DE940828C

DE940828C - Process for the preparation of esters of penicillin with phenols and thiophenols

Info

Publication number: DE940828C
Application number: DEL19646A
Authority: DE
Inventors: Erling Juhl Nielsen; Rudolf Carl Reiter
Original assignee: Leo Pharmaceutical Products Ltd AS
Current assignee: Leo Pharma AS
Priority date: 1953-08-20
Filing date: 1954-08-18
Publication date: 1956-03-29

Description

Verfahren zur Herstellung von Estern des Penicillins mit Phenolen und Thiophenolen Bekanntlich besitzen die Ester des Penicillins mit am Stickstoff einfach oder zweifach substituierten Aminoalkoholen bei intramuskulärer Injektion in Form ihrer Salze die Eigenschaft, sich in gewissen Körpergeweben, z. B. im Lungengewebe, in höherer Konzentration als im Blut anzureichern. Auf Grund dieser Eigenschaft bieten diese Ester Vorteile bei der Behandlung von Infektionen der betreffenden Gewebe, da mit ihnen dort eine höhere Konzentration an Penicillin erreicht werden kann als mit den entsprechenden Dosen eines sonst üblichen Penicillinsalzes bzw. kann man mit einer Injektion eine hohe Konzentration an Penicillin in dem entzündeten Gewebe über eine längere Zeitdauer hinweg aufrechterhalten.Process for the preparation of esters of penicillin with phenols and thiophenols It is well known that the esters of penicillin also have nitrogen monosubstituted or disubstituted amino alcohols for intramuscular injection in the form of their salts, the property of being in certain body tissues, e.g. B. in lung tissue, to accumulate in a higher concentration than in the blood. Because of this property These esters offer advantages in treating infections of the concerned Tissues, since with them a higher concentration of penicillin can be achieved there can than with the corresponding doses of an otherwise common penicillin salt or One can inject a high concentration of penicillin into the inflamed Maintain tissue for an extended period of time.

Es wurde nun festgestellt, daß man eine noch stärkere Ansammlung von Penicillin in bestimmten Organen dadurch erreichen kann, daB man Ester des Penicillins mit basisch substituierten Phenolen oder Thiophenolen verwendet. Die Ester des unsubstituierten Phenols und Thiophenols sowie die des Benzylalkohols sind zwar schon bekannt [vgl. Journal of the American Chemical Society, Bd.75 (I953), S. 3636]. Die Ester des Penicillins mit basisch substituierten Phenolen und Thiophenolen sind jedoch noch nicht dargestellt worden. Sie besitzen den bedeutenden Vorteil, daß ein höherer Prozentsatz der - in dem betreffenden Gewebe angereicherten Penicillinmenge in Form des freien Penicillins vorhanden ist. Die Toxizität der neuen Ester ist etwas geringer als die der bekannten Ester.It has now been found that there is an even greater accumulation of Penicillin can be achieved in certain organs by using esters of penicillin used with basic substituted phenols or thiophenols. The esters of the unsubstituted Phenol and thiophenol and those of benzyl alcohol are already known [cf. Journal of the American Chemical Society, 75: 3636 (1953)]. The esters of However, penicillins with basic substituted phenols and thiophenols are still available not shown. You own that significant advantage that a higher percentage of the amount of penicillin accumulated in the tissue concerned is in the form of free penicillin. The toxicity of the new esters is slightly lower than that of the known esters.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung solcher neuen Ester des Penicillins. Diese Ester sind Mono- oder Diester von Phenolen oder Thiophenolen, die der ällgemeinen Formel Xi Rl X2 R2 entsprechen, wobei Xl eine HO- oder HS-Gruppe und X2 ein Wasserstoffatom oder eine HO- oder HS-Gruppe ist und R1 und Re Alkylgruppen oder Teile einer Gruppe sind, die zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, während Y eine Alkylengruppe ist, die an ein Kohlenstoffatom des Benzolkerns entweder direkt oder über eine der folgenden Gruppen gebunden ist: -0-, -N H-, -NR-, -CO-, -C00-, -CONH-, -CONR-,-NHCO-, -NRCO-, -NHCS-, -NRCS-, -CSNH- oder. -CSNR-, wobei die Gruppe R jeweils ein Alkyl- oder einAlkylenrest ist.The present invention relates to a process for the preparation of such new esters of penicillin. These esters are mono- or diesters of phenols or thiophenols, those of the general ones Formula Xi Rl X2 R2 where Xl is an HO or HS group and X2 is a hydrogen atom or an HO or HS group and R1 and Re are alkyl groups or parts of a group which together with the nitrogen atom form a heterocyclic ring, while Y is an alkylene group which is bonded to a carbon atom of the benzene nucleus either directly or via one of the following groups: -0-, -N H-, -NR-, -CO-, -C00-, -CONH-, -CONR -, - NHCO- , -NRCO-, -NHCS-, -NRCS-, -CSNH- or. -CSNR-, where the group R is in each case an alkyl or an alkylene radical.

Das etfindungsgemäßeVerfahren besteht im wesentlichen darin, daß man eine Verbindung obiger Zusammensetzung auf ein Anhydrid des Penicillins mit einer Cärbonsäufe einwirken läßt, wobei dieses Anhydrid der allgemeinen Formel' PenC0-0-Z entspricht, in der Pen den Penicillinsäurerest ohne Carboxylgruppe bedeutet, während Z einen Acylrest einschließlich der Acylgruppen der Penicillinsäure und der Monoalkylester der Kohlensäure darstellt.The method according to the invention consists essentially in that one a compound of the above composition to an anhydride of penicillin with a Allowed carbonic acid to act, this anhydride of the general formula 'PenC0-0-Z corresponds, in which pen means the penicillic acid residue without a carboxyl group, while Z is an acyl radical including the acyl groups of penicillic acid and the monoalkyl esters which represents carbonic acid.

Die Herstellung des Penicillinanhydrids ist schwierig und führt zu großen Verlusten, weshalb verfahrensgemäß ein gemischtes Anhydrid- des Penicillins mit einer niedermolekularen aliphatischen Monocarbonsäure bzw. einer aromatischen Carbonsäure, z. B. Benzoesäure, oder noch besser ein gemischtes Anhydrid des Penicillins mit einem Monoester der Kohlensäure verwendet wird. Diese gemischten Anhydride können leicht durch die Reaktion eines Penicillinsalzes mit einem Chlorkohlensäureester in einem inerten Lösungsmittel erhalten werden. Chlorkohlensäureester entsprechen der allgemeinen Formel Cl - C 0 - O - R, wobei R einen Alkylrest darstellt.The manufacture of penicillin anhydride is difficult and leads to large losses, which is why, according to the process, a mixed anhydride of penicillin with a low molecular weight aliphatic monocarboxylic acid or an aromatic one Carboxylic acid, e.g. B. benzoic acid, or even better a mixed anhydride of penicillin is used with a monoester of carbonic acid. These mixed anhydrides can easily by reacting a penicillin salt with a chlorocarbonic acid ester can be obtained in an inert solvent. Correspond to chlorocarbonic acid esters of the general formula Cl - C 0 - O - R, where R represents an alkyl radical.

Als Ausgangsmaterial für das neue Verfahren kann man jedes stabile Penicilhnsalz verwenden, jedoch empfiehlt es sich, Salze des Penicillins mit tertiären Aminen, z. B. das Triäthylaminsalz bzw. das N-Äthylpiperidinsalz, oder Metallsalze, wie das Natrium-oder Kaliumsatz, zu verwenden: Bei dem erfindungsgemäßen Veresterungsverfahren können verschiedene Lösungsmittel benutzt werden mit Ausnahme von organischen Verbindungen, die Hydroxylgruppen enthalten, da diese Verbindungen sonst mit dem bei dem Verfahren verwendeten Penicillinderivat reagieren. Das Lösungsmittel kann mit Wasser nicht mischbar sein, wie die chlorierten Kohlenwasserstoffe, oder es kann mit Wasser mischbar sein, wie Aceton. In letzterem Fall kann das Reaktionsgemisch gewisse Mengen an Wasser enthalten. Wenn die Herstellung des Anhydrids des Penicillins mit einer Carbonsäure in dem gleichen Reaktionsmedium durchgeführt wird, wie es bei der Veresterung verwendet wird, was im allgemeinen vorzuziehen ist, so bietet die Verwendung eines vollständig oder teilweise mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels den Vorteil, daß zu dem Reaktionsmedium eine geringe Menge Wasser gegeben werden kann, wodurch die Löslichkeit der Alkalisalze des Penicillins in' dem Lösungsmittel erhöht wird, falls man ein solches Salz als Ausgangsmaterial verwendet. Andererseits neigt in dem Reaktionsmedium vorhandenes Wasser dazu, das Anhydrid zu zersetzen, wodurch dann die Ausbeute verringert wird. Man kann auch Benzol verwenden, jedoch ist es weniger geeignet als die sauerstoffhaltigen organischen Verbindungen. Die aliphatischen Kohlenwasserstoffe sind auf Grund der geringen Löslichkeit der Reaktionsteilnehmer in diesen Lösungsmitteln nicht geeignet.Any stable material can be used as the starting material for the new process Use penicillin salts, however, it is recommended to use tertiary salts of penicillin Amines, e.g. B. the triethylamine salt or the N-ethylpiperidine salt, or metal salts, like the sodium or potassium set to be used: In the esterification process according to the invention different solvents can be used with the exception of organic compounds, which contain hydroxyl groups, since these compounds otherwise with the in the process used penicillin derivative react. The solvent cannot work with water It can be miscible, like the chlorinated hydrocarbons, or it can be miscible with water be like acetone. In the latter case, the reaction mixture can have certain amounts of Contain water. When the anhydride of penicillin is made with a carboxylic acid is carried out in the same reaction medium as used in the esterification becomes, which is generally preferable, so provides the use of a completely or partially water-miscible organic solvent has the advantage that a small amount of water can be added to the reaction medium, whereby the Solubility of the alkali salts of penicillin in the solvent is increased, if such a salt is used as a starting material. On the other hand, it tends in the reaction medium present water to decompose the anhydride, which then reduces the yield will. Benzene can also be used, but it is less suitable than the oxygen-containing ones organic compounds. The aliphatic hydrocarbons are due to the low solubility of the reactants in these solvents not suitable.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise bei niederen Temperaturen, z. B. zwischen -2o bis -E-40°, insbesondere bei o°, durchgeführt. Im allgemeinen kann man die Veresterung des Penicillinanhydrids in direktem Anschluß an die Herstellung dieses Anhydrids ohne dessen besondere Isolierung durchführen.The inventive method is preferably carried out at low temperatures, z. B. between -2o to -E-40 °, especially at o °, carried out. In general the esterification of penicillin anhydride can be carried out directly after the production carry out this anhydride without its special isolation.

Die Darstellung dieses Penicillinanhydrids und in gewissen Fällen auch die nachfolgende Veresterung wird am besten in Gegenwart eines basischen Katalysators durchgeführt. Wenn man ein Metallsalz des Penicillins verwendet, so soll eine geringe Menge-einer organischen Base, z. B. Triäthylamin oder Pyridin, dem Reaktionsgemisch zugefügt werden, beispielsweise o,o= bis o,02 °% Pyridin.The representation of this penicillin anhydride and in certain cases the subsequent esterification is also best in the presence of a basic catalyst carried out. If a metal salt of penicillin is used, a small one should be used Amount - an organic base, e.g. B. triethylamine or pyridine, the reaction mixture are added, for example 0.02% pyridine.

Die Ester können als solche aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden bzw. kann man sie in Form ihrer Salze mit einer physiologisch unschädlichen Säure isolieren. Hierfür geeignete Säuren sind z. B. Salzsäure, Bromwasserstoff und Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure und Penicillin. Die neuen Ester stellen an sich gewöhnlich viskose -Öle oder amorphe Pulver dar, wenn sie auch in manchen Fällen kristallin sein können. Die Salze sind kristalline oder amorphe Substanzen.The esters can be isolated as such from the reaction mixture or they can be in the form of their salts with a physiologically harmless acid isolate. Suitable acids for this are e.g. B. hydrochloric acid, hydrogen bromide and hydriodic acid, Sulfuric acid, citric acid, lactic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid and Penicillin. The new esters are usually viscous oils or amorphous Powders, although in some cases they may be crystalline. The salts are crystalline or amorphous substances.

Falls die Ester isoliert werden sollen, kann das Reaktionsgemisch z: B. mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet werden, worauf man das Lösungsmittel im Vakuum abdampft 'und dabei den Ester als Rückstand erhält. Wenn man ein Salz des Penicillinesters herstellen will, so wird die Lösung der betreffenden Säure dem gewaschenen und getrockneten Reaktionsgemisch zugefügt. Sollte daraufhin das Salz noch nicht ausfallen, kann die Fällung durch anschließende Zugabe eines geeigneten Lösungsmittels erreicht werden.If the esters are to be isolated, the reaction mixture can e.g. washed with an aqueous sodium bicarbonate solution and water and then over anhydrous magnesium sulfate, whereupon the solvent in Vacuum evaporates and the ester is obtained as a residue. If you have a salt des Want to produce penicillin ester, the solution of the acid in question is the added washed and dried reaction mixture. Should then the salt not yet fail, the precipitation can be done by adding a suitable Solvent can be achieved.

Eine große Anzahl pharmakologischer Untersuchungen wurde mit den gemäß der Erfindung hergestellten neuen Verbindungen durchgeführt. In der folgenden Tabelle I sind die ermittelten Werte des Penicillinspiegels im Blut, in der Lunge, Leber, Niere und Milz von Meerschweinchen i biw. 2 Stunden nach der subkutanen Injektion zusammengestellt. Die Zahlenwerte stellen internationale Einheiten des Penicillins dar. Verglichen wurden mehrere nach dem erfindungsgemäßenVerfahrenhergestelltenVerbindungen mit dem Natrium- und dem Procainsalz des Penicillins. Tabelle I des Stunden Penicillinspiegel in Derivate Dosis nach der Blut Lunge I Leber Niere Milz Benzylpenicillins Injektion IE/ccm I IE/g IE/g I IE/g IE/g Natriumsalz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50000 = 26,o 35,0 - - - 2 1,7 8,1 - - - Procainsalz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50000 1 14,0 5,5 - -. -- 2 5,9 i,9 - - - 4-(ß-Diäthylaminoäthyl)-phenyl- ester-citrat .............. ... 50000 1 15,0 151,0 9,7 87 4,3 2 8,8 35,0 3,4 52 2,2 4-(ß-Piperidinoäthyl)-phenylester- hydrochlorid ................. 50000 1 12,0 56,o 16,o 77 5,7 2 - - - - - 4-(ß-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl- ester-citrat ....................... - 50000 1 20,0 66,o 4,9 37 3,7 ___ _-____ 27,1 17,0 3,2 40 3.4 4-(o.)-Diäthylaminoaceto)-phenyl- ester-hydrobromid ............ 50000 1 25,0 15,0 18,0 78 5,2 2 13,0 6,6 17,0 48 3,5 4=(N-Methyl-N-diäthylaminoäthyl)- aminophenylester-dihydrochlorid 50000 = 3,2 27,0 8,6 33 3,1 2 3,6 , 23,0 3,5 18 5,4 4-(ß-Diäthylaminoäthyl-thiocarb- amido)-phenylester-citrat ...... 50000 a 13,0 ig,o 10,0 38 2,0 2 - - - - - 4-(ß-Diäthylaminoäthyl-carbox- amido)-phenylester-citrat ...... 7,5000 1 14,0 15,9 13,5 88 5,0 2 6,9 12,4 15,0 39 1,8 4-(«)-Diäthylaminoacetamino)- phenylester-hydrochlorid ....... 25006 1 6,5 40,0 6,9 37 6,3 2 3,9 14,8 4.8 32 2,3 3-(ao-Diäthylaminoacetamino)- phenylester-hydrochlorid ....... 50000 1 8,8 20,0 11,0 toi 5,4 2 3,5 12,0 3,6 14 1,5 4-(y-Diäthylaminopropyl)-phenyl- ester-citrat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50000 1 7.9 53,0 10,0 - 49 2,3 2 13,0 30,0 10,0 124 4,4 4-(ß Diäthylaminopropyl)-phenyl- ester-citrat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50000 1 7,6 37,0 18,o 38 3,9 2 5,9 13,0 4,9 20 3,1 4-(ß-Dimethylaminoäthyl)-phenyl- ester-citrat ................... 50000 1 17,0 53,0 8,7 36 - 4,4 2 7.7 22,0 11,0 34 2,4 2-(ß-Diäthylaminoäthyl)-phenyl- ester-hydrobromid . . . . . . . . . . . . 50000 1 4,1 39,0 1,3 11 4,7 2 4,9 28,o - 3,6 i9 5,5 3-(ß-Diäthylaminoäthyl)-phenyl- ester-citrat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50000 1 10,0 59,0 10,0 46 4,2 2 9,2 31,0 7,1 30 3,4 Zum Vergleich wurde auch noch die Verteilung des Penicillins bei Ratten nach Injektion des Phenylesters untersucht. Die etwa Zoo g schweren Tiere erhielten Injektionen, die 25 000 IE Penicillin entsprachen. Nach i Stunde wurde die Konzentration an aktivem Penicillin im Blut und Lungengewebe bestimmt. Es wurden im Blut 1,7 IE/cms und in der Lunge o,9 IE/g gefunden. Dies zeigt, daß die starke Akkumulierung im Lungengewebe, die z. B. bei dem 4-(ß-I)iäthylaminoäthyl)-phenylester das zehnfache der Konzentration im Blut beträgt, nicht auf den Phenylrest zurückzuführen ist, sondern auf dem Vorhandensein einer tertiären Aminogruppe in der Seitenkette des Phenolabkömmlings beruht.A large number of pharmacological studies have been carried out on the new compounds prepared according to the invention. Table I below shows the values of the penicillin level in the blood, in the lungs, liver, kidneys and spleen of guinea pigs i biw. Compiled 2 hours after subcutaneous injection. The numerical values represent international units of penicillin. A number of compounds produced by the process according to the invention were compared with the sodium and procaine salt of penicillin. Table I. of the hour penicillin level in Derivatives Dose according to the blood lungs I liver kidney spleen Benzyl penicillin injection IU / ccm I IU / g IU / g I IU / g IU / g Sodium salt. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50000 = 26, o 35.0 - - - 2 1.7 8.1 - - - Procaine salt. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50,000 1 14.0 5.5 - -. - 2 5.9 i, 9 - - - 4- (ß-diethylaminoethyl) -phenyl- ester citrate .............. ... 50,000 1 15.0 151.0 9.7 87 4.3 2 8.8 35 0 3.4 52 2.2 4- (ß-piperidinoethyl) phenyl ester hydrochloride ................. 50,000 1 12.0 56, o 16, o 77 5.7 2 - - - - - 4- (ß-diethylaminoethoxy) -phenyl- ester citrate ....................... - 5 0000 1 20.0 66, o 4.9 37 3.7 ___ _-____ 27.1 17.0 3.2 40 3.4 4- (o.) - Diethylaminoaceto) -phenyl- ester hydrobromide ............ 50,000 1 25.0 15.0 18.0 78 5.2 2 13.0 6.6 17.0 48 3.5 4 = (N-methyl-N-diethylaminoethyl) - aminophenyl ester dihydrochloride 50,000 = 3.2 27.0 8.6 33 3.1 2 3.6, 23.0 3.5 18 5.4 4- (ß-diethylaminoethyl-thiocarb- amido) phenyl ester citrate ...... 50,000 a 13.0 ig, o 10.0 38 2.0 2 - - - - - 4- (ß-diethylaminoethyl-carbox- amido) phenyl ester citrate ...... 7.5000 1 14.0 15.9 13.5 88 5.0 2 6, 9 39 12.4 15.0 1.8 4 - («) - Diethylaminoacetamino) - phenyl ester hydrochloride ....... 25006 1 6.5 40.0 6.9 37 6.3 2 3.9 14.8 4.8 32 2.3 3- (ao-diethylaminoacetamino) - phenyl ester hydrochloride ....... 50,000 1 8.8 20.0 11.0 toi 5.4 2 3.5 12.0 3.6 14 1.5 4- (γ-diethylaminopropyl) -phenyl- ester citrate. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50,000 1 7.9 53.0 10.0 - 49 2.3 2 13.0 30.0 10.0 124 4.4 4- (ß diethylaminopropyl) -phenyl- ester citrate. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50,000 1 7.6 37.0 18, o 38 3.9 2 5.9 13.0 4.9 20 3.1 4- (ß-dimethylaminoethyl) -phenyl- ester citrate ................... 50,000 1 17.0 53.0 8.7 36 - 4.4 2 22.0 7.7 11 0 34 2.4 2- (ß-diethylaminoethyl) -phenyl- ester hydrobromide. . . . . . . . . . . . 50,000 1 4.1 39.0 1.3 11 4.7 2 4.9 28 o - 3.6 i9 5, 5 3- (ß-diethylaminoethyl) -phenyl- ester citrate. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50,000 1 10.0 59.0 10.0 46 4.2 2 9.2 31.0 7.1 30 3.4 For comparison, the distribution of penicillin in rats after injection of the phenyl ester was also examined. The approximately zoo g heavy animals received injections corresponding to 25,000 IU of penicillin. After 1 hour, the concentration of active penicillin in the blood and lung tissue was determined. 1.7 IU / cms were found in the blood and 0.9 IU / g in the lungs. This shows that the strong accumulation in the lung tissue, which z. B. in the 4- (ß-I) iäthylaminoäthyl) -phenylester is ten times the concentration in the blood, is not due to the phenyl radical, but is based on the presence of a tertiary amino group in the side chain of the phenol derivative.

In einer weiteren Versuchsreihe wurde die Abnahme des Penicillinspiegels nach Injektion einer der Verbindungen gemäß der Erfindung, nämlich des Citrats des Benzylpenicillin-[4-(p-diäthylaminoäthyl)-phenyl]-esters (Verbindung I) mit der des Benzylpenicillin-Diäthylaminoäthylester-Hydrojodids (II), des Natriumsalzes des Benzylpenicillins (III) und des entsprechenden Procainsalzes (IV) miteinander verglichen (s. Tabelle II). Diese Verbindungen wurden Meerschweinchen in Dosen von 50 000 IE je Tier subkutan injiziert und der Penicillinspiegel in verschiedenen Zeitabständen nach der Injektion im Blut und in der Lunge bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle II angegeben, wobei die Zahlen die internationalen Einheiten je ccm Blut und g Lunge angeben. Tabelle-II Stunden I II III IV nach der Injektion Blut Lunge- . Blut - Lunge Blut 1 Lunge Blut j Lunge 1/2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16,o 197,0 16,o go,o 73,0 35,0 17,0 5,6 I ................... 13,0 108,0 g,o 38,o 26,o 8,1 14,0 5,5 z . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8,4---- -4o,0 5,9 11,0 1,7 0,7 5,9 1,9- 3 ................... 8,5 23,0 - __ - " 0,5 ö,3 - - 4 ................... 3,3 5,3 -.--.Z,9-._._ 2,8 0,1 0;4 2;1 1,7 5 ................... r,7 2,3 - - 0,1 0,07 - - 6 ................... i,g 2,8 1,2 1,3 - - 2,2 - 1,0 Die Tabelle zeigt, daß die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung zu einer stärkeren Akkumulierung in der Lunge und zu einer länger andauernden Wirkung als eine der anderen P.enicillinverbindungen .In a further series of tests, the decrease in the penicillin level after injection of one of the compounds according to the invention, namely the citrate of benzylpenicillin [4- (p-diethylaminoethyl) phenyl] ester (compound I) with that of benzylpenicillin diethylaminoethyl ester hydroiodide ( II), the sodium salt of benzylpenicillin (III) and the corresponding procaine salt (IV) compared with one another (see Table II). These compounds were injected subcutaneously into guinea pigs in doses of 50,000 IU per animal, and the penicillin level was determined in the blood and in the lungs at various time intervals after the injection. The results are given in Table II, the numbers indicating the international units per cc of blood and g of lung. Table-II Hours I II III IV after the injection blood lung-. Blood - lungs Blood 1 lung Blood j lungs 1/2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16, o 197.0 16, o go, o 73.0 35.0 17.0 5.6 I ................... 13.0 108.0 g, o 38, o 26, o 8.1 14.0 5.5 z. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8.4 ---- -4o, 0 5.9 11.0 1.7 0.7 5.9 1.9- 3 ................... 8.5 23.0 - __ - "0.5 ö, 3 - - 4 ................... 3.3 5.3 -.--. Z, 9 -._._ 2.8 0.1 0; 4 2; 1 1.7 5 ................... r, 7 2.3 - - 0.1 0.07 - - 6 ................... i, g 2.8 1.2 1.3 - - 2.2 - 1.0 The table shows that the compound prepared according to the invention leads to greater accumulation in the lungs and a longer-lasting effect than one of the other P.enicillin compounds.

In Tabelle II -stellen die Zahlen für die Verbindungen I und II den Wert für das gesamte Penicillin, d. h. sowohl für das freie Penicillin als such für den Pernicillinester, dar. Je höher der Anteil an freiem Penicillin gegenüber dem Penicillinester ist, desto größer ist aber die antibiotische Wirksamkeit. Es wurde daher die Verteilung von freiem Penicillin und von Penicillin als Esterverbindung nach Injektion von Penicillinester im Tierkörper untersucht. Affen wurde intramuskulär eine Dosis von 5o ooo IE der obenerwähnten Verbindungen I und II sowie des Natriumsalzes des Penicillins je kg Körpergewicht injiziert und 2 Stunden später der Penicillinspiegel im Blut (IE/ccm) und Lunge (IE/g) sowie die Konzentration von freiem Penicillin und Penicillinester bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle III zusammengestellt... Tabelle III Blut Lunge Penicillinverbindung Gesamtes Penicillin- Freies Gesamtes Penicillin- Freies Penicillin ester Penicillin Penicillin ester Penicillin I I ........................... 4,8 0,6 4,0 71,o 7,3 ,51,o II ........................... 7,2 3,7 4,6 8,0 3.,0 2,8 Natriumsalz .................. 4,3 - 4,3 1,8 - r,8 Außerdem wurde die Empfindlichkeit einer Anzahl von Bakterienstämmen gegenüber dem Natriumsalz des Penicillins und der genannten Verbindung I in Verdünnungsreihen geprüft.In Table II the numbers for the compounds I and II represent the value for the total penicillin, ie for the free penicillin as well as for the pernicillin ester. The higher the proportion of free penicillin compared to the penicillin ester, however, the greater it is the antibiotic effectiveness. The distribution of free penicillin and of penicillin as an ester compound after injection of penicillin ester in the animal body was therefore investigated. Monkeys were injected intramuscularly with a dose of 50,000 IU of the above-mentioned compounds I and II as well as the sodium salt of penicillin per kg body weight and 2 hours later the penicillin level in the blood (IU / ccm) and lungs (IU / g) and the concentration of free penicillin and penicillin esters. The results are summarized in Table III ... Table III B l ut L u nge Penicillin Joint Total Penicillin Free Total Penicillin Free Penicillin ester Penicillin Penicillin ester Penicillin I. I ........................... 4.8 0.6 4.0 71, o 7.3, 51, o II ........................... 7.2 3.7 4.6 8.0 3rd, 0 2.8 Sodium salt .................. 4.3 - 4.3 1.8 - r, 8 In addition, the sensitivity of a number of bacterial strains to the sodium salt of penicillin and said compound I was tested in dilution series.

Auf Grund der langsamen Abspaltung von freiem Penicillin aus der Verbindung I war zu erwarten, daß bei Anwendung dieser Technik das Natriumpenicillinat etwa die zweifache Aktivität der Verbindung I ergeben würde. Dies war auch in den meisten Versuchen der Fall. Es wurde jedochweiterhin festgestellt, daß die penicillinresistenten Stämme von Micrococcus pyogenes v. aurius, die Penicillinase produzieren, gegenüber der Verbindung I viel Tabelle IV Bakterienstamm Penicillinkonzentration Nr' Natriumsalz I Verbindung I C J (nicht resistent) ...... 0,03 o,o6 C J 5 (resistent) . . . . . . . . 185,0 36,o C J 6 - . . . . . . 185,0 24,0 C J 7 - - . . . . . . . . 185,0 48,0 C J 8 - . . . . . . . . 16,o 8,o C J 9 - . ... . . . . . 250,0 185,0 CJ 10 - ........ 8,o 6,o C J II - . . . . . . . . 185,0 62,o empfindlicher waren als gegenüber Natriumpenicillinat.Due to the slow elimination of free penicillin from compound I, it was to be expected that the sodium penicillinate would give about twice the activity of compound I when this technique was used. This was also the case in most of the experiments. However, it was further found that the penicillin-resistant strains of Micrococcus pyogenes v. aurius, which produce penicillinase, compared to compound I a lot Table IV Bacterial strain penicillin concentration No' Sodium salt I compound I. CJ (not resistant) ...... 0.03 o, o6 CJ 5 (resistant). . . . . . . . 185.0 36, o CJ 6 -. . . . . . 185.0 24.0 CJ 7 - -. . . . . . . . 185.0 48.0 CJ 8 -. . . . . . . . 16, o 8, o CJ 9 -. ... . . . . 250.0 185.0 CJ 10 - ........ 8, o 6, o CJ II -. . . . . . . . 185.0 62, o were more sensitive than to sodium penicillinate.

Die untersuchten Mikroorganismen waren alle sehr hochvirolente, von Patienten isolierte resistente Mikrokokken. Die Zahlen in Tabelle IV geben die Konzentrationen des Penicillins in IE/ccm, die eine 5o°/oige Hemmung zeigen.The microorganisms examined were all very highly virulent, from Patients isolated resistant micrococci. The numbers in Table IV indicate the concentrations of penicillin in IU / cc, showing a 50 per cent inhibition.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen gemäß der Erfindung. Beispiel i 18,6g (0,05 Mol) Kaliumsalz des Benzylpenicillins wurden in ioo ccm Methylenchlorid, das 4,8 ccm (0,05 Mol) Chlorkohlensäureäthylester enthielt, suspendiert. Das Gemisch wurde durch Eis gekühlt und 2 ccm einer i%igen Pyridinlösung in Methylenchlorid hinzugefügt. Die Mischung wurde unter Rühren 3o Minuten stehengelassen und dann eine Lösung von 9,65 g 4-(ß-Diäthylaminoäthyl)-phenol in 4o ccm Methylenchlorid auf einmal zugefügt. Nach weiterem 30 Minuten langem Stehenlassen wurde das ausgeschiedene Kaliumchlorid abfiltriert und dem Filtrat eine Lösung von 5,25 g (0,o25 Mol) Zitronensäuremonohydrat in ioo ccm Butanol hinzugefügt, worauf das Methylenchlorid im Vakuum verdampft wurde. Dann wurden weitere 5,25 g Zitronensäuremonohydrat in ioo ccm Butanol zugefügt, worauf sich 28 bis 29 g Citrat des Benzylpenicillin-[4-(ß-diäthylaminoäthyl)-phenyl]-esters mit einem Reinheitsgrad von 95 bis ioo °/o und einem Schmelzpunkt von F = 8o° (Zers.) abschieden. Die Drehung betrug: (a)2D0 = -I- i36° (c = 2,5 °/o in Wasser).The following examples illustrate the preparation of the new compounds according to the invention. EXAMPLE i 18.6 g (0.05 mol) of the potassium salt of benzylpenicillin were suspended in 100 cc of methylene chloride containing 4.8 cc (0.05 mol) of ethyl chlorocarbonate. The mixture was cooled by ice and 2 cc of a 1% pyridine solution in methylene chloride was added. The mixture was left to stand with stirring for 30 minutes and then a solution of 9.65 g of 4- (β-diethylaminoethyl) phenol in 40 cc of methylene chloride was added all at once. After standing for a further 30 minutes, the precipitated potassium chloride was filtered off and a solution of 5.25 g (0.025 mol) of citric acid monohydrate in 100 cc of butanol was added to the filtrate, whereupon the methylene chloride was evaporated in vacuo. A further 5.25 g of citric acid monohydrate in 100 cc of butanol were then added, whereupon 28 to 29 g of citrate of benzylpenicillin [4- (ß-diethylaminoethyl) phenyl] ester with a purity of 95 to 100% and a melting point of F = 80 ° (decomposition). The rotation was: (a) 2D0 = -I- i36 ° (c = 2.5 ° / o in water).

In obigem Beispiel kann der Chlorkohlensäureäthylester durch eine äquivalente Menge eines anderen Chlorkohlensäureesters oder eines Säurechlorides, wie sie unten angegeben werden, ersetzt werden, wobei die betreffenden Ausbeuten an dem Citrat des Benzylpenicillin-[4-(ß-diäthylaminoäthyl)-phenyl]-esters betrugen: Chlorkohlensäuremethylester 570/0, Chlorkohlensäure-n-propyl-ester 730/" Chlorkohlensäuren-butyl-ester 720/" Chlorkohlensäure-isobutyl-ester 72 °/o, Chlorkohlensäure-n-hexylester 77 °/o, Trimethylacetylchlorid 62 %, Diphenylacetylchlorid 59 0/e, a-Äthylcapronsäurechlorid 57 °/o, Benzoylchlorid 7o °/,,. Beispiel 2 18,6 g des Kaliumsalzes von Benzylpenicillin wurden in ioo ccm Methylenchlorid, das 4,8 ccm Chlorkohlensäureäthylester enthielt, suspendiert. Das Gemisch wurde mit Eis gekühlt, worauf 2 ccm einer i°/aigen Lösung von Pyridin in Methylenchlorid zugefügt und nach 30 Minuten langem Rühren 9,65 g (4-(ß-Diäthylaminoäthylphenol) zugegeben würden. Nach weiteren 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch mit Zoo ccm 2°/oiger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, worauf die Methylenchloridschicht über Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Das Methylenchlorid wurde im Vakuum verjagt, der Rückstand in 150 ccm Methylisobutylketon gelöst und dann eine Lösung von 7,5 g Milchsäure in 30 ccm Methylisobutylketon zugefügt. Das Gewicht der ausgefallenen Kristalle betrug 2o,i g. Aus der Mutterlauge konnten noch weitere 2,6 g erhalten werden, wodurch die Ausbeute insgesamt 22,7 g Lactat des Benzylpenicillin-[4-(ß-diäthylaminoäthyl)-phenyl]-esters, das sind 75 °/o der Theorie, betrug. Der Reinheitsgrad war ioo % und die Drehung (a)D' = -I,- a68° (c = 2 °/o in Wasser).In the above example, the ethyl chlorocarbonate can be replaced by an equivalent amount of another chlorocarbonate or an acid chloride, as indicated below, the relevant yields of the citrate of benzylpenicillin [4- (ß-diethylaminoethyl) phenyl] ester being : Methyl chlorocarbonate 570/0, n-propyl chlorocarbonate 730 / " butyl chlorocarbonate 720 /" isobutyl chlorocarbonate 72%, n-hexyl chlorocarbonate 77%, trimethylacetyl chloride 62%, diphenylacetyl chloride 59 0 / e, a-ethylcaproic acid chloride 57%, benzoyl chloride 70%. EXAMPLE 2 18.6 g of the potassium salt of benzylpenicillin were suspended in 100 cc of methylene chloride containing 4.8 cc of ethyl chlorocarbonate. The mixture was cooled with ice, whereupon 2 cc of an i% solution of pyridine in methylene chloride were added and, after stirring for 30 minutes, 9.65 g of 4- (β-diethylaminoethylphenol) were added. After a further 30 minutes, the reaction mixture became with Washed zoo cc 2% sodium bicarbonate solution, whereupon the methylene chloride layer was dried over magnesium sulfate. The methylene chloride was driven off in vacuo, the residue was dissolved in 150 cc of methyl isobutyl ketone and then a solution of 7.5 g of lactic acid in 30 cc of methyl isobutyl ketone was added The number of crystals precipitated was 20.1 g. A further 2.6 g could be obtained from the mother liquor, giving a total yield of 22.7 g of lactate of benzylpenicillin [4- (β-diethylaminoethyl) phenyl] ester, that is 75 The degree of purity was 100% and the rotation (a) D '= -I, - a68 ° (c = 2% in water).

Wenn man Methylenchlorid durch Trichloräthylen und den Chlorkohlensäureäthylester durch eine entsprechende Menge Benzoylchlorid in obigem Beispiel ersetzte, wurde das Lactat des Benzylpenicillin-[4-(ß-diäthylaminoäthyl)-phenyl]-esters in einer Ausbeute von 6o°/, der Theorie erhalten.If methylene chloride is replaced by trichlorethylene and the ethyl chlorocarbonate was replaced by a corresponding amount of benzoyl chloride in the above example the lactate of benzylpenicillin [4- (ß-diethylaminoethyl) phenyl] ester in one Yield of 60% of theory obtained.

Wurde das Kaliumsalz des obigen Beispiels durch 17,8 g des Natriumsalzes ersetzt und Methyläthylketon an Stelle von Methylenchlorid als Lösungsmittel verwendet, so erhielt man 15,6 g Lactat des Benzylpenicillin - [ 4 - (ß -diäthylaminoäthyl) - phenyl] - esters, entsprechend einer Ausbeute von 50°/o der Theorie. Beispiel 3 18,6 g Kaliumsalz des Benzylpenicillins wurden in ioo ccm Methylisobutylketon suspendiert. Die Suspension wurde auf o° gekühlt, und dann wurden nacheinander 4,8 ccm Chlorkohlensäureäthylester sowie 2 ccm einer i °/oigen Pyridinlösung in Methylisobutylketon hinzugefügt. Das Gemisch wurde i Stunde lang unter Rühren stehengelassen, worauf 9,65 g 4-(ß-Diäthyl-aminoäthyl)-phenol zugefügt wurden. Nach einer Reaktionsdauer von 30 Minuten wurde das Gemisch mit Zoo ccm 2°/oiger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Methylisobutylketonschicht wurde dann über Magnesiumsulfat getrocknet und der getrockneten Lösung 7,5 g Milchsäure, gelöst in 30 ccm Methyhsobutylketon, zugefügt. Nach 2 Stunden langem Stehen bei o° wurden ig,6 g Lactat des Benzylpenicillin - [4- (ß - diäthylaminoäthyl) - phenyl]-esters entsprechend einer Menge von 65°/o der Theorie abfiltriert.If the potassium salt of the above example was replaced by 17.8 g of the sodium salt and methyl ethyl ketone was used as the solvent instead of methylene chloride, 15.6 g of lactate of benzylpenicillin [4 - (β-diethylaminoethyl) phenyl] ester were obtained, accordingly a yield of 50% of theory. Example 3 18.6 g of the potassium salt of benzyl penicillin were suspended in 100 cc of methyl isobutyl ketone. The suspension was cooled to 0 °, and then 4.8 cc of ethyl chlorocarbonate and 2 cc of a 10% pyridine solution in methyl isobutyl ketone were added in succession. The mixture was left to stand with stirring for 1 hour, after which 9.65 g of 4- (β-diethylaminoethyl) phenol were added. After a reaction time of 30 minutes, the mixture was washed with zoo ccm 2% sodium bicarbonate solution. The methyl isobutyl ketone layer was then dried over magnesium sulfate, and 7.5 g of lactic acid dissolved in 30 cc of methyl isobutyl ketone was added to the dried solution. After standing at 0 ° for 2 hours, 6 g of lactate of benzylpenicillin [4- (β-diethylaminoethyl) phenyl] ester corresponding to an amount of 65% of theory were filtered off.

Wenn man den Chlorkohlensäureäthylester durch eine entsprechende Menge an Benzoylchlorid in obigem Beispiel ersetzte, wurden 16,5 g Lactat des Benzylpenicillin-[4-(ß-diäthylaminoäthyl)-phenyl]-esters entsprechend einer Ausbeute von 55"/o der Theorie erhalten.If you get the chlorocarbonic acid ethyl ester by an appropriate amount Replaced on benzoyl chloride in the above example, 16.5 g of lactate of benzylpenicillin [4- (ß-diethylaminoethyl) phenyl] ester obtained corresponding to a yield of 55 "/ o of theory.

Beispiel 4 3,72 g Kaliumsalz des Penicillins wurden in 75 ccm Methylenchlorid suspendiert und o,96 ccm Chlorkohlensäureäthylester in 2o ccm Methylenchlorid hinzugefügt. Das Gemisch wird auf o° gekühlt und o,o2 g Pyridin in 2 ccm Methylenchlorid hinzugefügt. Nach 30 Minuten langem Rühren wurde eine Lösung von 2,9 g 4-(y-Diäthylaminopropyl)-phenol-hydrobromid und 1,40 ccm Triäthylamin in 50 ccin Methylenchlorid hinzugefügt. Nach 2 Stunden langem Stehen bei o° wurde die Lösung mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, worauf man die Methylenchloridschicht über Magnesiumsulfat trocknete. Nach Entfernen des Magnesiumsulfates durch Filtrieren wurden 5o ccm Isopropanol sowie 2,1 g Zitronensäuremonohydrat in 2o ccm Aceton hinzugefügt. Auf Zugabe von ioo ccm Äther kristallisierte das Citrat des Benzylpenicillin-[4-(y-diäthylanünopropyl)-phenyl]-esters aus. Die Ausbeute betrug 7o°/0, der Reinheitsgrad entsprach 755 IE/1ng und der Schmelzpunkt lag bei 95° (unter Zersetzung).EXAMPLE 4 3.72 g of the potassium salt of penicillin were suspended in 75 cc of methylene chloride and 0.96 cc of ethyl chlorocarbonate in 20 cc of methylene chloride were added. The mixture is cooled to 0 ° and 0.02 g of pyridine in 2 cc of methylene chloride is added. After stirring for 30 minutes, a solution of 2.9 g of 4- (γ-diethylaminopropyl) phenol hydrobromide and 1.40 cc of triethylamine in 50 cc of methylene chloride was added. After standing at 0 ° for 2 hours, the solution was washed with a saturated sodium bicarbonate solution and with water, and the methylene chloride layer was dried over magnesium sulfate. After removing the magnesium sulfate by filtration, 50 cc of isopropanol and 2.1 g of citric acid monohydrate in 20 cc of acetone were added. Upon addition of 100 cc of ether, the citrate of benzylpenicillin [4- (γ-diethylanünopropyl) phenyl] ester crystallized out. The yield was 70 ° / 0, the degree of purity corresponded to 755 IU / 1ng and the melting point was 95 ° (with decomposition).

In entsprechender Weise wurde das Citrat des Benzylpenicillin- [4- (ß-diäthylaminopropyl) -phenyl]-esters aus dem 4-(ß-Diäthylaminopropyl)-phenolhydrobromids als amorphes Pulver mit einem Reinheitsgrad von 654 IE/mg erhalten.The citrate of benzylpenicillin [4- (ß-Diethylaminopropyl) phenyl] ester from 4- (ß-diethylaminopropyl) phenol hydrobromide obtained as an amorphous powder with a purity of 654 IU / mg.

Mit 2,72 g 3-(ß-Diäthylanvnoäthyl)-phenol-hydrobromid wurde das Citrat des Benzylpenicillin-[3-(ß-diäthylaminoäthyl)-phenyl]-esters als weiße kristalline Substanz mit einem Reinheitsgrad von 664 IE/mg und einem Schmelzpunkt von F. = 89 bis gi° in einer Ausbeute von 65°/o der Theorie erhalten.With 2.72 g of 3- (ß-diethylaminoethyl) phenol hydrobromide, the citrate of benzylpenicillin [3- (ß-diethylaminoethyl) phenyl] ester was obtained as a white crystalline substance with a purity of 664 IU / mg and a melting point obtained from F. = 89 to gi ° in a yield of 65% of theory.

Mit 2,72 g 2-(ß-Diäthylaminoäthyl)-phenol-hydrobromid wurde das Citrat des Benzylpenicillin-[2-(ß-diäthylaminoäthyl)-phenyl]-esters als amorphes Pulver erhalten. Dieses wurde im Wasser gelöst und das Hydrobromid durch Zugabe einer wäßrigen Lösung von Kaliumbromid ausgefällt. Die wäßrige Schicht wurde abdekantiert, das ausgeschiedene viskose Öl in 75 ccm Methylenchlorid gelöst und diese Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wurden Zoo ccm Äther zugefügt, wodurch das Benzylpenicillin - [ 2 - (ß - diäthylaminoäthyl) - phenyl] - esterhydrobromid als amorphes hellgelbes Pulver mit Reinheitsgrad von .694 IE/mg und einer Ausbeute von 35°/o ausgefällt wurde.With 2.72 g of 2- (ß-diethylaminoethyl) phenol hydrobromide the citrate of the benzylpenicillin [2- (ß-diethylaminoethyl) phenyl] ester as an amorphous powder obtain. This was dissolved in the water and the hydrobromide by adding an aqueous Solution of potassium bromide precipitated. The aqueous layer was decanted off, the separated viscous oil dissolved in 75 ccm methylene chloride and this solution over Dried magnesium sulfate. After filtering, zoo cc of ether was added, whereby Benzylpenicillin - [2 - (ß - diethylaminoethyl) - phenyl] - ester hydrobromide as an amorphous light yellow powder with a purity of .694 IU / mg and a yield 35 ° / o was precipitated.

In entsprechender Weise ergab q-Oxy-co-diäthylaminp-acetophenonhydrochlorid das Hydrobromid des Benzylpenicillin- [4- (ao -diäthylaminoaceto) -phenyl]-esters in einem Reinheitsgrad von 950 IE/mg.In a corresponding manner, q-oxy-co-diethylamine-p-acetophenone hydrochloride gave the hydrobromide of benzylpenicillin [4- (ao-diethylaminoaceto) phenyl] ester in a purity of 950 IU / mg.

Beispiel 5 4,46g des N-Äthylpiperidinsalzes von Benzylpenicillin wurden in ioo ccm Methylenchlorid gelöst, die Lösung wurde auf o° abgekühlt, worauf o,96 ccm Chlorkohlensäureäthylester hinzugefügt wurden. Nach 30 Minuten langem Stehen bei o° wurde eine Lösung von 2,6 g 4-Oxy-co-diäthylarninoacetaniHd-hydrochlorid und 1,5 ccm Triäthylamin in 50 ccm Methylenchlorid hinzugefügt. Nach einstündigem Stehen bei o° beließ man das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur. Die Lösung wurde dann mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Letzteres wurde abfiltriert und 2,1 g Zitronensäuremonohydrat in 2o ccm Aceton hinzugefügt. Auf Zugabe von 'Äther fiel das Citrat des Benzylpenicillin-[4 - (c) - diäthylaminoacetamino) - phenyl] - esters als amorphe Substanz aus. Dieses amorphe Citrat besaß einen Reinheitsgrad von 662IE/mg. Die Ausbeute betrug 45°/o der Theorie.Example 5 4.46 g of the N-ethylpiperidine salt of benzylpenicillin were dissolved in 100 cc of methylene chloride, the solution was cooled to 0 °, whereupon 0.96 cc of ethyl chlorocarbonate were added. After standing at 0 ° for 30 minutes, a solution of 2.6 g of 4-oxy-co-diethylarninoacetaniHd hydrochloride and 1.5 cc of triethylamine in 50 cc of methylene chloride was added. After standing at 0 ° for one hour, the mixture was left at room temperature overnight. The solution was then washed with a saturated sodium bicarbonate solution and with water and dried over magnesium sulfate. The latter was filtered off and 2.1 g of citric acid monohydrate in 20 cc of acetone were added. Upon addition of ether, the citrate of the benzylpenicillin [4 - (c) - diethylaminoacetamino) phenyl] ester precipitated as an amorphous substance. This amorphous citrate had a purity of 662 IU / mg. The yield was 45% of theory.

In entsprechender -Weise gaben 2,72 g N-Diäthylamino-äthyl-4-oxybenzamid-hydrochlorid das Citrat des Benzylpenicillin-[4-(co-diäthylaminoäthylcarboxyanüdo)-phenyl]-esters in einer. Ausbeute von 30°/o und einem Reinheitsgrad von 639 IE/mg.In a corresponding manner, 2.72 g of N-diethylamino-ethyl-4-oxybenzamide hydrochloride gave the citrate of benzylpenicillin [4- (co-diethylaminoäthylcarboxyanüdo) phenyl] ester in one. Yield of 30% and a purity of 639 IU / mg.

Beispiel 6 3,77,9 (o,oi Mol) Kaliumsalz des Benzylpenicillins wurden in 75 ccm Methylenchlorid suspendiert und o,96 ccm Chlorkohlensäureäthylester, gelöst in 2o ccm Methylenchlorid, hinzugefügt. Das Gemisch wurde auf o° abgekühlt und o,o2 g Pyridin in 2 ccm Methylenchlorid - hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren bei o° 30 Minuten lang stehengelässen, worauf eine Lösung von 3,4 g 4-(N-Methyl-N-diäthylaminoäthyl) -aminophenol-hydrochlorid-hydrobromid und 2,8 ccm Triäthylamin in ioo ccm Methylenchlorid zugefügt wurde. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei o° stehengelassen, worauf es mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen wurde. Nach dem Trocknen über Magnesiurnsulfat wurde eine äthanolische Lösung einer äquivalenten Menge. Salzsäure zugefügt. Die erhaltene Lösung wurde mit Zoo ccm Äther versetzt und das ausgefällte Hydrochlorid aus Äthanol-Äther umgefällt, wodurch das Hydrochlorid des Benzylpenicillin-[4-(N-methyl-N-diäthylaminoäthyl)-aminophenyl]-esters in Form einer amorphen Substanz erhalten wurde. Der Reinheitsgrad betrug 9,5 IE/mg und die Ausbeute 7o0/, der Theorie.EXAMPLE 6 3.77.9 (0.1 mol) of the potassium salt of benzylpenicillin were suspended in 75 cc of methylene chloride and 0.96 cc of ethyl chlorocarbonate, dissolved in 20 cc of methylene chloride, was added. The mixture was cooled to 0 ° and 0.02 g of pyridine in 2 cc of methylene chloride - added. The reaction mixture was left to stand with stirring at 0 ° for 30 minutes, after which a solution of 3.4 g of 4- (N-methyl-N-diethylaminoethyl) aminophenol hydrochloride hydrobromide and 2.8 cc of triethylamine in 100 cc of methylene chloride was added . The mixture was left to stand at 0 ° for 2 hours, after which it was washed with sodium bicarbonate solution and water. After drying over magnesium sulfate, an ethanolic solution was made in an equivalent amount. Hydrochloric acid added. The resulting solution was treated with zoo cc of ether and the precipitated hydrochloride was reprecipitated from ethanol-ether, whereby the hydrochloride of benzylpenicillin [4- (N-methyl-N-diethylaminoethyl) aminophenyl] ester was obtained in the form of an amorphous substance. The degree of purity was 9.5 IU / mg and the yield was 70% of theory.

Beispiel ? 3,72 g Kahumsalz des Benzylpenicillins wurden in 75 ccm Methylenrhlorid suspendiert. Dann wurden o,96 ccm Chlorkohlensäureäthylester, gelöst in 2o ccm Methylenchlorid, hinzugefügt Das Gemisch wurde auf o° gekühlt und o,o2 g Pyridin in 2 ccm Methylenchlorid hinzugefügt, worauf das Gemisch unter Rühren bei o° 30 Minuten lang stehengelassen wurde. Dann fügte man 2,z2 g (o,oi Mol) 2-Oxy-co-diäthylaminoacetanilid hinzu, worauf das Gemisch unter Rühren 4 Stunden lang belassen wurde. Nach Waschen mit Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser wurde die Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet. Sodann wurden 2,1: g Zitronensäuremonohydrat, gelöst in 2o ccm Aceton, hinzugefügt, worauf das amorphe Citrat durch Zugabe von Äther ausgefällt wurde. Das Citrat wurde abfiltriert, in Wasser gelöst und das amorphe Hydrobromid durch Zugabe eines Überschusses an wäßriger Kaliumbromidlösung ausgefällt. Das Wasser wurde abdekantiert und das Hydrobromid in 50 ccm Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und dann mit Äther versetzt. Dadurch wurde das Hydrobromid des Benzylpenicillin= [2- (co-diäthylaminoacetamino) -phenyl]-esters als amorphe Substanz mit einem Reinheitsgrad von 93o IE/mg erhalten.Example ? 3.72 g of the potassium salt of benzyl penicillin were suspended in 75 cc of methylene chloride. Then 0.96 cc of ethyl chlorocarbonate dissolved in 20 cc of methylene chloride were added. The mixture was cooled to o ° and 0.02 g of pyridine in 2 cc of methylene chloride was added, whereupon the mixture was left to stand with stirring at o ° for 30 minutes. Then 2.2 g (0.1 mol) of 2-oxy-co-diethylaminoacetanilide were added and the mixture was left with stirring for 4 hours. After washing with sodium bicarbonate solution and with water, the solution was dried over magnesium sulfate. 2.1: g of citric acid monohydrate, dissolved in 20 cc of acetone, were then added, whereupon the amorphous citrate was precipitated by adding ether. The citrate was filtered off, dissolved in water and the amorphous hydrobromide was precipitated by adding an excess of aqueous potassium bromide solution. The water was decanted off and the hydrobromide was dissolved in 50 cc of methylene chloride. The solution was dried over magnesium sulfate and then ether was added. As a result, the hydrobromide of benzylpenicillin = [2- (co-diethylaminoacetamino) phenyl] ester was obtained as an amorphous substance with a purity of 930 IU / mg.

Beispiel 8 3,72 g Kaliumsalz des Benzylpenicillins wurden in. 75 ccm Methylenchlorid suspendiert und o,96 ccm Chlorkohlensäureäthylester in 2o ccm Methylenchlorid hinzugefügt. Das Gemisch wurde auf o° abgekühlt. Dann wurden o,o2 g Pyridin in 2 ccm Methylenchlorid und nach 30 Minuten langem Rühren noch 2,22 g 3-Oxy-co-diäthylaminoacetanilid hinzugefügt. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang gerührt und dann mit Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat wurde die äquivalente Menge an äthanolischer Salzsäure hinzugefügt. Durch Zugabe von Äther wurde ein amorphes Hydrochlorid ausgefällt, das dann aus Äthanol-Äther umgefällt wurde. Auf diese Weise erhielt man das Benzylpenicillin - [ 3 , ( co - diäthylanünoacetamino)-phenyl ]-ester-hydrochlorid als amorphe Substanz mit einem Reinheitsgrad von io6o IE/mg.EXAMPLE 8 3.72 g of the potassium salt of benzyl penicillin were suspended in 75 cc of methylene chloride and 0.96 cc of ethyl chlorocarbonate in 20 cc of methylene chloride were added. The mixture was cooled to 0 °. Then 0.02 g of pyridine in 2 cc of methylene chloride and, after stirring for 30 minutes, a further 2.22 g of 3-oxy-co-diethylaminoacetanilide were added. The mixture was stirred for 3 hours and then washed with sodium bicarbonate solution and with water. After drying with magnesium sulfate, the equivalent amount of ethanolic hydrochloric acid was added. An amorphous hydrochloride was precipitated by the addition of ether, which was then reprecipitated from ethanol-ether. In this way, the benzylpenicillin - [3, (co - diethylanünoacetamino) phenyl] ester hydrochloride was obtained as an amorphous substance with a purity of 100 IU / mg.

In entsprechender Weise führten 2,52 g N-Diäthylaminoäthyl-4-oxythiobenzamid zu Benzylpenicillin-[4-(N-diäthylaminoäthylthiocarbamido)-phenyl]-esterhydrochlorid als amorphe gelbliche Substanz mit Reinheitsgrad von 937 IE/mg.In a corresponding manner, 2.52 g of N-diethylaminoethyl-4-oxythiobenzamide led to benzylpenicillin [4- (N-diethylaminoethylthiocarbamido) phenyl] ester hydrochloride as an amorphous yellowish substance with a purity of 937 IU / mg.

Beispiel g i,86 g (0,005 Mol) des Kahumsalzes von Benzylpenicillin wurden in 45 ccm Methylenchlorid gelöst und 0,48 ccm Chlorkohlensäureäthylester in 5 ccm Methylenchlorid hinzugefügt. Nach Kühlen auf o° wurde i ccm i°/oige Pyridinlösung in Methylenchlorid hinzugefügt. Nach 30 Minuten langem Rühren wurden 1,o25 g 4-(ß-Piperidinäthyl)-phenol, in ioo ccm Aceton gelöst, hinzugefügt. Nach einer Reaktionsdauer von 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch mit Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wurde die Lösung im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Isopropanol gelöst und die Lösung mit äthanolischer Salzsäure titriert. Auf Zugabe von Äther kristallisierte Benzylpenicillin-[4-(ß-piperidinäthyl)-phenyl]-ester-hydrochlorid in einer Ausbeute von o,62 g aus. Der Schmelzpunkt betrug 163 bis 167° und der Reinheitsgrad io87 IE/mg.Example gi, 86 g (0.005 mol) of the potassium salt of benzylpenicillin were dissolved in 45 cc of methylene chloride and 0.48 cc of ethyl chlorocarbonate in 5 cc of methylene chloride were added. After cooling to 0 °, 1 cc. 1% pyridine solution in methylene chloride was added. After stirring for 30 minutes, 1.025 g of 4- (β-piperidinethyl) phenol, dissolved in 100 cc of acetone, were added. After a reaction time of 30 minutes, the reaction mixture was washed with sodium bicarbonate solution and with water and dried over magnesium sulfate. After filtering, the solution was evaporated in vacuo, the residue was dissolved in isopropanol and the solution was titrated with ethanolic hydrochloric acid. On addition of ether, benzylpenicillin [4- (ß-piperidinethyl) phenyl] ester hydrochloride crystallized out in a yield of 0.62 g. The melting point was 163 ° to 167 ° and the degree of purity was 1087 IU / mg.

In entsprechender Weise wurde das Benzylpenicillin-[4-(ß-morpholinoäthyl)-phenyl]-ester-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 166 bis 173° und einem Reinheitsgrad von 1055 IE/mg erhalten.The benzylpenicillin [4- (ß-morpholinoethyl) phenyl] ester hydrochloride was used in a corresponding manner obtained with a melting point of 166 to 173 ° and a purity of 1055 IU / mg.

Beispiel io Zu einer Lösung von o,005 Mol des gemischten Anhydrids von Benzylpenicillin und Kohlensäureäthylester, die wie im Beispiel g bereitet worden war, wurden o,82 g4-(ß-Dimethylaminoäthyl)-phenol, gelöst in 25 ccm Aceton, hinzugefügt. Nach 2 Stunden wurde die Methylenchloridlösung mit Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wurde die Lösung im Vakuum eingedampft und der Rückstand in trockenem Aceton gelöst, worauf man die berechnete Menge an in Aceton gelöster Zitronensäure hinzufügte. Daraufhin kristallisieren 1,5 g Citrat des Benzylpenicillin- [4- (ß-dimethylaminoäthyl) -phenyl]-esters aus. Durch Umkristallisieren aus Äthanol-Äther wurden o,82 g Kristalle mit einem Reinheitsgrad von 718 IE/mg erhalten.Example io To a solution of 0.005 moles of the mixed anhydride of benzylpenicillin and ethyl carbonate, which have been prepared as in Example g o, 82 g of 4- (β-dimethylaminoethyl) phenol, dissolved in 25 cc of acetone, were added. After 2 hours, the methylene chloride solution with sodium bicarbonate solution and with Washed with water and dried over magnesium sulfate. After filtering it was the solution evaporated in vacuo and the residue dissolved in dry acetone, whereupon the calculated amount of citric acid dissolved in acetone was added. Thereupon 1.5 g of citrate of benzylpenicillin [4- (ß-dimethylaminoethyl) phenyl] ester crystallize the end. Recrystallization from ethanol-ether gave 0.82 g of crystals with a Purity level of 718 IU / mg obtained.

Beispiel ii o,oi Mol des gemischten Anhydrids von Benzylpenicillin und Kohlensäureäthylester wurden, wie im Beispiel g beschrieben, hergestellt und zu der Reaktionslösung 2,499 4-(ß-Dibutylaminobutyl)-phenol, gelöst in 32 ccm Methylenchlorid, hinzugefügt. Nach 1 Stunde wurde die Methylenchloridlösung, wie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben, gewaschen und getrocknet. _ Nach Eindampfen im Vakuum wurde der Rückstand in 50 ccm Isopropanol gelöst und diese Lösung mit einer Lösung von Schwefelsäure in Isopropanol titriert. Auf Zugabe von Äther wurden 1,97 g Benzylpenicillin-[4-(ß-dibutylaminobutyl)-phenyl]-estersulfat in Form eines amorphen gelben Pulvers mit einem Reinheitsgrad von 7io IE/mg erhalten.Example ii O, oi mol of the mixed anhydride of benzylpenicillin and ethyl carbonate were prepared as described in Example g and 2,499 4- (β-dibutylaminobutyl) phenol dissolved in 32 cc of methylene chloride was added to the reaction solution. After 1 hour, the methylene chloride solution was washed and dried as described in the previous examples. After evaporation in vacuo, the residue was dissolved in 50 cc of isopropanol and this solution was titrated with a solution of sulfuric acid in isopropanol. Upon addition of ether, 1.97 g of benzylpenicillin [4- (ß-dibutylaminobutyl) phenyl] ester sulfate were obtained in the form of an amorphous yellow powder with a purity of 70 IU / mg.

Beispiel 12 . Zu 0,005 Mol des gemischten Anhydrids von Benzylpenicillin und Kohlensäureäthylester in Methylenchlorid wurden o,895 g 4-(ß-Diäthylaminoäthyl)-phenol, gelöst in 30 ccm Methylenchlorid, zugegeben. Nach i Stunde wurde die berechnete Menge an in Aceton gelöster Zitronensäure hinzugefügt. Durch Zugabe von Äther wurden 1,7 g Benzylpenicillin-[4-(ß-diäthylaminoäthyl)-phenyl]-ester-citrat mit Reinheitsgrad von 473 IE/mg ausgefällt. Das Citrat wurde in Wasser gelöst und das schwer lösliche Hydrojodid durch Zugabe einer wäßrigen Lösung von Kaliumjodid ausgefällt. Die ausgeschiedene Substanz wurde mit Äthanol-Äther verrührt, wodurch o,8 g amorphes Benzylpenicillin - [ 4 - (ß - diäthylaminoäthyl) - phenyl]-ester-hydrojodid mit einem Reinheitsgrad von 724 IE/mg erhalten wurden.Example 12. To 0.005 mol of the mixed anhydride of benzylpenicillin and ethyl carbonate in methylene chloride, 0.895 g of 4- (β-diethylaminoethyl) phenol, dissolved in 30 cc of methylene chloride, were added. After 1 hour the calculated amount of citric acid dissolved in acetone was added. By adding ether, 1.7 g of benzylpenicillin [4- (ß-diethylaminoethyl) phenyl] ester citrate with a purity of 473 IU / mg were precipitated. The citrate was dissolved in water and the sparingly soluble hydroiodide was precipitated by adding an aqueous solution of potassium iodide. The precipitated substance was stirred with ethanol-ether, whereby 0.8 g of amorphous benzylpenicillin - [4 - (ß - diethylaminoethyl) - phenyl] ester hydroiodide with a purity of 724 IU / mg were obtained.

Beispiel .13 o,o2 Mol des gemischten Anhydrids von Penicillin und Kohlensäureäthylester wurden, wie in den vorherigen Beispielen beschrieben, dargestellt. Eine Lösung von 0,01 Mol 3, 5-Dioxy-diäthylaminoacetanilid in 2o ccm Aceton und o,i Mol Triäthylamin wurden zugefügt, worauf man das Gemisch über Nacht bei o° stehenließ. Nach dem Waschen mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und nochmals Wasser wurde die Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde in wasserfreiem Äthanol aufgelöst und die entsprechende Menge an Salzsäure in Äthanol hinzugefügt. Auf Zugabe von Äther fiel das Hydrochlorid in amorpher Form aus. Durch Umfällen aus Methanol-Äther wurde das Hydrochlorid dann in kristallisierter Form erhalten. Sein Schmelzpunkt betrug i2o° unter Zersetzung. Beispiel 14 o,o2 Mol des gemischten Anhydrids von Penicillin und Kohlensäureäthylester wurden in der üblichen Weise hergestellt und dann 1,959 (0,01M01) 5-Diäthylaminomethylresorcin, in 25 ccm Methylenchlorid suspendiert, hinzugefügt, worauf das Gemisch 2 Stunden lang bei o° unter Rühren und dann über Nacht bei der gleichen Temperatur stehengelassen wurde. Nach Waschen mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Wasser und nachfolgendem Trocknen über Magnesiumsulfat wurde das Methylenchlorid im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in wasserfreiem Äthanol gelöst, worauf äthanolische Salzsäure zugegeben wurde, bis der p$-Wert etwa 4 betrug. Die Lösung wurde in Äther eingegossen, wodurch die amorphe Hydrochloridverbindung erhalten wurde. Beim Umfällen aus Methanol-Äther wurde das Hydrochlorid als amorphes Pulver mit einem Reinheitsgrad von 867 IE/mg erhalten.Example .13 o, o2 moles of the mixed anhydride of penicillin and Ethyl carbonate were prepared as described in the previous examples. A solution of 0.01 mol of 3, 5-dioxy-diethylaminoacetanilide in 2o ccm of acetone and 0.1 moles of triethylamine were added, whereupon the mixture was left to stand at 0 ° overnight. After washing with water, sodium bicarbonate solution and water again, the Solution dried over magnesium sulfate and then evaporated in vacuo. The residue was dissolved in anhydrous ethanol and the appropriate amount of hydrochloric acid added in ethanol. Upon addition of ether, the hydrochloride fell in amorphous form the end. The hydrochloride was then crystallized by reprecipitation from methanol-ether Maintain shape. Its melting point was 120 ° with decomposition. Example 14 o, o2 Moles of the mixed anhydride of penicillin and carbonic acid ethyl ester were in prepared in the usual way and then 1.959 (0.01M01) 5-diethylaminomethylresorcinol, suspended in 25 cc of methylene chloride, added, whereupon the mixture for 2 hours long at 0 ° with stirring and then left to stand overnight at the same temperature became. After washing with water, sodium bicarbonate solution and water and the following Drying over magnesium sulfate, the methylene chloride was evaporated in vacuo. Of the The residue was dissolved in anhydrous ethanol, whereupon ethanolic hydrochloric acid was added until the p $ value was about 4. The solution was poured into ether, causing the amorphous hydrochloride compound was obtained. When reprecipitating from methanol-ether the hydrochloride was found as an amorphous powder with a purity of 867 IU / mg obtain.

Beispiel 15 8,72 g (o,o2 Mol) des Triäthylaminsalzes von Benzylpenicillin wurden in ioo ccm Methylenchlorid gelöst, worauf die Lösung auf o° allgekühlt wurde. Man gab dann 2,4 ccm (0,025 Mol) Chlorkohlensäureäthylester hinzu, worauf das Gemisch noch i/2 Stunde bei o° belassen wurde.Example 15 8.72 g (0.02 mol) of the triethylamine salt of benzylpenicillin were dissolved in 100 cc of methylene chloride, whereupon the solution on o ° was all-cooled. 2.4 cc (0.025 mol) of ethyl chlorocarbonate were then added added, whereupon the mixture was left at 0 ° for a further 1/2 hour.

2,9o g (o,ot Mol) 4-Diäthylaminömethylresorcinhydrochlorid und 3,5 ccm (o,o25 Mol) Triäthylamin wurden in 3o ccm Methylenchlorid gelöst, worauf die Lösung auf o° gekühlt und der oben beschriebenen Lösung hinzugefügt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei Zimmertemperatur 3 Stunden lang stehengelassen, mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen im Vakuum wurde der Rückstand mit Äther extrahiert, der ätherische Extrakt filtriert und das Filtrat zu einem Sirup eingedampft. Dieser wurde dann in Aceton gelöst und die berechnete Menge einer o,5 molaren Lösung von Zitronensäure in Aceton zugefügt. Das amorphe Citrat wurde durch Eingießen der Acetonlösung in Äther ausgefällt. Nach Umfällen aus Äthanol-Äther wurde das Reaktionsprodukt mit einem Reinheitsgrad von 1044IE/mg erhalten.2.9o g (o, ot mol) of 4-diethylaminomethylresorcinol hydrochloride and 3.5 ccm (o, o25 mol) of triethylamine were dissolved in 3o ccm of methylene chloride, whereupon the Solution cooled to 0 ° and added to the solution described above. The reaction mixture was then left to stand at room temperature for 3 hours with water, sodium bicarbonate solution and water and dried over magnesium sulfate. After evaporation in a vacuum the residue was extracted with ether, the ethereal extract was filtered and the The filtrate evaporated to a syrup. This was then dissolved in acetone and the calculated Amount of a 0.5 molar solution of citric acid in acetone was added. The amorphous Citrate was precipitated by pouring the acetone solution into ether. After accidents the reaction product was obtained from ethanol-ether with a purity of 1044 IU / mg obtain.

Beispiel 16 Zu 9 g Triäthylaminsalz des Benzylpenicillins, das in 2o Ccm Chloroform gelöst worden war, wurde eine Lösung von 2 ccm Chlorkohlensäureäthylester in 2o ccm Chloroform bei o° zugegeben. Nach io Minuten langem Stehenlassen wurde eine Lösung von 3,6 g 4-(ß-Diäthylanvnoäthyl)-phenol in 2o ccm Chloroform hinzugefügt, worauf das Gemisch bei o° über Nacht belassen wurde. Nach Waschen mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und nochmals Wasser wurde die Chloroformschicht über Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 50 ccm Aceton gelöst, worauf 4 g Zitronensäure, die in 40 ccm Aceton gelöst worden waren, hinzugefügt wurden. Dabei wurde das kristalline Citrat des Benzylpenicillin-[4-(ß-diäthylaminoäthyl)-phenyl]-esters erhalten. Nach Umkristallisieren aus 50 ccm Äthanol betrug die Ausbeute 8 g. Die Reinheit der Substanz betrug 710 IE/mg. Beim Erhitzen zersetzte sie sich bei etwa 8o°.EXAMPLE 16 A solution of 2 cc of ethyl chlorocarbonate in 20 cc of chloroform was added at 0 ° to 9 g of triethylamine salt of benzylpenicillin which had been dissolved in 20 cc of chloroform. After standing for 10 minutes, a solution of 3.6 g of 4- (β-diethylanvnoethyl) phenol in 20 cc of chloroform was added, whereupon the mixture was left at 0 ° overnight. After washing with water, sodium bicarbonate solution and more water, the chloroform layer was dried over magnesium sulfate and then evaporated in vacuo. The residue was dissolved in 50 cc of acetone, and then 4 g of citric acid dissolved in 40 cc of acetone was added. The crystalline citrate of benzylpenicillin [4- (ß-diethylaminoethyl) phenyl] ester was obtained. After recrystallization from 50 cc of ethanol, the yield was 8 g. The purity of the substance was 710 IU / mg. When heated, it decomposed at about 80 °.

Beispiel r7 Zu einer Lösung von 21,75 g Triäthylaminsalz des Benzylpenicillins in 50 ccm' Chloroform wurde eine Lösung von 5,43 gChlorkohlensäureäthylester in 50 ccm Chloroform bei o° zugefügt. Nach to Minuten langem Stehenlassen wurde eine Lösung von io,5 g 4-(ß-Diäthylaminoäthoxy)-phenol in 50 ccm Chloroform hinzugegeben. Das Gemisch wurde bei o.° über Nacht stehengelassen und dann wie im Beispiel 16 aufgearbeitet. Die Ausbeute betrug 15 g kristallisiertes Citrat des Benzylpenicillin-[4-(ß-diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-esters mit Reinheitsgrad von 715 IE/mg. Die Substanz zersetzte sich beim Erhitzen bei 95°.Example r7 To a solution of 21.75 g of triethylamine salt of benzylpenicillin in 50 cc of chloroform, a solution of 5.43 g of ethyl carbonate in 50 cc of chloroform was added at 0 °. After standing for to minutes, a solution of 10.5 g of 4- (β-diethylaminoethoxy) phenol in 50 cc of chloroform was added. The mixture was left to stand at 0 ° overnight and then worked up as in Example 16. The yield was 15 g of crystallized citrate of benzylpenicillin [4- (ß-diethylaminoethoxy) phenyl] ester with a purity of 715 IU / mg. The substance decomposed when heated at 95 °.

Beispiel 18 Zu einer Suspension von 42g Natriumsalz des Benzylpenicillins in goo ccm wasserfreiem beton wurden =o Tropfen wasserfreies ' Pyridin und dann 11,4 ccm Chlorkohlensäureäthylester hinzugefügt. Das Gemisch wurde bei o° i Stunde lang gerührt, dann 26 g p-Oxybenzoesäure-diäthylaminoäthylester hinzugefügt, worauf das Reaktionsgemisch bei o° r2 Stunden lang stehengelassen wurde. Das ausgefällte Natriumchlorid wurde abfiltriert und eine Lösung von 25 g Zitronensäuremonohydrat in 250 ccm Aceton dem klaren Filtrat zugefügt. Daraufhin kristallisierte das Citrat des Benzylpenicillinesters des p-Oxybenzoesäure-diäthyanÜnoäthylesters aus. Die Ausbeute betrug 75 g .(entsprechend 85 °/o der Theorie): Der Reinheitsgrad entsprach 695IE/mg, und der Schmelzpunkt betrug ioo° unter Zersetzung.EXAMPLE 18 To a suspension of 42 g of the sodium salt of benzyl penicillin in 1 o cc of anhydrous concrete were added = o drops of anhydrous pyridine and then 11.4 cc of ethyl chlorocarbonate. The mixture was stirred at 0 ° 1 hour, then 26 g of p-oxybenzoic acid diethylaminoethyl ester was added, whereupon the reaction mixture was left to stand at 0 ° r2 hours. The precipitated sodium chloride was filtered off and a solution of 25 g of citric acid monohydrate in 250 cc of acetone was added to the clear filtrate. Thereupon the citrate of the benzylpenicillin ester of p-oxybenzoic acid diäthyanÜnoäthylesters crystallized out. The yield was 75 g (corresponding to 85% of theory): the degree of purity corresponded to 695 IU / mg, and the melting point was 100 ° with decomposition.

Beispiel 19 Zu einer Lösung von o,oz Mol des gemischten Anhydrids des Benzylpenicillins und des Kohlensäureäthylesters in Methylenchlorid wurden 4,9 g 3-Diäthylaminomethylthiophenol hinzugefügt. Nach einstündigem Stehenlassen wurde das Gemisch mit einer. gesättigten Bicarbonatlösung gewaschen. Die Methylenchloridphase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bis auf ein geringes Volumen eingedampft. Bei Zugabe von Petroläther schied sich eine sirupartige Substanz aus, die beim Stehenlassen kristallisierte. Durch Umfällen aus Äther-Petroläther wurde der reine Benzylpenicillin- [2- (diäthylami"nomethyl) -thiophenyl)-ester mit einem Schmelzpunkt von 141 bis i42° und einer Drehung (a)1 = -f- r77° (in Aceton) erhalten. Beispiel 2o , Zu 4,35 g Triäthylaminsalz des Benzylpenicillins, das in 3o ccm wasserfreiem Methylenchlorid gelöst worden war, wurden 1,o85 g Kohlensäureäthylester bei o° hinzugefügt. Nach 15 .Minuten wurde ein Gemisch von 2,76 g 4-(Diäthylaminoacetamino)-thiophenol-hydrochlorid und o,79 g Pyridin in 2o ccm Methylenchlorid hinzugefügt. Nach 2 Stunden langem Stehenlassen- bei o° wurde das Gemisch mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Methylchloridlösung wurde sodann getrocknet -und im Vakuum bis auf einen Sirup eingedampft. Dieser wurde in 50 ccm Isopropanol gelöst und die . Lösung mit äthanolischer Salzsäure titriert. Nach Zugabe von Äther wurde das Hydrochlorid des Benzylpenicillin-[4-(diäthylaminoacetamino)-thiophenyl]-esters als einamorphes hygroskopisches Pulver erhalten.EXAMPLE 19 4.9 g of 3-diethylaminomethylthiophenol were added to a solution of 0.0 oz moles of the mixed anhydride of benzylpenicillin and the carbonic acid ethyl ester in methylene chloride. After standing for one hour, the mixture was treated with a. saturated bicarbonate solution. The methylene chloride phase was dried over magnesium sulfate and evaporated to a small volume. When petroleum ether was added, a syrupy substance separated out, which crystallized when left to stand. Reprecipitation from ether-petroleum ether gave the pure benzylpenicillin [2- (diethylamethyl) thiophenyl] ester with a melting point of 141 to 142 ° and a rotation (a) 1 = -for 77 ° (in acetone) EXAMPLE 20 To 4.35 g of triethylamine salt of benzylpenicillin, which had been dissolved in 30 cc of anhydrous methylene chloride, 1.085 g of ethyl carbonate were added at 0 °. After 15 minutes, a mixture of 2.76 g of 4- (diethylaminoacetamino ) thiophenol hydrochloride and 0.79 g of pyridine in 20 cc of methylene chloride were added. After standing for 2 hours at 0 °, the mixture was washed with sodium bicarbonate solution. The methyl chloride solution was then dried and evaporated to a syrup in vacuo dissolved in 50 cc isopropanol and the solution titrated with ethanolic hydrochloric acid.After addition of ether, the hydrochloride of benzylpenicillin [4- (diethylaminoacetamino) thiophenyl] ester was obtained as an amorphous hygroscopic powder n.

In #Lnaloger Weise ergab der Thiosalicylsäure-diäthylaminoäthylester das Hydrochlorid des Benzylpenicillin-[2-(carbo-ß-diäthylaminoäthoxy) thiophenyl])-esters in einer Ausbeute von 7o °/o der Theorie. Der Schmelzpunkt lag bei 135 bis z36°.The thiosalicylic acid diethylaminoethyl ester gave in a similar manner the hydrochloride of benzylpenicillin [2- (carbo-ß-diethylaminoethoxy) thiophenyl]) ester in a yield of 70% of theory. The melting point was 135 to 36 °.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the preparation of esters of penicillin with phenols and thiophenols by reacting an anhydride of penicillin and a carboxylic acid with phenols or thiophenols, characterized in that compounds of the general formula are used as phenols or thiophenols where Xl is an HO or HS group and X is a hydrogen atom or an HO or HS group and R1 and R2 represent alkyl groups which, together with the nitrogen atom, can be closed to form a heterocyclic ring, while Y is an alkylene group which are attached to a carbon atom of the benzene nucleus either directly or via a - 0-, - N H-, - N R-, - CO-, -C00-, = CONH-, -CONR-; -NHCO-, -NRCO-, -NHCS-, -NRCS-, -CSNH- or CSNR bridge is bonded, where R is an alkyl or alkylene radical, and here the phenol or thiophenol derivatives with the anhydrides of penicillin in a molar ratio z: z or x: 2 reacted, whereupon the penicillin esters obtained are expediently isolated in the form of their salts with pharmacologically acceptable acids. Referred Pamphlets Yournal of the American Pamphlets: Society, Vol. 75 M9537. Pp. 3636 and 3637.