DE1445684B

DE1445684B - 7-Aeylaminocephalosporanic acid derivatives and processes for their preparation

Info

Publication number: DE1445684B
Authority: DE
Inventors: Edwin Harold Indianapolis Ind. Flynn (V.St.A.)
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co

Description

Die Erfindung betrifft antibiotisch wirkende 7-Acylaminoccphalosporansäuredcrivatc der allgemeinen FormelThe invention relates to antibiotic 7-Acylaminoccphalosporansäuredcrivatc of the general formula

R — CH, — C — NH — CH — HCR - CH, - C - NH - CH - HC

= C= C

CH₂ CH ₂

C — CH₂-OC- CH,C - CH ₂ -OC- CH,

0
COOH0
COOH

in der R eine Furyl-, Thienyl- oder Pyrrylgruppe bedeutet, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 7-Aminocephalosporansäure entweder mit einem Säurehalogenid, -anhydrid, -azid oder aktivierten Ester einer Säure der allgemeinen Formel RCH2COOH oder mit dieser Säure in Gegenwart einer äquimolaren Menge eines Carbodiimids aeyliert und gegebenenfalls aus den auf diese Weise erhaltenen Säuren mit Basen Salze herstellt.in which R is a furyl, thienyl or pyrryl group means, and their pharmaceutically acceptable salts and a process for the preparation of these compounds. The process is characterized in that 7-aminocephalosporanic acid is used in a manner known per se with either an acid halide, anhydride, azide or activated ester Acid of the general formula RCH2COOH or with this acid in the presence of an equimolar Amount of a carbodiimide aeylated and optionally prepares salts with bases from the acids obtained in this way.

Im Gegensatz zu Cephalosporin C, das eine verhältnismäßig niedrige bakterienhemmende Wirkung besitzt, sind die Verfahrensprodukte äußerst wirkungsvolle antibakterielle Mittel. Die Verbindungen sind weiterhin beständig gegen Penicillinase, sie sind säurestabil, und sie besitzen ein breites Wirkungsspektrum gegen pathogene Mikroorganismen, einschließlich gram positiver und gramnegativer Bakterien. Wie aus nachstehender Tabelle ersichtlich ist, sind die Verfahrensprodukte zwei bekannten Vcrgleichssubstanzen wirkungsmäßig überlegen.In contrast to Cephalosporin C, which has a relatively low antibacterial effect the products of the process are extremely effective antibacterial agents. The connections are further resistant to penicillinase, they are acid stable, and they have a broad spectrum of activity against pathogenic microorganisms, including gram positive and gram negative bacteria. As can be seen from the table below, the products of the process are superior in terms of effectiveness to two known comparison substances.

Vergleichs* ti bstan/enComparison * ti bstan / s

S-Phenyl-S-methylisooxazoIyl-4-penicillin S-phenyl-S-methylisooxazoyl-4-penicillin

PhenylacetamidocephalosporinPhenylacetamidocephalosporin

2-Furylacetamidocephalosporansäure . 2-Thienylacetamidocephalospo ransäure 3-Thienylacetamidocephalospo ransäure N-Pyrrylacetamidocephalosporansäure2-furylacetamidocephalosporanic acid. 2-thienylacetamidocephalospo ranoic acid 3-thienylacetamidocephalosporanic acid, N-pyrrylacetamidocephalosporanic acid

Aerometer aerouenesAerometer aerouenes

200 25200 25

5 4 5 95 4 5 9

Escherichia coli 200Escherichia coli 200

2525th

3
63
6th

1313th

Salmonella
enterilidisSalmonella
enterilidis

200
8200
8th

0,6
3
3
60.6
3
3
6th

SalmonellaSalmonella VibrioVibrio "laradysenteriae"laradysenteriae metschnikoviimetschnikovii 200200 200200 1313th 5050 1,51.5 2222nd 44th 2020th 88th 2323 1313th

In der Tabelle sind die nach dem Schrägplatten-Prüfverfahren bestimmten Mindestkonzentrationen der jeweiligen Verbindung in |;.g/cm^:i angegeben, bei denen gegenüber den in der Tabelle aufgeführten Mikroorganismen eine Hemmung festzustellen ist.The table shows the minimum concentrations of the respective compound in |; .g / cm ^{: i} , determined by the inclined plate test method, at which an inhibition can be determined against the microorganisms listed in the table.

Als Beispiele für mögliche Salze der verfahrensgemäß erhaltenen 7-Acylaminocephalosporansäuren können solche wasserlöslichen Salze wie die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammonium- und substituierten Ammoniumsalze sowie die weniger wasserlöslichen Salze, wie die Calcium-, Barium-, Procain-, Chinin- und Dibenzyläthylendiaminsalze, genannt werden.As examples of possible salts of the 7-acylaminocephalosporanic acids obtained according to the process can include such water-soluble salts as the sodium, potassium, lithium, and ammonium substituted ammonium salts and the less water-soluble salts such as calcium, barium, Procaine, quinine and dibenzylethylenediamine salts can be mentioned.

Ein günstiges Acylicrungsmitlel ist das durch den oben definierten Rest R substituierte Acetylchlorid oder -bromid. Die Acylierung wird in Wasser oder einem geeigneten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise unter praktisch neutralen Bedingungen und vorzugsweise bei verminderten Temperaturen, d. h. oberhalb des Gefrierpunktes des Reaktionsgemisches und bis herauf zu etwa 20 C durchgeführt. In einer typischen Ausführungsform wird 7-Aminocephalosporansäure /usammcn mit einer genügenden Menge Natriumbicarbonat (oder einer anderen geeigneten Base zur Förderung der Aullösung) in wäßrigem 50volumpro/.entigem Aceton gelöst. Die Konzentration der 7-Aminocephalosporarisäure beträgt etwa 1 bis 4 Gewichtsprozent. Die Lösung wird auf etwa 0 bis 5 C abgekühlt und dann mit einer Lösung des Acylierungsmiltcls in etwa 20¹VuIgCm Überschuß unter Rühren und Kühlen versetzt. Der pH-Wert des Gemisches kann, wenn er zur Veränderung neigt, um den Neutralpunkt gehalten werden, indem man Kohlendioxydgas durch die Lösung perlen läßt. Nach beendeter Zugabe des Acylierungsmitlels setzt man das Rühren des Reaktionsgemisches fort und läßt das; Gemisch auf Zimmertemperatur erwärmen. Hierauf säuert man das Reaktidnsprodiik! auf einen pH-Wert von etwa 2 an und extrahiert mit einem organischen Lösungsmittel, wie Hssigsäureäthylester. Der Essigsäureäthylestcrextrakt wird auf einen pH-Wert von etwa 5,5 mit einer Base eingestellt, welche das gewünschte Kation des Endproduktes enthält, und dann mit Wasser extrahiert. Die wäßrige Lösung wird abgetrennt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wirdA favorable acylating agent is the acetyl chloride or bromide substituted by the radical R defined above. The acylation is carried out in water or a suitable organic solvent, preferably under practically neutral conditions and preferably at reduced temperatures, ie above the freezing point of the reaction mixture and up to about 20.degree. In a typical embodiment, 7-aminocephalosporanic acid is dissolved in 50 volume percent aqueous acetone together with a sufficient amount of sodium bicarbonate (or other suitable base to promote dissolution). The concentration of 7-aminocephalosporaric acid is about 1 to 4 percent by weight. The solution is cooled to about 0 to 5 C then treated with a solution of the Acylierungsmiltcls in about 20 ¹ VuIgCm excess with stirring and cooling. The pH of the mixture, if it tends to change, can be maintained around neutral by bubbling carbon dioxide gas through the solution. After the addition of the acylating agent is complete, stirring of the reaction mixture is continued and the mixture is left; Warm the mixture to room temperature. Then one acidifies the reactant substance! to a pH of about 2 and extracted with an organic solvent such as ethyl acetate. The ethyl acetate extract is adjusted to a pH of about 5.5 with a base which contains the desired cation of the end product, and then extracted with water. The aqueous solution is separated off and evaporated to dryness. The residue will

in möglichst wenig Wasser aufgenommen und das gewünschte Produkt durch Zusatz von überschüssigem Aceton und nötigenfalls Äther ausgefällt. Das hierbei erhaltene kristalline Produkt wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet.absorbed in as little water as possible and the desired product by adding excess Acetone and, if necessary, ether precipitated. The crystalline product obtained in this way is filtered off, washed with acetone and dried.

Die Acylierung läßt sich auch mit der durch den Rest R substituierten Essigsäure durchführen, die zusammen mit einer äquimolaren Menge eines Carbodiimids, wie Ν,Ν'-DiisopiOpylcarbodiimid, RN'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Bis-(p-dimethylaminophenyl) - carbodiimid, N - Äthyl - N' - morpholinoäthyO-carbodiimid, eingesetzt wird. Die Acylierung verläuft in solchen Fällen bei normalen Temperaturen. Andererseits kann die durch den Rest R substituierte Essigsäure nach Umwandlung in das Säureanhydrid oder -azid oder in einen aktivierten Ester als Reaktionskomponente verwendet werden.The acylation can also be carried out with the acetic acid substituted by the radical R, which together with an equimolar amount of a carbodiimide, such as Ν, Ν'-diisopiopylcarbodiimide, RN'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-bis (p-dimethylaminophenyl) - carbodiimide, N - ethyl - N '- morpholinoäthyO-carbodiimide, is used. In such cases, the acylation takes place at normal temperatures. On the other hand, the R radical substituted acetic acid after conversion into the acid anhydride or azide or into one activated ester can be used as a reaction component.

Viele der Acylierungsmittel sind, zusammen mit Verfahren zu ihrer Herstellung, in der Literatur beschrieben, und eine Anzahl von ihnen ist im Handel erhältlich. Alle diese Verbindungen sind nach an sich bekannten Methoden leicht herstellbar.Many of the acylating agents, along with methods for their preparation, are in the literature and a number of them are commercially available. All of these connections are after known methods can be easily produced.

example 1

1,0 g 7-Aminocephalosporansäure und etwa 1 g Natriumbicarbonat werden in einem Gemisch von 50 ein³ Wasser und 40 cm^:J Aceton gelöst, in einem Eisbad gerührt und mit einer Lösung von 510 mg Furyl-(2)-acetylchlorid in 10cnv^! Aceton innerhalb eines Zeitraumes von etwa 30 Minuten versetzt. Anschließend wird das Gemisch etwa 2,5 Stunden in der Kälte gerührt und dann unter vermindertem Druck von Aceton befreit. Dann werden lOOcnv' Essigsäiireäthylester zugegeben, mit 1 n-Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert, die wäßrige Phase abgetrennt, mit 50 cm³ Essigsäureäthylestcr gewaschen und verworfen. Die Essigsäureäthylesterlösungen werden vereinigt und mit 50 env' Wasser gewaschen. Der gewaschene Essigsäureäthylesterextrakt wird mit 100 cm³ Wasser gerührt und mit 0,5 η-Kalilauge auf einen pH-Wert von 5,5 eingestellt. Der erhaltene wäßrige Extrakt wird abgetrennt, unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, mit wäßrigem Aceton verrieben, filtriert und der Rückstand unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 1,4 g des Kaliumsalzes der 7-[Furyl-(2')-acetamido]-cepha!osporansäure erhalten. Die Umkristallisation des Rohproduktes aus einem Gemisch von Methyl- und Isopropylalkohol ergibt 650 mg gereinigtes Material; /.,„„.,· 259 ηΐμ, y = 8240.1.0 g of 7-aminocephalosporanic acid and about 1 g of sodium bicarbonate are dissolved in a mixture of 50 cm ³ of water and a ^{40: J} acetone, stirred in an ice bath and a solution of 510 mg furyl (2) -acetyl chloride in ^10cnv! Acetone added within a period of about 30 minutes. The mixture is then stirred in the cold for about 2.5 hours and then freed from acetone under reduced pressure. 100% ethyl acetate is then added, the mixture is acidified to pH 2 with 1N hydrochloric acid, the aqueous phase is separated off, ^{washed with 50 cm 3 of} ethyl acetate and discarded. The ethyl acetate solutions are combined and washed with 50 env 'water. The washed ethyl acetate extract is ^{stirred with 100 cm 3 of} water and adjusted to a pH of 5.5 with 0.5 η potassium hydroxide solution. The aqueous extract obtained is separated off, evaporated to dryness under reduced pressure, triturated with aqueous acetone and filtered, and the residue is dried under reduced pressure. 1.4 g of the potassium salt of 7- [furyl- (2 ') -acetamido] -cepha / osporanic acid are obtained. Recrystallization of the crude product from a mixture of methyl and isopropyl alcohol gives 650 mg of purified material; /., ““.,. 259 ηΐμ, y = 8240.

Das 2-Furylacetylchlorid wird aus 2-Furanessigsäure (Pl ucker und Mitarbeiter, J. Am. Chem. Soc, Bd. 62, 1940, S..1512) durch Umsetzung mit Oxalylchlorid in der folgenden Weise hergestellt: 1,27 g 2-Furanessigsäure werden mit 0,84 g Natriumbicarbonat in 20 cm³ Wasser gelöst. Die Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in einem Mörser pulverisiert und über Nacht in einem Ofen getrocknet. Das trockene Pulver wird in Benzol aufgeschlämmt und in einem Eisbad abgekühlt. Zur Aufschlämmung werden 2 Tropfen Pyridin und 3,8 g Oxalylchlorid zugesetzt. Die Reaktion setzt unmittelbar ein. Nach einer Stunde wird das Eisbad entfernt und 2 Stunden gerührt, wobei das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Benzol verrieben, das Benzol abgezogen und der Rückstand nochmals mit Benzol verrieben. Die Lösung wird zur Abtrennung anorganischer Festsubstanzen filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Das erhaltene Produkt wird für die Acylierung verwendet.The 2-furylacetyl chloride is prepared from 2-furanacetic acid (Plucker and coworkers, J. Am. Chem. Soc, Vol. 62, 1940, p. 1512) by reaction with oxalyl chloride in the following way: 1.27 g of 2- Furanacetic acid are dissolved ^{in 20 cm 3 of} water with 0.84 g of sodium bicarbonate. The solution is evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is pulverized in a mortar and dried in an oven overnight. The dry powder is slurried in benzene and cooled in an ice bath. 2 drops of pyridine and 3.8 g of oxalyl chloride are added to the slurry. The reaction starts immediately. After one hour, the ice bath is removed and the mixture is stirred for 2 hours, the reaction mixture warming to room temperature. The mixture is evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is triturated with benzene, the benzene is drawn off and the residue is triturated again with benzene. The solution is filtered to separate inorganic solids. The filtrate is freed from the solvent under reduced pressure. The product obtained is used for acylation.

Example 2

1,04 g Kaliumsalz der 7-[Thienyl-(2')-acetamido]-cephalosporansäure (/._m„.r 236 ma, e = 11500) werden nach dem Verfahren von Beispiel 1 aus 560 mg Thienyl-(2)-acetylchlorid und 1,0 g 7-Aminocephalosporansäure erhalten. Das Thienyl-(2)-acetylchlorid wurde durch Behandlung von Thienyl-(2)-essigsäure (Ernst, »Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft«, Bd. 19,. 1886, S. 3281) mit Thionylchlorid in üblicher Weise hergestellt.1.04 g of the potassium salt of 7- [thienyl- (2 ') - acetamido] -cephalosporanic acid (/. _M ".r 236 ma, e = 11500) are obtained according to the procedure of Example 1 from 560 mg of thienyl- (2) - acetyl chloride and 1.0 g of 7-aminocephalosporanic acid were obtained. The thienyl (2) acetyl chloride was prepared by treating thienyl (2) acetic acid (Ernst, "Reports der Deutschenchemische Gesellschaft", Vol. 19, 1886, p. 3281) with thionyl chloride in the usual way.

Example 3

Das Kaliumsalz der 7-[Thienyl-(3')-acetamido]-cephalosporansäure, glänzende Nadeln nach Umkristallisation aus Wasser (/._m„._r 236 ma, f = 10 170 und 260 ητίμ, <·· = 7240), wird nach dem Verfahren von Beispiel 1 aus 470 mg Thienyl-(3)-acetylchlorid, das aus Thienyl-(3)-essigsäure (Campaigne und Le S u e r, »J. Am. Chem. Soc«, Bd. 70, 1948, S. 1555) durch Behandlung mit Thionylchlorid in üblicher Weise hergestellt worden ist, und 1000 mg 7-Aminocephalosporansäure in guten Ausbeuten erhalten.The potassium salt of 7- [thienyl- (3 ') - acetamido] -cephalosporanic acid, shiny needles after recrystallization from water (/. _M ". _R 236 ma, f = 10 170 and 260 ητίμ, <·· = 7240), is according to the method of Example 1 from 470 mg of thienyl (3) acetyl chloride, which is obtained from thienyl (3) acetic acid (Campaigne and Le S uer, "J. Am. Chem. Soc", Vol. 70, 1948, p . 1555) has been prepared by treatment with thionyl chloride in the usual way, and 1000 mg of 7-aminocephalosporanic acid is obtained in good yields.

B e i s ρ i e 1 4B e i s ρ i e 1 4

Das Natriumsalz der 7-[Thienyl-(2')-acetamido]-cephalosporansäure wird durch Umsetzung von 3,8 g 7-Aminocephalosporansäure mit 2 g Natriumbicarbonat und 3,0 g Thienyl-(2)-acetylchlorid nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren unter Verwendung wäßriger Natronlauge zur Extraktion hergestellt. Es werden nach der Umkristallisation aus einem Gemisch von Methyl- und Isopropylalkohol 3,55 g des Produktes (/_m«.r 236 ηΐμ, F= 12 950; Schulter bei 260 ηΐμ, f = 9350) erhalten.The sodium salt of 7- [thienyl- (2 ') - acetamido] -cephalosporanic acid is obtained by reacting 3.8 g of 7-aminocephalosporanic acid with 2 g of sodium bicarbonate and 3.0 g of thienyl- (2) -acetyl chloride according to the method described above Using aqueous sodium hydroxide solution for extraction. After recrystallization from a mixture of methyl and isopropyl alcohol, 3.55 g of the product (/ _m «.r 236 ηΐμ, F = 12,950; shoulder at 260 ηΐμ, f = 9350) are obtained.

Example 5

Zu 1,0 g N-Pyrrolessigsäure (hergestellt nach dem Verfahren von C 1 e m ο und Mitarbeitern, J. Chem. Soc, 1931, S. 49) in 25 cm³ Tetrahydrofuran wird eine Lösung von 1,7 g Dicyclohexylcarbodiimid in 25 cm³ Tetrahydrofuran gegeben und das erhaltene Gemisch über Nacht gerührt.A solution of 1.7 g of dicyclohexylcarbodiimide in 25 cm is added to 1.0 g of N-pyrrole acetic acid (prepared by the method of C 1 em o and coworkers, J. Chem. Soc, 1931, p. 49) in 25 cm ^{3 of tetrahydrofuran} ^{3 added} tetrahydrofuran and the resulting mixture stirred overnight.

Das Reaktionsgemisch wird abfiltriert und das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abgezogen. Die verbliebene wäßrige Lösung wird mit 100 cm³ Wasser und 100 cm³ Essigsäureäthylester do gerührt und mit 1 η-Salzsäure auf pH 2,0 eingestellt. Die Essigsäureäthylesterphase wird abgetrennt und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 20 cm³ Äthanol gelöst^und die Lösung mit 0,5 g Kaliumacetat in 10 cm³ Äthanol versetzt. Der erf's haltene Niederschlag wird abgetrennt und getrocknet. Es werden 300 mg des Kaliumsalzes der 7-[N'-Pyrryl - (Γ) - acetamido] - cephalosporansäure (λ,,,αι-258 ηΐμ, F = 7670) erhalten.The reaction mixture is filtered off and the tetrahydrofuran is drawn off under reduced pressure. The remaining aqueous solution is extracted with 100 cm ³ of water and 100 cm ³ of ethyl acetate stirred do and adjusted with 1 η-hydrochloric acid to pH 2.0. The ethyl acetate phase is separated off and evaporated. The residue obtained is dissolved in 20 cm ^{3 of} ethanol and the solution is treated with 0.5 g of potassium acetate in 10 cm ^{3 of} ethanol. The precipitate obtained is separated off and dried. 300 mg of the potassium salt of 7- [N'-pyrryl - (Γ) - acetamido] - cephalosporanic acid (λ ,,, αι- 258 ηΐμ, F = 7670) are obtained.

Claims

Patent claims:

1. 7-Acylaminoccphalosporanic acid derivatives of the general formula

R - CH ₂ - C - NH - CH - HC O = CN

C - CH ₂ - O - C - CH ₃
O

y/y /

C-OH

Il ο

where R is a furyl, thienyl or pyrryl group, and their pharmaceutically acceptable salts.

2. A method for the preparation of compounds according to claim 1, characterized in that one in a known manner 7-aminocephalosporanic acid either with an acid halide, anhydride, azide or activated ester of an acid of the general formula RCH> COOH or acylated with this acid in the presence of an equimolar amount of a carbodiimide and optionally prepares salts with bases from the acids thus obtained.