DE1445684C

DE1445684C - 7-Acylaminocephalosporanic acid derivatives and processes for their preparation

Info

Publication number: DE1445684C
Authority: DE
Inventors: Edwin Harold Indianapolis Ind. Flynn (V.St.A.)
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co

Description

1 21 2

Die Erfindung betrifft antibiotisch wirkende 7-Acylaminocephalosporansäurederivate der allgemeinen FormelThe invention relates to antibiotic 7-acylaminocephalosporanic acid derivatives of the general formula

O _ς O _ς

Il /^S\Il / ^S \

R-CH₂-C-NH-CH-HC CH₂ R-CH ₂ -C -NH-CH-HC CH ₂

O = C N C —O = C N C -

COOHCOOH

in der R eine Furyl-, Thienyl- oder Pyrrylgruppe bedeutet, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 7-Aminocephalosporansäure entweder mit einem Säurehalogenid, -anhydrid, -azid oder aktivierten Ester einer Säure der allgemeinen Formel RCH2COOH oder mit dieser Säure in Gegenwart einer äquimolaren Menge eines Carbodiimids acyliert und gegebenenfalls aus den auf diese Weise erhaltenen Säuren mit Basen Salze herstellt.in which R is a furyl, thienyl or pyrryl group means, and their pharmaceutically acceptable salts and a process for the preparation of these compounds. The process is characterized in that 7-aminocephalosporanic acid is used in a manner known per se with either an acid halide, anhydride, azide or activated ester Acid of the general formula RCH2COOH or with this acid in the presence of an equimolar Amount of a carbodiimide acylated and optionally from the acids obtained in this way with Bases salts.

Im Gegensatz zu Cephalosporine, das eine verhältnismäßig niedrige bakterienhemmende Wirkung besitzt, sind die Verfahrensprodukte äußerst wirkungsvolle antibakterielle Mittel. Die Verbindungen sind weiterhin beständig gegen Penicillinase, sie sind säurestabil, und sie besitzen ein breites Wirkungsspektrum gegen pathogene Mikroorganismen, einschließlich grampositiver und gramnegativer Bakterien. Wie aus nachstehender Tabelle ersichtlich ist, sind die Verfahrensprodukte zwei bekannten Vergleichssubstanzen wirkungsmäßig überlegen.In contrast to cephalosporins, the one relatively has a low anti-bacterial effect, the process products are extremely effective antibacterial agents. The compounds are still resistant to penicillinase, they are acid stable, and they have a broad spectrum of activity against pathogenic microorganisms, including gram positive and gram negative bacteria. As can be seen from the table below, the products of the process are superior to two known reference substances in terms of their effectiveness.

VergleichssubstanzenComparison substances Acrobactcr
aerogenesAcrobactcr
aerogenes Escherichia coliEscherichia coli Salmonella
enteritidisSalmonella
enteritidis Salmonella
paradysenteriaeSalmonella
paradysenteriae Vibrio
metschnikoviiVibrio
metschnikovii 3-Phenyl^:5-hiethylisooxazolyl- ^;
4-penicillin
Phenylacetamidocephalosporin 3-phenyl ^: 5-diethylisooxazolyl- ^;
4-penicillin
Phenylacetamidocephalosporin 200
25 ■200
25 ■ -200
25-200
25th 200
8200
8th 200
13200
13th 200
50200
50 2-Furylacetamidöcephalosporansäure .
2-Thienylacetamidocephalosporansäure
3-Thienylacetamidocephalosporansäure
N-Pyrrylacetamidocephalosporansäure2-furylacetamidocephalosporanic acid.
2-thienylacetamidocephalosporanic acid
3-thienylacetamidocephalosporanic acid
N-pyrrylacetamidocephalosporanic acid 5
4
5
9 ..5
4th
5
9 .. 3
6
··-. ¹³ 3
6th
·· -. ^13th 0,6
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4
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. ,, .13 22
20
2322nd
20th
23

In der Tabelle sind die nach dem Schrägplätten-Prüfverfahren bestimmten Mindestkonzentrationen der jeweiligen Verbindung in ug/cm³ angegeben, bei denen gegenüber den in der Tabelle aufgeführten Mikroorganismen eine Hemmung festzustellen ist.The table shows the minimum concentrations of the respective compound, determined by the inclined flattening test method, in μg / cm ³ , at which an inhibition can be determined with respect to the microorganisms listed in the table.

Als Beispiele für mögliche Salze der verfahrensgemäß erhaltenen 7-Acylaminocephalosporansäuren können solche wasserlöslichen Salze wie die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammonium- und substituierten Ammoniumsalze, sowie. die weniger wasserlöslichen Salze, wie die Calcium-, Barium-, Procain-, Chinin- und Dibenzyläthylendiaminsalze, genannt werden. ' ^; -'Examples of possible salts of the 7-acylaminocephalosporanic acids obtained according to the process are such water-soluble salts as the sodium, potassium, lithium, ammonium and substituted ammonium salts, as well as. the less water-soluble salts such as the calcium, barium, procaine, quinine and dibenzylethylenediamine salts are mentioned. '^; - '

Ein günstiges Acylierungsmittel ist das durch den oben definierten Rest R substituierte Acetylchl.orid oder -bromid. Die Acylierung wird in Wasser oder einem geeigneten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise unter praktisch neutralen Bedingungen und vorzugsweise bei verminderten Temperaturen, d. h. oberhalb des Gefrierpunktes des Reaktionsgemisches und bis herauf zu etwa 20 C durchgeführt. In einer typischen Ausführungsform wird 7-Aminocephalosporansäure zusammen mit einer genügenden Menge Natriumbicarbonat (oder einer anderen geeigneten Base zur Förderung der Auflösung) in wäßrigem 50volumprozentigem Aceton gelöst. Die Konzentration der 7-AininoccphaIosporansäure be-. trägt etwa 1 bis 4 Gewichtsprozent. Die Lösung wird auf etwa 0 bis 5 C abgekühlt und dann mit einer Lösung des Acylierungsmittels in etwa 20^(l/nigem Überschuß unter Rühren und Kühlen versetzt. Der pH-Wert des Gemisches'kann, wenn ₍er zur Veränderung neigt,', um den Neutralpunkt gehalten werden, indem man Kohlendioxydgas durch die Lösung perlen läßt. Nach beendeter Zugabe des Acylierungsmittels setzt man das Rühren des Reaktionsgemisches fort und läßt das Gemisch auf Zimmertemperatur erwärmen. Hierauf säuert man das Reaktionsprodukt auf einen pH-Wert von etwa 2 an und extrahiert mit einem organischen Lösungsmittel, wie Essigsäureälhylester. Der Essigsäureäthylesterextrakt wird auf einen pH-Wert von etwa 5.5 mit einer Base eingestellt, welche das gewünschte Kation des Endproduktes enthält, und dann mit Wasser extrahiert. Die wäßrige Lösung wird abgetrennt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wirdA favorable acylating agent is the acetyl chloride or bromide substituted by the radical R defined above. The acylation is carried out in water or a suitable organic solvent, preferably under practically neutral conditions and preferably at reduced temperatures, ie above the freezing point of the reaction mixture and up to about 20.degree. In a typical embodiment, 7-aminocephalosporanic acid is dissolved in aqueous 50 percent by volume acetone along with sufficient sodium bicarbonate (or other suitable base to promote dissolution). The concentration of 7-aminoccphaIosporanic acid is. carries about 1 to 4 percent by weight. The solution is cooled to about 0 to 5 C and then a solution of the acylating agent in about 20 ^(l offset ^/ NiGEM excess with stirring and cooling. The pH of the Gemisches'kann if _(it tends to change, 'to After the addition of the acylating agent is complete, stirring of the reaction mixture is continued and the mixture is allowed to warm to room temperature, the reaction product is then acidified to a pH of about 2 and extracted with an organic solvent such as ethyl acetate. The ethyl acetate extract is adjusted to a pH of about 5.5 with a base which contains the desired cation of the end product, and then extracted with water. The aqueous solution is separated off and evaporated to dryness. The residue will

in möglichst wenig Wasser aufgenommen und das gewünschte Produkt durch Zusatz von überschüssigem Aceton und nötigenfalls Äther ausgefällt. Das hierbei erhaltene kristalline Produkt wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet.absorbed in as little water as possible and the desired product by adding excess Acetone and, if necessary, ether precipitated. The crystalline product obtained in this way is filtered off, washed with acetone and dried.

Die Acylierung läßt sich auch mit der durch den Rest R substituierten Essigsäure durchführen, die zusammen mit einer äquimolaren Menge eines Carbodiimide, wie Ν,Ν'-DiisopiOpylcarbodiimid, N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Bis-(p-dimethylaminophenyl) - carbodiimid, N - Äthyl - N' - morpho!inoäthyl)-carbodiimid, eingesetzt wird. Die Acylierung verläuft in solchen Fällen bei normalen Temperaturen. Andererseits kann die durch den Rest R substituierte Essigsäure nach Umwandlung in das Säureanhydrid oder -azid oder in einen aktivierten Ester als Reaktionskomponente verwendet werden.The acylation can also be carried out with the acetic acid substituted by the radical R, which together with an equimolar amount of a carbodiimide, such as Ν, Ν'-DiisopiOpylcarbodiimid, N.N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-bis- (p-dimethylaminophenyl) - carbodiimide, N - ethyl - N '- morpho! inoäthyl) -carbodiimide, is used. The acylation in such cases takes place at normal temperatures. On the other hand, the R radical substituted acetic acid after conversion into the acid anhydride or azide or into one activated ester can be used as a reaction component.

Viele der Acylierungsmitlel sind, zusammen mit Verfahren zu ihrer Herstellung, in der Literatur beschrieben, und eine Anzahl von ihnen ist im Handel erhältlich. Alle diese Verbindungen sind nach an sich bekannten Methoden leicht herstellbar.Many of the acylating agents, along with methods for their preparation, are in the literature and a number of them are commercially available. All of these connections are after known methods can be easily produced.

example 1

1,0 g 7-Aminocephalosporansäure und etwa 1 g Natriumbicarbonat werden in einem Gemisch von 50 cm^:) Wasser und 40 cm^:J Aceton gelöst, in einem Eisbad gerührt und mit einer Lösung von 510 mg Furyl-UHicetylchlorid in 10cm^:! Aceton innerhalb eines Zeitraumes von etwa 30 Minuten versetzt. Anschließend wird das Gemisch etwa 2,5 Stunden in der Kälte gerührt und dann unter vermindertem Druck von Aceton befreit. Dann werden 100cm^:! Essigsäureäthylester zugegeben, mit 1 n-Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert, die wäßrige Phase abgetrennt, mit 50 cm^:) Essigsäureäthylester gewaschen und verworfen. Die Essigsäureäthylesterlösungen werden vereinigt und mit 50cm^:1 Wasser gewaschen. Der gewaschene Essigsäureäthylestcrextrakt wird mit 100 cm³ Wasser gerührt und mit 0.5 η-Kalilauge auf einen pH-Wert von 5,5 eingestellt. Der erhaltene wäßrige Extrakt wird abgetrennt, unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, mit wäßrigem Aceton verrieben, filtriert und der Rückstand unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 1,4 g des Kaliumsalzes der 7-[Furyl-(2')-acetamido]-cephalosporansäure erhalten. Die Umkristallisation des Rohproduktes aus einem Gemisch von Methyl- und Isopropylalkohol ergibt 650 mg gereinigtes Material; /.„„,.,· 259 ηΐμ, r = 8240.1.0 g of 7-aminocephalosporanic acid and about 1 g of sodium bicarbonate are dissolved in a mixture of 50 cm ^:) water and 40 cm ^{: J} acetone, stirred in an ice bath and treated with a solution of 510 mg furyl-U-hicetyl chloride in 10 cm ^:! Acetone added within a period of about 30 minutes. The mixture is then stirred in the cold for about 2.5 hours and then freed from acetone under reduced pressure. Then 100cm ^:! Ethyl acetate is added, the mixture is acidified to pH 2 with 1N hydrochloric acid, the aqueous phase is separated off, ^{washed with 50 cm:} ethyl acetate and discarded. The ethyl acetate solutions are combined and ^{washed with 50 cm: 1} water. The washed ethyl acetate extract is ^{stirred with 100 cm 3 of} water and adjusted to a pH of 5.5 with 0.5 η potassium hydroxide solution. The aqueous extract obtained is separated off, evaporated to dryness under reduced pressure, triturated with aqueous acetone and filtered, and the residue is dried under reduced pressure. 1.4 g of the potassium salt of 7- [furyl- (2 ') -acetamido] -cephalosporanic acid are obtained. Recrystallization of the crude product from a mixture of methyl and isopropyl alcohol gives 650 mg of purified material; /. “,,,.,· 259 ηΐμ, r = 8240.

Das 2-Furylacetylchlorid wird aus 2-Furanessigsäure "(P 1 u c k e r und Mitarbeiter, J. Am. Chem. Soc, Bd. 62, 1940, S..1512) durch Umsetzung mit Oxalylchlorid in der folgenden Weise hergestellt: 1,27 g 2-Furanessigsäiire werden mit 0,84 g Natriumbicarbonat in 20 cm³, Wasser gelöst. Die Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in einem Mörser pulverisiert und über Nacht in einem Ofen getrocknet. Das trockene Pulver wird in Benzol aufgeschlämmt und in einem Eisbad abgekühlt. Zur Aufschlämmung werden 2 Tropfen Pyridin und 3.8 g Oxalylchlorid zugesetzt. Die Reaktion setzt unmittelbar ein. Nach einer Stunde wird das Eisbad entfernt und 2 Stunden gerührt, wobei das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Benzol verrieben, das Benzol abgezogen und der Rückstand nochmals mit Benzol verrieben. Die Lösung wird zur Abtrennung anorganischer Festsubstanzen filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Das erhaltene Produkt wird für die Acylierung verwendet.The 2-furylacetyl chloride is prepared from 2-furanacetic acid "(P 1 ucker and coworkers, J. Am. Chem. Soc, Vol. 62, 1940, p. 1512) by reaction with oxalyl chloride in the following way: 1.27 g 2-Furanacetic acid is dissolved with 0.84 g of sodium bicarbonate in 20 cm ^{3 of} water. The solution is evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is pulverized in a mortar and dried overnight in an oven. The dry powder is slurried in benzene 2 drops of pyridine and 3.8 g of oxalyl chloride are added to the slurry. The reaction starts immediately. After one hour, the ice bath is removed and the mixture is stirred for 2 hours, the reaction mixture warming to room temperature. The mixture is removed under reduced pressure The residue is triturated with benzene, the benzene is stripped off and the residue is triturated again with benzene triert. The filtrate is freed from the solvent under reduced pressure. The product obtained is used for acylation.

Example 2

1,04 g Kaliumsalz "der 7-[Thienyl-(2')-acetamido]-cephalosporansäure (?._miu- 236 ηΐμ, e = 11500) werden nach dem Verfahren von Beispiel 1 aus 560 mg Thienyl-(2)-acetylchlorid und 1,0 g 7-Aminocephalosporansäure erhalten. Das Thienyl-(2)-acetylchlorid wurde durch Behandlung von Thienyl-(2)-essigsäure (Ernst, »Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft«, Bd. 19,. 1886, S. 3281) mit Thionylchlorid in üblicher Weise hergestellt.1.04 g of the potassium salt of 7- [thienyl- (2 ') -acetamido] -cephalosporanic acid (?. _Miu - 236 ηΐμ, e = 11500) are obtained from 560 mg of thienyl- (2) acetyl chloride by the method of Example 1 and 1.0 g of 7-aminocephalosporanic acid. The thienyl- (2) -acetyl chloride was obtained by treatment of thienyl- (2) -acetic acid (Ernst, "Reports of the German Chemical Society", Vol. 19,. 1886, p. 3281 ) prepared with thionyl chloride in the usual way.

Example 3

Das Kaliumsalz der 7-[Thienyl-(3')-acetamido]-cephalosporansäure, glänzende Nadeln nach Umkristallisation aus Wasser (λ,,,<ι.\- 236 ΐτίμ, r = 10 170 und 260 ΐτίμ, _f = 7240), wird nach dem Verfahren von Beispiel 1 aus 470 mg Thienyl-(3)-acetyIchlorid, das aus Thienyl-(3)-essigsäure (Campaigne und Le Suer, »J. Am. Chem. Soc«, Bd. 70, 1948, S. 1555) durch Behandlung mit Thionylchlorid in üblicher Weise hergestellt worden ist, und 1000 mg 7-Aminocephalosporansäure in guten Ausbeuten erhalten.The potassium salt of 7- [thienyl- (3 ') - acetamido] -cephalosporanic acid, shiny needles after recrystallization from water (λ ,,, <ι. \ - 236 ΐτίμ, r = 10 170 and 260 ΐτίμ, _f = 7240), is by the method of Example 1 from 470 mg of thienyl (3) acetyl chloride, which is obtained from thienyl (3) acetic acid (Campaigne and Le Suer, "J. Am. Chem. Soc", Vol. 70, 1948, p . 1555) has been prepared by treatment with thionyl chloride in the usual way, and 1000 mg of 7-aminocephalosporanic acid is obtained in good yields.

Example 4

Das Natriumsalz der 7-[Thienyl-(2')-acetamido]-cephalosporansäure wird durch Umsetzung von 3.8 g 7-Aminocephalosporansäure mit 2 g Natrium-The sodium salt of 7- [thienyl- (2 ') - acetamido] -cephalosporanic acid is obtained by reacting 3.8 g 7-aminocephalosporanic acid with 2 g sodium

bicarbonat und 3,0 g Thienyl-(2)-acetylchlorid nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren unter Verwendung wäßriger Natronlauge zur Extraktion hergestellt. Es werden nach der Umkristallisation aus einem Gemisch von Methyl- und Isopropylalkohol 3,55 g des Produktes (/_m«.r 236 ιτίμ, t■ = 12 950; Schulter bei 260 ΐτίμ, _f = 9350) erhalten.bicarbonate and 3.0 g of thienyl (2) acetyl chloride prepared by the method described above using aqueous sodium hydroxide solution for extraction. After recrystallization from a mixture of methyl and isopropyl alcohol, 3.55 g of the product (/ _m «.r 236 ιτίμ, t ■ = 12,950; shoulder at 260 ΐτίμ, _f = 9350) are obtained.

Example 5

Zu 1,0 g N-Pyrrolessigsäure (hergestellt nach dem Verfahren von Clemo und Mitarbeitern, J. Chem. Soc., 1931, S. 49) in 25 cm^:) Tetrahydrofuran wird eine Lösung von 1,7 g Dicyclohexylcarbodiimid in 25 cm³ Tetrahydrofuran gegeben und das erhaltene Gemisch über Nacht gerührt.To 1.0 g of N-pyrroleacetic acid (prepared by the method of Clemo et al, J. Chem. Soc., 1931, p 49) in 25 cm ^:) tetrahydrofuran was added a solution of 1.7 g of dicyclohexylcarbodiimide in 25 cm ³ Tetrahydrofuran was added and the resulting mixture was stirred overnight.

Das Reaktionsgemisch wird abfiltriert und das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abgezogen. Die verbliebene wäßrige Lösung wird mit 100 cm³ Wasser und 100 cm³ Essigsäureäthylester gerührt und mit 1 η-Salzsäure auf pH 2,0 eingestellt. Die Essigsäureäthylesterphase wird abgetrennt und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 20 cm³ Äthanol gelöst und die Lösung mit 0,5 g Kaliumacetat in 10 cm³ Äthanol versetzt. Der erhaltene Niederschlag wird abgetrennt und getrocknet. Es werden 300 mg des Kaliumsalzes der 7-[N'-Pyrryl - (V) - acetamido] - cephalosporansäure (λ,,,,,χ 258 ηΐμ, f = 7670) erhalten.The reaction mixture is filtered off and the tetrahydrofuran is drawn off under reduced pressure. The remaining aqueous solution is ^{stirred with 100 cm 3 of} water and 100 cm ^{3 of} ethyl acetate and adjusted to pH 2.0 with 1η hydrochloric acid. The ethyl acetate phase is separated off and evaporated. The residue obtained is dissolved in 20 cm ^{3 of} ethanol and 0.5 g of potassium acetate in 10 cm ^{3 of} ethanol is added to the solution. The precipitate obtained is separated off and dried. 300 mg of the potassium salt of 7- [N'-pyrryl - (V) - acetamido] - cephalosporanic acid (λ ,,,,, χ 258 ηΐμ, f = 7670) are obtained.

Claims

Patent claims:

1. 7-Acylaminocephalosporansiiurcdcrivalc of the general formula

II /o\ II / o \

R - CH, - C - NH - CH - HC

I II I

O = C N

CH ₂

Il οIl ο

C-OH

where R is a furyl, thienyl or pyrryl group, and their pharmaceutically acceptable salts.

2. A method for the preparation of compounds according to claim 1, characterized in that 7-aminocephalosporanic acid is used in a manner known per se either with an acid halide. anhydride, azide or activated ester of an acid of the general formula RCHoCOOH or acylated with this acid in the presence of an equimolar amount of a carbodiimide and optionally prepares salts with bases from the acids thus obtained.