FR2565981A1 - Nouveaux derives de thieno (2,3-b) pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant - Google Patents
Nouveaux derives de thieno (2,3-b) pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant Download PDFInfo
- Publication number
- FR2565981A1 FR2565981A1 FR8409376A FR8409376A FR2565981A1 FR 2565981 A1 FR2565981 A1 FR 2565981A1 FR 8409376 A FR8409376 A FR 8409376A FR 8409376 A FR8409376 A FR 8409376A FR 2565981 A1 FR2565981 A1 FR 2565981A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- sep
- pyrrole
- radical
- thieno
- derivatives
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- MYTYHLDSYLKPSF-UHFFFAOYSA-N 6h-thieno[2,3-b]pyrrole Chemical class C1=CSC2=C1C=CN2 MYTYHLDSYLKPSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- -1 cyano, carboxy Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- JEVCWSUVFOYBFI-UHFFFAOYSA-N cyanyl Chemical compound N#[C] JEVCWSUVFOYBFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000001145 hydrido group Chemical group *[H] 0.000 claims 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015845 BBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- QYNQYTXXGNSWJW-UHFFFAOYSA-N CC=1NC2=C(C=1)SC(=C2C)C Chemical compound CC=1NC2=C(C=1)SC(=C2C)C QYNQYTXXGNSWJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010065016 Post-traumatic pain Diseases 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003074 TiCl4 Inorganic materials 0.000 description 1
- AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M [(1s,2s)-2-amino-1,2-diphenylethyl]-(4-methylphenyl)sulfonylazanide;chlororuthenium(1+);1-methyl-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound [Ru+]Cl.CC(C)C1=CC=C(C)C=C1.C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)[N-][C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- WIRUZQNBHNAMAB-UHFFFAOYSA-N benzene;cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1.C1=CC=CC=C1 WIRUZQNBHNAMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- DHIJTAXELAKZLR-UHFFFAOYSA-N diethyl 3-methyl-6h-thieno[2,3-b]pyrrole-2,5-dicarboxylate Chemical compound CC1=C(C(=O)OCC)SC2=C1C=C(C(=O)OCC)N2 DHIJTAXELAKZLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- HOXMUFDZGGNNEA-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-acetamido-4-cyano-3-methylthiophene-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1SC(NC(C)=O)=C(C#N)C=1C HOXMUFDZGGNNEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 208000008423 pleurisy Diseases 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004304 potassium nitrite Substances 0.000 description 1
- 235000010289 potassium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229960001957 stomatological preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
NOUVEAUX DERIVES DE THIENO 2,3-B PYRROLE, UTILISABLES COMME MEDICAMENTS ET REPONDANT A LA FORMULE (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE : R EST ALCOYLE DE C A C; R EST HYDROGENE OU ALCOYLE DE C A C; R EST CYANO, CARBOXY, COOM, COOR OU-CO N R EST HYDROGENE, HALOGENE, ALCOYL, ALCOXY OU ALCOYLTHIO CHACUN DE C A C, CF, SCF, NO, NH OU OH. CES NOUVEAUX DERIVES PEUVENT ETRE UTILES EN THERAPEUTIQUE NOTAMMENT DANS LE TRAITEMENT DES DOULEURS AIGUES OU CHRONIQUES.
Description
La présente invention a pour objet les nouveaux dérivés de thiéno F2,3-b3 pyrrole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
Elle concerne particulièrement les dérivés de thiéno
<tb> E2,3-bJ <SEP> pyrrole <SEP> de <SEP> formule <SEP> générale <SEP> : <SEP> R3
<tb> <SEP> R1 <SEP> CO
<tb> <SEP> H3C <SEP> CH3 <SEP> (I)
<tb> <SEP> 3 <SEP> (I >
<tb> <SEP> CH
<tb> <SEP> / <SEP> \
<tb> <SEP> dans <SEP> laquelle <SEP> :<SEP> R2 <SEP> R'2
<tb>
R1 représente un radical alcoyle ayant de 1 à 5
atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée,
R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical
alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone en
chaine droite ou ramifiée,
R'2 représente un radical cyano, un radical
carboxy, un groupe -COOM dans lequel M représente
un métal alcalin ou alcalino terreux, un radical
-COOR dans lequel R représente un radical alcoyle
ayant de 1 à 5 atomes de carbone, ou un radical
dans lequel R' et R",
identiques ou différents, représentent chacun un
atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, ayant de
1 à 5 atomes de carbone, en chaîne droite ou
ramifiée ; et
R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou
un radical alcoyle, alcoxy ou alcoylthio ayant
chacun de 1 à 5 atomes de carbone en channe
droite ou ramifiée ou un radical CF3, SCF3, NO2,
NH2 ou OH.
<tb> <SEP> R1 <SEP> CO
<tb> <SEP> H3C <SEP> CH3 <SEP> (I)
<tb> <SEP> 3 <SEP> (I >
<tb> <SEP> CH
<tb> <SEP> / <SEP> \
<tb> <SEP> dans <SEP> laquelle <SEP> :<SEP> R2 <SEP> R'2
<tb>
R1 représente un radical alcoyle ayant de 1 à 5
atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée,
R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical
alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone en
chaine droite ou ramifiée,
R'2 représente un radical cyano, un radical
carboxy, un groupe -COOM dans lequel M représente
un métal alcalin ou alcalino terreux, un radical
-COOR dans lequel R représente un radical alcoyle
ayant de 1 à 5 atomes de carbone, ou un radical
dans lequel R' et R",
identiques ou différents, représentent chacun un
atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, ayant de
1 à 5 atomes de carbone, en chaîne droite ou
ramifiée ; et
R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou
un radical alcoyle, alcoxy ou alcoylthio ayant
chacun de 1 à 5 atomes de carbone en channe
droite ou ramifiée ou un radical CF3, SCF3, NO2,
NH2 ou OH.
La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des dérivés de formule générale I caractérisé en ce que
- l'on réduit les diesters de formule générale Il
dans laquelle R1 a la signification énoncée précédemment, au moyen d'un réducteur approprié en opérant dans un solvant convenable pour obtenir les alcoyl-3 diméthyl-2,5 thiéno [2,3-bJ pyrrole de formule générale III
dans laquelle R1 a la signification précédemment définie, - l'on acyle les dérivés III au moyen de réactifs
appropriés pour obtenir les dérivés de formule
générale IV
dans laquelle R1 et R3 ont les significations définies précédemment - lton alcoyle les dérivés IV au moyen d' α -
halogéno esters, (ou d'halogéno amides ou
dthalogéno nitrile...) en présence d'une base
dans un solvant adéquat pour obtenir les dérivés
- l'on réduit les diesters de formule générale Il
dans laquelle R1 a la signification énoncée précédemment, au moyen d'un réducteur approprié en opérant dans un solvant convenable pour obtenir les alcoyl-3 diméthyl-2,5 thiéno [2,3-bJ pyrrole de formule générale III
dans laquelle R1 a la signification précédemment définie, - l'on acyle les dérivés III au moyen de réactifs
appropriés pour obtenir les dérivés de formule
générale IV
dans laquelle R1 et R3 ont les significations définies précédemment - lton alcoyle les dérivés IV au moyen d' α -
halogéno esters, (ou d'halogéno amides ou
dthalogéno nitrile...) en présence d'une base
dans un solvant adéquat pour obtenir les dérivés
<tb> de <SEP> formule <SEP> générale <SEP> V <SEP> : <SEP> R
<tb> <SEP> R1 <SEP> CO
<tb> <SEP> H <SEP> A <SEP> S <SEP> CH3 <SEP> (V)
<tb> <SEP> CH
<tb> <SEP> R2 <SEP> R"2
<tb> dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que précédemment définis et R"2 représente un radical cyano COOM, COOR ou -CO
tels que précédemment définis, - l'on hydrolyse ensuite les esters de formule V
dans laquelle R"2 représente COOR pour obtenir
les acides correspondants de formule générale VI
<tb> <SEP> R1 <SEP> CO
<tb> <SEP> H <SEP> A <SEP> S <SEP> CH3 <SEP> (V)
<tb> <SEP> CH
<tb> <SEP> R2 <SEP> R"2
<tb> dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que précédemment définis et R"2 représente un radical cyano COOM, COOR ou -CO
tels que précédemment définis, - l'on hydrolyse ensuite les esters de formule V
dans laquelle R"2 représente COOR pour obtenir
les acides correspondants de formule générale VI
dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations
précédemment énoncées.
précédemment énoncées.
L'ensemble des dérivés V et VI forme l'ensemble des dérivés de formule générale I.
La réduction des diesters de formule II s'effectue avantageusement au moyen d'un agent réducteur approprié comme par exemple un hydrure alcalin, un alumino hydrure alcalin, un borohydrure alcalin, ou un métal alcalin, dans un solvant approprié comme par exemple un éther (éther éthylique, tétrahydrofuranne, dioxanne, diméthoxyéthane) ou l'ammoniac liquide ou un hydrocarbure aromatique.
L'acylation des dérivés de formule générale III s'effectue avantageusement au moyen de réactifs appropriés comme par exemple
- selon la méthode de Friedel-Craft au moyen d'un
halogénure de benzoyle substitué ou non, convena
blement choisi, en présence d'un catalyseur du
type acide de Lewis (AlCl3, TiCl4, SnCl4, HF,
BBr3 etc...) dans un solvant comme CHCl3, CH2C12,
CS2, ou le nitrobenzène.
- selon la méthode de Friedel-Craft au moyen d'un
halogénure de benzoyle substitué ou non, convena
blement choisi, en présence d'un catalyseur du
type acide de Lewis (AlCl3, TiCl4, SnCl4, HF,
BBr3 etc...) dans un solvant comme CHCl3, CH2C12,
CS2, ou le nitrobenzène.
- selon la méthode de Vilsmérer, au moyen d'un
benzamide, convenablement choisi, en présence
d'un catalyseur, comme POCl3, dans un solvant
adéquat, par exemple le dichloroéthane.
benzamide, convenablement choisi, en présence
d'un catalyseur, comme POCl3, dans un solvant
adéquat, par exemple le dichloroéthane.
Les dérivés benzoylés de formule générale IV sont alcoylés avantageusement au moyen d'c/-halogéno esters
(ou halogéno amides ou halogéno nitriles etc...) en présence de base dans un solvant adéquat comme par exemple KOH dans l'éthanol, NaH dans le diméthylformamide, C2H5ONa dans l'éthanol ou tert.Bu OK dans le tert.butanol ; les esters (ou autres) obtenus ainsi sont alors saponifiés au moyen d'une base en solution aqueuse puis hydrolysés au moyen d'un acide en solution aqueuse.
(ou halogéno amides ou halogéno nitriles etc...) en présence de base dans un solvant adéquat comme par exemple KOH dans l'éthanol, NaH dans le diméthylformamide, C2H5ONa dans l'éthanol ou tert.Bu OK dans le tert.butanol ; les esters (ou autres) obtenus ainsi sont alors saponifiés au moyen d'une base en solution aqueuse puis hydrolysés au moyen d'un acide en solution aqueuse.
La matière première de formule II a été préparée selon la méthode que nous décrivons plus spécifiquement pour la synthèse du diéthoxycarbonyl-2,5 méthyl-3 thiéno [2,3-bg pyrrole
1 mole d'acétamido-2 cyano-3 éthoxycarbonyl-5 méthyl-4 thiophène (préparé selon la méthode de Gewald K.
1 mole d'acétamido-2 cyano-3 éthoxycarbonyl-5 méthyl-4 thiophène (préparé selon la méthode de Gewald K.
et coll., Chem. Ber. (1966),99, p. 94 et 2712, à partir de l'acétate d'éthyle.) est portée à reflux dans 1,6 1 d'acétone avec 217 g de bromoacétate d'éthyle et 250 g de carbonate de potassium pendant 24 heures. Après quoi, le mélange est précipité sur 6 litres d'un mélange eauglace, (1/1). On agite vigoureusement, filtre le précipité obtenu, le sèche à l'air, le lave avec 500 ml d'un mélange glacé eau-éthanol (60/40), le sèche à nouveau, et le lave enfin avec 700 ml d'un mélange cyclohexanebenzène (6/1). Le produit obtenu (287 g -0,85 mole) est alors agité dans 1,2 litres d'HCl concentré, maintenu à une température inférieure à 100C, sous un courant d'azote. On additionne progressivement 104 g de nitrite de potassium dans 180 ml d'eau, en maintenant la température.Une fois l'addition terminée, on maintient l'agitation quelques minutes, puis on ajoute 7,2 litres d'un mélange eau-glace. On agite vigoureusement. Le précipité jaune obtenu est essoré sommairement et rincé à l'eau jusqu'à presque neutralité. Il est alors porté à reflux dans 3 litres d'éthanol, jusqu'à fin du dégagement d'azote. Après quoi, on concentre le milieu réactionnel par distillation jusqu'à 1 litre, on ajoute 300 ml d'eau et agite vigoureusement.
Une fois la cristallisation terminée, on filtre le précipité et le sèche. On obtient ainsi 191 g (0,68 mole) de diéthoxycarbonyl-2,5 méthyl-3 thiéno l2,3-ba pyrrole,
P.F. : 1390C.
P.F. : 1390C.
De la même manière a été préparé :
- le diéthoxycarbonyl-2,5 n.propyl-3 thiéno [2,3-b3
pyrrole, P.F. : 137-1380C
Les dérivés de formule générale I possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes, notamment principalement des propriétés analgésiques, et, à un degré moindre, des propriétés anti-inflammatoires.
- le diéthoxycarbonyl-2,5 n.propyl-3 thiéno [2,3-b3
pyrrole, P.F. : 137-1380C
Les dérivés de formule générale I possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes, notamment principalement des propriétés analgésiques, et, à un degré moindre, des propriétés anti-inflammatoires.
Leur toxicité est faible, leur DL50 déterminée par voie orale chez la souris se situe entre 250 et 2000 mg/kg.
L'activité analgésique des dérivés de 11 invention a été mise en évidence notamment par le test de Hendershot,
L.C., Forsaith, J.J., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1959), 125, 237, relatif aux crampes abdominales induites par la phényl benzoquinone, et par le test de Koster R.,
Anderson M., de Beer E.S., Fed. Proc. (1959),18,412, relatif aux étirements à l'acide acétique. Pour chacun de ces tests, la dose efficace moyenne DE50 se situe pour les dérivés de l'invention entre 5 et 100 mg/kg en administration orale chez la souris Swiss.
L.C., Forsaith, J.J., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1959), 125, 237, relatif aux crampes abdominales induites par la phényl benzoquinone, et par le test de Koster R.,
Anderson M., de Beer E.S., Fed. Proc. (1959),18,412, relatif aux étirements à l'acide acétique. Pour chacun de ces tests, la dose efficace moyenne DE50 se situe pour les dérivés de l'invention entre 5 et 100 mg/kg en administration orale chez la souris Swiss.
L'activité anti-inflammatoire des dérivés de l'invention a été étudiée selon différents tests.
En particulier, selon le test de La Belle A. et
Tislow R., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1950),98,19, relatif à la douleur provoquée par une arthrite au nitrate d'argent, la dose efficace, moyenne (DE50) des produits de l'invention se situe entre 50 et 200 mg/kg en administration orale chez le rat.
Tislow R., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1950),98,19, relatif à la douleur provoquée par une arthrite au nitrate d'argent, la dose efficace, moyenne (DE50) des produits de l'invention se situe entre 50 et 200 mg/kg en administration orale chez le rat.
Avec le test de Sancilio L.F., J. Pharmacol. Exp.
Ther. (1969),168,199, concernant la pleurésie à la carragénine, les produits de l'invention présentent une activité très significative entre 12,5 et 200 mg/kg en administration orale chez la souris Swiss.
Enfin, selon le test de Winter C.A., Riseley E.A., et Nuss. G.W., J. Pharmacol., Exp. Ther. (1g63),141,369, relatif aux granulômes au coton, aucun des produits de l'invention ne donne d'activité importante à des doses inférieures à 50 mg/kg en administration orale chez le rat S.D.
Par ailleurs, avec le test de la plaque chauffante selon la méthode de Chen I.Y.P. et Beekman H., Science (1951),113,631, les doses actives des dérivés de l'invention sont supérieures à 50 mg/kg en administration sous-cutanée, chez la souris NMRI, ce qui montre l'absence d'activité centrale pour les composés ainsi testés.
L'application du test de Flower R.J., Chung H.S. et
Cushman D.W., Prostaglandines (1973,(4),325, aux dérivés de l'invention a montré que certains de ces dérivés sont inhibiteurs des systèmes enzymatiques de synthèse des prostaglandines pour des doses inhibitrices moyennes (Dl50) pouvant descendre jusqu'à 1 -6 M ce qui tend à prouver que les dits-produits ont un mode d'action considéré comme périphérique.
Cushman D.W., Prostaglandines (1973,(4),325, aux dérivés de l'invention a montré que certains de ces dérivés sont inhibiteurs des systèmes enzymatiques de synthèse des prostaglandines pour des doses inhibitrices moyennes (Dl50) pouvant descendre jusqu'à 1 -6 M ce qui tend à prouver que les dits-produits ont un mode d'action considéré comme périphérique.
Les propriétés pharmacologiques ci-dessus décrites ainsi que la faible toxicité de dérivés de formule générale I permettent leur utilisation en thérapeutique principalement dans le traitement des douleurs aigües ou chroniques et notamment des douleurs accompagnant un processus inflammatoire (douleurs rhumatismales d'arthrose, d'arthrite, de lombosciatique etc...) des douleurs traumatiques, post-traumatiques ou postopératoires, des douleurs des sphères ORL, stomatologique ou génito-urinaire, et également de certaines céphalées, névralgies, migraines et douleurs cancéreuses.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif : un composé de formule générale I, mélangé ou associé à un excipient pharmaceutique approprié, comme par exemple, l'eau distillée, le glucose, le lactose, l'amidon, le talc, l'éthyl cellulose, le stéarate de magnésium ou le beurre de cacao.
Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues se présentent généralement sous forme dosées et peuvent contenir de 25 à 250 mg de principe actif. Elles peuvent revêtir par exemple, la forme de comprimés, dragées, gélules, suppositoires, solutions injectables ou buvables, pommades et être, selon les cas, administrées, par voie orale, rectale, parentérale ou locale à la dose de 25 à 250 mg, 1 à 4 fois par jour.
Les exemples suivants illustrent -l'invention, les points de fusion étant, sauf mention contraire, déterminés à la platine chauffante de Kofler.
EXEMPLE 1 :
Carboxyméthyl-6 o.chlorobenzoyl-4 triméthyl-2,3,5
Carboxyméthyl-6 o.chlorobenzoyl-4 triméthyl-2,3,5
<tb> thiéno <SEP> r",3- <SEP> pyrrole <SEP> C1
<tb> <SEP> H3C <SEP> C0 <SEP> CO <SEP> n
<tb> <SEP> M
<tb> <SEP> CH
<tb> <SEP> CH2 <SEP> - <SEP> COOH
<tb>
- a) préparation de triméthyl-2,3,5 thiéno [2,3-b]
pyrrole
19,5 g (0,513 moles) d'hydrure de lithium aluminium sont ajoutés à 150 ml de THF anhydre sous agitation, sous atmosphère d'Argon. L'élévation de température amène le mélange au voisinage de l'ébul- lition. On ajoute en agitant une solution de 34,5 g
(0,114 moles) de diéthoxycarbonyl-2,5 méthyl-3 thiéno [2,3-b] pyrrole dans 250 ml de THF anhydre. On porte à reflux pendant 2 heures. Après quoi on ajoute 500 ml d'Acétate d'éthyle, puis après 30 minutes 250 ml d'eau froide.On filtre sur célite la suspension obtenue. Le résidu est lavé avec 3 fois 50 ml d'acétate d'éthyle. Le solvant est distillé. Le résidu obtenu est repris par 250 ml de dichlorométhane. La solution séchée est filtrée sur 50 g de silice. La silice est lavée par 50 ml de
CH2Cl2. On évapore le solvant et obtient ainsi 18,6 g de triméthyl-2,3,5 thiéno 2,3-b] pyrrole.
<tb> <SEP> H3C <SEP> C0 <SEP> CO <SEP> n
<tb> <SEP> M
<tb> <SEP> CH
<tb> <SEP> CH2 <SEP> - <SEP> COOH
<tb>
- a) préparation de triméthyl-2,3,5 thiéno [2,3-b]
pyrrole
19,5 g (0,513 moles) d'hydrure de lithium aluminium sont ajoutés à 150 ml de THF anhydre sous agitation, sous atmosphère d'Argon. L'élévation de température amène le mélange au voisinage de l'ébul- lition. On ajoute en agitant une solution de 34,5 g
(0,114 moles) de diéthoxycarbonyl-2,5 méthyl-3 thiéno [2,3-b] pyrrole dans 250 ml de THF anhydre. On porte à reflux pendant 2 heures. Après quoi on ajoute 500 ml d'Acétate d'éthyle, puis après 30 minutes 250 ml d'eau froide.On filtre sur célite la suspension obtenue. Le résidu est lavé avec 3 fois 50 ml d'acétate d'éthyle. Le solvant est distillé. Le résidu obtenu est repris par 250 ml de dichlorométhane. La solution séchée est filtrée sur 50 g de silice. La silice est lavée par 50 ml de
CH2Cl2. On évapore le solvant et obtient ainsi 18,6 g de triméthyl-2,3,5 thiéno 2,3-b] pyrrole.
P.F. : 11180C
( G CH3 (RMN) : 2,15 ; 2,28 ; 2,35 ppm)
b) préparation d'o.chlorobenzoyl-4 triméthyl-2,3,5
thiéno [2,3-b] pyrrole
21 ml de SnCl4 sont ajoutés à une solution de 15 g de triméthyl thiénopyrrole précédemment préparés dans 1500 ml de CH2Cl2. On ajoute ensuite 23 ml de chlorure d'o.chlorobenzoyle, et on porte le tout, 16 heures à reflux. On verse alors le mélange sur 1000 g de glace pilée, agite vigoureusement et décante. La phase organique est séchée et le solvant distillé. Le résidu est lavé par 2 fois 300 ml d'éther de pétrole. Le produit séché est repris par 1500 ml de CH2Cl2 additionnés de 20 ml de méthanol.La solution est lavée par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10 %, puis lavée à l'eau. La phase organique est séchée, concentrée sous vide jusqu'à 100 ml. Le précipité qui cristallise est reueilli puis séché.
( G CH3 (RMN) : 2,15 ; 2,28 ; 2,35 ppm)
b) préparation d'o.chlorobenzoyl-4 triméthyl-2,3,5
thiéno [2,3-b] pyrrole
21 ml de SnCl4 sont ajoutés à une solution de 15 g de triméthyl thiénopyrrole précédemment préparés dans 1500 ml de CH2Cl2. On ajoute ensuite 23 ml de chlorure d'o.chlorobenzoyle, et on porte le tout, 16 heures à reflux. On verse alors le mélange sur 1000 g de glace pilée, agite vigoureusement et décante. La phase organique est séchée et le solvant distillé. Le résidu est lavé par 2 fois 300 ml d'éther de pétrole. Le produit séché est repris par 1500 ml de CH2Cl2 additionnés de 20 ml de méthanol.La solution est lavée par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10 %, puis lavée à l'eau. La phase organique est séchée, concentrée sous vide jusqu'à 100 ml. Le précipité qui cristallise est reueilli puis séché.
On obtient ainsi 13,5 g d'o.chlorobenzoyl-4 triméthyl-2,3,5 thiéno g2,3-b3 pyrrole, P.F. : 2500C
de la même manière, ont été préparés les composés suivants
- Benzoyl-4 triméthyl-2,3,5 thiéno [2,3-b]
pyrrole, P.F. : 2320C
- p-chlorobenzoyl-4 triméthyl-2,3,5 thiéno-[2,3-b]
pyrrole, P.F. : 2200C.
de la même manière, ont été préparés les composés suivants
- Benzoyl-4 triméthyl-2,3,5 thiéno [2,3-b]
pyrrole, P.F. : 2320C
- p-chlorobenzoyl-4 triméthyl-2,3,5 thiéno-[2,3-b]
pyrrole, P.F. : 2200C.
c) préparation de carboxyméthyl-6 o.chlorobenzoyl-4
triméthyl-2,3,5 thiéno [2,3-b] pyrrole
2,2 g d'hydrure de sodium en dispersion à 50 % dans l'huile sont lavés à- l'éther anhydre puis repris par 25 ml de DMF anhydre. Le mélange est refroidi à 100C. On ajoute alors une solution de 9 g d'o.chlorobenzoyl-4 triméthyl-2,3,5 thiéno F2,3-b3 pyrrole dans 50 ml de DMF anhydre ; on agite pendant 30 minutes. On ajoute ensuite 5 ml de bromoacétate d'éthyle, agite le mélange pendant heure 1/2. On laisse revenir à température ambiante et distille le solvant sous pression réduite. Le résidu est repris par un mélange de 50 ml d'méthanol et 10 ml de
soude (5N).On agite pendant 1 heure, évapore à sec,
reprend par 200 ml d'eau. La solution est lavée par
fois 50 ml d'éther. La phase aqueuse est concentrée
jusqu'à 50 ml, sous pression réduite à 40 C. On laisse
reposer et filtre le précipité formé. Le sel de sodium
ainsi recueilli est recristallisé dans 50 ml d'eau, repris par 200 ml d'eau, acidifié à pH avec HCl (N). Le précipité formé est lavé à l'eau. On obtient ainsi 9 g de
Carboxyméthyl-6 o.chlorobenzoyl-4 triméthyl-2,3,5 thiéno 2,3-i pyrrole ; P.F. : 2180C ; # (Co) = 1730 cm-1 ;
# (CH3) = 2 ; 2,22 ; 2,33 ppm.
triméthyl-2,3,5 thiéno [2,3-b] pyrrole
2,2 g d'hydrure de sodium en dispersion à 50 % dans l'huile sont lavés à- l'éther anhydre puis repris par 25 ml de DMF anhydre. Le mélange est refroidi à 100C. On ajoute alors une solution de 9 g d'o.chlorobenzoyl-4 triméthyl-2,3,5 thiéno F2,3-b3 pyrrole dans 50 ml de DMF anhydre ; on agite pendant 30 minutes. On ajoute ensuite 5 ml de bromoacétate d'éthyle, agite le mélange pendant heure 1/2. On laisse revenir à température ambiante et distille le solvant sous pression réduite. Le résidu est repris par un mélange de 50 ml d'méthanol et 10 ml de
soude (5N).On agite pendant 1 heure, évapore à sec,
reprend par 200 ml d'eau. La solution est lavée par
fois 50 ml d'éther. La phase aqueuse est concentrée
jusqu'à 50 ml, sous pression réduite à 40 C. On laisse
reposer et filtre le précipité formé. Le sel de sodium
ainsi recueilli est recristallisé dans 50 ml d'eau, repris par 200 ml d'eau, acidifié à pH avec HCl (N). Le précipité formé est lavé à l'eau. On obtient ainsi 9 g de
Carboxyméthyl-6 o.chlorobenzoyl-4 triméthyl-2,3,5 thiéno 2,3-i pyrrole ; P.F. : 2180C ; # (Co) = 1730 cm-1 ;
# (CH3) = 2 ; 2,22 ; 2,33 ppm.
EXEMPLE 2 à 6
Les dérivés suivants ont été préparés selon le
procédé décrit dans l'exemple 1
2) le carboxyméthyl-6 p-chlorobenzoyl-4 triméthyl
2,3,5 thiéno [2,3-bg pyrrole
P.F. = 2650C
# (CO) = 1730 cm-1 - 1625 cm-1
# (CH3) 1,77 ; 2,23 ; 2,31 ppm
3) le carboxyméthyl-6 benzoyl-4 triméthyl-2,3,5
thiéno [2,3-b] pyrrole
P.F. = 2290C
# (CO) = 1730 cm-1
C (CH3) 1,73 ; 2,22 ; 2,28 ppm 4) 1'α - carboxyéthyl-6 o.chlorobenzoyl-4 triméthyl
2,3,5 thiéno [2,3-b] pyrrole
P.F. = 2200C
# (CO) = 1720 cm 1 1630 cm-1
$ (CH3) = (d) 1,80 ; 1,95 ; 2,20 ; 2,30 ppm 5) 1' d -carboxyéthyl-6 p-chlorobenzoyl-4 triméthyl
2,3,5 thiéno [2,3-b] pyrrole
P.F. = 1710C
# (CO) = 1710 cm-1 1630 cm-1 ;
g (CH3) = (d) 1,84 ; 2 ; 2,31 ppm 6) l'α -carboxyéthyl-6 benzoyl-4 triméthyl-2,3,5
thiéno [2,3-b] pyrrole
P.F. = 2500C
# (CO) = 1710 cm 1 1630 cm-1 ;
# (CH3) = 1,64 ; (d) 1,.82 ; 2,22 ppm
Les dérivés suivants ont été préparés selon le
procédé décrit dans l'exemple 1
2) le carboxyméthyl-6 p-chlorobenzoyl-4 triméthyl
2,3,5 thiéno [2,3-bg pyrrole
P.F. = 2650C
# (CO) = 1730 cm-1 - 1625 cm-1
# (CH3) 1,77 ; 2,23 ; 2,31 ppm
3) le carboxyméthyl-6 benzoyl-4 triméthyl-2,3,5
thiéno [2,3-b] pyrrole
P.F. = 2290C
# (CO) = 1730 cm-1
C (CH3) 1,73 ; 2,22 ; 2,28 ppm 4) 1'α - carboxyéthyl-6 o.chlorobenzoyl-4 triméthyl
2,3,5 thiéno [2,3-b] pyrrole
P.F. = 2200C
# (CO) = 1720 cm 1 1630 cm-1
$ (CH3) = (d) 1,80 ; 1,95 ; 2,20 ; 2,30 ppm 5) 1' d -carboxyéthyl-6 p-chlorobenzoyl-4 triméthyl
2,3,5 thiéno [2,3-b] pyrrole
P.F. = 1710C
# (CO) = 1710 cm-1 1630 cm-1 ;
g (CH3) = (d) 1,84 ; 2 ; 2,31 ppm 6) l'α -carboxyéthyl-6 benzoyl-4 triméthyl-2,3,5
thiéno [2,3-b] pyrrole
P.F. = 2500C
# (CO) = 1710 cm 1 1630 cm-1 ;
# (CH3) = 1,64 ; (d) 1,.82 ; 2,22 ppm
Claims (10)
-
REVENDICATIONS 1/ Les dérivés de thiéno F2,3-b pyrrole de formuleNH2 ou OH.droite ou ramifiée ou un radical CF3, SCF3, N02,chacun de 1 à 5 atomes de carbone en chaineun radical alcoyle, alcoxy ou alcoylthio ayantR3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, oude carbone, en chaîne droite ou ramifiée ; etgène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomesdifférents, représentent chacun un atome d'hydroCO N - R dans lequel R' et R", identiques ou # R"ayant de 1 à 5 atomes de carbone, ou un radical-COOR dans lequel R représente un radical alcoyleun métal alcalin ou alcalino-terreux, un radicalcarboxy, un groupe -COOM dans lequel M représenteR'2 représente un radical cyano, un radicalchaîne droite ou ramifiéealcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone enR2 représente un atome d'hydrogène ou un radicalatomes de carbone en chaîne droite ou ramifiéeR1 représente un radical alcoyle ayant de 1 à 5<tb><tb> dans <SEP> laquelle: <SEP> R, <SEP> 2<tb> <SEP> CH<tb> <SEP> 3 <SEP> s <SEP> \ <SEP> 3<tb> <SEP> HRMĭJCHC<tb> générale <SEP> I <SEP> : <SEP> R - 2/ Le carboxyméthyl-6 o.chlorobenzoyl-4 triméthyl-2,3,5thiéno [2,3-b] pyrrole.
- 3/ Le carboxyméthyl-6 p-chlorobenzoyl-4 triméthyl-2,3,5thiéno [2,3-bJ pyrrole.[2,3-b] pyrrole.
- 4/ Le carboxyméthyl-6 benzoyl-4 triméthyl-2,3,5 thiéno
- 5/ L'α-carboxyéthyl-6 o.chlorobenzoyl-4 triméthyl2,3,5 thiéno [2,3-b] pyrrole.
- 6/ L'α-carboxyéthyl-6 p-chlorobenzoyl-4 triméthyl2,3,5 thiéno [2,3-b pyrrole.
- 7/ L'α -carboxyéthyl-6 benzoyl-4 triméthyl-2,3,5 thiéno[2,3-b3 pyrrole.
- 8/ Le procédé de préparation des composés de la revendication 1, caractérisé en ce que- l'on réduit les diesters de formule générale II
dans laquelle R1 a la signification définie dans les revendications 1, au moyen d'un réducteur approprié en opérant dans un solvant convenable pour obtenir les alcoyl-3 diméthyl-2,5 thiéno [2,3-bJ pyrrole de formule générale III
dans laquelle R1 a la signification définie dans la revendication 1, - l'on acyle ces dérivés III au moyen de réactifsappropriés pour obtenir les dérivés de formulegénérale IV
dans laquelle R1 et R3 ont les significations définies dans la revendication 1, - l'on acyle les dérivés IV au moyen d'd-halogénoesters ou halogéno amides ou halogéno nitrile, enprésence d'une base dans un solvant adéquat pourobtenir les dérivés de formule générale V
dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 1 et
VIles acides correspondants de formule généraledans laquelle R"2 représente COOR pour obtenirtels que définis dans la revendication 1, et - l'on hydrolyse ensuite les esters de formule V<tb> nte un radical cyano COOM, COOR ou<tb> <SEP> \ <SEP> R"<tb> -CO <SEP> NoR<tb> R"2 <SEP> represedéfinies dans la revendication 1.dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations - 9/ Les compositions pharmaceutiques contenant commeprincipe actif, un composé selon les revendications1 à 7, avec des excipients pharmaceutiquesappropriés.
- 10/ Les compositions pharmaceutiques selon la revendication 9, présentées sous une forme convenantnotamment pour le traitement des douleurs aigües ouchroniques.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8409376A FR2565981B1 (fr) | 1984-06-15 | 1984-06-15 | Nouveaux derives de thieno (2,3-b) pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8409376A FR2565981B1 (fr) | 1984-06-15 | 1984-06-15 | Nouveaux derives de thieno (2,3-b) pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2565981A1 true FR2565981A1 (fr) | 1985-12-20 |
| FR2565981B1 FR2565981B1 (fr) | 1986-09-19 |
Family
ID=9305051
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8409376A Expired FR2565981B1 (fr) | 1984-06-15 | 1984-06-15 | Nouveaux derives de thieno (2,3-b) pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2565981B1 (fr) |
Cited By (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4751231A (en) * | 1987-09-16 | 1988-06-14 | Merck & Co., Inc. | Substituted thieno[2,3-b]pyrrole-5-sulfonamides as antiglaucoma agents |
| WO1999040914A1 (fr) * | 1998-02-17 | 1999-08-19 | Astrazeneca Uk Limited | Derives bicycliques du pyrrole, inhibiteurs de la mcp-1 |
| US6291507B1 (en) | 1998-02-17 | 2001-09-18 | Astrazeneca Uk Limited | Chemical compounds |
| WO2002012249A3 (fr) * | 2000-08-04 | 2002-07-18 | Lilly Co Eli | Nouveaux inhibiteurs du spla¿2? |
| US6441004B1 (en) | 1997-08-07 | 2002-08-27 | Zeneca Limited | Monocyte chemoattractant protein-1 inhibitor compounds |
| US6569888B1 (en) | 1999-02-05 | 2003-05-27 | Astrazeneca Ab | Anti-inflammatory indole derivatives |
| US6613760B1 (en) | 1999-02-05 | 2003-09-02 | Astrazeneca Ab | Indole derivatives and their use as MCP-1 receptor antagonists |
| US6730694B1 (en) | 2001-07-20 | 2004-05-04 | Eli Lilly And Company | sPLA2 inhibitors |
| US6737435B1 (en) | 1999-02-05 | 2004-05-18 | Astrazeneca Ab | Indole derivatives and their use as MCP-1 antagonist |
| US6833387B1 (en) | 1999-02-05 | 2004-12-21 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US6911465B1 (en) | 1999-02-05 | 2005-06-28 | Astrazeneca Ab | Anti-inflammatory indole derivatives |
| US6984657B1 (en) | 2000-01-13 | 2006-01-10 | Astrazeneca Ab | Indole derivatives as MCP-1 receptor antagonists |
| US7196106B2 (en) | 2002-11-05 | 2007-03-27 | Merck & Co., Inc | Cyanothiophene derivatives, compositions containing such compounds and methods of use |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR8439M (fr) * | 1968-12-10 | 1971-07-15 |
-
1984
- 1984-06-15 FR FR8409376A patent/FR2565981B1/fr not_active Expired
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR8439M (fr) * | 1968-12-10 | 1971-07-15 |
Cited By (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4751231A (en) * | 1987-09-16 | 1988-06-14 | Merck & Co., Inc. | Substituted thieno[2,3-b]pyrrole-5-sulfonamides as antiglaucoma agents |
| US6953809B2 (en) | 1997-08-07 | 2005-10-11 | Zeneca Limited | Monocyte chemoattractant protein-1 inhibitor compounds |
| US6441004B1 (en) | 1997-08-07 | 2002-08-27 | Zeneca Limited | Monocyte chemoattractant protein-1 inhibitor compounds |
| WO1999040914A1 (fr) * | 1998-02-17 | 1999-08-19 | Astrazeneca Uk Limited | Derives bicycliques du pyrrole, inhibiteurs de la mcp-1 |
| US6291507B1 (en) | 1998-02-17 | 2001-09-18 | Astrazeneca Uk Limited | Chemical compounds |
| US6479527B1 (en) | 1998-02-17 | 2002-11-12 | Astrazeneca Uk Limited | Bicyclic pyrrole derivatives as MCP-1 inhibitors |
| US6737435B1 (en) | 1999-02-05 | 2004-05-18 | Astrazeneca Ab | Indole derivatives and their use as MCP-1 antagonist |
| US6613760B1 (en) | 1999-02-05 | 2003-09-02 | Astrazeneca Ab | Indole derivatives and their use as MCP-1 receptor antagonists |
| US6569888B1 (en) | 1999-02-05 | 2003-05-27 | Astrazeneca Ab | Anti-inflammatory indole derivatives |
| US6833387B1 (en) | 1999-02-05 | 2004-12-21 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US6911465B1 (en) | 1999-02-05 | 2005-06-28 | Astrazeneca Ab | Anti-inflammatory indole derivatives |
| US6984657B1 (en) | 2000-01-13 | 2006-01-10 | Astrazeneca Ab | Indole derivatives as MCP-1 receptor antagonists |
| WO2002012249A3 (fr) * | 2000-08-04 | 2002-07-18 | Lilly Co Eli | Nouveaux inhibiteurs du spla¿2? |
| US6730694B1 (en) | 2001-07-20 | 2004-05-04 | Eli Lilly And Company | sPLA2 inhibitors |
| US7196106B2 (en) | 2002-11-05 | 2007-03-27 | Merck & Co., Inc | Cyanothiophene derivatives, compositions containing such compounds and methods of use |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2565981B1 (fr) | 1986-09-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0028834B1 (fr) | Dérivés de l'acide imidazole-5-acétique, procédé pour leur préparation et leur utilisation | |
| AU660854B2 (en) | New arylalkyl (thio)amides, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0257787B1 (fr) | Procédé de production de dérivés de benzène-sulfonamide optiquement actifs | |
| CA1178584A (fr) | Derives de 3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepine, et methode de preparation | |
| FR2565981A1 (fr) | Nouveaux derives de thieno (2,3-b) pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| CA1212380A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives de thieno (2,3-b) pyrrole | |
| Gilman et al. | The cleavage of heterocycles with Raney nickel and with lithium | |
| US3766259A (en) | Preparation of 1-aryl-3-indenyl acetic acids | |
| EP0077427B1 (fr) | Dérivés de pipéridine, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0002978B1 (fr) | Dérivés de thiazolidinedione-2,4, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0429370B1 (fr) | Nouveaux dérivés du thiophène, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| EP0348257A2 (fr) | Nouveaux dérivés d'(hétéro)aryl diazole, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| CH616418A5 (fr) | ||
| JPH0256478A (ja) | ２，３，４，５―テトラヒドロ―１―ベンズオキセピン―３，５―ジオン誘導体及びその製法 | |
| FR2564467A1 (fr) | Nouveaux derives de thieno (2,3-b) pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| RU2838750C2 (ru) | Двухстадийный синтез селексипага с применением природосберегающих "зеленых" технологий | |
| CA2279099C (fr) | Nouveaux derives de 8h-thieno-[2,3-b]pyrrolizine-8-one, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US3963732A (en) | Process for preparing dihydroxydiphenylmethane derivatives | |
| EP0713865A1 (fr) | Dérivés d'acide 2-aminobenzènesulfonique et de chlorure de 2-aminobenzènesulfonyle, leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse | |
| CA2022460A1 (fr) | Derives benzothiaziniques, leur preparation et leurs applications comme medicaments ou comme intermediaires de synthese de medicaments | |
| CH650255A5 (fr) | Derives d'imidazole, leur procede de preparation et composition pharmaceutique les contenant. | |
| BE817776Q (fr) | Nouveaux derives de 5-phenyl-tetrazoles | |
| EP0126287B1 (fr) | Composés fluorés avec activités analgétiques et anti-inflammables | |
| CA1044697A (fr) | Procede de preparation de nouveaux azabicycloalcanes disubstitues | |
| US5969200A (en) | Process for the manufacture of acetonylbenzamides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ST | Notification of lapse |