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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von neuen, über antimikrobielle, antibakterielle und entzündungshemmende Wirkung verfügende Pyrido (3,2-e)-as-triazin-Derivaten der allgemeinen Formel Ia und ihren mit pharmazeutisch verträglichen Säuren gebildeten Salzen
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worin R eine C5 - 20-Alkylgruppe, eine unsubstituierte Phenylgruppe, eine mit einem Halogenatom oder einer Hydroxylgruppe oder Aminogruppe oder mit einer oder mehreren Alkoxygruppen substituierte Phenylgruppe oder eine Ci -4- Phenylalkylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III
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worin R die oben angegebene Bedeutung hat - katalytisch reduziert,
die entstandene Aminoacylhydrazinoverbindung der allgemeinen Formel IV
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worin R die oben angegebene Bedeutung hat - in einem sauren Medium cyclisiert und das Produkt der Formel Ia gegebenenfalls mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure in ein Salz überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Cyclisierung des Aminopyridinderivats der allgemeinen Formel IV in Gegenwart von Polyphosphorsäure oder einem Ester dieser Säure durchführt.
3. Verwendung der nach Anspruch 1 hergestellten Verbindung der Formel
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worin R eine CS-ro-Alkylgruppe, eine unsubstituierte Phenyl gruppe, eine mit einem Halogenatom oder mit einer Hydro xylgruppe oder Aminogruppe oder mit einer oder mehreren Alkoxygruppen substituierte Phenylgruppe, oder eine in ihrer Alkylkette höchstens vier Kohlenstoffatome enthalten den Phenylalkylgruppe bezeichnet zur Herstellung einer
Verbindung der Formel
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worin R die oben angegebene Bedeutung hat, durch Oxidation.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, über eine antimikrobielle, antibakterielle und entzündungshemmende Wirkung verfügenden Pyrido(3,2-e)-as-triazin-Derivaten der allgemeinen Formel Ia und ihren mit pharmazeutisch verträglichen Säuren gebildeten Salzen
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und die Verwendung der Verbindungen der Formel Ia zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib
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In den Formeln Ia und Ib bezeichnet R eine C5-20- Alkylgruppe, eine unsubstituierte Phenylgruppe, eine mit einem Halogenatom oder mit einer Hydroxylgruppe oder Aminogruppe oder mit einer oder mehreren Alkoxygruppen substituierte Phenylgruppe, oder eine in ihrer Alkylkette höchstens vier Kohlenstoffatome enthaltende Phenylalkylgruppe.
Es ist aus der Literatur bekannt, dass man 3-Alkyl- bzw.
Carboalkoxypyrido (3,2-e)-as-triazine durch Cyclisierung der nach der Reduktion von bei der Acylierung von 2-Hydrazino3-nitropyridinen mit Carbonsäureanhydriden erhaltenen Acylhydrazinopyridinderivaten entstandenen Aminopyridinverbindungen herstellen kann (J. Heterocycl. Chem. 8, 41 [1971], und US-Patentschrift Nr. 3 549 631). Gegen Bakterien, die eine Resistenz gegenüber Antibiotika aufweisen, sind sie jedoch sogar in hohen Konzentrationen unwirksam.
Erfindungsgemäss werden die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel Ia auf solche Weise hergestellt, dass man eine z. B. aus 2-Chlor-3-nitropyridin mit einem Acylhydrazin der allgemeinen Formel II R-CO-NH-NH2 (II) oder aus 2-Hydrazino-3-nitropyridin und einem Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel IIa
R-CO-X (IIa) worin X ein Halogenatom oder eine C1-s-Alkoxygruppe bezeichnet die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel m
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katalytisch reduziert, dann wird die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel IV
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in einem sauren Medium cyclisiert, wobei man 1,2-Dihydro-
pyrido-(3,2-e)-as-triazin-Derivate erhält, die gegebenenfalls mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure in ein Salz übergeführt werden. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der 1,2-Dihydropyrido-(3 ,2-e) -as-triazinderivate Ia zur Herstellung der entsprechenden Pyrido-triazine Ib durch Oxidation.
Das 2-Chlor-3-nitropyridin bzw. die Acylhydrazine können nach der in J. Chem. Soc. 1954, 4520 bzw. in Jacob Zabicky: The Chemistry of Amides , Ch. 10, 515 (Interscience Publishers, 1970) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Die 3-Nitro-2-hydrazido-pyridinderivate sind aus 2-Chlor3-nitropyridin mit in Überschuss angewandten Carbonsäurehydraziden oder bei einem äquimolaren Verhältnis in Gegenwart von Triäthylamin, besonders in Dimethylformamid oder tert.-Butanol, bei einer vorzüglichen Ausbeute und eindeutig herstellbar. Es ist aber auch jenes Verfahren vorteilhaft, wobei das 2-Hydrazino-3-nitropyridin mit Carbonsäurehalogeniden acyliert wird. In diesem Fall werden gleichfalls bei vorzüglichen Ausbeuten hauptsächlich die 3-aryl- und 3aralkylsubstituierten Hydrazinonitropyridine erhalten. Der Verlauf der Reaktion in dieser Richtung ist mindestens bis zu einem gewissen Grad überraschend, weil auch eine andersgerichtete Reaktion des 2-Hydrazino-3-nitropyridins aus der Literatur (J. Heterocycl. Chem. 7, 1019/1970) bekannt ist.
Erfindungsgemäss werden die Nitroverbindungen III katalytisch zu den entsprechenden 3-Aminoderivaten hydriert. Letztere setzen sich in einem sauren Medium, wie in wässrigem oder absolutem Alkohol, oder sogar in Dioxan in Gegenwart von Salzsäure bzw. mit Polyphosphorsäure oder -ester in die Hydrochloride von gelbe Kristalle bildenden 3 Alkyl-, -Aryl- bzw. -Aralkyl- 1,2-dihydropyrido (3 ,2-e)-as-tri- azinen um. Die Dihydroverbindungen sind entweder nach ihrer Stabilisierung durch Salzbildung, zweckmässig mit Mineralsäuren, vorzugsweise mit Salzsäure, als Wirkstoffe von Arzneipräparaten verwendbar. Sie können aber auch durch Oxydieren, z.
B. mit Kaliumcyanoferrat (III) in einem alkalischen Medium oder mit Wasserstoffperoxyd in Äthanol bei vorzüglichen Ausbeuten in die ein aromatisches Ringsystem enthaltenden, roten Pyrido (3,2-e)-as-triazin-Derivate umgesetzt werden.
Eine bevorzugte Arbeitsweise, besonders bei 3-Arylsubstitution, besteht in dem verkürzten Syntheseweg, wo man aus 3-Amino-4-acyl-hydrazinopyridinen mit einem in demselben Gerät durchgeführten Verfahren, z. B. durch eine nach Ringschluss mit Polyphosphorsäure stattfindende Oxydation, aromatische 3-arylsubstituierte-pyrido (3,2-e) -as-triazine erhält.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen verfügen über eine beachtenswerte entzündungshemmende Wirkung, die bei 1/10 des LDso-Wertes erscheint, und deren Mass die ähnliche Wirkung der in der oben zitierten US-Patentschrift erwähnten niedrigen Alkyl -Derivate übersteigt.
Ausserdem weisen die erfindungsgemäss hergestellten neuen Verbindungen eine hervorragende antibakterielle und bis zu einem gewissen Mass auch eine antifungale Wirkung auf.
Ihre ausserordentlich günstige antibakterielle Wirkung erscheint besonders in der Hemmung der Vermehrung der gegen Antibiotika resistenten (z. B. streptomycinresistenten) Bakterien, ferner der INH-resistenten Bakterien schon in einer sehr niedrigen (0,1 pglml) Konzentration. Auf diesem speziellen Wirkungsgebiet waren die in der oben zitierten US-Patentschrift erwähnten niedrigen Alkyl -Derivate unwirksam. Die Toxizitätswerte der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen liegen bei Mäusen bei oraler Verabreichung zwischen 800 mg/kg und 3000 mg/kg.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird anhand der nachstehenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1 a) 3-Amino-2-(2'-hydroxybenzhydrazido)-pyridin
Eine Lösung von 4,88 g (0,0178 Mol) 3-Nitro-2-salicyl oylhydrazinopyridin in 400 ml eines 2:1 Gemisches von Äthanol und Dioxan absorbiert in Gegenwart von 0,8 g Palladiumkatalysator auf Beinkohle die theoretische Menge an Wasserstoff in einer kurzen Zeit. Nach Entfernung des Katalysators durch Filtrieren wird die Lösung zur Trockne eingeengt, und der Rückstand mit Isopropanol behandelt, wobei sich 3,95 g (89 o/o) gelblich-weisse Kristalle ergeben; Schmp.: 1960 C.
b) 3 -(2'-Hydroxyphenyl)-pyrido(3,2-e)-as-triazin
12,2 g (0,05 Mol) 3-Amino-2-(2'-hydroxybenzhydrazido) pyridin werden mit 250 ml Polyphosphorsäureester in Chloroform eine Stunde lang gekocht, dann wird die homogene rote Lösung in Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird nach Vermischung mit Eiswasser durch Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Das so erhaltene 3-(2' Hydroxyphenyl)-1 ,2-dihydropyrido (3 ,2-e)-as-triazin wird mit 150 ml einer 360/oien Lösung von Kaliumcyanoferrat (III) behandelt. Das Gemisch wird eine halbe Stunde lang bei 45-500 C gehalten, wobei sich 6 g (53 o/o) einer bräunlichroten kristallinischen Substanz bildet. Schmp.: 2460 C (aus Butanol).
Beispiel 2 a) 3 -Amino-2-benzhydrazidopyridin
7,72 g (0,03 Mol) 3-Nitro-2-benzhydrazidopyridin werden in einem Gemisch von 350 ml Äthanol und 100 ml Eisessig in Gegenwart von 1 g Palladiumkatalysator auf Beinkohle so lange in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, bis es die theoretische Menge an Wasserstoff absorbiert und inzwischen selbst aufgelöst wird. Nach Entfernung des Katalysators durch Filtrieren wird die Lösung in Vakuum bei einer Temperatur unter 300 C eingeengt. Nach Behandlung des Rückstandes mit Isopropanol bzw. nach seiner Umkristallisierung ergeben sich 2,4 g (71 0/o) eines weissen kristallinischen Produkts. Schmp.: 1860 C.
b) 3 -Phenylpyrido(3,2-e) -as-triazin
4,5 g (0,02 Mol) 3-Amino-2-benzhydrazidopyridin werden in 15 ml Lösung von Polyphosphorsäureester in Chloroform 10 Minuten lang gekocht, dann in Vakuum eingeengt.
Das rückständige öl wird mit 10 ml Eis vermischt und alkalisch gemacht. Die entstandene rote Lösung wird mit Chloroform extrahiert und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei sich 1,8 g (44 /0) bronzefarbene lamellare Kristalle ergeben.
Schmp.: 2240 C (aus Isopropanol).
Beispiel 3 a) 3-Amino-2-(3',4',5'-trimethoxybenzhydrazido)-pyridin
Auf eine dem Beispiel 2 analoge Weise erhält man das weisse kristallinische Produkt in einer 740/eigen Ausbeute; Schmp.: 1990 C (aus Isopropanol).
b) 3-(3',4',5'-Trimethoxyphenyl)-1,2-dihydropyrido- (3'2-c) -as-triazin-hydrochlorid
3,6 g (0,012 Mol) 3-Amino-2-(3',4',5'-trimethoxybenz- hydrazido)-pyridin werden in einem Gemisch von 40 ml Äthanol und 40 ml Salzsäure in absolutem Alkohol gelöst.
In der orangeroten Lösung beginnt bald die Ausscheidung eines Niederschlags. Nach Kochen der Suspension 1 Minute lang wird sie abgekühlt, und die orangeroten Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute: 3,2 g des Produkts (75 o/o); Schmp.: 225-2280 C (Zersetzung; aus Athanol).
Beispiel 4 a) 3-Amino-2-(4'-hydroxybenzhydrazido) -pyridin
4,6 g (0,0168 Mol)3-Nitro-2- (4'-hydroxybenzhydrazido)- pyridin werden mit 10 ml Eisessig angesäuert und in 250 ml eines 1:1-Gemisches von Dioxan und Äthanol in Gegenwart von 0,8 g Palladium auf Beinkohle so lang hydriert, bis die theoretische Menge an Wasserstoff absorbiert wird. Nach Entfernung des Katalysators durch Filtrieren wird die Lösung in Vakuum bei einer Temperatur unter 400 C zur Trockne eingeengt, und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert, wobei sich 3,1 g (78 0/o) einer weissen kristallinischen Substanz ergeben; Schmp.: 1860 C.
b) 3-(4'-Hydroxyphenyl)-1,2-dihydropyrido(3,2-e)- as-triazin-dihydrochlorid
Man geht wie im Beispiel 3b) beschrieben vor, doch wird als Ausgangssubstanz 3-Amino-2-(4'-hydroxybenzhydrazido)- pyridin angewendet. Man erhält das gelbe kristallinische Produkt in einer Ausbeute von 67 /0; Schmp.: 2810 C (aus Methanol-Äther).
c) 3-(4'-Hydroxyphenyl)-1,2-dihydropyrido(3,2-e)- as-triazin
Das Produkt wird aus seinem Dihydrochlorid mit einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat freigesetzt, wobei es sich in Form von grünlichgelben Kristallen ergibt.
Schmp.: 33Q3310 C (aus Dioxan).
Beispiel 5 a) 3-Amino-2-phenylacetylhydrazino-pyridin
2,72 g (0,01 Mol) 3-Nitro-2-phenylacetylhydrazino- pyridin in 150 ml Methanol absorbieren in Gegenwart von 0,6 g Palladium auf Beinkohle in 20 Minuten die theoretische Menge an Wasserstoff. Nach Entfernung des Katalysators durch Filtrieren wird die Lösung zur Trockne eingeengt, und der Rückstand wird mit Isopropanol behandelt, wobei sich 2,1 g (87 0/o) weisse Nadelkristalle ergeben.
Schmp.: 1130 C; aus Dichloräthan umkristallisiert. Schmp.: 1180 C.
b) 3-Benzyl-1,2-dihydropyrido(3,2-e)-as-triazin-di- hydrochlorid
Bei der Cyclisierung von 3-Amino-2-phenylacetylhydrazinopyridin auf die im Beispiel 3 angegebene Methode ergibt sich das Produkt bei einer 850/oigen Ausbeute. Schmp. 1550 Celsius (aus Methanol-iither). Gelbe lamellare Kristalle.
Beispiel 6 3-(3',4',5'-Trimethoxyphenyl)-pyrido(3 ,2-e)-as-triazin
Eine Lösung von 3,3 g (0,01 Mol) 3-(3',4',5'-Trimethoxy phenyl) -1,2-dihydropyrido(3 ,2-e)-as-triazin-hydrochlorid in 100 ml heissem Wasser wird mit Kaliumcarbonat auf pH 10 alkalisch gemacht. Die entstandene lichtgelbe Suspension wird mit 30 ml 300/oiger Kaliumcyanoferrat(III)-Lösung vermischt und bei 500 C eine halbe Stunde lang gerührt. Die dunkelgelb gewordenen Kristalle werden filtriert und aus Isopropanol kristallisiert. Ausbeute: 2,2 g (75 0/o); Schmp. 208-2090 C.
Beispiel 7 3-(4'-Hydroxyphenyl)-pyrido(3,2-e)-as-tr
Man geht wie im Beispiel 6 beschrieben vor und erhält das Produkt aus 3-(4'-Hydroxyphenyl)- 1,2-dihydropyrido (3 ,2-e)-as-triazin-dihydrochlorid bei einer 740/0gen Ausbeute; Schmp.: 3030 C (aus Methylcellosolv).
Beispiel 8 3-Benzylpyrido(3,2-e)-as-triazin
Durch Oxydation des 3-Benzyl-1,2-dihydropyrido-(3,2-e) as-triazin-dihydrochlorids auf die im Beispiel 6 beschrie bene Weise ergibt sich das Produkt in einer 950/oigen Aus beute. Schmp.: 1250 C (aus 60 /0igem Äthanol).
Beispiel 9 3-(4'-Aminophenyl)-1,2-dihydropyrido(3,2-e)-as- triazin-trihydrochlorid
4,5 g (1,85 Millimol) 3-Amino-2-(4'-aminobenzhydrazido) pyridin nach der Vorschrift von Beispiel la) aus der 3
Nitroverbindung hergestellt, werden bei 500 C in 40 ml absolutem Äthanol gelöst und weitere 10 Minuten lang bei dieser Temperatur gehalten, bis der ausgeschiedene weisse
Niederschlag frostbraun wird. Nach Stehenlassen über Nacht werden die entstandenen 3,6 g (57 o/o) des Produkts abfil triert und durchUmlösung aus Methanol-Äther gereinigt, wo bei sich 2,9 g (46 0/o) einer rötlichbraunen kristallinischen
Substanz ergeben. Schmp.: 275-2770 C (Zersetzung).
Beispiel 10
3-(p-Chlorphenyl)-pyrido(3,2-e-)as-triazin
2,1 g (7,2 Millimol) 3-Nitro-2-(p-chlorbenzhydrazido)- pyridin werden mit einer Lösung von 4,1 g Zinn(II)-chlorid in
18 ml konzentrierter Salzsäure 20 Minuten lang unter Rück fluss gekocht. Nach Auflösung der Suspension bilden sich orangerote Kristalle. Nach Abkühlen und Filtrieren wird der Niederschlag mit 30 ml Dioxan gewaschen, und dann in 15 ml Dimethylformamid gelöst. Die nach Zufügen von
20 ml konzentriertem Ammoniumhydroxyd grün gewordene
Lösung der 1,2-Dihydroverbindung wird mit 15 ml Wasser -verdünnt, und die entstandene Suspension mit 10 ml einer 360/obigen Lösung von Kaliumcyanoferrat(III) behandelt. Bei 35-400 C bildet sich in einer halben Stunde eine voluminöse
Kristallmasse.
Das Produkt wird mit 80 ml Chloroform extrahiert, das Lösungsmittel mit 2 X 100 ml Wasser ge -waschen, getrocknet und eingeengt, wobei sich 0,95 g (54 /o) eines aus gelben Nadelkristallen bestehenden Produkts er geben. Schmp.: 211-2120 C (aus Butanol).
Die Ausgangsmaterialien können z. B. wie folgt herge stellt werden:
1. 3-Nitro-2-benzhydrazidopyridin
11,1 g (0,07 Mol) 2-Chlor-3-nitropyridin und 19,0 g (0,14 Mol) Benzoesäurehydrazid werden in 80 ml Dimethyl formamid 7 Stunden lang bei 700 C gehalten, dann das Gemisch auf 150 ml Eiswasser gegossen. Nach Umkristallisieren des ausgeschiedenen Rohprodukts aus 700/obigem Äthanol ergeben sich 11,3 g (63,5 /0) eines gelben kristallinischen Pro dukts; Schmp.: 1430 C (aus 700/obigem Äthanol).
2. 3-Nitro-2-(3',4',5'-trimethoxybenzhydrazido)-pyridin
Das durch die Reaktion von 3,4,5-Trimethoxybenzoesäu rehydrazid mit 2-Chlor-3-nitropyridin erhaltene Produkt ist eine aus goldgelben Nadelkristallen bestehende Substanz.
Ausbeute: 57,5 /0; Schmp,: 1640 C (aus Äthanol).
3. 3 -Nitro-2-(2'-hydroxybenzhydrazido)-pyridin
Das durch die Reaktion von Salicylsäurehydrazid und 2-Chlor-3-nitropyridin erhaltene Produkt ist eine aus roten
Nadelkristallen bestehende Substanz. Ausbeute: 56 0/0,
Schmp.: 2160 C (aus wässeriger Essigsäure).
4. 3-Nitro-2-(4'-hydroxybenzhydrazido)-pyridin
Das Produkt kann auf analoge Weise in einer 780/oigen
Ausbeute als gelbe Nadelkristalle hergestellt werden;
Schmp.: 2160 C (aus Butanol).
5. 3-Nitro-2-phenylacetylhydrazinopyrídin
Man geht wie vorstehend beschrieben vor, wobei sich das aus gelben lamellaren Kristallen bestehende Produkt in einer 550/oigen Ausbeute ergibt, Schmp.: 122-1230 C (aus Benzol-Cyclohexan).
6. 3 -Nitro-2-(p-chlorbenzhydrazido)-pyridin
14,4 g (9,1 Centimol) 2-chlor-3-nitropyridin und 31,5 g (18,3 Centimol) p-Chlorbenzhydrazid werden 12 Stunden lang bei 900 C in 150 ml wasserfreiem Dimethylformamid gehalten. Die entstehende dunkelgelbe Lösung wird auf 800 ml Wasser gegossen, das ausgeschiedene Rohprodukt abfiltriert, mit Wasser gründlich gewaschen, abgesaugt und aus 600 ml Isopropanol umkristallisiert, wobei sich 14,1 g (51 0/o) gelbe Kristalle ergeben; Schmp.: 176-1770 C.
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PATENT CLAIMS
1. Process for the preparation of new pyrido (3,2-e) -as-triazine derivatives of the general formula Ia and their salts formed with pharmaceutically acceptable acids, having antimicrobial, antibacterial and anti-inflammatory activity
EMI1.1
wherein R represents a C5-20 alkyl group, an unsubstituted phenyl group, a phenyl group substituted by a halogen atom or a hydroxyl group or amino group or by one or more alkoxy groups or a Ci -4-phenylalkyl group, characterized in that a compound of the general formula III
EMI1.2
where R has the meaning given above - catalytically reduced,
the resulting aminoacylhydrazino compound of the general formula IV
EMI1.3
wherein R has the meaning given above - cyclized in an acidic medium and the product of the formula Ia optionally converted into a salt with a pharmaceutically acceptable acid.
2. The method according to claim 1, characterized in that one carries out the cyclization of the aminopyridine derivative of the general formula IV in the presence of polyphosphoric acid or an ester of this acid.
3. Use of the compound of formula prepared according to claim 1
EMI1.4
wherein R is a CS-ro-alkyl group, an unsubstituted phenyl group, a phenyl group substituted with a halogen atom or with a hydroxyl group or amino group or with one or more alkoxy groups, or a phenylalkyl group containing at most four carbon atoms in the alkyl chain referred to for the preparation of a
Compound of formula
EMI1.5
where R has the meaning given above, by oxidation.
The invention relates to a process for the preparation of new pyrido (3,2-e) -as-triazine derivatives of the general formula Ia and their salts formed with pharmaceutically acceptable acids, which have an antimicrobial, antibacterial and anti-inflammatory action
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and the use of the compounds of the formula Ia for the preparation of compounds of the formula Ib
EMI1.7
In formulas Ia and Ib, R denotes a C5-20 alkyl group, an unsubstituted phenyl group, a phenyl group substituted with a halogen atom or with a hydroxyl group or amino group or with one or more alkoxy groups, or a phenylalkyl group containing at most four carbon atoms in its alkyl chain.
It is known from the literature that 3-alkyl or
Carboalkoxypyrido (3,2-e) -as-triazines by cyclization of the aminopyridine compounds formed after the reduction of the acylhydrazinopyridine derivatives obtained in the acylation of 2-hydrazino3-nitropyridines with carboxylic acid anhydrides (J. Heterocycl. Chem. 8, 41 [1971], and U.S. Patent No. 3,549,631). However, they are ineffective even at high concentrations against bacteria that are resistant to antibiotics.
According to the invention, the new compounds of general formula Ia are prepared in such a way that a z. B. from 2-chloro-3-nitropyridine with an acylhydrazine of the general formula II R-CO-NH-NH2 (II) or from 2-hydrazino-3-nitropyridine and a carboxylic acid derivative of the general formula IIa
R-CO-X (IIa) wherein X denotes a halogen atom or a C1-s-alkoxy group, the compound of general formula m obtained
EMI 1.8
catalytically reduced, then the resulting compound of general formula IV
EMI1.9
cyclized in an acidic medium, 1,2-dihydro-
pyrido- (3,2-e) -as-triazine derivatives, which are optionally converted into a salt with a pharmaceutically acceptable acid. The invention also relates to the use of 1,2-dihydropyrido- (3, 2-e) -as-triazine derivatives Ia for the preparation of the corresponding pyridotriazines Ib by oxidation.
The 2-chloro-3-nitropyridine or the acylhydrazines can be prepared according to the method described in J. Chem. Soc. 1954, 4520 or in Jacob Zabicky: The Chemistry of Amides, Ch. 10, 515 (Interscience Publishers, 1970).
The 3-nitro-2-hydrazido-pyridine derivatives can be produced from 2-chloro-3-nitropyridine with excess carboxylic acid hydrazides or with an equimolar ratio in the presence of triethylamine, especially in dimethylformamide or tert-butanol, with an excellent yield. However, it is also advantageous that the process in which the 2-hydrazino-3-nitropyridine is acylated with carboxylic acid halides. In this case, the 3-aryl- and 3-aralkyl-substituted hydrazinonitropyridines are also obtained with excellent yields. The course of the reaction in this direction is at least to a certain extent surprising, because a different reaction of 2-hydrazino-3-nitropyridine is also known from the literature (J. Heterocycl. Chem. 7, 1019/1970).
According to the invention, the nitro compounds III are catalytically hydrogenated to the corresponding 3-amino derivatives. The latter settle in an acidic medium, such as in aqueous or absolute alcohol, or even in dioxane in the presence of hydrochloric acid or with polyphosphoric acid or ester, in the hydrochlorides of 3 alkyl, aryl or aralkyl 1 forming yellow crystals , 2-dihydropyrido (3, 2-e) -as-triazines. The dihydro compounds can be used as active ingredients in medicinal products either after their stabilization by salt formation, expediently with mineral acids, preferably with hydrochloric acid. But you can also by oxidizing z.
B. with potassium cyanoferrate (III) in an alkaline medium or with hydrogen peroxide in ethanol in excellent yields in the aromatic ring system containing red pyrido (3,2-e) -as-triazine derivatives.
A preferred way of working, especially with 3-aryl substitution, is the shortened synthetic route, where one can from 3-amino-4-acyl-hydrazinopyridines with a procedure carried out in the same device, e.g. B. by ring formation with polyphosphoric acid oxidation, aromatic 3-aryl-substituted-pyrido (3,2-e) -as-triazines.
The compounds produced according to the invention have a remarkable anti-inflammatory effect, which appears at 1/10 of the LD 50 value, and the extent of which exceeds the similar effect of the lower alkyl derivatives mentioned in the above-cited US patent.
In addition, the new compounds produced according to the invention have an excellent antibacterial and to a certain extent also an antifungal activity.
Their extraordinarily favorable antibacterial effect appears particularly in the inhibition of the multiplication of the antibiotic-resistant (e.g. streptomycin-resistant) bacteria, as well as the INH-resistant bacteria in a very low (0.1 pglml) concentration. The low alkyl derivatives mentioned in the above-cited US patent were ineffective in this particular field of activity. The toxicity values of the compounds produced according to the invention in mice when administered orally are between 800 mg / kg and 3000 mg / kg.
The process according to the invention is explained in more detail with the aid of the examples below.
Example 1 a) 3-Amino-2- (2'-hydroxybenzhydrazido) pyridine
A solution of 4.88 g (0.0178 mol) of 3-nitro-2-salicylylhydrazinopyridine in 400 ml of a 2: 1 mixture of ethanol and dioxane absorbs the theoretical amount of hydrogen in the presence of 0.8 g of palladium catalyst on carbon a short time. After removal of the catalyst by filtration, the solution is evaporated to dryness and the residue is treated with isopropanol, giving 3.95 g (89 o / o) yellowish-white crystals; Mp: 1960 C.
b) 3 - (2'-Hydroxyphenyl) pyrido (3,2-e) -as-triazine
12.2 g (0.05 mol) of 3-amino-2- (2'-hydroxybenzhydrazido) pyridine are boiled with 250 ml of polyphosphoric acid ester in chloroform for one hour, then the homogeneous red solution is evaporated to dryness in vacuo. After mixing with ice water, the residue is neutralized by sodium hydrogen carbonate. The 3- (2 'hydroxyphenyl) -1, 2-dihydropyrido (3, 2-e) -as-triazine thus obtained is treated with 150 ml of a 360% solution of potassium cyanoferrate (III). The mixture is kept at 45-500 C for half an hour, during which 6 g (53 o / o) of a brownish-red crystalline substance is formed. Mp: 2460 C (from butanol).
Example 2a) 3-Amino-2-benzhydrazidopyridine
7.72 g (0.03 mol) of 3-nitro-2-benzhydrazidopyridine are shaken in a mixture of 350 ml of ethanol and 100 ml of glacial acetic acid in the presence of 1 g of palladium catalyst on charcoal in a hydrogen atmosphere until the theoretical amount is reached Hydrogen is absorbed and is now self-dissolving. After removal of the catalyst by filtration, the solution is concentrated in vacuo at a temperature below 300 ° C. After treatment of the residue with isopropanol or after recrystallization, 2.4 g (71%) of a white crystalline product are obtained. Mp: 1860 C.
b) 3-phenylpyrido (3,2-e) -as-triazine
4.5 g (0.02 mol) of 3-amino-2-benzhydrazidopyridine are boiled in 15 ml of solution of polyphosphoric acid ester in chloroform for 10 minutes, then concentrated in vacuo.
The residual oil is mixed with 10 ml of ice and made alkaline. The resulting red solution is extracted with chloroform and the solvent is distilled off, giving 1.8 g (44/0) of bronze-colored lamellar crystals.
Mp: 2240 C (from isopropanol).
Example 3a) 3-Amino-2- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzhydrazido) pyridine
In a manner analogous to Example 2, the white crystalline product is obtained in a 740 / own yield; Mp: 1990 C (from isopropanol).
b) 3- (3 ', 4', 5'-trimethoxyphenyl) -1,2-dihydropyrido- (3'2-c) -as-triazine hydrochloride
3.6 g (0.012 mol) of 3-amino-2- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzhydrazido) pyridine are dissolved in a mixture of 40 ml of ethanol and 40 ml of hydrochloric acid in absolute alcohol.
Precipitation of the precipitate begins soon in the orange-red solution. After boiling the suspension for 1 minute, it is cooled and the orange-red crystals are filtered off. Yield: 3.2 g of the product (75 o / o); Mp: 225-2280 C (decomposition; from ethanol).
Example 4 a) 3-Amino-2- (4'-hydroxybenzhydrazido) pyridine
4.6 g (0.0168 mol) of 3-nitro-2- (4'-hydroxybenzhydrazido) pyridine are acidified with 10 ml of glacial acetic acid and in 250 ml of a 1: 1 mixture of dioxane and ethanol in the presence of 0.8 g Palladium on charcoal is hydrogenated until the theoretical amount of hydrogen is absorbed. After removal of the catalyst by filtration, the solution is evaporated to dryness in vacuo at a temperature below 400 ° C., and the residue is recrystallized from ethanol, giving 3.1 g (78%) of a white crystalline substance; Mp: 1860 C.
b) 3- (4'-Hydroxyphenyl) -1,2-dihydropyrido (3,2-e) - as-triazine dihydrochloride
The procedure is as described in Example 3b), but 3-amino-2- (4'-hydroxybenzhydrazido) pyridine is used as the starting substance. The yellow crystalline product is obtained in a yield of 67/0; Mp: 2810 C (from methanol ether).
c) 3- (4'-Hydroxyphenyl) -1,2-dihydropyrido (3,2-e) - as-triazine
The product is released from its dihydrochloride with a saturated solution of sodium hydrogen carbonate, which results in the form of greenish-yellow crystals.
Mp: 33Q3310 C (from dioxane).
Example 5 a) 3-Amino-2-phenylacetylhydrazino-pyridine
2.72 g (0.01 mol) of 3-nitro-2-phenylacetylhydrazino-pyridine in 150 ml of methanol absorb the theoretical amount of hydrogen in the presence of 0.6 g of palladium on leg charcoal in 20 minutes. After removal of the catalyst by filtration, the solution is evaporated to dryness and the residue is treated with isopropanol to give 2.1 g (87%) of white needle crystals.
Mp: 1130 C; recrystallized from dichloroethane. Mp: 1180 C.
b) 3-Benzyl-1,2-dihydropyrido (3,2-e) -as-triazine-di-hydrochloride
When 3-amino-2-phenylacetylhydrazinopyridine is cyclized using the method given in Example 3, the product is obtained in a yield of 850%. 1550 Celsius (from methanol iither). Yellow lamellar crystals.
Example 6 3- (3 ', 4', 5'-trimethoxyphenyl) pyrido (3, 2-e) -as-triazine
A solution of 3.3 g (0.01 mol) of 3- (3 ', 4', 5'-trimethoxyphenyl) -1,2-dihydropyrido (3, 2-e) -as-triazine hydrochloride in 100 ml hot water is made alkaline to pH 10 with potassium carbonate. The resulting light yellow suspension is mixed with 30 ml of 300% potassium cyanoferrate (III) solution and stirred at 500 ° C. for half an hour. The dark yellow crystals are filtered and crystallized from isopropanol. Yield: 2.2 g (75%); Mp 208-2090 C.
Example 7 3- (4'-Hydroxyphenyl) pyrido (3,2-e) -as-tr
The procedure is as described in Example 6 and the product is obtained from 3- (4'-hydroxyphenyl) -1,2-dihydropyrido (3, 2-e) -as-triazine-dihydrochloride with a yield of 740/0; Mp: 3030 C (from methyl cellosolve).
Example 8 3-Benzylpyrido (3,2-e) -as-triazine
By oxidation of the 3-benzyl-1,2-dihydropyrido- (3,2-e) as-triazine dihydrochloride in the manner described in Example 6, the product results in a 950% yield. Mp: 1250 C (from 60/0 ethanol).
Example 9 3- (4'-Aminophenyl) -1,2-dihydropyrido (3,2-e) -astiazine trihydrochloride
4.5 g (1.85 millimoles) of 3-amino-2- (4'-aminobenzhydrazido) pyridine according to the procedure of Example la) from the 3rd
Nitro compound prepared, are dissolved in 500 ml of absolute ethanol at 500 C and held at this temperature for a further 10 minutes until the white precipitated
Precipitation becomes frost brown. After standing overnight, the resulting 3.6 g (57 o / o) of the product are filtered off and purified by redissolving from methanol ether, where 2.9 g (46 0 / o) of a reddish brown crystalline
Result in substance. Mp: 275-2770 C (decomposition).
Example 10
3- (p-chlorophenyl) pyrido (3,2-e-) as-triazine
2.1 g (7.2 millimoles) of 3-nitro-2- (p-chlorobenzhydrazido) pyridine are mixed with a solution of 4.1 g of stannous chloride in
18 ml of concentrated hydrochloric acid boiled under reflux for 20 minutes. After the suspension has dissolved, orange-red crystals form. After cooling and filtering, the precipitate is washed with 30 ml of dioxane and then dissolved in 15 ml of dimethylformamide. The after adding
20 ml of concentrated ammonium hydroxide turned green
Solution of the 1,2-dihydro compound is diluted with 15 ml of water, and the resulting suspension is treated with 10 ml of a 360 / above solution of potassium cyanoferrate (III). At 35-400 C, a voluminous forms in half an hour
Crystal mass.
The product is extracted with 80 ml of chloroform, the solvent is washed with 2 × 100 ml of water, dried and concentrated, giving 0.95 g (54 / o) of a product consisting of yellow needle crystals. Mp: 211-2120 C (from butanol).
The starting materials can e.g. B. be produced as follows:
1. 3-nitro-2-benzhydrazidopyridine
11.1 g (0.07 mol) of 2-chloro-3-nitropyridine and 19.0 g (0.14 mol) of benzoic acid hydrazide are held in 80 ml of dimethylformamide at 700 ° C. for 7 hours, then the mixture is poured onto 150 ml of ice water poured. After recrystallization of the precipitated crude product from 700 / above ethanol 11.3 g (63.5 / 0) of a yellow crystalline product; Mp: 1430 C (from 700 / above ethanol).
2. 3-nitro-2- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzhydrazido) pyridine
The product obtained by the reaction of 3,4,5-trimethoxybenzoic acid rehydrazide with 2-chloro-3-nitropyridine is a substance consisting of golden yellow needle crystals.
Yield: 57.5 / 0; Mp: 1640 C (from ethanol).
3. 3 -Nitro-2- (2'-hydroxybenzhydrazido) pyridine
The product obtained by the reaction of salicylic acid hydrazide and 2-chloro-3-nitropyridine is one of red
Substance consisting of needle crystals. Yield: 56 0/0,
Mp: 2160 C (from aqueous acetic acid).
4. 3-nitro-2- (4'-hydroxybenzhydrazido) pyridine
The product can be used in a similar way in a 780 / oigen
Yield can be made as yellow needle crystals;
Mp: 2160 C (from butanol).
5. 3-nitro-2-phenylacetylhydrazinopyridine
The procedure is as described above, the product consisting of yellow lamellar crystals being obtained in 550% yield, mp: 122-1230 C (from benzene-cyclohexane).
6. 3 -Nitro-2- (p-chlorobenzhydrazido) pyridine
14.4 g (9.1 centimol) of 2-chloro-3-nitropyridine and 31.5 g (18.3 centimole) of p-chlorobenzhydrazide are kept in 150 ml of anhydrous dimethylformamide at 900 C for 12 hours. The resulting dark yellow solution is poured onto 800 ml of water, the crude product which has separated out is filtered off, washed thoroughly with water, suction filtered and recrystallized from 600 ml of isopropanol, giving 14.1 g (51% / o) of yellow crystals; Mp: 176-1770 C.