FR2564467A1 - Nouveaux derives de thieno (2,3-b) pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant - Google Patents
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Abstract
NOUVEAUX DERIVES DE THIENO 2,3-B PYRROLE, UTILISABLES COMME MEDICAMENTS, ET REPONDANT A LA FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE :-R EST HYDROGENE OU ALCOYLE DE C A C; (CF DESSIN DANS BOPI) -R ET R SONT ALTERNATIVEMENT HYDROGENE OU DANS LEQUEL X EST HYDROGENE, HALOGENE, ALCOYLE OU ALCOXY DE C A C ET M EST UN NOMBRE ENTIER DE 1 A 5. CES NOUVEAUX DERIVES PEUVENT ETRE UTILISES EN THERAPEUTIQUE NOTAMMENT DANS LE TRAITEMENT DES DOULEURS AIGUES OU CHRONIQUES.
Description
La présente invention a pour objet les nouveaux dérivés de thiéno L2,3-b3 pyrrole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
Elle concerne particulièrement les dérivés de thiéno L2,3-bJ pyrrole de formule générale I
dans laquelle -R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, en chaîne droite ou ramifiée, et, - R2et R3 qui ont dans chaque formule des valeurs différentes, représentent alternativement un atome d'hydrogène ou un radical de formule
dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle ou alcoxy ayant chacun 1 à 5 atomes de carbone, et m représente un nombre entier de 1 à 5
La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des dérivés de formule générale I'
dans laquelle R1, X et m ont les significations définies cidessus, caractérisé, en ce que - l'on réduit le [14 Hu diazo - 4 diéthoxycarbonyl - 2,5 éthoxycarbonylméthyl - 3 thiéno F2,3-b3 pyrrole de formule
Il
par chauffage dans un alcool, ou par action d'un hydrure pour donner le diéthoxycarbonyl - 2,5 éthoxycarbonylméthyl 3 thiéno p2,3-b] pyrrole de formule III
lequel soumis à la réaction de Friedel-Crafts avec un chlorure de benzoyle approprié, en présence d'un acide de
Lewis conduit aux benzoyl - 4 diéthoxycarbonyl -2,5 éthoxycarbonylméthyl -3 thiéno ll2,3-b3 pyrrole de formule générale IV
dans laquelle X et m ont les significations précédemment définies, dérivés que l'on soumet éventuellement à une alcoyation par un halogènure d'alcoyle R'1-Hal dans lequel R' 1 représente un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, en channe droite ou ramifiée, et Hal représente un atome de chlore ou de brome, pour obtenir les alcoyl - 6 benzoyl - 4 diéthoxycarbonyl -2,5 éthoxycarbonylméthyl -3 thiéno [2,3-b3 pyrroles de formule générale V
dans laquelle X, m et R'1 ont les significations précédemment définies; l'alcoylation étant réalisée avantageusement en présence d'une base telle que par exemple l'hydrure de sodium, ltéthylate de sodium, le tertiobutylate de potassium ou l'amidure de sodium, dans un solvant approprié comme, par exemple, le benzène, l'éther ou l'éthanol - puis, l'on saponifie les tri-esters de formule générale IV ou V précédemment obtenus, au moyen d'une base, telle que par exemple, la soude ou la potasse - l'on soumet les dérivés ainsi formés, à une hydrolyse acide - et enfin, l'on décarboxyle de façon spécifique les dérivés obtenus de formule générale VI
dans laquelle X, m, et R1 ont les significations précédemment définies, en opérant par chauffage dans un solvant adéquat tel que, par.exemple, l'acide acétique ou l'acide trifluoroacétique, selon la méthode décrite dans la demande de brevet européen NO 82104852.7.
dans laquelle -R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, en chaîne droite ou ramifiée, et, - R2et R3 qui ont dans chaque formule des valeurs différentes, représentent alternativement un atome d'hydrogène ou un radical de formule
dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle ou alcoxy ayant chacun 1 à 5 atomes de carbone, et m représente un nombre entier de 1 à 5
La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des dérivés de formule générale I'
dans laquelle R1, X et m ont les significations définies cidessus, caractérisé, en ce que - l'on réduit le [14 Hu diazo - 4 diéthoxycarbonyl - 2,5 éthoxycarbonylméthyl - 3 thiéno F2,3-b3 pyrrole de formule
Il
par chauffage dans un alcool, ou par action d'un hydrure pour donner le diéthoxycarbonyl - 2,5 éthoxycarbonylméthyl 3 thiéno p2,3-b] pyrrole de formule III
lequel soumis à la réaction de Friedel-Crafts avec un chlorure de benzoyle approprié, en présence d'un acide de
Lewis conduit aux benzoyl - 4 diéthoxycarbonyl -2,5 éthoxycarbonylméthyl -3 thiéno ll2,3-b3 pyrrole de formule générale IV
dans laquelle X et m ont les significations précédemment définies, dérivés que l'on soumet éventuellement à une alcoyation par un halogènure d'alcoyle R'1-Hal dans lequel R' 1 représente un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, en channe droite ou ramifiée, et Hal représente un atome de chlore ou de brome, pour obtenir les alcoyl - 6 benzoyl - 4 diéthoxycarbonyl -2,5 éthoxycarbonylméthyl -3 thiéno [2,3-b3 pyrroles de formule générale V
dans laquelle X, m et R'1 ont les significations précédemment définies; l'alcoylation étant réalisée avantageusement en présence d'une base telle que par exemple l'hydrure de sodium, ltéthylate de sodium, le tertiobutylate de potassium ou l'amidure de sodium, dans un solvant approprié comme, par exemple, le benzène, l'éther ou l'éthanol - puis, l'on saponifie les tri-esters de formule générale IV ou V précédemment obtenus, au moyen d'une base, telle que par exemple, la soude ou la potasse - l'on soumet les dérivés ainsi formés, à une hydrolyse acide - et enfin, l'on décarboxyle de façon spécifique les dérivés obtenus de formule générale VI
dans laquelle X, m, et R1 ont les significations précédemment définies, en opérant par chauffage dans un solvant adéquat tel que, par.exemple, l'acide acétique ou l'acide trifluoroacétique, selon la méthode décrite dans la demande de brevet européen NO 82104852.7.
Le 04 H3 diazo-14 diéthoxycarbonyl - 2,5 éthoxycarbonylméthyl -3 thiéno 2,3-bg pyrrole de formule II, utilisé comme matière première a été obtenu selon la méthode décrite par
WIERZBICKI M. et Coll., Bull. Soc.Chim. Fr. (1975) 17861792, comme suit
L'acétamido - 2 cyano - 3 éthoxycarbonylméthyl - 4 thiophène de formule
réagit avec un halogéno acétate d'éthyle en présence d'une base telle que, par exemple, l'hydrure de sodium ou le carbonate de sodium ou de potassium, dans un solvant adéquat comme, par exemple, l'acétone, le diméthylformamide ou le dioxane, pour donner en une seule étape l'acétyl - 6 amino 4 diéthoxycarbonyl - 2,5 éthoxycarbonylméthyl - 3 thiéno [2,3-b] pyrrole de formule
que l'on diazote par action d'un nitrite tel que, par exemple, le nitrite de sodium ou de potassium; dans un acide comme, par exemple, l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique, puis hydrolyse pour donner le 4 H diazo - 4 diéthoxycarbonyl - 2,5 éthoxycarbonylméthyl - 3 thiéno E2,3 -b pyrrole.
WIERZBICKI M. et Coll., Bull. Soc.Chim. Fr. (1975) 17861792, comme suit
L'acétamido - 2 cyano - 3 éthoxycarbonylméthyl - 4 thiophène de formule
réagit avec un halogéno acétate d'éthyle en présence d'une base telle que, par exemple, l'hydrure de sodium ou le carbonate de sodium ou de potassium, dans un solvant adéquat comme, par exemple, l'acétone, le diméthylformamide ou le dioxane, pour donner en une seule étape l'acétyl - 6 amino 4 diéthoxycarbonyl - 2,5 éthoxycarbonylméthyl - 3 thiéno [2,3-b] pyrrole de formule
que l'on diazote par action d'un nitrite tel que, par exemple, le nitrite de sodium ou de potassium; dans un acide comme, par exemple, l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique, puis hydrolyse pour donner le 4 H diazo - 4 diéthoxycarbonyl - 2,5 éthoxycarbonylméthyl - 3 thiéno E2,3 -b pyrrole.
La résente invention a également pour objet le procédé de préparation des dérivés de formule générale I"
dans laquelle R1, X et m ont les significations précédemment définies,
caractérisé en ce que
- l'on fait réagir l'acétamido - 2 cyano - 3 éthoxycar
bonyl-5 éthoxycarbonylméthyl - 4 de formule
avec une 4 - halogéno acétophénone en présence d'une base, telle que, par exemple, l'hydrure de sodium ou le carbonate de sodium ou de potassium, dans un solvant adéquat, pour obtenir en une seule étape les acétyl - 6 benzoyl- 5 amino -4 éthoxycarbonyl - 2 éthoxycarbonylméthyl - 3 thiéno [2,3-bg pyrroles de formule générale VII
dans laquelle X et m ont les significations précédemment définies, - que l'on diazote au moyen d'un nitrite tel que, par exemple, le nitrite de sodium ou de potassium en présence d'un acide comme, par exemple, l'acide chlorhydrique ou sulfurique, dans un solvant adéquat comme, par exemple, l'eau3 l'éthanol, le méthanol ou l'acide acétique - - puis hydrolyse le composé formé pour obtenir les [14 H] diazo - 4 benzoyl - 5 éthoxycarbonyl - 2 éthoxycarbonylméthyl - 3 thiéno C2,3- pyrroles de formule générale VIII
caractérisé en ce que
- l'on fait réagir l'acétamido - 2 cyano - 3 éthoxycar
bonyl-5 éthoxycarbonylméthyl - 4 de formule
avec une 4 - halogéno acétophénone en présence d'une base, telle que, par exemple, l'hydrure de sodium ou le carbonate de sodium ou de potassium, dans un solvant adéquat, pour obtenir en une seule étape les acétyl - 6 benzoyl- 5 amino -4 éthoxycarbonyl - 2 éthoxycarbonylméthyl - 3 thiéno [2,3-bg pyrroles de formule générale VII
dans laquelle X et m ont les significations précédemment définies, - que l'on diazote au moyen d'un nitrite tel que, par exemple, le nitrite de sodium ou de potassium en présence d'un acide comme, par exemple, l'acide chlorhydrique ou sulfurique, dans un solvant adéquat comme, par exemple, l'eau3 l'éthanol, le méthanol ou l'acide acétique - - puis hydrolyse le composé formé pour obtenir les [14 H] diazo - 4 benzoyl - 5 éthoxycarbonyl - 2 éthoxycarbonylméthyl - 3 thiéno C2,3- pyrroles de formule générale VIII
dans laquelle X et m ont les significations précédemment définies
que l'on dédiazote ensuite pour obtenir les di-esters benzoylés de formule générale IX
dans laquelle X et m ont les significations précédemment définies, que l'on soumet éventuellement à une alcoylation par un halogénure d'alcoyle R'1- Hal précédemment défini, pour conduire aux dérivés N - alcoylés de formule générale X
dans laquelle R' 1X et m ont les significations précédemment définies - puis lton saponifie et hydrolyse les di-esters de formule générale IX et X par des moyens conventionnels pour obtenir les diacides de formule générale XI
dans laquelle R'1, X et m ont les significations précédemment définies, - que l'on décarboxyle sélectivement par chauffage dans un solvant adéquat, pour obtenir les dérivés I.
que l'on dédiazote ensuite pour obtenir les di-esters benzoylés de formule générale IX
dans laquelle X et m ont les significations précédemment définies, que l'on soumet éventuellement à une alcoylation par un halogénure d'alcoyle R'1- Hal précédemment défini, pour conduire aux dérivés N - alcoylés de formule générale X
dans laquelle R' 1X et m ont les significations précédemment définies - puis lton saponifie et hydrolyse les di-esters de formule générale IX et X par des moyens conventionnels pour obtenir les diacides de formule générale XI
dans laquelle R'1, X et m ont les significations précédemment définies, - que l'on décarboxyle sélectivement par chauffage dans un solvant adéquat, pour obtenir les dérivés I.
Cette décarboxylation s'effectue de façon particulièrement avantageuse dans un solvant tel que, par exemple, l'acide acétique ou l'acide trifluoroacétique selon la méthode décrite dans la demande de brevet européen NO 82.104852.7.
L'alcoylation des dérivés de formule générale IX s'effectue de façon particulièrement adéquate, dans un solvant approprié en présence d'une base comme, par exemple, l'éthylate de sodium dans l'éthanol, le tertbutylate de potassium dans le tert butanol, l'hydroxyde de sodium dans l'eau ou l'hydrure de sodium dans le diméthylformamide.
La dédiazotation des dérivés de formule générale VIII s'effectue avantageusement par réduction avec un hydrure, ou par chauffage avec un réducteur comme l'éthanol, ou par action de l'acide hypophosphareux, éventuellement en additionnant au milieu un initiateur radicalaire comme, par exemple, le peroxyde de benzoyle ou l'azo bis isobutyronitrile.
L'ensemble des dérivés de formule générale I' et II' forme l'ensemble des dérivés de formule générale I.
Les dérivés de formule générale I possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes, notamment principalement des propriétés analgésiques, et, des propriétés anti-inflammatoires.
Leur toxicité est faible ; leur DL50 déterminée par voie orale chez la souris se situe entre 250 et 2000 mg/kg.
L'activité analgésique des dérivés de l'invention a été mise en évidence notamment par le test de Hendershot, L.C,
Forsaith, J.J., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1959), 125, 237, relatif aux crampes abdominales induites par la phénylbenzoquinone, et par le test de Koster R., Anderson M., de Beer
E.S., Fed. Proc. (1959), 18,412, relatif aux étirements à l'acide acétique. Pour chacun de ces tests, la dose efficace moyenne DE50 se situe pour les dérivés de l'invention entre
10 et 100 mg/kg en administration orale chez la souris
Swiss.
Forsaith, J.J., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1959), 125, 237, relatif aux crampes abdominales induites par la phénylbenzoquinone, et par le test de Koster R., Anderson M., de Beer
E.S., Fed. Proc. (1959), 18,412, relatif aux étirements à l'acide acétique. Pour chacun de ces tests, la dose efficace moyenne DE50 se situe pour les dérivés de l'invention entre
10 et 100 mg/kg en administration orale chez la souris
Swiss.
L'acitvité anti-inflammatoire des dérivés de l'invention a été étudiée selon différents tests.
En particulier, selon le test de La Belle A. et Tislow R.,
J.Pharmacol. Exp. Ther. (1950), 98,19, relatif à la douleur provoquée par une arthrite au nitrate d'argent, la dose efficace moyenne (DE50) des produits de l'invention se situe entre 50 et 200 mg/kg en administration orale chez le rat.
J.Pharmacol. Exp. Ther. (1950), 98,19, relatif à la douleur provoquée par une arthrite au nitrate d'argent, la dose efficace moyenne (DE50) des produits de l'invention se situe entre 50 et 200 mg/kg en administration orale chez le rat.
Avec le test de Sancilio L.F.,J. Pharmacol. Exp. Ter. (19693
158,199, concernant la pleurésie à la carragénine, les -produits de l'invention présentent une activité très
significative entre 12,5 et 200 mg/kg en administration
orale chez la souris Swiss.
158,199, concernant la pleurésie à la carragénine, les -produits de l'invention présentent une activité très
significative entre 12,5 et 200 mg/kg en administration
orale chez la souris Swiss.
Ces produits sont actifs dans le test de l'oedème plantaire à la carragénine WINTER C.H, RISLEY E.A., NUSS G.W.,Proc.
Soc. Exp. Biol. Med. (1962) 117,554 à des doses comprises entre 50 et 200 mg/kg P.O chez le rat.
De même, dans le test de l'arthrite à l'adjuvant de FREUND
(NEUBOULD B.B., Br. J. Pharm. Chemoth. 21 127 (1963)) les produits sont actifs à des doses comprises entre 50 et 200 mg/kg.
(NEUBOULD B.B., Br. J. Pharm. Chemoth. 21 127 (1963)) les produits sont actifs à des doses comprises entre 50 et 200 mg/kg.
Par ailleurs, avec le test de la plaque chauffante selon la méthode de Chen I.Y.P. et Beekman H., Science (1951)
113,631, les doses actives des dérivés de llinvention sont supérieures à 50 mg/kg en administration sous-cutanée, chez la souris NMRI, ce qui montre l'absence d'activité centrale
pour les composés ainsi testés.
113,631, les doses actives des dérivés de llinvention sont supérieures à 50 mg/kg en administration sous-cutanée, chez la souris NMRI, ce qui montre l'absence d'activité centrale
pour les composés ainsi testés.
L'application du test de Flower R.J., Chung H.SJ et Cushman
D.W., Prostaglandines (1973), (4), 325, aux dérivés de l'invention a montré que certains de ces dérivés sont inhibiteurs des systèmes enzymatiques de synthèse des prostaglandines pour des doses inhibitrices moyennes (D150) pouvant descendre jusqu'à 10-6M ce qui tend à prouver que les dits-produits ont un mode d'action considéré comme périphérique.
D.W., Prostaglandines (1973), (4), 325, aux dérivés de l'invention a montré que certains de ces dérivés sont inhibiteurs des systèmes enzymatiques de synthèse des prostaglandines pour des doses inhibitrices moyennes (D150) pouvant descendre jusqu'à 10-6M ce qui tend à prouver que les dits-produits ont un mode d'action considéré comme périphérique.
Les propriétés pharmacologiques ci-dessus décrites ainsi que la faible toxicité de dérivés de formule générale I permettent leur utilisation en thérapeutique principalement dans le traitement des douleurs aigües ou chroniques et notamment des douleurs accompagnant un processus inflammatoire (douleurs rhumatismales d'arthrose, d'arthrite, de lombosciatique, etc...) des douleurs traumatiques, posttraumatiques ou post-opératoires, des douleurs des sphères
ORL, stomatologique ou génito-urinaire, et également de certaines céphalées, névralgies, migraines et douleurs cancéreuses.
ORL, stomatologique ou génito-urinaire, et également de certaines céphalées, névralgies, migraines et douleurs cancéreuses.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif : un composé de formule générale I, mélangé ou associé à un excipient pharmaceutique approprié, comme par exemple, l'eau distillée, le glucose, le lactose, l'amidon, le talc, l'éthyl cellulose, le stéarate de magnésium ou le beurre de cacao.
Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues se présentent généralement sous forme dosée et peuvent contenir de 25 à 250 mg de principe actif. Elles peuvent revêtir par exemple, la forme de comprimés, dragées, gélules, suppositoires, solutions injectables ou buvables, pommades et être, selon les cas, administrées, par voie orale, rectale, parentérale ou locale à la dose de 25 à 250 mg, 1 à 4 fois par jour.
Les exemples suivants illustrent l'invention, les points de fusion étant, sauf mention contraire, déterminés à la platine chauffante de Kofler.
EXEMPLE 1 :
Carboxyméthyl - 3 o-chlorobenzoyl - 4 méthyl - 6 thiéno r2,3-bl pyrrole
1 mole d'acétamido - 2 cyano - 3 éthoxycarbonylméthyl - 4 thiophène, 1,3 mole de carbonate de potassium, 1,1 mole de bromoacétate d'éthyle sont chauffés à reflux pendant environ 4O-heures dans 2 litres d'acétone. Le mélange est alors hydrolysé dans 5 litres d'un mélange eau-glace, agité vigoureusement puis filtré. Le résidu obtenu, rincé à l'eau et séché, est ensuite lavé en plusieurs fois avec au total environ 2 litres d'un mélange cyclohexane-benzène (80%-20%).
Carboxyméthyl - 3 o-chlorobenzoyl - 4 méthyl - 6 thiéno r2,3-bl pyrrole
1 mole d'acétamido - 2 cyano - 3 éthoxycarbonylméthyl - 4 thiophène, 1,3 mole de carbonate de potassium, 1,1 mole de bromoacétate d'éthyle sont chauffés à reflux pendant environ 4O-heures dans 2 litres d'acétone. Le mélange est alors hydrolysé dans 5 litres d'un mélange eau-glace, agité vigoureusement puis filtré. Le résidu obtenu, rincé à l'eau et séché, est ensuite lavé en plusieurs fois avec au total environ 2 litres d'un mélange cyclohexane-benzène (80%-20%).
Le résultat obtenu est ensuite séché et utilisé tel quel.
L'aeétyl - 6 amino - 4 diéthoxycarbonyl - 2,5 éthoxycarbonylméthyl - 3 thiéno r2,3-b pyrrole ainsi obtenu est dissous dans environ 2 litres d'acide chlorhydrique concentré refroidi à - 150C. On additionne goutte à goutte en refroidissant, un léger excès de nitrite de potassium en solution dans le minimum d'eau glacée. Une fois l'addition terminée, on hydrolyse le mélange par addition de 5 1 d'eau et glace. On agite vigoureusement à l'abri de l'air. On filtre, lave le résidu à l'eau jusqu'a presque neutralité.
On obtient ainsi le 04 H3 diazo - 14 diéthoxycarbonyl - 2,5 éthoxycarbonylméthyl - 3 thiéno 2,3-bg pyrrole.
Ce composé diazolque est additionné tel quel de 3 litres d'éthanol à 96, et le tout est porté au reflux. On distille l'acétaldéhyde formé. Une fois terminé le dégagement d'azote, on coupe le chauffage, ajoute 1 litre d'eau au mélange et laisse revenir à température ambiante en agitant.
Un précipité se forme, il est recueilli et séché. On obtient ainsi 0,65 moles environ de diéthoxycarbonyl - 2,5 éthoxycarbonylméthyl - 3 thiéno 52,3-bg pyrrole, P.F = 11470C.
Le composé ci-dessus est dissous dans 1,5 litre de dichlorométhane, on y ajoute 0,70 moles de chlorure d'ochlorobenzoyle et environ 1,3 mole de tétrachlorure d'étain.
On porte à reflux modéré pendant 20 heures. Après quoi, on laisse revenir à température ambiante et hydrolyse par 1 litre d'eau. On agite pendant 48 heures, décante, lave la phase dichlorométhane successivement avec HCl dilué, H20, solution diluée de bicarbonate de sodium, H2O. On distille le dichlorométhane, le résidu obtenu d'o-chlorobenzoyl - 4 diéthoxycarbonyl - 2,5 éthoxycarbonylméthyl - 3 thiéno 2,3-b] pyrrole, est utilisé tel quel.
Ce composé benzoylé est additionné à une solution fraichement préparée de 1,30 moles d'éthylate de sodium dans 3 litres d'éthanol. On ajoute alors goutte à goutte environ 1,3 moles d'iodure de méthyle et on porte à reflux modéré pendant 3 heures. On refroidit, évapore la moitié de l'éthanol puis hydrolyse le mélange par 2 litres d'acide chlorhydrique (0,5 N) en agitant vigoureusement. Le précipité obtenu est lavé à l'eau. Une recristallisation fractionnée dans l'éthanol, ou une chromatographie préparative sur silice donnent 0,5 moles d'o-chlorobenzoyl -4 diéthoxycarbonyl - 2,5 éthoxycarbonylméthyl - 3 methyl -6 thiéno ll2,3b3 pyrrole, P.F.= 124 C.
0,5 moles de ce tri-ester, 2,5 1 de soude (N) et 2,5 1 d'éthanol sont portés à reflux pendant 3 heures 1/2. On distille l'éthanol sous vide, filtre la solution et acidifie le filtrat avec une solution d'HCl (4N) jusqu'à PH = 1. Le précipité formé est filtré lavé légèrement à l'eau puis séché et utilisé tel quel. L'o-chlorobenzoyl - 4 dicarboxy 2,5 carboxyméthyl --3 méthyl - 6 thiéno [2,3-b] pyrrole, ainsi obtenu est mis en suspension dans 2 litres d'acide trifluoracétique, le tout est porté à reflux jusqu'à décarboxylation (environ 80 heures). Après quoi, le solvant est évaporé sous vide. Le résidu, lavé à l'eau est repris par une solution de soude (4N).La solution est filtrée, le filtrat acidifié par HCl (4N). Le précipité obtenu est filtré, rincé à l'eau, recristallisé dans un mélange dibhlorométhane, cyclohexane (20/80).
obtient ainsi 0,3 moles de carboxyméthyl - 3 o-chlorobenzoyl - 4 méthyl - 6 thiéno [2,3-bg pyrrole, P.F.(décomp.) = 155-16 OOC z CO(IR) = 1640 cm-1, 1710 cm1.
EXEMPLE 2 carboxyméthyl - 3 p. chlorobenzoyl - 5 méthyl - 6 thiéno F2,3-bJ pyrrole
1 mole d'acétamido - 2 cyano - 3 éthoxycarbonyl - 5 éthoxycarbonylméthyl - 4 thiophène, 1,3 moles de carbonate de potassium, 1,1 mole de p.chlorod -bromo acétophénone sont chauffés à reflux dans 2 litres d'acétone pendant 10 heures.
1 mole d'acétamido - 2 cyano - 3 éthoxycarbonyl - 5 éthoxycarbonylméthyl - 4 thiophène, 1,3 moles de carbonate de potassium, 1,1 mole de p.chlorod -bromo acétophénone sont chauffés à reflux dans 2 litres d'acétone pendant 10 heures.
Après quoi, le mélange est hydrolysé dans 5 litres.de mélange eau + glace, le résidu obtenu est filtré, rincé à l'eau, séché, lavé avec un mélange cyclohexane benzène (80 % - 20 %). L'acéthyl - 6 amino - 4 p-chlorobenzoyl -5 éthoxycarbonyl - 2 éthoxycarbonylméthyl - 3 thiéno 2,3-bj pyrrole, P.F. = 1520C-1530C, ainsi obtenu est utilisé tel quel.
De la même manière, a été préparé l'acétyl - 6 amino - 4 benzoyl -5 éthoxycarbonyl - 2 éthoxycarbonylméthyl - 3 thiéno t2,3-bg pyrrole,
P.F.= 15O0C.
P.F.= 15O0C.
L'acétyl - 6 amino - 4 p-chlorobenzoyl - 5 éthoxycarbonyl -2 éthoxycarbonylméthyl - 3 thiéno L2,3-b] pyrrole précédemment obtenu est mis en suspension dans 2,5 litres de méthanol. On maintient la température entre 15 et 200C et on ajoute alternativement des fractions de 50 ml d'HCl (4N) et de 17 g de KAN02 dans 40 ml d'H20 jusqu'à disparition totale du produit de départ. On ajoute alors au mélange 1 litre d'eau, on filtre, lave le résidu obtenu plusieurs fois avec un mélange méthanol-eau (1/1). Le [4Ng diazo 4 p-chlorobenzoyl - 5 éthoxycarbonyl - 2 éthoxycarbonylméthyl -3 thiéno p2,3-b] pyrrole obtenu, P.F. = 2000C est utilisé tel quel.
De la même manière a été préparé le
F14ifi diazo - 14 benzoyl - 5 éthoxycarbonyl - 2 éthoxycarbonylméthyl - 3 thiéno [2,3-b3 pyrrole, P.F.= 111 -1130C.
F14ifi diazo - 14 benzoyl - 5 éthoxycarbonyl - 2 éthoxycarbonylméthyl - 3 thiéno [2,3-b3 pyrrole, P.F.= 111 -1130C.
Le CH diazo - 4 p.chlorobenzoyl - 5 éthoxycarbonyl - 2 éthoxycarbonylméthyl - 3 thiéno 52,3-b1 pyrrole, précédemment obtenu est mis en suspension dans 2 litres d'éthanol. On porte le tout à reflux et on ajoute une très petite quantité d'azobisobutyronitrile. On poursuit le chauffage jusqu'à la fin du dégagement d'azote ; après quoi l'éthanol est distillé sous vide. On élimine par sublimation l'isobutyronitrile. Le résidu obtenu est recristallisé dans l'éthanol aqueux. On obtient ainsi environ 0,4 moles de p-chlorobenzoyl - 5 éthoxycarbonyl - 2 éthoxycarbonylméthyl -3 thiéno r2,3-bl pyrrole, P.F.= 1880C.
De la même manière a été préparé le benzoyl - 5 éthoxycarbonyl - 2 éthoxycarbonylméthyl -3 thiéno r2,3-b7 pyrrole, P.F.= 1810C.
Le di-ester chlorobenzoylé obtenu précédemment est ajouté à une solution de 0,8 moles d'éthylate de sodium dans 1 litre d'éthanol. On additionne au mélange 0,8 moles d'iodure de méthyle, et on porte au reflux pendant 3 heures. Après quoi, la moitié de l'éthanol est distillée sous vide, le mélange restant est refroidi puis hydrolysé par addition sur 1 litre d'HCl (G,5 N) glacé. Le précipité obtenu est recueilli par filtration lavé à l'eau puis séché. Une recristallisation fractionnée dans l'éthanol aqueux donne environ 0,3 moles de p-chlorobenzoyl - 5 éthoxycarbonyl - 2 éthoxycarbonylméthyl - 3 méthyl - 6 thiéno r2,3-b7 pyrrole, P.F.= 1180C.
De la meme manière a été préparé le benzoyl - 5 éthoxycarbonyl - 2 éthoxycarbonylméthyl - 3 méthyl - 6 thiéno C2,3-b pyrrole, P.F.= 119 - 12O0C.
Le p-chlorobenzoyl - 5 éthoxycarbonyl - 2 éthoxycarbonylméthyl - 3 méthyl - 6 thiéno 2,3-b1 pyrrole, précédemment obtenu est ajouté à un mélange de 900 ml de NaOH (N) et 900 ml d'méthanol ; le tout est porté à reflux jusqu'à saponification totale (environ 1 heure).
L'éthanol est ensuite distillé sous vide, la solution aqueuse est filtrée puis acidifiée par HCl (4N). Le précipité obtenu est filtré, rincé sommairement à l'eau puis séché.
Le p-chlorobenzoyl - 5 carboxy - 2 carboxyméthyl - 3 méthyl - 6 thiéno [2,3-bJ pyrrole, obtenu est utilisé tel quel.
De la même manière, a été préparé le benzoyl - 5 carboxy - 2 carboxyméthyl - 3 méthyl - 6 thiéno [2,3-b] pyrrole.
Le p-chlorobenzoyl - 5 carboxy - 2 carboxyméthyl - 3 méthyl - 6 thiéno r2,3-b] pyrrole précédemment obtenu est mis en suspension dans 500 ml d'acide trifluoracétique ; le mélange est porté à reflux jusqu'à la fin de la décarboxylation (environ 30 min.). Le résidu est rincé à l'eau puis repris par la quantité minimum de soude (4N). La solution est filtrée et le filtrat acidifié par HCl (4N). Le précipité obtenu est filtré, rincé à l'eau, séché puis recristallisé dans un mélange dichlorométhanecyclohexane.
On obvient ainsi 0,25 moles de p-chlorobenzoyl - 5 carboxyméthyl - 3 méthyl - 6 thiéno [2,3-b] pyrrole
P.F.= 138 - 1400C (déc.)@ CO (IR) 1595 cm-1, 1620 cm 1, 1720 cm-1.
P.F.= 138 - 1400C (déc.)@ CO (IR) 1595 cm-1, 1620 cm 1, 1720 cm-1.
EXEMPT.R 3 3
Le carboxyméthyl - 3 benzoyl - 5 méthyl - 6 thiéno [2,3-bj pyrrole, P.F.= 1910C, e CO (IR) 1610 cm-1, 1740 cm-1 a été préparé selon le procédé objet de exemple 2.
Le carboxyméthyl - 3 benzoyl - 5 méthyl - 6 thiéno [2,3-bj pyrrole, P.F.= 1910C, e CO (IR) 1610 cm-1, 1740 cm-1 a été préparé selon le procédé objet de exemple 2.
Claims (8)
1 - Les dérivés de thiéno [2,3bJ pyrrole de formule générale
dans laquelle
R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, en chaîne droite ou ramifiée, et,
R2 et R3 qui ont dans chaque formule des valeurs différentes, représentent alternativement un atome d'hydrogène ou un radical de formule
à 5.
à 5 atomes de carbone, et m représente un nombre entier de 1
dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle ou alcoxy ayant chacun de 1
2 - Le carboxyméthyl - 3 O-chlorobenzoyl - 4 méthyl - 6 thiéno p2,3-bg pyrrole.
3 - Le carboxyméthyl - 3 p-chlorobenzoyl - 5 méthyl - 6 thiéno r2,3-bi pyrrole.
4 - Le carboxyméthyl - 3 benzoyl - 5 méthyl - 6 thiéno [2,3-b] pyrrole.
5 - Le procédé de préparation des dérivés de la revendication 1 répondant à la formule générale I':
dans laquelle R1, X et m ont les significations définies dans la revendication 1, cantérisé, en ce que - l'on réduit le (14H) diazo - 4 diéthoxycarbonyl - 2,5 éthoxycarbonylméthyl - 3 thiéno [2,3-b] pyrrole de formule Il
par chauffage dans un alcool, ou par action d'un hydrure pour donner le diéthoxycarbonyl - 2,5 éthoxycarbonylméthyl -3 thiéno [2,3-b] pyrrole de formule III
- lequel soumis à la réaction de Friedel-Crafts avec un chlorure de benzoyle approprié, en présence d'un acide de
Lewis, conduit aux benzoyl - 4 diéthoxycarbonyl - 2,5 éthoxycarbonylméthyl - 3 thiéno L2,3-b] pyrrole de formule générale IV
dans laquen e X et m ont les significations définies dans la revendication 1, dérivés que l'on soumet éventuellement à une alcoylation par un halogènure d'alcoyle R'1-Hal dans lequel R1 représente un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, en chaîne droite ou ramifiée, et Hal représente un atome de chlore ou de brome, pour obtenir les alcoyl - 6 benzoyl - 4 diéthoxycarbonyl - 2,5 éthoxycarbonylméthyl - 3 thiéno 52,3-b] pyrrole de formule générale V::
dans laquelle X, m et R'1 ont les significations précédemment définies, - puis l'on saponifie les triesters de formule générale IV ou V précédemment obtenus, au moyen d'une base, telle que, par exemple, la soude ou la potasse - l'on soumet les dérivés ainsi formés, à une hydrolyse acide 3 - et enfin, l'on décarboxyle de façon spécifique les dérivés obtenus de formule générale VI
da"i--laquelle X, m et R1 ont les significations définies dans la revendication 1.
6 - Le procédé de préparation des dérivés de la revendication 1 répondant à la formule générale I"
dans laquelle R1, X et m ont les significations définies dans la revendication 1, caractérisé en ce que - l'on fait réagir l'acétamido - 2 cyano - 3 éthoxycarbonyl -5 éthoxycarbonylméthyl - 8 de formule
avec une o( - halogéno acétophénone en présence d'une base dans un solvant adéquat, pour obtenir en une seule étape les acétyl - 6 benzoyl - 5 amino - 4 éthoxycarbonyl -2 éthoxycarbonylméthyl - 3 thiéno [2,3-bg pyrroles de formulegénérale VII
dans laquelle X et m ont les significations définies dans la revendication 1, - que l'on diazote au moyen d'un nitrite en présence d'un acide dans un solvant adéquat, - puis hydrolyse le composé formé pour obtenir les DH diazo - 4 benzoyl - 5 éthoxycarbonyl - 2 éthoxycarbonylméthyl - 3 thiéno 112,3-b] pyrroles de formule générale
VIII
dans laquelle X et m ont les significations définies dans la revendication 1,
que l'on dédiazote ensuite pour obtenir les diesters benzoylés de formule générale IX
dans laquelle X et m ont les significations définies dans la revendication 1, que l'on soumet éventuellement à une alcoylation par un halogénure d'alcoyle R'1 - Hal défini dans la revendication 5, pour conduire aux dérivés N -alcoylés de formule générale
dans laquelle R'1, X et m ont les significations définies dans la revendication 1, - puis l'on saponifie et hydrolyse les diesters de formule générale IX et X par des moyens conventionnels pour obtenir les diacides de formule générale XI
dans laquelle R1, X et m ont les significations définies dans la revendication 1, - que l'on décarboxyle sélectivement par chauffage dans un solvant adéquat, pour obtenir les dérivés I".
7 - Les compositions pharmaceutiques contenant, comme principe actif, un composé selon les revendications 1 à 4, avec des excipients pharmaceutiques appropriés.
8 - Les compositions pharmaceutiques selon la revendication 7 présentées sous une forme convenant notamment pour le traitement des douleurs aiguës ou chroniques.
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|---|---|---|---|
| FR8407841A FR2564467B1 (fr) | 1984-05-21 | 1984-05-21 | Nouveaux derives de thieno (2,3-b) pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
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| FR2564467A1 true FR2564467A1 (fr) | 1985-11-22 |
| FR2564467B1 FR2564467B1 (fr) | 1987-08-21 |
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| US8501769B2 (en) | 2004-12-07 | 2013-08-06 | Abbvie Inc. | Thienopyridyl compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) and uses thereof |
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| FR2564467B1 (fr) | 1987-08-21 |
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