),8.67(d,J6.4,1H),8.87(s,1H),9.58(s,1H);C19H18ClN3O HCl 0.25EtOHについての分析計算値:C,60.40;H,5.33;N,10.54。実測値:C,60.82;H,5.23;N,10.45。
N−[1−(4−クロロフェニル)−1−メチルエチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素
表題化合物は、5−アミノイソキノリン、実施例76Bの生成物および実施例73において説明した手順を使用して調製したが、但し、溶媒としてTHFを使用した。この生成物を酢酸エチルから再結晶させて、表題化合物を白色の固体として生じさせた(840mg、34%)。MS(ESI+)m/z355(M+H)+;MS(ESI−)m/z353(M−H)−;1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ1.63(s,6H),7.23(s,1H),7.37(d,J8.8,2H),7.47(d,J8.8,2H),7.73(t,J9.2,1H),7.93(d,J8.1,1H),8.25(d,J6.4,1H),8.39(d,J8.1,1H),8.67(d,J6.4,1H),8.87(s,1H),9.58(s,1H);C19H18ClN3O HCl 0.25EtOHについての分析計算値:C,60.40;H,5.33;N,10.54。実測値:C,60.82;H,5.23;N,10.45。
(実施例77)
N−(4−ブロモベンジル)−N’−{6−[2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)エチル]イソキノリン−5−イル}尿素
(実施例77A)
2−(5−アミノイソキノリン−6−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール
5−アミノイソキノリン(288mg、2.00mmol)およびp−トルエンスルホン酸(5mg)を併せ、ヘキサフルオロアセトン・6水和物(0.29mL、462mg、2.10mmol)で処理した。この混合物を封止圧力管内で攪拌し、18時間、150℃に加熱した。反応を放置して室温に冷却し、CH2Cl2(20mL)と水(10mL)とで分配した。有機層をNa2SO4に通し、この後、活性炭によって濾過した。この活性炭をメタノール(3x10mL)で洗浄し、濾過して、洗液を回収し、減圧下で濃縮して、表題化合物を(130mg、30%)を黄色の固体として生じさせた。MS(ESI+)m/z311(M+H)+;MS(ESI−)m/z309(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ6.64(brs,2H),7.30(d,J8.7,1H),7.40(d,J8.7,1H),8.09(d,J6.1,1H),8.49(d,J6.1,1H),9.14(s,1H);13C NMR(DMSO,100MHz)δ107.02,110.60,113.95(1),115.46(1),122.03,124.92,124.92,125.94,126.98(1),128.17,142.43(1),144.82,151.85(1)。
N−(4−ブロモベンジル)−N’−{6−[2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)エチル]イソキノリン−5−イル}尿素
(実施例77A)
2−(5−アミノイソキノリン−6−イル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン−2−オール
5−アミノイソキノリン(288mg、2.00mmol)およびp−トルエンスルホン酸(5mg)を併せ、ヘキサフルオロアセトン・6水和物(0.29mL、462mg、2.10mmol)で処理した。この混合物を封止圧力管内で攪拌し、18時間、150℃に加熱した。反応を放置して室温に冷却し、CH2Cl2(20mL)と水(10mL)とで分配した。有機層をNa2SO4に通し、この後、活性炭によって濾過した。この活性炭をメタノール(3x10mL)で洗浄し、濾過して、洗液を回収し、減圧下で濃縮して、表題化合物を(130mg、30%)を黄色の固体として生じさせた。MS(ESI+)m/z311(M+H)+;MS(ESI−)m/z309(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ6.64(brs,2H),7.30(d,J8.7,1H),7.40(d,J8.7,1H),8.09(d,J6.1,1H),8.49(d,J6.1,1H),9.14(s,1H);13C NMR(DMSO,100MHz)δ107.02,110.60,113.95(1),115.46(1),122.03,124.92,124.92,125.94,126.98(1),128.17,142.43(1),144.82,151.85(1)。
(実施例77B)
N−(4−ブロモベンジル)−N’−{6−[2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)エチル]イソキノリン−5−イル}尿素
表題化合物は、1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン、実施例77Aからの生成物および実施例73Bにおいて説明した手順を使用して調製したが、但し、溶媒としてTHFを使用した(白色の固体、840mg、34%)。MS(ESI+)m/z376(M+H)+;MS(ESI−)m/z374(M−H)−;1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ4.35(d,5.8,2H),7.12(m,1H),7.18(m,2H),7.40(m,1H),7.91(d,J8.5,1H),7.99(d,J6.1,1H),8.24(d,J8.5,1H),8.69(d,J5.8,1H),8.88(s,1H),9.44(s,1H);C20H14BrF6N3O2についての分析計算値:C,46.00;H,3.50;N,11.23。実測値:C,54.61;H,3.35;N,11.14。
N−(4−ブロモベンジル)−N’−{6−[2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)エチル]イソキノリン−5−イル}尿素
表題化合物は、1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン、実施例77Aからの生成物および実施例73Bにおいて説明した手順を使用して調製したが、但し、溶媒としてTHFを使用した(白色の固体、840mg、34%)。MS(ESI+)m/z376(M+H)+;MS(ESI−)m/z374(M−H)−;1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ4.35(d,5.8,2H),7.12(m,1H),7.18(m,2H),7.40(m,1H),7.91(d,J8.5,1H),7.99(d,J6.1,1H),8.24(d,J8.5,1H),8.69(d,J5.8,1H),8.88(s,1H),9.44(s,1H);C20H14BrF6N3O2についての分析計算値:C,46.00;H,3.50;N,11.23。実測値:C,54.61;H,3.35;N,11.14。
(実施例78)
N−(4−ブロモベンジル)−N’−1H−インドール−4−イル尿素
THF(3mL)中の4−アミノインドール(0.13g、1mmol)を、3時間、周囲温度で、1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン(0.23g、1.1mmol)で処理した。ヘキサンをこの反応混合物に添加して、0.26gの表題化合物を黄褐色の固体として沈殿させた。mp198℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ4.30(d,2H),6.51(t,1H),6.89(t,1H),6.95(d,2H),7.29(t,1H),7.31(d,2H),7.55(d,2H),7.62(dd,1H),8.3(s,1H),11.04(s,1H);MS(DCI+)m/z346(M+H);C16H14N3BrOについての分析計算値:C,55.83;H,4.10;N,12.21。実測値:C,55.71,H,4.12;N,12.01。
N−(4−ブロモベンジル)−N’−1H−インドール−4−イル尿素
THF(3mL)中の4−アミノインドール(0.13g、1mmol)を、3時間、周囲温度で、1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン(0.23g、1.1mmol)で処理した。ヘキサンをこの反応混合物に添加して、0.26gの表題化合物を黄褐色の固体として沈殿させた。mp198℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ4.30(d,2H),6.51(t,1H),6.89(t,1H),6.95(d,2H),7.29(t,1H),7.31(d,2H),7.55(d,2H),7.62(dd,1H),8.3(s,1H),11.04(s,1H);MS(DCI+)m/z346(M+H);C16H14N3BrOについての分析計算値:C,55.83;H,4.10;N,12.21。実測値:C,55.71,H,4.12;N,12.01。
(実施例79)
N−(3,4−ジクロロベンジル)−N’−1H−インドール−4−イル尿素
THF(3mL)中の4−アミノインドール(0.13g、1mmol)を、3時間、周囲温度で、1,2−ジクロロ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン(0.22g、1.1mmol)で処理した。ヘキサンをこの反応混合物に添加して、0.25gの表題化合物を黄褐色の固体として沈殿させた。mp201℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ4.23(d,2H),6.36(s,1H),6.54(t,1H),7.0(dd,1H),7.25(m,2H),7.30(d,2H),7.45(d,1H),7.6(m,2H),8.31(s,1H),10.87(s,1H)MS(DCI+)m/z336(M+H);C16H13N3Cl2Oについての分析計算値:C,57.50;H,3.92;N,12.57。実測値:C,56.94,H,3.68;N,11.97。
N−(3,4−ジクロロベンジル)−N’−1H−インドール−4−イル尿素
THF(3mL)中の4−アミノインドール(0.13g、1mmol)を、3時間、周囲温度で、1,2−ジクロロ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン(0.22g、1.1mmol)で処理した。ヘキサンをこの反応混合物に添加して、0.25gの表題化合物を黄褐色の固体として沈殿させた。mp201℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ4.23(d,2H),6.36(s,1H),6.54(t,1H),7.0(dd,1H),7.25(m,2H),7.30(d,2H),7.45(d,1H),7.6(m,2H),8.31(s,1H),10.87(s,1H)MS(DCI+)m/z336(M+H);C16H13N3Cl2Oについての分析計算値:C,57.50;H,3.92;N,12.57。実測値:C,56.94,H,3.68;N,11.97。
(実施例80)
N−1H−インドール−4−イル−N’−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]尿素
(実施例80A)
4−イソシアナト−1H−インドール
トルエン(50mL)中の4−アミノインドール(0.5g、3.78mmol)をトリホスゲン(0.4g、1.35mmol)で処理し、5時間還流させながら加熱した。この反応混合物を放置して室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルに吸収させて、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の油として生じさせた(0.4g)。1H NMR(300MHz,CDCl3−d6)δ6.62(m,1H),6.84(d,1H),7.1(t,1H),7.23(m,2H),8.3(s,1H)。
N−1H−インドール−4−イル−N’−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]尿素
(実施例80A)
4−イソシアナト−1H−インドール
トルエン(50mL)中の4−アミノインドール(0.5g、3.78mmol)をトリホスゲン(0.4g、1.35mmol)で処理し、5時間還流させながら加熱した。この反応混合物を放置して室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルに吸収させて、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の油として生じさせた(0.4g)。1H NMR(300MHz,CDCl3−d6)δ6.62(m,1H),6.84(d,1H),7.1(t,1H),7.23(m,2H),8.3(s,1H)。
(実施例80B)
N−1H−インドール−4−イル−N’−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]尿素
THF(3mL)中の実施例80Aの生成物(0.16g、1mmol)を、周囲温度で、4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(0.19g、1.1mmol)で処理した。3時間攪拌した後、ヘキサンをこの反応混合物に添加して、表題化合物を固体として沈殿させた。mp178℃。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ4.43(d,2H),6.53(t,1H),(6.98m,3H),7.26(t,1H),7.57(d,2H),7.62(d,1H),7.71(d,2H),8.37(s,1H),11.04(s,1H);MS(DCI+)m/z334(M+H);C17H14N3F3Oについての分析計算値:C,61.26;H,4.23;N,12.61。実測値:C,61.28,H,3.83;N,12.31。
N−1H−インドール−4−イル−N’−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]尿素
THF(3mL)中の実施例80Aの生成物(0.16g、1mmol)を、周囲温度で、4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(0.19g、1.1mmol)で処理した。3時間攪拌した後、ヘキサンをこの反応混合物に添加して、表題化合物を固体として沈殿させた。mp178℃。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ4.43(d,2H),6.53(t,1H),(6.98m,3H),7.26(t,1H),7.57(d,2H),7.62(d,1H),7.71(d,2H),8.37(s,1H),11.04(s,1H);MS(DCI+)m/z334(M+H);C17H14N3F3Oについての分析計算値:C,61.26;H,4.23;N,12.61。実測値:C,61.28,H,3.83;N,12.31。
(実施例81)
N−1H−インドール−4−イル−N’−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]尿素
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミン(0.21g、1.1mmol)および実施例80Aの生成物(0.16g、1mmol)を、実施例80Bにおいて説明したとおり処理して、表題化合物を生じさせた(0.23g)。mp177℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ4.36(d,2H),6.52(m,1H),6.95(m,3H),7.24(t,1H),7.36(d,2H),7.48(d,2H),7.63(dd,1H),8.32(1H),11.06(s,1H);MS(DCI+)m/z349.9(M+H)+;C17H14N3F3O2についての分析計算値:C,58.63,H,4.34,N,12.07。実測値:C,58.51,H,3.98,N,12.03。
N−1H−インドール−4−イル−N’−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]尿素
4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミン(0.21g、1.1mmol)および実施例80Aの生成物(0.16g、1mmol)を、実施例80Bにおいて説明したとおり処理して、表題化合物を生じさせた(0.23g)。mp177℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ4.36(d,2H),6.52(m,1H),6.95(m,3H),7.24(t,1H),7.36(d,2H),7.48(d,2H),7.63(dd,1H),8.32(1H),11.06(s,1H);MS(DCI+)m/z349.9(M+H)+;C17H14N3F3O2についての分析計算値:C,58.63,H,4.34,N,12.07。実測値:C,58.51,H,3.98,N,12.03。
(実施例82)
N−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−1H−インドール−4−イル尿素
3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(0.22g、1.1mmol)および実施例80Aの生成物(0.16g、1mmol)を、実施例80Bにおいて説明したとおり処理して、表題化合物を生じさせた(0.24g)。mp198℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ4.43(d,2H),6.52(m,1H),6.98(m,3H),7.26(m,1H),7.39(m,2H),7.57(dd,1H),7.77(t,1H),8.40(s,1H),11.05(s,1H);MS(DCI+)m/z349.9(M+H)+。C17H13N3F4Oについての分析計算値:C,58.12;H,3.73;N,11.96。実測値C,58.52;H,3.99;N,11.55。
N−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−1H−インドール−4−イル尿素
3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(0.22g、1.1mmol)および実施例80Aの生成物(0.16g、1mmol)を、実施例80Bにおいて説明したとおり処理して、表題化合物を生じさせた(0.24g)。mp198℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ4.43(d,2H),6.52(m,1H),6.98(m,3H),7.26(m,1H),7.39(m,2H),7.57(dd,1H),7.77(t,1H),8.40(s,1H),11.05(s,1H);MS(DCI+)m/z349.9(M+H)+。C17H13N3F4Oについての分析計算値:C,58.12;H,3.73;N,11.96。実測値C,58.52;H,3.99;N,11.55。
(実施例83)
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−3−(1H−インドール−4−イル)−尿素
4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(0.27g、1.1mmol)および実施例80Aの生成物(0.16g、1mmol)を、実施例80Bにおいて説明したとおり処理して、表題化合物を生じさせた。mp197℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ4.42(d,2H),6.52(m,1H),6.96(m,3H),7.25(m,1H),7.56(dd,1H),7.67(dd,1H),7.70(t,1H),7.81(s,1H),8.37(s,1H),11.06(s,1H);MS(DCI+)m/z368(M+H)。C17H13N3ClF3Oについての分析計算値:.C,55.52,H,3.56;N,11.43。実測値C,55.46;H,3.65;N,11.58。
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−3−(1H−インドール−4−イル)−尿素
4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(0.27g、1.1mmol)および実施例80Aの生成物(0.16g、1mmol)を、実施例80Bにおいて説明したとおり処理して、表題化合物を生じさせた。mp197℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ4.42(d,2H),6.52(m,1H),6.96(m,3H),7.25(m,1H),7.56(dd,1H),7.67(dd,1H),7.70(t,1H),7.81(s,1H),8.37(s,1H),11.06(s,1H);MS(DCI+)m/z368(M+H)。C17H13N3ClF3Oについての分析計算値:.C,55.52,H,3.56;N,11.43。実測値C,55.46;H,3.65;N,11.58。
(実施例84)
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル)−3−(1H−インドール−4−イル)−尿素
4−クロロベンジルアミン(0.2g、1.4mmol)および実施例80Aの生成物(0.2g、1.27mmol)を、実施例80Bにおいて説明したとおり処理して、表題化合物を生じさせた。mp205℃。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ4.32(d,2H),6.52(m,1H),6.87(m,1H),6.97(m,2H),7.25(m,1H),7.37(m,4H),7.6(m,1H),8.30(s,1H),11.06(s,1H)。MS(DCI+)m/z300(M+H)。C16H14N3Cl3Oについての分析計算値:C,64.11;H,4.71;N,14.02。実測値:C,63.99;H,4.70;N,13.77。
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル)−3−(1H−インドール−4−イル)−尿素
4−クロロベンジルアミン(0.2g、1.4mmol)および実施例80Aの生成物(0.2g、1.27mmol)を、実施例80Bにおいて説明したとおり処理して、表題化合物を生じさせた。mp205℃。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ4.32(d,2H),6.52(m,1H),6.87(m,1H),6.97(m,2H),7.25(m,1H),7.37(m,4H),7.6(m,1H),8.30(s,1H),11.06(s,1H)。MS(DCI+)m/z300(M+H)。C16H14N3Cl3Oについての分析計算値:C,64.11;H,4.71;N,14.02。実測値:C,63.99;H,4.70;N,13.77。
(実施例85)
N−[2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル]−N’−1H−インドール−4−イル尿素
2−(2,4−ジクロロフェニル)エチルアミン(0.21g、1.1mmol)および実施例80Aの生成物(0.16g、1mmol)を、実施例80Bにおいて説明したとおり処理して、表題化合物を生じさせた。mp170℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ2.90(m,2H),3.31(m,2H),6.47(m,2H),6.93(m,2H),7.23(m,1H),7.40(m,2H),7.60(m,2H),8.15(s,1H),11.02(s,1H)。MS(DCI+)m/z347(M+H)。C17H15N3Cl2Oについての分析計算値:C,58.63;H,4.34;N,12.07。実測値:C,58.49;H,4.49;N,12.38。
N−[2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル]−N’−1H−インドール−4−イル尿素
2−(2,4−ジクロロフェニル)エチルアミン(0.21g、1.1mmol)および実施例80Aの生成物(0.16g、1mmol)を、実施例80Bにおいて説明したとおり処理して、表題化合物を生じさせた。mp170℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ2.90(m,2H),3.31(m,2H),6.47(m,2H),6.93(m,2H),7.23(m,1H),7.40(m,2H),7.60(m,2H),8.15(s,1H),11.02(s,1H)。MS(DCI+)m/z347(M+H)。C17H15N3Cl2Oについての分析計算値:C,58.63;H,4.34;N,12.07。実測値:C,58.49;H,4.49;N,12.38。
(実施例86)
1H−インドール−4−イルカルバミン酸4−(トリフルオロメチル)ベンジル
THF(5mL)中の[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノール(0.09g、0.55mmol)および実施例80Aの生成物(0.08g、0.5mmol)を、触媒量のトリエチルアミンとともに、16時間、還流させながら加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、50%へキサン:酢酸エチルで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を油として生じさせた(0.09g)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ5.32(s,2H),6.73(s,1H),7.0(t,1H),7.11(d,1H),7.23(t,1H),7.38(d,1H),7.66(d,2H),7.78(d,2H),9.52(s,1H),11.08(s,1H)。C17H13N2F3O2についての分析計算値:C,61.08;H,3.92;N,8.38。実測値:C,60.97;H,4.21;N,8.17。
1H−インドール−4−イルカルバミン酸4−(トリフルオロメチル)ベンジル
THF(5mL)中の[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノール(0.09g、0.55mmol)および実施例80Aの生成物(0.08g、0.5mmol)を、触媒量のトリエチルアミンとともに、16時間、還流させながら加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、50%へキサン:酢酸エチルで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を油として生じさせた(0.09g)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ5.32(s,2H),6.73(s,1H),7.0(t,1H),7.11(d,1H),7.23(t,1H),7.38(d,1H),7.66(d,2H),7.78(d,2H),9.52(s,1H),11.08(s,1H)。C17H13N2F3O2についての分析計算値:C,61.08;H,3.92;N,8.38。実測値:C,60.97;H,4.21;N,8.17。
(実施例87)
1H−インドール−4−イルカルバミン酸4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル
THF(5mL)中の[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メタノール(0.13g、0.7mmol)および実施例80Aの生成物(0.1g、0.63mmol)を、触媒量のトリエチルアミンとともに、16時間、還流させながら加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジエチルエーテル/へキサンと研和して、表題化合物を黄褐色の結晶として生じさせた(0.12g)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ5.21(s,2H),6.73(s,1H),7.0(t,1H),7.1(d,1H),7.23(t,1H),7.38(dd,1H),7.4(d,2H),7.6(d,2H),9.5(s,1H),11.06(s,1H)。)。C17H13N2F3O3。0.25H2Oについての分析計算値:C,57.55;H,3.84;N,7.90。実測値:C,57.42;H,3.81;N,7.32。
1H−インドール−4−イルカルバミン酸4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル
THF(5mL)中の[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メタノール(0.13g、0.7mmol)および実施例80Aの生成物(0.1g、0.63mmol)を、触媒量のトリエチルアミンとともに、16時間、還流させながら加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジエチルエーテル/へキサンと研和して、表題化合物を黄褐色の結晶として生じさせた(0.12g)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ5.21(s,2H),6.73(s,1H),7.0(t,1H),7.1(d,1H),7.23(t,1H),7.38(dd,1H),7.4(d,2H),7.6(d,2H),9.5(s,1H),11.06(s,1H)。)。C17H13N2F3O3。0.25H2Oについての分析計算値:C,57.55;H,3.84;N,7.90。実測値:C,57.42;H,3.81;N,7.32。
(実施例88)
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(2,3−ジメチル−1H−インドール−4−イル)尿素
THF(3mL)中の2,3−ジメチル−4−アミノインドール(0.11g、0.7mmol)を、周囲温度で、1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン(0.17g、0.8mmol)で処理した。周囲温度で3時間攪拌した後、ヘキサンをこの反応混合物に添加して、表題化合物を黄褐色の固体として沈殿させた(0.12g)。mp190℃ 1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ2.24(s,3H),2.25(s,3H),4.25(d,2H),6.51(t,1H),6.82(t,1H),6.85(d,2H),6.95(m,2H),7.25(d,2H),7.53(d,2H),7.78(s,1H),11.04(s,1H);MS(DCI+)m/z346(M+H)+;C18H18N3BrOについての分析計算値:C,58.08;H,4.87;N,11.29。実測値:C,57.97,H,4.92;N,11.30。
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(2,3−ジメチル−1H−インドール−4−イル)尿素
THF(3mL)中の2,3−ジメチル−4−アミノインドール(0.11g、0.7mmol)を、周囲温度で、1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン(0.17g、0.8mmol)で処理した。周囲温度で3時間攪拌した後、ヘキサンをこの反応混合物に添加して、表題化合物を黄褐色の固体として沈殿させた(0.12g)。mp190℃ 1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ2.24(s,3H),2.25(s,3H),4.25(d,2H),6.51(t,1H),6.82(t,1H),6.85(d,2H),6.95(m,2H),7.25(d,2H),7.53(d,2H),7.78(s,1H),11.04(s,1H);MS(DCI+)m/z346(M+H)+;C18H18N3BrOについての分析計算値:C,58.08;H,4.87;N,11.29。実測値:C,57.97,H,4.92;N,11.30。
(実施例89)
N−(4−ブロモベンジル)−N’−1H−インダゾール4−イル尿素
(実施例89A)
1H−インダゾール−4−アミン
エタノール(100mL)中の4−ニトロ−1H−インダゾール(1.63g、10mmol)をBiCl3(3.46g、11mmol)で処理し、この後、NaBH4を少しずつ添加した。この反応混合物を周囲温度で20分間攪拌し、Celiteによって濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて、残留物を酢酸エチル/希NaHCO3溶液間で分配した。有機層をMgSO4で乾燥させて、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を黄褐色の固体として生じさせた(1.0g)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ5.64(s,2H),6.1(d,1H),6.6(d,1H),6.98(t,1H),8.03(s,1H),12.6(s,1H)。
N−(4−ブロモベンジル)−N’−1H−インダゾール4−イル尿素
(実施例89A)
1H−インダゾール−4−アミン
エタノール(100mL)中の4−ニトロ−1H−インダゾール(1.63g、10mmol)をBiCl3(3.46g、11mmol)で処理し、この後、NaBH4を少しずつ添加した。この反応混合物を周囲温度で20分間攪拌し、Celiteによって濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて、残留物を酢酸エチル/希NaHCO3溶液間で分配した。有機層をMgSO4で乾燥させて、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を黄褐色の固体として生じさせた(1.0g)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ5.64(s,2H),6.1(d,1H),6.6(d,1H),6.98(t,1H),8.03(s,1H),12.6(s,1H)。
(実施例89B)
N−(4−ブロモベンジル)−N’−1H−インダゾール4−イル尿素
THF(10mL)中の実施例89Aの生成物(0.16g、1.2mmol)を、室温で、1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン(0.52g、2.4mmol)で処理した。16時間攪拌した後、この反応混合物を濃縮し、残留物をメタノール(20mL)および3N HCl(10mL)で処理して、3時間、還流させながら加熱した。この反応混合物を放置して室温に冷却し、減圧下で蒸発させて、残留物を水で処理し、pHを5に調整した。得られた化合物を、5%のエタノール:塩化メチレンで溶離するクロマトグラフィーによって精製し、HCl塩(融点126℃)に変換した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ4.32(d,2H),7.0(t,1H),7.05(d,1H),7.18(t,1H),7.3(d,2H),7.55(d,2H),7.61(d,1H),8.16(s,1H),8.92(s,1H);C15H13N4BrO HClについての分析計算値:C,47.21;H,3.70;N,14.68。実測値C,46.99;H,4.08;N,14.13。
N−(4−ブロモベンジル)−N’−1H−インダゾール4−イル尿素
THF(10mL)中の実施例89Aの生成物(0.16g、1.2mmol)を、室温で、1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン(0.52g、2.4mmol)で処理した。16時間攪拌した後、この反応混合物を濃縮し、残留物をメタノール(20mL)および3N HCl(10mL)で処理して、3時間、還流させながら加熱した。この反応混合物を放置して室温に冷却し、減圧下で蒸発させて、残留物を水で処理し、pHを5に調整した。得られた化合物を、5%のエタノール:塩化メチレンで溶離するクロマトグラフィーによって精製し、HCl塩(融点126℃)に変換した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ4.32(d,2H),7.0(t,1H),7.05(d,1H),7.18(t,1H),7.3(d,2H),7.55(d,2H),7.61(d,1H),8.16(s,1H),8.92(s,1H);C15H13N4BrO HClについての分析計算値:C,47.21;H,3.70;N,14.68。実測値C,46.99;H,4.08;N,14.13。
(実施例90)
N−(3,4−ジクロロベンジル)−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
(実施例90A)
4−ニトロ−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル
0℃でDMF(5mL)に懸濁させた水素化ナトリウム(0.3g、12.5mmol)を4−ニトロ−1H−インダゾール(1.33g、10mmol)で処理した。室温で1時間攪拌した後、この混合物をクロロギ酸メチル(0.9mL)で処理した。室温で3時間攪拌した後、この混合物を水で注意深く処理し、濾過して、表題化合物を生じさせた(1.2g)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ4.19(s,3H),7.9(t,1H),8.38(d,1H),8.62(d,1H),8.85(s,1H)。
N−(3,4−ジクロロベンジル)−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
(実施例90A)
4−ニトロ−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル
0℃でDMF(5mL)に懸濁させた水素化ナトリウム(0.3g、12.5mmol)を4−ニトロ−1H−インダゾール(1.33g、10mmol)で処理した。室温で1時間攪拌した後、この混合物をクロロギ酸メチル(0.9mL)で処理した。室温で3時間攪拌した後、この混合物を水で注意深く処理し、濾過して、表題化合物を生じさせた(1.2g)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ4.19(s,3H),7.9(t,1H),8.38(d,1H),8.62(d,1H),8.85(s,1H)。
(実施例90B)
4−アミノ−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル
エタノール(20mL)中の実施例90Aの生成物(1.66g、7.5mmol)をBiCl3(8.2g、2.6mmol)で処理し、この後、NaBH4(1.13g、30.5mmol)を添加した。この反応混合物を室温で20分間攪拌し、Celiteによって濾過して、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル/希NaHCO3溶液間で分配した。有機相を分離し、MgSO4で乾燥させて、濾過し、減圧下で濾液を濃縮して、表題化合物を生じさせた(1.2g)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ6.1(s,2H),6.41(dd,1H),7.21(m,2H),8.42(s,1H)。
4−アミノ−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル
エタノール(20mL)中の実施例90Aの生成物(1.66g、7.5mmol)をBiCl3(8.2g、2.6mmol)で処理し、この後、NaBH4(1.13g、30.5mmol)を添加した。この反応混合物を室温で20分間攪拌し、Celiteによって濾過して、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル/希NaHCO3溶液間で分配した。有機相を分離し、MgSO4で乾燥させて、濾過し、減圧下で濾液を濃縮して、表題化合物を生じさせた(1.2g)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ6.1(s,2H),6.41(dd,1H),7.21(m,2H),8.42(s,1H)。
(実施例90C)
4−({[(3,4−ジクロロベンジル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル
THF(3mL)中の実施例90Bの生成物(0.19g、1mmol)を、周囲温度で、1,2−ジクロロ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン(0.22g、1.1mmol)で処理した。3時間攪拌した後、ヘキサンをこの反応混合物に添加して、表題化合物を黄褐色の固体として沈殿させた(0.25g)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ4.38(d,2H),6.97(t,1H),7.36(dd,1H),7.48(t,1H),7.6(m,2H),7.7(d,1H),7.8(d,1H),8.45(s,1H),9.16(s,1H)。
4−({[(3,4−ジクロロベンジル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル
THF(3mL)中の実施例90Bの生成物(0.19g、1mmol)を、周囲温度で、1,2−ジクロロ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン(0.22g、1.1mmol)で処理した。3時間攪拌した後、ヘキサンをこの反応混合物に添加して、表題化合物を黄褐色の固体として沈殿させた(0.25g)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ4.38(d,2H),6.97(t,1H),7.36(dd,1H),7.48(t,1H),7.6(m,2H),7.7(d,1H),7.8(d,1H),8.45(s,1H),9.16(s,1H)。
(実施例90D)
N−(3,4−ジクロロベンジル)−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
実施例90Cの生成物(0.25g、0.6mmol)を、メタノール(5mL)および0.5N KOH(1mL)中で5時間、還流させながら加熱した。この反応混合物を放置して周囲温度に冷却し、pHを5に調整して、減圧下で体積を減少させた。塩化メチレンおよび水を添加し、相を分離し、有機相を減圧下で濃縮して、表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ4.38(d,2H),6.9(t,1H),7.05(d,1H),7.19(t,1H),7.35(dd,1H),7.6(m,2H),8.06(s,1H),8.82(s,1H)。MS(DCI+)m/z336(M+H)+;C15H13N4Cl2Oについての分析計算値:C,53.75;H,3.62;N,16.72。実測値:C,53.84,H,3.44;N,16.88。
N−(3,4−ジクロロベンジル)−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
実施例90Cの生成物(0.25g、0.6mmol)を、メタノール(5mL)および0.5N KOH(1mL)中で5時間、還流させながら加熱した。この反応混合物を放置して周囲温度に冷却し、pHを5に調整して、減圧下で体積を減少させた。塩化メチレンおよび水を添加し、相を分離し、有機相を減圧下で濃縮して、表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ4.38(d,2H),6.9(t,1H),7.05(d,1H),7.19(t,1H),7.35(dd,1H),7.6(m,2H),8.06(s,1H),8.82(s,1H)。MS(DCI+)m/z336(M+H)+;C15H13N4Cl2Oについての分析計算値:C,53.75;H,3.62;N,16.72。実測値:C,53.84,H,3.44;N,16.88。
(実施例97)
N−(1,1’−ビフェニル−4−イルメチル)−N’−5−イソキノリニル尿素
表題化合物は、実施例1Bにおいて説明した手順を用い、2−(3−フルオロフェニル)エチルアミンの代わりに1,1’−ビフェニル−4−イルメチルアミンを使用して調製した。NMR(DMSO−d6)δ9.78(s,1H),9.57(s,1H),8.69(s,2H),8.53(d,1H),8.11(d,1H),7.87(t,1H),7.64(m,5H),7.45(m,4H),7.35(m,1H),4.43(d,2H);MS(ESI)(M+H)+354。
N−(1,1’−ビフェニル−4−イルメチル)−N’−5−イソキノリニル尿素
表題化合物は、実施例1Bにおいて説明した手順を用い、2−(3−フルオロフェニル)エチルアミンの代わりに1,1’−ビフェニル−4−イルメチルアミンを使用して調製した。NMR(DMSO−d6)δ9.78(s,1H),9.57(s,1H),8.69(s,2H),8.53(d,1H),8.11(d,1H),7.87(t,1H),7.64(m,5H),7.45(m,4H),7.35(m,1H),4.43(d,2H);MS(ESI)(M+H)+354。
(実施例98)
N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
表題化合物は、実施例1Bにおいて説明した手順を用い、2−(3−フルオロフェニル)エチルアミンの代わりに3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用して調製した。NMR(DMSO−d6)δ9.78(s,1H),9.74(s,1H),8.77(d,1H),8.71(d,1H),8.61(d,1H),8.08(d,1H),7.87(m,2H),7.78(d,1H),7.43(m,2H),4.49(d,2H);MS(ESI)(M+H)+364。
N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
表題化合物は、実施例1Bにおいて説明した手順を用い、2−(3−フルオロフェニル)エチルアミンの代わりに3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用して調製した。NMR(DMSO−d6)δ9.78(s,1H),9.74(s,1H),8.77(d,1H),8.71(d,1H),8.61(d,1H),8.08(d,1H),7.87(m,2H),7.78(d,1H),7.43(m,2H),4.49(d,2H);MS(ESI)(M+H)+364。
(実施例99)
N−5−イソキノリニル−N’−(3−メチルベンジル)尿素
表題化合物は、実施例1Bにおいて説明した手順を用い、2−(3−フルオロフェニル)エチルアミンの代わりに3−メチルベンジルベンジルアミンを使用して調製した。NMR(DMSO−d6)δ9.68(s,1H),9.18(s,1H),9.23(s,1H),8.66(d,1H),8.37(d,1H),8.48(d,1H),8.04(d,1H),7.85(t,1H),7.35(t,1H),7.23(t,1H),7.7.26(m,1H),7.06(m,1H),4.28(d,2H),2.31(s,3H);MS(ESI)(M+H)+291。
N−5−イソキノリニル−N’−(3−メチルベンジル)尿素
表題化合物は、実施例1Bにおいて説明した手順を用い、2−(3−フルオロフェニル)エチルアミンの代わりに3−メチルベンジルベンジルアミンを使用して調製した。NMR(DMSO−d6)δ9.68(s,1H),9.18(s,1H),9.23(s,1H),8.66(d,1H),8.37(d,1H),8.48(d,1H),8.04(d,1H),7.85(t,1H),7.35(t,1H),7.23(t,1H),7.7.26(m,1H),7.06(m,1H),4.28(d,2H),2.31(s,3H);MS(ESI)(M+H)+291。
(実施例100)
N−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用して調製した。NMR(DMSO−d6)δ9.31(s,1H),8.84(s,1H),8.65(d,2H),7.95(d,2H),7.86(m,2H),7.60(t,1H),7.50(d,1H),7.17(t,1H),4.43(d,2H);MS(ESI)(M+H)+364。
N−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用して調製した。NMR(DMSO−d6)δ9.31(s,1H),8.84(s,1H),8.65(d,2H),7.95(d,2H),7.86(m,2H),7.60(t,1H),7.50(d,1H),7.17(t,1H),4.43(d,2H);MS(ESI)(M+H)+364。
(実施例101)
N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−N’−5−イソキノリニル尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに3−クロロ−4−フルオロベンジルアミンを使用して調製した。NMR(DMSO−d6)δ9.72(s,1H),9.42(s,1H),8.68(d,1H),8.58(d,2H),8.05(d,1H),7.88(t,1H),7.67(m,2H),7.20(m,2H),4.38(d,2H);MS(ESI)(M+H)+330。
N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−N’−5−イソキノリニル尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに3−クロロ−4−フルオロベンジルアミンを使用して調製した。NMR(DMSO−d6)δ9.72(s,1H),9.42(s,1H),8.68(d,1H),8.58(d,2H),8.05(d,1H),7.88(t,1H),7.67(m,2H),7.20(m,2H),4.38(d,2H);MS(ESI)(M+H)+330。
(実施例102)
N−5−イソキノリニル−N’−ペンチル尿素
表題化合物は、実施例60Fにおいて説明した手順を用い、実施例60Eの生成物および1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンの代わりに1−イソシアナトペンタンおよび5−イソキノリンアミンを使用して調製した。NMR(DMSO−d6)δ9.70(s,1H),9.19(s,1H),8.64(d,1H),8.57(m,2H),8.01(d,1H),7.84(d,1H),7.85(t,1H),6.95(m,1H),3.17(m,2H),2.48(m,2H),1.23(m,4H),0.86(M,3H);MS(ESI)(M+H)+339。
N−5−イソキノリニル−N’−ペンチル尿素
表題化合物は、実施例60Fにおいて説明した手順を用い、実施例60Eの生成物および1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンの代わりに1−イソシアナトペンタンおよび5−イソキノリンアミンを使用して調製した。NMR(DMSO−d6)δ9.70(s,1H),9.19(s,1H),8.64(d,1H),8.57(m,2H),8.01(d,1H),7.84(d,1H),7.85(t,1H),6.95(m,1H),3.17(m,2H),2.48(m,2H),1.23(m,4H),0.86(M,3H);MS(ESI)(M+H)+339。
(実施例103)
N−5−イソキノリニル−N’−オクチル尿素
表題化合物は、実施例60Fにおいて説明した手順を用い、実施例60Eの生成物および1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンの代わりに1−イソシアナトオクタ−ンおよび5−イソキノリンアミンを使用して調製した。NMR(DMSO−d6)δ9.53(s,1H),9.23(s,1H),8.65(d,1H),8.99(d,1H),8.05(d,1H),7.86(t,1H),7.01(m,1H),3.15(m,2H),1.51(m,2H),1.28(m,5H),0.83(m,3H);MS(ESI)(M+H)+300。
N−5−イソキノリニル−N’−オクチル尿素
表題化合物は、実施例60Fにおいて説明した手順を用い、実施例60Eの生成物および1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンの代わりに1−イソシアナトオクタ−ンおよび5−イソキノリンアミンを使用して調製した。NMR(DMSO−d6)δ9.53(s,1H),9.23(s,1H),8.65(d,1H),8.99(d,1H),8.05(d,1H),7.86(t,1H),7.01(m,1H),3.15(m,2H),1.51(m,2H),1.28(m,5H),0.83(m,3H);MS(ESI)(M+H)+300。
(実施例104)
N−(1−アダマンチルメチル)−N’−5−イソキノリニル尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに1−(1−アダマンチル)メタナミンを使用して調製した。NMR(DMSO−d6)δ9.68(s,1H),9.20(s,1H),8.64(d,2H),8.60(d,1H),8.65(m,1H),8.00(d,1H),7.83(t,1H),6.95(m,1H),2.90(d,2H),1.99(m,2H),1.64(m,5H),1.53(m,5H);MS(ESI)(M+H)+336。
N−(1−アダマンチルメチル)−N’−5−イソキノリニル尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに1−(1−アダマンチル)メタナミンを使用して調製した。NMR(DMSO−d6)δ9.68(s,1H),9.20(s,1H),8.64(d,2H),8.60(d,1H),8.65(m,1H),8.00(d,1H),7.83(t,1H),6.95(m,1H),2.90(d,2H),1.99(m,2H),1.64(m,5H),1.53(m,5H);MS(ESI)(M+H)+336。
(実施例105)
N−(シクロヘキシルメチル)−N’−5−イソキノリニル尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに1−シクロヘキシルメタナミンを使用して調製した。NMR(DMSO−d6)δ9.70(s,1H),9.18(s,1H),8.67(d,2H),8.57(m,3H),8.00(d,1H),7.84(t,1H),7.00(m,1H),3.06(m,2H),1.70(m,5H),1.43(m,1H),1.21(m,3H)。0.97(m,2H);MS(ESI)(M+H)+284。
N−(シクロヘキシルメチル)−N’−5−イソキノリニル尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに1−シクロヘキシルメタナミンを使用して調製した。NMR(DMSO−d6)δ9.70(s,1H),9.18(s,1H),8.67(d,2H),8.57(m,3H),8.00(d,1H),7.84(t,1H),7.00(m,1H),3.06(m,2H),1.70(m,5H),1.43(m,1H),1.21(m,3H)。0.97(m,2H);MS(ESI)(M+H)+284。
(実施例107)
N−[(6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−イル)メチル]−N’−5−イソキノリニル尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに[6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−イル]メチルアミンを使用して調製した。NMR(DMSO−d6)δ9.74(s,1H),9.28(s,1H),8.64(d,1H),8.60(m,2H),8.03(s,1H),7.85(t,1H),7.08(m,1H),3.17(m,2H),2.38(m,1H),2.18(m,3H),2.00(m,1H),1.88(m,5H),1.20(s,3H),1.03(s,3H);MS(ESI)(M+H)+324。
N−[(6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−イル)メチル]−N’−5−イソキノリニル尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに[6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−イル]メチルアミンを使用して調製した。NMR(DMSO−d6)δ9.74(s,1H),9.28(s,1H),8.64(d,1H),8.60(m,2H),8.03(s,1H),7.85(t,1H),7.08(m,1H),3.17(m,2H),2.38(m,1H),2.18(m,3H),2.00(m,1H),1.88(m,5H),1.20(s,3H),1.03(s,3H);MS(ESI)(M+H)+324。
(実施例108)
N−5−イソキノリニル−N’−[4−(1−ピロリジニル)ベンジル]尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに4−(1−ピロリジニル)ベンジルアミンを使用して調製した。NMR(DMSO−d6)δ9.81(s,1H),9.58(s,1H),8.80(d,1H),8.71(m,2H),8.11(d,1H),7.93(t,1H),7.48(bs,1H),7.20(m,2H),6.65(m,2H),4.43(d,2H),3.13(m,4H),1.97(m,4H);MS(ESI)(M+H)+347。
N−5−イソキノリニル−N’−[4−(1−ピロリジニル)ベンジル]尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに4−(1−ピロリジニル)ベンジルアミンを使用して調製した。NMR(DMSO−d6)δ9.81(s,1H),9.58(s,1H),8.80(d,1H),8.71(m,2H),8.11(d,1H),7.93(t,1H),7.48(bs,1H),7.20(m,2H),6.65(m,2H),4.43(d,2H),3.13(m,4H),1.97(m,4H);MS(ESI)(M+H)+347。
(実施例109)
N−[4−(1−アゼパニル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに4−(1−アゼパニル)ベンジルアミンを使用して調製した。NMR(DMSO−d6)δ9.80(s,1H),9.58(s,1H),8.79(m,1H),8.71(m,2H),8.11(d,1H),7.95(t,1H),7.48(bs,1H),7.20(m,2H),6.85(bs,2H),4.23(d,2H),3.45(m,4H),1.69(bs,4H),1.50(bs,4H);MS(ESI)(M+H)+375。
N−[4−(1−アゼパニル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに4−(1−アゼパニル)ベンジルアミンを使用して調製した。NMR(DMSO−d6)δ9.80(s,1H),9.58(s,1H),8.79(m,1H),8.71(m,2H),8.11(d,1H),7.95(t,1H),7.48(bs,1H),7.20(m,2H),6.85(bs,2H),4.23(d,2H),3.45(m,4H),1.69(bs,4H),1.50(bs,4H);MS(ESI)(M+H)+375。
(実施例110)
N−[3−フルオロ−4−(1−ピロリジニル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに3−フルオロ−4−(1−ピロリジニル)ベンジルアミンを使用して調製した。NMR(DMSO−d6)δ9.82(s,1H),9.72(s,1H),8.85(d,1H),8.70(m,2H),8.14(d,1H),7.95(t,1H),7.64(bs,1H),7.03(m,2H),6.75(t,1H),4.25(d,2H),3.30(m,4H),1.74(m,4H);MS(ESI)(M+H)+365。
N−[3−フルオロ−4−(1−ピロリジニル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに3−フルオロ−4−(1−ピロリジニル)ベンジルアミンを使用して調製した。NMR(DMSO−d6)δ9.82(s,1H),9.72(s,1H),8.85(d,1H),8.70(m,2H),8.14(d,1H),7.95(t,1H),7.64(bs,1H),7.03(m,2H),6.75(t,1H),4.25(d,2H),3.30(m,4H),1.74(m,4H);MS(ESI)(M+H)+365。
(実施例111)
N−[4−(1−アゼパニル)−3−フルオロベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに4−(1−アゼパニル)−3−フルオロベンジルアミンを使用して調製した。NMR(DMSO−d6)δ9.85(s,1H),9.77(s,1H),8.71(m,2H),8.13(d,1H),7.94(t,1H),7.77(bs,1H),7.64(bs,1H),7.10−6.90(m,2H),4.28(d,2H),3.35(m,4H),1.77(m,4H),1.58(m,4H);MS(ESI)(M+H)+393。
N−[4−(1−アゼパニル)−3−フルオロベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに4−(1−アゼパニル)−3−フルオロベンジルアミンを使用して調製した。NMR(DMSO−d6)δ9.85(s,1H),9.77(s,1H),8.71(m,2H),8.13(d,1H),7.94(t,1H),7.77(bs,1H),7.64(bs,1H),7.10−6.90(m,2H),4.28(d,2H),3.35(m,4H),1.77(m,4H),1.58(m,4H);MS(ESI)(M+H)+393。
(実施例112)
N−[4−(1−アゾカニル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに4−(1−アゾカニル)ベンジルアミンを使用して調製した。NMR(DMSO−d6)δ9.85(s,1H),9.67(s,1H),8.70(s,1H),8.77(m,2H),8.13(s,1H),7.95(t,1H),7.45(bs,1H),7.17(d,2H),6.63(d,2H),4.23(d,2H),3.43(m,6H),1.68(m,3H),1.44(m,5H);MS(ESI)(M+H)+389。
N−[4−(1−アゾカニル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに4−(1−アゾカニル)ベンジルアミンを使用して調製した。NMR(DMSO−d6)δ9.85(s,1H),9.67(s,1H),8.70(s,1H),8.77(m,2H),8.13(s,1H),7.95(t,1H),7.45(bs,1H),7.17(d,2H),6.63(d,2H),4.23(d,2H),3.43(m,6H),1.68(m,3H),1.44(m,5H);MS(ESI)(M+H)+389。
(実施例114)
N−1H−インダゾール−4−イル−N’−[4−(1−ピペリジニル)ベンジル]尿素
表題化合物は、実施例89Bにおいて説明した手順を用い、1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンの代わりに1−[4−(イソシアナトメチル)フェニル]ピペリジンを使用して調製した。NMR(DMSO−d6)δ9.23(s,1H),9.30(s,1H),7.78(d,2H),7.64(d,1H),7.63(d,2H),7.53(s,1H),7.38(bs,1H),7.19(t,1H),7.06(d,1H),4.39(d,2H),3.53(m,4H),1.97(bs,4H),1.64(bs,2H);MS(ESI)(M+H)+350。
N−1H−インダゾール−4−イル−N’−[4−(1−ピペリジニル)ベンジル]尿素
表題化合物は、実施例89Bにおいて説明した手順を用い、1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンの代わりに1−[4−(イソシアナトメチル)フェニル]ピペリジンを使用して調製した。NMR(DMSO−d6)δ9.23(s,1H),9.30(s,1H),7.78(d,2H),7.64(d,1H),7.63(d,2H),7.53(s,1H),7.38(bs,1H),7.19(t,1H),7.06(d,1H),4.39(d,2H),3.53(m,4H),1.97(bs,4H),1.64(bs,2H);MS(ESI)(M+H)+350。
(実施例115)
N−[3−フルオロ−4−(1−ピペリジニル)ベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
表題化合物は、実施例89Bにおいて説明した手順を用い、1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンの代わりに1−[2−フルオロ−4−(イソシアナトメチル)フェニル]ピペリジンを使用して調製した。NMR(DMSO−d6)δ9.17(s,1H),8.28(s,1H),7.63(d,1H),7.40−7.15(m,6H),7.05(d,1H),4.37(s,2H),3.17(m,4H),1.77(m,4H),1.58(m,2H).4H),1.64(bs,2H);MS(ESI)(M+H)+368。
N−[3−フルオロ−4−(1−ピペリジニル)ベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
表題化合物は、実施例89Bにおいて説明した手順を用い、1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンの代わりに1−[2−フルオロ−4−(イソシアナトメチル)フェニル]ピペリジンを使用して調製した。NMR(DMSO−d6)δ9.17(s,1H),8.28(s,1H),7.63(d,1H),7.40−7.15(m,6H),7.05(d,1H),4.37(s,2H),3.17(m,4H),1.77(m,4H),1.58(m,2H).4H),1.64(bs,2H);MS(ESI)(M+H)+368。
(実施例116)
N−1H−インダゾール−4−イル−N’−[4−(1−ピロリジニル)ベンジル]尿素
表題化合物は、実施例89Bにおいて説明した手順を用い、1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンの代わりに1−[4−(イソシアナトメチル)フェニル]ピロリジンを使用して調製した。NMR(DMSO−d6)δ8.83(s,1H),8.15(s,1H),8.01(bs,1H),7.63(d,1H),7.21(m,3H),7.04(d,1H),6.70(bs,1H),6.63(m,1H),6.56(d,1H),4.12(d,2H),3.13(m,4H),1.97(m,4H);MS(ESI)(M+H)+336。
N−1H−インダゾール−4−イル−N’−[4−(1−ピロリジニル)ベンジル]尿素
表題化合物は、実施例89Bにおいて説明した手順を用い、1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンの代わりに1−[4−(イソシアナトメチル)フェニル]ピロリジンを使用して調製した。NMR(DMSO−d6)δ8.83(s,1H),8.15(s,1H),8.01(bs,1H),7.63(d,1H),7.21(m,3H),7.04(d,1H),6.70(bs,1H),6.63(m,1H),6.56(d,1H),4.12(d,2H),3.13(m,4H),1.97(m,4H);MS(ESI)(M+H)+336。
(実施例117)
N−[3−フルオロ−4−(1−ピロリジニル)ベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
表題化合物は、実施例89Bにおいて説明した手順を用い、1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンの代わりに1−[2−フルオロ−4−(イソシアナトメチル)フェニル]ピロリジンを使用して調製した。NMR(DMSO−d6)δ9.89(s,1H),8.17(s,1H),7.63(d,1H),7.19(t,1H),7.07(m,1H),7.02(d,1H),6.99(s,1H),6.93(bs,2H),6.74(t,1H),4.23(s,2H),3.29(m,4H),1.87(m,4H);MS(ESI)(M+H)+354。
N−[3−フルオロ−4−(1−ピロリジニル)ベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
表題化合物は、実施例89Bにおいて説明した手順を用い、1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンの代わりに1−[2−フルオロ−4−(イソシアナトメチル)フェニル]ピロリジンを使用して調製した。NMR(DMSO−d6)δ9.89(s,1H),8.17(s,1H),7.63(d,1H),7.19(t,1H),7.07(m,1H),7.02(d,1H),6.99(s,1H),6.93(bs,2H),6.74(t,1H),4.23(s,2H),3.29(m,4H),1.87(m,4H);MS(ESI)(M+H)+354。
(実施例118)
N−[4−(1−アゼパニル)ベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
表題化合物は、実施例89Bにおいて説明した手順を用い、1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンの代わりに1−[4−(イソシアナトメチル)フェニル]アゼパンを使用して調製した。NMR(DMSO−d6)δ8.86(s,1H),8.17(s,1H),8.00(bs,1H),7.64(d,1H),7.20(m,3H),7.02(d,1H),6.25(bs,2H),6.70(d,1H),4.21(s,2H),1.88(m,6H),1.47(m,6H);MS(ESI)(M+H)+364。
N−[4−(1−アゼパニル)ベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
表題化合物は、実施例89Bにおいて説明した手順を用い、1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンの代わりに1−[4−(イソシアナトメチル)フェニル]アゼパンを使用して調製した。NMR(DMSO−d6)δ8.86(s,1H),8.17(s,1H),8.00(bs,1H),7.64(d,1H),7.20(m,3H),7.02(d,1H),6.25(bs,2H),6.70(d,1H),4.21(s,2H),1.88(m,6H),1.47(m,6H);MS(ESI)(M+H)+364。
(実施例119)
N−[4−(1−アゼパニル)−3−フルオロベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
表題化合物は、実施例89Bにおいて説明した手順を用い、1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンの代わりに1−[2−フルオロ−4−(イソシアナトメチル)フェニル]アゼパンを使用して調製した。NMR(DMSO−d6)δ9.04(s,1H),8.13(s,1H),7.63(d,1H),7.19(t,1H),7.10(s,1H),7.02(d,4H),4.23(s,2H),3.37(m,4H),1.79(m,4H),1.57(m,4H);MS(ESI)(M+H)+382
(実施例120)
N−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−N’−[4−(1−ピペリジニル)ベンジル]尿素
表題化合物は、実施例89Bにおいて説明した手順を用い、1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンおよび実施例89Aからの生成物の代わりに1−[4−(イソシアナトメチル)フェニル]ピペリジンおよび1−メチル−1H−インダゾール−4−アミンを使用して調製した。NMR(DMSO−d6)δ9.43(s,1H),8.37(s,1H),7.82(d,2H),7.69(d,1H),7.63(m,3H),7.22(t,1H),7.11(t,1H),4.40(d,2H),3.99(s,3H),3.50(m,4H),1.98(m,4H),1.67(m,2H);MS(ESI)(M+H)+364。
N−[4−(1−アゼパニル)−3−フルオロベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
表題化合物は、実施例89Bにおいて説明した手順を用い、1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンの代わりに1−[2−フルオロ−4−(イソシアナトメチル)フェニル]アゼパンを使用して調製した。NMR(DMSO−d6)δ9.04(s,1H),8.13(s,1H),7.63(d,1H),7.19(t,1H),7.10(s,1H),7.02(d,4H),4.23(s,2H),3.37(m,4H),1.79(m,4H),1.57(m,4H);MS(ESI)(M+H)+382
(実施例120)
N−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−N’−[4−(1−ピペリジニル)ベンジル]尿素
表題化合物は、実施例89Bにおいて説明した手順を用い、1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンおよび実施例89Aからの生成物の代わりに1−[4−(イソシアナトメチル)フェニル]ピペリジンおよび1−メチル−1H−インダゾール−4−アミンを使用して調製した。NMR(DMSO−d6)δ9.43(s,1H),8.37(s,1H),7.82(d,2H),7.69(d,1H),7.63(m,3H),7.22(t,1H),7.11(t,1H),4.40(d,2H),3.99(s,3H),3.50(m,4H),1.98(m,4H),1.67(m,2H);MS(ESI)(M+H)+364。
(実施例121)
N−[3−フルオロ−4−(1−ピペリジニル)ベンジル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素
表題化合物は、実施例89Bにおいて説明した手順を用い、1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンおよび実施例89Aからの生成物の代わりに1−[2−フルオロ−4−(イソシアナトメチル)フェニル]ピペリジンおよび1−メチル−1H−インダゾール−4−アミンを使用して調製した。NMR(DMSO−d6)δ9.19(s,1H),8.22(s,1H),7.25(m,4H),7.18(d,2H),4.31(s,2H),4.00(s,3H),3.15(m,4H),1.77(m,4H),1.66(m,2H);MS(ESI)(M+H)+382。
N−[3−フルオロ−4−(1−ピペリジニル)ベンジル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素
表題化合物は、実施例89Bにおいて説明した手順を用い、1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンおよび実施例89Aからの生成物の代わりに1−[2−フルオロ−4−(イソシアナトメチル)フェニル]ピペリジンおよび1−メチル−1H−インダゾール−4−アミンを使用して調製した。NMR(DMSO−d6)δ9.19(s,1H),8.22(s,1H),7.25(m,4H),7.18(d,2H),4.31(s,2H),4.00(s,3H),3.15(m,4H),1.77(m,4H),1.66(m,2H);MS(ESI)(M+H)+382。
(実施例122)
N−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−N’−[4−(1−ピロリジニル)ベンジル]尿素
表題化合物は、実施例89Bにおいて説明した手順を用い、1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンおよび実施例89Aからの生成物の代わりに1−[4−(イソシアナトメチル)フェニル]ピロリジンおよび1−メチル−1H−インダゾール−4−アミンを使用して調製した。NMR(DMSO−d6)δ8.98(s,1H),8.16(s,1H),7.63(d,1H),7.13(m,3H),7.12(d,1H),6.94(m,1H),6.73(bs,2H),4.23(s,2H),3.99(s,3H),3.24(m,4H),1.98(m,4H);MS(ESI)(M+H)+350。
N−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−N’−[4−(1−ピロリジニル)ベンジル]尿素
表題化合物は、実施例89Bにおいて説明した手順を用い、1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンおよび実施例89Aからの生成物の代わりに1−[4−(イソシアナトメチル)フェニル]ピロリジンおよび1−メチル−1H−インダゾール−4−アミンを使用して調製した。NMR(DMSO−d6)δ8.98(s,1H),8.16(s,1H),7.63(d,1H),7.13(m,3H),7.12(d,1H),6.94(m,1H),6.73(bs,2H),4.23(s,2H),3.99(s,3H),3.24(m,4H),1.98(m,4H);MS(ESI)(M+H)+350。
(実施例123)
N−[3−フルオロ−4−(1−ピロリジニル)ベンジル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素
表題化合物は、実施例89Bにおいて説明した手順を用い、1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンおよび実施例89Aからの生成物の代わりに1−[2−フルオロ−4−(イソシアナトメチル)フェニル]ピロリジンおよび1−メチル−1H−インダゾール−4−アミンを使用して調製した。NMR(DMSO−d6)δ8.98(s,1H),8.18(s,1H),7.63(d,1H),7.12(t,1H),7.10(m,2H),7.01(m,2H),6.75(t,1H),4.22(s,2H),3.99(s,3H),3.30(m,4H),1.89(m,4H);MS(ESI)(M+H)+368。
N−[3−フルオロ−4−(1−ピロリジニル)ベンジル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素
表題化合物は、実施例89Bにおいて説明した手順を用い、1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンおよび実施例89Aからの生成物の代わりに1−[2−フルオロ−4−(イソシアナトメチル)フェニル]ピロリジンおよび1−メチル−1H−インダゾール−4−アミンを使用して調製した。NMR(DMSO−d6)δ8.98(s,1H),8.18(s,1H),7.63(d,1H),7.12(t,1H),7.10(m,2H),7.01(m,2H),6.75(t,1H),4.22(s,2H),3.99(s,3H),3.30(m,4H),1.89(m,4H);MS(ESI)(M+H)+368。
(実施例124)
N−[4−(1−アゼパニル)ベンジル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素
表題化合物は、実施例89Bにおいて説明した手順を用い、1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンおよび実施例89Aからの生成物の代わりに1−[4−(イソシアナトメチル)フェニル]アゼパンおよび1−メチル−1H−インダゾール−4−アミンを使用して調製した。NMR(DMSO−d6)δ8.97(s,1H),8.18(s,1H),7.65(d,1H),7.14(m,4H),7.11(d,1H),6.95(bs,2H),4.23(s,2H),3.99(s,3H),3.27(m,4H),1.90(m,4H),1.53(m,4H);MS(ESI)(M+H)+378。
N−[4−(1−アゼパニル)ベンジル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素
表題化合物は、実施例89Bにおいて説明した手順を用い、1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンおよび実施例89Aからの生成物の代わりに1−[4−(イソシアナトメチル)フェニル]アゼパンおよび1−メチル−1H−インダゾール−4−アミンを使用して調製した。NMR(DMSO−d6)δ8.97(s,1H),8.18(s,1H),7.65(d,1H),7.14(m,4H),7.11(d,1H),6.95(bs,2H),4.23(s,2H),3.99(s,3H),3.27(m,4H),1.90(m,4H),1.53(m,4H);MS(ESI)(M+H)+378。
(実施例125)
N−[4−(1−アゼパニル)−3−フルオロベンジル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素
表題化合物は、実施例89Bにおいて説明した手順を用い、1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンおよび実施例89Aからの生成物の代わりに1−[2−フルオロ−4−(イソシアナトメチル)フェニル]アゼパンおよび1−メチル−1H−インダゾール−4−アミンを使用して調製した。NMR(DMSO−d6)δ9.03(s,1H),8.19(s,1H),7.67(d,1H),7.24(t,1H),7.12−6.95(m,5H),4.22(s,2H),3.99(s,3H),3.35(m,4H),1.78(m,4H),1.55(m,4H);MS(ESI)(M+H)+396。
N−[4−(1−アゼパニル)−3−フルオロベンジル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素
表題化合物は、実施例89Bにおいて説明した手順を用い、1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンおよび実施例89Aからの生成物の代わりに1−[2−フルオロ−4−(イソシアナトメチル)フェニル]アゼパンおよび1−メチル−1H−インダゾール−4−アミンを使用して調製した。NMR(DMSO−d6)δ9.03(s,1H),8.19(s,1H),7.67(d,1H),7.24(t,1H),7.12−6.95(m,5H),4.22(s,2H),3.99(s,3H),3.35(m,4H),1.78(m,4H),1.55(m,4H);MS(ESI)(M+H)+396。
(実施例126)
5−イソキノリニルカルバミン酸4−メチルベンジル
表題化合物は、実施例1Bにおいて説明した手順を用い、2−(3−フルオロフェニル)エチルアミンの代わりに4−メチルベンジルアルコールを使用して調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)9.82(s,1H),9.31(s,1H),8.50(d,1H),7.93(m,3H),7.68(t,1H),7.37(d,2H),7.25(d,2H),5.19(s,2H),2.32(s,3H);MS(DCI/NH3)m/e293(M+H)+。
5−イソキノリニルカルバミン酸4−メチルベンジル
表題化合物は、実施例1Bにおいて説明した手順を用い、2−(3−フルオロフェニル)エチルアミンの代わりに4−メチルベンジルアルコールを使用して調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)9.82(s,1H),9.31(s,1H),8.50(d,1H),7.93(m,3H),7.68(t,1H),7.37(d,2H),7.25(d,2H),5.19(s,2H),2.32(s,3H);MS(DCI/NH3)m/e293(M+H)+。
(実施例127)
N−5−イソキノリニル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ヒドラジンカルボキサミド
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに4−(トリフルオロメチル)フェニルヒドラジンを使用して調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)9.80(m,2H),9.10(ブロード,1H),8.90−8.43(m,3H),8.40(ブロード,1H),8.20(d,1H),7.93(t,1H),7.58(d,2H),6.96(d,2H);MS(DCI/NH3)m/e347(M+H)+;C17H13N4OF3・1.0 HCl 0.1 H2Oについての分析計算値:C53.09;H3.72;N14.57。実測値:C52.80;H3.81;N14.51。
N−5−イソキノリニル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ヒドラジンカルボキサミド
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに4−(トリフルオロメチル)フェニルヒドラジンを使用して調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)9.80(m,2H),9.10(ブロード,1H),8.90−8.43(m,3H),8.40(ブロード,1H),8.20(d,1H),7.93(t,1H),7.58(d,2H),6.96(d,2H);MS(DCI/NH3)m/e347(M+H)+;C17H13N4OF3・1.0 HCl 0.1 H2Oについての分析計算値:C53.09;H3.72;N14.57。実測値:C52.80;H3.81;N14.51。
(実施例128)
5−イソキノリニルカルバミン酸4−ブロモベンジル
表題化合物は、実施例1Bにおいて説明した手順を用い、2−(3−フルオロフェニル)エチルアミンの代わりに4−ブロモベンジルアルコールを使用して調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)10.23(s,1H),9.86(s,1H),8.69(d,1H),8.50(d,1H),8.30(d,2H),7.98(t,1H),7.60(m,2H),7.44(d,2H),5.20(s,2H);MS(DCI/NH3)m/e357(M+H)+;C17H13N2O2Br.1.0 HClについての分析計算値:C51.87;H3.58;N7.12。実測値:C51.95;H3.45;N7.03。
5−イソキノリニルカルバミン酸4−ブロモベンジル
表題化合物は、実施例1Bにおいて説明した手順を用い、2−(3−フルオロフェニル)エチルアミンの代わりに4−ブロモベンジルアルコールを使用して調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)10.23(s,1H),9.86(s,1H),8.69(d,1H),8.50(d,1H),8.30(d,2H),7.98(t,1H),7.60(m,2H),7.44(d,2H),5.20(s,2H);MS(DCI/NH3)m/e357(M+H)+;C17H13N2O2Br.1.0 HClについての分析計算値:C51.87;H3.58;N7.12。実測値:C51.95;H3.45;N7.03。
(実施例129)
N−ベンズヒドリル−N’−5−イソキノリニル尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりにベンズヒドリルアミンを使用して調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)9.26(s,1H),8.78(s,1H),8.57(d,1H),8.31(m,1H),7.94(d,1H),7.70(d,1H),7.60(m,2H),7.38(m,8H),7.27(m,2H),6.02(d,1H);MS(DCI/NH3)m/e354(M+H)+;C23H19N3O.0.1H2Oについての分析計算値:C77.77;H5.45;N11.83。実測値:C77.52;H5.30;N11.98。
N−ベンズヒドリル−N’−5−イソキノリニル尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりにベンズヒドリルアミンを使用して調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)9.26(s,1H),8.78(s,1H),8.57(d,1H),8.31(m,1H),7.94(d,1H),7.70(d,1H),7.60(m,2H),7.38(m,8H),7.27(m,2H),6.02(d,1H);MS(DCI/NH3)m/e354(M+H)+;C23H19N3O.0.1H2Oについての分析計算値:C77.77;H5.45;N11.83。実測値:C77.52;H5.30;N11.98。
(実施例130)
N−[(1S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル]−N’−5−イソキノリニル尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに(1S)−1−(4−ブロモフェニル)エタナミンを使用して調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)9.78(s,1H),9.46(s,1H),8.70(s,2H),8.59(d,1H),8.04(d,1H),7.84(t,1H),7.75(d,1H),7.58(d,2H),7.40(d,2H),4.85(m,1H),1.40(d,3H);MS(DCI/NH3)m/e370(M+H)+。C18H16N3OBr.1.2 HClについての分析計算値:C52.22;H4.19;N10.15。実測値:C51.86;H4.28;N9.78。
N−[(1S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル]−N’−5−イソキノリニル尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに(1S)−1−(4−ブロモフェニル)エタナミンを使用して調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)9.78(s,1H),9.46(s,1H),8.70(s,2H),8.59(d,1H),8.04(d,1H),7.84(t,1H),7.75(d,1H),7.58(d,2H),7.40(d,2H),4.85(m,1H),1.40(d,3H);MS(DCI/NH3)m/e370(M+H)+。C18H16N3OBr.1.2 HClについての分析計算値:C52.22;H4.19;N10.15。実測値:C51.86;H4.28;N9.78。
(実施例131)
N−[(1R)−1−(4−ブロモフェニル)エチル]−N’−5−イソキノリニル尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに(1R)−1−(4−ブロモフェニル)エタナミンを使用して調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)9.65(s,1H),9.46(s,1H),8.71(s,2H),8.60(d,1H),8.04(d,1H),7.84(t,1H),7.78(d,1H),7.58(d,2H),7.38(d,2H),4.87(m,1H),1.40(d,3H);MS(DCI/NH3)m/e370(M+H)+;C18H16N3OBr.1.1 HClについての分析計算値:C52.69;H4.20;N10.24。実測値:C52.52;H4.28;N10.00。
N−[(1R)−1−(4−ブロモフェニル)エチル]−N’−5−イソキノリニル尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに(1R)−1−(4−ブロモフェニル)エタナミンを使用して調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)9.65(s,1H),9.46(s,1H),8.71(s,2H),8.60(d,1H),8.04(d,1H),7.84(t,1H),7.78(d,1H),7.58(d,2H),7.38(d,2H),4.87(m,1H),1.40(d,3H);MS(DCI/NH3)m/e370(M+H)+;C18H16N3OBr.1.1 HClについての分析計算値:C52.69;H4.20;N10.24。実測値:C52.52;H4.28;N10.00。
(実施例132)
N−(4−ブロモベンジル)−2−(3−メチル−5−イソキノリニル)アセトアミド
(実施例132A)
5−アリル−3−メチルイソキノリン
3−メチル−5−ブロモイソキノリン(1.0g、4.5mmol)、トリブチルアリルスズ(1.6mL、5.0mmol)およびジクロロビス(トリ−o−トリルホスフィン)パラジウム(II)をトルエン(100mL)中で併せ、14時間還流させた。この混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈して、NH4Cl水溶液で2回洗浄した。有機相を分離し、濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン、30:70)によって精製して、表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)9.21(s,1H),8.00(d,1H),7.63(m,2H),7.58(m,1H),4.18(s,2H),3.62(s,3H),2.62(s,3H)。MS(DCI/NH3)m/e216(M+H)+。
N−(4−ブロモベンジル)−2−(3−メチル−5−イソキノリニル)アセトアミド
(実施例132A)
5−アリル−3−メチルイソキノリン
3−メチル−5−ブロモイソキノリン(1.0g、4.5mmol)、トリブチルアリルスズ(1.6mL、5.0mmol)およびジクロロビス(トリ−o−トリルホスフィン)パラジウム(II)をトルエン(100mL)中で併せ、14時間還流させた。この混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈して、NH4Cl水溶液で2回洗浄した。有機相を分離し、濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン、30:70)によって精製して、表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)9.21(s,1H),8.00(d,1H),7.63(m,2H),7.58(m,1H),4.18(s,2H),3.62(s,3H),2.62(s,3H)。MS(DCI/NH3)m/e216(M+H)+。
(実施例132B)
(3−メチル−5−イソキノリニル)酢酸メチル
CH2Cl2(40mL)中の実施例132Aからの生成物(0.8g、4.37mmol)およびMeOH中2.5MのNaOH(9mL、22mmol、5当量)を、−78℃で3時間オゾン処理した。この混合物をジエチルエーテルで希釈し、NH4Cl水溶液で洗浄した。有機相を分離し、濃縮し、クロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン、40:60)によって精製して、表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)9.20(s,1H),7.92(d,1H),7.73(s,1H),7.55(m,2H),6.08(m,1H),5.15−5.04(m,2H),3.80(d,2H),2.63(s,3H);MS(DCI/NH3)m/e184(M+H)+。
(3−メチル−5−イソキノリニル)酢酸メチル
CH2Cl2(40mL)中の実施例132Aからの生成物(0.8g、4.37mmol)およびMeOH中2.5MのNaOH(9mL、22mmol、5当量)を、−78℃で3時間オゾン処理した。この混合物をジエチルエーテルで希釈し、NH4Cl水溶液で洗浄した。有機相を分離し、濃縮し、クロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン、40:60)によって精製して、表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)9.20(s,1H),7.92(d,1H),7.73(s,1H),7.55(m,2H),6.08(m,1H),5.15−5.04(m,2H),3.80(d,2H),2.63(s,3H);MS(DCI/NH3)m/e184(M+H)+。
(実施例132C)
N−(4−ブロモベンジル)−2−(3−メチル−5−イソキノリニル)アセトアミド
CH2Cl2(30mL)中の4−ブロモベンジルアミン(3.06mmol)を、トルエン中2MのMe3Al(1.53mL、3.06mmol)で処理した。30分後、この混合物を実施例132Bからの生成物(0.33g、1.53mmol)で処理し、16時間還流させた。この混合物を冷却し、1N HClで反応を停止させて、酢酸エチルで希釈し、水、NaHCO3水溶液およびNH4Cl水溶液で洗浄した。有機相を蒸発させ、残留物をCH2Cl2:MeOHおよびジエチルエーテル中1MのHCl(3mL)に溶解した。2時間攪拌した後、この混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)9.75(s,1H),8.92(m,1H),8.30(m,2H),8.00(d,1H),7.82(m,1H),7.60(d,2H),7.20(d,2H),4.22(d,2H),4.08(s,2H),2.78(s,3H);MS(DCI/NH3)m/e369(M+H)+;C19H17N2OBr.2.0 HCl 1.7H2Oについての分析計算値:C48.27;H4.78;N5.92。実測値:C47.89;H4.21;N6.32。
N−(4−ブロモベンジル)−2−(3−メチル−5−イソキノリニル)アセトアミド
CH2Cl2(30mL)中の4−ブロモベンジルアミン(3.06mmol)を、トルエン中2MのMe3Al(1.53mL、3.06mmol)で処理した。30分後、この混合物を実施例132Bからの生成物(0.33g、1.53mmol)で処理し、16時間還流させた。この混合物を冷却し、1N HClで反応を停止させて、酢酸エチルで希釈し、水、NaHCO3水溶液およびNH4Cl水溶液で洗浄した。有機相を蒸発させ、残留物をCH2Cl2:MeOHおよびジエチルエーテル中1MのHCl(3mL)に溶解した。2時間攪拌した後、この混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)9.75(s,1H),8.92(m,1H),8.30(m,2H),8.00(d,1H),7.82(m,1H),7.60(d,2H),7.20(d,2H),4.22(d,2H),4.08(s,2H),2.78(s,3H);MS(DCI/NH3)m/e369(M+H)+;C19H17N2OBr.2.0 HCl 1.7H2Oについての分析計算値:C48.27;H4.78;N5.92。実測値:C47.89;H4.21;N6.32。
(実施例133)
N−(4−ブロモベンジル)−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
(実施例133A)
5−アリルイソキノリン
表題化合物は、実施例132において説明した手順を用い、3−メチル−5−ブロモイソキノリンの代わりに5−ブロモイソキノリンを使用して調製した。
N−(4−ブロモベンジル)−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
(実施例133A)
5−アリルイソキノリン
表題化合物は、実施例132において説明した手順を用い、3−メチル−5−ブロモイソキノリンの代わりに5−ブロモイソキノリンを使用して調製した。
(実施例133B)
5−イソキノリニル酢酸メチル
表題化合物は、実施例132Bにおいて説明した手順を用い、実施例132Aからの生成物の代わりに実施例133Aからの生成物を使用して調製した。
5−イソキノリニル酢酸メチル
表題化合物は、実施例132Bにおいて説明した手順を用い、実施例132Aからの生成物の代わりに実施例133Aからの生成物を使用して調製した。
(実施例133C)
N−(4−ブロモベンジル)−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
表題化合物は、実施例132Cにおいて説明した手順を用い、実施例132Bからの生成物の代わりに実施例133Bからの生成物を使用して調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)9.78(s,1H),8.85(m,1H),8.68(d,1H),8.42(d,1H),7.90(d,1H),8.01(d,1H),7.94(m,1H),7.52(d,2H),7.20(d,2H),4.22(d,2H),4.10(s,2H);MS(DCI/NH3)m/e355(M+H)+;C18H15N2OBr.1.0 HCl. 0.3H2Oについての分析計算値:C54.44;H4.21;N7.05。実測値:C54.11;H4.18;N6.86。
N−(4−ブロモベンジル)−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
表題化合物は、実施例132Cにおいて説明した手順を用い、実施例132Bからの生成物の代わりに実施例133Bからの生成物を使用して調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)9.78(s,1H),8.85(m,1H),8.68(d,1H),8.42(d,1H),7.90(d,1H),8.01(d,1H),7.94(m,1H),7.52(d,2H),7.20(d,2H),4.22(d,2H),4.10(s,2H);MS(DCI/NH3)m/e355(M+H)+;C18H15N2OBr.1.0 HCl. 0.3H2Oについての分析計算値:C54.44;H4.21;N7.05。実測値:C54.11;H4.18;N6.86。
(実施例134)
N−[1−(4−ブロモフェニル)エチル]−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
表題化合物は、実施例132Cにおいて説明した手順を用い、実施例132Bからの生成物および4−ブロモベンジルアミンの代わりに実施例133Bからの生成物および1−(4−ブロモフェニル)エタナミンを使用して調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)9.81(s,1H),9.00(d,1H),8.70(d,1H),8.48(d,1H),8.40(d,1H),8.04(d,1H),7.92(m,1H),7.51(d,2H),7.23(d,2H),4.84(m,1H),4.10(s,2H),1.35(d,3H)。MS(DCI/NH3)m/e369(M+H)+;C19H17N2OBr.1.0 HCl. 1.0H2Oについての分析計算値:C53.86;H4.76;N6.61。実測値:C53.47;H4.53;N6.76。
N−[1−(4−ブロモフェニル)エチル]−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
表題化合物は、実施例132Cにおいて説明した手順を用い、実施例132Bからの生成物および4−ブロモベンジルアミンの代わりに実施例133Bからの生成物および1−(4−ブロモフェニル)エタナミンを使用して調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)9.81(s,1H),9.00(d,1H),8.70(d,1H),8.48(d,1H),8.40(d,1H),8.04(d,1H),7.92(m,1H),7.51(d,2H),7.23(d,2H),4.84(m,1H),4.10(s,2H),1.35(d,3H)。MS(DCI/NH3)m/e369(M+H)+;C19H17N2OBr.1.0 HCl. 1.0H2Oについての分析計算値:C53.86;H4.76;N6.61。実測値:C53.47;H4.53;N6.76。
(実施例135)
N−[1−(4−ブロモフェニル)エチル]−2−(3−メチル−5−イソキノリニル)アセトアミド
表題化合物は、実施例132Cにおいて説明した手順を用い、4−ブロモベンジルアミンの代わりに1−(4−ブロモフェニル)エタナミンを使用して調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)9.68(s,1H),8.84(d,1H),8.24(m,2H),7.92(d,1H),7.80(m,1H),7.50(d,2H),7.28(d,2H),4.02(s,2H),2.75(s,3H),1.38(s,3H);MS(DCI/NH3)m/e383(M+H)+;C20H19N2OBr.0.9 HClについての分析計算値:C57.73;H4.82;N6.73。実測値:C57.69;H4.80;N6.07。
N−[1−(4−ブロモフェニル)エチル]−2−(3−メチル−5−イソキノリニル)アセトアミド
表題化合物は、実施例132Cにおいて説明した手順を用い、4−ブロモベンジルアミンの代わりに1−(4−ブロモフェニル)エタナミンを使用して調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)9.68(s,1H),8.84(d,1H),8.24(m,2H),7.92(d,1H),7.80(m,1H),7.50(d,2H),7.28(d,2H),4.02(s,2H),2.75(s,3H),1.38(s,3H);MS(DCI/NH3)m/e383(M+H)+;C20H19N2OBr.0.9 HClについての分析計算値:C57.73;H4.82;N6.73。実測値:C57.69;H4.80;N6.07。
(実施例136)
N−5−イソキノリニル−N’−{1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}尿素
(実施例136A)
1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エタノンオキシム
4−トリフルオロメチルアセトフェノン(13.6g、72.3mmol)および塩酸O−メチルヒドロキシルアミンをピリジン(100mL)中で併せ、周囲温度で16時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジエチルエーテルに懸濁させた。この懸濁液を濾過し、フィルターケークをジエチルエーテルで洗浄した。濾液を水、1N HCl、および水で洗浄した。有機相を濃縮して、表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)7.90−7.68(m,4H),3.97および3.78(2S,1H),2.20および2.17(2s,3H);MS(DCI/NH3)m/e218(M+H)+。
N−5−イソキノリニル−N’−{1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}尿素
(実施例136A)
1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エタノンオキシム
4−トリフルオロメチルアセトフェノン(13.6g、72.3mmol)および塩酸O−メチルヒドロキシルアミンをピリジン(100mL)中で併せ、周囲温度で16時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジエチルエーテルに懸濁させた。この懸濁液を濾過し、フィルターケークをジエチルエーテルで洗浄した。濾液を水、1N HCl、および水で洗浄した。有機相を濃縮して、表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)7.90−7.68(m,4H),3.97および3.78(2S,1H),2.20および2.17(2s,3H);MS(DCI/NH3)m/e218(M+H)+。
(実施例136B)
1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エタナミン
MeOH(220mL)およびアンモニア(30mL)中の実施例136Aからの生成物(21.0g、100mmol)を、60psiの水素ガスのもと、2時間、10%Pd/Cで処理した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)7.60(q,4H),4.07(q,1H),3.28(ブロード,2H),1.24(d,3H);MS(DCI/NH3)m/e190(M+H)+。
1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エタナミン
MeOH(220mL)およびアンモニア(30mL)中の実施例136Aからの生成物(21.0g、100mmol)を、60psiの水素ガスのもと、2時間、10%Pd/Cで処理した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)7.60(q,4H),4.07(q,1H),3.28(ブロード,2H),1.24(d,3H);MS(DCI/NH3)m/e190(M+H)+。
(実施例136C)
N−5−イソキノリニル−N’−{1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに実施例136Bからの生成物を使用して調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)9.80(s,1H),9.75(s,1H),8.90(d,1H),8.73(d,1H),8.63(d,1H),8.08(m,2H),7.90(t,1H),7.77(d,2H),7.64(d,2H),4.95(m,1H),1.41(d,3H);MS(DCI/NH3)m/e360(M+H)+;C19H16N3OF3.1.0 HCl. 0.3H2Oについての分析計算値:C56.88;H4.42;N10.47。実測値:C56.61;H4.49;N10.28。
N−5−イソキノリニル−N’−{1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに実施例136Bからの生成物を使用して調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)9.80(s,1H),9.75(s,1H),8.90(d,1H),8.73(d,1H),8.63(d,1H),8.08(m,2H),7.90(t,1H),7.77(d,2H),7.64(d,2H),4.95(m,1H),1.41(d,3H);MS(DCI/NH3)m/e360(M+H)+;C19H16N3OF3.1.0 HCl. 0.3H2Oについての分析計算値:C56.88;H4.42;N10.47。実測値:C56.61;H4.49;N10.28。
(実施例138)
(−)N−5−イソキノリニル−N’−{(1S)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}尿素
酢酸(1R)−2−オキソ−1−フェニル−2−({1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル
1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エタナミン(37.5g、198.4mmol)および(R)−アセチルマンデル酸(40.4g、208.3mmol、1.05当量)をDMAP(0.7g、5.7mmol)中で併せ、DCC(45.0g、218mmol)で処理した。一晩、周囲温度で攪拌した後、この混合物をシリカのプラグによって濾過した。濾液を濃縮し、残留物をBiotage Flash 75カラム(酢酸エチル:ヘキサン、25:75)でのクロマトグラフィーによって精製して、流れが速いほうのジアステレオマーと流れが遅いほうのジアステレオマーを得た。(速いジアステレオマー)1H NMR(300MHz,CDCl3)7.58(d,2H),7.39(m,7H),6.30ブロード(d,1H),6.08(s,1H),5.18(m,1H),2.20(s,3H),1.29(d,3H);MS(DCI/NH3)m/e366(M+H)+。(遅いジアステレオマー)1H NMR(300MHz,CDCl3)7.58(d,2H),7.40(m,5H),7.31(d,2H),6.21(ブロードd,1H),6.06(s,1H),5.18(m,1H),2.20(s,3H),1.50(d,3H);MS(DCI/NH3)m/e366(M+H)+。
(−)N−5−イソキノリニル−N’−{(1S)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}尿素
酢酸(1R)−2−オキソ−1−フェニル−2−({1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル
1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エタナミン(37.5g、198.4mmol)および(R)−アセチルマンデル酸(40.4g、208.3mmol、1.05当量)をDMAP(0.7g、5.7mmol)中で併せ、DCC(45.0g、218mmol)で処理した。一晩、周囲温度で攪拌した後、この混合物をシリカのプラグによって濾過した。濾液を濃縮し、残留物をBiotage Flash 75カラム(酢酸エチル:ヘキサン、25:75)でのクロマトグラフィーによって精製して、流れが速いほうのジアステレオマーと流れが遅いほうのジアステレオマーを得た。(速いジアステレオマー)1H NMR(300MHz,CDCl3)7.58(d,2H),7.39(m,7H),6.30ブロード(d,1H),6.08(s,1H),5.18(m,1H),2.20(s,3H),1.29(d,3H);MS(DCI/NH3)m/e366(M+H)+。(遅いジアステレオマー)1H NMR(300MHz,CDCl3)7.58(d,2H),7.40(m,5H),7.31(d,2H),6.21(ブロードd,1H),6.06(s,1H),5.18(m,1H),2.20(s,3H),1.50(d,3H);MS(DCI/NH3)m/e366(M+H)+。
(実施例138B)
(−)1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エタナミン
実施例138Aからの流れが速いほうのジアステレオマー(29.2g、80mmol)を48%HBr水溶液(350mL)および水(50mL)で処理し、16時間還流させた。この混合物を冷却し、ジエチルエーテルで抽出した。水性相を2N NaOH(pH12から13)で塩基性化し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を濃縮して、表題化合物を生じさせた。94% ee(MosherアミドNMRによる)。[α]D−19.1°(c1.15;MeOH);1H NMR(300MHz,CDCl3)7.60(d,2H),7.47(d,2H),4.20(m,1H),1.65(brs,2H),1.40(s,3H);MS(DCI/NH3)m/e190(M+H)+。
(−)1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エタナミン
実施例138Aからの流れが速いほうのジアステレオマー(29.2g、80mmol)を48%HBr水溶液(350mL)および水(50mL)で処理し、16時間還流させた。この混合物を冷却し、ジエチルエーテルで抽出した。水性相を2N NaOH(pH12から13)で塩基性化し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を濃縮して、表題化合物を生じさせた。94% ee(MosherアミドNMRによる)。[α]D−19.1°(c1.15;MeOH);1H NMR(300MHz,CDCl3)7.60(d,2H),7.47(d,2H),4.20(m,1H),1.65(brs,2H),1.40(s,3H);MS(DCI/NH3)m/e190(M+H)+。
(実施例138C)
(+)1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エタナミン
実施例138Aからの流れが遅いほうのジアステレオマー(29.2g、80mmol)を48%HBr水溶液(350mL)および水(50mL)で処理し、16時間還流させた。この混合物を冷却し、ジエチルエーテルで抽出した。水性相を2N NaOH(pH12から13)で塩基性化し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を濃縮して、表題化合物を生じさせた。[α]D +20.5°(c 1.47;MeOH)。94% ee(MosherアミドNMR);1H NMR(300MHz,CDCl3)7.60(d,2H),7.47(d,2H),4.20(m,1H),1.60(brs,2H),1.40(s,3H);MS(DCI/NH3)m/e190(M+H)+。
(+)1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エタナミン
実施例138Aからの流れが遅いほうのジアステレオマー(29.2g、80mmol)を48%HBr水溶液(350mL)および水(50mL)で処理し、16時間還流させた。この混合物を冷却し、ジエチルエーテルで抽出した。水性相を2N NaOH(pH12から13)で塩基性化し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を濃縮して、表題化合物を生じさせた。[α]D +20.5°(c 1.47;MeOH)。94% ee(MosherアミドNMR);1H NMR(300MHz,CDCl3)7.60(d,2H),7.47(d,2H),4.20(m,1H),1.60(brs,2H),1.40(s,3H);MS(DCI/NH3)m/e190(M+H)+。
(実施例138D)
(−)N−5−イソキノリニル−N’−{(1S)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに実施例138Bからの生成物を使用して調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)9.90(s,1H),9.83(s,1H),9.00(d,1H),8.72(d,1H),8.66(d,1H),8.23(d,1H),8.10(d,1H),7.90(t,1H),7.72(d,2H),7.64(d,2H),4.98(m,1H),1.43(d,3H);MS(DCI/NH3)m/e360(M+H)+;[α]D−18.4°(c1.24;MeOH);C19H16N3OF3.1.0 HCl. 0.7H2Oについての分析計算値:C55.88;H4.54;N10.29。実測値:C55.70;H4.40;N10.12。
(−)N−5−イソキノリニル−N’−{(1S)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに実施例138Bからの生成物を使用して調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)9.90(s,1H),9.83(s,1H),9.00(d,1H),8.72(d,1H),8.66(d,1H),8.23(d,1H),8.10(d,1H),7.90(t,1H),7.72(d,2H),7.64(d,2H),4.98(m,1H),1.43(d,3H);MS(DCI/NH3)m/e360(M+H)+;[α]D−18.4°(c1.24;MeOH);C19H16N3OF3.1.0 HCl. 0.7H2Oについての分析計算値:C55.88;H4.54;N10.29。実測値:C55.70;H4.40;N10.12。
(実施例139)
(+)N−5−イソキノリニル−N’−{(1S)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに実施例138Cからの生成物を使用して調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)9.90(s,2H),8.98(d,1H),8.72(d,1H),8.66(d,1H),8.19(d,1H),8.10(d,1H),7.90(t,1H),7.72(d,2H),7.64(d,2H),4.98(m,1H),1.43(d,3H);MS(DCI/NH3)m/e360(M+H)+。[α]D+17.0°(c1.55;MeOH);C19H16N3OF3.1.0 HCl. 0.4H2Oについての分析計算値:C56.63;H4.45;N10.43。実測値:C56.43;H4.52;N10.24。
(+)N−5−イソキノリニル−N’−{(1S)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに実施例138Cからの生成物を使用して調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)9.90(s,2H),8.98(d,1H),8.72(d,1H),8.66(d,1H),8.19(d,1H),8.10(d,1H),7.90(t,1H),7.72(d,2H),7.64(d,2H),4.98(m,1H),1.43(d,3H);MS(DCI/NH3)m/e360(M+H)+。[α]D+17.0°(c1.55;MeOH);C19H16N3OF3.1.0 HCl. 0.4H2Oについての分析計算値:C56.63;H4.45;N10.43。実測値:C56.43;H4.52;N10.24。
(実施例140)
N−[1−(4−t−ブチルフェニル)エチル]−N’−5−イソキノリニル尿素
(実施例140A)
1−(4−t−ブチルフェニル)エタナミン
表題化合物は、1−(4−t−ブチルフェニル)エタノン、ならびに実施例136Aおよび136Bにおいて説明した手順を使用して調製した。
N−[1−(4−t−ブチルフェニル)エチル]−N’−5−イソキノリニル尿素
(実施例140A)
1−(4−t−ブチルフェニル)エタナミン
表題化合物は、1−(4−t−ブチルフェニル)エタノン、ならびに実施例136Aおよび136Bにおいて説明した手順を使用して調製した。
(実施例140B)
N−[1−(4−t−ブチルフェニル)エチル]−N’−5−イソキノリニル尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに実施例140Aからの生成物を使用して調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)9.88(s,1H),9.72(ブロード,1H),8.90(d,1H),8.70(d,1H),8.64(d,1H),8.07(d,1H),7.87(t,1H),7.78(d,1H),7.38(m,4H),4.94(m,1H),1.42(d,3H),1.27(s,9H);MS(DCI/NH3)m/e348(M+H)+;C22H25N3O.1.0 HCl.0.6H2Oについての分析計算値:C66.94;H6.96;N10.65。実測値:C66.69;H6.92;N10.52。
N−[1−(4−t−ブチルフェニル)エチル]−N’−5−イソキノリニル尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに実施例140Aからの生成物を使用して調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)9.88(s,1H),9.72(ブロード,1H),8.90(d,1H),8.70(d,1H),8.64(d,1H),8.07(d,1H),7.87(t,1H),7.78(d,1H),7.38(m,4H),4.94(m,1H),1.42(d,3H),1.27(s,9H);MS(DCI/NH3)m/e348(M+H)+;C22H25N3O.1.0 HCl.0.6H2Oについての分析計算値:C66.94;H6.96;N10.65。実測値:C66.69;H6.92;N10.52。
(実施例141)
N−{シクロプロピル[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N’−5−イソキノリニル尿素
(実施例141A)
N−メトキシ−N−メチル−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
塩化4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル(5.0g、23.9mmol)および塩酸N,O−ジメチルヒドロキシルアミン(2.55g、2.63mmol、1.1当量)を0℃、CH2Cl2(200mL)中で併せ、ピリジン(4.3mL、52.6mmol)で処理した。2時間攪拌した後、この混合物を放置して周囲温度にし、ジエチルエーテルで希釈して、水、HCl水溶液、および水で洗浄した。有機相を分離し、濃縮して、表題化合物を生じさせ、これを次の段階で直接使用した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)7.90(m,4H),3.52(s,3H),3.28(s,3H);MS(DCI/NH3)m/e234(M+H)+。
N−{シクロプロピル[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N’−5−イソキノリニル尿素
(実施例141A)
N−メトキシ−N−メチル−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
塩化4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル(5.0g、23.9mmol)および塩酸N,O−ジメチルヒドロキシルアミン(2.55g、2.63mmol、1.1当量)を0℃、CH2Cl2(200mL)中で併せ、ピリジン(4.3mL、52.6mmol)で処理した。2時間攪拌した後、この混合物を放置して周囲温度にし、ジエチルエーテルで希釈して、水、HCl水溶液、および水で洗浄した。有機相を分離し、濃縮して、表題化合物を生じさせ、これを次の段階で直接使用した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)7.90(m,4H),3.52(s,3H),3.28(s,3H);MS(DCI/NH3)m/e234(M+H)+。
(実施例141B)
シクロプロピル[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン
0℃でTHF(50mL)中の実施例141Aからの生成物(1.02g、4.38mmol)を、THF中の臭化シクロプロピルマグネシウムの0.8M溶液(7.1mL、5.7mmol、1.3当量)で処理した。1時間攪拌した後、この混合物を水(5mL)、3N HCl(0.5mL)で処理し、ジエチルエーテルで希釈して、水で洗浄した。有機相を分離し、蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン、5:95)によって精製して、表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)8.24(d,2H),7.92(d,2H),2.92(m,1H),1.10(m,4H)。
シクロプロピル[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノン
0℃でTHF(50mL)中の実施例141Aからの生成物(1.02g、4.38mmol)を、THF中の臭化シクロプロピルマグネシウムの0.8M溶液(7.1mL、5.7mmol、1.3当量)で処理した。1時間攪拌した後、この混合物を水(5mL)、3N HCl(0.5mL)で処理し、ジエチルエーテルで希釈して、水で洗浄した。有機相を分離し、蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン、5:95)によって精製して、表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)8.24(d,2H),7.92(d,2H),2.92(m,1H),1.10(m,4H)。
(実施例141C)
1−シクロプロピル−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタナミン
表題化合物は、実施例141Bからの生成物、ならびに実施例136Aおよび136Bにおいて説明した手順を使用して調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)7.92(m,4H),3.24(d,1H),1.92(ブロード,2H),0.93(m,1H),0.50−0.27(m,4H);MS(DCI/NH3)m/e216(M+H)+。
1−シクロプロピル−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メタナミン
表題化合物は、実施例141Bからの生成物、ならびに実施例136Aおよび136Bにおいて説明した手順を使用して調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)7.92(m,4H),3.24(d,1H),1.92(ブロード,2H),0.93(m,1H),0.50−0.27(m,4H);MS(DCI/NH3)m/e216(M+H)+。
(実施例141D)
N−{シクロプロピル[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N’−5−イソキノリニル尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに実施例141Cからの生成物を使用して調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)9.78(s,1H),9.63(s,1H),8.80(d,1H),8.70(d,1H),8.60(d,1H),8.07(m,2H),7.86(t,1H),7.73(d,2H),7.63(d,2H),4.37(t,1H),1.10(m,1H),0.60−0.40(m,4H);MS(DCI/NH3)m/e386(M+H)+;C21H18N3OF3.1.0 HCl. 0.25H2Oについての分析計算値:C59.16;H4.81;N9.86。実測値:C58.81;H4.76;N9.62。
N−{シクロプロピル[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N’−5−イソキノリニル尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに実施例141Cからの生成物を使用して調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)9.78(s,1H),9.63(s,1H),8.80(d,1H),8.70(d,1H),8.60(d,1H),8.07(m,2H),7.86(t,1H),7.73(d,2H),7.63(d,2H),4.37(t,1H),1.10(m,1H),0.60−0.40(m,4H);MS(DCI/NH3)m/e386(M+H)+;C21H18N3OF3.1.0 HCl. 0.25H2Oについての分析計算値:C59.16;H4.81;N9.86。実測値:C58.81;H4.76;N9.62。
(実施例142)
(2E)−N−5−イソキノリニル−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ブテンアミド
(実施例142A)
(2E)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ブテン酸エチル
周囲温度でTHF(100mL)中の98%NaH(0.81g、33.7mmol)の懸濁液を、トリエチルホスホネート(6.9g、31mmol)を一滴ずつ添加することにより処理し、得られた混合物を15分間攪拌した。この混合物を、1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エタノン(5.0g、2.6mmol)を少しずつ用いて処理し、6時間還流させた。周囲温度に冷却後、混合物をNH4Cl水溶液で反応停止させ、ジエチルエーテルで希釈して、水およびNH4Cl水溶液で洗浄した。有機相を分離し、濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン、2:98)によって精製して、(E)異性体(3.4g、50%)および(Z)異性体(1.3g、19%)を生じさせた。二重結合の配置をNOE試験によって確認した。(E)異性体:(300MHz,d6−DMSO)についての1H NMR 7.78(m,4H),6.25(m,1H),4.19,(q,2H),2.51,s,3H),1.22(t,3H);MS(DCI/NH3)m/e259(M+H)+。
(2E)−N−5−イソキノリニル−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ブテンアミド
(実施例142A)
(2E)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ブテン酸エチル
周囲温度でTHF(100mL)中の98%NaH(0.81g、33.7mmol)の懸濁液を、トリエチルホスホネート(6.9g、31mmol)を一滴ずつ添加することにより処理し、得られた混合物を15分間攪拌した。この混合物を、1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エタノン(5.0g、2.6mmol)を少しずつ用いて処理し、6時間還流させた。周囲温度に冷却後、混合物をNH4Cl水溶液で反応停止させ、ジエチルエーテルで希釈して、水およびNH4Cl水溶液で洗浄した。有機相を分離し、濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン、2:98)によって精製して、(E)異性体(3.4g、50%)および(Z)異性体(1.3g、19%)を生じさせた。二重結合の配置をNOE試験によって確認した。(E)異性体:(300MHz,d6−DMSO)についての1H NMR 7.78(m,4H),6.25(m,1H),4.19,(q,2H),2.51,s,3H),1.22(t,3H);MS(DCI/NH3)m/e259(M+H)+。
(実施例142B)
(2Z)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ブテン酸エチル
表題化合物は、実施例142Aにおいて説明したクロマトグラフィーから単離した。(Z)異性体:1H NMR(300MHz,d6−DMSO)7.71(d,2H),7.42(d,2H),6.03(m,1H),3.90(q,2H),2.18(d,3H),1.00(t,3H);MS(DCI/NH3)m/e259(M+H)+。
(2Z)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ブテン酸エチル
表題化合物は、実施例142Aにおいて説明したクロマトグラフィーから単離した。(Z)異性体:1H NMR(300MHz,d6−DMSO)7.71(d,2H),7.42(d,2H),6.03(m,1H),3.90(q,2H),2.18(d,3H),1.00(t,3H);MS(DCI/NH3)m/e259(M+H)+。
(実施例142C)
(2E)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ブテン酸
EtOH(80mL)中の実施例142Aからの生成物(3.5g、13.5mmol)を、NaOHの1M水溶液(40mL)で処理し、16時間、周囲温度で攪拌した。この反応混合物を1N HCl(40mL)で中和し、ブラインで洗浄し、ジエチルエーテルで抽出して、表題化合物を生じさせた。NMR(CDCl3)2.60(s,3H),6.82(s,1H),7.58(d,2H),7.65(d,2H)。
(2E)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ブテン酸
EtOH(80mL)中の実施例142Aからの生成物(3.5g、13.5mmol)を、NaOHの1M水溶液(40mL)で処理し、16時間、周囲温度で攪拌した。この反応混合物を1N HCl(40mL)で中和し、ブラインで洗浄し、ジエチルエーテルで抽出して、表題化合物を生じさせた。NMR(CDCl3)2.60(s,3H),6.82(s,1H),7.58(d,2H),7.65(d,2H)。
(実施例142D)
(2E)−N−5−イソキノリニル−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ブテンアミド
CH2Cl2(5mL)中の実施例142Cからの生成物(0.23g、1.00mmol)を塩化オキサリル(0.15g、1.2mmol)、1滴のDMFで処理し、周囲温度で45分間攪拌した。この混合物を、45分間攪拌することにより別々に調製したDMF(5mL)中の5−アミノイソキノリン(0.14g、1.0mmol)よおび98%NaH(0.48g、1.2mmol)の溶液で処理した。得られた混合物を15分間攪拌し、水に注入して、CH2Cl2で抽出した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させ、残留物をジエチルエーテルと研和した。固体を減圧下で乾燥させて、表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)2.61(s,3H),2.73(s,0.45H,DMF)),2.89(s,0.45H(DMF)),6.82(brs,1H),7.70(t,1H),7.83(s,4H),7.95(d,1H),8.04(d,1H),8.21(d,1H),8.56(d,1H),9.33(s,1H),10.20(s,1H);MS(ESI+)357(M+H)+;元素:C20H15N2OF3・HCl・0.15C3H7NOについての計算値:C66.87,H4.40,N8.20;実測値:C66.83,H4.20,N8.27。
(2E)−N−5−イソキノリニル−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ブテンアミド
CH2Cl2(5mL)中の実施例142Cからの生成物(0.23g、1.00mmol)を塩化オキサリル(0.15g、1.2mmol)、1滴のDMFで処理し、周囲温度で45分間攪拌した。この混合物を、45分間攪拌することにより別々に調製したDMF(5mL)中の5−アミノイソキノリン(0.14g、1.0mmol)よおび98%NaH(0.48g、1.2mmol)の溶液で処理した。得られた混合物を15分間攪拌し、水に注入して、CH2Cl2で抽出した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させ、残留物をジエチルエーテルと研和した。固体を減圧下で乾燥させて、表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)2.61(s,3H),2.73(s,0.45H,DMF)),2.89(s,0.45H(DMF)),6.82(brs,1H),7.70(t,1H),7.83(s,4H),7.95(d,1H),8.04(d,1H),8.21(d,1H),8.56(d,1H),9.33(s,1H),10.20(s,1H);MS(ESI+)357(M+H)+;元素:C20H15N2OF3・HCl・0.15C3H7NOについての計算値:C66.87,H4.40,N8.20;実測値:C66.83,H4.20,N8.27。
(実施例143)
N−5−イソキノリニル−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ブテンアミド
表題化合物は、実施例142Dにおいて説明した手順から副生成物として単離した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)3.83(s,2H),5.49(s,1H),5.74(s,1H),7.64(t,1H),7.77(m,4H),7.93(m,2H),8.49(d,1H),9.30(s,1H),10.18(s,1H);MS(ESI+)357(M+H)+;元素:C20H15N2OF3・0.6H2Oについての計算値:C65.43,H4.45,N7.63;実測値:C65.49,H4.08,N7.93。
N−5−イソキノリニル−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ブテンアミド
表題化合物は、実施例142Dにおいて説明した手順から副生成物として単離した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)3.83(s,2H),5.49(s,1H),5.74(s,1H),7.64(t,1H),7.77(m,4H),7.93(m,2H),8.49(d,1H),9.30(s,1H),10.18(s,1H);MS(ESI+)357(M+H)+;元素:C20H15N2OF3・0.6H2Oについての計算値:C65.43,H4.45,N7.63;実測値:C65.49,H4.08,N7.93。
(実施例144)
(2Z)−N−5−イソキノリニル−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ブテンアミド
(実施例144A)
(2Z)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ブテン酸
表題化合物は、実施例142Cにおいて説明した手順を用い、実施例142Aからの生成物の代わりに実施例142Bからの生成物を使用して調製した。
(2Z)−N−5−イソキノリニル−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ブテンアミド
(実施例144A)
(2Z)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ブテン酸
表題化合物は、実施例142Cにおいて説明した手順を用い、実施例142Aからの生成物の代わりに実施例142Bからの生成物を使用して調製した。
(実施例144B)
(2Z)−N−5−イソキノリニル−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ブテンアミド
表題化合物は、実施例142Dにおいて説明した手順を用い、実施例142Cからの生成物の代わりに実施例144Aからの生成物を使用して調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)2.21(s,3H),6.48(s,1H),7.50(d,2H),7.60(t,1H),7.67(d,2H),7.90(d,1H),7.95(d,1H),8.44(d,1H),9.27(s,1H),10.03(s,1H);MS(ESI+)357(M+H)+;元素:C20H15N2OF3についての計算値:C67.41,H4.24,N7.86;実測値:C67.16,H4.15,N7.59。
(2Z)−N−5−イソキノリニル−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ブテンアミド
表題化合物は、実施例142Dにおいて説明した手順を用い、実施例142Cからの生成物の代わりに実施例144Aからの生成物を使用して調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)2.21(s,3H),6.48(s,1H),7.50(d,2H),7.60(t,1H),7.67(d,2H),7.90(d,1H),7.95(d,1H),8.44(d,1H),9.27(s,1H),10.03(s,1H);MS(ESI+)357(M+H)+;元素:C20H15N2OF3についての計算値:C67.41,H4.24,N7.86;実測値:C67.16,H4.15,N7.59。
(実施例145)
(2E)−3−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−5−イソキノリニル−2−ブテンアミド
(実施例145A)
(2E)−3−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ブテン酸
表題化合物は、1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]エタノン、ならびに実施例142Aおよび142Cにおいて説明した手順を使用して調製した。
(2E)−3−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−5−イソキノリニル−2−ブテンアミド
(実施例145A)
(2E)−3−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ブテン酸
表題化合物は、1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]エタノン、ならびに実施例142Aおよび142Cにおいて説明した手順を使用して調製した。
(実施例145B)
(2E)−3−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ブテン酸
表題化合物は、実施例142Dにおいて説明した手順を用い、実施例142Cからの生成物の代わりに実施例145Aからの生成物を使用して調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)2.59(s,3H),6.92(s,1H),7.68(d,1H),7.78(d,1H),7.93(m,2H),8.25(d,1H),8.44(d,1H),8.49(d,1H),8.70(d,1H),9.76(s,1H),10.59(s,1H);MS(ESI+)375(M+H)+;元素:C20H14N2OF4・1.6 HClについての計算値:C55.52,H3.63,N6.47;実測値:C55.60,H3.80,N6.09。
(2E)−3−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ブテン酸
表題化合物は、実施例142Dにおいて説明した手順を用い、実施例142Cからの生成物の代わりに実施例145Aからの生成物を使用して調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)2.59(s,3H),6.92(s,1H),7.68(d,1H),7.78(d,1H),7.93(m,2H),8.25(d,1H),8.44(d,1H),8.49(d,1H),8.70(d,1H),9.76(s,1H),10.59(s,1H);MS(ESI+)375(M+H)+;元素:C20H14N2OF4・1.6 HClについての計算値:C55.52,H3.63,N6.47;実測値:C55.60,H3.80,N6.09。
(実施例146)
3−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−5−イソキノリニル−3−ブテンアミド
表題化合物は、実施例145Bにおいて説明した手順から副生成物として単離した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)3.88(s,2H),5.57(s,1H),5.86(s,1H),7.60−7.88(m,4H),8.18(m,3H),8.64(d,1H),9.65(s,1H),10.50(s,1H);MS(ESI+)375(M+H)+;元素:C20H14N2OF4・HCl・0.2NH4Clについての計算値:C56.99,H3.78,N7.31;実測値:C56.73,H3.69,N7.43。
3−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−5−イソキノリニル−3−ブテンアミド
表題化合物は、実施例145Bにおいて説明した手順から副生成物として単離した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)3.88(s,2H),5.57(s,1H),5.86(s,1H),7.60−7.88(m,4H),8.18(m,3H),8.64(d,1H),9.65(s,1H),10.50(s,1H);MS(ESI+)375(M+H)+;元素:C20H14N2OF4・HCl・0.2NH4Clについての計算値:C56.99,H3.78,N7.31;実測値:C56.73,H3.69,N7.43。
(実施例147)
(2E)−N−5−イソキノリニル−3−[4−(1−ピペリジニル)フェニル]−2−ブテンアミド
(実施例147A)
(2E)−N−5−イソキノリニル−3−[4−(1−ピペリジニル)フェニル]−2−ブテン酸
表題化合物は、1−[4−(1−ピペリジニル)フェニル]エタノン、ならびに実施例142Aおよび142Cにおいて説明した手順を使用して調製した。
(2E)−N−5−イソキノリニル−3−[4−(1−ピペリジニル)フェニル]−2−ブテンアミド
(実施例147A)
(2E)−N−5−イソキノリニル−3−[4−(1−ピペリジニル)フェニル]−2−ブテン酸
表題化合物は、1−[4−(1−ピペリジニル)フェニル]エタノン、ならびに実施例142Aおよび142Cにおいて説明した手順を使用して調製した。
(実施例147B)
(2E)−3−[4−(1−ピペリジニル)フェニル]−2−ブテンアミド
表題化合物は、実施例142Dにおいて説明した手順を用い、実施例142Cからの生成物の代わりに実施例147Aからの生成物を使用して調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)10.50(s,1H),9.82(s,1H),8.71(d,1H),8.58(d,1H),8.47(d,1H),8.26(d,1H),7.95(m,2H),7.62(m,2H),6.80(s,1H),3.20(m,4H),2.58(s,3H),1.90−1.56(m,6H);MS(DCI/NH3)m/e372(M+H)+;C24H25N3O.2.0 HCl. 2.0H2O。0.3DMFについての分析計算値:C59.24;H6.69;N9.27。実測値:C59.44;H6.83;N9.24。
(2E)−3−[4−(1−ピペリジニル)フェニル]−2−ブテンアミド
表題化合物は、実施例142Dにおいて説明した手順を用い、実施例142Cからの生成物の代わりに実施例147Aからの生成物を使用して調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)10.50(s,1H),9.82(s,1H),8.71(d,1H),8.58(d,1H),8.47(d,1H),8.26(d,1H),7.95(m,2H),7.62(m,2H),6.80(s,1H),3.20(m,4H),2.58(s,3H),1.90−1.56(m,6H);MS(DCI/NH3)m/e372(M+H)+;C24H25N3O.2.0 HCl. 2.0H2O。0.3DMFについての分析計算値:C59.24;H6.69;N9.27。実測値:C59.44;H6.83;N9.24。
(実施例148)
N−(3−フルオロベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
表題化合物は、実施例60Fにおいて説明した手順を用い、実施例60Eの生成物および1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンの代わりに1−フルオロ−3−(イソシアナトメチル)ベンゼンおよび3−メチル−5−イソキノリンアミンを使用して調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.18(s,1H),8.69(bs,1H),8.87(bs,1H),8.20(d,1H,J=6.9Hz),7.76(s,1H),7.70(d,1H,J=7.8Hz),7.50(t,1H,J=7.8Hz),7.41(m,1H),7.23−7.05(m,3H),4.39(d,2H,J=6Hz),2.65(s,3H)。MS(ESI)310(M+H)+。C18H16FN3Oについての分析計算値:C,69.89;H,5.21;N,13.58。実測値:C,69.86;H,5.24;N,13.56。
N−(3−フルオロベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
表題化合物は、実施例60Fにおいて説明した手順を用い、実施例60Eの生成物および1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンの代わりに1−フルオロ−3−(イソシアナトメチル)ベンゼンおよび3−メチル−5−イソキノリンアミンを使用して調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.18(s,1H),8.69(bs,1H),8.87(bs,1H),8.20(d,1H,J=6.9Hz),7.76(s,1H),7.70(d,1H,J=7.8Hz),7.50(t,1H,J=7.8Hz),7.41(m,1H),7.23−7.05(m,3H),4.39(d,2H,J=6Hz),2.65(s,3H)。MS(ESI)310(M+H)+。C18H16FN3Oについての分析計算値:C,69.89;H,5.21;N,13.58。実測値:C,69.86;H,5.24;N,13.56。
(実施例149)
N−(4−ブロモ−3−トリフルオロベンジル)−N’−5−イソキノリニル尿素
表題化合物は、実施例1Bにおいて説明した手順を用い、2−(3−フルオロフェニル)エチルアミンの代わりに4−ブロモ−3−フルオロベンジルアミンを使用して調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.74(s,1H),9.55(s,1H),8.67(m,2H),8.57(dd,1H,J=7.8,1.5Hz),8.06(d,1H,J=7.8Hz),7.88(t,1H,J=7.8Hz),7.67(m,2H),7.35(dd,1H,J=9.6,2.4Hz),7.17(dd,1H,J=8.7,1.8Hz),4.39(d,2H,J=6.3Hz)。MS(ESI)374/376(M+H)+。C17H13BrFN3O・HClについての分析計算値:C,49.72;H,3.44;N,10.23。実測値:C,50.04;H,3.50;N,10.25。
N−(4−ブロモ−3−トリフルオロベンジル)−N’−5−イソキノリニル尿素
表題化合物は、実施例1Bにおいて説明した手順を用い、2−(3−フルオロフェニル)エチルアミンの代わりに4−ブロモ−3−フルオロベンジルアミンを使用して調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.74(s,1H),9.55(s,1H),8.67(m,2H),8.57(dd,1H,J=7.8,1.5Hz),8.06(d,1H,J=7.8Hz),7.88(t,1H,J=7.8Hz),7.67(m,2H),7.35(dd,1H,J=9.6,2.4Hz),7.17(dd,1H,J=8.7,1.8Hz),4.39(d,2H,J=6.3Hz)。MS(ESI)374/376(M+H)+。C17H13BrFN3O・HClについての分析計算値:C,49.72;H,3.44;N,10.23。実測値:C,50.04;H,3.50;N,10.25。
(実施例150)
N−(3−アミノ−5−イソキノリニル)−N’−[4−(1−ピペリジニル)ベンジル]尿素
(実施例150A)
N−(3−アミノ−5−イソキノリニル)−2,2,2−トリクロロアセトアミド
表題化合物は、実施例1Aにおいて説明した手順を用い、5−アミノイソキノリンの代わりに3,5−イソキノリンジアミンを使用して調製した。
N−(3−アミノ−5−イソキノリニル)−N’−[4−(1−ピペリジニル)ベンジル]尿素
(実施例150A)
N−(3−アミノ−5−イソキノリニル)−2,2,2−トリクロロアセトアミド
表題化合物は、実施例1Aにおいて説明した手順を用い、5−アミノイソキノリンの代わりに3,5−イソキノリンジアミンを使用して調製した。
(実施例150B)
N−(3−アミノ−5−イソキノリニル)−N’−[4−(1−ピペリジニル)ベンジル]尿素
表題化合物は、実施例1Bにおいて説明した手順を用い、2−(3−フルオロフェニル)エチルアミンおよび実施例1Aからの生成物の代わりに4−(1−ピペリジニル)ベンジルアミンおよび実施例150Aからの生成物を使用して調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.77(s,1H),8.22(s,1H),7.87(d,1H,J=8Hz),7.46(d,1H,J=8Hz),7.16(d,2H,J=8.4Hz),7.07(t,1H,J=8Hz),6.91(d,2H,J=8.4Hz),6.82(t,1H,J=6Hz),6.70(s,1H),5.91(s,2H),4.22(d,2H,J=6Hz),3.10(m,4H),1.70−1.45(m,6H)。MS(ESI)376(M+H)+。C22H25N5O・0.1H2Oについての分析計算値:C,70.04;H,6.73;N,18.56。実測値:C,69.66;H,6.50;N,18.55。
N−(3−アミノ−5−イソキノリニル)−N’−[4−(1−ピペリジニル)ベンジル]尿素
表題化合物は、実施例1Bにおいて説明した手順を用い、2−(3−フルオロフェニル)エチルアミンおよび実施例1Aからの生成物の代わりに4−(1−ピペリジニル)ベンジルアミンおよび実施例150Aからの生成物を使用して調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.77(s,1H),8.22(s,1H),7.87(d,1H,J=8Hz),7.46(d,1H,J=8Hz),7.16(d,2H,J=8.4Hz),7.07(t,1H,J=8Hz),6.91(d,2H,J=8.4Hz),6.82(t,1H,J=6Hz),6.70(s,1H),5.91(s,2H),4.22(d,2H,J=6Hz),3.10(m,4H),1.70−1.45(m,6H)。MS(ESI)376(M+H)+。C22H25N5O・0.1H2Oについての分析計算値:C,70.04;H,6.73;N,18.56。実測値:C,69.66;H,6.50;N,18.55。
(実施例151)
N−(3−アミノ−5−イソキノリニル)−N’−[4−(1−アゼパニル)ベンジル]尿素
表題化合物は、実施例1Bにおいて説明した手順を用い、2−(3−フルオロフェニル)エチルアミンおよび実施例1Aからの生成物の代わりに4−(1−アゼパニル)ベンジルアミンおよび実施例150Aからの生成物を使用して調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.77(s,1H),8.19(s,1H),7.88(d,1H,J=8.7Hz),7.45(d,1H,J=8.7Hz),7.09(m,3H),6.76(t,1H,J=5.4Hz),6.66(m,3H),5.90(s,2H),4.17(d,2H,J=5.4Hz),3.24(m,4H),1.71(m,4H),1.44(m,4H);MS(ESI)390(M+H)+;C23H27N5O・0.4H2Oについての分析計算値:C,69.64;H,7.06;N,17.65。実測値:C,69.53;H,6.81;N,17.38。
N−(3−アミノ−5−イソキノリニル)−N’−[4−(1−アゼパニル)ベンジル]尿素
表題化合物は、実施例1Bにおいて説明した手順を用い、2−(3−フルオロフェニル)エチルアミンおよび実施例1Aからの生成物の代わりに4−(1−アゼパニル)ベンジルアミンおよび実施例150Aからの生成物を使用して調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.77(s,1H),8.19(s,1H),7.88(d,1H,J=8.7Hz),7.45(d,1H,J=8.7Hz),7.09(m,3H),6.76(t,1H,J=5.4Hz),6.66(m,3H),5.90(s,2H),4.17(d,2H,J=5.4Hz),3.24(m,4H),1.71(m,4H),1.44(m,4H);MS(ESI)390(M+H)+;C23H27N5O・0.4H2Oについての分析計算値:C,69.64;H,7.06;N,17.65。実測値:C,69.53;H,6.81;N,17.38。
(実施例152)
N−(1,1’−ビフェニル−3−イルメチル)−N’−5−イソキノリニル尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに1,1’−ビフェニル−3−イルメチルアミンを使用して調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.73(s,1H),9.47(s,1H),8.64(m,3H),8.05(d,1H,J=9Hz),7.87(t,1H,J=9Hz),7.68(m,3H),7.58(m,2H),7.47(m,3H),7.37(m,2H),4.48(d,2H,J=6Hz);MS(ESI)354(M+H)+。C23H19N3O・HClについての分析計算値:C,70.86;H,5.17;N,10.78。実測値:C,70.77;H,5.16;N,10.74。
N−(1,1’−ビフェニル−3−イルメチル)−N’−5−イソキノリニル尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに1,1’−ビフェニル−3−イルメチルアミンを使用して調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.73(s,1H),9.47(s,1H),8.64(m,3H),8.05(d,1H,J=9Hz),7.87(t,1H,J=9Hz),7.68(m,3H),7.58(m,2H),7.47(m,3H),7.37(m,2H),4.48(d,2H,J=6Hz);MS(ESI)354(M+H)+。C23H19N3O・HClについての分析計算値:C,70.86;H,5.17;N,10.78。実測値:C,70.77;H,5.16;N,10.74。
(実施例153)
N−5−イソキノリニル−N’−[4−(2−ピリジニル)ベンジル]尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに4−(2−ピリジニル)ベンジルアミンを使用して調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.83(s,1H),9.81(s,1H),8.88(d,1H,J=6.3Hz),8.72(m,3H),8.10(m,5H),7.92(m,2H),7.56(m,3H),4.49(d,2H,J=5.4Hz);MS(ESI)355(M+H)+;C22H18N4O・1.8HClについての分析計算値:C,62.91;H,4.75;N,13.34。実測値:C,62.95;H,4.99;N,13.27。
N−5−イソキノリニル−N’−[4−(2−ピリジニル)ベンジル]尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに4−(2−ピリジニル)ベンジルアミンを使用して調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.83(s,1H),9.81(s,1H),8.88(d,1H,J=6.3Hz),8.72(m,3H),8.10(m,5H),7.92(m,2H),7.56(m,3H),4.49(d,2H,J=5.4Hz);MS(ESI)355(M+H)+;C22H18N4O・1.8HClについての分析計算値:C,62.91;H,4.75;N,13.34。実測値:C,62.95;H,4.99;N,13.27。
(実施例154)
N−(4−ブロモ−3−フルオロベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
N−(4−ブロモ−3−フルオロベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
5−イソシアナト−3−メチルイソキノリン
表題化合物は、実施例61Aにおいて説明した手順を用い、5−アミノイソキノリンの代わりに3−メチル−5−イソキノリンアミンを使用して調製した。
(実施例154B)
N−(4−ブロモ−3−フルオロベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールおよび実施例61Aからの生成物の代わりに4−ブロモ−3−フルオロベンジルアミンおよび実施例154Aからの生成物を使用して調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.68(s,1H),9.46(s,1H),8.51(m,2H),8.01(d,1H,J=7.8Hz),7.80(t,1H,J=7.8Hz),7.67(m,2H),7.36(dd,1H,J=9,1.5Hz),7.18(dd,1H,J=9,1Hz),4.39(d,2H,J=6Hz),2.77(s,3H);MS(ESI)388/390(M+H)+;C18H15BrFN3O・HClについての分析計算値:C,50.91;H,3.80;N,9.89。実測値:C,50.81;H,3.74;N,9.87。
N−(4−ブロモ−3−フルオロベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールおよび実施例61Aからの生成物の代わりに4−ブロモ−3−フルオロベンジルアミンおよび実施例154Aからの生成物を使用して調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.68(s,1H),9.46(s,1H),8.51(m,2H),8.01(d,1H,J=7.8Hz),7.80(t,1H,J=7.8Hz),7.67(m,2H),7.36(dd,1H,J=9,1.5Hz),7.18(dd,1H,J=9,1Hz),4.39(d,2H,J=6Hz),2.77(s,3H);MS(ESI)388/390(M+H)+;C18H15BrFN3O・HClについての分析計算値:C,50.91;H,3.80;N,9.89。実測値:C,50.81;H,3.74;N,9.87。
(実施例155)
N−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1−ピペリジニル)ベンジル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールおよび実施例61Aからの生成物の代わりに3−フルオロ−4−(4−メチル−1−ピペリジニル)ベンジルアミンおよび実施例154Aからの生成物を使用して調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.74(s,1H),9.52(s,1H),8.66(s,1H),8.59(d,1H,J=8.4Hz),8.04(d,1H,J=8.4Hz),7.83(t,1H,J=8.4Hz),7.62(t,1H,J=6Hz),7.10(m,3H),4.32(d,2H,J=6Hz),3.31(m,2H),2.79(s,3H),2.69(m,2H),1.71(m,2H),1.49(m,1H),1.32(m,2H),0.95(d,3H,J=6Hz)。MS(ESI)407(M+H)+;C24H27FN4O・2.3HClについての分析計算値:C,58.79;H,6.02;N,11.43。実測値:C,58.73;H,6.18;N,11.19。
N−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1−ピペリジニル)ベンジル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールおよび実施例61Aからの生成物の代わりに3−フルオロ−4−(4−メチル−1−ピペリジニル)ベンジルアミンおよび実施例154Aからの生成物を使用して調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.74(s,1H),9.52(s,1H),8.66(s,1H),8.59(d,1H,J=8.4Hz),8.04(d,1H,J=8.4Hz),7.83(t,1H,J=8.4Hz),7.62(t,1H,J=6Hz),7.10(m,3H),4.32(d,2H,J=6Hz),3.31(m,2H),2.79(s,3H),2.69(m,2H),1.71(m,2H),1.49(m,1H),1.32(m,2H),0.95(d,3H,J=6Hz)。MS(ESI)407(M+H)+;C24H27FN4O・2.3HClについての分析計算値:C,58.79;H,6.02;N,11.43。実測値:C,58.73;H,6.18;N,11.19。
(実施例156)
N−(3−メチル−5−イソキノリニル)−N’−[4−(4−メチル−1−ピペリジニル)ベンジル]尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールおよび実施例61Aからの生成物の代わりに4−(4−メチル−1−ピペリジニル)ベンジルアミンおよび実施例154Aからの生成物を使用して調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.70(s,1H),9.66(s,1H),8.74(s,1H),8.59(d,1H,J=8.7Hz),8.01(d,1H,J=8.7Hz),7.82(m,2H),7.65(m,2H),7.48(m,2H),4.40(d,2H,J=6Hz),3.54(m,4H),2.78(s,3H),1.90−1.50(m,5H),0.98(d,3H,J=6Hz);MS(ESI)389(M+H)+;C24H28N4O・2.6 HClについての分析計算値:C,59.64;H,6.38;N,11.59。実測値:C,59.31;H,6.39;N,11.19。
N−(3−メチル−5−イソキノリニル)−N’−[4−(4−メチル−1−ピペリジニル)ベンジル]尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールおよび実施例61Aからの生成物の代わりに4−(4−メチル−1−ピペリジニル)ベンジルアミンおよび実施例154Aからの生成物を使用して調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.70(s,1H),9.66(s,1H),8.74(s,1H),8.59(d,1H,J=8.7Hz),8.01(d,1H,J=8.7Hz),7.82(m,2H),7.65(m,2H),7.48(m,2H),4.40(d,2H,J=6Hz),3.54(m,4H),2.78(s,3H),1.90−1.50(m,5H),0.98(d,3H,J=6Hz);MS(ESI)389(M+H)+;C24H28N4O・2.6 HClについての分析計算値:C,59.64;H,6.38;N,11.59。実測値:C,59.31;H,6.39;N,11.19。
(実施例157)
N−[3−フルオロ−4−(1−ピペリジニル)ベンジル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールおよび実施例61Aからの生成物の代わりに3−フルオロ−4−(1−ピペリジニル)ベンジルアミンおよび実施例154Aからの生成物を使用して調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.73(s,1H),9.47(s,1H),8.62(s,1H),8.58(d,1H,J=8.4Hz),8.04(d,1H,J=8.4Hz),7.83(t,1H,J=8.4Hz),7.57(t,1H),7.10(m,3H),4.32(d,2H,J=6Hz),2.98(m,4H),2.79(s,3H),1.67(m,4H),1.53(m,2H);MS(ESI)393(M+H)+;C23H25FN4O・1.5 HClについての分析計算値:C,61.78;H,5.97;N,12.53。実測値:C,61.40;H,6.04;N,12.18。
N−[3−フルオロ−4−(1−ピペリジニル)ベンジル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールおよび実施例61Aからの生成物の代わりに3−フルオロ−4−(1−ピペリジニル)ベンジルアミンおよび実施例154Aからの生成物を使用して調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.73(s,1H),9.47(s,1H),8.62(s,1H),8.58(d,1H,J=8.4Hz),8.04(d,1H,J=8.4Hz),7.83(t,1H,J=8.4Hz),7.57(t,1H),7.10(m,3H),4.32(d,2H,J=6Hz),2.98(m,4H),2.79(s,3H),1.67(m,4H),1.53(m,2H);MS(ESI)393(M+H)+;C23H25FN4O・1.5 HClについての分析計算値:C,61.78;H,5.97;N,12.53。実測値:C,61.40;H,6.04;N,12.18。
(実施例158)
N−(3−メチル−5−イソキノリニル)−N’−[4−(1−ピペリジニル)ベンジル]尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールおよび実施例61Aからの生成物の代わりに4−(1−ピペリジニル)ベンジルアミンおよび実施例154Aからの生成物を使用して調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.69(s,1H),9.60(s,1H),8.68(s,1H),8.57(d,1H,J=7.5Hz),8.00(d,1H,J=7.5Hz),7.85−7.55(m,4H),7.43(m,2H),4.40(d,2H,J=6Hz),3.44(m,4H),2.77(s,3H),1.90(m,4H),1.65(m,2H);MS(ESI)375(M+H)+;C23H26N4O・2.4HClについての分析計算値:C,59.80;H,6.20;N,12.13。実測値:C,59.91;H,6.45;N,11.78。
N−(3−メチル−5−イソキノリニル)−N’−[4−(1−ピペリジニル)ベンジル]尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールおよび実施例61Aからの生成物の代わりに4−(1−ピペリジニル)ベンジルアミンおよび実施例154Aからの生成物を使用して調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.69(s,1H),9.60(s,1H),8.68(s,1H),8.57(d,1H,J=7.5Hz),8.00(d,1H,J=7.5Hz),7.85−7.55(m,4H),7.43(m,2H),4.40(d,2H,J=6Hz),3.44(m,4H),2.77(s,3H),1.90(m,4H),1.65(m,2H);MS(ESI)375(M+H)+;C23H26N4O・2.4HClについての分析計算値:C,59.80;H,6.20;N,12.13。実測値:C,59.91;H,6.45;N,11.78。
(実施例159)
N−[4−(1−アゼパニル)ベンジル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールおよび実施例61Aからの生成物の代わりに4−(1−アゼパニル)ベンジルアミンおよび実施例154Aからの生成物を使用して調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.16(s,1H),8.53(s,1H),8.28(d,1H,J=8Hz),7.74(s,1H),7.67(d,1H,J=8Hz),7.50(t,1H,J=8Hz),7.14(d,2H,J=9Hz),6.84(t,1H,J=6Hz),6.66(d,2H,J=9Hz),4.20(d,2H,J=6Hz),3.44(m,4H),2.63(s,3H),1.71(m,4H),1.45(m,4H)。MS(ESI)389(M+H)+;C24H28N4O・0.3H2Oについての分析計算値:C,73.18;H,7.32;N,14.22。実測値:C,73.08;H,7.38;N,14.22。
N−[4−(1−アゼパニル)ベンジル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールおよび実施例61Aからの生成物の代わりに4−(1−アゼパニル)ベンジルアミンおよび実施例154Aからの生成物を使用して調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.16(s,1H),8.53(s,1H),8.28(d,1H,J=8Hz),7.74(s,1H),7.67(d,1H,J=8Hz),7.50(t,1H,J=8Hz),7.14(d,2H,J=9Hz),6.84(t,1H,J=6Hz),6.66(d,2H,J=9Hz),4.20(d,2H,J=6Hz),3.44(m,4H),2.63(s,3H),1.71(m,4H),1.45(m,4H)。MS(ESI)389(M+H)+;C24H28N4O・0.3H2Oについての分析計算値:C,73.18;H,7.32;N,14.22。実測値:C,73.08;H,7.38;N,14.22。
(実施例160)
N−(3−メチル−5−イソキノリニル)−N’−[4−(1−ピロリジニル)ベンジル]尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールおよび実施例61Aからの生成物の代わりに4−(1−ピロリジニル)ベンジルアミンおよび実施例154Aからの生成物を使用して調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.15(s,1H),8.54(s,1H),8.27(d,1H,J=7.5Hz),7.73(s,1H),7.67(d,1H,J=7.5Hz),7.49(t,1H,J=7.5Hz),7.16(d,2H,J=9Hz),6.84(t,1H,J=6Hz),6.53(d,2H,J=9Hz),4.22(d,2H,J=6Hz),3.20(m,4H),2.63(s,3H),1.94(m,4H);MS(ESI)361(M+H)+。C22H24N4O・0.2H2Oについての分析計算値:C,72.58;H,6.76;N,15.39。実測値:C,72.33;H,6.64;N,15.22。
N−(3−メチル−5−イソキノリニル)−N’−[4−(1−ピロリジニル)ベンジル]尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールおよび実施例61Aからの生成物の代わりに4−(1−ピロリジニル)ベンジルアミンおよび実施例154Aからの生成物を使用して調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.15(s,1H),8.54(s,1H),8.27(d,1H,J=7.5Hz),7.73(s,1H),7.67(d,1H,J=7.5Hz),7.49(t,1H,J=7.5Hz),7.16(d,2H,J=9Hz),6.84(t,1H,J=6Hz),6.53(d,2H,J=9Hz),4.22(d,2H,J=6Hz),3.20(m,4H),2.63(s,3H),1.94(m,4H);MS(ESI)361(M+H)+。C22H24N4O・0.2H2Oについての分析計算値:C,72.58;H,6.76;N,15.39。実測値:C,72.33;H,6.64;N,15.22。
(実施例161)
N−[3−フルオロ−4−(1−ピロリジニル)ベンジル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールおよび実施例61Aからの生成物の代わりに3−フルオロ−4−(1−ピロリジニル)ベンジルアミンおよび実施例154Aからの生成物を使用して調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.17(s,1H),8.59(s,1H),8.22(d,1H,J=7.5Hz),7.73(s,1H),7.69(d,1H,J=7.5Hz),7.50(t,1H,J=7.5Hz),7.03(m,2H),6.93(t,1H,J=6Hz),6.72(m,1H),4.24(d,2H,J=6Hz),3.28(m,4H),2.64(s,3H),1.88(m,4H);MS(ESI)379(M+H)+;C22H23FN4Oについての分析計算値:C,69.82;H,6.13;N,14.80。実測値:C,69.76;H,6.06;N,14.69。
N−[3−フルオロ−4−(1−ピロリジニル)ベンジル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールおよび実施例61Aからの生成物の代わりに3−フルオロ−4−(1−ピロリジニル)ベンジルアミンおよび実施例154Aからの生成物を使用して調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.17(s,1H),8.59(s,1H),8.22(d,1H,J=7.5Hz),7.73(s,1H),7.69(d,1H,J=7.5Hz),7.50(t,1H,J=7.5Hz),7.03(m,2H),6.93(t,1H,J=6Hz),6.72(m,1H),4.24(d,2H,J=6Hz),3.28(m,4H),2.64(s,3H),1.88(m,4H);MS(ESI)379(M+H)+;C22H23FN4Oについての分析計算値:C,69.82;H,6.13;N,14.80。実測値:C,69.76;H,6.06;N,14.69。
(実施例162)
N−[4−(1−アゼパニル)−3−フルオロベンジル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールおよび実施例61Aからの生成物の代わりに4−(1−アゼパニル)−3−フルオロベンジルアミンおよび実施例154Aからの生成物を使用して調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.74(s,1H),8.50(s,1H),8.67(s,1H),8.60(d,1H,J=8.1Hz),8.14(d,1H,J=8.1Hz),7.83(t,1H,J=8.1Hz),7.56(t,1H),7.04(m,2H),6.90(m,1H),4.26(d,2H,J=6Hz),3.32(m,4H),2.79(s,3H),1.75(m,4H),1.55(m,4H);MS(ESI)407(M+H)+;C24H27FN4O2・2HClについての分析計算値:C,60.13;H,6.10;N,11.69。実測値:C,60.09;H,6.35;N,11.47。
N−[4−(1−アゼパニル)−3−フルオロベンジル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールおよび実施例61Aからの生成物の代わりに4−(1−アゼパニル)−3−フルオロベンジルアミンおよび実施例154Aからの生成物を使用して調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.74(s,1H),8.50(s,1H),8.67(s,1H),8.60(d,1H,J=8.1Hz),8.14(d,1H,J=8.1Hz),7.83(t,1H,J=8.1Hz),7.56(t,1H),7.04(m,2H),6.90(m,1H),4.26(d,2H,J=6Hz),3.32(m,4H),2.79(s,3H),1.75(m,4H),1.55(m,4H);MS(ESI)407(M+H)+;C24H27FN4O2・2HClについての分析計算値:C,60.13;H,6.10;N,11.69。実測値:C,60.09;H,6.35;N,11.47。
(実施例163)
N−[4−(1−アゾカニル)ベンジル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールおよび実施例61Aからの生成物の代わりに4−(1−アゾカニル)ベンジルアミンおよび実施例154Aからの生成物を使用して調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ;9.15(s,1H),8.53(s,1H),8.27(d,1H,J=7.5Hz),7.73(s,1H),7.67(d,1H,J=7.5Hz),7.50(t,1H,J=7.5Hz),7.15(m,2H),6.83(t,1H,J=5.4Hz),6.63(m,2H),4.20(d,2H,J=5.4Hz),3.43(m,4H),2.63(s,3H),1.67(m,4H),1.48(m,6H);MS(ESI)403(M+H)+;C25H30N4Oについての分析計算値:C,74.60;H,7.51;N,13.92。実測値:C,74.26;H,7.48;N,13.64。
N−[4−(1−アゾカニル)ベンジル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールおよび実施例61Aからの生成物の代わりに4−(1−アゾカニル)ベンジルアミンおよび実施例154Aからの生成物を使用して調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ;9.15(s,1H),8.53(s,1H),8.27(d,1H,J=7.5Hz),7.73(s,1H),7.67(d,1H,J=7.5Hz),7.50(t,1H,J=7.5Hz),7.15(m,2H),6.83(t,1H,J=5.4Hz),6.63(m,2H),4.20(d,2H,J=5.4Hz),3.43(m,4H),2.63(s,3H),1.67(m,4H),1.48(m,6H);MS(ESI)403(M+H)+;C25H30N4Oについての分析計算値:C,74.60;H,7.51;N,13.92。実測値:C,74.26;H,7.48;N,13.64。
(実施例164)
N−[4−(1−アゾカニル)−3−フルオロベンジル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールおよび実施例61Aからの生成物の代わりに4−(1−アゾカニル)−3−フルオロベンジルアミンおよび実施例154Aからの生成物を使用して調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.70(s,1H),9.37(s,1H),8.56(m,2H),8.01(d,1H,J=8.4Hz),7.81(t,1H,J=8.4Hz),7.45(t,1H),7.02(m,2H),6.90(m,1H),4.25(d,2H,J=6Hz),3.35(m,4H),2.77(s,3H),1.67(m,4H),1.54(m,6H);MS(ESI)421(M+H)+;C25H29FN4O・HClについての分析計算値:C,65.71;H,6.62;N,12.26。実測値:C,65.44;H,6.49;N,12.15。
N−[4−(1−アゾカニル)−3−フルオロベンジル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールおよび実施例61Aからの生成物の代わりに4−(1−アゾカニル)−3−フルオロベンジルアミンおよび実施例154Aからの生成物を使用して調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.70(s,1H),9.37(s,1H),8.56(m,2H),8.01(d,1H,J=8.4Hz),7.81(t,1H,J=8.4Hz),7.45(t,1H),7.02(m,2H),6.90(m,1H),4.25(d,2H,J=6Hz),3.35(m,4H),2.77(s,3H),1.67(m,4H),1.54(m,6H);MS(ESI)421(M+H)+;C25H29FN4O・HClについての分析計算値:C,65.71;H,6.62;N,12.26。実測値:C,65.44;H,6.49;N,12.15。
(実施例165)
N−[(1S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールおよび実施例61Aからの生成物の代わりに(1S)−1−(4−ブロモフェニル)エタナミンおよび実施例154Aからの生成物を使用して調製した。
N−[(1S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールおよび実施例61Aからの生成物の代わりに(1S)−1−(4−ブロモフェニル)エタナミンおよび実施例154Aからの生成物を使用して調製した。
(実施例166)
N−{(1S)−1−[4−(1−アゼパニル)フェニル]エチル}−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
実施例165からの生成物(568mg、1.48mmol)、ヘキサメチレンイミン(834μL、7.39mmol)、Pd2dba3(271mg、0.30mmol)、BINAP(460mg、0.74mmol)およびナトリウムt−ブトキシド(1.42g、14.8mmol)を、1,4−ジオキサン(20mL)中で併せ、加熱して還流させた。16時間後、反応を周囲温度に冷却し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(1%から5%CH3OH/CH2Cl2)によって精製して、表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.15(s,1H),8.48(s,1H),8.28(d,1H,J=8.4Hz),7.72(s,1H),7.64(d,1H,J=8.4Hz),7.47(t,1H,J=8.4Hz),7.16(m,2H),6.90(d,1H,J=7.5Hz),6.66(m,2H),4.74(m,1H),3.43(m,4H),2.64(s,3H),1.71(m,4H),1.44(m,7H)。MS(ESI)403(M+H)+。C25H30N4O・0.2CH3OHについての分析計算値:C,74.01;H,7.59;N,13.70。実測値:C,74.39;H,7.60;N,13.32。
N−{(1S)−1−[4−(1−アゼパニル)フェニル]エチル}−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
実施例165からの生成物(568mg、1.48mmol)、ヘキサメチレンイミン(834μL、7.39mmol)、Pd2dba3(271mg、0.30mmol)、BINAP(460mg、0.74mmol)およびナトリウムt−ブトキシド(1.42g、14.8mmol)を、1,4−ジオキサン(20mL)中で併せ、加熱して還流させた。16時間後、反応を周囲温度に冷却し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(1%から5%CH3OH/CH2Cl2)によって精製して、表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.15(s,1H),8.48(s,1H),8.28(d,1H,J=8.4Hz),7.72(s,1H),7.64(d,1H,J=8.4Hz),7.47(t,1H,J=8.4Hz),7.16(m,2H),6.90(d,1H,J=7.5Hz),6.66(m,2H),4.74(m,1H),3.43(m,4H),2.64(s,3H),1.71(m,4H),1.44(m,7H)。MS(ESI)403(M+H)+。C25H30N4O・0.2CH3OHについての分析計算値:C,74.01;H,7.59;N,13.70。実測値:C,74.39;H,7.60;N,13.32。
(実施例167)
N−ベンジル−N’−(3−クロロ−5−イソキノリニル)尿素
実施例60Eからの生成物(250mg、1.4mmol)および1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン(0.22mL、1.57mmol)を、トルエン(5mL)中、80℃で3時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、沈殿した固体を濾過によって回収して、トルエンで洗浄し、空気乾燥させて、表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.18(s,1H),8.81(s,1H),8.32(dd,J=7.8Hz,0.7Hz,1H),8.09(s,1H),7.80(d,J=8.2Hz,1H),7.53−7.65(m,3H),7.32(m,2H),7.05(t,J=5.7Hz,1H),4.35(d,J=5.7Hz,2H);MS(ESI+)m/z391/393(M+H,35Cl/37Cl)。
N−ベンジル−N’−(3−クロロ−5−イソキノリニル)尿素
実施例60Eからの生成物(250mg、1.4mmol)および1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン(0.22mL、1.57mmol)を、トルエン(5mL)中、80℃で3時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、沈殿した固体を濾過によって回収して、トルエンで洗浄し、空気乾燥させて、表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.18(s,1H),8.81(s,1H),8.32(dd,J=7.8Hz,0.7Hz,1H),8.09(s,1H),7.80(d,J=8.2Hz,1H),7.53−7.65(m,3H),7.32(m,2H),7.05(t,J=5.7Hz,1H),4.35(d,J=5.7Hz,2H);MS(ESI+)m/z391/393(M+H,35Cl/37Cl)。
(実施例168)
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(1−クロロ−5−イソキノリニル)尿素
(実施例168A)
1−クロロ−5−イソキノリンアミン
表題化合物は、実施例60Dおよび60Eにおいて説明した手順を用い、実施例60Cからの生成物の代わりに1−クロロイソキノリンを使用して調製した。
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(1−クロロ−5−イソキノリニル)尿素
(実施例168A)
1−クロロ−5−イソキノリンアミン
表題化合物は、実施例60Dおよび60Eにおいて説明した手順を用い、実施例60Cからの生成物の代わりに1−クロロイソキノリンを使用して調製した。
(実施例168B)
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(1−クロロ−5−イソキノリニル)尿素
表題化合物は、実施例60Fにおいて説明した手順を用い、実施例60Eからの生成物の代わりに実施例168Aからの生成物を使用して調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.89(s,1H),8.34−8.37(m,2H),8.00(dd,J=6.1Hz,0.7Hz,1H),7.92−7.95(m,1H),7.73(t,J=8.1,1H),7.53−7.56(m,2H),7.30−7.33(m,2H),7.12(t,J=5.8Hz,1H),4.35(d,J=5.8Hz,2H);MS(ESI+)m/z390/392(M+H,35Cl/37Cl)。
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(1−クロロ−5−イソキノリニル)尿素
表題化合物は、実施例60Fにおいて説明した手順を用い、実施例60Eからの生成物の代わりに実施例168Aからの生成物を使用して調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.89(s,1H),8.34−8.37(m,2H),8.00(dd,J=6.1Hz,0.7Hz,1H),7.92−7.95(m,1H),7.73(t,J=8.1,1H),7.53−7.56(m,2H),7.30−7.33(m,2H),7.12(t,J=5.8Hz,1H),4.35(d,J=5.8Hz,2H);MS(ESI+)m/z390/392(M+H,35Cl/37Cl)。
(実施例169)
N−(4−シアノベンジル)−N’−5−イソキノリニル尿素
(実施例169A)
4−(アミノエチル)ベンゾニトリル
CH2Cl2(15mL)中のN,N−ビス(t−ブトキシカルボニル)−4−シアノベンジルアミン(0.75g、2.25mmol、Synthetic Communications 4419:28(1998)に記載されている文献に従って調製したもの)の溶液を、トリフルオロ酢酸(8mL)で処理した。室温で3時間攪拌した後、この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジエチルエーテルと共沸させた。
N−(4−シアノベンジル)−N’−5−イソキノリニル尿素
(実施例169A)
4−(アミノエチル)ベンゾニトリル
CH2Cl2(15mL)中のN,N−ビス(t−ブトキシカルボニル)−4−シアノベンジルアミン(0.75g、2.25mmol、Synthetic Communications 4419:28(1998)に記載されている文献に従って調製したもの)の溶液を、トリフルオロ酢酸(8mL)で処理した。室温で3時間攪拌した後、この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジエチルエーテルと共沸させた。
(実施例169B)
N−(4−シアノベンジル)−N’−5−イソキノリニル尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに実施例169Aからの生成物を使用して調製した。クロマトグラフィー(95:5 CH2Cl2:MeOH)によって精製して、表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.75(s,1H),9.62(s,1H),8.69(s,2H),8.58(dd,J=7.8Hz,1.0Hz,1H),8.07(d,J=7.4Hz,1H),7.90(d,J=8.1Hz,1H),7.81−7.85(m,2H),7.74(t,J=6.1Hz,1H),7.54−7.57(m,2H),4.48(d,J=6.1Hz,2H);MS(ESI)m/z303(M+H)+。
N−(4−シアノベンジル)−N’−5−イソキノリニル尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに実施例169Aからの生成物を使用して調製した。クロマトグラフィー(95:5 CH2Cl2:MeOH)によって精製して、表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.75(s,1H),9.62(s,1H),8.69(s,2H),8.58(dd,J=7.8Hz,1.0Hz,1H),8.07(d,J=7.4Hz,1H),7.90(d,J=8.1Hz,1H),7.81−7.85(m,2H),7.74(t,J=6.1Hz,1H),7.54−7.57(m,2H),4.48(d,J=6.1Hz,2H);MS(ESI)m/z303(M+H)+。
(実施例170)
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
実施例63Aからの生成物(500mg、3.1mmol)および1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン(0.5mL、3.57mmol)を、80℃、トルエン(10mL)中で一晩攪拌した。この混合物を室温に冷却し、生じた沈殿を濾過によって回収し、トルエンで洗浄し、空気乾燥させた。HClメタノール溶液を使用して対応する塩酸塩を調製して、黄褐色の固体を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.70(s,1H),9.54(s,1H),8.63(s,1H),8.57(dd,J=7.8Hz,1.0Hz,1H),8.02(d,J=8.2Hz,1H),7.78−7.83(m,1H),7.67−7.71(m,1H),7.52−7.57(m,2H),7.30−7.35(m,2H),4.36(d,J=5.7Hz,2H),2.78(s,3H);MS(ESI+)m/z370/372(M+H,79Br/81Br)+。
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
実施例63Aからの生成物(500mg、3.1mmol)および1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン(0.5mL、3.57mmol)を、80℃、トルエン(10mL)中で一晩攪拌した。この混合物を室温に冷却し、生じた沈殿を濾過によって回収し、トルエンで洗浄し、空気乾燥させた。HClメタノール溶液を使用して対応する塩酸塩を調製して、黄褐色の固体を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.70(s,1H),9.54(s,1H),8.63(s,1H),8.57(dd,J=7.8Hz,1.0Hz,1H),8.02(d,J=8.2Hz,1H),7.78−7.83(m,1H),7.67−7.71(m,1H),7.52−7.57(m,2H),7.30−7.35(m,2H),4.36(d,J=5.7Hz,2H),2.78(s,3H);MS(ESI+)m/z370/372(M+H,79Br/81Br)+。
(実施例171)
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(1−メチル−5−イソキノリニル)尿素
(実施例171A)
1−メチル−5−イソキノリン
表題化合物は、実施例60Dおよび60Eにおいて説明した手順を用い、実施例60Cからの生成物の代わりに1−メチルイソキノリンを使用して調製した。
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(1−メチル−5−イソキノリニル)尿素
(実施例171A)
1−メチル−5−イソキノリン
表題化合物は、実施例60Dおよび60Eにおいて説明した手順を用い、実施例60Cからの生成物の代わりに1−メチルイソキノリンを使用して調製した。
(実施例171B)
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(1−メチル−5−イソキノリニル)尿素
実施例171Aからの生成物(480mg、3.04mmol)および1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン(0.43、3.07mmol)を、90℃、トルエン(9mL)中で1時間攪拌し、この後、この混合物を室温に冷却した。沈殿を濾過によって回収し、トルエンで洗浄した。HClメタノール溶液を使用して対応する二塩酸塩を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.74(s,1H),8.38(d,J=6.1Hz,1H),8.25(d,J=7.8Hz,1H),7.78−7.85(m,2H),7.53−7.61(m,3H),7.32(d,J=8.5Hz,2H),7.11(t,J=6.1Hz,1H),4.34(d,J=6.1Hz,2H),2.88(s,3H);MS(ESI+)m/z370/372(M+H,79Br/81Br)+。
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(1−メチル−5−イソキノリニル)尿素
実施例171Aからの生成物(480mg、3.04mmol)および1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン(0.43、3.07mmol)を、90℃、トルエン(9mL)中で1時間攪拌し、この後、この混合物を室温に冷却した。沈殿を濾過によって回収し、トルエンで洗浄した。HClメタノール溶液を使用して対応する二塩酸塩を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.74(s,1H),8.38(d,J=6.1Hz,1H),8.25(d,J=7.8Hz,1H),7.78−7.85(m,2H),7.53−7.61(m,3H),7.32(d,J=8.5Hz,2H),7.11(t,J=6.1Hz,1H),4.34(d,J=6.1Hz,2H),2.88(s,3H);MS(ESI+)m/z370/372(M+H,79Br/81Br)+。
(実施例172)
N−5−イソキノリニル−N’−[4−(4−モルホリニル)ベンジル]尿素
(実施例172A)
4−(4−モルホリニル)ベンゾニトリル
4−フルオロベンゾニトリル(1g、8.28mmol)およびモルホリン(2.2mL、25.2mmol)を100℃、DMSO(25mL)中で2.5時間攪拌し、室温に冷却して、H2Oに注入し、ジエチルエーテルで抽出した。併せた有機抽出物をH2Oおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、表題化合物を生じさせた。
N−5−イソキノリニル−N’−[4−(4−モルホリニル)ベンジル]尿素
(実施例172A)
4−(4−モルホリニル)ベンゾニトリル
4−フルオロベンゾニトリル(1g、8.28mmol)およびモルホリン(2.2mL、25.2mmol)を100℃、DMSO(25mL)中で2.5時間攪拌し、室温に冷却して、H2Oに注入し、ジエチルエーテルで抽出した。併せた有機抽出物をH2Oおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、表題化合物を生じさせた。
(実施例172B)
4−(4−モルホリニル)ベンジルアミン
0℃、THF(25mL)中の4−(4−モルホリニル)ベンゾニトリル(1.24g、6.6mmol)をLiA1H4(2.5g、65.9mmol)で処理し、1時間還流させた。この混合物を室温に冷却し、1N NaOHおよび次にH2Oを注意深く添加することにより反応を停止させた。この混合物を濃縮し、ジエチルエーテルで抽出した。併せたエーテル抽出物をNaHCO3飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、表題化合物を生じさせ、これを、次の段階の前に、THF:ジエチルエーテル溶液としてMgSO4で乾燥させた。
4−(4−モルホリニル)ベンジルアミン
0℃、THF(25mL)中の4−(4−モルホリニル)ベンゾニトリル(1.24g、6.6mmol)をLiA1H4(2.5g、65.9mmol)で処理し、1時間還流させた。この混合物を室温に冷却し、1N NaOHおよび次にH2Oを注意深く添加することにより反応を停止させた。この混合物を濃縮し、ジエチルエーテルで抽出した。併せたエーテル抽出物をNaHCO3飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、表題化合物を生じさせ、これを、次の段階の前に、THF:ジエチルエーテル溶液としてMgSO4で乾燥させた。
(実施例172C)
N−5−イソキノリニル−N’−[4−(4−モルホリニル)ベンジル]尿素
ジエチルエーテル(10mL)中の実施例172Bからの生成物(285mg、1.48mmol)を、5−イソシアナトイソキノリンのエーテル溶液で処理し、これによって白色沈殿を形成させた。この沈殿を濾過によって回収し、クロマトグラフィー(95:5 CH2Cl2−MeOH、溶離剤)によって精製して、表題化合物を生じさせた。HClメタノール溶液を使用して対応する二塩酸塩を調製して、黄色の固体を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.26(s,1H),8.67(s,1H),8.52−8.55(m,1H),8.32(dd,J=7.8Hz,1.1Hz,1H),7.92(d,J=6.1Hz,1H),7.73(d,J=8.2Hz,1H),7.60(m,1H),7.23(d,J=8.8Hz,2H),6.92−6.96(m,3H),4.26(d,5.4Hz,2H),3.72−3.75(m,4H),3.06−3.12(m,4H);MS(ESI+)m/z363(M+H)+。
N−5−イソキノリニル−N’−[4−(4−モルホリニル)ベンジル]尿素
ジエチルエーテル(10mL)中の実施例172Bからの生成物(285mg、1.48mmol)を、5−イソシアナトイソキノリンのエーテル溶液で処理し、これによって白色沈殿を形成させた。この沈殿を濾過によって回収し、クロマトグラフィー(95:5 CH2Cl2−MeOH、溶離剤)によって精製して、表題化合物を生じさせた。HClメタノール溶液を使用して対応する二塩酸塩を調製して、黄色の固体を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.26(s,1H),8.67(s,1H),8.52−8.55(m,1H),8.32(dd,J=7.8Hz,1.1Hz,1H),7.92(d,J=6.1Hz,1H),7.73(d,J=8.2Hz,1H),7.60(m,1H),7.23(d,J=8.8Hz,2H),6.92−6.96(m,3H),4.26(d,5.4Hz,2H),3.72−3.75(m,4H),3.06−3.12(m,4H);MS(ESI+)m/z363(M+H)+。
(実施例173)
N−[4−(2,6−ジメチル−4−モルホリニル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
(実施例173A)
4−(2,6−ジメチル−4−モルホリニル)ベンジルアミン
表題化合物は、実施例172Aおよび172Bにおいて説明した手順を用い、モルホリンの代わりに2,6−ジメチル−4−モルホリンを使用して調製した。
N−[4−(2,6−ジメチル−4−モルホリニル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
(実施例173A)
4−(2,6−ジメチル−4−モルホリニル)ベンジルアミン
表題化合物は、実施例172Aおよび172Bにおいて説明した手順を用い、モルホリンの代わりに2,6−ジメチル−4−モルホリンを使用して調製した。
(実施例173B)
N−[4−(2,6−ジメチル−4−モルホリニル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
表題化合物は、実施例172Cにおいて説明した手順を用い、実施例172Bからの生成物の代わりに実施例173Aからの生成物を使用して調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.26(s,1H),8.67(s,1H),8.53(d,J=6.1Hz,1H),8.31(dd,J=7.6Hz,1.1Hz,1H),7.92(d,J=6.1Hz,1H),7.73(d,J=8.1Hz,1H),7.57−7.62(m,1H),7.22(d,J=8.8Hz,2H),6.92−6.95(m,3H),4.26(d,J=5.7Hz,2H),3.68(m,2H),3.54−3.57(m,2H),2.21(m,2H),1.16(s,3H),1.14(s,3H);MS(ESI+)m/z391(M+H)。
N−[4−(2,6−ジメチル−4−モルホリニル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
表題化合物は、実施例172Cにおいて説明した手順を用い、実施例172Bからの生成物の代わりに実施例173Aからの生成物を使用して調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.26(s,1H),8.67(s,1H),8.53(d,J=6.1Hz,1H),8.31(dd,J=7.6Hz,1.1Hz,1H),7.92(d,J=6.1Hz,1H),7.73(d,J=8.1Hz,1H),7.57−7.62(m,1H),7.22(d,J=8.8Hz,2H),6.92−6.95(m,3H),4.26(d,J=5.7Hz,2H),3.68(m,2H),3.54−3.57(m,2H),2.21(m,2H),1.16(s,3H),1.14(s,3H);MS(ESI+)m/z391(M+H)。
(実施例174)
N−5−イソキノリニル−N’−[4−(4−チオモルホリニル)ベンジル]尿素
(実施例174A)
4−(4−チオモルホリニル)ベンジルアミン
表題化合物は、実施例172Aおよび172Bにおいて説明した手順を用い、モルホリンの代わりにチオモルホリンを使用して調製した。
N−5−イソキノリニル−N’−[4−(4−チオモルホリニル)ベンジル]尿素
(実施例174A)
4−(4−チオモルホリニル)ベンジルアミン
表題化合物は、実施例172Aおよび172Bにおいて説明した手順を用い、モルホリンの代わりにチオモルホリンを使用して調製した。
(実施例174B)
N−5−イソキノリニル−N’−[4−(4−チオモルホリニル)ベンジル]尿素
表題化合物は、実施例172Cにおいて説明した手順を用い、実施例172Bからの生成物の代わりに実施例174Aからの生成物を使用して調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.26(s,1H),8.67(s,1H),8.53(d,J=6.1Hz,1H),8.32(dd,J=7.8Hz,1.1Hz,1H),7.92(d,J=6.1Hz,1H),7.73(d,J=8.2Hz,1H),7.60(m,1H),7.20−7.23(m,2H),6.90−6.96(m,3H),4.25(d,J=5.8Hz,2H),3.45−3.51(m,4H),2.64−2.67(m,4H);MS(ESI+)m/z379(M+H)。
N−5−イソキノリニル−N’−[4−(4−チオモルホリニル)ベンジル]尿素
表題化合物は、実施例172Cにおいて説明した手順を用い、実施例172Bからの生成物の代わりに実施例174Aからの生成物を使用して調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.26(s,1H),8.67(s,1H),8.53(d,J=6.1Hz,1H),8.32(dd,J=7.8Hz,1.1Hz,1H),7.92(d,J=6.1Hz,1H),7.73(d,J=8.2Hz,1H),7.60(m,1H),7.20−7.23(m,2H),6.90−6.96(m,3H),4.25(d,J=5.8Hz,2H),3.45−3.51(m,4H),2.64−2.67(m,4H);MS(ESI+)m/z379(M+H)。
(実施例175)
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(3−フルオロ−5−イソキノリニル)尿素
(実施例175A)
3−フルオロ−5−イソキノリンアミン
表題化合物は、実施例60Dおよび60Eにおいて説明した手順を用い、実施例60Cからの生成物の代わりに、J.Am.Chem.Soc.687:73(1951)に記載されている手順に従って調製した3−フルオロイソキノリンを使用して調製した。
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(3−フルオロ−5−イソキノリニル)尿素
(実施例175A)
3−フルオロ−5−イソキノリンアミン
表題化合物は、実施例60Dおよび60Eにおいて説明した手順を用い、実施例60Cからの生成物の代わりに、J.Am.Chem.Soc.687:73(1951)に記載されている手順に従って調製した3−フルオロイソキノリンを使用して調製した。
(実施例175B)
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(3−フルオロ−5−イソキノリニル)尿素
表題化合物は、実施例60Fにおいて説明した手順を用い、実施例60Eからの生成物の代わりに実施例175Aからの生成物を使用して調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.09(s,1H),8.74(s,1H),8.28(d,1H,J=7.8Hz),7.83(d,1H,J=8.4Hz),7.66(s,1H),7.55(m,3H),7.32(d,2H,J=8.5Hz),7.03(t,1H,J=5.9Hz),4.35(d,2H,J=6.1Hz);MS(ESI+)m/z373/375(M+H,79Br/81Br)。
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(3−フルオロ−5−イソキノリニル)尿素
表題化合物は、実施例60Fにおいて説明した手順を用い、実施例60Eからの生成物の代わりに実施例175Aからの生成物を使用して調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.09(s,1H),8.74(s,1H),8.28(d,1H,J=7.8Hz),7.83(d,1H,J=8.4Hz),7.66(s,1H),7.55(m,3H),7.32(d,2H,J=8.5Hz),7.03(t,1H,J=5.9Hz),4.35(d,2H,J=6.1Hz);MS(ESI+)m/z373/375(M+H,79Br/81Br)。
(実施例176)
N−(3−クロロ−5−イソキノリニル)−N’−[4−(4−モルホリニル)ベンジル]尿素
(実施例176A)
3−クロロ−5−イソシアナトイソキノリン
5−アミノ−3−クロロイソキノリン(740mg、4.15mmol)をトルエン(20mL)に懸濁させ、トルエン中20%(重量/容量)ホスゲン溶液(9mL)およびトリエチルアミン(5mL)で処理した。この混合物を一晩還流させ、この後、真空下で濃縮し、さらに精製せずに次の段階で使用した。
N−(3−クロロ−5−イソキノリニル)−N’−[4−(4−モルホリニル)ベンジル]尿素
(実施例176A)
3−クロロ−5−イソシアナトイソキノリン
5−アミノ−3−クロロイソキノリン(740mg、4.15mmol)をトルエン(20mL)に懸濁させ、トルエン中20%(重量/容量)ホスゲン溶液(9mL)およびトリエチルアミン(5mL)で処理した。この混合物を一晩還流させ、この後、真空下で濃縮し、さらに精製せずに次の段階で使用した。
(実施例176B)
N−(3−クロロ−5−イソキノリニル)−N’−[4−(4−モルホリニル)ベンジル]尿素
ジエチルエーテル(40mL)中の実施例176Aからの生成物を、1:1 ジエチルエーテル:CH3CN(10mL)中の実施例172Bからの生成物(300mg、1.56mmol)およびトリエチルアミン(3mL)で処理した。3時間攪拌した後、この混合物を濾過し、回収した固体をジエチルエーテルで洗浄した。固体をシリカゲルクロマトグラフィー(95:5 CH2CH2:MeOH)によって精製して、表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.18(s,1H),8.71(s,1H),8.37(d,1H,J=6.7Hz),8.08(s,1H),7.79(d,2H,J=8.2Hz),7.63(t,1H,J=8.0Hz),7.23(d,2H,J=8.7Hz),6.94(d,2H,J=8.4Hz),6.91(t,1H,5.5Hz),4.26(d,2H,5.7Hz),3.73(m,4H),3.07(m,4H);MS(ESI+)m/z397/399(M+H,35Cl/37Cl)。
N−(3−クロロ−5−イソキノリニル)−N’−[4−(4−モルホリニル)ベンジル]尿素
ジエチルエーテル(40mL)中の実施例176Aからの生成物を、1:1 ジエチルエーテル:CH3CN(10mL)中の実施例172Bからの生成物(300mg、1.56mmol)およびトリエチルアミン(3mL)で処理した。3時間攪拌した後、この混合物を濾過し、回収した固体をジエチルエーテルで洗浄した。固体をシリカゲルクロマトグラフィー(95:5 CH2CH2:MeOH)によって精製して、表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.18(s,1H),8.71(s,1H),8.37(d,1H,J=6.7Hz),8.08(s,1H),7.79(d,2H,J=8.2Hz),7.63(t,1H,J=8.0Hz),7.23(d,2H,J=8.7Hz),6.94(d,2H,J=8.4Hz),6.91(t,1H,5.5Hz),4.26(d,2H,5.7Hz),3.73(m,4H),3.07(m,4H);MS(ESI+)m/z397/399(M+H,35Cl/37Cl)。
(実施例177)
N−[3,5−ジフルオロ−4−(4−モルホリニル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
(実施例177A)
3,5−ジフルオロ−4−(4−モルホリニル)ベンジルアミン
表題化合物は、実施例172Aおよび172Bにおいて説明した手順を用い、4−フルオロベンゾニトリルの代わりに3,4,5−トリフルオロベンゾニトリルを使用して調製した。
N−[3,5−ジフルオロ−4−(4−モルホリニル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
(実施例177A)
3,5−ジフルオロ−4−(4−モルホリニル)ベンジルアミン
表題化合物は、実施例172Aおよび172Bにおいて説明した手順を用い、4−フルオロベンゾニトリルの代わりに3,4,5−トリフルオロベンゾニトリルを使用して調製した。
(実施例177B)
N−[3,5−ジフルオロ−4−(4−モルホリニル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
ジエチルエーテル(5mL)中の実施例177Aからの生成物(500mg、2.19mmol)を5−イソシアナトイソキノリンのエーテル溶液で処理した。得られた蝋様沈殿を濾過によって回収し、空気乾燥させて、表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.27(s,1H),8.79(s,1H),8.54(d,1H,J=6.1Hz),8.26(dd,1H,J=7.8Hz,1.0Hz),7.94(d,1H,6.1Hz),7.76(d,1H,8.2Hz),7.60(t,3H,J=7.6Hz),7.10(t,1H,J=6.0Hz),7.03(m,2H),4.31(d,2H),3.68(m,4H),3.07(m,4H);MS(ESI+)m/z399(M+H)。
N−[3,5−ジフルオロ−4−(4−モルホリニル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
ジエチルエーテル(5mL)中の実施例177Aからの生成物(500mg、2.19mmol)を5−イソシアナトイソキノリンのエーテル溶液で処理した。得られた蝋様沈殿を濾過によって回収し、空気乾燥させて、表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.27(s,1H),8.79(s,1H),8.54(d,1H,J=6.1Hz),8.26(dd,1H,J=7.8Hz,1.0Hz),7.94(d,1H,6.1Hz),7.76(d,1H,8.2Hz),7.60(t,3H,J=7.6Hz),7.10(t,1H,J=6.0Hz),7.03(m,2H),4.31(d,2H),3.68(m,4H),3.07(m,4H);MS(ESI+)m/z399(M+H)。
(実施例178)
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(1,3−ジメチル−5−イソキノリニル)尿素
(実施例178A)
1,3−ジメチル−5−イソキノリンアミン
表題化合物は、実施例60Dおよび60Eにおいて説明した手順を用い、実施例60Cからの生成物の代わりに、Helv.Chim.Acta 1627:75(1992)に記載されている手順に従って調製した1,3−ジメチルイソキノリンを使用して調製した。
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(1,3−ジメチル−5−イソキノリニル)尿素
(実施例178A)
1,3−ジメチル−5−イソキノリンアミン
表題化合物は、実施例60Dおよび60Eにおいて説明した手順を用い、実施例60Cからの生成物の代わりに、Helv.Chim.Acta 1627:75(1992)に記載されている手順に従って調製した1,3−ジメチルイソキノリンを使用して調製した。
(実施例178B)
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(1,3−ジメチル−5−イソキノリニル)尿素
トルエン(7mL)中の実施例178Aからの生成物(375mg、2.2mmol)を1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン(0.31mL、2.2mmol)で処理した。85から90℃で3時間攪拌した後、この混合物を室温に冷却し、濾過した。フィルターケークをHClメタノール溶液で処理して、表題化合物を塩酸塩として生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.62(s,1H),8.17(d,1H,J=7.8Hz),7.80(d,1H,J=8.5Hz),7.45−7.60(m,4H),7.32(d,2H,J=8.1Hz),7.06(t,1H,5.7Hz),4.34(d,2H,5.8Hz),2.84(s,3H),2.75(s,3H),MS(ESI+)m/z383/385(M+H,79Br/81Br)。
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(1,3−ジメチル−5−イソキノリニル)尿素
トルエン(7mL)中の実施例178Aからの生成物(375mg、2.2mmol)を1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン(0.31mL、2.2mmol)で処理した。85から90℃で3時間攪拌した後、この混合物を室温に冷却し、濾過した。フィルターケークをHClメタノール溶液で処理して、表題化合物を塩酸塩として生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.62(s,1H),8.17(d,1H,J=7.8Hz),7.80(d,1H,J=8.5Hz),7.45−7.60(m,4H),7.32(d,2H,J=8.1Hz),7.06(t,1H,5.7Hz),4.34(d,2H,5.8Hz),2.84(s,3H),2.75(s,3H),MS(ESI+)m/z383/385(M+H,79Br/81Br)。
(実施例179)
N−(3,4−ジメチルベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
トルエン(11mL)中の3,4−ジメチルベンジルアミン(0.3mL、2.1mmol)を、トルエン中のホスゲンの20%(重量/容量)溶液(4.5mL)に注意深く添加した。この混合物を一晩還流させ、この後、真空下で濃縮した。この後、残留物をトルエン(10mL)に吸収させ、DIEA(1.5mL、8.63mmol)および5−アミノ−3−メチルイソキノリン(155mg、1.08mmol)で処理した。この反応混合物を80℃で2時間攪拌し、この後、室温に冷却した。沈殿した固体を濾過によって回収し、シリカゲルでのクロマトグラフィー(97:3 CH2Cl2−CH3OHから9:1 CH2Cl2−CH3OH、溶離剤濃度勾配)に付して、所望の生成物、A−473191を生じさせた。この固体をHClメタノール溶液で処理することにより、対応する塩酸塩を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.16(s,1H),8.59(s,1H),8.24(d,1H,J=7.8Hz),7.74(s,1H),7.68(d,1H,J=8.2Hz),7.50(t,1H,J=7.9Hz),7.08−7.12(m,3H),6.95(m,1H),4.28(d,2H,5.8Hz),2.64(s,3H),2.22(s,3H),2.20(s,3H);MS(ESI+)m/z320(M+H)。
N−(3,4−ジメチルベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
トルエン(11mL)中の3,4−ジメチルベンジルアミン(0.3mL、2.1mmol)を、トルエン中のホスゲンの20%(重量/容量)溶液(4.5mL)に注意深く添加した。この混合物を一晩還流させ、この後、真空下で濃縮した。この後、残留物をトルエン(10mL)に吸収させ、DIEA(1.5mL、8.63mmol)および5−アミノ−3−メチルイソキノリン(155mg、1.08mmol)で処理した。この反応混合物を80℃で2時間攪拌し、この後、室温に冷却した。沈殿した固体を濾過によって回収し、シリカゲルでのクロマトグラフィー(97:3 CH2Cl2−CH3OHから9:1 CH2Cl2−CH3OH、溶離剤濃度勾配)に付して、所望の生成物、A−473191を生じさせた。この固体をHClメタノール溶液で処理することにより、対応する塩酸塩を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.16(s,1H),8.59(s,1H),8.24(d,1H,J=7.8Hz),7.74(s,1H),7.68(d,1H,J=8.2Hz),7.50(t,1H,J=7.9Hz),7.08−7.12(m,3H),6.95(m,1H),4.28(d,2H,5.8Hz),2.64(s,3H),2.22(s,3H),2.20(s,3H);MS(ESI+)m/z320(M+H)。
(実施例180)
N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
表題化合物は、実施例179において説明した手順を用い、3,4−ジメチルベンジルアミンの代わりに3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用して調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.18(s,1H),8.79(s,1H),8.01−8.13(m,4H),7.73(m,2H),7.51(t,1H,J=8.0Hz),7.23(t,1H,J=6.0Hz),4.55(d,2H,J=6.1Hz),2.64(s,3H);MS(ESI+)m/z428(M+H)。
N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
表題化合物は、実施例179において説明した手順を用い、3,4−ジメチルベンジルアミンの代わりに3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用して調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.18(s,1H),8.79(s,1H),8.01−8.13(m,4H),7.73(m,2H),7.51(t,1H,J=8.0Hz),7.23(t,1H,J=6.0Hz),4.55(d,2H,J=6.1Hz),2.64(s,3H);MS(ESI+)m/z428(M+H)。
(実施例181)
N−(3−アミノ−5−イソキノリニル)−N’−(4−ブロモベンジル)尿素
(実施例181A)
N−イソキノリニルアセトアミド
3−アミノイソキノリン(495mg、3.44mmol)を、60℃で16時間、Ac2O(9mL)中で攪拌した。この混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮して、表題化合物を生じさせ、これを、さらに精製せずに次の段階で使用した。
N−(3−アミノ−5−イソキノリニル)−N’−(4−ブロモベンジル)尿素
(実施例181A)
N−イソキノリニルアセトアミド
3−アミノイソキノリン(495mg、3.44mmol)を、60℃で16時間、Ac2O(9mL)中で攪拌した。この混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮して、表題化合物を生じさせ、これを、さらに精製せずに次の段階で使用した。
(実施例181B)
3,5−イソキノリンジアミン
表題化合物は、実施例60Dおよび60Eにおいて説明した手順を用い、実施例60Cからの生成物の代わりに、実施例181Aからの生成物を使用して調製した。
3,5−イソキノリンジアミン
表題化合物は、実施例60Dおよび60Eにおいて説明した手順を用い、実施例60Cからの生成物の代わりに、実施例181Aからの生成物を使用して調製した。
(実施例181C)
N−(3−アミノ−5−イソキノリニル)−N’−(4−ブロモベンジル)尿素
表題化合物は、実施例179において説明した手順を用い、3,4−ジメチルベンジルアミンおよび5−アミノ−3−メチルイソキノリンの代わりに4−ブロモベンジルアミンおよび実施例181Bからの生成物を使用して調製した。この遊離塩基をHClメタノール溶液で処理することにより、対応する塩酸塩を形成させた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.78(s,1H),8.33(s,1H),7.82(d,1H,J=7.5Hz),7.47−7.56(m,3H),7.29(d,2H,J=8.1Hz),7.08(t,1H,J=7.8Hz),6.99(m,1H),6.71(s,1H),5.94(brs,2H),4.31(d,2H,J=6.1Hz);MS(ESI+)m/z370/372(M+H,79Br/81Br)。
N−(3−アミノ−5−イソキノリニル)−N’−(4−ブロモベンジル)尿素
表題化合物は、実施例179において説明した手順を用い、3,4−ジメチルベンジルアミンおよび5−アミノ−3−メチルイソキノリンの代わりに4−ブロモベンジルアミンおよび実施例181Bからの生成物を使用して調製した。この遊離塩基をHClメタノール溶液で処理することにより、対応する塩酸塩を形成させた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.78(s,1H),8.33(s,1H),7.82(d,1H,J=7.5Hz),7.47−7.56(m,3H),7.29(d,2H,J=8.1Hz),7.08(t,1H,J=7.8Hz),6.99(m,1H),6.71(s,1H),5.94(brs,2H),4.31(d,2H,J=6.1Hz);MS(ESI+)m/z370/372(M+H,79Br/81Br)。
(実施例182)
N−(3−メチル−5−イソキノリニル)−N’−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]尿素
トルエン(4mL)中の4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(1mL、7.02mmol)をトルエン中20%(重量/容量)ホスゲン溶液(5mL)で処理し、この混合物全体を一晩還流させた。この時間の後、この混合物を真空下で濃縮し、この後、再びトルエン(8mL)に吸収させた。これに、トルエン(8mL)中の5−アミノ−3−メチルイソキノリン(340mg、2.15mmol)およびDIEA(4mL)を添加した。この反応を80℃で3時間攪拌させておき、この時、室温に冷却した。濾過によって沈殿を回収し、シリカゲルでのクロマトグラフィー(97:3 CH2Cl2−CH3OHから95:5 CH2Cl2−CH3OH、溶離剤濃度勾配)によって精製して、所望の生成物、A−638488を白色の固体として生じさせた。HClメタノール溶液での処理によって、対応する塩酸塩を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.18(s,1H),8.73(s,1H),8.20(d,1H,J=7.3Hz),7.69−7.75(m,4H),7.58(d,2H,J=8.2Hz),7.50(t,1H,7.8Hz),7.16(t,1H,J=5.9Hz),4.47(d,2H,J=6.1Hz),2.65(s,3H);MS(ESI+)m/z360(M+H)。
N−(3−メチル−5−イソキノリニル)−N’−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]尿素
トルエン(4mL)中の4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(1mL、7.02mmol)をトルエン中20%(重量/容量)ホスゲン溶液(5mL)で処理し、この混合物全体を一晩還流させた。この時間の後、この混合物を真空下で濃縮し、この後、再びトルエン(8mL)に吸収させた。これに、トルエン(8mL)中の5−アミノ−3−メチルイソキノリン(340mg、2.15mmol)およびDIEA(4mL)を添加した。この反応を80℃で3時間攪拌させておき、この時、室温に冷却した。濾過によって沈殿を回収し、シリカゲルでのクロマトグラフィー(97:3 CH2Cl2−CH3OHから95:5 CH2Cl2−CH3OH、溶離剤濃度勾配)によって精製して、所望の生成物、A−638488を白色の固体として生じさせた。HClメタノール溶液での処理によって、対応する塩酸塩を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.18(s,1H),8.73(s,1H),8.20(d,1H,J=7.3Hz),7.69−7.75(m,4H),7.58(d,2H,J=8.2Hz),7.50(t,1H,7.8Hz),7.16(t,1H,J=5.9Hz),4.47(d,2H,J=6.1Hz),2.65(s,3H);MS(ESI+)m/z360(M+H)。
(実施例183)
N−(4−t−ブチルベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
表題化合物は、実施例182において説明した手順を用い、4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンの代わりに4−t−ブチルベンジルアミンを使用して調製した。HClメタノール溶液でこの遊離塩基を処理した後、対応する塩酸塩を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.16(s,1H),8.60(s,1H),8.24(dd,1H,J=7.8Hz,1.1Hz),7.74(s,1H),7.68(d,2H,J=8.2Hz),7.50(t,1H,J=7.9Hz),7.38(m,2H),7.29(m,2H),6.99(t,1H,J=5.8Hz),4.32(d,2H,J=5.8Hz),2.64(s,3H),1.28(s,9H);MS(ESI+)m/z348(M+H)。
N−(4−t−ブチルベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
表題化合物は、実施例182において説明した手順を用い、4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンの代わりに4−t−ブチルベンジルアミンを使用して調製した。HClメタノール溶液でこの遊離塩基を処理した後、対応する塩酸塩を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.16(s,1H),8.60(s,1H),8.24(dd,1H,J=7.8Hz,1.1Hz),7.74(s,1H),7.68(d,2H,J=8.2Hz),7.50(t,1H,J=7.9Hz),7.38(m,2H),7.29(m,2H),6.99(t,1H,J=5.8Hz),4.32(d,2H,J=5.8Hz),2.64(s,3H),1.28(s,9H);MS(ESI+)m/z348(M+H)。
(実施例184)
N−(4−t−ブチルベンジル)−N’−(1,3−ジメチル−5−イソキノリニル)
尿素
(実施例184A)
1−(イソシアナトメチル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン
表題化合物は、実施例61Aにおいて説明した手順を用い、5−アミノイソキノリンの代わりに4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用して調製した。
N−(4−t−ブチルベンジル)−N’−(1,3−ジメチル−5−イソキノリニル)
尿素
(実施例184A)
1−(イソシアナトメチル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン
表題化合物は、実施例61Aにおいて説明した手順を用い、5−アミノイソキノリンの代わりに4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用して調製した。
(実施例184B)
N−(4−t−ブチルベンジル)−N’−(1,3−ジメチル−5−イソキノリニル)
尿素
トルエン(12mL)中の実施例184からの生成物(3.16mmol)を、実施例178Aからの生成物(273mg、1.59mmol)およびDIEA(5mL)で処理した。この混合物を80℃で3時間加熱した後、室温に冷却し、濾過した。このようにして得られた沈殿をシリカゲルクロマトグラフィー(97:3 CH2Cl2−CH3OHから95:5 CH2Cl2−CH3OH、溶離剤濃度勾配)によって精製して、表題化合物を生じさせた。HClメタノール溶液での処理によって、対応する塩酸塩を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.68(s,1H),8.16(d,1H,J=7.5Hz),7.80(d,1H,J=8.1Hz),7.73(d,2H,J=8.2Hz),7.56−7.61(m,3H),7.48(t,1H,J=8.1Hz),7.15(t,1H,J=5.7Hz),4.46(d,2H,J=5.7Hz),2.84(s,3H),2.58(s,3H);MS(ESI+)m/z374(M+H)。
N−(4−t−ブチルベンジル)−N’−(1,3−ジメチル−5−イソキノリニル)
尿素
トルエン(12mL)中の実施例184からの生成物(3.16mmol)を、実施例178Aからの生成物(273mg、1.59mmol)およびDIEA(5mL)で処理した。この混合物を80℃で3時間加熱した後、室温に冷却し、濾過した。このようにして得られた沈殿をシリカゲルクロマトグラフィー(97:3 CH2Cl2−CH3OHから95:5 CH2Cl2−CH3OH、溶離剤濃度勾配)によって精製して、表題化合物を生じさせた。HClメタノール溶液での処理によって、対応する塩酸塩を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.68(s,1H),8.16(d,1H,J=7.5Hz),7.80(d,1H,J=8.1Hz),7.73(d,2H,J=8.2Hz),7.56−7.61(m,3H),7.48(t,1H,J=8.1Hz),7.15(t,1H,J=5.7Hz),4.46(d,2H,J=5.7Hz),2.84(s,3H),2.58(s,3H);MS(ESI+)m/z374(M+H)。
(実施例185)
4−(3−クロロフェニル)−N−5−イソキノリニル−1−ピペラジンカルボキサミド
ジエチルエーテル(20mL)中の1−(3−クロロフェニル)ピペラジン(206mg、1.05mmol)を、5−イソシアナトイソキノリンのエーテル溶液で処理した。形成した沈殿を濾過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥させて、表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.30(s,1H),8.84(s,1H),8.49(d,1H,J=7.1Hz),7.92(d,1H,J=7.8Hz),7.78(d,1H,6.8Hz),7.61−7.72(m,2H),7.25(t,1H,J=8.1Hz),6.96−7.04(m,2H),6.81−6.84(m,1H),3.68(m,4H),3.29(m,4H);MS(ESI+)m/z367(M+H)。
4−(3−クロロフェニル)−N−5−イソキノリニル−1−ピペラジンカルボキサミド
ジエチルエーテル(20mL)中の1−(3−クロロフェニル)ピペラジン(206mg、1.05mmol)を、5−イソシアナトイソキノリンのエーテル溶液で処理した。形成した沈殿を濾過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥させて、表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.30(s,1H),8.84(s,1H),8.49(d,1H,J=7.1Hz),7.92(d,1H,J=7.8Hz),7.78(d,1H,6.8Hz),7.61−7.72(m,2H),7.25(t,1H,J=8.1Hz),6.96−7.04(m,2H),6.81−6.84(m,1H),3.68(m,4H),3.29(m,4H);MS(ESI+)m/z367(M+H)。
(実施例186)
N−(4−t−ブチルベンジル)−N’−(1,3−ジメチル−5−イソキノリニル)尿素
(実施例186A)
1−t−ブチル−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン
表題化合物は、実施例61Aにおいて説明した手順を用い、5−アミノイソキノリンの代わりに4−t−ブチルベンジルアミンを使用して調製した。
N−(4−t−ブチルベンジル)−N’−(1,3−ジメチル−5−イソキノリニル)尿素
(実施例186A)
1−t−ブチル−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン
表題化合物は、実施例61Aにおいて説明した手順を用い、5−アミノイソキノリンの代わりに4−t−ブチルベンジルアミンを使用して調製した。
(実施例186B)
N−(4−t−ブチルベンジル)−N’−(1,3−ジメチル−5−イソキノリニル)尿素
トルエン(12mL)中の実施例186Aからの生成物(3.42mmol)を、5−アミノ−1,3−ジメチルイソキノリン(245mg、1.42mmol)およびDIEA(5mL)で処理した。この混合物を80℃で3時間加熱し、室温に冷却し、濾過した。このようにして得られた沈殿をシリカゲルクロマトグラフィー(97:3 CH2Cl2−CH3OHから95:5 CH2Cl2−CH3OH)によって精製して、表題化合物を生じさせた。HClメタノール溶液での処理によって、対応する塩酸塩を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.55(s,1H),8.21(d,1H,J=7.1Hz),7.78(d,1H,8.5Hz),7.59(s,1H),7.48(t,1H,J=8.0Hz),7.36−7.40(m,2H),7.27−7.29(m,2H),6.98(m,1H),4.31(d,2H,J=5.8Hz),2.84(s,3H),2.58(s,3H),1.28(s,9H);MS(ESI+)m/z362(M+H)。
N−(4−t−ブチルベンジル)−N’−(1,3−ジメチル−5−イソキノリニル)尿素
トルエン(12mL)中の実施例186Aからの生成物(3.42mmol)を、5−アミノ−1,3−ジメチルイソキノリン(245mg、1.42mmol)およびDIEA(5mL)で処理した。この混合物を80℃で3時間加熱し、室温に冷却し、濾過した。このようにして得られた沈殿をシリカゲルクロマトグラフィー(97:3 CH2Cl2−CH3OHから95:5 CH2Cl2−CH3OH)によって精製して、表題化合物を生じさせた。HClメタノール溶液での処理によって、対応する塩酸塩を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.55(s,1H),8.21(d,1H,J=7.1Hz),7.78(d,1H,8.5Hz),7.59(s,1H),7.48(t,1H,J=8.0Hz),7.36−7.40(m,2H),7.27−7.29(m,2H),6.98(m,1H),4.31(d,2H,J=5.8Hz),2.84(s,3H),2.58(s,3H),1.28(s,9H);MS(ESI+)m/z362(M+H)。
(実施例187)
4−(3,4−ジメチルフェニル)−N−5−イソキノリニル−1−ピペラジンカルボキサミド
ジエチルエーテル(20mL)中の1−(3,4−ジメチルフェニル)ピペラジン(194mg、1.02mmol)を5−イソシアナトイソキノリンのエーテル溶液で処理した。形成した沈殿を濾過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥させて、表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.29(d,1H,J=0.7Hz),8.82(s,1H),8.49(d,J=6.2Hz,1H),7.90−7.93(m,1H),7.76−7.79(m,1H),7.61−7.71(m,2H),7.00(d,1H,8.5Hz),6.83(d,1H,J=2.4Hz),6.73(dd,1H,J=8.3Hz,2.5Hz),3.67(m,4H),3.15(m,4H),2.19(s,3H),2.13(s,3H);MS(ESI+)m/z361(M+H)。
4−(3,4−ジメチルフェニル)−N−5−イソキノリニル−1−ピペラジンカルボキサミド
ジエチルエーテル(20mL)中の1−(3,4−ジメチルフェニル)ピペラジン(194mg、1.02mmol)を5−イソシアナトイソキノリンのエーテル溶液で処理した。形成した沈殿を濾過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥させて、表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.29(d,1H,J=0.7Hz),8.82(s,1H),8.49(d,J=6.2Hz,1H),7.90−7.93(m,1H),7.76−7.79(m,1H),7.61−7.71(m,2H),7.00(d,1H,8.5Hz),6.83(d,1H,J=2.4Hz),6.73(dd,1H,J=8.3Hz,2.5Hz),3.67(m,4H),3.15(m,4H),2.19(s,3H),2.13(s,3H);MS(ESI+)m/z361(M+H)。
(実施例188)
4−(4−クロロフェニル)−N−5−イソキノリニル−1−ピペラジンカルボキサミド
ジエチルエーテル(20mL)中の1−(4−クロロフェニル)ピペラジン(197mg、1.01mmol)を5−イソシアナトイソキノリンのエーテル溶液で処理した。形成した沈殿を濾過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥させて、表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.29(d,1H,J=1.0Hz),8.83(s,1H),8.49(d,1H,6.1Hz),7.93(d,1H,J=7.8Hz),7.77(m,1H),7.61−7.72(m,2H),7.26−7.29(m,2H),7.01−7.04(m,2H),3.68(m,4H),3.23(m,4H);MS(ESI+)m/z367(M+H)。
4−(4−クロロフェニル)−N−5−イソキノリニル−1−ピペラジンカルボキサミド
ジエチルエーテル(20mL)中の1−(4−クロロフェニル)ピペラジン(197mg、1.01mmol)を5−イソシアナトイソキノリンのエーテル溶液で処理した。形成した沈殿を濾過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥させて、表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.29(d,1H,J=1.0Hz),8.83(s,1H),8.49(d,1H,6.1Hz),7.93(d,1H,J=7.8Hz),7.77(m,1H),7.61−7.72(m,2H),7.26−7.29(m,2H),7.01−7.04(m,2H),3.68(m,4H),3.23(m,4H);MS(ESI+)m/z367(M+H)。
(実施例189)
N−5−イソキノリニル−3−メチル−4−(4−メチルフェニル)−1−ピペラジンカルボキサミド
表題化合物は、実施例188において説明した手順を用い、1−(4−クロロフェニル)ピペラジンの代わりに2−メチル−1−(4−メチルフェニル)ピペラジンを使用して調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.29(d,1H,J=0.6Hz),8.77(d,1H,J=5.1Hz),8.49(d,1H,J=5.7Hz),7.92(d,1H,7.5Hz),7.61−7.77(m,3H),7.06(d,2H,8.2Hz),6.86−6.91(m,2H),3.61および4.53(2m,1H),4.09(m,1H),3.93(m,1H),3.49(m,1H),3.39(m,1H),2.62−3.24(m,2H),2.22(s,3H),1.35および0.98(2d,3H,J=6.4および6.1Hz);MS(ESI+)m/z361(M+H)。
N−5−イソキノリニル−3−メチル−4−(4−メチルフェニル)−1−ピペラジンカルボキサミド
表題化合物は、実施例188において説明した手順を用い、1−(4−クロロフェニル)ピペラジンの代わりに2−メチル−1−(4−メチルフェニル)ピペラジンを使用して調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.29(d,1H,J=0.6Hz),8.77(d,1H,J=5.1Hz),8.49(d,1H,J=5.7Hz),7.92(d,1H,7.5Hz),7.61−7.77(m,3H),7.06(d,2H,8.2Hz),6.86−6.91(m,2H),3.61および4.53(2m,1H),4.09(m,1H),3.93(m,1H),3.49(m,1H),3.39(m,1H),2.62−3.24(m,2H),2.22(s,3H),1.35および0.98(2d,3H,J=6.4および6.1Hz);MS(ESI+)m/z361(M+H)。
(実施例190)
4−(2,3−ジメチルフェニル)−N−5−イソキノリニル−1−ピペラジンカルボキサミド
表題化合物は、実施例188において説明した手順を用い、1−(4−クロロフェニル)ピペラジンの代わりに1−(2,3−ジメチルフェニル)ピペラジンを使用して調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.29(d,1H,J=1.0Hz),8.80(s,1H),8.50(d,1H,J=5.7Hz),7.92(d,1H,J=8.2Hz),7.79(dd,1H,J=6.1Hz,1.0Hz),7.61−7.73(m,2H),7.07(m,1H0,6.90−6.96(m,2H),3.70(m,4H),2.87(m,4H),2.23(s,3H),2.23(s,3H);MS(ESI+)m/z361(M+H)。
4−(2,3−ジメチルフェニル)−N−5−イソキノリニル−1−ピペラジンカルボキサミド
表題化合物は、実施例188において説明した手順を用い、1−(4−クロロフェニル)ピペラジンの代わりに1−(2,3−ジメチルフェニル)ピペラジンを使用して調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.29(d,1H,J=1.0Hz),8.80(s,1H),8.50(d,1H,J=5.7Hz),7.92(d,1H,J=8.2Hz),7.79(dd,1H,J=6.1Hz,1.0Hz),7.61−7.73(m,2H),7.07(m,1H0,6.90−6.96(m,2H),3.70(m,4H),2.87(m,4H),2.23(s,3H),2.23(s,3H);MS(ESI+)m/z361(M+H)。
(実施例191)
4−(2,3−ジクロロフェニル)−N−5−イソキノリニル−1−ピペラジンカルボキサミド
表題化合物は、実施例188において説明した手順を用い、1−(4−クロロフェニル)ピペラジンの代わりに1−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジンを使用して調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.30(d,1H,J=0.7Hz),8.83(s,1H),8.50(d,1H,J=5.8Hz),7.92(d,1H,J=7.8Hz),7.79(dd,1H,J=5.1Hz,1.0Hz),7.62−7.73(m,2H),7.33−7.36(m,2H),7.21−7.24(m,1H),3.71(m,4H),3.07(m,4H);MS(ESI+)m/z401/403(M+H,35Cl/37Cl)。
4−(2,3−ジクロロフェニル)−N−5−イソキノリニル−1−ピペラジンカルボキサミド
表題化合物は、実施例188において説明した手順を用い、1−(4−クロロフェニル)ピペラジンの代わりに1−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジンを使用して調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.30(d,1H,J=0.7Hz),8.83(s,1H),8.50(d,1H,J=5.8Hz),7.92(d,1H,J=7.8Hz),7.79(dd,1H,J=5.1Hz,1.0Hz),7.62−7.73(m,2H),7.33−7.36(m,2H),7.21−7.24(m,1H),3.71(m,4H),3.07(m,4H);MS(ESI+)m/z401/403(M+H,35Cl/37Cl)。
(実施例192)
N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
(実施例192A)
2−フルオロ−4−(イソシアナトメチル)−1−(トリフルオロメチル)ベンゼン
表題化合物は、実施例61Aにおいて説明した手順を用い、5−アミノイソキノリンの代わりに3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用して調製した。
N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
(実施例192A)
2−フルオロ−4−(イソシアナトメチル)−1−(トリフルオロメチル)ベンゼン
表題化合物は、実施例61Aにおいて説明した手順を用い、5−アミノイソキノリンの代わりに3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用して調製した。
(実施例192B)
N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
トルエン(10mL)中の実施例192Aからの生成物(4.4mmol)を、5−アミノ−3−メチルイソキノリン(460mg、2.9mmol)およびDIEA(3mL)で処理した。この混合物を80℃で1.5時間加熱し、室温に冷却し、濾過した。このようにして得られた沈殿をシリカゲルクロマトグラフィー(97:3 CH2Cl2−CH3OHから95:5 CH2Cl2−CH3OH)によって精製して、表題化合物を生じさせた。HClメタノール溶液での処理によって、対応する塩酸塩を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.18(s,1H),8.77(s,1H),8.17(dd,1H,J=7.8Hz,1.0Hz),7.70−7.81(m,3H),7.38−7.53(m,3H),7.19(t,1H,6.1Hz),4.47(d,2H,J=5.8Hz),2.65(s,3H);MS(ESI+)m/z378(M+H)。
N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
トルエン(10mL)中の実施例192Aからの生成物(4.4mmol)を、5−アミノ−3−メチルイソキノリン(460mg、2.9mmol)およびDIEA(3mL)で処理した。この混合物を80℃で1.5時間加熱し、室温に冷却し、濾過した。このようにして得られた沈殿をシリカゲルクロマトグラフィー(97:3 CH2Cl2−CH3OHから95:5 CH2Cl2−CH3OH)によって精製して、表題化合物を生じさせた。HClメタノール溶液での処理によって、対応する塩酸塩を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.18(s,1H),8.77(s,1H),8.17(dd,1H,J=7.8Hz,1.0Hz),7.70−7.81(m,3H),7.38−7.53(m,3H),7.19(t,1H,6.1Hz),4.47(d,2H,J=5.8Hz),2.65(s,3H);MS(ESI+)m/z378(M+H)。
(実施例193)
N−[1−(4−ブロモフェニル)エチル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
(実施例193A)
1−ブロモ−4−イソシアナトエチル)ベンゼン
表題化合物は、実施例61Aにおいて説明した手順を用い、5−アミノイソキノリンの代わりに1−(4−ブロモフェニル)エチルアミンを使用して調製した。
N−[1−(4−ブロモフェニル)エチル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
(実施例193A)
1−ブロモ−4−イソシアナトエチル)ベンゼン
表題化合物は、実施例61Aにおいて説明した手順を用い、5−アミノイソキノリンの代わりに1−(4−ブロモフェニル)エチルアミンを使用して調製した。
(実施例193)
N−[1−(4−ブロモフェニル)エチル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
表題化合物は、実施例192Bにおいて説明した手順を用い、実施例192Aからの生成物の代わりに実施例193Aからの生成物を使用して調製した。HClメタノール溶液での処理によって、対応する塩酸塩を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.16(s,1H),8.56(s,1H),8.20(dd,1H,J=7.8Hz,1.0Hz),7.72(s,1H),7.67(d,1H,J=8.2Hz),7.56(m,2H),7.47(t,1H,J=7.8Hz),7.35(m,2H),7.12(d,1H,J=7.4Hz),4.85(m,1H),2.65(s,3H),1.43(d,3H,J=7.1Hz);MS(ESI+)m/z384/386(M+H,79Br/81Br)。
N−[1−(4−ブロモフェニル)エチル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
表題化合物は、実施例192Bにおいて説明した手順を用い、実施例192Aからの生成物の代わりに実施例193Aからの生成物を使用して調製した。HClメタノール溶液での処理によって、対応する塩酸塩を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.16(s,1H),8.56(s,1H),8.20(dd,1H,J=7.8Hz,1.0Hz),7.72(s,1H),7.67(d,1H,J=8.2Hz),7.56(m,2H),7.47(t,1H,J=7.8Hz),7.35(m,2H),7.12(d,1H,J=7.4Hz),4.85(m,1H),2.65(s,3H),1.43(d,3H,J=7.1Hz);MS(ESI+)m/z384/386(M+H,79Br/81Br)。
(実施例194)
N−(3,4−ジクロロベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
(実施例194A)
1,2−クロロ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン
表題化合物は、実施例61Aにおいて説明した手順を用い、5−アミノイソキノリンの代わりに3,4−ジクロロベンジルアミンを使用して調製した。
N−(3,4−ジクロロベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
(実施例194A)
1,2−クロロ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン
表題化合物は、実施例61Aにおいて説明した手順を用い、5−アミノイソキノリンの代わりに3,4−ジクロロベンジルアミンを使用して調製した。
(実施例194B)
N−(3,4−ジクロロベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
5−アミノ−3−メチルイソキノリン(390mg、2.47mmol)および実施例194Aからの生成物(0.36mL、2.45mmol)を、トルエン(10mL)中、80℃で2.5時間加熱した。室温に冷却すると、沈殿が形成し、これを濾過によって回収して、トルエンで洗浄し、空気乾燥させた。残留不純物は、この固体を9:1 CH2Cl2:CH3OHでスラリー化し、この後、この混合物を濾過することによって除去して、表題化合物を生じさせた。HClメタノール溶液でこの遊離塩基を処理することによって、対応する塩酸塩を形成させた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.17(s,1H),8.27(s,1H),8.17(dd,1H,J=7.8Hz,1.0Hz),7.74(s,1H),7.71(d,1H,J=8.1Hz),7.61(m,2H),7.50(t,1H,J=8.0Hz),7.35(dd,1H,J=8.3Hz,2.2Hz),7.12(t,1H,5.9Hz),4.37(d,2H,J=6.1Hz),2.65(s,3H);MS(ESI+)m/z360/362(M+H,35Cl/37Cl)。
N−(3,4−ジクロロベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
5−アミノ−3−メチルイソキノリン(390mg、2.47mmol)および実施例194Aからの生成物(0.36mL、2.45mmol)を、トルエン(10mL)中、80℃で2.5時間加熱した。室温に冷却すると、沈殿が形成し、これを濾過によって回収して、トルエンで洗浄し、空気乾燥させた。残留不純物は、この固体を9:1 CH2Cl2:CH3OHでスラリー化し、この後、この混合物を濾過することによって除去して、表題化合物を生じさせた。HClメタノール溶液でこの遊離塩基を処理することによって、対応する塩酸塩を形成させた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.17(s,1H),8.27(s,1H),8.17(dd,1H,J=7.8Hz,1.0Hz),7.74(s,1H),7.71(d,1H,J=8.1Hz),7.61(m,2H),7.50(t,1H,J=8.0Hz),7.35(dd,1H,J=8.3Hz,2.2Hz),7.12(t,1H,5.9Hz),4.37(d,2H,J=6.1Hz),2.65(s,3H);MS(ESI+)m/z360/362(M+H,35Cl/37Cl)。
(実施例195)
N−(2,4−ジクロロベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
(実施例195A)
2,4−ジクロロ−1−(イソシアナトメチル)ベンゼン
表題化合物は、実施例61Aにおいて説明した手順を用い、5−アミノイソキノリンの代わりに2,4−ジクロロベンジルアミンを使用して調製した。
N−(2,4−ジクロロベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
(実施例195A)
2,4−ジクロロ−1−(イソシアナトメチル)ベンゼン
表題化合物は、実施例61Aにおいて説明した手順を用い、5−アミノイソキノリンの代わりに2,4−ジクロロベンジルアミンを使用して調製した。
(実施例195B)
N−(2,4−ジクロロベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
5−アミノ−3−メチルイソキノリン(390mg、2.47mmol)および実施例195Aからの生成物(0.36mL、2.47mmol)を、トルエン(10mL)中、80℃で2.5時間加熱した。室温に冷却すると、沈殿が形成し、これを濾過によって回収して、トルエンで洗浄し、空気乾燥させた。残留不純物は、この固体を9:1 CH2Cl2:CH3OHでスラリー化し、この後、この混合物を濾過することによって除去して、表題化合物を生じさせた。HClメタノール溶液でこの遊離塩基を処理することによって、対応する塩酸塩を形成させた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.17(s,1H),8.78(s,1H),8.21(dd,1H,J=7.4Hz,1.0Hz),7.77(s,1H),7.70(d,1H,J=8.1Hz),7.64(m,1H),7.44−7.52(m,3H),7.14(t,1H,J=6.1Hz),4.38(d,2H,J=6.0Hz),2.65(s,3H);MS(ESI+)m/z360/362(M+H,35Cl/37Cl)。
N−(2,4−ジクロロベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
5−アミノ−3−メチルイソキノリン(390mg、2.47mmol)および実施例195Aからの生成物(0.36mL、2.47mmol)を、トルエン(10mL)中、80℃で2.5時間加熱した。室温に冷却すると、沈殿が形成し、これを濾過によって回収して、トルエンで洗浄し、空気乾燥させた。残留不純物は、この固体を9:1 CH2Cl2:CH3OHでスラリー化し、この後、この混合物を濾過することによって除去して、表題化合物を生じさせた。HClメタノール溶液でこの遊離塩基を処理することによって、対応する塩酸塩を形成させた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.17(s,1H),8.78(s,1H),8.21(dd,1H,J=7.4Hz,1.0Hz),7.77(s,1H),7.70(d,1H,J=8.1Hz),7.64(m,1H),7.44−7.52(m,3H),7.14(t,1H,J=6.1Hz),4.38(d,2H,J=6.0Hz),2.65(s,3H);MS(ESI+)m/z360/362(M+H,35Cl/37Cl)。
(実施例196)
N−(3−クロロベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
エーテル(20mL)中の3−クロロベンジルアミン(141mg、1.0mmol)を、5−イソシアナト−3−メチルイソキノリンのエーテル溶液で処理した。形成した沈殿を濾過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥させて、表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.18(s,1H),8.69(s,1H),8.20(d,1H,J=7.8Hz),7.75(s,1H),7.70(d,1H,J=8.2Hz),7.51(t,1H,J=7.8Hz),7.31−7.43(m,4H),7.10(m,1H),4.38(d,2H,J=5.7Hz),2.65(s,3H);MS(ESI+)m/z326/328(M+H,35Cl/37Cl)。
N−(3−クロロベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
エーテル(20mL)中の3−クロロベンジルアミン(141mg、1.0mmol)を、5−イソシアナト−3−メチルイソキノリンのエーテル溶液で処理した。形成した沈殿を濾過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥させて、表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.18(s,1H),8.69(s,1H),8.20(d,1H,J=7.8Hz),7.75(s,1H),7.70(d,1H,J=8.2Hz),7.51(t,1H,J=7.8Hz),7.31−7.43(m,4H),7.10(m,1H),4.38(d,2H,J=5.7Hz),2.65(s,3H);MS(ESI+)m/z326/328(M+H,35Cl/37Cl)。
(実施例197)
N−(3−メチル5−イソキノリニル)−N’−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]尿素
表題化合物は、実施例196において説明した手順を用い、3−クロロベンジルアミンの代わりに4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンを使用して調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.17(s,1H),8.68(s,1H),8.21(d,1H,J=7.8Hz),7.75(s,1H),7.70(d,1H,J=8.1Hz),7.46−7.53(m,3H),7.35−7.37(m,2H),7.10(t,1H,5.9Hz),4.40(d,2H,J=5.7Hz),2.64(s,3H);MS(ESI+)m/z376(M+H)。
N−(3−メチル5−イソキノリニル)−N’−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]尿素
表題化合物は、実施例196において説明した手順を用い、3−クロロベンジルアミンの代わりに4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンを使用して調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.17(s,1H),8.68(s,1H),8.21(d,1H,J=7.8Hz),7.75(s,1H),7.70(d,1H,J=8.1Hz),7.46−7.53(m,3H),7.35−7.37(m,2H),7.10(t,1H,5.9Hz),4.40(d,2H,J=5.7Hz),2.64(s,3H);MS(ESI+)m/z376(M+H)。
(実施例198)
N−[2−(3,4−ジクロロフェニル)エチル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
表題化合物は、実施例196において説明した手順を用い、3−クロロベンジルアミンの代わりに2−(3,4−ジクロロフェニル)エチルアミンを使用して調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.16(s,1H),8.54(s,1H),8.17(d,1H,J=7.5Hz),7.67−7.70(m,2H),7.57−7.60(m,2H),7.49(t,1H,7.8Hz),7.29(dd,1H,J=8.1Hz,2.0Hz),6.57(t,1H,J=5.7Hz),3.43(m,2H),2.82(m,2H),2.64(s,3H);MS(ESI+)m/z374/376(M+H,35Cl/37Cl)。
N−[2−(3,4−ジクロロフェニル)エチル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
表題化合物は、実施例196において説明した手順を用い、3−クロロベンジルアミンの代わりに2−(3,4−ジクロロフェニル)エチルアミンを使用して調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.16(s,1H),8.54(s,1H),8.17(d,1H,J=7.5Hz),7.67−7.70(m,2H),7.57−7.60(m,2H),7.49(t,1H,7.8Hz),7.29(dd,1H,J=8.1Hz,2.0Hz),6.57(t,1H,J=5.7Hz),3.43(m,2H),2.82(m,2H),2.64(s,3H);MS(ESI+)m/z374/376(M+H,35Cl/37Cl)。
(実施例199)
N−(4−エチルベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
表題化合物は、実施例196において説明した手順を用い、3−クロロベンジルアミンの代わりに4−エチルベンジルアミンを使用して調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.17(s,1H),8.61(s,1H),8.24(d,1H,J=7.8Hz),7.74(s,1H),7.68(d,1H,J=7.8Hz),7.50(t,1H,J=7.8Hz),7.19−7.29(m,4H),6.99(m,1H),4.32(d,2H,J=5.7Hz),2.64(s,3H),2.59(q,2H,J=7.6Hz),1.17(t,3H,J=7.6Hz);MS(ESI+)m/z320(M+H)。
N−(4−エチルベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
表題化合物は、実施例196において説明した手順を用い、3−クロロベンジルアミンの代わりに4−エチルベンジルアミンを使用して調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.17(s,1H),8.61(s,1H),8.24(d,1H,J=7.8Hz),7.74(s,1H),7.68(d,1H,J=7.8Hz),7.50(t,1H,J=7.8Hz),7.19−7.29(m,4H),6.99(m,1H),4.32(d,2H,J=5.7Hz),2.64(s,3H),2.59(q,2H,J=7.6Hz),1.17(t,3H,J=7.6Hz);MS(ESI+)m/z320(M+H)。
(実施例200)
N−(3−メチル−5−イソキノリニル)−N’−{2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}尿素
表題化合物は、実施例196において説明した手順を用い、3−クロロベンジルアミンの代わりに2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミンを使用して調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.16(s,1H),8.55(s,1H),8.20(d,1H,J=7.8Hz),7.67−7.70(m,4H),7.46−7.53(m,3H),6.60(t,1H,J=5.6Hz),3.46(m,2H),2.91(m,2H),2.64(s,3H);MS(ESI+)m/z374(M+H)。
(実施例201)
N−(3−メチル−5−イソキノリニル)−N’−{4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}尿素
表題化合物は、実施例196において説明した手順を用い、3−クロロベンジルアミンの代わりに4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジルアミンを使用して調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.18(s,1H),8.72(s,1H),8.21(d,1H,J=7.8Hz),7.69−7.76(m,4H),7.50−7.53(m,3H),7.15(m,1H),4.44(d,2H,J=6.1Hz),2.65(s,3H);MS(ESI+)m/z392(M+H)。
N−(3−メチル−5−イソキノリニル)−N’−{2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}尿素
表題化合物は、実施例196において説明した手順を用い、3−クロロベンジルアミンの代わりに2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミンを使用して調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.16(s,1H),8.55(s,1H),8.20(d,1H,J=7.8Hz),7.67−7.70(m,4H),7.46−7.53(m,3H),6.60(t,1H,J=5.6Hz),3.46(m,2H),2.91(m,2H),2.64(s,3H);MS(ESI+)m/z374(M+H)。
(実施例201)
N−(3−メチル−5−イソキノリニル)−N’−{4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}尿素
表題化合物は、実施例196において説明した手順を用い、3−クロロベンジルアミンの代わりに4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジルアミンを使用して調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.18(s,1H),8.72(s,1H),8.21(d,1H,J=7.8Hz),7.69−7.76(m,4H),7.50−7.53(m,3H),7.15(m,1H),4.44(d,2H,J=6.1Hz),2.65(s,3H);MS(ESI+)m/z392(M+H)。
(実施例202)
N−(4−クロロベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
表題化合物は、実施例196において説明した手順を用い、3−クロロベンジルアミンの代わりに4−クロロベンジルアミンを使用して調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.17(s,1H),8.67(s,1H),8.21(m,1H),7.66−7.74(m,2H),7.37−7.53(m,5H),7.08(m,1H),4.36(d,2H,J=5.8Hz),2.64(s,3H);MS(ESI+)m/z326/328(M+H,35Cl/37Cl)。
N−(4−クロロベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
表題化合物は、実施例196において説明した手順を用い、3−クロロベンジルアミンの代わりに4−クロロベンジルアミンを使用して調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.17(s,1H),8.67(s,1H),8.21(m,1H),7.66−7.74(m,2H),7.37−7.53(m,5H),7.08(m,1H),4.36(d,2H,J=5.8Hz),2.64(s,3H);MS(ESI+)m/z326/328(M+H,35Cl/37Cl)。
(実施例203)
4−(3,4−ジクロロフェニル)−N−(3−メチル−5−イソキノリニル)−1−ピペラジンカルボキサミド
表題化合物は、実施例196において説明した手順を用い、3−クロロベンジルアミンの代わりに1−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジンを使用して調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.20(s,1H),8.74(s,1H),7.86(d,1H,J=8.1Hz),7.51−7.66(m,3H),7.43(d,1H,J=8.8Hz),7.22(d,1H,J=3.1Hz),7.01(dd,1H,J=9.1Hz,3.1Hz),3.67(m,4H),3.28(m,4H),2.62(s,3H);MS(ESI+)m/z415/417(M+H,35Cl/37Cl)。
4−(3,4−ジクロロフェニル)−N−(3−メチル−5−イソキノリニル)−1−ピペラジンカルボキサミド
表題化合物は、実施例196において説明した手順を用い、3−クロロベンジルアミンの代わりに1−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジンを使用して調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.20(s,1H),8.74(s,1H),7.86(d,1H,J=8.1Hz),7.51−7.66(m,3H),7.43(d,1H,J=8.8Hz),7.22(d,1H,J=3.1Hz),7.01(dd,1H,J=9.1Hz,3.1Hz),3.67(m,4H),3.28(m,4H),2.62(s,3H);MS(ESI+)m/z415/417(M+H,35Cl/37Cl)。
(実施例204)
N−(2,4−ジフルオロベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
表題化合物は、実施例196において説明した手順を用い、3−クロロベンジルアミンの代わり2,4−ジフルオロベンジルアミンを使用して調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.17(s,1H),8.67(s,1H),8.21(dd,1H,J=7.5Hz,1.0Hz),7.74(s,1H),7.70(d,1H,J=8.1Hz),7.47−7.52(m,2H),7.05−7.29(m,3H),4.38(d,2H,J=5.7Hz),2.64(s,3H);MS(ESI+)m/z328(M+H)。
N−(2,4−ジフルオロベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
表題化合物は、実施例196において説明した手順を用い、3−クロロベンジルアミンの代わり2,4−ジフルオロベンジルアミンを使用して調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.17(s,1H),8.67(s,1H),8.21(dd,1H,J=7.5Hz,1.0Hz),7.74(s,1H),7.70(d,1H,J=8.1Hz),7.47−7.52(m,2H),7.05−7.29(m,3H),4.38(d,2H,J=5.7Hz),2.64(s,3H);MS(ESI+)m/z328(M+H)。
(実施例205)
N−(1,3−ジメチル−5−イソキノリニル)−N’−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]尿素
(実施例205A)
2−フルオロ−4−(イソシアナトメチル)−1−(トリフルオロメチル)ベンゼン
表題化合物は、実施例61Aにおいて説明した手順を用い、5−アミノイソキノリンの代わりに3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用して調製した。
N−(1,3−ジメチル−5−イソキノリニル)−N’−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]尿素
(実施例205A)
2−フルオロ−4−(イソシアナトメチル)−1−(トリフルオロメチル)ベンゼン
表題化合物は、実施例61Aにおいて説明した手順を用い、5−アミノイソキノリンの代わりに3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用して調製した。
(実施例205B)
N−(1,3−ジメチル−5−イソキノリニル)−N’−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]尿素
トルエン(10mL)中の実施例205Aからの生成物(4.4mmol)を1,3−ジメチル−5−イソキノリンアミン(375mg、2.18mmol)およびDIEA(3.5mL)で処理した。この混合物を80℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、沈殿した固体を濾過によって回収し、シリカゲルでのクロマトグラフィー(98:2 CH2Cl2:CH3OHから95:5 CH2Cl2:CH3OH)に付して、表題化合物を生じさせた。HClメタノール溶液での処理によって、対応する塩酸塩を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.72(s,1H),8.13(d,1H,J=7.8Hz),7.75−7.83(m,2H),7.61(s,1H),7.38−7.51(m,3H),7.18(t,1H,J=6.1Hz),4.46(d,2H,J=5.8Hz),2.84(s,3H),2.59(s,3H);MS(ESI+)m/z392(M+H)。
N−(1,3−ジメチル−5−イソキノリニル)−N’−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]尿素
トルエン(10mL)中の実施例205Aからの生成物(4.4mmol)を1,3−ジメチル−5−イソキノリンアミン(375mg、2.18mmol)およびDIEA(3.5mL)で処理した。この混合物を80℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、沈殿した固体を濾過によって回収し、シリカゲルでのクロマトグラフィー(98:2 CH2Cl2:CH3OHから95:5 CH2Cl2:CH3OH)に付して、表題化合物を生じさせた。HClメタノール溶液での処理によって、対応する塩酸塩を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.72(s,1H),8.13(d,1H,J=7.8Hz),7.75−7.83(m,2H),7.61(s,1H),7.38−7.51(m,3H),7.18(t,1H,J=6.1Hz),4.46(d,2H,J=5.8Hz),2.84(s,3H),2.59(s,3H);MS(ESI+)m/z392(M+H)。
(実施例206)
N−5−イソキノリニル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−ピペラジンカルボキサミド
表題化合物は、実施例188において説明した手順を用い、1−(4−クロロフェニル)ピペラジンの代わりに1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジンを使用して調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.30(d,1H,J=1.0Hz),8.85(s,1H),8.49(d,1H,J=5.7Hz),7.93(d,1H,J=7.7Hz),7.78(m,1H),7.61−7.72(m,2H),7.46(m,1H),7.26−7.31(m,2H),7.12(d,1H,J=7.5Hz),3.70(m,4H),3.35(m,4H);MS(ESI+)m/z401(M+H)。
N−5−イソキノリニル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−ピペラジンカルボキサミド
表題化合物は、実施例188において説明した手順を用い、1−(4−クロロフェニル)ピペラジンの代わりに1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジンを使用して調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.30(d,1H,J=1.0Hz),8.85(s,1H),8.49(d,1H,J=5.7Hz),7.93(d,1H,J=7.7Hz),7.78(m,1H),7.61−7.72(m,2H),7.46(m,1H),7.26−7.31(m,2H),7.12(d,1H,J=7.5Hz),3.70(m,4H),3.35(m,4H);MS(ESI+)m/z401(M+H)。
(実施例207)
4−(4−ブロモフェニル)−N−5−イソキノリニル−1−ピペラジンカルボキサミド
表題化合物は、実施例188において説明した手順を用い、1−(4−クロロフェニル)ピペラジンの代わりに1−(4−ブロモフェニル)ピペラジンを使用して調製した。形成した沈殿を濾過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄して、空気乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.29(d,1H,J=1.0Hz),8.83(s,1H),8.49(d,1H,J=6.1Hz),7.92(d,1H,J=7.8Hz),7.77(m,1H),7.61−7.71(m,2H),7.37−7.40(m,2H),6.96−6.99(m,2H),3.68(m,4H),3.23(m,4H);MS(ESI+)m/z411/413(M+H,79Br/81Br)。
4−(4−ブロモフェニル)−N−5−イソキノリニル−1−ピペラジンカルボキサミド
表題化合物は、実施例188において説明した手順を用い、1−(4−クロロフェニル)ピペラジンの代わりに1−(4−ブロモフェニル)ピペラジンを使用して調製した。形成した沈殿を濾過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄して、空気乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.29(d,1H,J=1.0Hz),8.83(s,1H),8.49(d,1H,J=6.1Hz),7.92(d,1H,J=7.8Hz),7.77(m,1H),7.61−7.71(m,2H),7.37−7.40(m,2H),6.96−6.99(m,2H),3.68(m,4H),3.23(m,4H);MS(ESI+)m/z411/413(M+H,79Br/81Br)。
(実施例208)
N−(4−イソプロピルベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
トルエン(20mL)中の4−イソプロピルベンジルアミン(748mg、5.02mol)を、トルエン中20%(重量/容量)ホスゲン溶液(3mL)とともに一晩還流させた。この混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残留物をトルエン(20mL)に吸収させ、DIEA(4mL)および5−アミノ−3−メチルイソキノリン(500mg、3.16mmol)で処理した。この反応混合物を80℃で6時間攪拌した。室温に冷却した後、形成した沈殿を濾過によって回収し、シリカゲルクロマトグラフィー(98:2 CH2Cl2:CH3OH)によって精製して、表題化合物を生じさせた。HClメタノール溶液での処理によって、対応する塩酸塩を形成させた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.16(s,1H),8.60(s,1H),8.24(dd,1H,J=7.5Hz,1.0Hz),7.74(s,1H),7.68(d,1H,J=8.2Hz),7.50(t,1H,J=8.0Hz),7.22−7.30(m,4H),6.99(t,1H,5.6Hz),4.32(d,2H,J=7.8Hz),2.88(m,1H),2.64(s,3H),1.20(d,6H,J=6.8Hz);MS(ESI+)m/z334(M+H)。
N−(4−イソプロピルベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
トルエン(20mL)中の4−イソプロピルベンジルアミン(748mg、5.02mol)を、トルエン中20%(重量/容量)ホスゲン溶液(3mL)とともに一晩還流させた。この混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残留物をトルエン(20mL)に吸収させ、DIEA(4mL)および5−アミノ−3−メチルイソキノリン(500mg、3.16mmol)で処理した。この反応混合物を80℃で6時間攪拌した。室温に冷却した後、形成した沈殿を濾過によって回収し、シリカゲルクロマトグラフィー(98:2 CH2Cl2:CH3OH)によって精製して、表題化合物を生じさせた。HClメタノール溶液での処理によって、対応する塩酸塩を形成させた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.16(s,1H),8.60(s,1H),8.24(dd,1H,J=7.5Hz,1.0Hz),7.74(s,1H),7.68(d,1H,J=8.2Hz),7.50(t,1H,J=8.0Hz),7.22−7.30(m,4H),6.99(t,1H,5.6Hz),4.32(d,2H,J=7.8Hz),2.88(m,1H),2.64(s,3H),1.20(d,6H,J=6.8Hz);MS(ESI+)m/z334(M+H)。
(実施例209)
N−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
トルエン(20mL)中の4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(0.8g、4.15mol)を、トルエン中20%(重量/容量)ホスゲン溶液(2.1mL)とともに一晩還流させた。この混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残留物をトルエン(25mL)に吸収させ、DIEA(2mL、11.5mmol)および5−アミノ−3−メチルイソキノリン(500mg、3.16mmol)で、一晩、80℃で処理した。この反応を室温に冷却し、真空下で濃縮し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(97:3 CH2Cl2:CH3OH、溶離剤)によって精製して、表題化合物を生じさせた。HClメタノール溶液での処理によって、対応する塩酸塩を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.18(s,1H),8.72(s,1H),8.16(d,1H,J=7.8Hz),7.70−7.77(m,4H),7.48−7.54(m,3H),7.14(t,1H,J=5.9Hz),4.42(d,2H,J=6.1Hz),2.64(s,3H);MS(ESI+)m/z378(M+H)。
N−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素
トルエン(20mL)中の4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(0.8g、4.15mol)を、トルエン中20%(重量/容量)ホスゲン溶液(2.1mL)とともに一晩還流させた。この混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残留物をトルエン(25mL)に吸収させ、DIEA(2mL、11.5mmol)および5−アミノ−3−メチルイソキノリン(500mg、3.16mmol)で、一晩、80℃で処理した。この反応を室温に冷却し、真空下で濃縮し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(97:3 CH2Cl2:CH3OH、溶離剤)によって精製して、表題化合物を生じさせた。HClメタノール溶液での処理によって、対応する塩酸塩を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.18(s,1H),8.72(s,1H),8.16(d,1H,J=7.8Hz),7.70−7.77(m,4H),7.48−7.54(m,3H),7.14(t,1H,J=5.9Hz),4.42(d,2H,J=6.1Hz),2.64(s,3H);MS(ESI+)m/z378(M+H)。
(実施例210)
N−(3−アミノ−5−イソキノリニル)−N’−{1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}尿素
トルエン(8mL)中の1−(1−イソシアナトエチル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(1.64mol)を、N−(5−アミノ−3−イソキノリニル)アセトアミド(220mg、1.09mmol)およびDIEA(1.4mL)で処理した。この混合物を80℃で6時間加熱し、室温に冷却して、沈殿を濾過によって回収した。固体を97:3 CH2Cl2:CH3OHと研和し、48%HBr水溶液中の懸濁液(8mL)として60℃で4時間攪拌した。室温に冷却後、この混合物を濃NH4OH(20mL)に注入し、濾過した。固体を水で洗浄し、空気乾燥させて、表題化合物を生じさせた。HClメタノール溶液での処理によって、対応する塩酸塩を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.05(s,1H),8.64(s,1H),7.91(d,1H),7.58−7.74(m,4H),7.22−7.36(m,3H),7.14−7.18(m,2H),6.97(s,1H),4.94(m,1H),1.44(d,3H,J=6.8Hz);MS(ESI+)m/z375(M+H)。
N−(3−アミノ−5−イソキノリニル)−N’−{1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}尿素
トルエン(8mL)中の1−(1−イソシアナトエチル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(1.64mol)を、N−(5−アミノ−3−イソキノリニル)アセトアミド(220mg、1.09mmol)およびDIEA(1.4mL)で処理した。この混合物を80℃で6時間加熱し、室温に冷却して、沈殿を濾過によって回収した。固体を97:3 CH2Cl2:CH3OHと研和し、48%HBr水溶液中の懸濁液(8mL)として60℃で4時間攪拌した。室温に冷却後、この混合物を濃NH4OH(20mL)に注入し、濾過した。固体を水で洗浄し、空気乾燥させて、表題化合物を生じさせた。HClメタノール溶液での処理によって、対応する塩酸塩を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.05(s,1H),8.64(s,1H),7.91(d,1H),7.58−7.74(m,4H),7.22−7.36(m,3H),7.14−7.18(m,2H),6.97(s,1H),4.94(m,1H),1.44(d,3H,J=6.8Hz);MS(ESI+)m/z375(M+H)。
(実施例211)
N−(3−アミノ−5−イソキノリニル)−N’−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]尿素
トルエン(10mL)中の2−フルオロ−4−(1−イソシアナトメチル)−1−(トリフルオロメチル)ベンゼン(2.59mol)を、N−(5−アミノ−3−イソキノリニル)アセトアミド(400mg、1.99mmol)およびDIEA(1.8mL)で処理した。この混合物を80℃で5時間加熱し、室温に冷却して、濾過した。固体を97:3 CH2Cl2:CH3OHと研和し、48%HBr水溶液中の懸濁液(8mL)として60℃で2時間攪拌した。室温に冷却後、この混合物を濃NH4OH(20mL)に注入した。固体を水で洗浄し、空気乾燥させて、表題化合物を生じさせた。HClメタノール溶液での処理によって、対応する塩酸塩を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.81(s,1H),8.68(s,1H),7.94(s,1H),7.76(t,1H,J=7.9Hz),7.35−7.49(m,3H),7.26(s,1H),7.09(s,1H),6.92(s,1H),6.84(t,1H,J=6.0Hz),6.62(s,1H),4.41(d,2H,J=6.1Hz)。
N−(3−アミノ−5−イソキノリニル)−N’−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]尿素
トルエン(10mL)中の2−フルオロ−4−(1−イソシアナトメチル)−1−(トリフルオロメチル)ベンゼン(2.59mol)を、N−(5−アミノ−3−イソキノリニル)アセトアミド(400mg、1.99mmol)およびDIEA(1.8mL)で処理した。この混合物を80℃で5時間加熱し、室温に冷却して、濾過した。固体を97:3 CH2Cl2:CH3OHと研和し、48%HBr水溶液中の懸濁液(8mL)として60℃で2時間攪拌した。室温に冷却後、この混合物を濃NH4OH(20mL)に注入した。固体を水で洗浄し、空気乾燥させて、表題化合物を生じさせた。HClメタノール溶液での処理によって、対応する塩酸塩を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.81(s,1H),8.68(s,1H),7.94(s,1H),7.76(t,1H,J=7.9Hz),7.35−7.49(m,3H),7.26(s,1H),7.09(s,1H),6.92(s,1H),6.84(t,1H,J=6.0Hz),6.62(s,1H),4.41(d,2H,J=6.1Hz)。
(実施例212)
N−[(2,4−ジクロロベンジル)オキシ]−N’−5−イソキノリニル尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりにO−(2,5−ジクロロベンジル)ヒドロキシルアミンを使用して調製した。MS(ESI)m/z:361.96(M+H);1H NMR(DMSO−d6)δ5.03(s,2H),7.52(dd,1H),7.69(m,4H),7.88(d,1H),7.93(d,1H),8.52(d,1H),9.00(s,1H),9.31(s,1H),9.77(s,1H)。
N−[(2,4−ジクロロベンジル)オキシ]−N’−5−イソキノリニル尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりにO−(2,5−ジクロロベンジル)ヒドロキシルアミンを使用して調製した。MS(ESI)m/z:361.96(M+H);1H NMR(DMSO−d6)δ5.03(s,2H),7.52(dd,1H),7.69(m,4H),7.88(d,1H),7.93(d,1H),8.52(d,1H),9.00(s,1H),9.31(s,1H),9.77(s,1H)。
(実施例213)
N−(5−ブロモ−2−フルオロベンジル)−N’−5−イソキノリニル尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに5−ブロモ−2−フルオロベンジルアミンを使用して調製した。MS(ESI)m/z:373.93(M+H);1H NMR(DMSO−d6)δ4.42(d,2H),7.22(t,1H),7.54(m,2H),7.60(dd,1H),7.86(t,1H),8.05(d,1H),8.56(t,2H),8.69(d,1H),9.45(s,1H),9.72(s,1H)。
N−(5−ブロモ−2−フルオロベンジル)−N’−5−イソキノリニル尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに5−ブロモ−2−フルオロベンジルアミンを使用して調製した。MS(ESI)m/z:373.93(M+H);1H NMR(DMSO−d6)δ4.42(d,2H),7.22(t,1H),7.54(m,2H),7.60(dd,1H),7.86(t,1H),8.05(d,1H),8.56(t,2H),8.69(d,1H),9.45(s,1H),9.72(s,1H)。
(実施例214)
N−(4−クロロ−2−フルオロベンジル)−N’−5−イソキノリニル尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに4−クロロ−2−フルオロベンジルアミンを使用して調製した。MS(ESI)m/z:329.99(M+H)+;1H NMR(DMSO−d6)δ4.41(d,2H),7.31(dd,1H),7.47(m,3H),7.85(t,1H),8.04(d,1H),8.56(d,2H),8.68(d,1H),9.42(s,1H),9.71(s,1H)。
N−(4−クロロ−2−フルオロベンジル)−N’−5−イソキノリニル尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに4−クロロ−2−フルオロベンジルアミンを使用して調製した。MS(ESI)m/z:329.99(M+H)+;1H NMR(DMSO−d6)δ4.41(d,2H),7.31(dd,1H),7.47(m,3H),7.85(t,1H),8.04(d,1H),8.56(d,2H),8.68(d,1H),9.42(s,1H),9.71(s,1H)。
(実施例215)
5−イソキノリニルカルバミン酸2−(4−クロロフェニル)エチル
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに2−(4−クロロフェニル)エタノールを使用して調製した。MS(ESI)m/z:327.04(M+H)+;1H NMR(DMSO−d6)δ2.99(t,2H),4.37(t,2H),7.36(q,4H),7.89(t,1H),8.12(d,1H),8.20(d,1H),8.30(d,1H),8.63(d,1H),9.72(s,1H),9.97(s,1H)。
5−イソキノリニルカルバミン酸2−(4−クロロフェニル)エチル
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに2−(4−クロロフェニル)エタノールを使用して調製した。MS(ESI)m/z:327.04(M+H)+;1H NMR(DMSO−d6)δ2.99(t,2H),4.37(t,2H),7.36(q,4H),7.89(t,1H),8.12(d,1H),8.20(d,1H),8.30(d,1H),8.63(d,1H),9.72(s,1H),9.97(s,1H)。
(実施例216)
5−イソキノリニルカルバミン酸2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エタノールを使用して調製した。MS(ESI)m/z:361.06(M+H)+;1H NMR(DMSO−d6)δ3.18(t,2H),4.42(t,2H),7.48(t,1H),7.63(m,2H),7.72(d,1H),7.90(t,1H),8.13(d,1H),8.20(d,1H),8.30(d,1H),8.63(d,1H),9.72(s,1H),10.01(s,1H)。
5−イソキノリニルカルバミン酸2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エタノールを使用して調製した。MS(ESI)m/z:361.06(M+H)+;1H NMR(DMSO−d6)δ3.18(t,2H),4.42(t,2H),7.48(t,1H),7.63(m,2H),7.72(d,1H),7.90(t,1H),8.13(d,1H),8.20(d,1H),8.30(d,1H),8.63(d,1H),9.72(s,1H),10.01(s,1H)。
(実施例217)
N−(4−t−ブチルベンジル)−N’−5−イソキノリニル尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに4(−t−ブチル)ベンジルアミンを使用して調製した。MS(ESI)m/z:333(M+H)+;1H NMR(DMSO−d6)δ1.27(s,9H),2.80(t,2H),2.95(t,2H),7.22(d,2H),7.33(d,2H),7.67(t,1H),7.80(d,1H),7.96(t,2H),8.48(d,1H),9.33(s,1H),9.99(s,1H)。
N−(4−t−ブチルベンジル)−N’−5−イソキノリニル尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに4(−t−ブチル)ベンジルアミンを使用して調製した。MS(ESI)m/z:333(M+H)+;1H NMR(DMSO−d6)δ1.27(s,9H),2.80(t,2H),2.95(t,2H),7.22(d,2H),7.33(d,2H),7.67(t,1H),7.80(d,1H),7.96(t,2H),8.48(d,1H),9.33(s,1H),9.99(s,1H)。
(実施例218)
N−[(4−t−ブチルシクロヘキシル)メチル]−N’−5−イソキノリニル尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに(4−t−ブチルシクロヘキシル)メチルアミンを使用して調製した。MS(ESI)m/z:340.18(M+H)+;1H NMR(DMSO−d6)δ0.82(d,9H),0.93(d,4H),1.09−1.50(m,2H),1.74(d,2H),1.82(d,2H),3.01&3.19(t&dd,2H),7.19&7.24(t&t,1H),7.87(t,1H),8.03(d,1H),8.63(dd,1H),8.67(d,1H),8.76(dd,1H),9.47(d,1H),9.74(s,1H)。
N−[(4−t−ブチルシクロヘキシル)メチル]−N’−5−イソキノリニル尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに(4−t−ブチルシクロヘキシル)メチルアミンを使用して調製した。MS(ESI)m/z:340.18(M+H)+;1H NMR(DMSO−d6)δ0.82(d,9H),0.93(d,4H),1.09−1.50(m,2H),1.74(d,2H),1.82(d,2H),3.01&3.19(t&dd,2H),7.19&7.24(t&t,1H),7.87(t,1H),8.03(d,1H),8.63(dd,1H),8.67(d,1H),8.76(dd,1H),9.47(d,1H),9.74(s,1H)。
(実施例219)
N−(3,4−ジフルオロベンジル)−N’−5−イソキノリニル尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに3,4−ジフルオロベンジルアミンを使用して調製した。MS(ESI)m/z:314.07(M+H)+;1H NMR(DMSO−d6)δ4.36(d,2H),7.12(t,1H),7.20(m,1H),7.40(t,2H),7.60(t,1H),7.75(d,1H),7.94(d,1H),8.26(dd,1H),8.54(d,1H),8.79(s,1H),9.27(s,1H)。
N−(3,4−ジフルオロベンジル)−N’−5−イソキノリニル尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに3,4−ジフルオロベンジルアミンを使用して調製した。MS(ESI)m/z:314.07(M+H)+;1H NMR(DMSO−d6)δ4.36(d,2H),7.12(t,1H),7.20(m,1H),7.40(t,2H),7.60(t,1H),7.75(d,1H),7.94(d,1H),8.26(dd,1H),8.54(d,1H),8.79(s,1H),9.27(s,1H)。
(実施例220)
N−5−イソキノリニル−N’−{[4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]メチル}尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに[4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]メチルアミンを使用して調製した。MS(ESI)m/z:352.07(M+H)+;1H NMR(CDCl3)61.05&1.27(q&q,1H),1.58(m,2H),1.66(m,2H),1.70(m,2H),1.94(m,2H),2.08(m,1H),3.21&3.34(d&d,2H),7.16(br,1H),7.84(s,2H),8.35(s,1H),8.82(d,1H),9.12(d,1H),9.36(s,1H),9.49(s,1H)。
N−5−イソキノリニル−N’−{[4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]メチル}尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに[4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]メチルアミンを使用して調製した。MS(ESI)m/z:352.07(M+H)+;1H NMR(CDCl3)61.05&1.27(q&q,1H),1.58(m,2H),1.66(m,2H),1.70(m,2H),1.94(m,2H),2.08(m,1H),3.21&3.34(d&d,2H),7.16(br,1H),7.84(s,2H),8.35(s,1H),8.82(d,1H),9.12(d,1H),9.36(s,1H),9.49(s,1H)。
(実施例221)
5−イソキノリニル酢酸エチル
トルエン(80mL)中の5−ブロモイソキノリン(7.19g、34.5mmol)を、トルエン(20mL)中のジクロロビス(トリ−o−トリルホスフィン)パラジウム(II)(5mol%、1.3639g、1.7mmol)およびトリブチルスタンナニル酢酸エチルエステルで処理した。この混合物を125℃で一晩加熱し、冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈して、水(2x50mL)で洗浄し、乾燥させて(MgSO4)、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20%の酢酸エチルから、ヘキサン中50%の酢酸エチル)によって精製して、表題化合物を生じさせた。MS(ESI+)m/z216(M+H)+,(ESI−)m/z214(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.17(t,J7.1,3H),4.09(q,J7.1,2H),4.17(s,2H),7.64(m,1H),7.72(d,J6.2,1H),7.81(d,J5.7,1H),8.07(d,J7.9,1H),8.54(d,J6.1,1H),9.33(s,1H);C13H13NO2・0.6H2Oについての分析計算値:C,69.07;H,6.33;N,6.2。実測値:C,59.4;H,6.09;N,5.89。
5−イソキノリニル酢酸エチル
トルエン(80mL)中の5−ブロモイソキノリン(7.19g、34.5mmol)を、トルエン(20mL)中のジクロロビス(トリ−o−トリルホスフィン)パラジウム(II)(5mol%、1.3639g、1.7mmol)およびトリブチルスタンナニル酢酸エチルエステルで処理した。この混合物を125℃で一晩加熱し、冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈して、水(2x50mL)で洗浄し、乾燥させて(MgSO4)、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20%の酢酸エチルから、ヘキサン中50%の酢酸エチル)によって精製して、表題化合物を生じさせた。MS(ESI+)m/z216(M+H)+,(ESI−)m/z214(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.17(t,J7.1,3H),4.09(q,J7.1,2H),4.17(s,2H),7.64(m,1H),7.72(d,J6.2,1H),7.81(d,J5.7,1H),8.07(d,J7.9,1H),8.54(d,J6.1,1H),9.33(s,1H);C13H13NO2・0.6H2Oについての分析計算値:C,69.07;H,6.33;N,6.2。実測値:C,59.4;H,6.09;N,5.89。
(実施例222)
2−(5−イソキノリニル)−N−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アセトアミド
(実施例222A)
5−イソキノリニル酢酸
5−イソキノリニル酢酸エチル(1.15g、5.34mmol)を濃H2SO4(12mL)に溶解し、100℃で2時間加熱した。この反応混合物を氷(20g)に注入し、50%NaOH/H2OでpHを6に調整した。この混合物を放置して数時間硬化させ、濾過し、フィルターケークを水ですすいで、表題化合物を生じさせた。MS(ESI+)m/z188(M+H)+;1H NMR(DMSO,300MHz)δ4.07(s,2H),7.67(m,2H),7.83(d,J5.7,1H),8.05(d,J8.1,1H),8.53(d,J6.1,1H),9.32(s,1H),12.50(s,1H);13C NMR(DMSO,75MHz)δ37.6(CH2CO),117.1(CH,C4),126.8,127.0(CH,C7&C8),128.4(C),131.1(C),132.0(CH,C6),134.4(C),143.0(CH,C3),152.7(CH,C1),172.3(CO);C11H9NO2についての分析計算値:C,70.58;H,4.85;N,7.48。実測値:C,70.42;H,4.93;N,7.34。
2−(5−イソキノリニル)−N−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アセトアミド
(実施例222A)
5−イソキノリニル酢酸
5−イソキノリニル酢酸エチル(1.15g、5.34mmol)を濃H2SO4(12mL)に溶解し、100℃で2時間加熱した。この反応混合物を氷(20g)に注入し、50%NaOH/H2OでpHを6に調整した。この混合物を放置して数時間硬化させ、濾過し、フィルターケークを水ですすいで、表題化合物を生じさせた。MS(ESI+)m/z188(M+H)+;1H NMR(DMSO,300MHz)δ4.07(s,2H),7.67(m,2H),7.83(d,J5.7,1H),8.05(d,J8.1,1H),8.53(d,J6.1,1H),9.32(s,1H),12.50(s,1H);13C NMR(DMSO,75MHz)δ37.6(CH2CO),117.1(CH,C4),126.8,127.0(CH,C7&C8),128.4(C),131.1(C),132.0(CH,C6),134.4(C),143.0(CH,C3),152.7(CH,C1),172.3(CO);C11H9NO2についての分析計算値:C,70.58;H,4.85;N,7.48。実測値:C,70.42;H,4.93;N,7.34。
(実施例222B)
2−(5−イソキノリニル)−N−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アセトアミド
ジクロロメタン(5mL)中のポリマー支持1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.845g)を、ジクロロメタン(1mL)中の5−イソキノリニル酢酸(0.075g、0.40mmol);1−ヒドロキシ−7−アザベンゾニトリル(0.049g);およびジクロロメタン(1mL)中のトリエチルアミン(0.080g)で処理した。5分間攪拌した後、この混合物を4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミン(0.40mmol)で処理した。16時間攪拌した後、この混合物をMP−Carbonate樹脂(0.310g)で処理し、5分間攪拌して、濾過した。濾液をジクロロメタン(40mL)で希釈し、水(4x20mL)、ブライン(1x20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を生じさせ、これを、塩酸塩を形成させ、この固体を高温酢酸エチルと研和することによって、精製した。MS(ESI+)m/z361(M+H)+;MS(ESI−)m/z359(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ3.99(s,2H),4.31(d,J5.7,2H),7.31(d,J8.8,2H),7.36(d,J6.4,2H),7.66(m,2H),7.93(d,J6.1,1H),8.03(d,J8.2,1H),8.51(d,J6.1,1H),8.74(t,J6.1,1H),9.31(s,1H);C19H15F3N2O2+1 HClについての分析計算値:C,57.51;H,4.06;N,7.06。実測値:C,57.42;H,3.98;N,6.72。
2−(5−イソキノリニル)−N−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アセトアミド
ジクロロメタン(5mL)中のポリマー支持1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.845g)を、ジクロロメタン(1mL)中の5−イソキノリニル酢酸(0.075g、0.40mmol);1−ヒドロキシ−7−アザベンゾニトリル(0.049g);およびジクロロメタン(1mL)中のトリエチルアミン(0.080g)で処理した。5分間攪拌した後、この混合物を4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミン(0.40mmol)で処理した。16時間攪拌した後、この混合物をMP−Carbonate樹脂(0.310g)で処理し、5分間攪拌して、濾過した。濾液をジクロロメタン(40mL)で希釈し、水(4x20mL)、ブライン(1x20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を生じさせ、これを、塩酸塩を形成させ、この固体を高温酢酸エチルと研和することによって、精製した。MS(ESI+)m/z361(M+H)+;MS(ESI−)m/z359(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ3.99(s,2H),4.31(d,J5.7,2H),7.31(d,J8.8,2H),7.36(d,J6.4,2H),7.66(m,2H),7.93(d,J6.1,1H),8.03(d,J8.2,1H),8.51(d,J6.1,1H),8.74(t,J6.1,1H),9.31(s,1H);C19H15F3N2O2+1 HClについての分析計算値:C,57.51;H,4.06;N,7.06。実測値:C,57.42;H,3.98;N,6.72。
(実施例223)
N−(4−t−ブチルベンジル)−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに(4−t−ブチル)ベンジルアミンを使用して調製した。MS(ESI+)m/z333(M+H);MS(ESI−)m/z331(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.26(s,9H),3.96(s,2H),4.24(d,J6.1,2H),7.17(d,J8.5,2H),7.32(d,J6.4,2H),7.66(m,2H),7.83(d,J6.1,1H),8.03(d,J8.1,1H),8.51(d,J6.1,1H),8.65(t,J5.8,1H),9.30(s,1H);C22H24N2O+1.15 HClについての分析計算値:C,70.58;H,6.77;N,7.48。実測値:C,70.56;H,6.80;N,7.39。
N−(4−t−ブチルベンジル)−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに(4−t−ブチル)ベンジルアミンを使用して調製した。MS(ESI+)m/z333(M+H);MS(ESI−)m/z331(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.26(s,9H),3.96(s,2H),4.24(d,J6.1,2H),7.17(d,J8.5,2H),7.32(d,J6.4,2H),7.66(m,2H),7.83(d,J6.1,1H),8.03(d,J8.1,1H),8.51(d,J6.1,1H),8.65(t,J5.8,1H),9.30(s,1H);C22H24N2O+1.15 HClについての分析計算値:C,70.58;H,6.77;N,7.48。実測値:C,70.56;H,6.80;N,7.39。
(実施例224)
N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用して調製した。MS(ESI+)m/z363(M+H)+;MS(ESI−)m/z361(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ4.21(s,2H),4.38(d,J6.1,2H),7.32(m,2H),7.73(t,J7.8,1H),7.98(t,J8.1,1H),8.13(d,J7.1,1H),8.44(d,J8.4,1H),8.72(d,J6.8,1H),9.07(t,J6.1,1H),9.88(s,1H);C19H14F4N2O+1.15 HClについての分析計算値:C,56.45;H,3.78;N,6.93。実測値:C,56.57;H,3.69;N,6.88。
N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用して調製した。MS(ESI+)m/z363(M+H)+;MS(ESI−)m/z361(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ4.21(s,2H),4.38(d,J6.1,2H),7.32(m,2H),7.73(t,J7.8,1H),7.98(t,J8.1,1H),8.13(d,J7.1,1H),8.44(d,J8.4,1H),8.72(d,J6.8,1H),9.07(t,J6.1,1H),9.88(s,1H);C19H14F4N2O+1.15 HClについての分析計算値:C,56.45;H,3.78;N,6.93。実測値:C,56.57;H,3.69;N,6.88。
(実施例225)
N−{1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミンを使用して調製した。MS(ESI+)m/z377(M+H)+;MS(ESI−)m/z375,411(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.41(d,J7.1,3H),4.17(s,2H),4.93(q,J7.4,1H),7.39(m,2H),7.72(t,J7.8,1H),7.96(t,J8.1,1H),8.10(d,J6.4,1H),8.42(d,J8.2,1H),8.55(d,J6.8,1H),8.71(d,J6.8,1H),9.07(d,J7.5,1H),9.86(s,1H);C20H16F4N2O+1.55 HClについての分析計算値:C,55.50;H,4.18;N,6.52。実測値:C,55.49;H,4.09;N,6.47。
N−{1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミンを使用して調製した。MS(ESI+)m/z377(M+H)+;MS(ESI−)m/z375,411(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.41(d,J7.1,3H),4.17(s,2H),4.93(q,J7.4,1H),7.39(m,2H),7.72(t,J7.8,1H),7.96(t,J8.1,1H),8.10(d,J6.4,1H),8.42(d,J8.2,1H),8.55(d,J6.8,1H),8.71(d,J6.8,1H),9.07(d,J7.5,1H),9.86(s,1H);C20H16F4N2O+1.55 HClについての分析計算値:C,55.50;H,4.18;N,6.52。実測値:C,55.49;H,4.09;N,6.47。
(実施例226)
N−{1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピルアミンを使用して調製した。MS(ESI+)m/z391(M+H)+;MS(ESI−)m/z389,425(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.06(t,J6.8,3H),3.44(q,J7.1,2H),4.20(s,2H),4.73(q,J7.5,1H),7.41(m,2H),7.72(t,J7.8,1H),7.97(t,J8.2,1H),8.12(d,J7.1,1H),8.44(d,J8.1,1H),8.59(d,J6.7,1H),8.72(d,J6.8,1H),9.10(d,J8.2,1H),9.88(s,1H);C21H18F4N2O+1.3 HClについての分析計算値:C,57.46;H,4.70;N,6.51。実測値:C,57.62;H,4.44;N,6.40。
N−{1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピルアミンを使用して調製した。MS(ESI+)m/z391(M+H)+;MS(ESI−)m/z389,425(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.06(t,J6.8,3H),3.44(q,J7.1,2H),4.20(s,2H),4.73(q,J7.5,1H),7.41(m,2H),7.72(t,J7.8,1H),7.97(t,J8.2,1H),8.12(d,J7.1,1H),8.44(d,J8.1,1H),8.59(d,J6.7,1H),8.72(d,J6.8,1H),9.10(d,J8.2,1H),9.88(s,1H);C21H18F4N2O+1.3 HClについての分析計算値:C,57.46;H,4.70;N,6.51。実測値:C,57.62;H,4.44;N,6.40。
(実施例227)
2−(3−メチル−5−イソキノリニル)−N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]アセトアミド
(実施例227A)
(3−メチル−5−イソキノリニル)酢酸エチル
表題化合物は、実施例221において説明した手順を用い、5−ブロモイソキノリンの代わりに5−ブロモ−3−メチルイソキノリンを使用して調製した。MS(ESI+)m/z230(M+H)+;MS(ESI−)m/z228(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.18(t,J=7.1,3H),2.63(s,3H),4.10(m,5H),7.54(t,J=7.1,1H),7.65(m,2H),8.01(d,J8.1,1H),9.22(s,1H)。
2−(3−メチル−5−イソキノリニル)−N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]アセトアミド
(実施例227A)
(3−メチル−5−イソキノリニル)酢酸エチル
表題化合物は、実施例221において説明した手順を用い、5−ブロモイソキノリンの代わりに5−ブロモ−3−メチルイソキノリンを使用して調製した。MS(ESI+)m/z230(M+H)+;MS(ESI−)m/z228(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.18(t,J=7.1,3H),2.63(s,3H),4.10(m,5H),7.54(t,J=7.1,1H),7.65(m,2H),8.01(d,J8.1,1H),9.22(s,1H)。
(実施例227B)
(3−メチル−5−イソキノリニル)酢酸
表題化合物は、実施例221Aにおいて説明した手順を用い、5−イソキノリニル酢酸エチルの代わりに(3−メチル−5−イソキノリニル)酢酸エチルを使用して調製した。MS(ESI+)m/z202(M+H)+;MS(ESI−)m/z200,156(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ2.62(s,3H),4.03(s,2H),7.58(t,J8.2,1H),7.64(m,2H),7.99(d,J8.1,1H),9.21(s,1H),12.46(s,1H);C12H11NO2についての分析計算値:C,71.63;H,5.51;N,6.96。実測値:C,71.00;H,5.42;N,6.79。
(3−メチル−5−イソキノリニル)酢酸
表題化合物は、実施例221Aにおいて説明した手順を用い、5−イソキノリニル酢酸エチルの代わりに(3−メチル−5−イソキノリニル)酢酸エチルを使用して調製した。MS(ESI+)m/z202(M+H)+;MS(ESI−)m/z200,156(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ2.62(s,3H),4.03(s,2H),7.58(t,J8.2,1H),7.64(m,2H),7.99(d,J8.1,1H),9.21(s,1H),12.46(s,1H);C12H11NO2についての分析計算値:C,71.63;H,5.51;N,6.96。実測値:C,71.00;H,5.42;N,6.79。
(実施例227C)
2−(3−メチル−5−イソキノリニル)−N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]アセトアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、5−イソキノリニル酢酸および4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに(3−メチル−5−イソキノリニル)酢酸および4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用して調製した。MS(ESI+)m/z359(M+H)+;MS(ESI−)m/z357(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ2.77(s,3H),4.12(s,2H),4.37(d,J6.1,2H),7.47(d,J7.8,2H),7.68(d,J8.1,2H),7.86(t,J7.4,1H),8.03(d,J6.4,1H),8.36(m,2H),9.03(t,J5.8,1H),9.77(s,1H);C20H17F3N2O+1.85 HClについての分析計算値:C,56.44;H,4.57。実測値:C,56.41;H,4.46。
2−(3−メチル−5−イソキノリニル)−N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]アセトアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、5−イソキノリニル酢酸および4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに(3−メチル−5−イソキノリニル)酢酸および4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用して調製した。MS(ESI+)m/z359(M+H)+;MS(ESI−)m/z357(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ2.77(s,3H),4.12(s,2H),4.37(d,J6.1,2H),7.47(d,J7.8,2H),7.68(d,J8.1,2H),7.86(t,J7.4,1H),8.03(d,J6.4,1H),8.36(m,2H),9.03(t,J5.8,1H),9.77(s,1H);C20H17F3N2O+1.85 HClについての分析計算値:C,56.44;H,4.57。実測値:C,56.41;H,4.46。
(実施例228)
N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(3−メチル−5−イソキノリニル)アセトアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、5−イソキノリニル酢酸および4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに(3−メチル−5−イソキノリニル)酢酸および3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用して調製した。MS(ESI+)m/z377(M+H)+;MS(ESI−)m/z375(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ2.77(s,3H),4.14(s,2H),4.38(d,J6.1,2H),7.33(m,2H),7.72(t,J7.8,1H),7.86(t,J7.5,1H),8.04(d,J6.8,1H),8.36(m,2H),9.07(t,J6.1,1H),9.77(s,1H);C20H16F4N2O+1.2HCl+0.3DMFについての分析計算値:C,56.62;H,4.20;N,7.48。実測値:C,56.79;H,4.40;N,7.29。
N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(3−メチル−5−イソキノリニル)アセトアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、5−イソキノリニル酢酸および4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに(3−メチル−5−イソキノリニル)酢酸および3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用して調製した。MS(ESI+)m/z377(M+H)+;MS(ESI−)m/z375(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ2.77(s,3H),4.14(s,2H),4.38(d,J6.1,2H),7.33(m,2H),7.72(t,J7.8,1H),7.86(t,J7.5,1H),8.04(d,J6.8,1H),8.36(m,2H),9.07(t,J6.1,1H),9.77(s,1H);C20H16F4N2O+1.2HCl+0.3DMFについての分析計算値:C,56.62;H,4.20;N,7.48。実測値:C,56.79;H,4.40;N,7.29。
(実施例229)
2−(5−イソキノリニル)−N−{2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}アセトアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチルアミンを使用して調製した。MS(ESI+)m/z359(M+H)+;MS(ESI−)m/z357,393(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ2.83(t,J7.1,2H),3.35(q,J6.8,2H),4.03(s,2H),7.50(m,4H),7.98(m,2H),8.47(m,3H),8.68(d,J6.8,1H),9.89(s,1H);C20H17F3N2O+1.55HClについての分析計算値:C,57.94;H,4.64;N,6.73。実測値:C,57.90;H,4.51;N,6.75。
2−(5−イソキノリニル)−N−{2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}アセトアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチルアミンを使用して調製した。MS(ESI+)m/z359(M+H)+;MS(ESI−)m/z357,393(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ2.83(t,J7.1,2H),3.35(q,J6.8,2H),4.03(s,2H),7.50(m,4H),7.98(m,2H),8.47(m,3H),8.68(d,J6.8,1H),9.89(s,1H);C20H17F3N2O+1.55HClについての分析計算値:C,57.94;H,4.64;N,6.73。実測値:C,57.90;H,4.51;N,6.75。
(実施例230)
N−(3,3−ジフェニルプロピル)−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに3,3−ジフェニルプロピルアミンを使用して調製した。MS(ESI+)m/z381(M+H)+;MS(ESI−)m/z379(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ2.17(q,J7.8,2H),2.96(q,J5.8,2H),3.99(s,2H),7.16(m,2H),7.25(m,9H),7.84(t,J7.5,1H),7.93(d,J6.5,1H),8.29(m,3H),8.63(d,J6.5,1H),9.64(s,1H);C26H24N2O+1HCl+0.45H2Oについての分析計算値:C,73.47;H,6.14;N,6.59。実測値:C,73.84;H,6.17;N,6.07。
N−(3,3−ジフェニルプロピル)−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに3,3−ジフェニルプロピルアミンを使用して調製した。MS(ESI+)m/z381(M+H)+;MS(ESI−)m/z379(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ2.17(q,J7.8,2H),2.96(q,J5.8,2H),3.99(s,2H),7.16(m,2H),7.25(m,9H),7.84(t,J7.5,1H),7.93(d,J6.5,1H),8.29(m,3H),8.63(d,J6.5,1H),9.64(s,1H);C26H24N2O+1HCl+0.45H2Oについての分析計算値:C,73.47;H,6.14;N,6.59。実測値:C,73.84;H,6.17;N,6.07。
(実施例231)
N−(3−ブトキシプロピル)−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに3−ブトキシプロピルアミンを使用して調製した。MS(ESI+)m/z301(M+H)+;MS(ESI−)m/z299(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ0.85(t,J7.5,3H),1.28(m,2H),1.43(m,2H),1.63(m,2H),3.11(m,2H),3.32(m,4H),3.97(s,2H),7.81(t,J7.2,1H),7.89(d,J6.8,1H),8.22(m,3H),8.63(d,J5.9,1H),9.59(s,1H)。
N−(3−ブトキシプロピル)−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに3−ブトキシプロピルアミンを使用して調製した。MS(ESI+)m/z301(M+H)+;MS(ESI−)m/z299(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ0.85(t,J7.5,3H),1.28(m,2H),1.43(m,2H),1.63(m,2H),3.11(m,2H),3.32(m,4H),3.97(s,2H),7.81(t,J7.2,1H),7.89(d,J6.8,1H),8.22(m,3H),8.63(d,J5.9,1H),9.59(s,1H)。
(実施例232)
2−(5−イソキノリニル)−N−(3−フェニルプロピル)アセトアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに3−フェニルプロピルアミンを使用して調製した。MS(ESI+)m/z305(M+H)+;MS(ESI−)m/z303(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.70(p,J7.1,2H),2.55(t,J7.1,2H),3.07(q,J6.8,2H),4.05(s,2H),7.21(m,5H),7.92(t,J7.5,1H),8.04(d,J6.4,1H),8.38(m,2H),8.48(d,J6.5,1H),8.69(d,J6.5,1H),9.79(s,1H);C20H20N2O+1.5 HClについての分析計算値:C,66.97;H,6.18;N,8.06。実測値:C,66.90;H,6.04;N,7.80。
2−(5−イソキノリニル)−N−(3−フェニルプロピル)アセトアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに3−フェニルプロピルアミンを使用して調製した。MS(ESI+)m/z305(M+H)+;MS(ESI−)m/z303(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.70(p,J7.1,2H),2.55(t,J7.1,2H),3.07(q,J6.8,2H),4.05(s,2H),7.21(m,5H),7.92(t,J7.5,1H),8.04(d,J6.4,1H),8.38(m,2H),8.48(d,J6.5,1H),8.69(d,J6.5,1H),9.79(s,1H);C20H20N2O+1.5 HClについての分析計算値:C,66.97;H,6.18;N,8.06。実測値:C,66.90;H,6.04;N,7.80。
(実施例233)
2−(5−イソキノリニル)−N−[2−(2−チエニル)エチル]アセトアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに2−(2−チエニル)エチルアミンを使用して調製した。MS(ESI+)m/z297(M+H)+;MS(ESI−)m/z295(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ2.93(t,J6.8,2H),3.32(q,J6.9,2H),3.96(s,2H),6.83(d,J2.5,1H),6.93(q,J3.4,1H),7.31(t,J3.7,1H),7.77(t,J8.1,1H),7.82(d,J7.2,1H),8.14(d,J6.2,1H),8.18(d,J8.1,1H),8.35(t,J6.1,1H),8.59(d,J6.2,1H),9.53(s,1H)。
2−(5−イソキノリニル)−N−[2−(2−チエニル)エチル]アセトアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに2−(2−チエニル)エチルアミンを使用して調製した。MS(ESI+)m/z297(M+H)+;MS(ESI−)m/z295(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ2.93(t,J6.8,2H),3.32(q,J6.9,2H),3.96(s,2H),6.83(d,J2.5,1H),6.93(q,J3.4,1H),7.31(t,J3.7,1H),7.77(t,J8.1,1H),7.82(d,J7.2,1H),8.14(d,J6.2,1H),8.18(d,J8.1,1H),8.35(t,J6.1,1H),8.59(d,J6.2,1H),9.53(s,1H)。
(実施例234)
N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピルアミンを使用して調製した。MS(ESI+)m/z295(M+H)+;MS(ESI−)m/z293(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.96(m,2H),3.07(q,J6.9,2H),3.97(s,2H),4.19(t,J6.8,2H),7.73(m,4H),8.09(d,J5.9,1H),8.14(d,J8.1,1H),8.32(t,J5.3,1H),8.58(d,J5.9,1H),9.07(s,1H),9.46(s,1H)。
N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピルアミンを使用して調製した。MS(ESI+)m/z295(M+H)+;MS(ESI−)m/z293(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.96(m,2H),3.07(q,J6.9,2H),3.97(s,2H),4.19(t,J6.8,2H),7.73(m,4H),8.09(d,J5.9,1H),8.14(d,J8.1,1H),8.32(t,J5.3,1H),8.58(d,J5.9,1H),9.07(s,1H),9.46(s,1H)。
(実施例235)
2−(5−イソキノリニル)−N−[3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロピル]アセトアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに1−(3−アミノプロピル)−2−ピロリジノンを使用して調製した。MS(ESI+)m/z312(M+H)+;MS(ESI−)m/z310(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.59(p,J7.5,15.3,2H),1.89(p,J7.2,14.0,2H),2.19(t,J8.2,2H),3.04(q,J5.9,2H),3.15(t,J7.1,2H),3.28(t,J7.2,2H),3.99(s,2H),7.81(t,J7.2,1H),7.99(d,J6.9,1H),8.23(m,3H),8.63(d,J6.3,1H),9.60(s,1H)。
2−(5−イソキノリニル)−N−[3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロピル]アセトアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに1−(3−アミノプロピル)−2−ピロリジノンを使用して調製した。MS(ESI+)m/z312(M+H)+;MS(ESI−)m/z310(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.59(p,J7.5,15.3,2H),1.89(p,J7.2,14.0,2H),2.19(t,J8.2,2H),3.04(q,J5.9,2H),3.15(t,J7.1,2H),3.28(t,J7.2,2H),3.99(s,2H),7.81(t,J7.2,1H),7.99(d,J6.9,1H),8.23(m,3H),8.63(d,J6.3,1H),9.60(s,1H)。
(実施例236)
N−(2,2−ジフェニルエチル)−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに2,2−ジフェニルエチルアミンを使用して調製した。MS(ESI+)m/z367(M+H)+;MS(ESI−)m/z365(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ3.73(q,J6.0,2H),3.83(s,2H),4.18(t,J8.1,1H),7.18(m,2H),7.25(m,9H),7.60(m,2H),7.81(d,J6.5,1H),8.06(d,J8.1,1H),8.25(t,J4.7,1H),8.43(d,J5.6,1H),9.37(s,1H)。
N−(2,2−ジフェニルエチル)−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに2,2−ジフェニルエチルアミンを使用して調製した。MS(ESI+)m/z367(M+H)+;MS(ESI−)m/z365(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ3.73(q,J6.0,2H),3.83(s,2H),4.18(t,J8.1,1H),7.18(m,2H),7.25(m,9H),7.60(m,2H),7.81(d,J6.5,1H),8.06(d,J8.1,1H),8.25(t,J4.7,1H),8.43(d,J5.6,1H),9.37(s,1H)。
(実施例237)
N−ベンジル−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに2,2−ジフェニルエチルアミンを使用して調製した。MS(ESI+)m/z277(M+H)+;MS(ESI−)m/z275(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ4.05(s,2H),4.29(d,J5.9,2H),7.23(t,J5.3,3H),7.30(t,J3.4,2H),7.78(t,J7.8,1H),7.88(d,J6.9,1H),8.20(t,J7.8,2H),8.60(d,J6.3,1H),8.72(t,J5.3,1H),9.54(s,1H)。
N−ベンジル−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに2,2−ジフェニルエチルアミンを使用して調製した。MS(ESI+)m/z277(M+H)+;MS(ESI−)m/z275(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ4.05(s,2H),4.29(d,J5.9,2H),7.23(t,J5.3,3H),7.30(t,J3.4,2H),7.78(t,J7.8,1H),7.88(d,J6.9,1H),8.20(t,J7.8,2H),8.60(d,J6.3,1H),8.72(t,J5.3,1H),9.54(s,1H)。
(実施例238)
2−(5−イソキノリニル)−N−{4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}アセトアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジルアミンを使用して調製した。MS(ESI+)m/z377(M+H)+;MS(ESI−)m/z375(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ4.06(s,2H),4.35(d,J5.9,2H),7.40(d,J8.1,2H),7.66(d,J8.2,2H),7.75(t,J7.5,1H),7.85(d,J6.6,1H),8.16(m,2H),8.59(d,J5.9,1H),8.79(t,J5.9,1H),9.50(s,1H)。
2−(5−イソキノリニル)−N−{4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}アセトアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジルアミンを使用して調製した。MS(ESI+)m/z377(M+H)+;MS(ESI−)m/z375(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ4.06(s,2H),4.35(d,J5.9,2H),7.40(d,J8.1,2H),7.66(d,J8.2,2H),7.75(t,J7.5,1H),7.85(d,J6.6,1H),8.16(m,2H),8.59(d,J5.9,1H),8.79(t,J5.9,1H),9.50(s,1H)。
(実施例239)
2−(5−イソキノリニル)−N−(2−フェニルエチル)アセトアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに2−フェニルエチルアミンを使用して調製した。MS(ESI+)m/z291(M+H)+;MS(ESI−)m/z289(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ2.71(t,J7.1,2H),3.31(q,J7.1,2H),3.94(s,2H),7.17(m,3H),7.25(t,J7.5,2H),7.77(t,J7.5,1H),7.82(d,J6.6,1H),8.15(d,J6.2,1H),8.19(d,J7.8,1H),8.27(t,J5.3,1H),8.59(d,J5.0,1H),9.55(s,1H)。
2−(5−イソキノリニル)−N−(2−フェニルエチル)アセトアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに2−フェニルエチルアミンを使用して調製した。MS(ESI+)m/z291(M+H)+;MS(ESI−)m/z289(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ2.71(t,J7.1,2H),3.31(q,J7.1,2H),3.94(s,2H),7.17(m,3H),7.25(t,J7.5,2H),7.77(t,J7.5,1H),7.82(d,J6.6,1H),8.15(d,J6.2,1H),8.19(d,J7.8,1H),8.27(t,J5.3,1H),8.59(d,J5.0,1H),9.55(s,1H)。
(実施例240)
2−(5−イソキノリニル)−N−[2−(3−ピリジニル)エチル]アセトアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに2−(2−ピリジニル)エチルアミンを使用して調製した。MS(ESI+)m/z292(M+H)+;MS(ESI−)m/z290(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ2.84(t,J6.9,2H),3.39(q,J6.5,2H),3.92(s,2H),7.58(t,J5.3,1H),7.75(m,2H),7.97(d,J7.8,1H),8.05(d,J5.9,1H),8.16(d,J7.8,1H),8.29(t,J5.6,1H),8.57(m,3H),9.51(s,1H)。
2−(5−イソキノリニル)−N−[2−(3−ピリジニル)エチル]アセトアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに2−(2−ピリジニル)エチルアミンを使用して調製した。MS(ESI+)m/z292(M+H)+;MS(ESI−)m/z290(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ2.84(t,J6.9,2H),3.39(q,J6.5,2H),3.92(s,2H),7.58(t,J5.3,1H),7.75(m,2H),7.97(d,J7.8,1H),8.05(d,J5.9,1H),8.16(d,J7.8,1H),8.29(t,J5.6,1H),8.57(m,3H),9.51(s,1H)。
(実施例241)
N−{1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−N’−5−イソキノリニル尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミンを使用して調製した。MS(ESI+)m/z378(M+H)+;MS(ESI−)m/z376(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.46(d,J7.1,3H),4.97(p,J7.1,1H),7.51(m,2H),7.77(t,J7.8,1H),7.86(t,J8.2,1H),7.99(d,J7.1,1H),8.06(d,J8.1,1H),8.58(d,J6.8,1H),8.71(d,J6.8,1H),8.78(d,J6.8,1H),9.62(s,1H),9.76(s,1H);C19H15F4N3O+1HClについての分析計算値:C,54.93;H,3.99;N,10.09。実測値:C,55.15;H,3.90;N,10.15。
N−{1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−N’−5−イソキノリニル尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミンを使用して調製した。MS(ESI+)m/z378(M+H)+;MS(ESI−)m/z376(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.46(d,J7.1,3H),4.97(p,J7.1,1H),7.51(m,2H),7.77(t,J7.8,1H),7.86(t,J8.2,1H),7.99(d,J7.1,1H),8.06(d,J8.1,1H),8.58(d,J6.8,1H),8.71(d,J6.8,1H),8.78(d,J6.8,1H),9.62(s,1H),9.76(s,1H);C19H15F4N3O+1HClについての分析計算値:C,54.93;H,3.99;N,10.09。実測値:C,55.15;H,3.90;N,10.15。
(実施例242)
N−{1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−N’−5−イソキノリニル尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピルアミンを使用して調製した。MS(ESI+)m/z392(M+H)+;MS(ESI−)m/z390(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ0.94(t,J7.4,3H),1.78(m,2H),4.80(q,J7.5,1H),7.59(m,2H),7.77(t,J8.1,1H),7.84(t,J8.2,1H),7.96(d,J8.2,1H),8.04(d,J8.1,1H),8.56(d,J7.1,1H),8.73(m,2H),9.59(s,1H),9.73(s,1H);C20H17F4N3O+1HClについての分析計算値:C,56.10;H,4.26;N,9.81。実測値:C,56.15;H,4.24;N,9.82。
N−{1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−N’−5−イソキノリニル尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピルアミンを使用して調製した。MS(ESI+)m/z392(M+H)+;MS(ESI−)m/z390(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ0.94(t,J7.4,3H),1.78(m,2H),4.80(q,J7.5,1H),7.59(m,2H),7.77(t,J8.1,1H),7.84(t,J8.2,1H),7.96(d,J8.2,1H),8.04(d,J8.1,1H),8.56(d,J7.1,1H),8.73(m,2H),9.59(s,1H),9.73(s,1H);C20H17F4N3O+1HClについての分析計算値:C,56.10;H,4.26;N,9.81。実測値:C,56.15;H,4.24;N,9.82。
(実施例243)
N−[3−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
(実施例243A)
3−ブロモ−4−トリフルオロメチル安息香酸
0℃で、48%HBr(20mL)およびH2O(67mL)中の、Astrid Giencke and Helmut Lackner,Liebigs Ann.Chem.,569−579:6(1990)に従って調製した3−アミノ−4−トリフルオロメチル安息香酸(8.20g、40.0mmol)を、15分かけてNaNO2(2.99g)を少しずつ用いて処理した。30分攪拌した後、この混合物を尿素(0.250g)で処理し、この後、この混合物を、48%HBr(20mL)およびH2O(100mL)中のCuBr(10.0g)の溶液に一滴ずつ添加した。この反応混合物を75℃で加熱し、2時間攪拌し、室温に冷却して、一晩攪拌した。この混合物を、pH>10まで、20%NaOHで処理した。得られた青色の銅塩をCeliteによる濾過によって除去した。この混合物をHClでpH1に酸性化し、CH2Cl2(3x200mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を生じさせた。
N−[3−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
(実施例243A)
3−ブロモ−4−トリフルオロメチル安息香酸
0℃で、48%HBr(20mL)およびH2O(67mL)中の、Astrid Giencke and Helmut Lackner,Liebigs Ann.Chem.,569−579:6(1990)に従って調製した3−アミノ−4−トリフルオロメチル安息香酸(8.20g、40.0mmol)を、15分かけてNaNO2(2.99g)を少しずつ用いて処理した。30分攪拌した後、この混合物を尿素(0.250g)で処理し、この後、この混合物を、48%HBr(20mL)およびH2O(100mL)中のCuBr(10.0g)の溶液に一滴ずつ添加した。この反応混合物を75℃で加熱し、2時間攪拌し、室温に冷却して、一晩攪拌した。この混合物を、pH>10まで、20%NaOHで処理した。得られた青色の銅塩をCeliteによる濾過によって除去した。この混合物をHClでpH1に酸性化し、CH2Cl2(3x200mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を生じさせた。
(実施例243B)
3−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
塩化チオニル(20mL)中の実施例243Aからの生成物(4.00g、14.9mmol)を80℃で2時間加熱した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をMeOH(30mL)に溶解して、−60℃に冷却した。この混合物を水酸化アンモニウム(10mL)で処理し、3時間にわたって放置して室温にした。溶媒を除去して、粗製3−ブロモ−4−トリフルオロメチルベンズアミドを得た。融点148から150℃。
3−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
塩化チオニル(20mL)中の実施例243Aからの生成物(4.00g、14.9mmol)を80℃で2時間加熱した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をMeOH(30mL)に溶解して、−60℃に冷却した。この混合物を水酸化アンモニウム(10mL)で処理し、3時間にわたって放置して室温にした。溶媒を除去して、粗製3−ブロモ−4−トリフルオロメチルベンズアミドを得た。融点148から150℃。
(実施例243C)
3−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン
LiA1H4(0.906g、23.9mmol)を60mLの乾燥THFに懸濁させ、0℃に冷却した。この混合物を、攪拌しながらTHF(10mL)中の実施例243Bからの生成物(3.2g、11.9mmol)を一滴ずつ添加することにより処理した。20分後、この混合物を12時間室温に温め、酢酸エチル(2mL)、NaOH(50%、5mL)およびジエチルエーテル(100mL)で順次処理した。有機相をデカントし、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を生じさせた。
3−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン
LiA1H4(0.906g、23.9mmol)を60mLの乾燥THFに懸濁させ、0℃に冷却した。この混合物を、攪拌しながらTHF(10mL)中の実施例243Bからの生成物(3.2g、11.9mmol)を一滴ずつ添加することにより処理した。20分後、この混合物を12時間室温に温め、酢酸エチル(2mL)、NaOH(50%、5mL)およびジエチルエーテル(100mL)で順次処理した。有機相をデカントし、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を生じさせた。
(実施例243D)
N−[3−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに3−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用して調製した。MS(ESI+)m/z425,423(M+H)+;MS(ESI−)m/z423,421(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ4.09(s,2H),4.36(d,J6.1,2H),7.43(d,J7.2,2H),7.67(s,1H),7.79(m,2H),7.90(d,J7.9,1H),8.22(m,2H),8.61(d,J6.4,1H),8.86(t,J6.8,1H),9.56(s,1H);C19H14BrF3N2O+0.9TFAについての分析計算値:C,47.51;H,2.86;N,5.33。実測値:C,47.53;H,2.92;N,5.22。
N−[3−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに3−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用して調製した。MS(ESI+)m/z425,423(M+H)+;MS(ESI−)m/z423,421(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ4.09(s,2H),4.36(d,J6.1,2H),7.43(d,J7.2,2H),7.67(s,1H),7.79(m,2H),7.90(d,J7.9,1H),8.22(m,2H),8.61(d,J6.4,1H),8.86(t,J6.8,1H),9.56(s,1H);C19H14BrF3N2O+0.9TFAについての分析計算値:C,47.51;H,2.86;N,5.33。実測値:C,47.53;H,2.92;N,5.22。
(実施例244)
N−(4−ブロモ−3−メチルベンジル)−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
(実施例244A)
4−ブロモ−3−メチルベンジルアミン
ジエチルエーテル(30mL)中のLiA1H4(0.68g)を4−ブロモ−3−メチルベンゾニトリル(15mmol)で処理し、2時間還流させた。この混合物を0℃に冷却し、水(0.7mL)、20%NaoH(0.5mL)、および水(2.5mL)で順次処理した。この混合物をセライトパッドによって濾過し、フィルターケークをジエチルエーテルで数回洗浄した。濾液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を生じさせた。MS(ESI+)m/z194(M+H)+;MS(ESI−)m/z192(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ3.97(s,2H),7.30(m,1H),7.46m,2H)。
N−(4−ブロモ−3−メチルベンジル)−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
(実施例244A)
4−ブロモ−3−メチルベンジルアミン
ジエチルエーテル(30mL)中のLiA1H4(0.68g)を4−ブロモ−3−メチルベンゾニトリル(15mmol)で処理し、2時間還流させた。この混合物を0℃に冷却し、水(0.7mL)、20%NaoH(0.5mL)、および水(2.5mL)で順次処理した。この混合物をセライトパッドによって濾過し、フィルターケークをジエチルエーテルで数回洗浄した。濾液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を生じさせた。MS(ESI+)m/z194(M+H)+;MS(ESI−)m/z192(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ3.97(s,2H),7.30(m,1H),7.46m,2H)。
(実施例244B)
N−(4−ブロモ−3−メチルベンジル)−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに4−ブロモ−3−メチルベンジルアミンを使用して調製した。MS(ESI+)m/z371,369(M+H)+;MS(ESI−)m/z369,367(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ2.28(s,3H),4.13(s,2H),4.22(d,J6.1,2H),7.00(d,J8.1,1H),7.10(s,1H),7.50(d,J8.1,1H),7.92(m,1H),8.05(d,J7.1,1H),8.38(d,J8.1,1H),8.48(d,J6.8,1H),8.70(d,J6.8,1H),8.86(t,J6.8,1H),9.80(s,1H);C19H17BrN2O+1.1HClについての分析計算値:C,55.75;H,4.46;N,6.84。実測値:C,55.76;H,4.23;N,6.93。
N−(4−ブロモ−3−メチルベンジル)−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに4−ブロモ−3−メチルベンジルアミンを使用して調製した。MS(ESI+)m/z371,369(M+H)+;MS(ESI−)m/z369,367(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ2.28(s,3H),4.13(s,2H),4.22(d,J6.1,2H),7.00(d,J8.1,1H),7.10(s,1H),7.50(d,J8.1,1H),7.92(m,1H),8.05(d,J7.1,1H),8.38(d,J8.1,1H),8.48(d,J6.8,1H),8.70(d,J6.8,1H),8.86(t,J6.8,1H),9.80(s,1H);C19H17BrN2O+1.1HClについての分析計算値:C,55.75;H,4.46;N,6.84。実測値:C,55.76;H,4.23;N,6.93。
(実施例245)
N−[2,4−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに2,4−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用して調製した。MS(ESI+)m/z413(M+H)+;MS(ESI−)m/z411(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)回転異性体δ4.22(s,2H),4.53(d,J6.1,2H),5.97(d,J6.4,1H),7.57−8.48(m,6H),8.72(d,J6.4,1H),8.84(m,1H),9.12(t,J6.8,1H),9.73(s,1H),9.82(s,1H);C20H14F6N2O 1.2HClについての分析計算値:C,52.67;H,3.36;N,6.14。実測値:C,52.67;H,3.21;N,6.09。
N−[2,4−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに2,4−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用して調製した。MS(ESI+)m/z413(M+H)+;MS(ESI−)m/z411(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)回転異性体δ4.22(s,2H),4.53(d,J6.1,2H),5.97(d,J6.4,1H),7.57−8.48(m,6H),8.72(d,J6.4,1H),8.84(m,1H),9.12(t,J6.8,1H),9.73(s,1H),9.82(s,1H);C20H14F6N2O 1.2HClについての分析計算値:C,52.67;H,3.36;N,6.14。実測値:C,52.67;H,3.21;N,6.09。
(実施例246)
N−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
(実施例246A)
2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン
表題化合物は、実施例244Aにおいて説明した手順を用い、4−ブロモ−3−メチルベンゾニトリルの代わりに2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルを使用して調製した。MS(ESI+)m/z209(M+H)+;1H NMR(DMSO,300MHz)δ3.97(s,2H),7.50−7.70(m,3H)。
N−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
(実施例246A)
2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン
表題化合物は、実施例244Aにおいて説明した手順を用い、4−ブロモ−3−メチルベンゾニトリルの代わりに2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルを使用して調製した。MS(ESI+)m/z209(M+H)+;1H NMR(DMSO,300MHz)δ3.97(s,2H),7.50−7.70(m,3H)。
(実施例246B)
N−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用して調製した。MS(ESI+)m/z379(M+H)+;MS(ESI−)m/z377(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ4.19(s,2H),4.41(d,J6.1,2H),7.56(d,J8.1,1H),7.70(d,J8.1,1H),7.83(s,1H),7.92(m,1H),8.06(d,J7.1,1H),8.37(d,J8.1,1H),8.45(d,J6.8,1H),8.70(d,J6.8,1H),8.97(t,J6.8,1H),9.77(s,1H);C19H14ClF3N2O+1HClについての分析計算値:C,54.96;H,3.64;N,6.75。実測値:C,54.75;H,3.47;N,6.90。
N−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用して調製した。MS(ESI+)m/z379(M+H)+;MS(ESI−)m/z377(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ4.19(s,2H),4.41(d,J6.1,2H),7.56(d,J8.1,1H),7.70(d,J8.1,1H),7.83(s,1H),7.92(m,1H),8.06(d,J7.1,1H),8.37(d,J8.1,1H),8.45(d,J6.8,1H),8.70(d,J6.8,1H),8.97(t,J6.8,1H),9.77(s,1H);C19H14ClF3N2O+1HClについての分析計算値:C,54.96;H,3.64;N,6.75。実測値:C,54.75;H,3.47;N,6.90。
(実施例247)
N−[2,3−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
(実施例247A)
2,3−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン
表題化合物は、実施例244Aにおいて説明した手順を用い、4−ブロモ−3−メチルベンゾニトリルの代わりに2,3−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルを使用して調製した。
N−[2,3−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
(実施例247A)
2,3−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン
表題化合物は、実施例244Aにおいて説明した手順を用い、4−ブロモ−3−メチルベンゾニトリルの代わりに2,3−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルを使用して調製した。
(実施例247B)
N−[2,3−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに2,3−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用して調製した。MS(ESI+)m/z381(M+H)+;MS(ESI−)m/z379(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)回転異性体δ4.16(s,2H),4.42(d,J6.1,2H),7.35(m,1H),7.59(m,1H),7.93(m,1H),8.07(m,1H),8.39(d,J7.1,1H),8.46(m,1H),8.70(d,J6.8,1H),9.05(t,J6.8,1H),9.81(s,1H);C19H14ClF3N2O+1HClについての分析計算値:C,54.96;H,3.64;N,6.75。実測値:C,54.75;H,3.47;N,6.90。
N−[2,3−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに2,3−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用して調製した。MS(ESI+)m/z381(M+H)+;MS(ESI−)m/z379(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)回転異性体δ4.16(s,2H),4.42(d,J6.1,2H),7.35(m,1H),7.59(m,1H),7.93(m,1H),8.07(m,1H),8.39(d,J7.1,1H),8.46(m,1H),8.70(d,J6.8,1H),9.05(t,J6.8,1H),9.81(s,1H);C19H14ClF3N2O+1HClについての分析計算値:C,54.96;H,3.64;N,6.75。実測値:C,54.75;H,3.47;N,6.90。
(実施例248)
2−(5−イソキノリニル)プロパン酸エチル
窒素下、−78℃でTHF(160mL)中のリチウムイソプロピルアミド(12.75mL、2M、25.5mmol)を、THF(5mL)中の5−イソキノリニル酢酸エチル(5.00g、23.2mmol)で処理した。−78℃で30分間攪拌した後、この混合物をHMPA(5.2mL)およびヨウ化メチル(1.62mL、25.5mmol)で処理した。−78℃で30分間攪拌した後、この混合物を1時間かけて0℃に温め、NH4Cl飽和溶液の添加により反応を停止させた。この混合物を減圧下で〜10mLの体積に濃縮し、酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(100mLx5)で洗浄して、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を生じさせた。MS(ESI+)m/z230(M+H)+;MS(ESI−)m/z228(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.53(d,J7.1,3H),4.35(d,J6.1,2H),4.47(q,J7.1,1H),7.18(m,2H),7.70(m,3H),8.05(m,2H),8.53(d,J6.1,1H),8.68(t,J6.8,1H),9.32(s,1H);C20H16F4N2O+1.25HClについての分析計算値:C,56.93;H,4.12;N,6.64。実測値:C,56.72;H,445;N,7.03。
2−(5−イソキノリニル)プロパン酸エチル
窒素下、−78℃でTHF(160mL)中のリチウムイソプロピルアミド(12.75mL、2M、25.5mmol)を、THF(5mL)中の5−イソキノリニル酢酸エチル(5.00g、23.2mmol)で処理した。−78℃で30分間攪拌した後、この混合物をHMPA(5.2mL)およびヨウ化メチル(1.62mL、25.5mmol)で処理した。−78℃で30分間攪拌した後、この混合物を1時間かけて0℃に温め、NH4Cl飽和溶液の添加により反応を停止させた。この混合物を減圧下で〜10mLの体積に濃縮し、酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(100mLx5)で洗浄して、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を生じさせた。MS(ESI+)m/z230(M+H)+;MS(ESI−)m/z228(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.53(d,J7.1,3H),4.35(d,J6.1,2H),4.47(q,J7.1,1H),7.18(m,2H),7.70(m,3H),8.05(m,2H),8.53(d,J6.1,1H),8.68(t,J6.8,1H),9.32(s,1H);C20H16F4N2O+1.25HClについての分析計算値:C,56.93;H,4.12;N,6.64。実測値:C,56.72;H,445;N,7.03。
(実施例249)
N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド
(実施例249A)
2−(5−イソキノリニル)プロパン酸エチル(1.00g、4.36mmol)をNaOH(25%、20mL)中で1時間、85℃で加熱した。この混合物を放置して室温に冷却し、HClで約pH1に酸性化し、濃縮乾固した。この固体をCHCl3:イソプロピルアルコール(3:1、50mLx4)で抽出した。抽出物を併せ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を生じさせた。MS(ESI+)m/z202(M+H)+;MS(ESI−)m/z200(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.42(d,J7.1,3H),4.01(q,J7.1,1H),7.58(t,J8.1,1H),7.63(d,J7.5,1H),7.86(d,J8.1,1H),8.19(d,J6.8,1H),8.43(d,J6.8,1H),9.22(s,1H);C12H10NO2Na+0.9H2Oについての分析計算値:C,60.20;H,4.97;N,5.85。実測値:C,60.45;H,5.26;N,5.46。
N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド
(実施例249A)
2−(5−イソキノリニル)プロパン酸エチル(1.00g、4.36mmol)をNaOH(25%、20mL)中で1時間、85℃で加熱した。この混合物を放置して室温に冷却し、HClで約pH1に酸性化し、濃縮乾固した。この固体をCHCl3:イソプロピルアルコール(3:1、50mLx4)で抽出した。抽出物を併せ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を生じさせた。MS(ESI+)m/z202(M+H)+;MS(ESI−)m/z200(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.42(d,J7.1,3H),4.01(q,J7.1,1H),7.58(t,J8.1,1H),7.63(d,J7.5,1H),7.86(d,J8.1,1H),8.19(d,J6.8,1H),8.43(d,J6.8,1H),9.22(s,1H);C12H10NO2Na+0.9H2Oについての分析計算値:C,60.20;H,4.97;N,5.85。実測値:C,60.45;H,5.26;N,5.46。
(実施例249B)
N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンおよび5−イソキノリニル酢酸の代わりに3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンおよび2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用して調製した。MS(ESI+)m/z377(M+H)+;MS(ESI−)m/z375(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.53(d,J7.1,3H),4.35(d,J6.1,2H),4.47(q,J7.1,1H),7.18(m,2H),7.70(m,3H),8.05(m,2H),8.53(d,J6.1,1H),8.68(t,J6.8,1H),9.32(s,1H);C20H16F4N2O+1.25HClについての分析計算値:C,56.93;H,4.12;N,6.64。実測値:C,56.72;H,4.45;N,7.03。
N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンおよび5−イソキノリニル酢酸の代わりに3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンおよび2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用して調製した。MS(ESI+)m/z377(M+H)+;MS(ESI−)m/z375(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.53(d,J7.1,3H),4.35(d,J6.1,2H),4.47(q,J7.1,1H),7.18(m,2H),7.70(m,3H),8.05(m,2H),8.53(d,J6.1,1H),8.68(t,J6.8,1H),9.32(s,1H);C20H16F4N2O+1.25HClについての分析計算値:C,56.93;H,4.12;N,6.64。実測値:C,56.72;H,4.45;N,7.03。
(実施例250)
2−(5−イソキノリニル)−N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]プロパンアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンおよび5−イソキノリニル酢酸の代わりに4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンおよび2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用して調製した。MS(ESI+)m/z359(M+H)+;MS(ESI−)m/z357(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.59(d,J7.1,3H),4.35(d,J6.1,2H),4.69(q,J7.1,1H),7.40(d,J8.1,1H),7.65(d,J8.1,1H),7.78(m,2H),8.03(t,1H),8.20(d,J7.1,1H),8.47(d,J7.8,1H),8.65(brs,1H),8.75(s,1H),9.05(t,J5.8,1H),9.93(s,1H);C20H17F3N2O+1.6HCl+1.3H2Oについての分析計算値:C,54.58;H,4.86。実測値:C,54.70;H,5.10。
2−(5−イソキノリニル)−N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]プロパンアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンおよび5−イソキノリニル酢酸の代わりに4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンおよび2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用して調製した。MS(ESI+)m/z359(M+H)+;MS(ESI−)m/z357(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.59(d,J7.1,3H),4.35(d,J6.1,2H),4.69(q,J7.1,1H),7.40(d,J8.1,1H),7.65(d,J8.1,1H),7.78(m,2H),8.03(t,1H),8.20(d,J7.1,1H),8.47(d,J7.8,1H),8.65(brs,1H),8.75(s,1H),9.05(t,J5.8,1H),9.93(s,1H);C20H17F3N2O+1.6HCl+1.3H2Oについての分析計算値:C,54.58;H,4.86。実測値:C,54.70;H,5.10。
(実施例251)
2−(5−イソキノリニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]プロパンアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンおよび5−イソキノリニル酢酸の代わりに3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンおよび2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用して調製した。MS(ESI+)m/z359(M+H)+;MS(ESI−)m/z357(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.54(d,J7.1,3H),4.28(d,J6.1,2H),4.50(q,J7.1,1H),7.41(s,1H),7.49(m,2H),7.56(m,1H),7.80(t,J7.8,1H),7.95(d,J7.2,1H),8.21(d,J8.1,1H),8.32(d,J6.2,1H),8.60(d,J6.8,1H),8.72(t,J5.8,1H),9.56(s,1H)。
2−(5−イソキノリニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]プロパンアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンおよび5−イソキノリニル酢酸の代わりに3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンおよび2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用して調製した。MS(ESI+)m/z359(M+H)+;MS(ESI−)m/z357(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.54(d,J7.1,3H),4.28(d,J6.1,2H),4.50(q,J7.1,1H),7.41(s,1H),7.49(m,2H),7.56(m,1H),7.80(t,J7.8,1H),7.95(d,J7.2,1H),8.21(d,J8.1,1H),8.32(d,J6.2,1H),8.60(d,J6.8,1H),8.72(t,J5.8,1H),9.56(s,1H)。
(実施例252)
2−(5−イソキノリニル)−N−{4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}プロパンアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンおよび5−イソキノリニル酢酸の代わりに4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジルアミンおよび2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用して調製した。MS(ESI+)m/z391(M+H)+;MS(ESI−)m/z389(M−H)’;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.57(d,J7.1,3H),4.33(d,J6.1,2H),4.65(q,J7.1,1H),7.33(d,J8.1,1H),7.65(m,2H),7.76(m,1H),7.98(m,2H),8.19(d,J7.1,1H),8.42(d,J7.8,1H),8.61(brs,1H),8.62(d,J6.8,1H),8.73(d,J6.8,1H),8.96(t,J5.8,1H),9.86(s,1H);C20H17F3N2OS+2.1HClについての分析計算値:C,51.44;H,4.12。実測値:C,51.35;H,3.91。
2−(5−イソキノリニル)−N−{4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}プロパンアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンおよび5−イソキノリニル酢酸の代わりに4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジルアミンおよび2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用して調製した。MS(ESI+)m/z391(M+H)+;MS(ESI−)m/z389(M−H)’;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.57(d,J7.1,3H),4.33(d,J6.1,2H),4.65(q,J7.1,1H),7.33(d,J8.1,1H),7.65(m,2H),7.76(m,1H),7.98(m,2H),8.19(d,J7.1,1H),8.42(d,J7.8,1H),8.61(brs,1H),8.62(d,J6.8,1H),8.73(d,J6.8,1H),8.96(t,J5.8,1H),9.86(s,1H);C20H17F3N2OS+2.1HClについての分析計算値:C,51.44;H,4.12。実測値:C,51.35;H,3.91。
(実施例253)
N−(4−ブロモベンジル)−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンおよび5−イソキノリニル酢酸の代わりに4−ブロモベンジルアミンおよび2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用して調製した。MS(ESI+)m/z371,369(M+H)+;MS(ESI−)m/z369,367(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.57(d,J7.1,3H),4.23(d,J6.1,2H),4.63(q,J7.1,1H),7.14(m,2H),7.47(m,2H),7.76(m,1H),7.98(t,J7.5,1H),8.17(d,J7.1,1H),8.43(d,J7.8,1H),8.69(brs,1H),8.74(d,J6.8,1H),8.92(t,J5.8,1H),9.88(s,1H);C19H17BrN2O+1.4HClについての分析計算値:C,54.30;H,4.41;N,6.66。実測値:C,54.49;H,4.28;N,6.75。
N−(4−ブロモベンジル)−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンおよび5−イソキノリニル酢酸の代わりに4−ブロモベンジルアミンおよび2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用して調製した。MS(ESI+)m/z371,369(M+H)+;MS(ESI−)m/z369,367(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.57(d,J7.1,3H),4.23(d,J6.1,2H),4.63(q,J7.1,1H),7.14(m,2H),7.47(m,2H),7.76(m,1H),7.98(t,J7.5,1H),8.17(d,J7.1,1H),8.43(d,J7.8,1H),8.69(brs,1H),8.74(d,J6.8,1H),8.92(t,J5.8,1H),9.88(s,1H);C19H17BrN2O+1.4HClについての分析計算値:C,54.30;H,4.41;N,6.66。実測値:C,54.49;H,4.28;N,6.75。
(実施例254)
N−(4−t−ブチルベンジル)−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンおよび5−イソキノリニル酢酸の代わりに4−(t−ブチル)ベンジルアミンおよび2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用して調製した。MS(ESI+)m/z347(M+H)+;MS(ESI−)m/z345(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.56(d,J7.1,3H),4.22(d,J6.1,2H),4.57(q,J7.1,1H),7.10(d,J8.5,2H),7.29(d,J8.5,2H),7.98(t,J7.5,1H),8.13(d,J7.1,1H),8.34(d,J7.8,1H),8.56(d,J6.8,1H),8.69(m,2H),9.78(s,1H);C23H26N2O+1.1HClについての分析計算値:C,71.46;H,7.07;N,7.25。実測値:C,71.13;H,7.17;N,7.02。
N−(4−t−ブチルベンジル)−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンおよび5−イソキノリニル酢酸の代わりに4−(t−ブチル)ベンジルアミンおよび2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用して調製した。MS(ESI+)m/z347(M+H)+;MS(ESI−)m/z345(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.56(d,J7.1,3H),4.22(d,J6.1,2H),4.57(q,J7.1,1H),7.10(d,J8.5,2H),7.29(d,J8.5,2H),7.98(t,J7.5,1H),8.13(d,J7.1,1H),8.34(d,J7.8,1H),8.56(d,J6.8,1H),8.69(m,2H),9.78(s,1H);C23H26N2O+1.1HClについての分析計算値:C,71.46;H,7.07;N,7.25。実測値:C,71.13;H,7.17;N,7.02。
(実施例255)
N−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンおよび5−イソキノリニル酢酸の代わりに3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンおよび2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用して調製した。MS(ESI+)m/z377(M+H)+;MS(ESI−)m/z375(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.55(d,J7.1,3H),4.36(m,2H),4.53(q,J7.1,1H),7.29(m,2H),7.49(d,J8.7,1H),7.80(t,J7.8,1H),7.93(d,J6.5,1H),8.21(d,J8.1,1H),8.31(d,J6.4,1H),8.60(d,J6.2,1H),8.73(t,J5.8,1H),9.56(s,1H)。
N−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンおよび5−イソキノリニル酢酸の代わりに3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンおよび2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用して調製した。MS(ESI+)m/z377(M+H)+;MS(ESI−)m/z375(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.55(d,J7.1,3H),4.36(m,2H),4.53(q,J7.1,1H),7.29(m,2H),7.49(d,J8.7,1H),7.80(t,J7.8,1H),7.93(d,J6.5,1H),8.21(d,J8.1,1H),8.31(d,J6.4,1H),8.60(d,J6.2,1H),8.73(t,J5.8,1H),9.56(s,1H)。
(実施例256)
2−(5−イソキノリニル)−N−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]プロパンアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、5−イソキノリニル酢酸の代わりに2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用して調製した。MS(ESI+)m/z375(M+H)+;MS(ESI−)m/z373(M−H)’;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.54(d,J7.1,3H),4.28(d,J6.1,2H),4.50(q,J7.1,1H),7.28(q,J8.5,4H),7.79(t,J7.8,1H),7.93(d,J7.2,1H),8.18(d,J8.1,1H),8.26(d,J6.2,1H),8.59(d,J6.8,1H),8.65(t,J5.8,1H),9.53(s,1H)。
2−(5−イソキノリニル)−N−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]プロパンアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、5−イソキノリニル酢酸の代わりに2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用して調製した。MS(ESI+)m/z375(M+H)+;MS(ESI−)m/z373(M−H)’;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.54(d,J7.1,3H),4.28(d,J6.1,2H),4.50(q,J7.1,1H),7.28(q,J8.5,4H),7.79(t,J7.8,1H),7.93(d,J7.2,1H),8.18(d,J8.1,1H),8.26(d,J6.2,1H),8.59(d,J6.8,1H),8.65(t,J5.8,1H),9.53(s,1H)。
(実施例257)
2−(5−イソキノリニル)−N−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]プロパンアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンおよび5−イソキノリニル酢酸の代わりに3−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンおよび2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用して調製した。MS(ESI+)m/z375(M+H)+;MS(ESI−)m/z373(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.54(d,J7.1,3H),4.28(d,J6.1,2H),4.50(q,J7.1,1H),7.05(s,1H),7.20(m,2H),7.40(m,1H),7.81(t,J7.8,1H),7.96(d,J7.2,1H),8.21(d,J8.1,1H),8.32(d,J6.2,1H),8.61(d,J6.8,1H),8.70(t,J5.8,1H),9.57(s,1H)。
2−(5−イソキノリニル)−N−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]プロパンアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンおよび5−イソキノリニル酢酸の代わりに3−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンおよび2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用して調製した。MS(ESI+)m/z375(M+H)+;MS(ESI−)m/z373(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.54(d,J7.1,3H),4.28(d,J6.1,2H),4.50(q,J7.1,1H),7.05(s,1H),7.20(m,2H),7.40(m,1H),7.81(t,J7.8,1H),7.96(d,J7.2,1H),8.21(d,J8.1,1H),8.32(d,J6.2,1H),8.61(d,J6.8,1H),8.70(t,J5.8,1H),9.57(s,1H)。
(実施例258)
N−(2,4−ジメチルベンジル)−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンおよび5−イソキノリニル酢酸の代わりに2,4−ジメチルベンジルアミンおよび2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用して調製した。MS(ESI+)m/z319(M+H)+;MS(ESI−)m/z317(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.52(d,J7.1,3H),2.13(s,3H),2.21(s,3H),4.20(m,2H),4.51(q,J7.1,1H),6.88(d,J7.5,1H),6.94(s,1H),6.98(d,J7.5,1H),7.82(t,J7.8,1H),7.99(d,J6.5,1H),8.21(d,J8.1,1H),8.35(d,J6.4,1H),8.44(t,J5.8,1H),8.62(d,J6.2,1H),9.57(s,1H)。
N−(2,4−ジメチルベンジル)−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンおよび5−イソキノリニル酢酸の代わりに2,4−ジメチルベンジルアミンおよび2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用して調製した。MS(ESI+)m/z319(M+H)+;MS(ESI−)m/z317(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.52(d,J7.1,3H),2.13(s,3H),2.21(s,3H),4.20(m,2H),4.51(q,J7.1,1H),6.88(d,J7.5,1H),6.94(s,1H),6.98(d,J7.5,1H),7.82(t,J7.8,1H),7.99(d,J6.5,1H),8.21(d,J8.1,1H),8.35(d,J6.4,1H),8.44(t,J5.8,1H),8.62(d,J6.2,1H),9.57(s,1H)。
(実施例259)
N−(2,5−ジメチルベンジル)−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンおよび5−イソキノリニル酢酸の代わりに2,5−ジメチルベンジルアミンおよび2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用して調製した。MS(ESI+)m/z319(M+H)+;MS(ESI−)m/z317(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.54(d,J7.1,3H),2.09(s,3H),2.12(s,3H),4.20(m,2H),4.53(q,J7.1,1H),6.79(s,1H),6.91(d,J7.8,1H),6.98(d,J7.8,1H),7.83(t,J7.8,1H),8.00(d,J6.5,1H),8.21(d,J8.1,1H),8.37(d,J6.4,1H),8.46(t,J5.8,1H),8.62(d,J6.2,1H),9.57(s,1H)。
N−(2,5−ジメチルベンジル)−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンおよび5−イソキノリニル酢酸の代わりに2,5−ジメチルベンジルアミンおよび2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用して調製した。MS(ESI+)m/z319(M+H)+;MS(ESI−)m/z317(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.54(d,J7.1,3H),2.09(s,3H),2.12(s,3H),4.20(m,2H),4.53(q,J7.1,1H),6.79(s,1H),6.91(d,J7.8,1H),6.98(d,J7.8,1H),7.83(t,J7.8,1H),8.00(d,J6.5,1H),8.21(d,J8.1,1H),8.37(d,J6.4,1H),8.46(t,J5.8,1H),8.62(d,J6.2,1H),9.57(s,1H)。
(実施例260)
N−(2,3−ジクロロベンジル)−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンおよび5−イソキノリニル酢酸の代わりに2,3−ジクロロベンジルアミンおよび2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用して調製した。MS(ESI+)m/z359(M+H)+;MS(ESI−)m/z357(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.54(d,J7.1,3H),4.20(m,2H),4.53(q,J7.1,1H),7.17(d,J7.8,1H),7.26(t,J7.8,1H),7.52(d,J8.1,1H),7.78(t,J7.8,1H),7.91(d,J6.5,1H),8.16(d,J8.1,1H),8.24(d,J6.4,1H),8.59(d,J6.2,1H),8.66(t,J5.8,1H),9.50(s,1H)。
N−(2,3−ジクロロベンジル)−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンおよび5−イソキノリニル酢酸の代わりに2,3−ジクロロベンジルアミンおよび2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用して調製した。MS(ESI+)m/z359(M+H)+;MS(ESI−)m/z357(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.54(d,J7.1,3H),4.20(m,2H),4.53(q,J7.1,1H),7.17(d,J7.8,1H),7.26(t,J7.8,1H),7.52(d,J8.1,1H),7.78(t,J7.8,1H),7.91(d,J6.5,1H),8.16(d,J8.1,1H),8.24(d,J6.4,1H),8.59(d,J6.2,1H),8.66(t,J5.8,1H),9.50(s,1H)。
(実施例261)
N−(2,4−ジクロロベンジル)−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンおよび5−イソキノリニル酢酸の代わりに2,4−ジクロロベンジルアミンおよび2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用して調製した。MS(ESI+)m/z359(M+H)+;MS(ESI−)m/z357(M−H);1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.54(d,J7.1,3H),4.20(m,2H),4.53(q,J7.1,1H),7.22(d,J8.4,1H),7.33(m,2H),7.56(s,1H),7.78(t,J7.8,1H),7.90(d,J6.5,1H),8.17(d,J8.1,1H),8.25(d,J6.4,1H),8.62(m,2H),9.51(s,1H)。
N−(2,4−ジクロロベンジル)−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンおよび5−イソキノリニル酢酸の代わりに2,4−ジクロロベンジルアミンおよび2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用して調製した。MS(ESI+)m/z359(M+H)+;MS(ESI−)m/z357(M−H);1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.54(d,J7.1,3H),4.20(m,2H),4.53(q,J7.1,1H),7.22(d,J8.4,1H),7.33(m,2H),7.56(s,1H),7.78(t,J7.8,1H),7.90(d,J6.5,1H),8.17(d,J8.1,1H),8.25(d,J6.4,1H),8.62(m,2H),9.51(s,1H)。
(実施例262)
N−(2,5−ジクロロベンジル)−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンおよび5−イソキノリニル酢酸の代わりに2,5−ジクロロベンジルアミンおよび2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用して調製した。MS(ESI+)m/z359(M+H)+;MS(ESI−)m/z357(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.54(d,J7.1,3H),4.20(m,2H),4.53(q,J7.1,1H),7.06(s,1H),7.32(d,J8.4,1H),7.44(d,J8.4,1H),7.51(s,1H),7.78(t,J7.8,1H),7.90(d,J6.5,1H),8.16(d,J8.1,1H),8.26(d,J6.4,1H),8.60(d,J6.2,1H),8.65(t,J5.8,1H),9.49(s,1H)。
N−(2,5−ジクロロベンジル)−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンおよび5−イソキノリニル酢酸の代わりに2,5−ジクロロベンジルアミンおよび2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用して調製した。MS(ESI+)m/z359(M+H)+;MS(ESI−)m/z357(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.54(d,J7.1,3H),4.20(m,2H),4.53(q,J7.1,1H),7.06(s,1H),7.32(d,J8.4,1H),7.44(d,J8.4,1H),7.51(s,1H),7.78(t,J7.8,1H),7.90(d,J6.5,1H),8.16(d,J8.1,1H),8.26(d,J6.4,1H),8.60(d,J6.2,1H),8.65(t,J5.8,1H),9.49(s,1H)。
(実施例263)
N−(3,4−ジクロロベンジル)−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンおよび5−イソキノリニル酢酸の代わりに3,4−ジクロロベンジルアミンおよび2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用して調製した。MS(ESI+)m/z359(M+H)+;MS(ESI−)m/z357(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.54(d,J7.1,3H),4.20(m,2H),4.53(q,J7.1,1H),7.16(d,J8.4,1H),7.31(s,1H),7.52(d,J8.4,1H),7.77(t,J7.8,1H),7.89(d,J6.5,1H),8.16(d,J8.1,1H),8.22(d,J6.4,1H),8.59(d,J6.2,1H),8.64(t,J5.8,1H),9.49(s,1H)。
N−(3,4−ジクロロベンジル)−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンおよび5−イソキノリニル酢酸の代わりに3,4−ジクロロベンジルアミンおよび2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用して調製した。MS(ESI+)m/z359(M+H)+;MS(ESI−)m/z357(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.54(d,J7.1,3H),4.20(m,2H),4.53(q,J7.1,1H),7.16(d,J8.4,1H),7.31(s,1H),7.52(d,J8.4,1H),7.77(t,J7.8,1H),7.89(d,J6.5,1H),8.16(d,J8.1,1H),8.22(d,J6.4,1H),8.59(d,J6.2,1H),8.64(t,J5.8,1H),9.49(s,1H)。
(実施例264)
N−(3,5−ジクロロベンジル)−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンおよび5−イソキノリニル酢酸の代わりに3,5−ジクロロベンジルアミンおよび2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用して調製した。MS(ESI+)m/z359(M+H)+;MS(ESI−)m/z357(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.54(d,J7.1,3H),4.20(m,2H),4.53(q,J7.1,1H),7.13(s,2H),7.42(s,1H),7.78(t,J7.8,1H),7.89(d,J6.5,1H),8.17(d,J8.1,1H),8.23(d,J6.4,1H),8.59(d,J6.2,1H),8.64(t,J5.8,1H),9.51(s,1H)。
N−(3,5−ジクロロベンジル)−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンおよび5−イソキノリニル酢酸の代わりに3,5−ジクロロベンジルアミンおよび2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用して調製した。MS(ESI+)m/z359(M+H)+;MS(ESI−)m/z357(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.54(d,J7.1,3H),4.20(m,2H),4.53(q,J7.1,1H),7.13(s,2H),7.42(s,1H),7.78(t,J7.8,1H),7.89(d,J6.5,1H),8.17(d,J8.1,1H),8.23(d,J6.4,1H),8.59(d,J6.2,1H),8.64(t,J5.8,1H),9.51(s,1H)。
(実施例265)
N−[4−(1−アゼパニル)−3−フルオロベンジル]−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに4−(1−アゼパニル)−3−フルオロベンジルアミンを使用して調製した。MS(ESI+)m/z392(M+H)+;MS(ESI−)m/z390(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.53(m,4H),1.72(m,4H),3.32(m,4H),3.96(s,2H),4.18(d,J6.1,2H),6.86(m,3H),7.69(m,2H),7.94(d,J7.5,1H),8.03(d,J7.1,1H),8.50(d,J7.8,1H),8.62(t,J5.8,1H),9.30(s,1H);C24H26FN3O+0.3H2Oについての分析計算値:C,72.63;H,6.76;N,10.59。実測値:C,72.78;H,7.05;N,10.80。
N−[4−(1−アゼパニル)−3−フルオロベンジル]−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンの代わりに4−(1−アゼパニル)−3−フルオロベンジルアミンを使用して調製した。MS(ESI+)m/z392(M+H)+;MS(ESI−)m/z390(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.53(m,4H),1.72(m,4H),3.32(m,4H),3.96(s,2H),4.18(d,J6.1,2H),6.86(m,3H),7.69(m,2H),7.94(d,J7.5,1H),8.03(d,J7.1,1H),8.50(d,J7.8,1H),8.62(t,J5.8,1H),9.30(s,1H);C24H26FN3O+0.3H2Oについての分析計算値:C,72.63;H,6.76;N,10.59。実測値:C,72.78;H,7.05;N,10.80。
(実施例266)
N−[4−(1−アゼパニル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンおよび5−イソキノリニル酢酸の代わりに4−(1−アゼパニル)ベンジルアミンおよび2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用して調製した。MS(ESI+)m/z388(M+H)+;MS(ESI−)m/z366(M−H−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.53(m,7H),1.72(m,4H),3.85(s,2H),4.03(q,J7.1,1H),6.76(m,3H),7.26(m,2H),7.58(m,1H),7.71(m,1H),8.10(m,2H),8.72(t,J5.8,1H),9.91(s,1H);C25H29N3O+2.15HCl+2H2Oについての分析計算値:C,59.82;H,7.06。実測値:C,59.59;H,7.28。
N−[4−(1−アゼパニル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンおよび5−イソキノリニル酢酸の代わりに4−(1−アゼパニル)ベンジルアミンおよび2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用して調製した。MS(ESI+)m/z388(M+H)+;MS(ESI−)m/z366(M−H−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.53(m,7H),1.72(m,4H),3.85(s,2H),4.03(q,J7.1,1H),6.76(m,3H),7.26(m,2H),7.58(m,1H),7.71(m,1H),8.10(m,2H),8.72(t,J5.8,1H),9.91(s,1H);C25H29N3O+2.15HCl+2H2Oについての分析計算値:C,59.82;H,7.06。実測値:C,59.59;H,7.28。
(実施例267)
N−[4−(1−アゼパニル)−3−フルオロベンジル]−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンおよび5−イソキノリニル酢酸の代わりに4−(1−アゼパニル)−3−フルオロベンジルアミンおよび2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用して調製した。MS(ESI+)m/z406(M+H)+;MS(ESI−)m/z404(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.53(m,7H),1.72(m,4H),3.32(m,4H),3.65(s,2H),4.18(q,J7.1,1H),6.86(m,3H),7.58(m,2H),7.74(m,1H),8.13(m,2H),8.52(d,J7.8,1H),9.30(s,1H);C25H28FN3O+3.25HClについての分析計算値:C,57.30;H,6.01。実測値:C,57.26;H,5.98。
N−[4−(1−アゼパニル)−3−フルオロベンジル]−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンおよび5−イソキノリニル酢酸の代わりに4−(1−アゼパニル)−3−フルオロベンジルアミンおよび2−(5−イソキノリニル)プロパン酸を使用して調製した。MS(ESI+)m/z406(M+H)+;MS(ESI−)m/z404(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.53(m,7H),1.72(m,4H),3.32(m,4H),3.65(s,2H),4.18(q,J7.1,1H),6.86(m,3H),7.58(m,2H),7.74(m,1H),8.13(m,2H),8.52(d,J7.8,1H),9.30(s,1H);C25H28FN3O+3.25HClについての分析計算値:C,57.30;H,6.01。実測値:C,57.26;H,5.98。
(実施例268)
2−(5−イソキノリニル)ブタン酸エチル
表題化合物は、実施例248において説明した手順を用い、ヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを使用して調製した。MS(ESI+)m/z244(M+H)+;MS(ESI−)m/z242(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.53(d,J7.1,3H),4.35(d,J6.1,2H),4.47(q,J7.1,1H),7.18(m,2H),7.70(m,3H),8.05(m,2H),8.53(d,J6.1,1H),8.68(t,J6.8,1H),9.32(s,1H);C15H17NO2+0.4H2Oについての分析計算値:C,71.92;H,7.16;N,5.59。実測値:C,72.23;H,7.32;N,5.31。
2−(5−イソキノリニル)ブタン酸エチル
表題化合物は、実施例248において説明した手順を用い、ヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを使用して調製した。MS(ESI+)m/z244(M+H)+;MS(ESI−)m/z242(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.53(d,J7.1,3H),4.35(d,J6.1,2H),4.47(q,J7.1,1H),7.18(m,2H),7.70(m,3H),8.05(m,2H),8.53(d,J6.1,1H),8.68(t,J6.8,1H),9.32(s,1H);C15H17NO2+0.4H2Oについての分析計算値:C,71.92;H,7.16;N,5.59。実測値:C,72.23;H,7.32;N,5.31。
(実施例269)
N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)ブタンアミド
(実施例269A)
2−(5−イソキノリニル)ブタン酸
表題化合物は、実施例249Aにおいて説明した手順を用い、2−(5−イソキノリニル)プロパン酸エチルの代わり2−(5−イソキノリニル)ブタン酸エチルを使用して調製した。
N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)ブタンアミド
(実施例269A)
2−(5−イソキノリニル)ブタン酸
表題化合物は、実施例249Aにおいて説明した手順を用い、2−(5−イソキノリニル)プロパン酸エチルの代わり2−(5−イソキノリニル)ブタン酸エチルを使用して調製した。
(実施例269B)
N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)ブタンアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンおよび5−イソキノリニル酢酸の代わりに3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンおよび2−(5−イソキノリニル)ブタン酸を使用して調製した。MS(ESI+)m/z391(M+H)+;MS(ESI−)m/z389(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ0.91(t,J7.5,3H),1.81(m,1H),2.17(m,1H),4.35(m,2H),7.17(m,2H),7.69(t,J7.8,1H),7.86(t,J7.8,1H),8.04(d,J7.1,1H),8.23(d,J8.1,1H),8.65(d,J6.8,1H),8.83(t,J6.8,1H),9.60(s,1H);C21H18F4N2O+1HClについての分析計算値:C,54.77;H,3.80;N,5.55。実測値:C,54.62;H,3.57;N,5.50。
N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)ブタンアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンおよび5−イソキノリニル酢酸の代わりに3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンおよび2−(5−イソキノリニル)ブタン酸を使用して調製した。MS(ESI+)m/z391(M+H)+;MS(ESI−)m/z389(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ0.91(t,J7.5,3H),1.81(m,1H),2.17(m,1H),4.35(m,2H),7.17(m,2H),7.69(t,J7.8,1H),7.86(t,J7.8,1H),8.04(d,J7.1,1H),8.23(d,J8.1,1H),8.65(d,J6.8,1H),8.83(t,J6.8,1H),9.60(s,1H);C21H18F4N2O+1HClについての分析計算値:C,54.77;H,3.80;N,5.55。実測値:C,54.62;H,3.57;N,5.50。
(実施例270)
2−(5−イソキノリニル)−N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ブタンアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンおよび5−イソキノリニル酢酸の代わりに4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンおよび2−(5−イソキノリニル)ブタン酸を使用して調製した。MS(ESI+)m/z391(M+H)+;MS(ESI−)m/z371(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ0.91(t,J7.5,3H),1.91(m,1H),2.19(m,1H),.4.3(m,2H),7.38(d,J8.5,2H),7.64(d,J8.5,2H),7.96(t,J7.8,1H),8.20(d,J7.1,1H),8.39(d,J8.1,1H),8.72(s,1H),9.02(t,J6.8,1H),9.81(s,1H),10.12(brs,1H);C21H19F3N2Oについての分析計算値:C,67.73;H,5.14;N,7.52。実測値:C,67.46;H,4.90;N,7.90。
2−(5−イソキノリニル)−N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ブタンアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンおよび5−イソキノリニル酢酸の代わりに4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンおよび2−(5−イソキノリニル)ブタン酸を使用して調製した。MS(ESI+)m/z391(M+H)+;MS(ESI−)m/z371(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ0.91(t,J7.5,3H),1.91(m,1H),2.19(m,1H),.4.3(m,2H),7.38(d,J8.5,2H),7.64(d,J8.5,2H),7.96(t,J7.8,1H),8.20(d,J7.1,1H),8.39(d,J8.1,1H),8.72(s,1H),9.02(t,J6.8,1H),9.81(s,1H),10.12(brs,1H);C21H19F3N2Oについての分析計算値:C,67.73;H,5.14;N,7.52。実測値:C,67.46;H,4.90;N,7.90。
(実施例271)
N−(4−ブロモベンジル)−2−(5−イソキノリニル)ブタンアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンおよび5−イソキノリニル酢酸の代わりに4−ブロモベンジルアミンおよび2−(5−イソキノリニル)ブタン酸を使用して調製した。MS(ESI+)m/z385,383(M+H)+;MS(ESI−)m/z383,381(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ0.91(t,J7.5,3H),1.81(m,1H),2.19(m,1H,3.39(m,1H),4.22(m,2H),7.13(d,J8.5,2H),7.44(m,3H),7.57(t,J7.8,1H),8.00(m,1H),8.21(d,J7.1,1H),8.41(d,J8.1,1H),8.72(s,1H),8.93(t,J6.8,1H),9.81(s,1H),10.16(brs,1H);C20H19BrN2Oについての分析計算値:C,62.67;1H,5.00。実測値:C,62.52;H,4.95。
N−(4−ブロモベンジル)−2−(5−イソキノリニル)ブタンアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンおよび5−イソキノリニル酢酸の代わりに4−ブロモベンジルアミンおよび2−(5−イソキノリニル)ブタン酸を使用して調製した。MS(ESI+)m/z385,383(M+H)+;MS(ESI−)m/z383,381(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ0.91(t,J7.5,3H),1.81(m,1H),2.19(m,1H,3.39(m,1H),4.22(m,2H),7.13(d,J8.5,2H),7.44(m,3H),7.57(t,J7.8,1H),8.00(m,1H),8.21(d,J7.1,1H),8.41(d,J8.1,1H),8.72(s,1H),8.93(t,J6.8,1H),9.81(s,1H),10.16(brs,1H);C20H19BrN2Oについての分析計算値:C,62.67;1H,5.00。実測値:C,62.52;H,4.95。
(実施例272)
2−(5−イソキノリニル)−N−{4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}ブタンアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンおよび5−イソキノリニル酢酸の代わりに4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジルアミンおよび2−(5−イソキノリニル)ブタン酸を使用して調製した。MS(ESI+)m/z405(M+H)+;MS(ESI−)m/z403(M−H)−;H NMR(DMSO,300MHz)δ0.91(t,J7.5,3H),1.81(m,1H),2.21(m,1H),3.39(m,1H),4.34(m,2H),7.31(m,2H),7.58(m,2H),7.62(d,J7.8,1H),8.00(m,2H),8.22(d,J7.1,1H),8.45(m,1H),8.77(m,1H),8.82(m,1H),9.06(t,J6.8,1H),9.87(s,1H),10.30(brs,1H);C21H19F3N2OS+0.65HClについての分析計算値:C,58.91;H,4.63;N,6.54。実測値:C,59.24;H,4.30;N,6.60。
2−(5−イソキノリニル)−N−{4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}ブタンアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンおよび5−イソキノリニル酢酸の代わりに4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジルアミンおよび2−(5−イソキノリニル)ブタン酸を使用して調製した。MS(ESI+)m/z405(M+H)+;MS(ESI−)m/z403(M−H)−;H NMR(DMSO,300MHz)δ0.91(t,J7.5,3H),1.81(m,1H),2.21(m,1H),3.39(m,1H),4.34(m,2H),7.31(m,2H),7.58(m,2H),7.62(d,J7.8,1H),8.00(m,2H),8.22(d,J7.1,1H),8.45(m,1H),8.77(m,1H),8.82(m,1H),9.06(t,J6.8,1H),9.87(s,1H),10.30(brs,1H);C21H19F3N2OS+0.65HClについての分析計算値:C,58.91;H,4.63;N,6.54。実測値:C,59.24;H,4.30;N,6.60。
(実施例273)
N−[4−(1−アゼパニル)−3−フルオロベンジル]−2−(5−イソキノリニル)ブタンアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンおよび5−イソキノリニル酢酸の代わりに4−(1−アゼパニル)−3−フルオロベンジルアミンおよび2−(5−イソキノリニル)ブタン酸を使用して調製した。MS(ESI+)m/z420(M+H)+;MS(ESI−)m/z418(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ0.90(t,J7.5,3H),81.55(m,4H),1.76(m,6H),2.20(m,1H),3.34(m,5H),4.18(m,2H),6.81(m,1H),7.62(m,1H),8.00(m,2H),8.27(d,J7.1,1H),8.45(d,1H),8.77(d,1H),8.82(m,1H),9.90(s,1H),10.18(brs,1H);C26H30FN3O+0.45H2Oについての分析計算値:C,73.02;H,7.28。実測値:C,73.05;H,7.20。
N−[4−(1−アゼパニル)−3−フルオロベンジル]−2−(5−イソキノリニル)ブタンアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンおよび5−イソキノリニル酢酸の代わりに4−(1−アゼパニル)−3−フルオロベンジルアミンおよび2−(5−イソキノリニル)ブタン酸を使用して調製した。MS(ESI+)m/z420(M+H)+;MS(ESI−)m/z418(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ0.90(t,J7.5,3H),81.55(m,4H),1.76(m,6H),2.20(m,1H),3.34(m,5H),4.18(m,2H),6.81(m,1H),7.62(m,1H),8.00(m,2H),8.27(d,J7.1,1H),8.45(d,1H),8.77(d,1H),8.82(m,1H),9.90(s,1H),10.18(brs,1H);C26H30FN3O+0.45H2Oについての分析計算値:C,73.02;H,7.28。実測値:C,73.05;H,7.20。
(実施例274)
2−(5−イソキノリニル)−2−メチルプロパン酸エチル
表題化合物は、実施例248において説明した手順を用い、5−イソキノリニル酢酸エチルの代わりに2−(5−イソキノリニル)−2−プロパン酸エチルを使用して調製した。MS(ESI+)m/z244(M+H)+;MS(ESI−)m/z242(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)回転異性体δ0.98,1.08(t,J7.1,3H),1.67(s,6H),4.58(q,J7.1,1H),7.53(m,1H),7.82(m,1H),7.97(m,1H),8.05(m,1H),8.55,8.50(d,J6.1,1H),9.33(s,1H)。
2−(5−イソキノリニル)−2−メチルプロパン酸エチル
表題化合物は、実施例248において説明した手順を用い、5−イソキノリニル酢酸エチルの代わりに2−(5−イソキノリニル)−2−プロパン酸エチルを使用して調製した。MS(ESI+)m/z244(M+H)+;MS(ESI−)m/z242(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)回転異性体δ0.98,1.08(t,J7.1,3H),1.67(s,6H),4.58(q,J7.1,1H),7.53(m,1H),7.82(m,1H),7.97(m,1H),8.05(m,1H),8.55,8.50(d,J6.1,1H),9.33(s,1H)。
(実施例275)
2−(5−イソキノリニル)−2−メチル−N−{4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}プロパンアミド
(実施例275A)
2−(5−イソキノリニル)−2−メチルプロパン酸
表題化合物は、実施例249Aにおいて説明した手順を用い、2−(5−イソキノリニル)プロパンエチルの代わりに2−(5−イソキノリニル)−2−メチルプロパン酸エチルを使用して調製した。
2−(5−イソキノリニル)−2−メチル−N−{4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}プロパンアミド
(実施例275A)
2−(5−イソキノリニル)−2−メチルプロパン酸
表題化合物は、実施例249Aにおいて説明した手順を用い、2−(5−イソキノリニル)プロパンエチルの代わりに2−(5−イソキノリニル)−2−メチルプロパン酸エチルを使用して調製した。
(実施例275B)
2−(5−イソキノリニル)−2−メチル−N−{4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}プロパンアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンおよび5−イソキノリニル酢酸の代わりに4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジルアミンおよび2−(5−イソキノリニル)−2−メチルプロパン酸を使用して調製した。MS(ESI+)m/z405(M+H)+;MS(ESI−)m/z403(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.57(s,3H),1.64(s,3H),4.33(d,J6.1,2H),6.57(s,1H),7.18(m,1H),7.33(m,1H),7.52(m,2H),7.82(m,1H),8.11(m,1H),8.36(d,J7.8,1H),8.57(m,1H),9.42(s,1H),10.08(s,1H);C21H19F3N2OS+2HClについての分析計算値:C,52.84;H,4.43。実測値:C,52.66;H,4.39。
2−(5−イソキノリニル)−2−メチル−N−{4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}プロパンアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンおよび5−イソキノリニル酢酸の代わりに4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジルアミンおよび2−(5−イソキノリニル)−2−メチルプロパン酸を使用して調製した。MS(ESI+)m/z405(M+H)+;MS(ESI−)m/z403(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.57(s,3H),1.64(s,3H),4.33(d,J6.1,2H),6.57(s,1H),7.18(m,1H),7.33(m,1H),7.52(m,2H),7.82(m,1H),8.11(m,1H),8.36(d,J7.8,1H),8.57(m,1H),9.42(s,1H),10.08(s,1H);C21H19F3N2OS+2HClについての分析計算値:C,52.84;H,4.43。実測値:C,52.66;H,4.39。
(実施例276)
ヒドロキシ(5−イソキノリニル)酢酸エチル
表題化合物は、実施例248において説明した手順を用い、ヨウ化メチルの代わりに(S)樟脳スルホニルオキサジリジン(2当量)を使用して調製した。
ヒドロキシ(5−イソキノリニル)酢酸エチル
表題化合物は、実施例248において説明した手順を用い、ヨウ化メチルの代わりに(S)樟脳スルホニルオキサジリジン(2当量)を使用して調製した。
(実施例277)
N−(4−t−ブチルベンジル)−2−ヒドロキシ−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
(実施例277A)
ヒドロキシ(5−イソキノリニル)酢酸
表題化合物は、実施例249Aにおいて説明した手順を用い、2−(5−イソキノリニル)プロパンエチルの代わりにヒドロキシ(5−イソキノリニル)酢酸エチルを使用して調製した。MS(ESI+)m/z204(M+H)+;MS(ESI−)m/z202(M−H)+;1H NMR(DMSO,300MHz)δ4.97(d,J3.1,1H),5.34(d,J3.3,1H),7.55(m,1H),7.68(d,J7.5,1H),7.90(d,J8.1,1H),8.21(d,J6.8,1H),8.40(d,J6.8,1H),9.22(s,1H);C11H9NO3+1.9HClについての分析計算値:C,51.96;H,5.00。実測値:C,51.89;H,5.25。
N−(4−t−ブチルベンジル)−2−ヒドロキシ−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
(実施例277A)
ヒドロキシ(5−イソキノリニル)酢酸
表題化合物は、実施例249Aにおいて説明した手順を用い、2−(5−イソキノリニル)プロパンエチルの代わりにヒドロキシ(5−イソキノリニル)酢酸エチルを使用して調製した。MS(ESI+)m/z204(M+H)+;MS(ESI−)m/z202(M−H)+;1H NMR(DMSO,300MHz)δ4.97(d,J3.1,1H),5.34(d,J3.3,1H),7.55(m,1H),7.68(d,J7.5,1H),7.90(d,J8.1,1H),8.21(d,J6.8,1H),8.40(d,J6.8,1H),9.22(s,1H);C11H9NO3+1.9HClについての分析計算値:C,51.96;H,5.00。実測値:C,51.89;H,5.25。
(実施例277B)
N−(4−t−ブチルベンジル)−2−ヒドロキシ−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンおよび5−イソキノリニル酢酸の代わりに4−(t−ブチル)ベンジルアミンおよびヒドロキシ(5−イソキノリニル)酢酸を使用して調製した。[α]22 D47.2(c0.7,MeOH);MS(ESI+)m/z349(M+H)+;MS(ESI−)m/z347(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.26(s,9H),3.69(s,1H),4.27(d,J6.1,2H),5.62(s,1H),6.52(brs,1H),7.17(d,J8.1,2H),7.29(m,3H),7.67(t,J8.1,1H),7.82(d,J7.1,1H),8.10(m,2H),8.44(d,J5.8,1H),8.71(t,J6.1,1H),9.30(s,1H);C22H24N2O2+0.25H2Oについての分析計算値:C,74.87;H,7.00;N,7.94。実測値:C,75.22;H,7.40;N,7.80。
N−(4−t−ブチルベンジル)−2−ヒドロキシ−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンおよび5−イソキノリニル酢酸の代わりに4−(t−ブチル)ベンジルアミンおよびヒドロキシ(5−イソキノリニル)酢酸を使用して調製した。[α]22 D47.2(c0.7,MeOH);MS(ESI+)m/z349(M+H)+;MS(ESI−)m/z347(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.26(s,9H),3.69(s,1H),4.27(d,J6.1,2H),5.62(s,1H),6.52(brs,1H),7.17(d,J8.1,2H),7.29(m,3H),7.67(t,J8.1,1H),7.82(d,J7.1,1H),8.10(m,2H),8.44(d,J5.8,1H),8.71(t,J6.1,1H),9.30(s,1H);C22H24N2O2+0.25H2Oについての分析計算値:C,74.87;H,7.00;N,7.94。実測値:C,75.22;H,7.40;N,7.80。
(実施例278)
N−(4−t−ブチル−3−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンおよび5−イソキノリニル酢酸の代わりに3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンおよびヒドロキシ(5−イソキノリニル)酢酸を使用して調製した。MS(ESI+)m/z379(M+H)+;MS(ESI−)m/z377(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ4.37(d,J6.1,2H),5.65(d,1H),6.63(d,1H),7.27(m,2H),7.29(m,3H),7.67(m,2H),7.82(d,J7.1,1H),8.15(m,2H),8.44(d,J5.8,1H),8.96(t,J6.1,1H),9.30(s,1H);C22H24N2O2+0.25H2Oについての分析計算値:C,74.87;H,7.00;N,7.94。実測値:C,75.22;H,7.40;N,7.80。
N−(4−t−ブチル−3−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンおよび5−イソキノリニル酢酸の代わりに3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンおよびヒドロキシ(5−イソキノリニル)酢酸を使用して調製した。MS(ESI+)m/z379(M+H)+;MS(ESI−)m/z377(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ4.37(d,J6.1,2H),5.65(d,1H),6.63(d,1H),7.27(m,2H),7.29(m,3H),7.67(m,2H),7.82(d,J7.1,1H),8.15(m,2H),8.44(d,J5.8,1H),8.96(t,J6.1,1H),9.30(s,1H);C22H24N2O2+0.25H2Oについての分析計算値:C,74.87;H,7.00;N,7.94。実測値:C,75.22;H,7.40;N,7.80。
(実施例279)
2−(5−イソキノリニル)コハク酸4−t−ブチル1−エチル
表題化合物は、実施例248において説明した手順を用い、ヨウ化メチルの代わりにブロモ酢酸t−ブチルを使用して調製した。MS(ESI+)m/z330(M+H)+;MS(ESI−)m/z328(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.06(t,J7.1,3H),1.30(s,9H),2.76(dd,J116.7,J26.1,1H),3.14(dd,J19.5,J26.1,1H),4.12(q,J7.1,1H),4.76(dd,J116.7,J29.5,1H),7.70(m,2H),8.05(m,2H),8.58(d,J6.1,1H),9.34(s,1H);C19H23NO4+1H2Oについての分析計算値:C,65.69;H,7.25;N,4.03。実測値:C,65.37;H,6.91;N,3.67。
2−(5−イソキノリニル)コハク酸4−t−ブチル1−エチル
表題化合物は、実施例248において説明した手順を用い、ヨウ化メチルの代わりにブロモ酢酸t−ブチルを使用して調製した。MS(ESI+)m/z330(M+H)+;MS(ESI−)m/z328(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.06(t,J7.1,3H),1.30(s,9H),2.76(dd,J116.7,J26.1,1H),3.14(dd,J19.5,J26.1,1H),4.12(q,J7.1,1H),4.76(dd,J116.7,J29.5,1H),7.70(m,2H),8.05(m,2H),8.58(d,J6.1,1H),9.34(s,1H);C19H23NO4+1H2Oについての分析計算値:C,65.69;H,7.25;N,4.03。実測値:C,65.37;H,6.91;N,3.67。
(実施例280)
4−[(4−t−ブチルベンジル)アミノ]−3−(5−イソキノリニル)−4−オキソブタン酸t−ブチル
(実施例280A)
4−t−ブトキシ−2−(5−イソキノリニル)−4−オキソブタン酸
2−(5−イソキノリニル)コハク酸4−t−ブチル1−エチル(1.00g、3.04mmol)およびLiOH(0.29g)を、室温で5時間、MeOH:H2O(3:1、20mL)中で攪拌した。この溶液をH3PO4水溶液(0.1M、30mL)に注入し、CHCl3:IPA(3:1、30mLx3)で抽出した。抽出物を併せ、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を生じさせた。MS(ESI+)m/z302(M+H)+;MS(ESI−)m/z300(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.28(s,9H),2.74(dd,J116.7,J26.1,1H),3.10(dd,J19.5,J26.1,1H),4.68(dd,J116.7,J29.5,1H),7.70(m,2H),8.05(m,2H),8.57(d,J6.1,1H),9.33(s,1H);C17H19NO4+1.25H2Oについての分析計算値:C,63.05;H,6.69。実測値:C,63.27;H,6.95。
4−[(4−t−ブチルベンジル)アミノ]−3−(5−イソキノリニル)−4−オキソブタン酸t−ブチル
(実施例280A)
4−t−ブトキシ−2−(5−イソキノリニル)−4−オキソブタン酸
2−(5−イソキノリニル)コハク酸4−t−ブチル1−エチル(1.00g、3.04mmol)およびLiOH(0.29g)を、室温で5時間、MeOH:H2O(3:1、20mL)中で攪拌した。この溶液をH3PO4水溶液(0.1M、30mL)に注入し、CHCl3:IPA(3:1、30mLx3)で抽出した。抽出物を併せ、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を生じさせた。MS(ESI+)m/z302(M+H)+;MS(ESI−)m/z300(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.28(s,9H),2.74(dd,J116.7,J26.1,1H),3.10(dd,J19.5,J26.1,1H),4.68(dd,J116.7,J29.5,1H),7.70(m,2H),8.05(m,2H),8.57(d,J6.1,1H),9.33(s,1H);C17H19NO4+1.25H2Oについての分析計算値:C,63.05;H,6.69。実測値:C,63.27;H,6.95。
(実施例280B)
4−[(4−t−ブチルベンジル)アミノ]−3−(5−イソキノリニル)−4−オキソブタン酸t−ブチル
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンおよび5−イソキノリニル酢酸の代わりに4−(t−ブチル)ベンジルアミンおよび4−t−ブトキシ−2−(5−イソキノリニル)−4−オキソブタン酸を使用して調製した。MS(ESI+)m/z447(M+H)+,1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.23(s,9H),1.25(s,9H),2.71(dd,1H),3.02(dd,1H),4.22(m,2H),4.71(m,1H),6.57(s,1H),7.08(d,J8.5,2H),7.24(d,J8.5,2H),7.67(m,1H),7.78(m,1H),8.03(d,J7.8,1H),8.13(d,J7.1,1H),8.55(d,J6.8,1H),8.63(m,1H),9.31(s,1H);C28H34N2O3+1CH3CN+0.8H2Oについての分析計算値:C,71.77;H,7.75;N,8.37。実測値:C,71.64;H,7.38;N,8.16。
4−[(4−t−ブチルベンジル)アミノ]−3−(5−イソキノリニル)−4−オキソブタン酸t−ブチル
表題化合物は、実施例222Bにおいて説明した手順を用い、4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンおよび5−イソキノリニル酢酸の代わりに4−(t−ブチル)ベンジルアミンおよび4−t−ブトキシ−2−(5−イソキノリニル)−4−オキソブタン酸を使用して調製した。MS(ESI+)m/z447(M+H)+,1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.23(s,9H),1.25(s,9H),2.71(dd,1H),3.02(dd,1H),4.22(m,2H),4.71(m,1H),6.57(s,1H),7.08(d,J8.5,2H),7.24(d,J8.5,2H),7.67(m,1H),7.78(m,1H),8.03(d,J7.8,1H),8.13(d,J7.1,1H),8.55(d,J6.8,1H),8.63(m,1H),9.31(s,1H);C28H34N2O3+1CH3CN+0.8H2Oについての分析計算値:C,71.77;H,7.75;N,8.37。実測値:C,71.64;H,7.38;N,8.16。
(実施例281)
酢酸2−[(4−t−ブチルベンジル)アミノ]−1−(5−イソキノリニル)−2−オキソエチル
CH2Cl2(1mL)中の実施例277Bからの生成物(100mg、0.287mmol)およびDMAP(59mg、0.480mmol)を、無水酢酸(38μL)で処理した。30分間攪拌した後、この混合物をCH2Cl2(5mL)で処理し、相を分離した。有機層を水(10mLx3)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濾液を濃縮して表題化合物を生じさせた。MS(ESI+)m/z391(M+H)+;MS(ESI−)m/z389(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.25(s,9H),4.27(dq,J114.9,J26.1,2H),6.56(s,1H),7.09(d,J8.5,2H),7.28(d,J8.5,2H),7.72(t,J7.1,1H),7.90(d,J6.1,1H),8.07(d,J6.1,1H),8.17(d,J8.1,1H),8.53(d,J6.1,1H),8.86(t,J6.1,1H),9.35(s,1H);C24H26N2O3+0.8H2Oについての分析計算値:C,71.19;H,6.87;N,6.92。実測値:C,70.87;H,6.47;N,6.92。
酢酸2−[(4−t−ブチルベンジル)アミノ]−1−(5−イソキノリニル)−2−オキソエチル
CH2Cl2(1mL)中の実施例277Bからの生成物(100mg、0.287mmol)およびDMAP(59mg、0.480mmol)を、無水酢酸(38μL)で処理した。30分間攪拌した後、この混合物をCH2Cl2(5mL)で処理し、相を分離した。有機層を水(10mLx3)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濾液を濃縮して表題化合物を生じさせた。MS(ESI+)m/z391(M+H)+;MS(ESI−)m/z389(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.25(s,9H),4.27(dq,J114.9,J26.1,2H),6.56(s,1H),7.09(d,J8.5,2H),7.28(d,J8.5,2H),7.72(t,J7.1,1H),7.90(d,J6.1,1H),8.07(d,J6.1,1H),8.17(d,J8.1,1H),8.53(d,J6.1,1H),8.86(t,J6.1,1H),9.35(s,1H);C24H26N2O3+0.8H2Oについての分析計算値:C,71.19;H,6.87;N,6.92。実測値:C,70.87;H,6.47;N,6.92。
(実施例282)
メタンスルホン酸2−[(4−t−ブチルベンジル)アミノ]−1−(5−イソキノリニル)−2−オキソエチル
ピリジン(5mL)中の実施例277Bからの生成物(1.00g、2.87mmol)を塩化メタンスルホニル(5.56μL、7.17mmol)で処理した。30分攪拌した後、この混合物を減圧下で濃縮し、CH2Cl2(50mL)で希釈した。有機層を水(50mLx3)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を生じさせた。MS(ESI+)m/z427(M+H)+;MS(ESI−)m/z425(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.27(s,9H),2.37(s,3H),4.27(dq,J114.9,J26.1,2H),6.84(s,1H),7.17(d,J8.5,2H),7.38(d,J8.5,2H),8.07(m,2H),8.37(d,J8.1,1H),8.60(d,J6.1,1H),8.97(m,1H),9.21(t,J6.1,1H),9.96(s,1H)。
メタンスルホン酸2−[(4−t−ブチルベンジル)アミノ]−1−(5−イソキノリニル)−2−オキソエチル
ピリジン(5mL)中の実施例277Bからの生成物(1.00g、2.87mmol)を塩化メタンスルホニル(5.56μL、7.17mmol)で処理した。30分攪拌した後、この混合物を減圧下で濃縮し、CH2Cl2(50mL)で希釈した。有機層を水(50mLx3)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を生じさせた。MS(ESI+)m/z427(M+H)+;MS(ESI−)m/z425(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.27(s,9H),2.37(s,3H),4.27(dq,J114.9,J26.1,2H),6.84(s,1H),7.17(d,J8.5,2H),7.38(d,J8.5,2H),8.07(m,2H),8.37(d,J8.1,1H),8.60(d,J6.1,1H),8.97(m,1H),9.21(t,J6.1,1H),9.96(s,1H)。
(実施例283)
N−(4−t−ブチルベンジル)−2−(5−イソキノリニル)−2−メトキシアセトアミド
THF(2mL)中の実施例277Bからの生成物(100mg、0.287mmol)をNaH(95%、8.7mg、0.344mmol)で処理した。室温で20分間攪拌した後、この混合物をヨウ化メチル(1.2当量、21.4μL)で処理し、1時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、CH2Cl2(10mL)を添加した。有機層を水(5mLx3)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を生じさせた。MS(ESI+)m/z363(M+H)+;MS(ESI−)m/z361(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)回転異性体δ1.25(s,9H),3.32(s,3H),4.27(d,J6.1,2H),5.37(s,1H),7.18(d,J8.5,2H),7.32(d,J8.5,2H),7.70(t,J7.1,1H),7.83(d,J6.1,1H),8.07(m,2H),8.43(d,J6.1,1H),8.80(t,J6.1,1H),9.35(s,1H);C23H26N2O2+0.3H2Oについての分析計算値:C,75.09;H,7.29;N,7.61。実測値:C,75.02;H,7.34;N,7.43。
N−(4−t−ブチルベンジル)−2−(5−イソキノリニル)−2−メトキシアセトアミド
THF(2mL)中の実施例277Bからの生成物(100mg、0.287mmol)をNaH(95%、8.7mg、0.344mmol)で処理した。室温で20分間攪拌した後、この混合物をヨウ化メチル(1.2当量、21.4μL)で処理し、1時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、CH2Cl2(10mL)を添加した。有機層を水(5mLx3)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を生じさせた。MS(ESI+)m/z363(M+H)+;MS(ESI−)m/z361(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)回転異性体δ1.25(s,9H),3.32(s,3H),4.27(d,J6.1,2H),5.37(s,1H),7.18(d,J8.5,2H),7.32(d,J8.5,2H),7.70(t,J7.1,1H),7.83(d,J6.1,1H),8.07(m,2H),8.43(d,J6.1,1H),8.80(t,J6.1,1H),9.35(s,1H);C23H26N2O2+0.3H2Oについての分析計算値:C,75.09;H,7.29;N,7.61。実測値:C,75.02;H,7.34;N,7.43。
(実施例284)
N−(4−t−ブチルベンジル)−2−クロロ−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
トルエン(10mL)中の実施例182からの生成物(300mg、0.704mmol)をBu4NCl(458mg、1.408mmol)で処理し、100℃で12時間加熱した。この混合物を減圧下で濃縮し、CH2Cl2(50mL)で希釈した。有機層を水(50mLx3)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。MS(ESI+)m/z367(M+H)+;MS(ESI−)m/z365(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.26(s,9H),4.11(d,J5.1,2H),6.59(s,1H),7.16(d,J8.1,2H),7.36(d,J8.1,2H),7.97(d,J8.1,2H),8.30(d,J7.5,1H),8.48(d,J8.1,1H),8.56(d,J6.8,1H),8.73(d,J6.8,1H),8.97(m,1H),9.18(t,J6.1,1H),9.81(s,1H);C22H23ClN2O+1HCl+1.5CH3OHについての分析計算値:C,62.53;H,6.70;N,6.21。実測値:C,62.75;H,6.87;N,6.11。
N−(4−t−ブチルベンジル)−2−クロロ−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
トルエン(10mL)中の実施例182からの生成物(300mg、0.704mmol)をBu4NCl(458mg、1.408mmol)で処理し、100℃で12時間加熱した。この混合物を減圧下で濃縮し、CH2Cl2(50mL)で希釈した。有機層を水(50mLx3)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。MS(ESI+)m/z367(M+H)+;MS(ESI−)m/z365(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.26(s,9H),4.11(d,J5.1,2H),6.59(s,1H),7.16(d,J8.1,2H),7.36(d,J8.1,2H),7.97(d,J8.1,2H),8.30(d,J7.5,1H),8.48(d,J8.1,1H),8.56(d,J6.8,1H),8.73(d,J6.8,1H),8.97(m,1H),9.18(t,J6.1,1H),9.81(s,1H);C22H23ClN2O+1HCl+1.5CH3OHについての分析計算値:C,62.53;H,6.70;N,6.21。実測値:C,62.75;H,6.87;N,6.11。
(実施例285)
N−5−イソキノリニル−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド
5−アミノイソキノリン(0.50g、3.47mmol)および3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリル酸(3.47mmol)を封管内で併せ、攪拌しながら175℃に16時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、MeOHで希釈して、フラスコに移し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルと研和し、濾過して、表題化合物を生じさせた。MS(ESI+)m/z343(M+H)+;MS(ESI−)m/z341(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)回転異性体δ6.68(d,J15.9,1H),7.29(d,J15.9,1H),7.60(d,J15.9,1H),7.80(m,1H),8.25(d,J6.8,1H),8.57(d,J5.8,1H),9.35(s,1H),10.36(s,1H);C19H13F3N2O+2HCl+0.3H2Oについての分析計算値:C,54.25;H,3.74;N,6.66。実測値:C,53.90;H,3.94;N,7.20。
N−5−イソキノリニル−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド
5−アミノイソキノリン(0.50g、3.47mmol)および3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリル酸(3.47mmol)を封管内で併せ、攪拌しながら175℃に16時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、MeOHで希釈して、フラスコに移し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルと研和し、濾過して、表題化合物を生じさせた。MS(ESI+)m/z343(M+H)+;MS(ESI−)m/z341(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)回転異性体δ6.68(d,J15.9,1H),7.29(d,J15.9,1H),7.60(d,J15.9,1H),7.80(m,1H),8.25(d,J6.8,1H),8.57(d,J5.8,1H),9.35(s,1H),10.36(s,1H);C19H13F3N2O+2HCl+0.3H2Oについての分析計算値:C,54.25;H,3.74;N,6.66。実測値:C,53.90;H,3.94;N,7.20。
(実施例286)
N−5−イソキノリニル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド
表題化合物は、実施例285において説明した手順を用い、3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリル酸の代わりに3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリル酸を使用して調製した。MS(ESI+)m/z343(M+H)+;MS(ESI−)m/z341(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)回転異性体δ6.72(d,J15.9,1H),6.87(d,J7.4,1H),7.23(d,J8.1,1H),7.36(t,J7.8,1H),7.70(m,2H),7.93(d,J6.1,1H),8.10(m,2H),8.35(d,J5.8,1H),9.09(s,1H);C19H13F3N2O+2.15HClについての分析計算値:C,54.24;H,3.63;N,6.66。実測値:C,53.96;H,3.93;N,6.93。
N−5−イソキノリニル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド
表題化合物は、実施例285において説明した手順を用い、3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリル酸の代わりに3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリル酸を使用して調製した。MS(ESI+)m/z343(M+H)+;MS(ESI−)m/z341(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)回転異性体δ6.72(d,J15.9,1H),6.87(d,J7.4,1H),7.23(d,J8.1,1H),7.36(t,J7.8,1H),7.70(m,2H),7.93(d,J6.1,1H),8.10(m,2H),8.35(d,J5.8,1H),9.09(s,1H);C19H13F3N2O+2.15HClについての分析計算値:C,54.24;H,3.63;N,6.66。実測値:C,53.96;H,3.93;N,6.93。
(実施例287)
3−(4−イソプロピルフェニル)−N−5−イソキノリニルアクリルアミド
表題化合物は、実施例285において説明した手順を用い、3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリル酸の代わりに3−(4−イソプロピルフェニル)アクリル酸を使用して調製した。MS(ESI+)m/z317(M+H)+;MS(ESI−)m/z315(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.24(d,J6.8,3H),2.94(sept,J6.8,1H),7.10(d,J15.6,1H),7.35(d,J7.4,2H),7.61(d,J8.1,2H),7.63(d,J15.6,1H),7.84(t,J7.8,1H),8.12(d,J7.8,1H),8.26(d,J6.4,1H),8.35(d,J7.1,1H),8.64(d,J6.8,1H),9.56(s,1H),10.35(s,1H);C21H20N2O+0.35TFAについての分析計算値:C,73.15;H,5.76;N,7.86。実測値:C,73.02;H,5.50;N,7.88。
3−(4−イソプロピルフェニル)−N−5−イソキノリニルアクリルアミド
表題化合物は、実施例285において説明した手順を用い、3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリル酸の代わりに3−(4−イソプロピルフェニル)アクリル酸を使用して調製した。MS(ESI+)m/z317(M+H)+;MS(ESI−)m/z315(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.24(d,J6.8,3H),2.94(sept,J6.8,1H),7.10(d,J15.6,1H),7.35(d,J7.4,2H),7.61(d,J8.1,2H),7.63(d,J15.6,1H),7.84(t,J7.8,1H),8.12(d,J7.8,1H),8.26(d,J6.4,1H),8.35(d,J7.1,1H),8.64(d,J6.8,1H),9.56(s,1H),10.35(s,1H);C21H20N2O+0.35TFAについての分析計算値:C,73.15;H,5.76;N,7.86。実測値:C,73.02;H,5.50;N,7.88。
(実施例288)
N−5−イソキノリニル−2−フェニルシクロプロパンカルボキサミド
表題化合物は、実施例285において説明した手順を用い、3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリル酸の代わりに2−フェニルシクロプロパンカルボン酸を使用して調製した。MS(ESI+)m/z289(M+H)+;MS(ESI−)m/z287(M4−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.46(m,1H),1.56(m,1H),2.46(m,2H),7.24(m,3H),7.32(m,2H),7.82(t,J7.8,1H),8.10(d,J7.8,1H),8.28(d,J6.4,1H),8.62(d,J6.8,1H),9.58(s,1H),10.46(s,1H);C19H16N2O+0.65TFAについての分析計算値:C,67.27;H,4.63;N,7.73。実測値:C,67.27;H,4.31;N,7.52。
N−5−イソキノリニル−2−フェニルシクロプロパンカルボキサミド
表題化合物は、実施例285において説明した手順を用い、3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリル酸の代わりに2−フェニルシクロプロパンカルボン酸を使用して調製した。MS(ESI+)m/z289(M+H)+;MS(ESI−)m/z287(M4−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.46(m,1H),1.56(m,1H),2.46(m,2H),7.24(m,3H),7.32(m,2H),7.82(t,J7.8,1H),8.10(d,J7.8,1H),8.28(d,J6.4,1H),8.62(d,J6.8,1H),9.58(s,1H),10.46(s,1H);C19H16N2O+0.65TFAについての分析計算値:C,67.27;H,4.63;N,7.73。実測値:C,67.27;H,4.31;N,7.52。
(実施例289)
3−(3,4−ジクロロフェニル)−N−5−イソキノリニルアクリルアミド
表題化合物は、実施例285において説明した手順を用い、3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリル酸の代わりに3−(3,4−ジクロロフェニル)アクリル酸を使用して調製した。MS(ESI+)m/z344(M+H)+;MS(ESI−)m/z342(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ7.20(d,J15.6,1H),7.67(m,3H),7.84(d,J15.6,1H),7.97(d,J1.7,1H),8.10(d,J7.8,1H),8.22(d,J6.4,1H),8.35(d,J7.1,1H),8.64(d,J6.8,1H),9.53(s,1H),10.37(s,1H);C18H12Cl2N2O+0.75TFAについての分析計算値:C,54.63;H,3.00;N,6.53。実測値:C,54.43;H,2.92;N,6.39。
3−(3,4−ジクロロフェニル)−N−5−イソキノリニルアクリルアミド
表題化合物は、実施例285において説明した手順を用い、3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリル酸の代わりに3−(3,4−ジクロロフェニル)アクリル酸を使用して調製した。MS(ESI+)m/z344(M+H)+;MS(ESI−)m/z342(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ7.20(d,J15.6,1H),7.67(m,3H),7.84(d,J15.6,1H),7.97(d,J1.7,1H),8.10(d,J7.8,1H),8.22(d,J6.4,1H),8.35(d,J7.1,1H),8.64(d,J6.8,1H),9.53(s,1H),10.37(s,1H);C18H12Cl2N2O+0.75TFAについての分析計算値:C,54.63;H,3.00;N,6.53。実測値:C,54.43;H,2.92;N,6.39。
(実施例290)
3−(1,1’−ビフェニル−4−イル)−N−5−イソキノリニルアクリルアミド
表題化合物は、実施例285において説明した手順を用い、3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリル酸の代わりに3−(1,1’−ビフェニル−4−イル)アクリル酸を使用して調製した。MS(ESI+)m/z351(M+H)+;MS(ESI−)m/z349(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ7.21(d,J15.6,1H),7.39−7.79(m,10H),7.97(d,J7.8,1H),8.08(d,J6.4,1H),8.29(d,J7.1,1H),8.58(d,J6.8,1H),9.34(s,1H);C24H18N2O+0.85HClについての分析計算値:C,75.58;H,4.98。実測値:C,75.69;H,4.69。
3−(1,1’−ビフェニル−4−イル)−N−5−イソキノリニルアクリルアミド
表題化合物は、実施例285において説明した手順を用い、3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリル酸の代わりに3−(1,1’−ビフェニル−4−イル)アクリル酸を使用して調製した。MS(ESI+)m/z351(M+H)+;MS(ESI−)m/z349(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ7.21(d,J15.6,1H),7.39−7.79(m,10H),7.97(d,J7.8,1H),8.08(d,J6.4,1H),8.29(d,J7.1,1H),8.58(d,J6.8,1H),9.34(s,1H);C24H18N2O+0.85HClについての分析計算値:C,75.58;H,4.98。実測値:C,75.69;H,4.69。
(実施例291)
3−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−N−5−イソキノリニルアクリルアミド
表題化合物は、実施例285において説明した手順を用い、3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリル酸の代わりに3−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)アクリル酸を使用して調製した。MS(ESI+)m/z374,372(M+H)+;MS(ESI−)m/z372,370(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ7.14(d,J15.6,1H),7.50(t,J8.8,1H),7.65(d,J15.6,1H),7.76(m,1H),7.83(t,J7.8,1H),8.05(dd,J16.8,J22.1,1H),8.11(d,J7.8,1H),8.24(d,J6.4,1H),8.36(d,J7.1,1H),8.64(d,J6.8,1H),9.55(s,1H),10.35(s,1H);C18H12BrFN2O+1TFAについての分析計算値:C,49.51;H,2.70;N,5.77。実測値:C,49.78;H,2.71;N,5.768。
3−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−N−5−イソキノリニルアクリルアミド
表題化合物は、実施例285において説明した手順を用い、3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリル酸の代わりに3−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)アクリル酸を使用して調製した。MS(ESI+)m/z374,372(M+H)+;MS(ESI−)m/z372,370(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ7.14(d,J15.6,1H),7.50(t,J8.8,1H),7.65(d,J15.6,1H),7.76(m,1H),7.83(t,J7.8,1H),8.05(dd,J16.8,J22.1,1H),8.11(d,J7.8,1H),8.24(d,J6.4,1H),8.36(d,J7.1,1H),8.64(d,J6.8,1H),9.55(s,1H),10.35(s,1H);C18H12BrFN2O+1TFAについての分析計算値:C,49.51;H,2.70;N,5.77。実測値:C,49.78;H,2.71;N,5.768。
(実施例292)
3−(4−t−ブチルフェニル)−N−5−イソキノリニルアクリルアミド
表題化合物は、実施例285において説明した手順を用い、3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリル酸の代わりに3−(4−t−ブチルフェニル)アクリル酸を使用して調製した。MS(ESI+)m/z331(M+H)+;MS(ESI−)m/z329(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.31(s,9H),7.10(d,J15.6,1H),7.51(d,J8.5,2H),7.62(d,J8.5,2H),7.67(d,J15.6,1H),7.86(t,J8.2,1H),8.14(d,J6.1,1H),8.31(d,J8.2,1H),8.40(d,J6.1,1H),8.66(d,J6.1,1H),9.60(s,1H),10.39(s,1H);C22H22N2O+1TFAについての分析計算値:C,64.86;H,5.22;N,6.30。実測値:C,64.54;H,5.13;N,6.18。
3−(4−t−ブチルフェニル)−N−5−イソキノリニルアクリルアミド
表題化合物は、実施例285において説明した手順を用い、3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリル酸の代わりに3−(4−t−ブチルフェニル)アクリル酸を使用して調製した。MS(ESI+)m/z331(M+H)+;MS(ESI−)m/z329(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.31(s,9H),7.10(d,J15.6,1H),7.51(d,J8.5,2H),7.62(d,J8.5,2H),7.67(d,J15.6,1H),7.86(t,J8.2,1H),8.14(d,J6.1,1H),8.31(d,J8.2,1H),8.40(d,J6.1,1H),8.66(d,J6.1,1H),9.60(s,1H),10.39(s,1H);C22H22N2O+1TFAについての分析計算値:C,64.86;H,5.22;N,6.30。実測値:C,64.54;H,5.13;N,6.18。
(実施例293)
3−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−5−イソキノリニルアクリルアミド
表題化合物は、実施例285において説明した手順を用い、3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリル酸の代わりに3−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリル酸を使用して調製した。MS(ESI+)m/z361(M+H)+;MS(ESI−)m/z359(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ7.30(d,J15.6,1H),7.72−7.85(m,4H),7.91(t,J8.2,1H),8.13(d,J6.1,1H),8.24(d,J8.2,1H),8.35(d,J6.1,1H),8.65(d,J6.1,1H),9.56(s,1H),10.50(s,1H);C19H12F4N2O+0.8TFAについての分析計算値:C,54.80;H,2.86;N,6.20。実測値:C,54.59;H,2.82;N,6.06。
3−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−5−イソキノリニルアクリルアミド
表題化合物は、実施例285において説明した手順を用い、3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリル酸の代わりに3−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリル酸を使用して調製した。MS(ESI+)m/z361(M+H)+;MS(ESI−)m/z359(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ7.30(d,J15.6,1H),7.72−7.85(m,4H),7.91(t,J8.2,1H),8.13(d,J6.1,1H),8.24(d,J8.2,1H),8.35(d,J6.1,1H),8.65(d,J6.1,1H),9.56(s,1H),10.50(s,1H);C19H12F4N2O+0.8TFAについての分析計算値:C,54.80;H,2.86;N,6.20。実測値:C,54.59;H,2.82;N,6.06。
(実施例294)
N−(8−ブロモ−5−イソキノリニル)−N’−(2,4−ジクロロベンジル)尿素
(実施例294A)
8−ブロモ−5−イソキノリンアミン
6,8−ジブロモ−5−イソキノリンアミン
添加漏斗、攪拌棒、針状管および焼成ガラス管を装備した三つ口フラスコ内で、5−アミノイソキノリン(5.50g、38.1mmol)および三塩化アルミニウム(15.1g、113mmol)を併せ、80℃で加熱した。臭素(3.04g、19.05mmol)を焼成ガラス漏斗で一滴ずつ添加することによりこの混合物を処理した。80℃で2時間攪拌した後、この懸濁液を、粉砕氷で少しずつ処理し、この溶液を濃水酸化ナトリウム溶液で塩基性化した。水性層を酢酸エチル(4x100mL)で抽出した。有機層を併せ、乾燥させて(Na2SO4)、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、3:1)によって精製して、別個の表題化合物を生じさせた。モノブロモ:MS(ESI+)m/z225(M+H)+;MS(ESI−)m/z223(M−H)−;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ4.22(brs,2H),6.83(d,J8.1,1H),7.25(s,1H),7.54(d,J5.8,1H),7.61(d,J8.1,1H),8.59(d,J5.8,1H),9.56(s,1H);ジブロモ:MS(ESI+)m/z303(M+H);MS(ESI−)m/z301(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ6.41(brs,2H),7.92(s,1H),8.18(d,J6.1,1H),8.59(d,J6.1,1H),9.30(s,1H)。
N−(8−ブロモ−5−イソキノリニル)−N’−(2,4−ジクロロベンジル)尿素
(実施例294A)
8−ブロモ−5−イソキノリンアミン
6,8−ジブロモ−5−イソキノリンアミン
添加漏斗、攪拌棒、針状管および焼成ガラス管を装備した三つ口フラスコ内で、5−アミノイソキノリン(5.50g、38.1mmol)および三塩化アルミニウム(15.1g、113mmol)を併せ、80℃で加熱した。臭素(3.04g、19.05mmol)を焼成ガラス漏斗で一滴ずつ添加することによりこの混合物を処理した。80℃で2時間攪拌した後、この懸濁液を、粉砕氷で少しずつ処理し、この溶液を濃水酸化ナトリウム溶液で塩基性化した。水性層を酢酸エチル(4x100mL)で抽出した。有機層を併せ、乾燥させて(Na2SO4)、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、3:1)によって精製して、別個の表題化合物を生じさせた。モノブロモ:MS(ESI+)m/z225(M+H)+;MS(ESI−)m/z223(M−H)−;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ4.22(brs,2H),6.83(d,J8.1,1H),7.25(s,1H),7.54(d,J5.8,1H),7.61(d,J8.1,1H),8.59(d,J5.8,1H),9.56(s,1H);ジブロモ:MS(ESI+)m/z303(M+H);MS(ESI−)m/z301(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ6.41(brs,2H),7.92(s,1H),8.18(d,J6.1,1H),8.59(d,J6.1,1H),9.30(s,1H)。
(実施例294B)
N−(8−ブロモ−5−イソキノリニル)−N’−(2,4−ジクロロベンジル)尿素
THF:トルエン(5mL:1:4)中の8−ブロモ−5−イソキノリンアミン(120mg、0.52mmol)を、THF(0.5mL)中の2,4−ジクロロ−1−(イソシアナトメチル)ベンゼン(108mg、0.52mmol)で処理した。16時間、室温で攪拌した後、この混合物を濾過し、フィルターケークを減圧下で乾燥させて、表題化合物を生じさせた。MS(ESI+)m/z426(M+H);MS(ESI−)m/z424(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ4.42(d,5.8,2H),7.22(t,J5.8,1H),7.65(m,1H),7.91(d,J8.5,1H),8.02(d,J6.1,1H),8.22(d,J8.5,1H),8.69(d,J5.8,1H),9.01(s,1H),9.44(s,1H);C17H12BrCl2N3O.HCl+0.25EtOHについての分析計算値:C,44.41;H,3.14;N,8.88。実測値:C,44.80;H,2.76;N,8.84。
N−(8−ブロモ−5−イソキノリニル)−N’−(2,4−ジクロロベンジル)尿素
THF:トルエン(5mL:1:4)中の8−ブロモ−5−イソキノリンアミン(120mg、0.52mmol)を、THF(0.5mL)中の2,4−ジクロロ−1−(イソシアナトメチル)ベンゼン(108mg、0.52mmol)で処理した。16時間、室温で攪拌した後、この混合物を濾過し、フィルターケークを減圧下で乾燥させて、表題化合物を生じさせた。MS(ESI+)m/z426(M+H);MS(ESI−)m/z424(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ4.42(d,5.8,2H),7.22(t,J5.8,1H),7.65(m,1H),7.91(d,J8.5,1H),8.02(d,J6.1,1H),8.22(d,J8.5,1H),8.69(d,J5.8,1H),9.01(s,1H),9.44(s,1H);C17H12BrCl2N3O.HCl+0.25EtOHについての分析計算値:C,44.41;H,3.14;N,8.88。実測値:C,44.80;H,2.76;N,8.84。
(実施例295)
N−(8−ブロモ−5−イソキノリニル)−N’−(4−フルオロベンジル)尿素
表題化合物は、実施例294Bにおいて説明した手順を用い、2,4−ジクロロ−1−(イソシアナトメチル)ベンゼンの代わりに1−フルオロ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンを使用して調製した。MS(ESI+)m/z376(M+H)+;MS(ESI−)m/z374(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ4.35(d,5.8,2H),7.12(m,1H),7.18(m,2H),7.40(m,1H),7.91(d,J8.5,1H),7.99(d,J6.1,1H),8.24(d,J8.5,1H),8.69(d,J5.8,1H),8.88(s,1H),9.44(s,1H);C17H13BrFN3Oについての分析計算値:C,54.56;H,3.50;N,11.23。実測値:C,54.61;H,3.35;N,11.14。
N−(8−ブロモ−5−イソキノリニル)−N’−(4−フルオロベンジル)尿素
表題化合物は、実施例294Bにおいて説明した手順を用い、2,4−ジクロロ−1−(イソシアナトメチル)ベンゼンの代わりに1−フルオロ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンを使用して調製した。MS(ESI+)m/z376(M+H)+;MS(ESI−)m/z374(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ4.35(d,5.8,2H),7.12(m,1H),7.18(m,2H),7.40(m,1H),7.91(d,J8.5,1H),7.99(d,J6.1,1H),8.24(d,J8.5,1H),8.69(d,J5.8,1H),8.88(s,1H),9.44(s,1H);C17H13BrFN3Oについての分析計算値:C,54.56;H,3.50;N,11.23。実測値:C,54.61;H,3.35;N,11.14。
(実施例296)
N−(8−ブロモ−5−イソキノリニル)−N’−(3−フルオロベンジル)尿素
表題化合物は、実施例294Bにおいて説明した手順を用い、2,4−ジクロロ−1−(イソシアナトメチル)ベンゼンの代わりに1−フルオロ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンを使用して調製した。MS(ESI+)m/z376(M+H)+;MS(ESI−)m/z374(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ4.39(d,5.8,2H),7.09(m,1H),7.17(m,2H),7.40(m,1H),7.91(d,J8.5,1H),8.01(d,J6.1,1H),8.23(d,J8.5,1H),8.69(d,J5.8,1H),8.93(s,1H),9.44(s,1H);C17H13BrFN3Oについての分析計算値:C,54.56;H,3.50;N,11.23。実測値:C,54.64;H,3.33;N,11.19。
N−(8−ブロモ−5−イソキノリニル)−N’−(3−フルオロベンジル)尿素
表題化合物は、実施例294Bにおいて説明した手順を用い、2,4−ジクロロ−1−(イソシアナトメチル)ベンゼンの代わりに1−フルオロ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンを使用して調製した。MS(ESI+)m/z376(M+H)+;MS(ESI−)m/z374(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ4.39(d,5.8,2H),7.09(m,1H),7.17(m,2H),7.40(m,1H),7.91(d,J8.5,1H),8.01(d,J6.1,1H),8.23(d,J8.5,1H),8.69(d,J5.8,1H),8.93(s,1H),9.44(s,1H);C17H13BrFN3Oについての分析計算値:C,54.56;H,3.50;N,11.23。実測値:C,54.64;H,3.33;N,11.19。
(実施例297)
N−[1−(4−クロロフェニル)−1−メチルエチル]−N’−5−イソキノリニル尿素
(実施例297A)
塩化2−(4−クロロフェニル)−2−メチルプロパノイル
トルエン(5mL)中の2−(4−クロロフェニル)−2−メチルプロパン酸(3.85g、19.4mmol)および塩化チオニル(5.00g、3.1mL)を、80℃で2時間加熱した。この混合物を冷却し、減圧下で濃縮して、表題化合物生じさせた。
N−[1−(4−クロロフェニル)−1−メチルエチル]−N’−5−イソキノリニル尿素
(実施例297A)
塩化2−(4−クロロフェニル)−2−メチルプロパノイル
トルエン(5mL)中の2−(4−クロロフェニル)−2−メチルプロパン酸(3.85g、19.4mmol)および塩化チオニル(5.00g、3.1mL)を、80℃で2時間加熱した。この混合物を冷却し、減圧下で濃縮して、表題化合物生じさせた。
(実施例297B)
1−クロロ−4−(1−イソシアナト−1−メチルエチル)ベンゼン
0℃でアセトン(9mL)中の実施例297Aからの生成物(4.00g、19.4mmol)を、水(9mL)中のアジ化ナトリウム(1.27g)を15分かけて一滴ずつ添加することにより処理した。0℃で30分間攪拌した後、この混合物をトルエン(20mL)で抽出した。このトルエン溶液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を加熱して1時間還流させた。冷却した溶液を減圧下で濃縮して、表題化合物を生じさせた。
1−クロロ−4−(1−イソシアナト−1−メチルエチル)ベンゼン
0℃でアセトン(9mL)中の実施例297Aからの生成物(4.00g、19.4mmol)を、水(9mL)中のアジ化ナトリウム(1.27g)を15分かけて一滴ずつ添加することにより処理した。0℃で30分間攪拌した後、この混合物をトルエン(20mL)で抽出した。このトルエン溶液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を加熱して1時間還流させた。冷却した溶液を減圧下で濃縮して、表題化合物を生じさせた。
(実施例297C)
N−[1−(4−クロロフェニル)−1−メチルエチル]−N’−5−イソキノリニル尿素
表題化合物は、実施例60Fにおいて説明した手順を用い、実施例60Eからの生成物および1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンの代わりに、1−クロロ−4−(1−イソシアナト−1−メチルエチル)ベンゼンおよび5−イソキノリンアミンを使用して調製した。MS(ESI+)m/z355(M+H)+;MS(ESI−)m/z353(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.63(s,6H),7.23(s,1H),7.37(d,J8.8,2H),7.47(d,J8.8,2H),7.73(t,J9.2,1H),7.93(d,J8.1,1H),8.25(d,J6.4,1H),8.39(d,J8.1,1H),8.67(d,J6.4,1H),8.87(s,1H),9.58(s,1H);C19H18ClN3O.HCl+0.25EtOHについての分析計算値:C,60.40;H,5.33;N,10.54。実測値:C,60.82;H,5.23;N,10.45。
N−[1−(4−クロロフェニル)−1−メチルエチル]−N’−5−イソキノリニル尿素
表題化合物は、実施例60Fにおいて説明した手順を用い、実施例60Eからの生成物および1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼンの代わりに、1−クロロ−4−(1−イソシアナト−1−メチルエチル)ベンゼンおよび5−イソキノリンアミンを使用して調製した。MS(ESI+)m/z355(M+H)+;MS(ESI−)m/z353(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.63(s,6H),7.23(s,1H),7.37(d,J8.8,2H),7.47(d,J8.8,2H),7.73(t,J9.2,1H),7.93(d,J8.1,1H),8.25(d,J6.4,1H),8.39(d,J8.1,1H),8.67(d,J6.4,1H),8.87(s,1H),9.58(s,1H);C19H18ClN3O.HCl+0.25EtOHについての分析計算値:C,60.40;H,5.33;N,10.54。実測値:C,60.82;H,5.23;N,10.45。
(実施例298)
N−(4−ブロモ−3−メチルベンジル)−N’−5−イソキノリニル尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに4−ブロモ−3−メチルベンジルアミンを使用して調製した。MS(ESI+)m/z372,370(M+H)+;MS(ESI−)m/z370,368(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ2.34(s,3H),4.31(s,2H),4.09(s,2H),7.13(d,J7.2,2H),7.34(s,1H),7.55(m,2H),7.82(d,J7.9,1H),7.90(m,1H),8.09(d,1H),8.65(m,2H),8.80(d,J6.4,1H),9.68(s,1H),9.79(s,1H);C18H16BrN3O+1.05HClについての分析計算値:C,52.66;H,4.86;N,10.24。実測値:C,53.00;H,4.27;N,10.37。
N−(4−ブロモ−3−メチルベンジル)−N’−5−イソキノリニル尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに4−ブロモ−3−メチルベンジルアミンを使用して調製した。MS(ESI+)m/z372,370(M+H)+;MS(ESI−)m/z370,368(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ2.34(s,3H),4.31(s,2H),4.09(s,2H),7.13(d,J7.2,2H),7.34(s,1H),7.55(m,2H),7.82(d,J7.9,1H),7.90(m,1H),8.09(d,1H),8.65(m,2H),8.80(d,J6.4,1H),9.68(s,1H),9.79(s,1H);C18H16BrN3O+1.05HClについての分析計算値:C,52.66;H,4.86;N,10.24。実測値:C,53.00;H,4.27;N,10.37。
(実施例299)
N−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
(実施例299A)
2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン
表題化合物は、実施例172Bにおいて説明した手順を用い、4−(4−モルホリニル)ベンゾニトリルの代わりに2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルを使用して調製した。MS(ESI+)m/z194(M+H)+;MS(ESI−)m/z192(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ3.97(s,2H),7.30(m,1H),7.46m,2H)。
N−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
(実施例299A)
2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン
表題化合物は、実施例172Bにおいて説明した手順を用い、4−(4−モルホリニル)ベンゾニトリルの代わりに2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルを使用して調製した。MS(ESI+)m/z194(M+H)+;MS(ESI−)m/z192(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ3.97(s,2H),7.30(m,1H),7.46m,2H)。
(実施例299B)
N−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用して調製した。MS(ESI+)m/z364(M+H)+;MS(ESI−)m/z362(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ4.51(d,J5.8,2H),7.65(m,4H),7.90(t,J8.1,1H),8.09(d,J7.8,1H),8.59(d,J7.8,1H),8.71(s,2H),9.66(s,1H),9.76(s,1H);C18H13F4N3O+1HClについての分析計算値:C,54.08;H,3.53;N,10.51。実測値:C,54.40;H,3.60;N,10.61。
N−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用して調製した。MS(ESI+)m/z364(M+H)+;MS(ESI−)m/z362(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ4.51(d,J5.8,2H),7.65(m,4H),7.90(t,J8.1,1H),8.09(d,J7.8,1H),8.59(d,J7.8,1H),8.71(s,2H),9.66(s,1H),9.76(s,1H);C18H13F4N3O+1HClについての分析計算値:C,54.08;H,3.53;N,10.51。実測値:C,54.40;H,3.60;N,10.61。
(実施例300)
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(3−ヒドロキシ−5−イソキノリニル)尿素
(実施例300A)
5−ニトロ−3−イソキノリノール
0℃で濃H2SO4(20mL)中の3−ヒドロキシイソキノリン(1.09g、7.53mmol)を、濃H2SO4(5mL)中のNaNO3(0.71g、8.34mmol)を15分かけて一滴ずつ添加することにより処理した。90分間攪拌した後、この混合物を放置して室温に温め、2時間攪拌し、氷−NH4Cl混合物に注入し、50%NaOH溶液でpHを7から8に調整した。この混合物を濾過し、フィルターケークを乾燥させて、表題化合物を生じさせた。構造分析により、5−ニトロ異性体と7−ニトロ異性体の2:1混合物を判定し、これらを分離しなかった。MS(ESI+)m/z191(M+H)+;MS(ESI−)m/z189(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ4.60(s,1H),7.48(t,J8.0,1H),7.57(s,1H),8.42(d,J8.0,1H),8.57(d,J7.7,1H),9.19(s,1H)。
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(3−ヒドロキシ−5−イソキノリニル)尿素
(実施例300A)
5−ニトロ−3−イソキノリノール
0℃で濃H2SO4(20mL)中の3−ヒドロキシイソキノリン(1.09g、7.53mmol)を、濃H2SO4(5mL)中のNaNO3(0.71g、8.34mmol)を15分かけて一滴ずつ添加することにより処理した。90分間攪拌した後、この混合物を放置して室温に温め、2時間攪拌し、氷−NH4Cl混合物に注入し、50%NaOH溶液でpHを7から8に調整した。この混合物を濾過し、フィルターケークを乾燥させて、表題化合物を生じさせた。構造分析により、5−ニトロ異性体と7−ニトロ異性体の2:1混合物を判定し、これらを分離しなかった。MS(ESI+)m/z191(M+H)+;MS(ESI−)m/z189(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ4.60(s,1H),7.48(t,J8.0,1H),7.57(s,1H),8.42(d,J8.0,1H),8.57(d,J7.7,1H),9.19(s,1H)。
(実施例300B)
酢酸5−ニトロ−3−イソキノリニル
無水酢酸(40mL)中の5−ニトロ−3−イソキノリノール(3.40g、17.9mmol)を、酢酸(5ml)およびピリジン(5mL)で処理し、120℃で2時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、表題化合物を生じさせ、これをさらに精製せずに次の段階で使用した。MS(ESI+)m/z233(M+H)+;MS(ESI−)m/z231(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)異性体δ2.39(s,3H),7.88(m,1H),8.27(m,1H),8.50(m,1H),8.65,8.74(d,J7.8,1H),9.47,9.55(s,1H)。
酢酸5−ニトロ−3−イソキノリニル
無水酢酸(40mL)中の5−ニトロ−3−イソキノリノール(3.40g、17.9mmol)を、酢酸(5ml)およびピリジン(5mL)で処理し、120℃で2時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、表題化合物を生じさせ、これをさらに精製せずに次の段階で使用した。MS(ESI+)m/z233(M+H)+;MS(ESI−)m/z231(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)異性体δ2.39(s,3H),7.88(m,1H),8.27(m,1H),8.50(m,1H),8.65,8.74(d,J7.8,1H),9.47,9.55(s,1H)。
(実施例300C)
酢酸5−アミノ−3−イソキノリニル
1,4−ジオキサン(20mL)中の酢酸5−ニトロ−3−イソキノリニル(50mg、0.21mmol)をラネーニッケル粉末(85mg)で処理し、バルーンにより16時間、水素雰囲気に暴露した。この混合物をCeliteのプラグにより濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を生じさせ、これをさらに精製せずに使用した。
酢酸5−アミノ−3−イソキノリニル
1,4−ジオキサン(20mL)中の酢酸5−ニトロ−3−イソキノリニル(50mg、0.21mmol)をラネーニッケル粉末(85mg)で処理し、バルーンにより16時間、水素雰囲気に暴露した。この混合物をCeliteのプラグにより濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を生じさせ、これをさらに精製せずに使用した。
(実施例300D)
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(3−ヒドロキシ−5−イソキノリニル)尿素
トルエン:THF(5:1、5mL)中の酢酸5−アミノ−3−イソキノリニルを1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン(105mg)で処理した。1時間攪拌した後、この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をMeOH(20mL)に溶解して、K2CO3(4当量)で処理し、16時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、CH2Cl2と水とで分配した。水性相を分離し、HClでこのpHを約6に調整した。この酸性化溶液を濾過し、フィルターケークを乾燥させた。固体を逆相クロマトグラフィー(溶離剤としてTFAを使用)によって精製して、表題化合物を生じさせた。MS(ESI+)m/z374,372(M+H)+;MS(ESI−)m/z372,370(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ4.33(d,J5.8,2H),7.06(m,1H),7.29(m,3H),7.57(m,3H),8.07(d,J7.8,1H),8.48(s,1H),8.80(s,1H),8.87(s,1H);C17H14BrN3O2+0.2TFAについての分析計算値:C,53.08;H,3.42;N,10.43。実測値:C,52.91;H,3.62;N,10.43。
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(3−ヒドロキシ−5−イソキノリニル)尿素
トルエン:THF(5:1、5mL)中の酢酸5−アミノ−3−イソキノリニルを1−ブロモ−4−(イソシアナトメチル)ベンゼン(105mg)で処理した。1時間攪拌した後、この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をMeOH(20mL)に溶解して、K2CO3(4当量)で処理し、16時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、CH2Cl2と水とで分配した。水性相を分離し、HClでこのpHを約6に調整した。この酸性化溶液を濾過し、フィルターケークを乾燥させた。固体を逆相クロマトグラフィー(溶離剤としてTFAを使用)によって精製して、表題化合物を生じさせた。MS(ESI+)m/z374,372(M+H)+;MS(ESI−)m/z372,370(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ4.33(d,J5.8,2H),7.06(m,1H),7.29(m,3H),7.57(m,3H),8.07(d,J7.8,1H),8.48(s,1H),8.80(s,1H),8.87(s,1H);C17H14BrN3O2+0.2TFAについての分析計算値:C,53.08;H,3.42;N,10.43。実測値:C,52.91;H,3.62;N,10.43。
(実施例301)
N−5−イソキノリニル−N’−{[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]メチル}尿素
(実施例301A)
5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンカルボニトリル
乾燥DMSO(70mL)中でシアン化銅(I)(14.1g)と2−ブロモ−5−トリフルオロメチルピリジン(3.00g、13.3mmol)を併せ、180℃で2時間加熱し、冷却し、NH4OH(3M)に注入した。この後、この混合物を酢酸エチル(3x500mL)で抽出し、水(1x200mL)で洗浄して、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を生じさせた。1H NMR(DMSO,300MHz)δ8.22(m,1H),8.42(m,1H),9.01(s,1H)。
N−5−イソキノリニル−N’−{[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]メチル}尿素
(実施例301A)
5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンカルボニトリル
乾燥DMSO(70mL)中でシアン化銅(I)(14.1g)と2−ブロモ−5−トリフルオロメチルピリジン(3.00g、13.3mmol)を併せ、180℃で2時間加熱し、冷却し、NH4OH(3M)に注入した。この後、この混合物を酢酸エチル(3x500mL)で抽出し、水(1x200mL)で洗浄して、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を生じさせた。1H NMR(DMSO,300MHz)δ8.22(m,1H),8.42(m,1H),9.01(s,1H)。
(実施例301B)
[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]メチルアミン
表題化合物は、実施例172Bにおいて説明した手順を用い、4−(4−モルホリニル)ベンゾニトリルの代わりに5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンカルボニトリルを使用して調製した。
[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]メチルアミン
表題化合物は、実施例172Bにおいて説明した手順を用い、4−(4−モルホリニル)ベンゾニトリルの代わりに5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンカルボニトリルを使用して調製した。
(実施例301C)
N−5−イソキノリニル−N’−{[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]メチル}尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]メチルアミンを使用して調製した。1H NMR(DMSO,300MHz)δ4.51(m,2H),7.97(m,2H),8.12(m,1H),8.47(d,J7.8,1H),8.72(m,3H),9.13(d,J6.8,1H),9.78(m,2H),10.80(s,1H);C17H13F3N4O+0.8HCl+0.7CH3OHについての分析計算値:C,53.43;H,4.20;N,14.08。実測値:C,53.41;H,4.31;N,14.11。
N−5−イソキノリニル−N’−{[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]メチル}尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]メチルアミンを使用して調製した。1H NMR(DMSO,300MHz)δ4.51(m,2H),7.97(m,2H),8.12(m,1H),8.47(d,J7.8,1H),8.72(m,3H),9.13(d,J6.8,1H),9.78(m,2H),10.80(s,1H);C17H13F3N4O+0.8HCl+0.7CH3OHについての分析計算値:C,53.43;H,4.20;N,14.08。実測値:C,53.41;H,4.31;N,14.11。
(実施例302)
N−[3−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに3−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用して調製した。MS(ESI+)m/z426,424(M+H)+;MS(ESI−)m/z424,422(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ4.46(d,J5.8,2H),7.26(t,J6.1,1H),7.56(d,J8.8,1H),7.90(m,2H),7.97(d,J8.1,1H),8.21(d,J6.4,1H),8.39(d,J8.8,1H),8.64(d,J6.4,1H),9.08(s,1H),9.57(s,1H);C18H13BrF3N3O+0.9TFAについての分析計算値:C,45.14;H,2.66;N,7.98。実測値:C,45.18;H,2.64;N,7.86。
N−[3−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに3−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用して調製した。MS(ESI+)m/z426,424(M+H)+;MS(ESI−)m/z424,422(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ4.46(d,J5.8,2H),7.26(t,J6.1,1H),7.56(d,J8.8,1H),7.90(m,2H),7.97(d,J8.1,1H),8.21(d,J6.4,1H),8.39(d,J8.8,1H),8.64(d,J6.4,1H),9.08(s,1H),9.57(s,1H);C18H13BrF3N3O+0.9TFAについての分析計算値:C,45.14;H,2.66;N,7.98。実測値:C,45.18;H,2.64;N,7.86。
(実施例303)
N−[2,4−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに2,4−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用して調製した。MS(ESI+)m/z414(M+H)+;MS(ESI−)m/z412(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)回転異性体δ4.63(d,J5.8,2H),7.70−8.20(m,6H),8.60(m,3H),9.60(m,2H);C19H13F6N3O+1HClについての分析計算値:C,50.74;H,3.14;N,9.34。実測値:C,50.88;H,3.08;N,9.10。
N−[2,4−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに2,4−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用して調製した。MS(ESI+)m/z414(M+H)+;MS(ESI−)m/z412(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)回転異性体δ4.63(d,J5.8,2H),7.70−8.20(m,6H),8.60(m,3H),9.60(m,2H);C19H13F6N3O+1HClについての分析計算値:C,50.74;H,3.14;N,9.34。実測値:C,50.88;H,3.08;N,9.10。
(実施例304)
N−[2,3−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに2,3−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用して調製した。MS(ESI+)m/z382(M+H)+;MS(ESI−)m/z380(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)回転異性体δ4.55(d,J5.8,2H),7.45(m,1H),7.63(t,J6.1,1H),7.82(m,1H),8.05(d,J8.1,1H),8.56(m,2H),8.69(d,J6.4,1H),9.51(s,1H),9.70(s,1H);C18H12F5N3O+0.8HClについての分析計算値:C,52.67;H,3.14;N,10.24。実測値:C,52.53;H,3.38;N,10.22。
N−[2,3−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに2,3−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用して調製した。MS(ESI+)m/z382(M+H)+;MS(ESI−)m/z380(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)回転異性体δ4.55(d,J5.8,2H),7.45(m,1H),7.63(t,J6.1,1H),7.82(m,1H),8.05(d,J8.1,1H),8.56(m,2H),8.69(d,J6.4,1H),9.51(s,1H),9.70(s,1H);C18H12F5N3O+0.8HClについての分析計算値:C,52.67;H,3.14;N,10.24。実測値:C,52.53;H,3.38;N,10.22。
(実施例305)
N−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用して調製した。MS(ESI+)m/z380(M+H)+;MS(ESI−)m/z378(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ4.53(d,J5.8,2H),7.69(m,2H),7.87(m,1H),8.06(d,J8.1,1H),8.56(d,J7.8,1H),8.63(d,J6.8,1H),8.70(d,J6.8,1H),9.59(s,1H),9.72(s,1H);C18H13ClF3N3O+1.3HClについての分析計算値:C,50.61;H,3.37;N,9.84。実測値:C,50.60;H,3.42;N,9.61。
N−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用して調製した。MS(ESI+)m/z380(M+H)+;MS(ESI−)m/z378(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ4.53(d,J5.8,2H),7.69(m,2H),7.87(m,1H),8.06(d,J8.1,1H),8.56(d,J7.8,1H),8.63(d,J6.8,1H),8.70(d,J6.8,1H),9.59(s,1H),9.72(s,1H);C18H13ClF3N3O+1.3HClについての分析計算値:C,50.61;H,3.37;N,9.84。実測値:C,50.60;H,3.42;N,9.61。
(実施例306)
N−5−イソキノリニル−N’−{1−メチル−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−プロパンアミンを使用して調製した。MS(ESI+)m/z374(M+H)+;MS(ESI−)m/z372(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.67(s,6H),7.67(s,4H),7.82(t,J8.1,1H),8.02(d,J8.1,1H),8.54(d,J7.8,1H),8.72(d,J6.8,1H),8.87(d,J6.8,1H),9.65(s,1H),9.77(s,1H);C20H18F3N3O+1HClについての分析計算値:C,58.61;H,4.67。実測値:C,58.62;H,4.65。
N−5−イソキノリニル−N’−{1−メチル−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−プロパンアミンを使用して調製した。MS(ESI+)m/z374(M+H)+;MS(ESI−)m/z372(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)δ1.67(s,6H),7.67(s,4H),7.82(t,J8.1,1H),8.02(d,J8.1,1H),8.54(d,J7.8,1H),8.72(d,J6.8,1H),8.87(d,J6.8,1H),9.65(s,1H),9.77(s,1H);C20H18F3N3O+1HClについての分析計算値:C,58.61;H,4.67。実測値:C,58.62;H,4.65。
(実施例307)
N−[2−(4−ブロモフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−N’−5−イソキノリニル尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに2−アミノ−1−(4−ブロモフェニル)エタノールを使用して調製した。MS(ESI+)m/z388,386(M+H)+;MS(ESI−)m/z386,384(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)回転異性体δ3.27(m,1H),3.42(m,1H),4.70(m,1H),6.82(t,J5.0,2H),7.38(d,J8.5,1H),7.56(d,J8.5,1H),7.81(t,J7.8,1H),7.98(d,J8.7,1H),8.29(d,J7.5,1H),8.50(d,J5.9,1H),8;67(d,J6.4,1H),9.01(s,1H),9.64(s,1H);C18H16BrN3O2+2.35TFAについての分析計算値:C,41.68;H,2.83;N,6.42。実測値:C,41.69;H,2.86;N,6.43。
N−[2−(4−ブロモフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−N’−5−イソキノリニル尿素
表題化合物は、実施例61Bにおいて説明した手順を用い、4−シアノベンジルアルコールの代わりに2−アミノ−1−(4−ブロモフェニル)エタノールを使用して調製した。MS(ESI+)m/z388,386(M+H)+;MS(ESI−)m/z386,384(M−H)−;1H NMR(DMSO,300MHz)回転異性体δ3.27(m,1H),3.42(m,1H),4.70(m,1H),6.82(t,J5.0,2H),7.38(d,J8.5,1H),7.56(d,J8.5,1H),7.81(t,J7.8,1H),7.98(d,J8.7,1H),8.29(d,J7.5,1H),8.50(d,J5.9,1H),8;67(d,J6.4,1H),9.01(s,1H),9.64(s,1H);C18H16BrN3O2+2.35TFAについての分析計算値:C,41.68;H,2.83;N,6.42。実測値:C,41.69;H,2.86;N,6.43。
(実施例309)
4−({[(1−ナフチルメチル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル
(実施例309A)
4−ニトロ−1H−インダゾール
酢酸(〜200mL)中の2−メチル−3−ニトロアニリン(20g)を、4℃で水(50mL)中のNaNO2(20g)で処理した(機械攪拌)。この反応混合物を放置して室温に温め、一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を水(700mL)で処理し、この混合物を濾過した。固体を真空下、45℃で一晩乾燥させて、表題化合物を生じさせた。1H NMR(DMSO−d6)δ13.91(s,1H),8.55(s,1H),8.18(d,1H),8.10(d,1H),7.61(dd,1H);MS(ESI)m/z164(M+H)+。
4−({[(1−ナフチルメチル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル
(実施例309A)
4−ニトロ−1H−インダゾール
酢酸(〜200mL)中の2−メチル−3−ニトロアニリン(20g)を、4℃で水(50mL)中のNaNO2(20g)で処理した(機械攪拌)。この反応混合物を放置して室温に温め、一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を水(700mL)で処理し、この混合物を濾過した。固体を真空下、45℃で一晩乾燥させて、表題化合物を生じさせた。1H NMR(DMSO−d6)δ13.91(s,1H),8.55(s,1H),8.18(d,1H),8.10(d,1H),7.61(dd,1H);MS(ESI)m/z164(M+H)+。
(実施例309B)
4−ニトロ−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル
DMF(5mL)中のNaH(0.3g、12.5mmol)を、0℃で、4−ニトロ−1H−インダゾール(1.33g、10mmol)で処理した。この反応混合物を放置して室温に温め、1時間攪拌した。この混合物をクロロギ酸メチル(0.9mL)で処理し、3時間攪拌した。この混合物を水で処理し、濾過して、表題化合物を固体として生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ4.19(s,3H),7.9(t,1H),8.38(d,1H),8.62(d,1H),8.85(s,1H)。
4−ニトロ−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル
DMF(5mL)中のNaH(0.3g、12.5mmol)を、0℃で、4−ニトロ−1H−インダゾール(1.33g、10mmol)で処理した。この反応混合物を放置して室温に温め、1時間攪拌した。この混合物をクロロギ酸メチル(0.9mL)で処理し、3時間攪拌した。この混合物を水で処理し、濾過して、表題化合物を固体として生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ4.19(s,3H),7.9(t,1H),8.38(d,1H),8.62(d,1H),8.85(s,1H)。
(実施例309C)
4−アミノ−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル
4−ニトロ−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル(1.66g、7.5mmol)と10%Pd/Cをエタノール(20mL)中で併せ、水素雰囲気に暴露した。この反応混合物を80℃で20分間加熱し、放置して室温に冷却し、Celiteによって濾過した。濾液を蒸発させて、表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ6.1(s,2H),6.41(dd,1H),7.21(m,2H),8.42(s,1H)。
4−アミノ−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル
4−ニトロ−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル(1.66g、7.5mmol)と10%Pd/Cをエタノール(20mL)中で併せ、水素雰囲気に暴露した。この反応混合物を80℃で20分間加熱し、放置して室温に冷却し、Celiteによって濾過した。濾液を蒸発させて、表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ6.1(s,2H),6.41(dd,1H),7.21(m,2H),8.42(s,1H)。
(実施例309D)
4−({[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)オキシ]カルボニル}アミノ)−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル
4−アミノ−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル(1.9g、10mmol)と1−({[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)オキシ]カルボニル}オキシ)−2,5−ピロリジンジオン(2.8g、11mmol)をアセトニトリル(100mL)中で併せ、48時間、周囲温度で攪拌し、濾過した。フィルターケークをアセトニトリル(10mL)で洗浄し、減圧下、周囲温度で乾燥させて、表題化合物を生じさせた。
4−({[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)オキシ]カルボニル}アミノ)−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル
4−アミノ−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル(1.9g、10mmol)と1−({[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)オキシ]カルボニル}オキシ)−2,5−ピロリジンジオン(2.8g、11mmol)をアセトニトリル(100mL)中で併せ、48時間、周囲温度で攪拌し、濾過した。フィルターケークをアセトニトリル(10mL)で洗浄し、減圧下、周囲温度で乾燥させて、表題化合物を生じさせた。
(実施例309E)
4−({[(1−ナフチルメチル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル
1−ナフチルメチルアミン(2.1mmol)とジイソプロピルエチルアミン(2mmol、0.26g)をDMF(6mL)中で併せ、周囲温度で、4−({[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)オキシ]カルボニル}アミノ)−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル(6.6g、2mmol)で処理した。30分間攪拌した後、この反応混合物を水(6mL)で希釈し、濾過した。フィルターケークを水:アセトニトリル(1:1)で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を生じさせた。1H NMR(DMSO−d6)δ4.02(s,3H);4.81(d,2H);6.85(m,1H);7.42−7.64(m,5H);7.67(d,1H);7.87(m,2H);7.97(d,1H);8.15(d,1H);8.38(s,1H);8.99(s,1H)。
4−({[(1−ナフチルメチル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル
1−ナフチルメチルアミン(2.1mmol)とジイソプロピルエチルアミン(2mmol、0.26g)をDMF(6mL)中で併せ、周囲温度で、4−({[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)オキシ]カルボニル}アミノ)−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル(6.6g、2mmol)で処理した。30分間攪拌した後、この反応混合物を水(6mL)で希釈し、濾過した。フィルターケークを水:アセトニトリル(1:1)で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を生じさせた。1H NMR(DMSO−d6)δ4.02(s,3H);4.81(d,2H);6.85(m,1H);7.42−7.64(m,5H);7.67(d,1H);7.87(m,2H);7.97(d,1H);8.15(d,1H);8.38(s,1H);8.99(s,1H)。
(実施例310)
4−({[(1,1’−ビフェニル−3−イルメチル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル
表題化合物は、実施例309Eにおいて説明した手順を用いて調製したが、但し、1−ナフチルメチルアミンの代わりに1,1’−ビフェニル−3−イルメチルアミンを使用した。1H NMR(DMSO−D6)δ4.02(S,3H);4.43(D,2H);6.89(M,1H);7.36(M,2H);7.42−7.51(M,4H);7.56(M,1H),7.60−7.72(M,4H);7.82(M,1H);8.42(S,1H);9.04(S,1H)。
4−({[(1,1’−ビフェニル−3−イルメチル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル
表題化合物は、実施例309Eにおいて説明した手順を用いて調製したが、但し、1−ナフチルメチルアミンの代わりに1,1’−ビフェニル−3−イルメチルアミンを使用した。1H NMR(DMSO−D6)δ4.02(S,3H);4.43(D,2H);6.89(M,1H);7.36(M,2H);7.42−7.51(M,4H);7.56(M,1H),7.60−7.72(M,4H);7.82(M,1H);8.42(S,1H);9.04(S,1H)。
(実施例311)
4−({[(2−クロロベンジル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル
表題化合物は、実施例309Eにおいて説明した手順を用いて調製したが、但し、1−ナフチルメチルアミンの代わりに2−クロロベンジルアミンを使用した。1H NMR(DMSO−D6)δ4.02(S,3H);4.43(D,2H);6.89(M,1H);7.25−7.39(M,2H);7.41−7.52(M,3H);7.68(D,1H);7.81(D,1H);8.44(S,1H);9.14(S,1H)。
4−({[(2−クロロベンジル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル
表題化合物は、実施例309Eにおいて説明した手順を用いて調製したが、但し、1−ナフチルメチルアミンの代わりに2−クロロベンジルアミンを使用した。1H NMR(DMSO−D6)δ4.02(S,3H);4.43(D,2H);6.89(M,1H);7.25−7.39(M,2H);7.41−7.52(M,3H);7.68(D,1H);7.81(D,1H);8.44(S,1H);9.14(S,1H)。
(実施例312)
4−[({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}カルボニル)アミノ]−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル
表題化合物は、実施例309Eにおいて説明した手順を用いて調製したが、但し、1−ナフチルメチルアミンの代わりに2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用した。1H NMR(δ,DMSO−d6)δ4.02(s,3H);4.471(d,2H);6.97(m,1H);7.41−7−52(m,2H);7.69(d,1H);7.71−7.80(m,3H);7.97(d,1H);8.42(s,1H);9.14(s,1H)。
4−[({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}カルボニル)アミノ]−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル
表題化合物は、実施例309Eにおいて説明した手順を用いて調製したが、但し、1−ナフチルメチルアミンの代わりに2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用した。1H NMR(δ,DMSO−d6)δ4.02(s,3H);4.471(d,2H);6.97(m,1H);7.41−7−52(m,2H);7.69(d,1H);7.71−7.80(m,3H);7.97(d,1H);8.42(s,1H);9.14(s,1H)。
(実施例313)
N−1H−インダゾール−4−イル−N’−(1−ナフチルメチル)尿素
メタノール中の4−({[(1−ナフチルメチル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチルを、5Mの水酸化ナトリウム(8当量)(20mLのメタノールに1グラムの水酸化ナトリウムを溶解することにより調製したもの)で処理した。30分間攪拌した後、この混合物を水(10mL)で希釈し、濾過した。フィルターケークを水(10mL)、水:メタノール(1:1)で洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物を生じさせた。MS(M+H)+ 317。
N−1H−インダゾール−4−イル−N’−(1−ナフチルメチル)尿素
メタノール中の4−({[(1−ナフチルメチル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチルを、5Mの水酸化ナトリウム(8当量)(20mLのメタノールに1グラムの水酸化ナトリウムを溶解することにより調製したもの)で処理した。30分間攪拌した後、この混合物を水(10mL)で希釈し、濾過した。フィルターケークを水(10mL)、水:メタノール(1:1)で洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物を生じさせた。MS(M+H)+ 317。
(実施例314)
N−(1,1’−ビフェニル−3−イルメチル)−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
表題化合物は、実施例313において説明した手順を用いて調製したが、但し、4−({[(1−ナフチルメチル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチルの代わりに4−({[(1,1’−ビフェニル−3−イルメチル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチルを使用した。MS(M+H)+ 343。
N−(1,1’−ビフェニル−3−イルメチル)−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
表題化合物は、実施例313において説明した手順を用いて調製したが、但し、4−({[(1−ナフチルメチル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチルの代わりに4−({[(1,1’−ビフェニル−3−イルメチル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチルを使用した。MS(M+H)+ 343。
(実施例315)
N−(2−クロロベンジル)−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
表題化合物は、実施例313において説明した手順を用いて調製したが、但し、4−({[(1−ナフチルメチル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチルの代わりに4−({[(2−クロロベンジル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチルを使用した。MS(M+H)+ 301。
N−(2−クロロベンジル)−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
表題化合物は、実施例313において説明した手順を用いて調製したが、但し、4−({[(1−ナフチルメチル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチルの代わりに4−({[(2−クロロベンジル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチルを使用した。MS(M+H)+ 301。
(実施例316)
N−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
表題化合物は、実施例313において説明した手順を用いて調製したが、但し、4−({[(1−ナフチルメチル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチルの代わりに4−[({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}カルボニル)アミノ]−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチルを使用した。MS(M+H)+ 354。
N−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
表題化合物は、実施例313において説明した手順を用いて調製したが、但し、4−({[(1−ナフチルメチル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチルの代わりに4−[({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}カルボニル)アミノ]−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチルを使用した。MS(M+H)+ 354。
(実施例317)
N−1H−インダゾール−4−イル−N’−(3−フェニルプロピル)尿素
4−アミノ−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル(0.46g、2.4mmol)とホスゲン(トルエン中20%、2.4mL、4.8mmol)をトルエン(80mL)中で併せ、3時間、還流させながら加熱した。この混合物を放置して周囲温度に冷却し、減圧下で溶媒を除去した。残留物をジエチルエーテル(80mL)およびトリエチルアミン(2mL)で処理し、この後、濾過した。濾液を3−フェニルプロピルアミン(2.4mmol、324mg)で処理し、16時間、周囲温度で攪拌した。溶媒を減圧下で半分の体積に濃縮し、濾過した。フィルターケークをジエチルエーテル:ヘキサン(1:1)で洗浄した。メタノール(10mL)中の得られた固体を、メタノール中の水酸化ナトリウムの5M溶液(4mL、20mmol)で処理し、30分間攪拌した。この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(2x25mL)で抽出した。有機部分を併せ、水(2x25mL)、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させて、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をHClエタノール溶液で処理して、表題化合物をHCl塩として生じさせた。1H NMR(DMSO−d6)δ8.81(s,1H),8.18(s,1H),7.62(d,1H),7.22(m,6H),7.03(d,1H),3.17(t,2H),2.62(t,2H),1.78(m,2H);MS(ESI)m/z295(M+H)+。
N−1H−インダゾール−4−イル−N’−(3−フェニルプロピル)尿素
4−アミノ−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル(0.46g、2.4mmol)とホスゲン(トルエン中20%、2.4mL、4.8mmol)をトルエン(80mL)中で併せ、3時間、還流させながら加熱した。この混合物を放置して周囲温度に冷却し、減圧下で溶媒を除去した。残留物をジエチルエーテル(80mL)およびトリエチルアミン(2mL)で処理し、この後、濾過した。濾液を3−フェニルプロピルアミン(2.4mmol、324mg)で処理し、16時間、周囲温度で攪拌した。溶媒を減圧下で半分の体積に濃縮し、濾過した。フィルターケークをジエチルエーテル:ヘキサン(1:1)で洗浄した。メタノール(10mL)中の得られた固体を、メタノール中の水酸化ナトリウムの5M溶液(4mL、20mmol)で処理し、30分間攪拌した。この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(2x25mL)で抽出した。有機部分を併せ、水(2x25mL)、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させて、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をHClエタノール溶液で処理して、表題化合物をHCl塩として生じさせた。1H NMR(DMSO−d6)δ8.81(s,1H),8.18(s,1H),7.62(d,1H),7.22(m,6H),7.03(d,1H),3.17(t,2H),2.62(t,2H),1.78(m,2H);MS(ESI)m/z295(M+H)+。
(実施例318)
N−[2−(2,4−ジメチルフェニル)エチル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
表題化合物は、実施例317において説明した手順を用いて調製したが、但し、3−フェニルプロピルアミンの代わりに2−(2,4−ジメチルフェニル)エチルアミンを使用した。1H NMR(DMSO−d6)δ8.80(s,1H),8.16(s,1H),7.63(d,1H),7.18(t,1H),7.05(t,2H),6.88(m,2H),3.30(t,2H),2.74(t,2H),2.25(s,3H),2.22(s,3H);MS(ESI)m/z309(M+H)+。
N−[2−(2,4−ジメチルフェニル)エチル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
表題化合物は、実施例317において説明した手順を用いて調製したが、但し、3−フェニルプロピルアミンの代わりに2−(2,4−ジメチルフェニル)エチルアミンを使用した。1H NMR(DMSO−d6)δ8.80(s,1H),8.16(s,1H),7.63(d,1H),7.18(t,1H),7.05(t,2H),6.88(m,2H),3.30(t,2H),2.74(t,2H),2.25(s,3H),2.22(s,3H);MS(ESI)m/z309(M+H)+。
(実施例319)
N−[2−(3,4−ジクロロフェニル)エチル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
表題化合物は、実施例317において説明した手順を用いて調製したが、但し、3−フェニルプロピルアミンの代わりに2−(3,4−ジクロロフェニル)エチルアミンを使用した。1H NMR(DMSO−d6)δ8.82(s,1H),8.17(s,1H),7.58(m,4H),7.27(dd,1H),7.18(t,1H),7.03(d2H),6.58(bs,1H),3.40(t,2H),2.80(t,2H);MS(ESI)m/z349(M+H)+。
N−[2−(3,4−ジクロロフェニル)エチル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
表題化合物は、実施例317において説明した手順を用いて調製したが、但し、3−フェニルプロピルアミンの代わりに2−(3,4−ジクロロフェニル)エチルアミンを使用した。1H NMR(DMSO−d6)δ8.82(s,1H),8.17(s,1H),7.58(m,4H),7.27(dd,1H),7.18(t,1H),7.03(d2H),6.58(bs,1H),3.40(t,2H),2.80(t,2H);MS(ESI)m/z349(M+H)+。
(実施例320)
N−1H−インダゾール−4−イル−N’−[2−(4−メチルフェニル)エチル]尿素
表題化合物は、実施例317において説明した手順を用いて調製したが、但し、3−フェニルプロピルアミンの代わりに2−(4−メチルフェニル)エチルアミンを使用した。1H NMR(DMSO−d6)δ8.77(s,1H),8.20(s,1H),7.62(d,1H),7.28(m,2H),7.15(m,5H),3.38(t,2H),2.73(t,2H);MS(ESI)m/z395,(M+H)+。
N−1H−インダゾール−4−イル−N’−[2−(4−メチルフェニル)エチル]尿素
表題化合物は、実施例317において説明した手順を用いて調製したが、但し、3−フェニルプロピルアミンの代わりに2−(4−メチルフェニル)エチルアミンを使用した。1H NMR(DMSO−d6)δ8.77(s,1H),8.20(s,1H),7.62(d,1H),7.28(m,2H),7.15(m,5H),3.38(t,2H),2.73(t,2H);MS(ESI)m/z395,(M+H)+。
(実施例321)
N−[4−アゼパン−1−イル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
表題化合物は、実施例317において説明した手順を用いて調製したが、但し、3−フェニルプロピルアミンの代わりに4−アゼパン−1−イル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用した。1H NMR(DMSO−d6)δ8.98(s,1H),8.18(s,1H),7.60(m,3H),7.48(d,1H),7.19(t,1H),7.06,(d,2H),4.37(d,2H),3.00(m,4H),2.64(s,8H);MS(ESI)m/z432,(M+H)+。
N−[4−アゼパン−1−イル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
表題化合物は、実施例317において説明した手順を用いて調製したが、但し、3−フェニルプロピルアミンの代わりに4−アゼパン−1−イル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用した。1H NMR(DMSO−d6)δ8.98(s,1H),8.18(s,1H),7.60(m,3H),7.48(d,1H),7.19(t,1H),7.06,(d,2H),4.37(d,2H),3.00(m,4H),2.64(s,8H);MS(ESI)m/z432,(M+H)+。
(実施例322)
N−[4−アゼパン−1−イル−2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
表題化合物は、実施例317において説明した手順を用いて調製したが、但し、3−フェニルプロピルアミンの代わりに4−アゼパン−1−イル−2−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用した。1H NMR(DMSO−d6)δ9.00(s,1H)S.l9(s,1H),7.64(d,1H),7.41(d,1H),7.19(t,1H),7.03,(d,1H),6.91(m,4H),4.37(s,2H),3.43(t,4H),1.71(s,4H),1.43(m,4H);MS(ESI)m/z432,(M+H)+。
N−[4−アゼパン−1−イル−2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
表題化合物は、実施例317において説明した手順を用いて調製したが、但し、3−フェニルプロピルアミンの代わりに4−アゼパン−1−イル−2−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用した。1H NMR(DMSO−d6)δ9.00(s,1H)S.l9(s,1H),7.64(d,1H),7.41(d,1H),7.19(t,1H),7.03,(d,1H),6.91(m,4H),4.37(s,2H),3.43(t,4H),1.71(s,4H),1.43(m,4H);MS(ESI)m/z432,(M+H)+。
(実施例323)
N−[4−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
表題化合物は、実施例317において説明した手順を用いて調製したが、但し、3−フェニルプロピルアミンの代わりに4−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用した。1H NMR(DMSO−d6)δ9.00(s,1H),8.19(s,1H),7.64(d,1H),7.40(d,1H),7.19(t,1H),7.04(d,1H),6.91(bs,1H),6.80(dd,1H),6.70(d,1H),4.38(s,2H),4.21(s,1H),3.43(m,2H),2.71(d,1H),2.60(s,1H),1.1.65(m,3H),1.50(m,1H),1.28(m,1H);MS(ESI)m/z430,(M+H)+。
N−[4−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
表題化合物は、実施例317において説明した手順を用いて調製したが、但し、3−フェニルプロピルアミンの代わりに4−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用した。1H NMR(DMSO−d6)δ9.00(s,1H),8.19(s,1H),7.64(d,1H),7.40(d,1H),7.19(t,1H),7.04(d,1H),6.91(bs,1H),6.80(dd,1H),6.70(d,1H),4.38(s,2H),4.21(s,1H),3.43(m,2H),2.71(d,1H),2.60(s,1H),1.1.65(m,3H),1.50(m,1H),1.28(m,1H);MS(ESI)m/z430,(M+H)+。
(実施例324)
N−[4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
表題化合物は、実施例317において説明した手順を用いて調製したが、但し、3−フェニルプロピルアミンの代わりに4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用した。1H NMR(DMSO−d6)δ9.02(s,1H),8.20(s,1H),7.63(d,1H),7.44(d,1H),7.19(t,1H),7.05(m,2H),7.00(m,2H),4.38(s,2H),4.23(s,2H),2.01(m,2H),1.80(m,5H),1.41(m,1H),1.26(m,2H);MS(ESI)m/z444(M+H)+。
N−[4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
表題化合物は、実施例317において説明した手順を用いて調製したが、但し、3−フェニルプロピルアミンの代わりに4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用した。1H NMR(DMSO−d6)δ9.02(s,1H),8.20(s,1H),7.63(d,1H),7.44(d,1H),7.19(t,1H),7.05(m,2H),7.00(m,2H),4.38(s,2H),4.23(s,2H),2.01(m,2H),1.80(m,5H),1.41(m,1H),1.26(m,2H);MS(ESI)m/z444(M+H)+。
(実施例325)
N−[4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−3−フルオロベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
(実施例325A)
4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−3−フルオロベンゾニトリル
3,4−ジフルオロベンゾニトリル(1.75g、25.1mmol)、塩酸8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−ン(2.1g、13.8mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(3.2g、25.1mmol)を、DMSO(30mL)中で併せ、120℃で一晩加熱した。この混合物を放置して周囲温度に冷却し、ブライン(75mL)に注入して、ジエチルエーテル(2x50mL)で抽出した。有機部分を併せ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのパッドにより濾過(溶離剤として酢酸エチル)して、表題化合物を生じさせた。1H NMR(DMSO−d6)δ7.69(dd,1H),7.42(dd,1H),7.15(t,1H),4.41(s,2H),1.98(m,2H),1.62−1.86(m,5H),1.41(m,3H);MS(ESI)m/z231,(M+H)+。
N−[4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−3−フルオロベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
(実施例325A)
4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−3−フルオロベンゾニトリル
3,4−ジフルオロベンゾニトリル(1.75g、25.1mmol)、塩酸8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−ン(2.1g、13.8mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(3.2g、25.1mmol)を、DMSO(30mL)中で併せ、120℃で一晩加熱した。この混合物を放置して周囲温度に冷却し、ブライン(75mL)に注入して、ジエチルエーテル(2x50mL)で抽出した。有機部分を併せ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのパッドにより濾過(溶離剤として酢酸エチル)して、表題化合物を生じさせた。1H NMR(DMSO−d6)δ7.69(dd,1H),7.42(dd,1H),7.15(t,1H),4.41(s,2H),1.98(m,2H),1.62−1.86(m,5H),1.41(m,3H);MS(ESI)m/z231,(M+H)+。
(実施例325B)
4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−3−フルオロベンジルアミン
THF中の水素化アルミニウムリチウム(1.6g、43.2mmol)を、4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−3−フルオロベンゾニトリル(2.48g、10.8mmol)を一滴ずつ添加することにより処理した。添加完了後、このスラリーを2時間還流させ、放置して周囲温度に冷却し、硫酸ナトリウム・10水和物で反応を停止させた。この混合物を濾過し、フィルターケークをTHF(2x50mL)で洗浄した。有機部分を併せ、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(SiO2;塩化メチレン中5%のメタノール)に付して、表題化合物を生じさせた。1H NMR(DMSO−d6)δ7.03(dd,1H),7.92(dd,1H),7.85(t,1H),4.21(s,2H),3.60(s,2H),1.93(m,2H),1.77(m,5H),1.42(m,1H),1.32(m,2H);MS(ESI)m/z235,(M+H)+。
4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−3−フルオロベンジルアミン
THF中の水素化アルミニウムリチウム(1.6g、43.2mmol)を、4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−3−フルオロベンゾニトリル(2.48g、10.8mmol)を一滴ずつ添加することにより処理した。添加完了後、このスラリーを2時間還流させ、放置して周囲温度に冷却し、硫酸ナトリウム・10水和物で反応を停止させた。この混合物を濾過し、フィルターケークをTHF(2x50mL)で洗浄した。有機部分を併せ、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(SiO2;塩化メチレン中5%のメタノール)に付して、表題化合物を生じさせた。1H NMR(DMSO−d6)δ7.03(dd,1H),7.92(dd,1H),7.85(t,1H),4.21(s,2H),3.60(s,2H),1.93(m,2H),1.77(m,5H),1.42(m,1H),1.32(m,2H);MS(ESI)m/z235,(M+H)+。
N−[4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−3−フルオロベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
表題化合物は、実施例317において説明した手順を用いて調製したが、但し、3−フェニルプロピルアミンの代わりに4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−3−フルオロベンジルアミンを使用した。1H NMR(DMSO−d6)δ9.00(s,1H),8.20(s,1H),7.64(d,1H),7.18(t,1H),7.03(m,5H),4.24(s,2H),4.17(s,2H),1.95(m,2H),1.80(m,6H),1.41(m,2H);MS(ESI)m/z394(M+H)+。
表題化合物は、実施例317において説明した手順を用いて調製したが、但し、3−フェニルプロピルアミンの代わりに4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−3−フルオロベンジルアミンを使用した。1H NMR(DMSO−d6)δ9.00(s,1H),8.20(s,1H),7.64(d,1H),7.18(t,1H),7.03(m,5H),4.24(s,2H),4.17(s,2H),1.95(m,2H),1.80(m,6H),1.41(m,2H);MS(ESI)m/z394(M+H)+。
(実施例326)
N−(3−クロロ−4−アゼパン−1−イルベンジル)−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
表題化合物は、実施例317において説明した手順を用いて調製したが、但し、3−フェニルプロピルアミンの代わりに3−クロロ−4−アゼパン−1−イルベンジルアミンを使用した。1H NMR(DMSO−d6)δ8.90(s,1H),8.19(s,1H),7.62(d,1H),7.36(d,1H),7.20(m,4H),7.03,(d,1H),6.98(bs,1H),4.26(s,2H),3.18(m,4H),1.78(m,4H),1.62(m,4H);MS(ESI)m/z398,(M+H)+。
N−(3−クロロ−4−アゼパン−1−イルベンジル)−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
表題化合物は、実施例317において説明した手順を用いて調製したが、但し、3−フェニルプロピルアミンの代わりに3−クロロ−4−アゼパン−1−イルベンジルアミンを使用した。1H NMR(DMSO−d6)δ8.90(s,1H),8.19(s,1H),7.62(d,1H),7.36(d,1H),7.20(m,4H),7.03,(d,1H),6.98(bs,1H),4.26(s,2H),3.18(m,4H),1.78(m,4H),1.62(m,4H);MS(ESI)m/z398,(M+H)+。
(実施例327)
N−1H−インダゾール−4−イル−N’−{[6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジニル]メチル}尿素
表題化合物は、実施例317において説明した手順を用いて調製したが、但し、3−フェニルプロピルアミンの代わりに[6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジニル]メチルアミンを使用した。1H NMR(DMSO−d6)δ9.09(s,1H),8.78(s,1H),8.20(s,1H),8.03(d,1H),7.90(d,1H),7.60,(d,1H),7.22(m,2H),7.05(d,1H),4.49(dd,2H);MS(ESI)m/z336(M+H)+。
N−1H−インダゾール−4−イル−N’−{[6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジニル]メチル}尿素
表題化合物は、実施例317において説明した手順を用いて調製したが、但し、3−フェニルプロピルアミンの代わりに[6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジニル]メチルアミンを使用した。1H NMR(DMSO−d6)δ9.09(s,1H),8.78(s,1H),8.20(s,1H),8.03(d,1H),7.90(d,1H),7.60,(d,1H),7.22(m,2H),7.05(d,1H),4.49(dd,2H);MS(ESI)m/z336(M+H)+。
(実施例328)
N−[(1S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
表題化合物は、実施例317において説明した手順を用いて調製したが、但し、3−フェニルプロピルアミンの代わりに(1S)−1−(4−ブロモフェニル)エチルアミンを使用した。1H NMR(DMSO−d6)δ8.82(s,1H),8.16(s,1H),7.57(m,3H),7.35(d,2H),7.17(t,1H),7.03,(d,2H),4.82(m,1H),1.41(d,3H);MS(ESI)m/z336(M+H)+。
N−[(1S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
表題化合物は、実施例317において説明した手順を用いて調製したが、但し、3−フェニルプロピルアミンの代わりに(1S)−1−(4−ブロモフェニル)エチルアミンを使用した。1H NMR(DMSO−d6)δ8.82(s,1H),8.16(s,1H),7.57(m,3H),7.35(d,2H),7.17(t,1H),7.03,(d,2H),4.82(m,1H),1.41(d,3H);MS(ESI)m/z336(M+H)+。
(実施例329)
N−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
表題化合物は、実施例317において説明した手順を用いて調製したが、但し、3−フェニルプロピルアミンの代わりに3−ブロモ−4−フルオロベンジルアミンを使用した。1H NMR(DMSO−d6)δ9.02(s,1H),8.20(s,1H),7.63(m,2H),7.38(m,2H),7.19(t,1H),7.14(bs,1H),7.03,(d,1H),4.35(m,1H);MS(ESI)m/z364,(M+H)+。
N−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
表題化合物は、実施例317において説明した手順を用いて調製したが、但し、3−フェニルプロピルアミンの代わりに3−ブロモ−4−フルオロベンジルアミンを使用した。1H NMR(DMSO−d6)δ9.02(s,1H),8.20(s,1H),7.63(m,2H),7.38(m,2H),7.19(t,1H),7.14(bs,1H),7.03,(d,1H),4.35(m,1H);MS(ESI)m/z364,(M+H)+。
(実施例330)
N−(2,4−ジメチルベンジル)−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
表題化合物は、実施例317において説明した手順を用いて調製したが、但し、3−フェニルプロピルアミンの代わりに2,4−ジメチルベンジルアミンを使用した。1H NMR(DMSO−d6)δ8.88(s,1H),8.17(s,1H),7.63(d,2H),7.19(m,2H),7.01(m,4H),6.83(bs,1H),4.28(s,2H),2.20(s,3H),2.16(s,3H);MS(ESI)m/z295(M+H)+。
N−(2,4−ジメチルベンジル)−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
表題化合物は、実施例317において説明した手順を用いて調製したが、但し、3−フェニルプロピルアミンの代わりに2,4−ジメチルベンジルアミンを使用した。1H NMR(DMSO−d6)δ8.88(s,1H),8.17(s,1H),7.63(d,2H),7.19(m,2H),7.01(m,4H),6.83(bs,1H),4.28(s,2H),2.20(s,3H),2.16(s,3H);MS(ESI)m/z295(M+H)+。
(実施例331)
N−(4−クロロベンジル)−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
表題化合物は、実施例317において説明した手順を用いて調製したが、但し、3−フェニルプロピルアミンの代わりに4−クロロベンジルアミンを使用した。1H NMR(DMSO−d6)δ8.96(s,1H),8.18(s,1H),7.62(d,1H),7.39(m,4H),7.19(t,1H),7.06(d,2H),4.36(d,2H);MS(ESI)m/z301(M+H)+。
N−(4−クロロベンジル)−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
表題化合物は、実施例317において説明した手順を用いて調製したが、但し、3−フェニルプロピルアミンの代わりに4−クロロベンジルアミンを使用した。1H NMR(DMSO−d6)δ8.96(s,1H),8.18(s,1H),7.62(d,1H),7.39(m,4H),7.19(t,1H),7.06(d,2H),4.36(d,2H);MS(ESI)m/z301(M+H)+。
(実施例332)
N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
表題化合物は、実施例317において説明した手順を用いて調製したが、但し、3−フェニルプロピルアミンの代わりに3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用した。1H NMR(DMSO−d6)δ9.17(s,1H),8.22(s,1H),7.77(t,1H),7.60(d,1H),7.41(m,2H),7.28(bs,1H),7.19(t,2H),7.05(d,1H),4.47(d,2H);MS(ESI)m/z353,(M+H)+。
N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
表題化合物は、実施例317において説明した手順を用いて調製したが、但し、3−フェニルプロピルアミンの代わりに3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用した。1H NMR(DMSO−d6)δ9.17(s,1H),8.22(s,1H),7.77(t,1H),7.60(d,1H),7.41(m,2H),7.28(bs,1H),7.19(t,2H),7.05(d,1H),4.47(d,2H);MS(ESI)m/z353,(M+H)+。
(実施例333)
N−1H−インダゾール−4−イル−N’−(4−メチルベンジル)尿素
表題化合物は、実施例317において説明した手順を用いて調製したが、但し、3−フェニルプロピルアミンの代わりに4−メチルベンジルアミンを使用した。1H NMR(DMSO−d6)δ9.02(s,1H),8.21(s,1H),7.64(d,1H),7.19(m,6H),7.05(d,1H),4.30(s,1H);MS(ESI)m/z281,(M+H)+。
N−1H−インダゾール−4−イル−N’−(4−メチルベンジル)尿素
表題化合物は、実施例317において説明した手順を用いて調製したが、但し、3−フェニルプロピルアミンの代わりに4−メチルベンジルアミンを使用した。1H NMR(DMSO−d6)δ9.02(s,1H),8.21(s,1H),7.64(d,1H),7.19(m,6H),7.05(d,1H),4.30(s,1H);MS(ESI)m/z281,(M+H)+。
(実施例334)
N−1H−インダゾール−4−イル−N’−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]尿素
表題化合物は、実施例317において説明した手順を用いて調製したが、但し、3−フェニルプロピルアミンの代わりに3−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンを使用した。1H NMR(DMSO−d6)δ9.07(s,1H),8.22(s,1H),7.48(t,1H),7.39(d,1H),7.32(s,1H),7.20(m,3H),7.03(d,1H),4.20(s,1H);MS(ESI)m/z351(M+H)+。
N−1H−インダゾール−4−イル−N’−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]尿素
表題化合物は、実施例317において説明した手順を用いて調製したが、但し、3−フェニルプロピルアミンの代わりに3−(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミンを使用した。1H NMR(DMSO−d6)δ9.07(s,1H),8.22(s,1H),7.48(t,1H),7.39(d,1H),7.32(s,1H),7.20(m,3H),7.03(d,1H),4.20(s,1H);MS(ESI)m/z351(M+H)+。
(実施例335)
N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
表題化合物は、実施例317において説明した手順を用いて調製したが、但し、3−フェニルプロピルアミンの代わりに3−クロロ−4−フルオロベンジルアミンを使用した。1H NMR(DMSO−d6)δ9.20(s,1H),8.29(s,1H),7.63(d,1H),7.35(dd,1H),7.38(m,3H),7.20(t,1H),7.03(d,1H),4.38(s,1H);MS(ESI)m/z353,(M+H)+。
N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
表題化合物は、実施例317において説明した手順を用いて調製したが、但し、3−フェニルプロピルアミンの代わりに3−クロロ−4−フルオロベンジルアミンを使用した。1H NMR(DMSO−d6)δ9.20(s,1H),8.29(s,1H),7.63(d,1H),7.35(dd,1H),7.38(m,3H),7.20(t,1H),7.03(d,1H),4.38(s,1H);MS(ESI)m/z353,(M+H)+。
(実施例336)
N−(3,4−ジメチルベンジル)−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
表題化合物は、実施例317において説明した手順を用いて調製したが、但し、3−フェニルプロピルアミンの代わりに3,4−ジメチルベンジルアミンを使用した。1H NMR(DMSO−d6);9.00(s,1H),8.21(s,1H),7.64(d,1H),7.20(t,1H),7.07(m,5H),4.23(s,1H),2.21(s,3H),1.98(s,3H);MS(ESI)m/z295,(M+H)+。
N−(3,4−ジメチルベンジル)−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
表題化合物は、実施例317において説明した手順を用いて調製したが、但し、3−フェニルプロピルアミンの代わりに3,4−ジメチルベンジルアミンを使用した。1H NMR(DMSO−d6);9.00(s,1H),8.21(s,1H),7.64(d,1H),7.20(t,1H),7.07(m,5H),4.23(s,1H),2.21(s,3H),1.98(s,3H);MS(ESI)m/z295,(M+H)+。
(実施例337)
N−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
表題化合物は、実施例317において説明した手順を用いて調製したが、但し、3−フェニルプロピルアミンの代わりに3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用した。1H NMR(DMSO−d6)δ9.25(s,1H),8.30(s,1H),7.57(m,5H),7.43(bs,1H),7.20(t,1H),7.05(d,1H),4.42(s,2H);MS(ESI)m/z351(M−H)−。
N−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
表題化合物は、実施例317において説明した手順を用いて調製したが、但し、3−フェニルプロピルアミンの代わりに3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用した。1H NMR(DMSO−d6)δ9.25(s,1H),8.30(s,1H),7.57(m,5H),7.43(bs,1H),7.20(t,1H),7.05(d,1H),4.42(s,2H);MS(ESI)m/z351(M−H)−。
(実施例338)
N−(2−クロロ−4−アゼパン−1−イルベンジル)−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
表題化合物は、実施例317において説明した手順を用いて調製したが、但し、3−フェニルプロピルアミンの代わりに2−クロロ−4−アゼパン−1−イルベンジルアミンを使用した。1H NMR(DMSO−d6)δ9.00(s,1H),8.20(s,1H),7.63(d,1H),7.23(d,1H),7.19(t,1H),7.03(d,1H),6.98(bs,1H),6.64(m,3H),4.25(s,2H),3.42(m,4H),1.70(m,4H),1.43(m,4H);MS(ESI)m/z398(M+H)+。
N−(2−クロロ−4−アゼパン−1−イルベンジル)−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
表題化合物は、実施例317において説明した手順を用いて調製したが、但し、3−フェニルプロピルアミンの代わりに2−クロロ−4−アゼパン−1−イルベンジルアミンを使用した。1H NMR(DMSO−d6)δ9.00(s,1H),8.20(s,1H),7.63(d,1H),7.23(d,1H),7.19(t,1H),7.03(d,1H),6.98(bs,1H),6.64(m,3H),4.25(s,2H),3.42(m,4H),1.70(m,4H),1.43(m,4H);MS(ESI)m/z398(M+H)+。
(実施例339)
N−(2,3−ジクロロベンジル)−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
表題化合物は、実施例317において説明した手順を用いて調製したが、但し、3−フェニルプロピルアミンの代わりに2,3−ジクロロベンジルアミンを使用した。1H NMR(DMSO−d6)δ9.06(s,1H),8.18(s,1H),7.61(d,1H),7.58(d,1H),7.40(m,2H),7.19(m,1H),7.12(t,1H),7.06(d,1H),4.25(s,2H),4.23(d,2H);MS(ESI)m/z336(M+H)+。
N−(2,3−ジクロロベンジル)−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
表題化合物は、実施例317において説明した手順を用いて調製したが、但し、3−フェニルプロピルアミンの代わりに2,3−ジクロロベンジルアミンを使用した。1H NMR(DMSO−d6)δ9.06(s,1H),8.18(s,1H),7.61(d,1H),7.58(d,1H),7.40(m,2H),7.19(m,1H),7.12(t,1H),7.06(d,1H),4.25(s,2H),4.23(d,2H);MS(ESI)m/z336(M+H)+。
(実施例340)
N−1H−インダゾール−4−イル−N’−{4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}尿素
表題化合物は、実施例317において説明した手順を用いて調製したが、但し、3−フェニルプロピルアミンの代わりに4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジルアミンを使用した。1H NMR(DMSO−d6)δ9.06(s,1H),8.21(s,1H),7.71(d,2H),7.62(d,1H),7.50(d,2H),7.18(m,2H),7.05(d,1H),4.21(s,2H);MS(ESI)m/z367(M+H)+。
N−1H−インダゾール−4−イル−N’−{4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}尿素
表題化合物は、実施例317において説明した手順を用いて調製したが、但し、3−フェニルプロピルアミンの代わりに4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジルアミンを使用した。1H NMR(DMSO−d6)δ9.06(s,1H),8.21(s,1H),7.71(d,2H),7.62(d,1H),7.50(d,2H),7.18(m,2H),7.05(d,1H),4.21(s,2H);MS(ESI)m/z367(M+H)+。
(実施例341)
N−1H−インダゾール−4−イル−N’−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]尿素
表題化合物は、実施例317において説明した手順を用いて調製したが、但し、3−フェニルプロピルアミンの代わりに3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用した。1H NMR(DMSO−d6)δ9.17(s,1H),8.24(s,1H),7.63(m,6H),7.30(bs,1H),7.19(t,1H),7.16(d,1H),4.43(s,1H),4.21;MS(ESI)m/z335(M+H)+。
N−1H−インダゾール−4−イル−N’−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]尿素
表題化合物は、実施例317において説明した手順を用いて調製したが、但し、3−フェニルプロピルアミンの代わりに3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用した。1H NMR(DMSO−d6)δ9.17(s,1H),8.24(s,1H),7.63(m,6H),7.30(bs,1H),7.19(t,1H),7.16(d,1H),4.43(s,1H),4.21;MS(ESI)m/z335(M+H)+。
(実施例342)
N−(3,5−ジフルオロ−4−アゼパン−1−イルベンジル)−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
(実施例342A)
3,5−ジフルオロ−4−アゼパン−1−イルベンゾニトリル
表題化合物は、実施例325Aにおいて説明した手順を用いて調製したが、但し、3,4−ジフルオロベンゾニトリルおよび塩酸8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−ンの代わりに3,4,5−トリフルオロベンゾニトリルおよびアゼパンを使用して調製した。1H NMR(DMSO−d6)δ7.62(d,2H),3.39(m,4H),1.73(m,4H),1.61(m,4H);MS(ESI)m/z237(M+H)+。
N−(3,5−ジフルオロ−4−アゼパン−1−イルベンジル)−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
(実施例342A)
3,5−ジフルオロ−4−アゼパン−1−イルベンゾニトリル
表題化合物は、実施例325Aにおいて説明した手順を用いて調製したが、但し、3,4−ジフルオロベンゾニトリルおよび塩酸8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−ンの代わりに3,4,5−トリフルオロベンゾニトリルおよびアゼパンを使用して調製した。1H NMR(DMSO−d6)δ7.62(d,2H),3.39(m,4H),1.73(m,4H),1.61(m,4H);MS(ESI)m/z237(M+H)+。
(実施例342B)
3,5−ジフルオロ−4−アゼパン−1−イルベンジルアミン
表題化合物は、実施例325Bにおいて説明した手順を用いて調製したが、但し、4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−3−フルオロベンゾニトリルの代わりに3,5−ジフルオロ−4−アゼパン−1−イルベンゾニトリルを使用して調製した。1H NMR(DMSO−d6)δ6.97(d,2H),3.62(s,2H),3.27(m,4H),1.63(m,8H);MS(ESI)m/z241(M+H)+。
3,5−ジフルオロ−4−アゼパン−1−イルベンジルアミン
表題化合物は、実施例325Bにおいて説明した手順を用いて調製したが、但し、4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−3−フルオロベンゾニトリルの代わりに3,5−ジフルオロ−4−アゼパン−1−イルベンゾニトリルを使用して調製した。1H NMR(DMSO−d6)δ6.97(d,2H),3.62(s,2H),3.27(m,4H),1.63(m,8H);MS(ESI)m/z241(M+H)+。
(実施例342C)
N−(3,5−ジフルオロ−4−アゼパン−1−イルベンジル)−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
表題化合物は、実施例317において説明した手順を用いて調製したが、但し、3−フェニルプロピルアミンの代わりに3,5−ジフルオロ−4−アゼパン−1−イルベンジルアミンを使用した。1H NMR(DMSO−d6)δ9.00(s,1H),8.20(s,1H),7.62(d,1H),7.20(t,1H),7.06(d,2H),6.98(d,2H),4.26(s,2H),3.18(m,4H),1.62(m,8H);MS(ESI)m/z400(M+H)+。
N−(3,5−ジフルオロ−4−アゼパン−1−イルベンジル)−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
表題化合物は、実施例317において説明した手順を用いて調製したが、但し、3−フェニルプロピルアミンの代わりに3,5−ジフルオロ−4−アゼパン−1−イルベンジルアミンを使用した。1H NMR(DMSO−d6)δ9.00(s,1H),8.20(s,1H),7.62(d,1H),7.20(t,1H),7.06(d,2H),6.98(d,2H),4.26(s,2H),3.18(m,4H),1.62(m,8H);MS(ESI)m/z400(M+H)+。
(実施例343)
N−[4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−3,5−ジフルオロベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
(実施例343A)
4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−3,5−ジフルオロベンゾニトリル
表題化合物は、実施例325Aにおいて説明した手順を用いて調製したが、但し、3,4−ジフルオロベンゾニトリルの代わりに3,4,5−トリフルオロベンゾニトリルを使用して調製した。1H NMR(DMSO−d6)δ7.58(dd,2H),4.34(s2H),1.95(m,2H),1.78(m,5H),1.46(m,3H);MS(ESI)m/z249(M+H)+。
N−[4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−3,5−ジフルオロベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
(実施例343A)
4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−3,5−ジフルオロベンゾニトリル
表題化合物は、実施例325Aにおいて説明した手順を用いて調製したが、但し、3,4−ジフルオロベンゾニトリルの代わりに3,4,5−トリフルオロベンゾニトリルを使用して調製した。1H NMR(DMSO−d6)δ7.58(dd,2H),4.34(s2H),1.95(m,2H),1.78(m,5H),1.46(m,3H);MS(ESI)m/z249(M+H)+。
(実施例343B)
4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−3,5−ジフルオロベンジルアミン
表題化合物は、実施例325Bにおいて説明した手順を用いて調製したが、但し、4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−3−フルオロベンゾニトリルの代わりに4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−3,5−ジフルオロベンゾニトリルを使用して調製した。1H NMR(DMSO−d6)δ6.97(d,2H),4.00(s,2H),3.59(m,2H),1.91(m,2H),1.76(m,5H),1.42(m,3H);MS(ESI)m/z253(M+H)+。
4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−3,5−ジフルオロベンジルアミン
表題化合物は、実施例325Bにおいて説明した手順を用いて調製したが、但し、4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−3−フルオロベンゾニトリルの代わりに4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−3,5−ジフルオロベンゾニトリルを使用して調製した。1H NMR(DMSO−d6)δ6.97(d,2H),4.00(s,2H),3.59(m,2H),1.91(m,2H),1.76(m,5H),1.42(m,3H);MS(ESI)m/z253(M+H)+。
(実施例343C)
N−[4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−3,5−ジフルオロベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
表題化合物は、実施例317において説明した手順を用いて調製したが、但し、3−フェニルプロピルアミンの代わりに4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−3,5−ジフルオロベンジルアミンを使用した。1H NMR(DMSO−d6)δ8.98(s,1H),8.20(s,1H),7.62(d,1H),7.19(t,1H),7.06(d,2H),6.93(d,2H),4.23(s,2H),4.06(s,2H),1.91(m,2H),1.74(m,5H),1.41(m,3H);MS(ESI)m/z412,(M+H)+。
N−[4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−3,5−ジフルオロベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
表題化合物は、実施例317において説明した手順を用いて調製したが、但し、3−フェニルプロピルアミンの代わりに4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−3,5−ジフルオロベンジルアミンを使用した。1H NMR(DMSO−d6)δ8.98(s,1H),8.20(s,1H),7.62(d,1H),7.19(t,1H),7.06(d,2H),6.93(d,2H),4.23(s,2H),4.06(s,2H),1.91(m,2H),1.74(m,5H),1.41(m,3H);MS(ESI)m/z412,(M+H)+。
(実施例344)
N−(4−クロロベンジル)−N’−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素
(実施例344A)
1−メチル−4−ニトロ−1H−インダゾール
DMF(40mL)中のNaH(1.1g,32.2mmol;鉱物油中60%分散物)の懸濁液を、0℃でDMF(40mL)中の4−ニトロ−1H−インダゾール(5g、30.6mmol)で処理した。30分攪拌した後、この混合物を、DMF(20mL)中のヨウ化メチル(4.6g、32.18mmol)を一滴ずつ添加することにより処理した。この混合物を放置して徐々に周囲温度に温め、一晩攪拌した。混合物を水(250mL)に注入し、酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。有機部分を併せ、水、ブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル/ヘキサン)に付して、表題化合物を生じさせた。1H NMR(DMSO−d6)δ8.50(s,1H),8.24(d,1H),8.19(d,1H),7.65(t,1H)。
N−(4−クロロベンジル)−N’−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素
(実施例344A)
1−メチル−4−ニトロ−1H−インダゾール
DMF(40mL)中のNaH(1.1g,32.2mmol;鉱物油中60%分散物)の懸濁液を、0℃でDMF(40mL)中の4−ニトロ−1H−インダゾール(5g、30.6mmol)で処理した。30分攪拌した後、この混合物を、DMF(20mL)中のヨウ化メチル(4.6g、32.18mmol)を一滴ずつ添加することにより処理した。この混合物を放置して徐々に周囲温度に温め、一晩攪拌した。混合物を水(250mL)に注入し、酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。有機部分を併せ、水、ブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル/ヘキサン)に付して、表題化合物を生じさせた。1H NMR(DMSO−d6)δ8.50(s,1H),8.24(d,1H),8.19(d,1H),7.65(t,1H)。
(実施例344B)
1−メチル−1H−インダゾール−4−アミン
1−メチル−4−ニトロ−1H−インダゾール(6.1g、35.4mmol)と10%Pd/炭素(500mg)をエタノール中で併せ、50℃で1時間、60PSIの水素でParr装置において水素化した。この混合物を放置して周囲温度に冷却し、Celiteによって濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を生じさせた。1H NMR(DMSO−d6)δ8.02(s,1H),7.02(t,1H),6.62(d,1H),6.14(d,1H),5.75(s,2H),3.90(s,2H)。
1−メチル−1H−インダゾール−4−アミン
1−メチル−4−ニトロ−1H−インダゾール(6.1g、35.4mmol)と10%Pd/炭素(500mg)をエタノール中で併せ、50℃で1時間、60PSIの水素でParr装置において水素化した。この混合物を放置して周囲温度に冷却し、Celiteによって濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を生じさせた。1H NMR(DMSO−d6)δ8.02(s,1H),7.02(t,1H),6.62(d,1H),6.14(d,1H),5.75(s,2H),3.90(s,2H)。
(実施例344C)
N−(4−クロロベンジル)−N’−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素
トルエン(225mL)中の1−メチル−1H−インダゾール−4−アミン(1.00g、6.8mmol)をホスゲン(トルエン中20%、7mL、13.2mmol)で処理した。この混合物を3時間還流させながら加熱し、冷却し、減圧下で溶媒を除去した。残留物をジエチルエーテル(100mL)およびトリエチルアミン(6mL)に吸収させ、濾過した。濾液を4−クロロベンジルアミン(963mg、6.8mmol)で処理した。周囲温度で16時間攪拌した後、減圧下で溶媒を半分の体積に減少させて、濾過し、フィルターケークをジエチルエーテル:ヘキサン(1:1)で洗浄して、表題化合物を生じさせた。この表題化合物をHCl/エタノールで処理し、蒸発乾固させて、この塩酸塩を生じさせた。1H NMR(DMSO−d6)δ9.25(s,1H),8.25(s,1H),7.68(d,1H),7.39(m,5H),7.24(t,1H),7.13(d,1H),4.34(s,2H),3.99(s,3H);MS(ESI)m/z315(M+H)+。
N−(4−クロロベンジル)−N’−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素
トルエン(225mL)中の1−メチル−1H−インダゾール−4−アミン(1.00g、6.8mmol)をホスゲン(トルエン中20%、7mL、13.2mmol)で処理した。この混合物を3時間還流させながら加熱し、冷却し、減圧下で溶媒を除去した。残留物をジエチルエーテル(100mL)およびトリエチルアミン(6mL)に吸収させ、濾過した。濾液を4−クロロベンジルアミン(963mg、6.8mmol)で処理した。周囲温度で16時間攪拌した後、減圧下で溶媒を半分の体積に減少させて、濾過し、フィルターケークをジエチルエーテル:ヘキサン(1:1)で洗浄して、表題化合物を生じさせた。この表題化合物をHCl/エタノールで処理し、蒸発乾固させて、この塩酸塩を生じさせた。1H NMR(DMSO−d6)δ9.25(s,1H),8.25(s,1H),7.68(d,1H),7.39(m,5H),7.24(t,1H),7.13(d,1H),4.34(s,2H),3.99(s,3H);MS(ESI)m/z315(M+H)+。
(実施例345)
4−[({[4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−2−クロロベンジル]アミノ}カルボニル)アミノ]−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル
(実施例345A)
8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−ン
ジクロロエタン中の8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−ン(400mL)を、0℃で添加漏斗によりジクロロメタン(75mL)中のクロロギ酸1−クロロエチル(29.3g、205mmol)を一滴ずつ添加することによって処理した。添加完了後、この混合物を、4時間、還流させながら加熱した。混合物を放置して周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を、1:1 エチルエーテル:ヘキサンで溶離するシリカゲルプラグによって濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を250mLのメタノールに吸収させ、1時間、還流させながら加熱し、放置して周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルと研和し、濾過した。フィルターケークをジエチルエーテルで洗浄し、60℃、減圧下で乾燥させて、表題化合物を固体として生じさせた。NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.90(bs,2H),3.87(m,2H),2.02−1.76(m,6H),1.74−1.40(m,4H);MS(DCI)112(M+H)+。
4−[({[4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−2−クロロベンジル]アミノ}カルボニル)アミノ]−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル
(実施例345A)
8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−ン
ジクロロエタン中の8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−ン(400mL)を、0℃で添加漏斗によりジクロロメタン(75mL)中のクロロギ酸1−クロロエチル(29.3g、205mmol)を一滴ずつ添加することによって処理した。添加完了後、この混合物を、4時間、還流させながら加熱した。混合物を放置して周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を、1:1 エチルエーテル:ヘキサンで溶離するシリカゲルプラグによって濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を250mLのメタノールに吸収させ、1時間、還流させながら加熱し、放置して周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルと研和し、濾過した。フィルターケークをジエチルエーテルで洗浄し、60℃、減圧下で乾燥させて、表題化合物を固体として生じさせた。NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.90(bs,2H),3.87(m,2H),2.02−1.76(m,6H),1.74−1.40(m,4H);MS(DCI)112(M+H)+。
(実施例345B)
4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−2−クロロベンゾニトリル
2−クロロ−4−フルオロベンゾニトリル(0.97g、6.2mmol)、塩酸8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−ン(0.92g、6.2mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.6g、12mmol)をDMSO(15mL)中で併せ、16時間、120℃で加熱した。この混合物を放置して周囲温度に冷却し、ジエチルエーテルとNaHCO3飽和溶液とで分配した。水性相を分離し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を併せ、水、ブラインで洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濾液を濃縮して、表題化合物を生じさせ、これをさらに精製せずに次の段階で使用した。
4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−2−クロロベンゾニトリル
2−クロロ−4−フルオロベンゾニトリル(0.97g、6.2mmol)、塩酸8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−ン(0.92g、6.2mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.6g、12mmol)をDMSO(15mL)中で併せ、16時間、120℃で加熱した。この混合物を放置して周囲温度に冷却し、ジエチルエーテルとNaHCO3飽和溶液とで分配した。水性相を分離し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を併せ、水、ブラインで洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濾液を濃縮して、表題化合物を生じさせ、これをさらに精製せずに次の段階で使用した。
(実施例345C)
4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−2−クロロベンジルアミン
THF(50mL)中の4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−2−クロロベンゾニトリルを、0℃で、固体LAH(0.47g、12mmol)で、少しずつ処理した。この混合物を、1時間、還流させながら加熱し、0℃に冷却し、(Na2SO4・10H2O)の添加により反応を停止させた。この混合物を30分間攪拌し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、5%から10%MeOH/CH2Cl2で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.27(d,1H,J=8.6Hz),6.74(d,1H,J=2.4Hz),6.70(dd,1H,J=8.6,2.4Hz),4.16(bs,2H),3.65(s,2H),2.05(bs,2H),1.97(m,2H),1.88−1.65(m,5H),1.40(m,1H),1.23(m,2H);MS(ESI)234(M−NH2)+。
4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−2−クロロベンジルアミン
THF(50mL)中の4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−2−クロロベンゾニトリルを、0℃で、固体LAH(0.47g、12mmol)で、少しずつ処理した。この混合物を、1時間、還流させながら加熱し、0℃に冷却し、(Na2SO4・10H2O)の添加により反応を停止させた。この混合物を30分間攪拌し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、5%から10%MeOH/CH2Cl2で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.27(d,1H,J=8.6Hz),6.74(d,1H,J=2.4Hz),6.70(dd,1H,J=8.6,2.4Hz),4.16(bs,2H),3.65(s,2H),2.05(bs,2H),1.97(m,2H),1.88−1.65(m,5H),1.40(m,1H),1.23(m,2H);MS(ESI)234(M−NH2)+。
(実施例345D)
4−[({[4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−2−クロロベンジル]アミノ}カルボニル)アミノ]−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル
トルエン(100mL)中の4−アミノ−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル(554mg、2.90mmol)の懸濁液を、注射器によりトルエン中のホスゲン(2.90mL、約20%(重量/重量))で処理した。この混合物を、3.5時間、還流させながら加熱し、放置して周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルに吸収させ、減圧下で濃縮した。残留物を再びジエチルエーテル(100mL)に吸収させ、トリエチルアミン(3mL)で処理した。10分間攪拌した後、混合物を濾過した。濾液をTHF(10mL)中の4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−2−クロロベンジルアミン(484mg、1.93mmol)で処理した。2時間攪拌した後、この混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、2%から5%MeOH/CH2Cl2で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を固体として生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.00(s,1H),8.41(s,1H),7.85(d,1H,J=7.8Hz),7.68(d,1H,J=8.5Hz),7.48(t,1H,J=8.1Hz),7.25(d,1H,J=8.5Hz),6.82(d,1H,J=2.4Hz),6.73(dd,1H,J=8.5,2.4Hz),6.68(t,1H,J=5.4Hz),4.30(d,2H,J=5.4Hz),4.19(m,2H),4.03(s,3H),2.05−1.65(m,7H),1.40(m,1H),1.25(m,2H);MS(ESI)468(M+H)+。
4−[({[4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−2−クロロベンジル]アミノ}カルボニル)アミノ]−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル
トルエン(100mL)中の4−アミノ−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル(554mg、2.90mmol)の懸濁液を、注射器によりトルエン中のホスゲン(2.90mL、約20%(重量/重量))で処理した。この混合物を、3.5時間、還流させながら加熱し、放置して周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルに吸収させ、減圧下で濃縮した。残留物を再びジエチルエーテル(100mL)に吸収させ、トリエチルアミン(3mL)で処理した。10分間攪拌した後、混合物を濾過した。濾液をTHF(10mL)中の4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−2−クロロベンジルアミン(484mg、1.93mmol)で処理した。2時間攪拌した後、この混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、2%から5%MeOH/CH2Cl2で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を固体として生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.00(s,1H),8.41(s,1H),7.85(d,1H,J=7.8Hz),7.68(d,1H,J=8.5Hz),7.48(t,1H,J=8.1Hz),7.25(d,1H,J=8.5Hz),6.82(d,1H,J=2.4Hz),6.73(dd,1H,J=8.5,2.4Hz),6.68(t,1H,J=5.4Hz),4.30(d,2H,J=5.4Hz),4.19(m,2H),4.03(s,3H),2.05−1.65(m,7H),1.40(m,1H),1.25(m,2H);MS(ESI)468(M+H)+。
(実施例346)
N−[4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−2−クロロベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
メタノール(40mL)中の4−[({[4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−2−クロロベンジル]アミノ}カルボニル)アミノ]−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル(803mg、1.72mmol)を、MeOH中1.2NのNaOH(20mL)で処理した。30分攪拌した後、この混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルとNaHCO3飽和溶液とで分配した。分離した水性相を酢酸エチルで抽出した。有機層を併せ、ブラインで洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(7%から10%MeOH/CH2Cl2)によって精製して、表題化合物を固体として生じさせた。得られた固体をHClエタノール溶液で処理し、この後、ジエチルエーテルで沈殿させて、塩酸塩を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.91(s,1H),8.16(s,1H),7.65(d,1H,J=7.5Hz),7.27(d,1H,J=8.5Hz),7.19(t,1H,J=8.1Hz),7.05(d,1H,J=8.5Hz),6.87(m,2H),6.79(m,1H),4.29(m,2H),4.21(m,2H),2.05−1.65(m,7H),1.40(m,1H),1.26(m,2H);MS(ESI)410(M+H)+;C22H24ClN5O1.6HClについての分析計算値:C,56.43;H,5.51;N,14.96。実測値:C,56.30;H,5.29;N,14.81。
N−[4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−2−クロロベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
メタノール(40mL)中の4−[({[4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−2−クロロベンジル]アミノ}カルボニル)アミノ]−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル(803mg、1.72mmol)を、MeOH中1.2NのNaOH(20mL)で処理した。30分攪拌した後、この混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルとNaHCO3飽和溶液とで分配した。分離した水性相を酢酸エチルで抽出した。有機層を併せ、ブラインで洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(7%から10%MeOH/CH2Cl2)によって精製して、表題化合物を固体として生じさせた。得られた固体をHClエタノール溶液で処理し、この後、ジエチルエーテルで沈殿させて、塩酸塩を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.91(s,1H),8.16(s,1H),7.65(d,1H,J=7.5Hz),7.27(d,1H,J=8.5Hz),7.19(t,1H,J=8.1Hz),7.05(d,1H,J=8.5Hz),6.87(m,2H),6.79(m,1H),4.29(m,2H),4.21(m,2H),2.05−1.65(m,7H),1.40(m,1H),1.26(m,2H);MS(ESI)410(M+H)+;C22H24ClN5O1.6HClについての分析計算値:C,56.43;H,5.51;N,14.96。実測値:C,56.30;H,5.29;N,14.81。
(実施例347)
4−[({[4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}カルボニル)アミノ]−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル
(実施例347A)
4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(1.35g、7.14mmol)、塩酸8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−ン(1.26g、8.57mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.79g、13.8mmol)を、DMSO(15mL)中で併せ、24時間、120℃で加熱した。この混合物を放置して周囲温度に冷却し、ジエチルエーテルとNaHCO3飽和溶液とで分配した。分離した水性相をジエチルエーテルで抽出し、併せた有機層を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濾液を濃縮して、表題化合物を生じさせ、これをさらに精製せずに次の段階で使用した。
4−[({[4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}カルボニル)アミノ]−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル
(実施例347A)
4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(1.35g、7.14mmol)、塩酸8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−ン(1.26g、8.57mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.79g、13.8mmol)を、DMSO(15mL)中で併せ、24時間、120℃で加熱した。この混合物を放置して周囲温度に冷却し、ジエチルエーテルとNaHCO3飽和溶液とで分配した。分離した水性相をジエチルエーテルで抽出し、併せた有機層を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濾液を濃縮して、表題化合物を生じさせ、これをさらに精製せずに次の段階で使用した。
(実施例347B)
4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン
THF(50mL)中の4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルを、0℃で、固体LAH(0.68g、18mmol)で、少しずつ処理した。この混合物を、1時間、還流させながら加熱し、放置でて、0℃に冷却し、(Na2SO4・10H2O)の添加により反応を停止させた。この混合物を30分間攪拌し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、5%から10%MeOH/CH2Cl2で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.57(d,1H,J=2.0Hz),7.42(dd,1H,J=8.1,2.0Hz),7.08(d,1H,J=8.4Hz),3.658(m,4H),2.15(bs,2H),1.92(m,2H),1.88−1.55(m,5H),1.48(m,3H);MS(ESI)268(M−NH2)+。
4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン
THF(50mL)中の4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルを、0℃で、固体LAH(0.68g、18mmol)で、少しずつ処理した。この混合物を、1時間、還流させながら加熱し、放置でて、0℃に冷却し、(Na2SO4・10H2O)の添加により反応を停止させた。この混合物を30分間攪拌し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、5%から10%MeOH/CH2Cl2で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.57(d,1H,J=2.0Hz),7.42(dd,1H,J=8.1,2.0Hz),7.08(d,1H,J=8.4Hz),3.658(m,4H),2.15(bs,2H),1.92(m,2H),1.88−1.55(m,5H),1.48(m,3H);MS(ESI)268(M−NH2)+。
(実施例347C)
4−[({[4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}カルボニル)アミノ]−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル
トルエン(300mL)中の4−アミノ−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル(1.72g、9.00mmol)を、注射器によりトルエン中のホスゲン(9.00mL、約20%(重量/重量))で処理した。この混合物を、3.5時間、還流させながら加熱し、放置して周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルに吸収させ、減圧下で濃縮した。残留物を再びジエチルエーテル(325mL)に吸収させ、この後、トリエチルアミン(10mL)を添加した。この混合物を短時間攪拌し、この後、濾過した。濾液の一定量(150mL、4.14mmol)を、THF(10mL)中の4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(1.03g、3.62mmol)で処理した。2時間攪拌した後、この混合物を減圧下で約30mLに濃縮し、濾過した。フィルターケークをジエチルエーテル:ヘキサン(1;1)で洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.07(s,1H),8.43(s,1H),7.80(d,1H,J=7.8Hz),7.69(d,1H,J=8.1Hz),7.58(t,1H,J=2.0Hz),7.47(m,2H),7.14(d,1H,J=8.1Hz),6.86(t,1H,J=5.8Hz),4.32(d,2H,J=5.8Hz),4.03(s,3H),3.72(m,2H),1.93(m,2H),1.88−1.55(m,5H),1.49(m,3H);MS(ESI)502(M+H)+。
4−[({[4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}カルボニル)アミノ]−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル
トルエン(300mL)中の4−アミノ−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル(1.72g、9.00mmol)を、注射器によりトルエン中のホスゲン(9.00mL、約20%(重量/重量))で処理した。この混合物を、3.5時間、還流させながら加熱し、放置して周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルに吸収させ、減圧下で濃縮した。残留物を再びジエチルエーテル(325mL)に吸収させ、この後、トリエチルアミン(10mL)を添加した。この混合物を短時間攪拌し、この後、濾過した。濾液の一定量(150mL、4.14mmol)を、THF(10mL)中の4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(1.03g、3.62mmol)で処理した。2時間攪拌した後、この混合物を減圧下で約30mLに濃縮し、濾過した。フィルターケークをジエチルエーテル:ヘキサン(1;1)で洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.07(s,1H),8.43(s,1H),7.80(d,1H,J=7.8Hz),7.69(d,1H,J=8.1Hz),7.58(t,1H,J=2.0Hz),7.47(m,2H),7.14(d,1H,J=8.1Hz),6.86(t,1H,J=5.8Hz),4.32(d,2H,J=5.8Hz),4.03(s,3H),3.72(m,2H),1.93(m,2H),1.88−1.55(m,5H),1.49(m,3H);MS(ESI)502(M+H)+。
(実施例348)
N−[4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
メタノール(30mL)中の4−[({[4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}カルボニル)アミノ]−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル(1.65g、3.29mmol)を、MeOH中1.2NのNaOH(10mL)で処理した。この混合物を30分攪拌し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルとNaHCO3飽和溶液とで分配した。分離した水性相を酢酸エチルで抽出し、併せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(7%から10%MeOH/CH2Cl2)によって精製して、表題化合物を固体として生じさせた。得られた固体をHClエタノール溶液で処理し、この後、ジエチルエーテルで沈殿させて、塩酸塩を生じさせた。NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.99(s,1H),8.19(s,1H),7.62(d,1H,J=7.5Hz),7.57(d,1H,J=2.0Hz),7.46(dd,1H,J=8.5,2.0Hz),7.19(t,1H,J=8.1Hz),7.10(m,3H),4.31(m,2H),3.72(m,2H),1.93(m,2H),1.87−1.56(m,5H),1.48(m,3H);MS(ESI)444(M+H)+;C23H24F3N5O・1.6HClについての分析計算値:C,55.05;H,5.14;N,13.96。実測値:C,54.95;H,4.66;N,13.53。
N−[4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
メタノール(30mL)中の4−[({[4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}カルボニル)アミノ]−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル(1.65g、3.29mmol)を、MeOH中1.2NのNaOH(10mL)で処理した。この混合物を30分攪拌し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルとNaHCO3飽和溶液とで分配した。分離した水性相を酢酸エチルで抽出し、併せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(7%から10%MeOH/CH2Cl2)によって精製して、表題化合物を固体として生じさせた。得られた固体をHClエタノール溶液で処理し、この後、ジエチルエーテルで沈殿させて、塩酸塩を生じさせた。NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.99(s,1H),8.19(s,1H),7.62(d,1H,J=7.5Hz),7.57(d,1H,J=2.0Hz),7.46(dd,1H,J=8.5,2.0Hz),7.19(t,1H,J=8.1Hz),7.10(m,3H),4.31(m,2H),3.72(m,2H),1.93(m,2H),1.87−1.56(m,5H),1.48(m,3H);MS(ESI)444(M+H)+;C23H24F3N5O・1.6HClについての分析計算値:C,55.05;H,5.14;N,13.96。実測値:C,54.95;H,4.66;N,13.53。
(実施例349)
N−[4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−3−クロロベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
(実施例349A)
4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−3−クロロベンゾニトリル
表題化合物は、実施例347Aにおいて説明した手順を用いて調製したが、但し、4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルの代わりに4−フルオロ−3−クロロベンゾニトリルを使用した。
N−[4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−3−クロロベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
(実施例349A)
4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−3−クロロベンゾニトリル
表題化合物は、実施例347Aにおいて説明した手順を用いて調製したが、但し、4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルの代わりに4−フルオロ−3−クロロベンゾニトリルを使用した。
(実施例349B)
4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−3−クロロベンジルアミン
表題化合物は、実施例347Bにおいて説明した手順を用いて調製したが、但し、4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルの代わりに4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−3−クロロベンゾニトリルを使用した。
4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−3−クロロベンジルアミン
表題化合物は、実施例347Bにおいて説明した手順を用いて調製したが、但し、4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルの代わりに4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−3−クロロベンゾニトリルを使用した。
(実施例349C)
N−[4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−3−クロロベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
表題化合物は、実施例317において説明した手順を用いて調製したが、但し、3−フェニルプロピルアミンの代わりに4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−3−クロロベンジルアミンを使用した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.84(s,1H),8.13(s,1H),7.62(d,1H,J=7.5Hz),7.35(d,1H,J=2.0Hz),7.16(m,2H),7.03(m,2H),6.91(m,1H),4.25(d,2H,J=4.4Hz),3.91(m,2H),1.84(m,4H),1.67(m,3H),1.50(m,3H);MS(ESI)410(M+H)+;C22H24ClN5O・0.8HClについての分析計算値:C,60.18;H,5.69;N,15.95。実測値:C,60.09;H,5.37;N,15.64。
N−[4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−3−クロロベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
表題化合物は、実施例317において説明した手順を用いて調製したが、但し、3−フェニルプロピルアミンの代わりに4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−3−クロロベンジルアミンを使用した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.84(s,1H),8.13(s,1H),7.62(d,1H,J=7.5Hz),7.35(d,1H,J=2.0Hz),7.16(m,2H),7.03(m,2H),6.91(m,1H),4.25(d,2H,J=4.4Hz),3.91(m,2H),1.84(m,4H),1.67(m,3H),1.50(m,3H);MS(ESI)410(M+H)+;C22H24ClN5O・0.8HClについての分析計算値:C,60.18;H,5.69;N,15.95。実測値:C,60.09;H,5.37;N,15.64。
(実施例350)
N−[4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
(実施例350A)
4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ベンゾニトリル
表題化合物は、実施例347Aにおいて説明した手順を用いて調製したが、但し、4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルの代わりに4−フルオロベンゾニトリルを使用した。
N−[4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
(実施例350A)
4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ベンゾニトリル
表題化合物は、実施例347Aにおいて説明した手順を用いて調製したが、但し、4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルの代わりに4−フルオロベンゾニトリルを使用した。
(実施例350B)
4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ベンジルアミン
表題化合物は、実施例347Bにおいて説明した手順を用いて調製したが、但し、4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルの代わりに4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ベンゾニトリルを使用した。
4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ベンジルアミン
表題化合物は、実施例347Bにおいて説明した手順を用いて調製したが、但し、4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルの代わりに4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ベンゾニトリルを使用した。
(実施例350C)
N−[4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
表題化合物は、実施例317において説明した手順を用いて調製したが、但し、3−フェニルプロピルアミンの代わりに4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ベンジルアミンを使用した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.85(m,1H),8.15(s,1H),7.65(d,1H,J=7.8Hz),7.25(m,2H),7.19(t,1H,J=8.0Hz),7.05(d,1H,J=8.1Hz),6.87(m,2H),4.26(m,4H),2.10−1.65(m,7H),1.60−1.15(m,3H);MS(ESI)376(M+H)+;C22H25N5O・1.1HClについての分析計算値:C,63.58;H,6.33;N,16.85。実測値:C,63.36;H,6.05;N,16.57。
N−[4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
表題化合物は、実施例317において説明した手順を用いて調製したが、但し、3−フェニルプロピルアミンの代わりに4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ベンジルアミンを使用した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.85(m,1H),8.15(s,1H),7.65(d,1H,J=7.8Hz),7.25(m,2H),7.19(t,1H,J=8.0Hz),7.05(d,1H,J=8.1Hz),6.87(m,2H),4.26(m,4H),2.10−1.65(m,7H),1.60−1.15(m,3H);MS(ESI)376(M+H)+;C22H25N5O・1.1HClについての分析計算値:C,63.58;H,6.33;N,16.85。実測値:C,63.36;H,6.05;N,16.57。
(実施例351)
N−(4−t−ブチルベンジル)−N’−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素
トルエン(8mL)中の4−t−ブチルベンジルアミン(0.46mL、2.62mmol)を20%ホスゲン溶液(1.4mL)で処理し、3時間還流させた。この混合物を放置して周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。この後、残留物をトルエン(10mL)に吸収させ、ジイソプロピルアミン(3mL)および1−メチル−1H−インダゾール−4−アミン(J.Med.Chem.45:742(2002)に記載されているとおり調製したもの;200mg、1.36mmol)で処理した。この反応混合物を80℃で3時間加熱し、放置して周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(98:2 CH2Cl2:CH3OHから95:5 CH2Cl2:CH3OH、溶離剤濃度勾配)によって精製して、表題化合物を生じさせた。HClメタノール溶液を用いて対応する塩酸塩を調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ8.72(s,1H),8.03(d,J=0.7Hz,1H),7.66(dd,J=7.8Hz,0.6Hz,1H),7.37(m,2H),7.27(m,2H),7.24(m,1H),7.13(m,1H),6.74(m,1H),4.30(d,J=5.8Hz,2H),3.99(s,3H),1.27(s,9H);MS(ESI+)m/z337(M+H)+。
N−(4−t−ブチルベンジル)−N’−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素
トルエン(8mL)中の4−t−ブチルベンジルアミン(0.46mL、2.62mmol)を20%ホスゲン溶液(1.4mL)で処理し、3時間還流させた。この混合物を放置して周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。この後、残留物をトルエン(10mL)に吸収させ、ジイソプロピルアミン(3mL)および1−メチル−1H−インダゾール−4−アミン(J.Med.Chem.45:742(2002)に記載されているとおり調製したもの;200mg、1.36mmol)で処理した。この反応混合物を80℃で3時間加熱し、放置して周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(98:2 CH2Cl2:CH3OHから95:5 CH2Cl2:CH3OH、溶離剤濃度勾配)によって精製して、表題化合物を生じさせた。HClメタノール溶液を用いて対応する塩酸塩を調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ8.72(s,1H),8.03(d,J=0.7Hz,1H),7.66(dd,J=7.8Hz,0.6Hz,1H),7.37(m,2H),7.27(m,2H),7.24(m,1H),7.13(m,1H),6.74(m,1H),4.30(d,J=5.8Hz,2H),3.99(s,3H),1.27(s,9H);MS(ESI+)m/z337(M+H)+。
(実施例352)
N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素
表題化合物は、実施例351において説明した手順を用いて調製したが、但し、4−t−ブチルベンジルアミンの代わりに3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ8.92(s,1H),8.08(d,J=1.1Hz,1H),7.77(t,J=8.0Hz,1H),7.62(dd,J=7.3Hz,0.7Hz,1H),7.41(m,1H),7.25(m,1H),7.15(m,1H),6.98(t,J=6.1Hz,1H),4.45(d,J=6.1Hz,2H),4.00(s,3H);MS(ESI+)m/z367(M+H)+。
N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素
表題化合物は、実施例351において説明した手順を用いて調製したが、但し、4−t−ブチルベンジルアミンの代わりに3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ8.92(s,1H),8.08(d,J=1.1Hz,1H),7.77(t,J=8.0Hz,1H),7.62(dd,J=7.3Hz,0.7Hz,1H),7.41(m,1H),7.25(m,1H),7.15(m,1H),6.98(t,J=6.1Hz,1H),4.45(d,J=6.1Hz,2H),4.00(s,3H);MS(ESI+)m/z367(M+H)+。
(実施例353)
N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素
表題化合物は、実施例351において説明した手順を用いて調製したが、但し、4−t−ブチルベンジルアミンの代わりに4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ8.89(s,1H),8.06(d,J=1.0Hz,1H),7.82(s,1H),7.60−7.70(m,3H),7.22(m,1H),7.17(m,1H),6.92(m,1H),4.42(d,J=5.8Hz,2H),3.99(s,3H);MS(ESI+)m/z383/385(M+H,35Cl/37Cl)+。
N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素
表題化合物は、実施例351において説明した手順を用いて調製したが、但し、4−t−ブチルベンジルアミンの代わりに4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ8.89(s,1H),8.06(d,J=1.0Hz,1H),7.82(s,1H),7.60−7.70(m,3H),7.22(m,1H),7.17(m,1H),6.92(m,1H),4.42(d,J=5.8Hz,2H),3.99(s,3H);MS(ESI+)m/z383/385(M+H,35Cl/37Cl)+。
(実施例354)
N−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−[4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]−1−ピペラジンカルボキサミド
トルエン(20mL)中の1−メチル−1H−インダゾール−4−アミン(560mg、3.81mmol)を20%ホスゲン溶液(2.5mL)で処理し、一晩還流させた。この混合物を放置して周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をTHF(20mL)に吸収させ、ジイソプロピルアミン(5mL)および1−[4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]ピペラジン(450mg、1.95mmol)で処理した。この混合物を一晩還流させ、放置して周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(97:3 CH2Cl2:CH3OHから95:5 CH2Cl2:CH3OH)によって精製して、表題化合物を生じさせた。HClメタノール溶液での処理によって、対応する塩酸塩を調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ8.78(s,1H),8.44(m,1H),8.07(d,J=1.0Hz,1H),7.83(m,1H),7.19−7.31(m,3H),7.02(d,9.2Hz,1H),4.00(s,3H),3.74(m,4H),3.63(m,4H);MS(ESI+)m/z405(M+H)+。
N−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−[4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]−1−ピペラジンカルボキサミド
トルエン(20mL)中の1−メチル−1H−インダゾール−4−アミン(560mg、3.81mmol)を20%ホスゲン溶液(2.5mL)で処理し、一晩還流させた。この混合物を放置して周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をTHF(20mL)に吸収させ、ジイソプロピルアミン(5mL)および1−[4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]ピペラジン(450mg、1.95mmol)で処理した。この混合物を一晩還流させ、放置して周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(97:3 CH2Cl2:CH3OHから95:5 CH2Cl2:CH3OH)によって精製して、表題化合物を生じさせた。HClメタノール溶液での処理によって、対応する塩酸塩を調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ8.78(s,1H),8.44(m,1H),8.07(d,J=1.0Hz,1H),7.83(m,1H),7.19−7.31(m,3H),7.02(d,9.2Hz,1H),4.00(s,3H),3.74(m,4H),3.63(m,4H);MS(ESI+)m/z405(M+H)+。
(実施例355)
N−(3,4−ジクロロベンジル)−N’−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素
1−メチル−1H−インダゾール−4−アミン(390mg、2.65mmol)と3,4−ジクロロベンジルイソシアネート(0.39mL、2.65mmol)をトルエン(20mL)中で併せ、80℃で一晩加熱した。この混合物を放置して周囲温度に冷却し、濾過し、フィルターケークを空気乾燥させて、表題化合物を生じさせた。HClメタノール溶液での処理によって、対応する塩酸塩を調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ8.86(s,1H),8.06(d,J=1.0Hz,1H),7.59−7.64(m,3H),7.33(m,1H),7.25(m,1H),7.15(m,1H),6.91(t,J=6.0Hz),4.35(d,J=5.8Hz,2H),3.99(s,3H);MS(ESI+)m/z349/351(M+H,35Cl/37Cl)+。
N−(3,4−ジクロロベンジル)−N’−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素
1−メチル−1H−インダゾール−4−アミン(390mg、2.65mmol)と3,4−ジクロロベンジルイソシアネート(0.39mL、2.65mmol)をトルエン(20mL)中で併せ、80℃で一晩加熱した。この混合物を放置して周囲温度に冷却し、濾過し、フィルターケークを空気乾燥させて、表題化合物を生じさせた。HClメタノール溶液での処理によって、対応する塩酸塩を調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ8.86(s,1H),8.06(d,J=1.0Hz,1H),7.59−7.64(m,3H),7.33(m,1H),7.25(m,1H),7.15(m,1H),6.91(t,J=6.0Hz),4.35(d,J=5.8Hz,2H),3.99(s,3H);MS(ESI+)m/z349/351(M+H,35Cl/37Cl)+。
(実施例356)
N−(2,4−ジクロロベンジル)−N’−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素
1−メチル−1H−インダゾール−4−アミン(310mg、2.1mmol)と2,4−ジクロロベンジルイソシアネート(0.3mL、2.06mmol)をトルエン(10mL)中で併せ、80℃で2時間加熱した。この混合物を放置して周囲温度に冷却し、濾過し、フィルターケークを空気乾燥させて、表題化合物を生じさせた。HClメタノール溶液での処理によって、対応する塩酸塩を調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ9.22(s,1H),8.21(d,J=1.0Hz,1H),7.62−7.67(m,2H),7.43−7.46(m,2H),7.21−7.27(m,2H),7.12(m,1H),4.40(d,J=5.5Hz,2H),3.99(s,3H);MS(ESI+)m/z349/351(M+H,35Cl/37Cl)+。
N−(2,4−ジクロロベンジル)−N’−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素
1−メチル−1H−インダゾール−4−アミン(310mg、2.1mmol)と2,4−ジクロロベンジルイソシアネート(0.3mL、2.06mmol)をトルエン(10mL)中で併せ、80℃で2時間加熱した。この混合物を放置して周囲温度に冷却し、濾過し、フィルターケークを空気乾燥させて、表題化合物を生じさせた。HClメタノール溶液での処理によって、対応する塩酸塩を調製した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ9.22(s,1H),8.21(d,J=1.0Hz,1H),7.62−7.67(m,2H),7.43−7.46(m,2H),7.21−7.27(m,2H),7.12(m,1H),4.40(d,J=5.5Hz,2H),3.99(s,3H);MS(ESI+)m/z349/351(M+H,35Cl/37Cl)+。
(実施例357)
N−(4−エチルベンジル)−N’−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素
表題化合物は、実施例354において説明した手順を用いて調製したが、但し、1−[4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]ピペラジンの代わりに4−エチルベンジルアミンを使用した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ8.73(s,1H),8.03(d,1H,J=0.7Hz),7.66(d,J=7.4Hz,1H),7.12−7.28(m,6H),6.75(t,J=5.8Hz,1H),3.99(s,3H),2.59(q,J=7.6Hz,2H),1.16(t,J=7.5Hz,3H);MS(ESI+)m/z309(M+H)+。
N−(4−エチルベンジル)−N’−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素
表題化合物は、実施例354において説明した手順を用いて調製したが、但し、1−[4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]ピペラジンの代わりに4−エチルベンジルアミンを使用した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ8.73(s,1H),8.03(d,1H,J=0.7Hz),7.66(d,J=7.4Hz,1H),7.12−7.28(m,6H),6.75(t,J=5.8Hz,1H),3.99(s,3H),2.59(q,J=7.6Hz,2H),1.16(t,J=7.5Hz,3H);MS(ESI+)m/z309(M+H)+。
(実施例358)
N−(2−クロロベンジル)−N’−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素
表題化合物は、実施例355において説明した手順を用いて調製したが、但し、3,4−ジクロロイソシアネートの代わりに2−クロロベンジルイソシアネートを使用した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ8.88(s,1H),8.06(d,J=0.7Hz,1H),7.65(dd,J=7.4Hz,0.7Hz,1H),7.44−7.49(m,2H),7.28−7.39(m,2H),7.25(m,1H),7.14(m,1H),6.87(t,J=6.0Hz,1H),4.43(d,J=6.1Hz,2H),4.00(s,3H);MS(ESI+)m/z315/317(M+H,35Cl/37Cl)+。
N−(2−クロロベンジル)−N’−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素
表題化合物は、実施例355において説明した手順を用いて調製したが、但し、3,4−ジクロロイソシアネートの代わりに2−クロロベンジルイソシアネートを使用した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ8.88(s,1H),8.06(d,J=0.7Hz,1H),7.65(dd,J=7.4Hz,0.7Hz,1H),7.44−7.49(m,2H),7.28−7.39(m,2H),7.25(m,1H),7.14(m,1H),6.87(t,J=6.0Hz,1H),4.43(d,J=6.1Hz,2H),4.00(s,3H);MS(ESI+)m/z315/317(M+H,35Cl/37Cl)+。
(実施例359)
N−(4−フルオロベンジル)−N’−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素
表題化合物は、実施例355において説明した手順を用いて調製したが、但し、3,4−ジクロロイソシアネートの代わりに4−フルオロベンジルイソシアネートを使用した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ8.78(s,1H),8.05(d,J=1.0Hz,1H),7.65(m,1H),7.36−7.41(m,2H),7.12−7.28(m,4H),6.82(t,J=5.9Hz,1H),4.33(d,J=5.8Hz,2H),3.99(s,3H);MS(ESI+)m/z299(M+H)+。
N−(4−フルオロベンジル)−N’−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素
表題化合物は、実施例355において説明した手順を用いて調製したが、但し、3,4−ジクロロイソシアネートの代わりに4−フルオロベンジルイソシアネートを使用した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ8.78(s,1H),8.05(d,J=1.0Hz,1H),7.65(m,1H),7.36−7.41(m,2H),7.12−7.28(m,4H),6.82(t,J=5.9Hz,1H),4.33(d,J=5.8Hz,2H),3.99(s,3H);MS(ESI+)m/z299(M+H)+。
(実施例360)
N−(2−フルオロベンジル)−N’−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素
表題化合物は、実施例355において説明した手順を用いて調製したが、但し、3,4−ジクロロイソシアネートの代わりに2−フルオロベンジルイソシアネートを使用した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ8.83(s,1H),8.06(d,J=1.0Hz,1H),7.65(m,1H),7.40(m,1H),7.05−7.28(m,4H),6.89(t,J=5.9Hz,1H),4.37(d,J=5.8Hz,2H),3.99(s,3H);MS(ESI+)m/z299(M+H)+。
N−(2−フルオロベンジル)−N’−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素
表題化合物は、実施例355において説明した手順を用いて調製したが、但し、3,4−ジクロロイソシアネートの代わりに2−フルオロベンジルイソシアネートを使用した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ8.83(s,1H),8.06(d,J=1.0Hz,1H),7.65(m,1H),7.40(m,1H),7.05−7.28(m,4H),6.89(t,J=5.9Hz,1H),4.37(d,J=5.8Hz,2H),3.99(s,3H);MS(ESI+)m/z299(M+H)+。
(実施例361)
N−[1−(4−ブロモフェニル)エチル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素
表題化合物は、実施例355において説明した手順を用いて調製したが、但し、3,4−ジクロロベンジルの代わりに1−ブロモ−4−(イソシアナトエチル)ベンゼンを使用した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ8.66(s,1H),8.02(s,1H),7.61(d,J=7.4Hz,1H),7.54(m,2H),7.33(m,2H),7.23(m,1H),7.12(d,J=8.5Hz,1H),6.85(d,J=7.4Hz,1H),4.83(quintet,J=7.0Hz,1H),3.99(s,3H),1.42(d,J=6.8Hz,3H);MS(ESI+)m/z373/375(M+H,79Br/81Br)+。
N−[1−(4−ブロモフェニル)エチル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素
表題化合物は、実施例355において説明した手順を用いて調製したが、但し、3,4−ジクロロベンジルの代わりに1−ブロモ−4−(イソシアナトエチル)ベンゼンを使用した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ8.66(s,1H),8.02(s,1H),7.61(d,J=7.4Hz,1H),7.54(m,2H),7.33(m,2H),7.23(m,1H),7.12(d,J=8.5Hz,1H),6.85(d,J=7.4Hz,1H),4.83(quintet,J=7.0Hz,1H),3.99(s,3H),1.42(d,J=6.8Hz,3H);MS(ESI+)m/z373/375(M+H,79Br/81Br)+。
(実施例362)
N−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−N’−{4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}尿素
表題化合物は、実施例355において説明した手順を用いて調製したが、但し、4−t−ブチルベンジルアミンの代わりに4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジルアミンを使用した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ8.86(s,1H),8.06(d,J=0.7Hz,1H),7.70(d,J=8.2Hz,2H),7.65(d,J=7.5Hz,1H),7.50(d,J=8.2Hz,2H),7.13−7.28(m,3H),6.92(t,J=5.9Hz,1H),4.43(d,J=6.1Hz,2H),4.00(s,3H);MS(ESI+)m/z381(M+H)+。
N−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−N’−{4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}尿素
表題化合物は、実施例355において説明した手順を用いて調製したが、但し、4−t−ブチルベンジルアミンの代わりに4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジルアミンを使用した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ8.86(s,1H),8.06(d,J=0.7Hz,1H),7.70(d,J=8.2Hz,2H),7.65(d,J=7.5Hz,1H),7.50(d,J=8.2Hz,2H),7.13−7.28(m,3H),6.92(t,J=5.9Hz,1H),4.43(d,J=6.1Hz,2H),4.00(s,3H);MS(ESI+)m/z381(M+H)+。
(実施例363)
N−(4−t−ブチルベンジル)−N’−(7−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素
(実施例363A)
2,2,2−トリクロロ−N−(7−メチル−1H−インダゾール−4−イル)アセトアミド
7−メチル−1H−インダゾール−4−アミン(J.Chem.Soc.1995,2412;550mg、3.47mmol)とトリエチルアミン(1.6mL、11.5mmol)をCH2Cl2(22mL)中で併せ、0℃で塩化トリクロロアセチル(0.54mL、4.84mmol)を一滴ずつ添加することにより処理した。この混合物を放置して徐々に室温に温め、一晩攪拌した。混合物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(98:2、CH2Cl2:CH3OH)によって精製して、表題化合物を生じさせた。
N−(4−t−ブチルベンジル)−N’−(7−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素
(実施例363A)
2,2,2−トリクロロ−N−(7−メチル−1H−インダゾール−4−イル)アセトアミド
7−メチル−1H−インダゾール−4−アミン(J.Chem.Soc.1995,2412;550mg、3.47mmol)とトリエチルアミン(1.6mL、11.5mmol)をCH2Cl2(22mL)中で併せ、0℃で塩化トリクロロアセチル(0.54mL、4.84mmol)を一滴ずつ添加することにより処理した。この混合物を放置して徐々に室温に温め、一晩攪拌した。混合物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(98:2、CH2Cl2:CH3OH)によって精製して、表題化合物を生じさせた。
(実施例363B)
N−(4−t−ブチルベンジル)−N’−(7−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素
2,2,2−トリクロロ−N−(7−メチル−1H−インダゾール−4−イル)アセトアミド(72mg、0.25mmol)、4−t−ブチルベンジルアミン(55mg、0.34mmol)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU)(0.09mL、0.60mmol)を、CH3CN(6mL)中で併せ、一晩還流させた。この混合物を放置して周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに吸収させ、NH4Cl飽和水溶液で2回洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルと研和して、表題化合物を生じさせた。HClメタノール溶液を用いて対応する塩酸塩を調製した。NMR(300MHz,d6−DMSO)δ12.90(brs,1H),7.94(d,J=1.3Hz,1H),7.91(s,1H),7.47(m,2H),7.37(m,2H),7.25(m,2H),6.84(t,J=5.8Hz,1H),4.26(d,J=5.7Hz,2H),2.35(s,3H),1.27(s,9H);MS(ESI+)m/z337(M+H)+。
N−(4−t−ブチルベンジル)−N’−(7−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素
2,2,2−トリクロロ−N−(7−メチル−1H−インダゾール−4−イル)アセトアミド(72mg、0.25mmol)、4−t−ブチルベンジルアミン(55mg、0.34mmol)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU)(0.09mL、0.60mmol)を、CH3CN(6mL)中で併せ、一晩還流させた。この混合物を放置して周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに吸収させ、NH4Cl飽和水溶液で2回洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルと研和して、表題化合物を生じさせた。HClメタノール溶液を用いて対応する塩酸塩を調製した。NMR(300MHz,d6−DMSO)δ12.90(brs,1H),7.94(d,J=1.3Hz,1H),7.91(s,1H),7.47(m,2H),7.37(m,2H),7.25(m,2H),6.84(t,J=5.8Hz,1H),4.26(d,J=5.7Hz,2H),2.35(s,3H),1.27(s,9H);MS(ESI+)m/z337(M+H)+。
(実施例364)
N−(7−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−N’−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]尿素
表題化合物は、実施例363Bにおいて説明した手順を用いて調製したが、但し、4−t−ブチルベンジルアミンの代わりに4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ12.93(s,1H),8.01(s,1H),7.95(d,J=1.4Hz,1H),7.72(d,J=8.2Hz,2H),7.53(d,J=8.2Hz,2H),7.43(m,2H),6.96(m,1H),4.410(d,J=5.8Hz,2H),2.36(s,3H);MS(ESI+)m/z349(M+H)+。
N−(7−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−N’−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]尿素
表題化合物は、実施例363Bにおいて説明した手順を用いて調製したが、但し、4−t−ブチルベンジルアミンの代わりに4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを使用した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ12.93(s,1H),8.01(s,1H),7.95(d,J=1.4Hz,1H),7.72(d,J=8.2Hz,2H),7.53(d,J=8.2Hz,2H),7.43(m,2H),6.96(m,1H),4.410(d,J=5.8Hz,2H),2.36(s,3H);MS(ESI+)m/z349(M+H)+。
(実施例365)
N−(7−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−N’−{4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}尿素
表題化合物は、実施例363Bにおいて説明した手順を用いて調製したが、但し、4−t−ブチルベンジルアミンの代わりに4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジルアミンを使用した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ12.93(s,1H),8.01(s,1H),7.95(d,J=1.4Hz,1H),7.70(d,J=8.1Hz,2H),7.43−7.49(m,4H),6.94(m,1H),4.37(d,J=6.1Hz,2H),2.36(s,3H);MS(ESI+)m/z381(M+H)+。
N−(7−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−N’−{4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}尿素
表題化合物は、実施例363Bにおいて説明した手順を用いて調製したが、但し、4−t−ブチルベンジルアミンの代わりに4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジルアミンを使用した。1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ12.93(s,1H),8.01(s,1H),7.95(d,J=1.4Hz,1H),7.70(d,J=8.1Hz,2H),7.43−7.49(m,4H),6.94(m,1H),4.37(d,J=6.1Hz,2H),2.36(s,3H);MS(ESI+)m/z381(M+H)+。
上述の詳細な説明および添付の実施例が、単なる例証であり、本発明の範囲に対する制限と解釈すべきものでなく、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲およびこれらに相当するものによってのみ定義されることは、理解される。開示した実施態様に対する様々な変更および変形は、当業者には明らかであろう。本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、調合物および/または使用方法に関するものを含む(しかし、これらに限定されない)こうした変更および変形は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、行うことができる。
Claims (97)
- 式(I):
−−−は、不在であるか、単結合であり;
X1は、NおよびCR1から成る群より選択され;
X2は、NおよびCR2からなる群より選択され;
X3は、N、NR3およびCR3から成る群より選択され;
X4は、結合であるか、NおよびCR4からなる群より選択され;
X5は、NおよびCからなる群より選択されるが;但し、
X1、X2、X3およびX4のうちの少なくとも1つがNであることを条件とし;
Z1は、O、NHおよびSからなる群より選択され;
Z2は、結合であるか、NHおよびOからなる群より選択され;
Lは、アルケニレン、アルキレン、アルキニレン、シクロアルキレン、
mおよびnは、各々独立して0から6であり;
RYは、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R1、R3、R5、R6およびR7は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、(CF3)2(HO)C−、−NRAS(O)2RB、−S(O)2ORA、−S(O)2RB、−NZAZB、(NZAZB)アルキル、(NZAZB)カルボニル、(NZAZB)カルボニルアルキルおよび(NZAZB)スルホニルからなる群より、各々、独立して選択され、この場合、ZAおよびZBは、水素、アルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、アリールおよびアリールアルキルからなる群より、各々、独立して選択され;
R2およびR4は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、(CF3)2(HO)C−、−NRAS(O)2RB、−S(O)2ORA、−S(O)2RB、−NZAZB、(NZAZB)アルキル、(NZAZB)アルキルカルボニル、(NZAZB)カルボニル、(NZAZB)カルボニルアルキル、(NZAZB)スルホニル、(NZAZB)C(=NH)−、(NZAZB)C(=NCN)NH−および(NZAZB)C(=NH)NH−からなる群より、各々、独立して選択され;
RAは、水素およびアルキルからなる群より選択され;
RBは、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群より選択され;
R8aは、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R8bは、X5がNである場合、不在であり、またはR8bは、X5がCである場合、水素、アルコキシ、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群より選択され;ならびに
R9は、水素、アリール、シクロアルキルおよび複素環から成る群より選択される)
の化合物またはこの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ。 - −−−が、単結合であり;
X1が、CR1であり;
X2が、CR2であり;
X3が、Nであり;および
X4が、CR4である、
請求項1に記載の化合物。 - X5が、Nであり;
R8bが、不在であり;
Z1が、Oであり;
Z2が、NHであり;
Lが、アルキレンであり;および
R9が、アリールである、
請求項2に記載の化合物。 - X5が、Nであり;
R1、R6およびR7が、各々、水素であり;
R2およびR4が、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシおよび−NZAZBからなる群より独立して選択され;
R5が、水素およびハロゲンからなる群より選択され;
R8aが、水素であり;
R8bが、不在であり;
Z1が、Oであり;
Z2が、NHであり;
Lが、アルキレンであり;
R9が、アリールであり、この場合、前記アリールは、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニルおよび−NZCZDからなる群より独立して選択される1、2または3個の置換基で場合により置換されているフェニルであり;ならびに
ZA、ZB、ZCおよびZDが、水素およびアルキルから成る群より独立して選択される、
請求項2に記載の化合物。 - N−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−[2−(3−ブロモフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−イソキノリン−5−イル−N’−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル)]尿素;
N−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−(2,5−ジクロロベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−(3−ブロモベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−[2−(3,4−ジメチルフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−[1−(4−ブロモフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−イソキノリン−5−イル−N’−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]尿素;
N−イソキノリン−5−イル−N’−(4−メチルベンジル)尿素;
N−(4−フルオロベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−[2−(3,4−ジクロロフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−[2−(3,5−ジメトキシフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−(4−クロロベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−イソキノリン−5−イル−N’−{2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}尿素;
N−[2−(2,6−ジクロロフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−[2−(2,3−ジクロロフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−イソキノリン−5−イル−N’−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]尿素;
N−[2−(4−エトキシ−3−メトキシフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−[2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−(3,4−ジメチルベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−イソキノリン−5−イル−N’−(3−フェニルプロピル)尿素;
N−(3,5−ジクロロベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−(3−クロロ−4−メチルベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−(3,4−ジクロロベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−(3−フルオロベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−(4−t−ブチルベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−イソキノリン−5−イル−N’−[2−(3−メチルフェニル)エチル]尿素;
N−イソキノリン−5−イル−N’−[2−(4−メチルフェニル)エチル]尿素;
N−[2−(2,4−ジメチルフェニル)エチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−イソキノリン−5−イル−N’−[2−(2−メチルフェニル)エチル]尿素;
N−イソキノリン−5−イル−N’−{4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}尿素;
N−イソキノリン−5−イル−N’−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]尿素;
N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−(3,5−ジメチルベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−(3,5−ジフルオロベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−(4−ブロモベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−(3,5−ジメトキシベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−イソキノリン−5−イル−N’−(3,4,5−トリメトキシベンジル)尿素;
N−イソキノリン−5−イル−N’−[4−(メチルスルホニル)ベンジル]尿素;
N−(3,4−ジメトキシベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−イソキノリン−5−イル−N’−(1−ナフチルメチル)尿素;
N−(2,4−ジメチルベンジル)−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−[4−(ジメチルアミノ)ベンジル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(3−クロロイソキノリン−5−イル)尿素;
N−[(4−シアノフェニル)メチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−[(4−ブロモフェニル)メチル]−N’−(3−メチルイソキノリン−5−イル)尿素;
N−[(4−ブロモフェニル)メチル]−N’−(1−クロロイソキノリン−5−イル)尿素;
N−[(4−ブロモフェニル)メチル]−N’−(1−メチルイソキノリン−5−イル)尿素;
N−イソキノリン−5−イル−N’−[(4−モルホリン−4−イルフェニル)メチル]尿素;
[4−(2,6−ジメチルモルホリン−4−イル)フェニル]メチルアミン;
N−イソキノリン−5−イル−N’−[(4−チオモルホリン−4−イルフェニル)メチル]尿素;
5−({[(4−ブロモベンジル)アミノ]カルボニル}アミノ)イソキノリン−3−カルボン酸メチル;
5−({[(2,4−ジクロロベンジル)アミノ]カルボニル}アミノ)イソキノリン−3−カルボン酸メチル;
N−(8−ブロモイソキノリン−5−イル)−N’−(2,4−ジクロロベンジル)尿素;
N−(8−ブロモイソキノリン−5−イル)−N’−(4−フルオロベンジル)尿素;
N−(8−ブロモイソキノリン−5−イル)−N’−(3−フルオロベンジル)尿素;
N−[1−(4−クロロフェニル)−1−メチルエチル]−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−(1,1’−ビフェニル−4−イルメチル)−N’−5−イソキノリニル尿素;
N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素;
N−5−イソキノリニル−N’−(3−メチルベンジル)尿素;
N−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素;
N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−N’−5−イソキノリニル尿素;
N−5−イソキノリニル−N’−[4−(1−ピロリジニル)ベンジル]尿素;
N−[4−(1−アゼパニル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素;
N−[3−フルオロ−4−(1−ピロリジニル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素;
N−[4−(1−アゼパニル)−3−フルオロベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素;
N−[4−(1−アゾカニル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素;
N−ベンズヒドリル−N’−5−イソキノリニル尿素;
N−[(1S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル]−N’−5−イソキノリニル尿素;
N−[(1R)−1−(4−ブロモフェニル)エチル]−N’−5−イソキノリニル尿素;
N−5−イソキノリニル−N’−{1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}尿素;
(−)N−5−イソキノリニル−N’−{(1S)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}尿素;
(+)N−5−イソキノリニル−N’−{(1S)−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}尿素;
N−[1−(4−t−ブチルフェニル)エチル]−N’−5−イソキノリニル尿素;
N−{シクロプロピル[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−N’−5−イソキノリニル尿素;
N−(3−フルオロベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素;
N−(4−ブロモ−3−トリフルオロベンジル)−N’−5−イソキノリニル尿素;
N−(3−アミノ−5−イソキノリニル)−N’−[4−(1−ピペリジニル)ベンジル]尿素;
N−(3−アミノ−5−イソキノリニル)−N’−[4−(1−アゼパニル)ベンジル]尿素;
N−(1,1’−ビフェニル−3−イルメチル)−N’−5−イソキノリニル尿素;
N−5−イソキノリニル−N’−[4−(2−ピリジニル)ベンジル]尿素;
N−(4−ブロモ−3−フルオロベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素;
N−[3−フルオロ−4−(4−メチル−1−ピペリジニル)ベンジル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素;
N−(3−メチル−5−イソキノリニル)−N’−[4−(4−メチル−1−ピペリジニル)ベンジル]尿素;
N−[3−フルオロ−4−(1−ピペリジニル)ベンジル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素;
N−(3−メチル−5−イソキノリニル)−N’−[4−(1−ピペリジニル)ベンジル]尿素;
N−[4−(1−アゼパニル)ベンジル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素;
N−(3−メチル−5−イソキノリニル)−N’−[4−(1−ピロリジニル)ベンジル]尿素;
N−[3−フルオロ−4−(1−ピロリジニル)ベンジル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素;
N−[4−(1−アゼパニル)−3−フルオロベンジル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素;
N−[4−(1−アゾカニル)ベンジル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素;
N−[4−(1−アゾカニル)−3−フルオロベンジル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素;
N−[(1S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素;
N−{(1S)−1−[4−(1−アゼパニル)フェニル]エチル}−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素;
N−ベンジル−N’−(3−クロロ−5−イソキノリニル)尿素;
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(1−クロロ−5−イソキノリニル)尿素;
N−(4−シアノベンジル)−N’−5−イソキノリニル尿素;
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素;
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(1−メチル−5−イソキノリニル)尿素;
N−5−イソキノリニル−N’−[4−(4−モルホリニル)ベンジル]尿素;
N−[4−(2,6−ジメチル−4−モルホリニル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素;
N−5−イソキノリニル−N’−[4−(4−チオモルホリニル)ベンジル]尿素;
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(3−フルオロ−5−イソキノリニル)尿素;
N−(3−クロロ−5−イソキノリニル)−N’−[4−(4−モルホリニル)ベンジル]尿素;
N−[3,5−ジフルオロ−4−(4−モルホリニル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素;
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(1,3−ジメチル−5−イソキノリニル)尿素;
N−(3,4−ジメチルベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素;
N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素;
N−(3−アミノ−5−イソキノリニル)−N’−(4−ブロモベンジル)尿素;
N−(3−メチル−5−イソキノリニル)−N’−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]尿素;
N−(4−t−ブチルベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素;
N−(4−t−ブチルベンジル)−N’−(1,3−ジメチル−5−イソキノリニル)尿素;
N−(4−t−ブチルベンジル)−N’−(1,3−ジメチル−5−イソキノリニル)尿素;
N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素;
N−[1−(4−ブロモフェニル)エチル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素;
N−(3,4−ジクロロベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素;
N−(2,4−ジクロロベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素;
N−(3−クロロベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素;
N−(3−メチル−5−イソキノリニル)−N’−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]尿素;
N−[2−(3,4−ジクロロフェニル)エチル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素;
N−(4−エチルベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素;
N−(3−メチル−5−イソキノリニル)−N’−{2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}尿素;
N−(3−メチル−5−イソキノリニル)−N’−{4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}尿素;
N−(4−クロロベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素;
N−(2,4−ジフルオロベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素;
N−(1,3−ジメチル−5−イソキノリニル)−N’−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]尿素;
N−(4−イソプロピルベンジル)−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素;
N−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−(3−メチル−5−イソキノリニル)尿素;
N−(3−アミノ−5−イソキノリニル)−N’−{1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}尿素;
N−(3−アミノ−5−イソキノリニル)−N’−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]尿素;
N−(5−ブロモ−2−フルオロベンジル)−N’−5−イソキノリニル尿素;
N−(4−クロロ−2−フルオロベンジル)−N’−5−イソキノリニル尿素;
N−(4−t−ブチルベンジル)−N’−5−イソキノリニル尿素;
N−(3,4−ジフルオロベンジル)−N’−5−イソキノリニル尿素;
N−{1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−N’−5−イソキノリニル尿素;
N−{1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−N’−5−イソキノリニル尿素;
N−(8−ブロモ−5−イソキノリニル)−N’−(2,4−ジクロロベンジル)尿素;
N−(8−ブロモ−5−イソキノリニル)−N’−(4−フルオロベンジル)尿素;
N−(8−ブロモ−5−イソキノリニル)−N’−(3−フルオロベンジル)尿素;
N−[1−(4−クロロフェニル)−1−メチルエチル]−N’−5−イソキノリニル尿素;
N−(4−ブロモ−3−メチルベンジル)−N’−5−イソキノリニル尿素;
N−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素;
N−(4−ブロモベンジル)−N’−(3−ヒドロキシ−5−イソキノリニル)尿素;
N−[3−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素;
N−[2,4−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素;
N−[2,3−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素;
N−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−5−イソキノリニル尿素;
N−5−イソキノリニル−N’−{1−メチル−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}尿素;および
N−[2−(4−ブロモフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−N’−5−イソキノリニル尿素
からなる群より選択される、請求項4に記載の化合物。 - X5が、Nであり;
R1、R2、R4、R5、R6およびR7が、各々、水素であり;
R8bが、不在であり;
Z1が、Oであり;
Z2が、NHであり;
Lが、アルキレンであり;および
R9が、アリールであり、この場合、前記アリールは、アリールオキシで置換されている、
請求項2に記載の化合物。 - X5が、Nであり;
R1、R2、R4、R5、R6およびR7が、各々、水素であり;
R8aが、水素であり;
R8bが、不在であり;
Z1が、Oであり;
Z2が、NHであり;
Lが、アルキレンであり;
R9が、アリールであり、この場合、前記アリールは、アリールオキシで置換されているフェニルであり、ここで、前記アリールオキシは、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニルおよび−NZCZDから成る群より独立して選択される1、2または3個の置換基で場合により置換されているフェノキシであり;ならびに
ZCおよびZDが、水素およびアルキルから成る群より独立して選択される、
請求項2に記載の化合物。 - N−イソキノリン−5−イル−N’−(4−フェノキシベンジル)尿素;および
N−イソキノリン−5−イル−N’−(3−フェノキシベンジル)尿素
からなる群より選択される、請求項7に記載の化合物。 - X5が、Nであり;
R1、R2、R4、R5、R6およびR7が、各々、水素であり;
R8aが、水素であり;
R8bが、不在であり;
Z1が、Oであり;
Z2が、NHであり;
Lが、アルキレンであり;および
R9が、アリールであり、この場合、前記アリールは、ナフチルである、
請求項2に記載の化合物。 - N−イソキノリン−5−イル−N’−(1−ナフチルメチル)尿素である、請求項9に記載の化合物。
- X5が、Nであり;
R8bが、不在であり;
Z1が、Oであり;
Z2が、NHであり;
Lが、アルキレンであり;および
R9が、シクロアルキルである、
請求項2に記載の化合物。 - X5が、Nであり;
R1、R6およびR7が、各々、水素であり;
R2およびR4が、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシおよび−NZAZBから成る群より独立して選択され;
R5が、水素およびハロゲンからなる群より選択され;
R8aが、水素であり;
R8bが、不在であり;
Z1が、Oであり;
Z2が、NHであり;
Lが、アルキレンであり;
R9が、シクロアルキルであり、この場合、前記シクロアルキルは、アダマンタニル、ビシクロ[3.1.1]ヘプタ−ンおよびシクロヘキシルからなる群より選択され、ここでのシクロアルキルは、1または2個のアルキル置換基で場合により置換されており;ならびに
ZAおよびZBが、水素およびアルキルから成る群より独立して選択される、
請求項2に記載の化合物。 - N−(1−アダマンチルメチル)−N’−5−イソキノリニル尿素;
N−(シクロヘキシルメチル)−N’−5−イソキノリニル尿素;
N−[(6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ−2−イル)メチル]−N’−5−イソキノリニル尿素;
N−[(4−t−ブチルシクロヘキシル)メチル]−N’−5−イソキノリニル尿素;および
N−5−イソキノリニル−N’−{[4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]メチル}尿素
からなる群より選択される、請求項12に記載の化合物。 - X5が、Nであり;
R8bが、不在であり;
Z1が、Oであり;
Z2が、NHであり;
Lが、アルキレンであり;および
R9が、複素環である、
請求項2に記載の化合物。 - X5が、Nであり;
R1、R6およびR7が、各々、水素であり;
R2およびR4が、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシおよび−NZAZBから成る群より独立して選択され;
R5が、水素およびハロゲンからなる群より選択され;
R8aが、水素であり;
R8bが、不在であり;
Z1が、Oであり;
Z2が、NHであり;
Lが、アルキレンであり;
R9が、複素環であり、この場合、前記複素環は、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニルおよび−NZCZDから成る群より独立して選択される1、2または3個の置換基で場合により置換されているピリジニルであり;ならびに
ZA、ZB、ZCおよびZDが、水素およびアルキルから成る群より独立して選択される、
請求項2に記載の化合物。 - N−5−イソキノリニル−N’−{[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]メチル}尿素である、請求項15に記載の化合物。
- X5が、Nであり;
Z1が、Oであり;
Z2が、NHであり;
R8bが、不在であり;および
R9が、水素である、
請求項2に記載の化合物。 - X5が、Nであり;
R1、R2、R4、R5、R6およびR7が、各々、水素であり;
R8aが、水素であり;
R8bが、不在であり;
Z1が、Oであり;
Z2が、NHであり;
Lが、アルキレンであり;および
R9が、水素である、
請求項2に記載の化合物。 - N−ヘキシル−N’−イソキノリン−5−イル尿素;
N−5−イソキノリニル−N’−ペンチル尿素;および
N−5−イソキノリニル−N’−オクチル尿素
からなる群より選択される、請求項18に記載の化合物。 - X5が、Nであり;
Z1が、Oであり;
Z2が、NHであり;
Lが、シクロアルキレンであり;
R8bが、不在であり;および
R9が、アリールである、
請求項2に記載の化合物。 - X5が、Nであり;
R1、R2、R4、R5、R6およびR7が、各々、水素であり;
R8aが、水素であり;
R8bが、不在であり;
Z1が、Oであり;
Z2が、NHであり;
Lが、シクロアルキレンであり;
R9が、アリールであり、この場合、前記アリールは、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニルおよび−NZCZDから成る群より独立して選択される1、2または3個の置換基で場合により置換されているフェニルであり;ならびに
ZCおよびZDは、水素およびアルキルから成る群より独立して選択される、
請求項2に記載の化合物。 - N−イソキノリン−5−イル−N’−[(トランス)−2−フェニルシクロプロピル]尿素である、請求項21に記載の化合物。
- X5が、Nであり;
Z1が、Oであり;
Z2が、結合であり;
Lが、シクロアルキレンであり;
R8bが、不在であり;および
R9が、アリールである、
請求項2に記載の化合物。 - X5が、Nであり;
R1、R2、R4、R5、R6およびR7が、各々、水素であり;
R8aが、水素であり;
R8bが、不在であり;
Z1が、Oであり;
Z2が、結合であり;
Lが、シクロアルキレンであり;
R9が、アリールであり、この場合、前記アリールは、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニルおよび−NZCZDから成る群より独立して選択される1、2または3個の置換基で場合により置換されているフェニルであり;ならびに
ZCおよびZDが、水素およびアルキルから成る群より独立して選択される、
請求項2に記載の化合物。 - N−5−イソキノリニル−2−フェニルシクロプロパンカルボキサミドである、請求項24に記載の化合物。
- X5が、Nであり;
Z1が、Oであり;
Z2が、NHであり;
Lが、−(CH2)mO(CH2)n−であり、この場合、左端は、Z2に結合しており、右端は、R9に結合しており;
R8bが、不在であり;および
R9が、アリールである、
請求項2に記載の化合物。 - X5が、Nであり;
R1、R2、R4、R5、R6、R7およびR8aが、各々、水素であり;
R8bが、不在であり;
Z1が、Oであり;
Z2が、NHであり;
Lが、−(CH2)mO(CH2)n−であり、この場合、左端は、Z2に結合しており、右端は、R9に結合しており;
mが、0から2であり;
nが、0から2であり;
R9が、アリールであり、この場合、前記アリールは、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニルおよび−NZCZDから成る群より独立して選択される1、2または3個の置換基で場合により置換されているフェニルであり;ならびに
ZCおよびZDが、水素およびアルキルから成る群より独立して選択される、
請求項2に記載の化合物。 - N−イソキノリン−5−イル−N’−(2−フェノキシエチル)尿素;および
N−[(2,4−ジクロロベンジル)オキシ]−N’−5−イソキノリニル尿素
からなる群より選択される、請求項27に記載の化合物。 - X5が、Nであり;
Z1が、Oであり;
Z2が、NHであり;
Lが、N(RY)であり;
R8bが、不在であり;および
R9が、アリールである、
請求項2に記載の化合物。 - X5が、Nであり;
R1、R2、R4、R5、R6、R7およびR8aが、各々、水素であり;
R8bが、不在であり;
Z1が、Oであり;
Z2が、NHであり;
Lが、N(RY)であり;
mが、2から4であり;
nが、0であり;
R9が、アリールであり、この場合、前記アリールは、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニルおよび−NZCZDから成る群より独立して選択される1、2または3個の置換基で場合により置換されているフェニルであり;ならびに
ZCおよびZDが、水素およびアルキルから成る群より独立して選択される、
請求項2に記載の化合物。 - N−5−イソキノリニル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ヒドラジンカルボキサミドである、請求項30に記載の化合物。
- X5が、Nであり;
R1、R5、R6、R7およびR8aが、各々、水素であり;
R8bが、不在であり;
R2が、水素およびアルキルからなる群より選択され;
Z1が、Oであり;
Z2が、結合であり;
Lが、
R9が、アリールであり、この場合、前記アリールは、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニルおよび−NZCZDから成る群より独立して選択される1、2または3個の置換基で場合により置換されているフェニルであり;ならびに
ZCおよびZDが、水素およびアルキルから成る群より独立して選択される、
請求項2に記載の化合物。 - 4−(3,4−ジクロロフェニル)−N−イソキノリン−5−イルピペラジン−1−カルボキサミド;
4−(3−クロロフェニル)−N−5−イソキノリニル−1−ピペラジンカルボキサミド;
4−(3,4−ジメチルフェニル)−N−5−イソキノリニル−1−ピペラジンカルボキサミド;
4−(4−クロロフェニル)−N−5−イソキノリニル−1−ピペラジンカルボキサミド;
N−5−イソキノリニル−3−メチル−4−(4−メチルフェニル)−1−ピペラジンカルボキサミド;
4−(2,3−ジメチルフェニル)−N−5−イソキノリニル−1−ピペラジンカルボキサミド;
4−(2,3−ジクロロフェニル)−N−5−イソキノリニル−1−ピペラジンカルボキサミド;
4−(3,4−ジクロロフェニル)−N−(3−メチル−5−イソキノリニル)−1−ピペラジンカルボキサミド;
N−5−イソキノリニル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−ピペラジンカルボキサミド;
4−(4−ブロモフェニル)−N−5−イソキノリニル−1−ピペラジンカルボキサミド
からなる群より選択される、請求項33に記載の化合物。 - X5が、Nであり;
R1、R2、R4、R5およびR6が、各々、水素であり;
R7が、(CF3)2(HO)C−であり;
R8bが、不在であり;
Z1が、Oであり;
Z2が、NHであり;
Lが、アルキレンであり;
R9が、アリールであり、この場合、前記アリールは、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニルおよび−NZCZDから成る群より独立して選択される1、2または3個の置換基で場合により置換されているフェニルであり;ならびに
ZCおよびZDが、水素およびアルキルから成る群より独立して選択される、
請求項2に記載の化合物。 - N−(4−ブロモベンジル)−N’−{6−[2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)エチル]イソキノリン−5−イル}尿素である、請求項35に記載の化合物。
- X5が、Nであり;
Z1が、Oであり;
Z2が、Oであり;
Lが、アルキレンであり;
R8bが、不在であり;および
R9が、アリールである、
請求項2に記載の化合物。 - X5が、Nであり;
R1、R2、R4、R5、R6、R7およびR8aが、各々、水素であり;
R8bが、不在であり;
Z1が、Oであり;
Z2が、Oであり;
Lが、アルキレンであり;
R9が、アリールであり、この場合、前記アリールは、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニルおよび−NZCZDから成る群より独立して選択される1、2または3個の置換基で場合により置換されているフェニルであり;ならびに
ZCおよびZDが、水素およびアルキルから成る群より独立して選択される、
請求項2に記載の化合物。 - イソキノリン−5−イルカルバミン酸4−(トリフルオロメチル)ベンジル;
イソキノリン−5−イルカルバミン酸2−(3−ブロモフェニル)エチル;
イソキノリン−5−イルカルバミン酸4−シアノベンジル;
5−イソキノリニルカルバミン酸4−メチルベンジル;
5−イソキノリニルカルバミン酸4−ブロモベンジル;
5−イソキノリニルカルバミン酸2−(4−クロロフェニル)エチル;および
5−イソキノリニルカルバミン酸2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル
からなる群より選択される、請求項38に記載の化合物。 - X5が、Nであり;
R1、R2、R4、R5、R6およびR7が、各々、水素であり;
Z1が、Oであり;
Z2が、Oであり;
Lが、アルキレンであり;
R8bが、不在であり;および
R9が、アリールであり、この場合、前記アリールは、ナフチルである、
請求項2に記載の化合物。 - イソキノリン−5−イルカルバミン酸1−ナフチルメチルである、請求項40に記載の化合物。
- X5が、Nであり;
R8bが、不在であり;
Z1が、Oであり;
Z2が、結合であり;
Lが、アルキレンであり;および
R9が、アリールである、
請求項2に記載の化合物。 - X5が、Nであり;
R1、R6およびR7が、各々、水素であり;
R2およびR4が、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシおよび−NZAZBからなる群より独立して選択され;
R5が、水素およびハロゲンからなる群より選択され;
R8aが、水素であり;
R8bが、不在であり;
Z1が、Oであり;
Z2が、結合であり;
Lが、アルキレンであり;
R9が、アリールであり、この場合、前記アリールは、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニルおよび−NZCZDからなる群より独立して選択される1、2または3個の置換基で場合により置換されているフェニルであり;ならびに
ZA、ZB、ZCおよびZDが、水素およびアルキルから成る群より独立して選択される、
請求項2に記載の化合物。 - (2E)−N−5−イソキノリニル−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ブテンアミド;
N−5−イソキノリニル−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ブテンアミド;
(2Z)−N−5−イソキノリニル−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ブテンアミド;
(2E)−3−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−5−イソキノリニル−2−ブテンアミド;
3−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−5−イソキノリニル−3−ブテンアミド;
(2E)−N−5−イソキノリニル−3−[4−(1−ピペリジニル)フェニル]−2−ブテンアミド;
N−5−イソキノリニル−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド;
N−5−イソキノリニル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アクリルアミド;
3−(4−イソプロピルフェニル)−N−5−イソキノリニルアクリルアミド;
3−(3,4−ジクロロフェニル)−N−5−イソキノリニルアクリルアミド;
3−(1,1’−ビフェニル−4−イル)−N−5−イソキノリニルアクリルアミド;
3−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−N−5−イソキノリニルアクリルアミド;
3−(4−t−ブチルフェニル)−N−5−イソキノリニルアクリルアミド;および
3−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−5−イソキノリニルアクリルアミド
からなる群より選択される、請求項43に記載の化合物。 - X5が、Cであり;
Z1が、Oであり;
Z2が、NHであり;
Lが、アルキレンであり;および
R9が、複素環である、
請求項2に記載の化合物。 - X5が、Cであり;
R1、R6およびR7が、各々、水素であり;
R2およびR4が、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシおよび−NZAZBからなる群より独立して選択され;
R5が、水素およびハロゲンからなる群より選択され;
R8aが、水素であり;
R8bが、水素であり;
Z1が、Oであり;
Z2が、NHであり;
Lが、アルキレンであり;
R9が、複素環であり、この場合、前記複素環は、イミダゾリル、ピリジニル、ピロリジニルおよびチエニルからなる群より選択され、この場合の複素環は、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、オキソ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニルおよび−NZCZDからなる群より独立して選択される1または2個の置換基で場合により置換されており;ならびに
ZA、ZB、ZCおよびZDが、水素およびアルキルから成る群より独立して選択される、
請求項2に記載の化合物。 - 2−(5−イソキノリニル)−N−[2−(2−チエニル)エチル]アセトアミド;
N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド;
2−(5−イソキノリニル)−N−[3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロピル]アセトアミド;および
2−(5−イソキノリニル)−N−[2−(3−ピリジニル)エチル]アセトアミド
からなる群より選択される、請求項46に記載の化合物。 - X5が、Cであり;
Z1が、Oであり;
Z2が、NHであり;
Lが、−(CH2)mO(CH2)n−であり、この場合、左端は、Z2に結合しており、右端は、R9に結合しており;
R9が、水素である、
請求項2に記載の化合物。 - X5が、Cであり;
R1、R6およびR7が、各々、水素であり;
R2およびR4が、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシおよび−NZAZBからなる群より独立して選択され;
R5が、水素およびハロゲンからなる群より選択され;
R8aが、水素であり;
R8bが、水素であり;
Z1が、Oであり;
Z2が、NHであり;
Lが、−(CH2)mO(CH2)n−であり、この場合、左端は、Z2に結合しており、右端は、R9に結合しており;
mが、0から4であり;
nが、0から4であり;
R9が、水素であり;ならびに
ZAおよびZBが、水素およびアルキルから成る群より独立して選択される、
請求項2に記載の化合物。 - N−(3−ブトキシプロピル)−2−(5−イソキノリニル)アセトアミドである、請求項49に記載の化合物。
- X5が、Cであり;
Z1が、Oであり;
Z2が、NHであり;
Lが、アルキレンであり;および
R9が、アリールである、
請求項2に記載の化合物。 - X5が、Cであり;
R1、R6、R7、R8aおよびR8bが、各々、水素であり;
R2およびR4が、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシおよび−NZAZBからなる群より独立して選択され;
R5が、水素およびハロゲンからなる群より選択され;
Z1が、Oであり;
Z2が、NHであり;
Lが、アルキレンであり;
R9が、アリールであり、この場合、前記アリールは、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニルおよび−NZCZDからなる群より独立して選択される1、2または3個の置換基で場合により置換されているフェニルであり;ならびに
ZA、ZB、ZCおよびZDが、水素およびアルキルから成る群より独立して選択される、
請求項2に記載の化合物。 - 2−イソキノリン−5−イル−N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]アセトアミド;
N−(4−ブロモベンジル)−2−(3−メチル−5−イソキノリニル)アセトアミド;
N−(4−ブロモベンジル)−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド;
N−[1−(4−ブロモフェニル)エチル]−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド;
N−[1−(4−ブロモフェニル)エチル]−2−(3−メチル−5−イソキノリニル)アセトアミド;
2−(5−イソキノリニル)−N−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アセトアミド;
N−(4−t−ブチルベンジル)−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド;
N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド;
N−{1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド;
N−{1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド;
2−(3−メチル−5−イソキノリニル)−N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]アセトアミド;
N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(3−メチル−5−イソキノリニル)アセトアミド;
2−(5−イソキノリニル)−N−{2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}アセトアミド;
N−(3,3−ジフェニルプロピル)−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド;
2−(5−イソキノリニル)−N−(3−フェニルプロピル)アセトアミド;
N−(2,2−ジフェニルエチル)−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド;
N−ベンジル−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド;
2−(5−イソキノリニル)−N−{4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}アセトアミド;
2−(5−イソキノリニル)−N−(2−フェニルエチル)アセトアミド;
N−[3−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド;
N−(4−ブロモ−3−メチルベンジル)−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド;
N−[2,4−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド;
N−[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド;
N−[2,3−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド;および
N−[4−(1−アゼパニル)−3−フルオロベンジル]−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
からなる群より選択される、請求項52に記載の化合物。 - X5が、Cであり;
R1、R6およびR7が、各々、水素であり;
R2およびR4が、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシおよび−NZAZBからなる群より独立して選択され;
R5が、水素およびハロゲンからなる群より選択され;
R8aが、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R8bが、アルキルであり;
Z1が、Oであり;
Z2が、NHであり;
Lが、アルキレンであり;
R9が、アリールであり、この場合、前記アリールは、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニルおよび−NZCZDからなる群より独立して選択される1、2または3個の置換基で場合により置換されているフェニルであり;ならびに
ZA、ZB、ZCおよびZDが、水素およびアルキルから成る群より独立して選択される、
請求項2に記載の化合物。 - N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド;
2−(5−イソキノリニル)−N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]プロパンアミド;
2−(5−イソキノリニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]プロパンアミド;
2−(5−イソキノリニル)−N−{4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}プロパンアミド;
N−(4−ブロモベンジル)−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド;
N−(4−t−ブチルベンジル)−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド;
N−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド;
2−(5−イソキノリニル)−N−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]プロパンアミド;
2−(5−イソキノリニル)−N−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]プロパンアミド;
N−(2,4−ジメチルベンジル)−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド;
N−(2,5−ジメチルベンジル)−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド;
N−(2,3−ジクロロベンジル)−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド;
N−(2,4−ジクロロベンジル)−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド;
N−(2,5−ジクロロベンジル)−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド;
N−(3,4−ジクロロベンジル)−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド;
N−(3,5−ジクロロベンジル)−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド;
N−[4−(1−アゼパニル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド;
N−[4−(1−アゼパニル)−3−フルオロベンジル]−2−(5−イソキノリニル)プロパンアミド;
N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(5−イソキノリニル)ブタンアミド;
2−(5−イソキノリニル)−N−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ブタンアミド;
N−(4−ブロモベンジル)−2−(5−イソキノリニル)ブタンアミド;
2−(5−イソキノリニル)−N−{4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}ブタンアミド;
N−[4−(1−アゼパニル)−3−フルオロベンジル]−2−(5−イソキノリニル)ブタンアミド;および
2−(5−イソキノリニル)−2−メチル−N−{4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}プロパンアミド
からなる群より選択される、請求項54に記載の化合物。 - X5が、Cであり;
R1、R6およびR7が、各々、水素であり;
R2およびR4が、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシおよび−NZAZBからなる群より独立して選択され;
R5が、水素およびハロゲンからなる群より選択され;
R8aが、水素であり;
R8bが、アルコキシ、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群より選択され;
Z1が、Oであり;
Z2が、NHであり;
Lが、アルキレンであり;
R9が、アリールであり、この場合、前記アリールは、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニルおよび−NZCZDからなる群より独立して選択される1、2または3個の置換基で場合により置換されているフェニルであり;ならびに
ZA、ZB、ZCおよびZDが、水素およびアルキルから成る群より独立して選択される、
請求項2に記載の化合物。 - N−(4−t−ブチルベンジル)−2−ヒドロキシ−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド;
N−(4−t−ブチル−3−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド;
4−[(4−t−ブチルベンジル)アミノ]−3−(5−イソキノリニル)−4−オキソブタン酸t−ブチル;
酢酸2−[(4−t−ブチルベンジル)アミノ]−1−(5−イソキノリニル)−2−オキソエチル;
メタンスルホン酸2−[(4−t−ブチルベンジル)アミノ]−1−(5−イソキノリニル)−2−オキソエチル;
N−(4−t−ブチルベンジル)−2−(5−イソキノリニル)−2−メトキシアセトアミド;および
N−(4−t−ブチルベンジル)−2−クロロ−2−(5−イソキノリニル)アセトアミド
からなる群より選択される、請求項56に記載の化合物。 - X5が、Cであり;
R1、R6、R7およびR7が、各々、水素であり;
R2およびR4が、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシおよび−NZAZBからなる群より独立して選択され;
R5が、水素およびハロゲンからなる群より選択され;
R8aが、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R8bが、水素、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルおよびヒドロキシからなる群より選択され;
Z1が、Oであり;
Z2が、Oであり;
Lが、アルキレンであり;
R9が、水素であり;ならびに
ZAおよびZBが、水素およびアルキルから成る群より独立して選択される、
請求項2に記載の化合物。 - 5−イソキノリニル酢酸エチル;
2−(5−イソキノリニル)プロパン酸エチル;
2−(5−イソキノリニル)ブタン酸エチル;
2−(5−イソキノリニル)−2−メチルプロパン酸エチル;
ヒドロキシ(5−イソキノリニル)酢酸エチル;および
2−(5−イソキノリニル)コハク酸4−t−ブチル1−エチル
からなる群より選択される、請求項58に記載の化合物。 - −−−が、単結合であり;
X1が、CR1であり;
X2が、CR2であり;
X3が、Nであり;および
X4が、Nである、
請求項1に記載の化合物。 - X5が、Nであり;
R8bが、不在であり;
Z1が、Oであり;
Z2が、NHであり;
Lが、アルキレンであり;および
R9が、アリールである、
請求項60に記載の化合物。 - X5が、Nであり;
R1、R5、R6およびR7が、各々、水素であり;
R8bが、不在であり;
R2が、アルキルおよびハロゲンからなる群より選択され;
Z1が、Oであり;
Z2が、NHであり;
Lが、アルキレンであり;
R9が、アリールであり、この場合、前記アリールは、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニルおよび−NZCZDからなる群より独立して選択される1、2または3個の置換基で場合により置換されているフェニルであり;ならびに
ZCおよびZDが、水素およびアルキルから成る群より独立して選択される、
請求項60に記載の化合物。 - N−(3,4−ジクロロベンジル)−N’−(3−メチルシンノリン−5−イル)尿素である、請求項62に記載の化合物。
- −−−が、単結合であり;
X1が、CR1であり;
X2が、Nであり;
X3が、CR3であり;および
X4が、CR4である、
請求項1に記載の化合物。 - X5が、Nであり;
R8bが、不在であり;
Z1が、Oであり;
Z2が、NHであり;
Lが、アルキレンであり;および
R9が、アリールである、
請求項64に記載の化合物。 - X5が、Nであり;
R1、R3、R4、R5、R6およびR7が、各々、水素であり;
R8bが、不在であり;
Z1が、Oであり;
Z2が、NHであり;
Lが、アルキレンであり;
R9が、アリールであり、この場合、前記アリールは、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニルおよび−NZCZDからなる群より独立して選択される1、2または3個の置換基で場合により置換されているフェニルであり;ならびに
ZCおよびZDが、水素およびアルキルから成る群より独立して選択される、
請求項64に記載の化合物。 - N−イソキノリン−8−イル−N’−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]尿素;および
N−(4−ブロモベンジル)−N’−イソキノリン−8−イル尿素
からなる群より選択される、請求項66に記載の化合物。 - −−−が、不在であり;
X1が、CR1であり;
X2が、CR2であり;
X3が、NR3であり;および
X4が、結合である、
請求項1に記載の化合物。 - X5が、Nであり;
R8bが、不在であり;
Z1が、Oであり;
Z2が、NHであり;
Lが、アルキレンであり;および
R9が、アリールである、
請求項68に記載の化合物。 - X5が、Nであり;
R1、R2、R5、R6およびR7が、各々、水素であり;
R8bが、不在であり;
Z1が、Oであり;
Z2が、NHであり;
Lが、アルキレンであり;
R9が、アリールであり、この場合、前記アリールは、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニルおよび−NZCZDからなる群より独立して選択される1、2または3個の置換基で場合により置換されているフェニルであり;
ZCおよびZDが、水素およびアルキルから成る群より独立して選択され;ならびに
R3が、水素およびアルコキシカルボニルからなる群より選択される、
請求項68に記載の化合物。 - N−(4−ブロモベンジル)−N’−1H−インドール−4−イル尿素;
N−(3,4−ジクロロベンジル)−N’−1H−インドール−4−イル尿素;
N−1H−インドール−4−イル−N’−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]尿素;
N−1H−インドール−4−イル−N’−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]尿素;
N−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−1H−インドール−4−イル尿素;
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−3−(1H−インドール−4−イル)−尿素;
1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチル)−3−(1H−インドール−4−イル)−尿素;および
N−[2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル]−N’−1H−インドール−4−イル尿素、
からなる群より選択される、請求項70に記載の化合物。 - X5が、Nであり;
R1およびR2が、各々独立して、アルキルであり;
R5、R6およびR7が、各々、水素であり;
R8bが、不在であり;
Z1が、Oであり;
Z2が、NHであり;
Lが、アルキレンであり;
R9が、アリールであり、この場合、前記アリールは、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニルおよび−NZCZDからなる群より独立して選択される1、2または3個の置換基で場合により置換されているフェニルであり;
ZCおよびZDが、水素およびアルキルから成る群より独立して選択され;ならびに
R3が、水素およびアルコキシカルボニルからなる群より選択される、
請求項68に記載の化合物。 - N−(4−ブロモベンジル)−N’−(2,3−ジメチル−1H−インドール−4−イル)尿素である、請求項72に記載の化合物。
- X5が、Nであり;
R8bが、不在であり;
Z1が、Oであり;
Z2が、Oであり;
Lが、アルキレンであり;および
R9が、アリールである、
請求項68に記載の化合物。 - X5が、Nであり;
R1、R2、R5、R6およびR7が、各々、水素であり;
R3が、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R8bが、不在であり;
Z1が、Oであり;
Z2が、Oであり;
Lが、アルキレンであり;
R9が、アリールであり、この場合、前記アリールは、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニルおよび−NZCZDからなる群より独立して選択される1、2または3個の置換基で場合により置換されているフェニルであり;
ZCおよびZDが、水素およびアルキルから成る群より独立して選択され;ならびに
R3が、水素およびアルコキシカルボニルからなる群より選択される、
請求項68に記載の化合物。 - 1H−インドール−4−イルカルバミン酸4−(トリフルオロメチル)ベンジル;および
1H−インドール−4−イルカルバミン酸4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル
からなる群より選択される、請求項75に記載の化合物。 - −−−が、不在であり;
X1が、CR1であり;
X2が、Nであり;
X3が、NR3であり;および
X4が、結合である、
請求項1に記載の化合物。 - X5が、Nであり;
R8bが、不在であり;
Z1が、Oであり;
Z2が、NHであり;
Lが、アルキレンであり;および
R9が、アリールである、
請求項77に記載の化合物。 - X5が、Nであり;
R1、R5、R6およびR7が、各々、水素であり;
R8bが、不在であり;
Z1が、Oであり;
Z2が、NHであり;
Lが、アルキレンであり;
R9が、アリールであり、この場合、前記アリールは、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニルおよび−NZCZDからなる群より独立して選択される1、2または3個の置換基で場合により置換されているフェニルであり;ならびに
ZCおよびZDが、水素およびアルキルから成る群より独立して選択される、
請求項77に記載の化合物。 - N−(3,4−ジクロロベンジル)−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素;
N−1H−インダゾール−4−イル−N’−[4−(1−ピペリジニル)ベンジル]尿素;
N−[3−フルオロ−4−(1−ピペリジニル)ベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素;
N−1H−インダゾール−4−イル−N’−[4−(1−ピロリジニル)ベンジル]尿素;
N−[3−フルオロ−4−(1−ピロリジニル)ベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素;
N−[4−(1−アゼパニル)ベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素;
N−[4−(1−アゼパニル)−3−フルオロベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素;
N−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−N’−[4−(1−ピペリジニル)ベンジル]尿素;
N−[3−フルオロ−4−(1−ピペリジニル)ベンジル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素;
N−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−N’−[4−(1−ピロリジニル)ベンジル]尿素;
N−[3−フルオロ−4−(1−ピロリジニル)ベンジル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素;
N−[4−(1−アゼパニル)ベンジル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素;
N−[4−(1−アゼパニル)−3−フルオロベンジル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素;
4−({[(1−ナフチルメチル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル;
4−({[(1,1’−ビフェニル−3−イルメチル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル;
4−({[(2−クロロベンジル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル;
4−[({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}カルボニル)アミノ]−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル;
N−(1,1’−ビフェニル−3−イルメチル)−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素;
N−(2−クロロベンジル)−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素;
N−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素;
N−[2−(2,4−ジメチルフェニル)エチル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素;
N−[2−(3,4−ジクロロフェニル)エチル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素;
N−1H−インダゾール−4−イル−N’−[2−(4−メチルフェニル)エチル]尿素;
N−[4−アゼパン−1−イル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素;
N−[4−アゼパン−1−イル−2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素;
N−[4−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素;
N−[4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素;
N−[4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−3−フルオロベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素;
N−(3−クロロ−4−アゼパン−1−イルベンジル)−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素;
N−[(1S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素;
N−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素;
N−(2,4−ジメチルベンジル)−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素;
N−(4−クロロベンジル)−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素;
N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素;
N−1H−インダゾール−4−イル−N’−(4−メチルベンジル)尿素;
N−1H−インダゾール−4−イル−N’−[3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]尿素;
N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素;
N−(3,4−ジメチルベンジル)−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素;
N−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素;
N−(2−クロロ−4−アゼパン−1−イルベンジル)−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素;
N−(2,3−ジクロロベンジル)−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素;
N−1H−インダゾール−4−イル−N’−{4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}尿素;
N−1H−インダゾール−4−イル−N’−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]尿素;
N−(3,5−ジフルオロ−4−アゼパン−1−イルベンジル)−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素;
N−[4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−3,5−ジフルオロベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素;
N−(4−クロロベンジル)−N’−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素;
N−[4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−2−クロロベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素;
4−[({[4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}カルボニル)アミノ]−1H−インダゾール−1−カルボン酸メチル;
N−[4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−3−クロロベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素;
N−[4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素;
N−(4−t−ブチルベンジル)−N’−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素;
N−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素;
N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素;
N−(3,4−ジクロロベンジル)−N’−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素;
N−(2,4−ジクロロベンジル)−N’−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素;
N−(4−エチルベンジル)−N’−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素;
N−(2−クロロベンジル)−N’−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素;
N−(4−フルオロベンジル)−N’−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素;
N−(2−フルオロベンジル)−N’−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素;
N−[1−(4−ブロモフェニル)エチル]−N’−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素;および
N−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−N’−{4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}尿素
からなる群より選択される、請求項79に記載の化合物。 - R8a、R1、R5、R6およびR7が、各々、水素であり;
R8bが、不在であり;
X5が、Nであり;
Z1が、Oであり;
Z2が、NHであり;
Lが、アルキレンであり、この場合のアルキレンは、−CH2−であり;
R9が、アリールであり、この場合、前記アリールは、(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)、トリフルオロメチルおよび−Clから成る群より独立して選択される2個の置換基で置換されているフェニルであり;ならびに
R3が、水素およびアルコキシカルボニルからなる群より選択される、
請求項77に記載の化合物。 - R8a、R1、R5、R6およびR7が、各々、水素であり;
R8bが、不在であり;
X5が、Nであり;
Z1が、Oであり;
Z2が、NHであり;
Lが、アルキレンであり、この場合のアルキレンは、−CH2−であり;
R9が、アリールであり、この場合、前記アリールは、4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニルであり;および
R3が、水素およびアルコキシカルボニルからなる群より選択される、
請求項77に記載の化合物。 - R8a、R1、R5、R6およびR7が、各々、水素であり;
R8bが、不在であり;
X5が、Nであり;
Z1が、Oであり;
Z2が、NHであり;
Lが、アルキレンであり、この場合のアルキレンは、−CH2−であり;
R9が、アリールであり、この場合、前記アリールは、2−クロロ−4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)フェニルであり;および
R3が、水素およびアルコキシカルボニルからなる群より選択される、
請求項77に記載の化合物。 - N−[4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−2−クロロベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素;および
N−[4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N’−1H−インダゾール−4−イル尿素
からなる群より選択される、請求項81に記載の化合物。 - X5が、Nであり;
R1、R6およびR7が、各々、水素であり;
R5が、アルキルであり;
R8bが、不在であり;
Z1が、Oであり;
Z2が、NHであり;
Lが、アルキレンであり;
R9が、アリールであり、この場合、前記アリールは、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニルおよび−NZCZDからなる群より独立して選択される1、2または3個の置換基で場合により置換されているフェニルであり;ならびに
ZCおよびZDが、水素およびアルキルから成る群より独立して選択される、
請求項77に記載の化合物。 - N−(4−t−ブチルベンジル)−N’−(7−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素;
N−(7−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−N’−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]尿素;および
N−(7−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−N’−{4−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}尿素
からなる群より選択される、請求項85に記載の化合物。 - X5が、Nであり;
R1、R6およびR7が、各々、水素であり;
R5が、アルキルであり;
R8bが、不在であり;
Z1が、Oであり;
Z2が、NHであり;
Lが、アルキレンであり;および
R9が、アリールであり、この場合、前記アリールは、ナフチルおよびフェニルからなる群より選択される、
請求項77に記載の化合物。 - N−1H−インダゾール−4−イル−N’−(1−ナフチルメチル)尿素;および
N−1H−インダゾール−4−イル−N’−(3−フェニルプロピル)尿素
からなる群より選択される、請求項87に記載の化合物。 - X5が、Nであり;
R1、R5、R6およびR7が、各々、水素であり;
R8bが、不在であり;
Z1が、Oであり;
Z2が、NHであり;
Lが、アルキレンであり;
R9が、複素環であり、この場合、前記複素環は、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニルおよび−NZCZDからなる群より独立して選択される1または2個の置換基で場合により置換されているピリジニルである、
請求項77に記載の化合物。 - N−1H−インダゾール−4−イル−N’−{[6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジニル]メチル}尿素である、請求項89に記載の化合物。
- X5が、Nであり;
R1、R5、R6およびR7が、各々、水素であり;
R8bが、不在であり;
Z1が、Oであり;
Z2が、NHであり;
Lが、
R9が、複素環であり、この場合、前記複素環は、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル、1−アゼパニル、1−アゾカニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシ、4−モルホリニル、2,6−ジメチル−4−モルホリニル、フェニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペリジニル、ピリジニル、1−ピロリジニル、4−チオモルホリニルおよび−NZCZDからなる群より独立して選択される1または2個の置換基で場合により置換されているピリジニルであり;ならびに
ZCおよびZDが、水素およびアルキルから成る群より独立して選択される、
請求項77に記載の化合物。 - N−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−4−[4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]−1−ピペラジンカルボキサミドである、請求項92に記載の化合物。
- 式(I)の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量を含む医薬組成物。
- 式(I)の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、こうした治療が必要な宿主哺乳動物においてバニロイド受容体サブタイプ1(VR1)受容体を阻害することにより改善される疾患を治療する方法。
- 式(I)の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、こうした治療が必要な宿主哺乳動物において膀胱過活動を治療する方法。
- 式(I)の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、こうした治療が必要な宿主哺乳動物において尿失禁を治療する方法。
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