DD257830A1 - Verfahren zur herstellung von 3-(funktionalisiert)alkyl-pyrido-/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3h)-onen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-(funktionalisiert)Alkyl-pyrido/3,2:4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-onen. Es ist das Ziel der Erfindung, derartige Verbindungen aus leicht zugaenglichen Reaktanden in einfacher Weise in hohen Ausbeuten darzustellen. Die Aufgabe besteht darin, einen technisch gangbaren Syntheseweg aufzufinden. Die Aufgabe wird geloest durch Acylierung substituierter 3-Amino-thieno/2,3-b/pyridin-2-carbonsaeurealkylester mit Carbonsaeureanhydriden bzw. Carbonsaeurechloriden und nachfolgende Umsetzung dieser separierten, trockenen Produkte mit den primaeren Aminen H2N(CH2)nR2 (R2OH, NH2, sek. Amino, CH3; n26) unter vorzugsweise rueckfliessenden Reaktionsbedingungen. Formel

Description

H₂N(CH₂)_nR² II!

zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei

R¹ = niedrig Alkyl (Ci-C₃), (un)substituiert Aryl;

R² = OH, NH₂, NR⁷R⁸, CH₃;

R³ = H,CH₃, (un)substituiertAryl;

R⁴ = H, CH₃, Benzyl, substituiert Benzyl;

R⁵ = H,CH₃, (un)substituiertAryl;

η =2-6 und

R⁷ = R⁸ = Alkyl (Cr-C₄) bzw.

R⁷R⁸ gemeinsam ein cyclo- bzw. heterocycloaliphatisches Strukturelement bedeuten, umgesetzt werden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Hilfsbase tertiäre Amine, ζ. Β. Triethylamin, oder übliche Alkali- oder Erdalkalicarbonate eingesetzt werden.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-(funktionalisiert)Alkyl-pyrido/3';2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3 H)-onen der allgemeinen Formel I. Derartige Verbindungen können als biologisch aktive Substanzen, z. B. auf Grund ihrer antianaphylaktischen oder antiinflammatorischen Wirkung, Bedeutung als Pharmaka erlangen oderzu deren Herstellung Verwendung finden. Die Erfindung ist weiterhin auch für die chemische Industrie von Interesse.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

In 3-Position (funktionalisiert)alkylsubstituierte Pyrido-/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-one mit unterschiedlichen Substituenten am Pyridinring sind praktisch unbekannt. Bekannt sind lediglich 2,7,9-Trimethyl-pyrido-/3',2':4,5/thieno/3,2-d/ pyrimidin-4(3H)-one mit einer (CH₂)_nY-Seitenkette(n = 2oder3,Y = sekund. Amino; η = 1,Y = Phenyl; η = 2,Y = Pyrid-4-yl)in 3-Position (E.Bousquet, F.Guerrera, M. A. Siracusa, FARMACO 39 [1984] 110).

Die Darstellung der genannten Verbindungen erfolgte durch Umsetzung von 2,7,9-Trimethyl-pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/1,3-oxazin-4-on mit den entsprechenden Aminen H₂N(CH₂I_nY.

Am Pyridinring unterschiedlich substituierte Pyrido-/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-one mit einer (CH₂)_nOH-oder (CH₂)_nNH₂-Seitenkette in 3-Position (n = 2-6) können auf dem vorstehend genannten Reaktionsweg nicht dargestellt werden.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist es, derartige Verbindungen aus leicht zugänglichen Ausgangsverbindungen mit hohen Ausbeuten herzustellen.

-2- Zb/Ö3U

Darlegung des Wesens der Erfindung

Aufgabe der Erfindung ist es, einen technisch anwendbaren Syntheseweg zur Herstellung von 3-(funktionalisiert)Alkylpyrido /3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-onen der allgemeinen Formel I aufzufinden. Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß 3-Amino-thieno/2,3-b/pyridin-2-carbonsäurealkylester der allgemeinen Formel II,

wobei R³, R⁴, R⁵, R⁶ die nachfolgend genannten Bedeutungen aufweisen:

R³ = H, CH₃, (un)substituiert Aryl; R⁴ = H, CH₃, Benzyl, substituiert Benzyl; R⁵ = H, CH₃, (un)substituiert Aryl und R⁶ = niedrig Alkyl (C₁-C₃)

durch rückfließendes Erhitzen mit den Carbonsäureanhydriden (R¹CO)₂O bzw. den Carbonsäurechloriden R¹COCI (R¹ = niedrig Alkyl (Ci-C₃), (un)substituiert Aryl) in Pyridin oder aprotischen organischen Lösungsmitteln in Gegenwart einer Hilfsbase bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht werden, das anfallende Reaktionsprodukt separiert, getrocknet und anschließend durch Erhitzen mit primären Aminen der allgemeinen Formel III,

H₂N(CH₂J_nR² III

wobei R² = OH, NH₂, NR⁷R⁸ (R⁷ = R⁸ = Alkyl (C₁-C₄) bzw. R⁷R⁸ bilden gemeinsam ein cyclo- bzw. heterocycloaliphatisches Strukturelement) oder CH₃ bedeuten, η = 2-6, zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I,

T5*yk λ^-ρ"

T^

wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und η die oben genannten Bedeutungen aufweisen, umgesetzt werden.

Ausführungsbeispiele

Die Erfindung soll nachstehend an 3 Ausführungsbeispielen näher erläutert werden.

Beispiel 1 .

3-(2-Hydroxy-ethyl)-2,9-dimethyl-7-phenyl-pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-on I; R¹ = R⁵ = CH₃, R² = OH, R⁴ = H, R³ = C₆H₅, η = 2

7,0g 3-Amino-4-methyl-6-phenyl-thieno/2,3-b/pyridin-2-carbonsäureethylester (M; R³ = C₆H₅, R⁴ = H, R⁵ = CH₃, R⁶ = C₂H₅) werden mit 60 ml Acetanhydrid 3 h rückfließend erhitzt. Das beim Erkalten auskristallisierende Reaktionsprodukt wird abgesaugt, mit Ethanol gewaschen und getrocknet. 2,0g des trockenen Produktes und 12ml 2-Amino-ethanol werden 30min rückfließend erhitzt. Der nach dem Erkalten gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Methanol gewaschen und getrocknet.

Schmp.: 265-266⁰C (Dioxan); Ausbeute: 75%.

Beispiel 2

3-(3-Amino-propyl)-9-methyl-2,7-diphenyl-pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-on I; R¹ = R³ = C₆H₅, R² = NH₂, R⁵ = CH₃, R — H, η = 3

2,0g der im Beispiel 1 genannten Verbindung der allgemeinen Formel Il werden in 20 ml abs. Pyridin gelöst, die Lösung mit 4,0ml Benzoylchlorid versetzt und 2h bei Raumtemperatur aufbewahrt. Das durch Zugabe von Wasser auskristallisierende Reaktionsprodukt wird abgesaugt, mit Ethanol gewaschen und getrocknet. 1,0g des trockenen Reaktionsproduktes und 5,0ml 1,3-Diamino-propan werden 45min rückfließend erhitzt. Der nach dem Abkühlen gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit wäßrigem Methanol gewaschen und getrocknet.

Schmp.: 216-218⁰C (Benzen/Benzin Sdp. 80-110⁰C); Ausbeute: 70%.

Beispiel 3

3-(3-Hydroxy-propyl)-2,7,8,9-tetramethyl-pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-on I; R¹ = R³ = R⁴ = R⁵ = CH₃, R² = OH, n = 3

2,0g S-Amino^ö^-trimethyl-thieno^S-b/pyridin^-carbonsäureethylester (II; R³ = R⁴ = R⁵ = CH₃, R⁶ = C₂H₅) werden mit 20ml Acetanhydrid 2,5 h rückfließend erhitzt. Das nach dem Erkalten auskristallisierende Reaktionsprodukt wird abgesaugt, mit

Ethanol gewaschen und getrocknet.

1,0 g des trockenen Rohproduktes wird mit 3,0 ml 3-Aminopropan-1-ol 45 min rückfließend erhitzt. Nach dem Erkalten wird der Reaktionsansatz mit 10ml Methanol versetzt, der ausgefallende Niederschlag abgesaugt, mit Methanol gewaschen und

getrocknet.

Schmp.: 187°C (Ethanol); Ausbeute: 88%.

Aus den durch Acetylierung bzw. Benzoylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel Il erhaltenen Produkten und deren nachfolgender Umsetzung mit den Aminen H₂N(CH₂I_nR² wurden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I analog

vorstehend genannter Ausführungsbeispiele dargestellt.

Verbindung

η R²

Reaktionszeit Schmp. Aus-

min X beute

3-(2-Amino-ethyl)-2,9-dimethyl-7-phenyl-pyrido/3',2':4,5/thieno /3,2-d/pyrimidin-4(3 H)-on

CH₃ 2 NH₂

C₆H₅ H

45

206-211 75

3-(4-Amino-butyl)-2,9-dimethyl-7-phenyl-pyrido/3',2':4,5/thieno /3,2-d/pyrimidin-4(3H)-

CH, 4 NH₂

C₆H₅ H

CH₃ 30

218

(80% Methanol)

80

3-(6-Amino-hexyl)-2,9-dimethyl-7-phenyl-pyrido/3',2':4,5/thieno /3,2-d/pyrimidin-4(3 H)-on

CH, 6 NH₂

C₅H₅ H

60

168-169

(60%

Methanol)

50

3-(2-Hydroxy-ethyl)-2,7,9-trimethyl-pyrido /3',2':4,5/thieno/3,2-d/ pyrimidin-4(3 H)-on

CH₃ 2 OH

CH₃

45

251-252 (n-Butanol)

95

9-(4-(Brom-phenyl)-2,7-dimethyl-3-(2-hydroxyethyl)-pyrido/3',2':4,5/ thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-

CH₃ 2 OH

CH₃

P-Br-C₆H₄ 45

245-246 75

(Ethanol)

7-(4-Brom-phenyl)-2,9-di methyl-3-(2-hyd roxyethyl)-pyrido/3',2':4,5/ thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3 H)-on

CH₃ 2 OH

P-Br-C₆H₄ H

CH₃ 45

261-264 93

(Ethanol)

3-(2-Amino-ethyl)-9-(4-brom-phenyl)-2,7-di- methyl-pyrido/3',2':4,5/ methyl-pyrido/3',2':4,5/ thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3 H)-on

CH₃ 2 NH₂

CH₃ P-Br-C₆H₄ 30

218 95

(Methanol)

3-(2-Amino-ethyl)-7-(4-brom-phenyl)-2,9- dimethyl-pyrido/3',2':4,5/ thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3 H)-on

CH₃ 2 NH₂

P-Br-C₆H₄ H

CH₃ 30

256-257 92

(Chloroform/

Methanol)

2,7-Diphenyl-3-(2-hydroxy-ethyl)-9-methyl- pyrido/3',2':4,5/thieno /3,2-d/pyrimidin-4(3 H)-on

C₆H₅ 2 OH

C₆H₅ H

60

245-246 75

(Ethanol)

3-(2-Amino-ethyl)-2,7-diphenyl-9-methyl-pyrido/3',2':4,5/thieno /3,2-d/pyrimidin-4(3 H)-on

C₆H₅ 2 NH₂

C₆H₅ H

60

215-216 55

(Chloroform/

Methanol)

'3-(2-Amino-ethyl)-2,7,9-trimethyl-pyrido /3',2':4,5/thieno/3,2-d/ pyrimidin-4(3 H)-on

CH₃ 2 NH₂

CH,

120

162-163 85

(Wasser)

Verbindung

R¹

η R²

Reaktionszeit Schmp. Aus-

min ⁰C . beute

3-(2-Hydroxy-ethyl)-2-methyl-7-phenyl-pyrido /3',2':4,5/thieno/3,2-d/ pyrimidin-4(3 H)-on

CH₃ 2 OH

251-252

(Propan-1-ol)

3-(2-Hydroxy-ethyl)-2,7,8,9-tetramethylpyrido/3',2':4,5/ thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3 H)-on

CH₃ 2 OH

CH₃

CH₃

250-252

(Ethanol)

8-Benzyl-3-(2-hydroxyethyl)-2,7,9-trimethyl- pyrido/3',2':4,5/thieno /3,2-d/pyrimidin-4(3 H)-on

CH₃ 2 OH

CH2—CgHg CH3

214-216 (Ethanol)

97

8-(4-Cyan-benzyl)-3-(2-hydroxy-ethyl)-2,7,9-trimethyl-pyrido /3',2':4,5/thieno/3,2-d/ pyrimidin-4(3 H)-on

CH₃ 2 OH

CH₂-C₆H₄-D-CNCH₃

(bei 90 ⁰C)

291-294 (Ethanol)

90

3-(2-Diethylamino-ethyl)-2,9-dimethyl-7-phenyl- pyrido/3',2':4,5/thieno /3,2-d/pyrimidin-4(3 H)-on

CH₃ 2 N(C₂Hs)₂ C₆H₅

CH₃

173

(Ethanol)

80

3-n-Butyl-2,9-dimethyl-7-phenyl-pyrido/3',2':4,5/ thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3 H)-on

CH₃ 3 CH₃

CH₃

221-222

(Propan-1-ol)

Claims (1)

1. Verfahren zur Herstellung von 3-(funktionalisiert)Alkylpyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-onen der allgemeinen Formel I

dadurch gekennzeichnet, daß 3-Amino-thieno/2,3-b/pyridin-2-carbonsäurealkylester der allgemeinen Formel II,

COOR

wobei R⁶ niedrig Alkyl (Ci-C₃) bedeutet, durch rückfließendes Erhitzen mit den Carbonsäureanhydriden (R¹CO)₂O bzw. den Carbonsäurechloriden R¹COCI in Pyridin oder aprotischen organischen Lösungsmitteln in Gegenwart einer Hilfsbase bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht werden, das anfallende Reaktionsprodukt separiert, getrocknet und anschließend durch Erhitzen mit primären Aminen der allgemeinen Formel III