DD258013A1

DD258013A1 - Verfahren zur herstellung von 8,9,10,11-tetrahydro-pyrimido/4',5':4,5/thieno/2,3-c/isochinolin-4(3h)-onen und 7,8,9,10-tetrahydro-pyrimido/4',5':4,5/thieno/2,3-b/chinolin-4(3h)-onen jeweils mit einem (funktionalisierten) alkylrest in 3-position

Info

Publication number: DD258013A1
Application number: DD30031287A
Authority: DD
Inventors: Siegfried Leistner; Helmut Vieweg; Guenther Wagner; Thomas Strohscheidt; Eckart Stenz; Dieter Lohmann; Gunter Laban
Original assignee: Univ Leipzig
Priority date: 1987-03-02
Filing date: 1987-03-02
Publication date: 1988-07-06

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 8,9,10,11-Tetrahydro-pyrimido/4,5:4,5/thieno/2,3-c/isochinolin-4(3H)-onen (I) und 7,8,9,10-Tetrahydro-pyrimido/4,5:4,5/-thieno/2,3-b/chinolin-4(3H)-onen jeweils mit einem (funktionalisierten) Alkylrest in 3-Position (II). Es ist das Ziel der Erfindung, derartige Verbindungen aus leicht zugaenglichen Ausgangsverbindungen in einfacher Weise und hohen Ausbeuten darzustellen. Die Aufgabe besteht darin, einen technisch gangbaren Syntheseweg aufzufinden. Die Aufgabe wird geloest durch Acylierung substituierter 1-Amino-6,7,8,9-tetrahydro-thieno/2,3-c/-isochinolin-2-carbonsaeurealkylester bzw. 3-Amino-5,6,7,8-tetrahydro-thieno/2,3-b/chinolin-2-carbonsaeurealkylester jeweils mit Carbonsaeureanhydriden bzw. Carbonsaeurechloriden und nachfolgende Umsetzung dieser separierten, trockenen Produkte mit den primaeren Aminen H2N(CH2)nR2 (R2OH,NH2, sek. Amino, CH3; n26) durch Erhitzen. Formeln I und II

Description

,COOR⁴"

wobei R³ und R⁴ die nachfolgend genannten Bedeutungen aufweisen:

R³ = H, (un)substituiert Aryl, primär oder sekundär Amino (ggfs. auch aliphatisch oder heteroaliphatisch verbrückt wie z. B.

Pyrrolidino oder vorzugsweise Morpholino); R⁴ = niedrig Alkyl (C₁-C₃) bzw. S-Amino-B.ej.S-tetrahydro-thieno^.a-b/chinolin^-carbonsäurealkylester der allgemeinen Formel IV,

IV

wobei R³ (un)substituiert Aryl und R⁴ niedrig Alkyl (C₁-C₃) bedeutet,

jeweils durch rückfließendes Erhitzen mit den Carbonsäureanhydriden (R¹CO)₂O bzw. den Carbonsäurechloriden R¹COCI (R¹ = niedrig Alkyl [C₁-C₃], [un]substituiert Aryl) in Pyridin oder aprotischen Lösungsmitteln in Gegenwart einer Hilfsbase bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht werden, das entstehende Reaktionsprodukt separiert, getrocknet und anschließend durch Erhitzen mit primären Aminen der allgemeinen Formel V,

H₂N(CH₂J_nR² V

wobei R² = OH, NH₂, NR⁵R⁶ (R⁵ = R⁶ = Alkyl [C₁-C₄] bzw. NR⁵R⁶ bilden gemeinsam ein cyclo- bzw. heterocycloaliphatisches Strukturelement) oder CH₃ und η = 2-6 bedeuten, zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I,

— ύ — CiJO W J

wobei R¹, R², R³ und η die oben (bei den Acylierungsmitteln sowie den Verbindungen der allgemeinen Formel I genannten Bedeutungen aufweisen, bzw. zu den Verbindungen der allgemeinen Formel II,

I und V)

wobei R¹, R², R³ und η die oben (bei den Acylierungsmitteln sowie den Verbindungen der allgemeinen Formel IV und V) genannten Bedeutungen aufweisen, umgesetzt werden.

Ausführungsbeispiele

Die Erfindung soll nachstehend an Ausführungsbeispielen näher erläutert werden.

Beispiel 1

3-(3-Hydroxy-propyl)-2-methyl-7-morpholino-8,9,10,1 i-tetrahydro-pyrimidoM'jB'i^B/thieno^^-c/isochinolin^OH)-on I; R¹ = CH₃, R² = OH, R³ = Morpholino, η = 3

5,0g i-Amino-ö-morpholino-e^S^-tetrahydro-thieno^S-c/isochinolin^-carbonsäureethylester (III, R³ = Morpholino, R⁴ = C₂H₆) werden mit 50 ml Acetanhydrid 3,5 h rückfließend erhitzt. Nach dem Erkalten wird der Reaktionsansatz mit 150 ml 30%igen Methanol versetzt und zunächst mit verdünnter Natronlauge und anschließend mit Natriumcarbonat ein pH von etwa 5 eingestellt. Der nach 6stündigem Stehen gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit 50%igem Methanol gewaschen und getrocknet. Es werden 5,7 g Rohprodukt erhalten.

5,0g des trockenen Rohproduktes und 5,0ml 3-Amino-propan-1-ol werden 40min am Rückflußkühler bei 165⁰C im Metallbad erwärmt. Nach 15stündiger Aufbewahrung bei 4⁰C wird der gebildete Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen.

Schmp.: 204-206°C(Ethanol/Wasser 7:3 v/v). Ausbeute: 85%

Beispiel 2

3-(2-Amino-ethyl)-2-methyl-7-morpholino-8,9,10,11-tetrahydropyrimido/4'5':4,5/thieno/2,3-c/isochinolin-4(3H)-on I; R¹ = CH₃, R² = NH₂, R³ = Morpholino, η = 2

1,0g des im Beispiel 1 genannten und durch Acylierung erhaltenen Rohproduktes werden 40min mit 5,0ml 1,2-Diaminoethanhydrat am Rückflußkühler im Metallbad erwärmt. Nach 12stündiger Aufbewahrung bei —6°Cwird der gebildete Niederschlag gründlich mit Wasser gewaschen, getrocknet und in einer Mischung aus je 15 ml Methanol und Chloroform gelöst. Nach dem Filtrieren wird das Filtrat bis zur sauren Reaktion mit methanolischer Salzsäure versetzt. Nach Aufbewahrung über Nacht bei —4°C wird das gebildete Hydrochlorid abgesaugt und zur Überführung in die gereinigte Base in wäßrigem Methanol gelöst. Bis zur Beendigung der Niederschlagsbildung wird anschließend Natriumcarbonatlösung zugegeben. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet

Schmp.: 182-184⁰C (Benzen/Cyclohexan 1:10 v/v). Ausbeute:65%

Beispiel 3

3-(3-Amino-propyl)-2-methyl-7-morpholino-8,9,10,11-tetrahydropyrimido/4',5':4,5/thieno/2,3-c/isochinolin-4(3H)-on I; R¹ = CH₃, R² = NH₂, R³ = Morpholino, η = 3

1,0g des im Beispiel 1 genannten und durch Acylierung erhaltenen Rohproduktes werden mit 1,3-Diamino-propan analog Beispiel 2 umgesetzt und aufgearbeitet.

Schmp.: >225°C (Zers.)(Benzen/Cyclohexan 1:10). Ausbeute: 67%.

Beispiel 4

3-(2-Hydroxy-ethyl)-2-methyl-7-phenyl-8,9,10,11-tetrahydropyrimido/4'5':4,5/thieno/2,3-c/isochinolin-4(3H)-onl; R¹ = CH₃, R² = OH, R³ = C₆H₆, η = 2

2,0g 1-Amino-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-thieno/2,3-c/isochinolin-2-carbonsäureethylester (III, R³ = C₆H₅, R⁴ = C₂H₅) werderj mit 20ml Acetanhydrid 2 h rückfließend erhitzt. Nach dem Erkalten wird der Reaktionsansatz mit 20ml 90%igem Methanol versetzt.

Der nach kurzem Stehen gebildete Niederschlag wird mit 30%igem Methanol gewaschen und anschließend getrocknet. 1,2 g des getrockneten Rohproduktes und 2,5ml 2-Amino-ethanol werden 40min am Rückflußkühler bei 165°C im Metallbad erwärmt. Nach 2 h Aufbewahrung bei etwa -15°C wird der gebildete Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Schmp.: 228-230°C (Ethanol). Ausbeute: 86%

Beispiel 5

11-(4-Chlor-phenyl)-3-(2-hydroxy-ethyl)-2-methyl-7,8,9,10-tetrahydro-pyrimido/4',5':4_/5/thieno/2,3-b/chinolin-4(3H)-onll;

R¹ = CH₃, R² = OH, R³ = P-CI-C₆H₄, η = 2 .

3,0g 3-Amino-4-(4-chlor-phenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-thieno/2,3-b/chinolin-2-carbonsäureethylester (IV; R³ = P-CI-C₆H₄, R⁴ = C₂H₅; Schmp.: 245-250⁰C [Ethanol]; Ausbeute: 78%) und 25ml Acetanhydrid werden 2h rückfließend erhitzt, wobei eine klare Lösung erhalten wird, aus der beim Erkalten ein Niederschlag ausfällt, der abgesaugt, mit Methanol gewaschen und getrocknet wird. 2,0g des trockenen Rohproduktes und 10ml 2-Aminoethanol werden 20min rückfließend erhitzt. Nach dem Erkalten werden dem Reaktionsansatz 20 ml Methanol hinzugefügt, der gebildete Niederschlag abgesaugt, mit Methanol gewaschen und getrocknet.

Schmp.: 253X (Ethanol); Ausbeute: 70%.

Beispiele

3-(2-Hydroxy-ethyl)-11-(4-methoxy-pheriyl)-2-methyl-7,8,9,10-tetrahydro-pyrimido/4',5':4,5/thieno/2,3-b/chinolin-4(3H)-onll; R¹ = CH₃, R² = OH, R³ = P-OCH₃-C₆H₄, η = 2

3,0g 3-Amino-4-(4-methoxy-phenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-thieno/2,3-b/chinolin-2-carbonsäuremethylester (IV; R³ = P-OCH₃-C₆H₄, R⁴ = CH₃; Schmp.: 220-221 °C [Methanol]; Ausbeute: 86%) und 30ml Acetanhydrid werden 3h rückfließend erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand durch Anreiben mit Methanol zur Kristallisation gebracht. Nach Absaugen des festen Produktes wird mit Methanol gewaschen und getrocknet. 2,0g des trockenen Rohproduktes werden analog Beispiel 5 mit 10ml 2-Amino-ethanol umgesetzt und aufgearbeitet

Schmp.: 225-226X (Methanol); Ausbeute: 75%.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 8,9,10,1 i-Tetrahydro-pyrimidoM'^'^S/thieno^S-c/isochinolin-4(3H)-onen und 7,8,9,10-Tetrahydro-pyrimido-/^5^4,5/thieno/2,3-b/chinolin-4(3H)-onen jeweils mit einem (funktionalisierten) Alkylrest in 3-Position der allgemeinen Formel I

bzw. der allgemeinen Formel Il

dadurch gekennzeichnet, daß i-Amino-ej^S-tetrahydrothieno/^S-c/isochinolin-^- carbonsäurealkylester der allgemeinen Formel III,

III

bzw. S-Amino-B^J^-tetrahydro-thieno^S-b/chinolin^-carbonsäurealkylester der allgemeinen Formel IV,

COOR

IV

wobei R⁴ jeweils Niederalkyl (C₁-C₃) bedeutet, durch rückfließendes Erhitzen mit Carbonsäureanhydriden (R¹CO)₂O bzw. Carbonsäurechloriden R¹COCI in Pyridin oderaprotischen organischen Lösungsmitteln in Gegenwart einer Hilfsbase bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht werden, das anfallende Reaktionsprodukt separiert, getrocknet und anschließend durch Erhitzen mit primären Aminen der allgemeinen Formel V

H"₂N(CH₂)_nR² V

zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei
= Niederalkyl (C₁-Cs)₁(Un)SUbStItUIeIi: Aryl;
= OH, NH₂, NR⁵R⁶, CH₃;
= H, (un)substituiert Aryl, primärodersek. Amino (ggfs. auch aliphatisch oder

heteroaliphatisch verbrückt wie z. B. Pyrrolidino oder vorzugsweise Morpholino); = Alkyl (C₁-C₄) bzw.

gemeinsam ein cyclo- bzw. heterocycloaliphatisches Strukturelement und η = 2-6 bedeuten,

bzw. zu den Verbindungen der allgemeinen Formel II, wobei R³ einem (un)substituierten Arylrest

R₅ = R⁶ R⁵R⁶

entspricht^jnd|_R\ R³, R⁵JJ^d R⁶ sowie η diejDei^len V^rbindungen^Fairgerneinen Formel J angegebenen Bedeutungen aufweisen, umgesetzt werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Hilfsbase tertiäre Amine, z. B. Triethylamin oder übliche Alkali- oder Erdalkalicarbonate eingesetzt werden.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 8,9,10,1 i-Tetrahydro-pyrimidoM'B'^.S/thieno^^-c/isochinolin^OH)-onen und yAS.IO-Tetrahydro-pyrimidoM'^'^.B/thieno^S-b/chinolin^OHJ-onen jeweils mit einem (funktionalisierten) Alkylrest in 3-Position der allgemeinen Formel I bzw. II. Derartige Substanzen können als biologisch aktive Verbindungen, z. B. auf Grund ihrer antianaphylaktischen oder antiinflammatorischen oder bakteriophageninhibierenden Wirkung Bedeutung erlangen. Die Erfindung ist für die chemische und pharmazeutische Industrie sowie für mikrobiologische Prozesse von Interesse.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

8,9,10,1 i-Tetrahydro-pyrimidoM'jB'^.B/thieno^^-c/isochinolin-^SHJ-one und 7,8,9,10-Tetrahydro-pyrimido/4',5':4,5/-thieno/2,3-b/chinolin-4(3H)-one mit einem (funkionalisierten) Alkylrest in 3-Position sind unbekannt.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist es, derartige Verbindungen aus leicht zugänglichen Ausgangsverbindungen mit hohen Ausbeuten herzustellen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Aufgabe der Erfindung ist es, einen technisch anwendbaren Syntheseweg zur Herstellung von 8,9,10,11-Tetrahydropyrimido/

jeweils mit einem (funktionalisierten) Alkylrest in 3-Position der allgemeinen Formel I und Il aufzufinden. Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß 1-Amino-6,7,8,9-tetrahydro-thieno/2,3-c/isochinolin-2-carbonsäurealkylester der allgemeinen Formel I ^