DD260069A5

DD260069A5 - Verfahren zur herstellung eines substituierten amides

Info

Publication number: DD260069A5
Application number: DD87299275A
Authority: DD
Inventors: Claude Cotrel; Claude Guyon; Gerard Roussel; Gerad Taurand
Original assignee: ��`��@��k��
Priority date: 1986-01-16
Filing date: 1987-01-15
Publication date: 1988-09-14
Also published as: HU196070B; EP0234971B1; DK19787D0; HUT43603A; EP0234971A1; NO870166L; CS262446B2; KR870007169A; DK19787A; PT84101B; NO164836B; ZA87292B; JPS62169787A; US4753933A; NO164836C; ES2018025B3; FR2592882A2; YU5387A; FI870150A; PL263677A3

Abstract

Erfindungsgemaess werden neue substituierte Amide der allgemeinen Formel I RCONHHet (I)hergestellt, worin beispielsweise bedeuten:R Cycloalkyl (3 bis 6 Kohlenstoffatome), Cyclohexadienyl, Phenyl, substituiertes Phenyl oder einen Heterocyclus ausgewaehlt unter 3-Pyridyl, Alkyloxy-3-pyridyl, Thienyl, Alkylthienyl, Furyl, Tetrahydropyridyl, Pyridazinyl und Alkylpyridazinyl darstellt u. a., Het 1,8-Naphthyridin-2-yl ist, substituiert in Position 7 durch Alkyloxy, Alkylthio oder Alkylsulfinyl, seinerseits selbst substituiert durch Alkylamino, Dialkylamino (dessen Alkyl-Teile zusammen mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern bilden koennen, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaelt, ausgewaehlt unter Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel und gegebenenfalls substituiert durch ein Alkyl-Radikal), N-Alkyl-N-alkyloxycarbonylamino, oder Dialkylcarbamoyl, oder auch in Position 7 substituiert durch Dialkylaminovinal

Description

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

In der PCT-Patentanmeldung 8400489 wurden Benzamid-Derivate der allgemeinen Formel

Ar(CE₂)_n Σ (CH₂J₁

beschrieben, die als antiarrhythmische Mittel anwendbar sind.

Jn der NL-Patentanmeldung 7305482 und in dem US-PS 3993656 wurden Naphthyridin-Derivate der Struktur

beschrieben, die als Bronchodilatatoren und periphere Vasodilatatoren oder als hypotensive Mittel anwendbar sind.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit anxiolytischer, hypnotischer, antikonvulsiver, antiepileptischer und myorelaxierender Wirkung.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.

Erfindungsgemäß werden neue substituierte Amide der allgemeinen Formel I

R-CONH-Het (I)

hergestellt.

In der allgemeinen Formel I stellt

— das Symbol R entweder ein Cycloalkyl-Radikal mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Cyclohexadienyl-Radikal, ein Phenyl-Radikal oder ein substituiertes Phenyl-Radikal (substituiert durch 1 oder 2 Fluoratome oder durch ein Hydroxy-Radikal, oder substituiert in Position 3 oder 4 durch ein Alkyl-oder Alkyloxy-Radikal, oder in Position 3 oder 4durch ein Methylendioxy-Radikal, oder substituiert in Position 2 oder 3 durch ein Dialkylamino-Radikal, oder in Position 4 durch ein Alkylamino- oder Alkyloxycarbonylamino-Radikal) dar, oder bedeutet ein heterocyclisches Radikal, ausgewählt unter 3-Pyrydyl, Alkoxy-3-pyridyl, Thienyl, Alkylthienyl, Furyl, Tetrahydropyridyl, Pyridazinyl und Alkyl pyridazinyl, und das Symbol Het ist ein 1,8-Naphthyridin-2-yl-Radikal, substituiert in Position 7 durch ein Alkyloxy-, Alkylthio- oder Alkinylsulfinyl-Radikal, das wiederum selbst substituiert ist durch ein Alkylamino-, Dialkylamino- (dessen Alkyl-Teile zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern bilden können, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält, ausgewählt unter

Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel und gegebenenfalls substituiert durch ein Alkyl-Radikal), N-Alkyl-N-alkyloxycarbonyl-amino- oder Dialkylcarbamoyl-Radikal, oder auch in Position 7 substituiert durch ein Dialkylaminovinyl-Radikal, — oder das Symbol R stellt ein 4-Alkylamino-phenyl-Radikal oder ein 4-Alkyloxycarbonylamino-phenyl-Radikal dar und das Symbol Het ist ein 1,8-Naphthyridin-2-yl-Radikal, substituiert in Position 7 durch ein Alkyloxy- oder Alkylthio-Radikal, mit der Maßgabe, daß die oben genannten Alkyl-Radikale oder Alkyl-Teile gerade oder verzweigt sind und 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten. Erfindungsgemäß können die Produkte der allgemeinen Formel I, in der R und Het wie vorstehend definiert sind, mit der Ausnahme, daß Het ein 7-Dialkylaminovinyl-1,8-naphthyridin-2-yl-Radikal ist, durch Einwirkung einer Säure der allgemeinen Formel Il

R-COOH

in der R wie vorstehend definiert ist, oder einem reaktiven Derivat dieser Säure, auf ein Amin der allgemeinen Formel III H₂N-Het (III)

hergestellt werden, in der Het wie vorstehend definiert ist.

Wenn man die Säure der allgemeinen Formel Il verwendet, arbeitet man in Anwesenheit eines peptidischen Kondensationsmittels, wie einem Carbodiimid (beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid), dem Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol oder dem 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydro-chinolin, und in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Ethylenglycoldimethylether, Diethylenglycoldimethylether), einem Amid (beispielsweise Dimethylformamid), einem Nitril (beispielsweise Acetonitril) oder einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Methylenchlorid, Dichlorethan oder Chloroform), bei einer Temperatur zwischen 0⁰C und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung. Vorzugsweise arbeitet man bei einer Temperatur von 20⁰C.

Wenn man ein reaktives Derivat der Säure der allgemeinen Formel Il verwendet, ist es möglich, die Reaktion mit einem Anhydrid, gemischten Anhydrid, einem Säurechlorid oder einem Ester (der ausgewählt werden kann unter den aktiven oder nicht aktiven Estern der Säure der allgemeinen Formel II) durchzuführen. Man arbeitet daher entweder im organischen Medium, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Säureakzeptors, wie einer organischen Stickstoff-Base (beispielsweise einem Trialkylamin, einem Pyridin, dem !,S-Diaza-bi-cyclolBAO.J^-undecen oder dem 1,5-Diazabicyclo[4.3.0.]-5-nonen), in einem wie oben genannten Lösungsmittel oder in einer Mischung dieser Lösungsmittel, bei einer Temperatur zwischen 0°C und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung, oder in einem biphasischen hydroorganischen Lösungsmittel in Anwesenheit einer Alkali- oder Erdalkalibase (Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid) oder einem Alkali- oder Erdalkalimetall-Carbonat oder -Bicarbonat bei einer Temperatur zwischen O⁰C und 40⁰C.

Es ist ebenfalls möglich, ohne Lösungsmittel bei der Schmelztemperatur der Reaktionsmischung zu arbeiten.

Wenn die Säure der allgemeinen Formel Il ein Hydroxy-Radikal enthält, so ist es selbstverständlich, dieses vorher zu schützen, und zwar mit Hilfe aller bekannten Methoden, die den Rest des Moleküls nicht beeinflussen. Beispielsweise wird es insbesondere geschützt durch ein Acetyl-Radikal, das durch Behandlung im basischen Medium wieder entfernt werden kann, beispielsweise durch Behandlung mit ethanolischem Kaliumhydroxid.

Wenn die Säure der allgemeinen Formel Il oder das Amin der allgemeinen Formel III einen Substituenten tragen, der ein sekundäres Amin enthält, so ist es ebenfalls selbstverständlich, dieses letztere zuvor durch eine bekannte Methode zum Schutz von Aminen, ohne Beeinträchtigung des Molekül-Restes, zu schützen.

Man verwendet zu diesem Zweck alle leicht wieder zu entfernenden Schutzgruppen, insbesondere ausgewählt unter den in der Peptidchemie gebräuchlichen Gruppen, beispielsweise den Gruppen Trifluoracetyl, tert.-Butoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl,Trityl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyl-oxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxy-carbonyl oder Formyl.

Wenn mehrere Schutzgruppen im Molekül vorhanden sind, so kann deren Entfernung gleichzeitig oder nacheinander erfolgen.

Beispielsweise:

— Wenn es sich um ein tert.-Butoxycarbonyl-, Trityl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl- oder Formyl-Radikal handelt, erfolgt die Entfernung im sauren Medium. Vorzugsweise verwendet man Trifluoressigsäure bei einer Temperatur zwischen O⁰C und 30°C, oder auch wasserfreie oder wäßrige Ameisensäure, oder para-Toluensulfonsäure oder Methansulfonsäure in Acetonitril, bei einer Temperatur zwischen 20⁰C und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung;

— wennessichumeinTrifluoracetyl-Radikal handelt, erfolgt die Entfernung im basischen Medium, beispielsweise arbeitet man in Anwesenheit eines Alkalimetall-carbonats im wäßrig-alkoholischen Medium;

— wenn es sich um ein 2,2,2-Trichlor-ethoxycarbonyl- oder para-Nitrobenzyloxycarbonyl-Radikal handelt, erfolgt die Entfernung durch Reduktion (beispielsweise durch Behandlung mit Zink in Essigsäure);

— wenn es sich um ein Benzyl- oder Benzyloxycarbonyl-Radikal handelt, erfolgt die Entfernung durch katalytische Hydrierung. Erfindungsgemäß können die Produkte der allgemeinen Formel I, in der R wie vorstehend definiert ist und Het ein 7-Alkylsulfinyl-1,8-naphthyridin-2-yl bedeutet, substituiert wie in der allgemeinen Formel !,ebenfalls hergestellt werden durch Oxidation des entsprechenden Amids der allgemeinen Formel I, in der R wie zusätzlich definiert ist und Het ein 7-Alkylthio-1,8-naphthyridin-2-yl-Radikal bedeutet, substituiert gemäß der allgemeinen Formel I. Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in Anwesenheit eines Oxidationsmittels, nach allen gebräuchlichen Methoden, die bei der Herstellung eines Sulfoxids, ausgehend von einem Sulfid, angewendet werden, ohne den Rest des Moleküls zu beeinflussen. Unter den bekannten Oxidationsmitteln verwendet man vorteilhafterweise Wasserstoffperoxid, eine Mineralpersäure oder eine organische Persäure, beispielsweise Per-iodsäure oder 3-Chlor-perbenzoesäure.

Man arbeitet vorteilhafterweise in einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform) bei einer Temperatur zwischen 0⁰C und 40°C.

Es ist selbstverständlich, daß bei der Alternative, wo das Produkt der allgemeinen Formel I, in der Het ein 7-Alkylthio-1,8-naphthyridin-2-yl-Radikal ist. Hydroxy- oder sekundäre Amin-Funktionen enthält, diese letzteren im geschützten Zustand, unmittelbar nach ihrer Herstellung, verwendet werden. Die Freisetzung der geschützten Radikale erfolgt dann nach der Oxidations-Reaktion durch eine bekannte Methode, die den Rest des Moleküls nicht beeinflußt. Erfindungsgemäß können die Amide der allgemeinen Formel I, in der R wie vorstehend definiert ist und Het ein 7-Dialkylaminovinyl-1,8-naphthyridin-2-yl-Radikal bedeutet, durch Einwirkung eines Produktes der allgemeinen Formel IV

.V

in der R₁ und R₂ Alkylradikale darstellen und R₃ und R₄, gleich oder verschieden, entweder eine Alkyloxy-Gruppe oder eine Dialkylamino-Gruppe bedeuten, auf ein Produkt der allgemeinen Formel V

R-QOWr

I ti I

(V)

hergestellt werden, in der R die entsprechende Bedeutung besitzt.

Man arbeitet im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel wie einem Amid (beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphortriamid) oder einem Nitril (beispielsweise Acetonitril), oder in einer Mischung dieser Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 20⁰C und 150°C.

Wenn man einen Reaktionspartner der allgemeinen Formel IV verwendet, in dem R₃ und/oder R₄ ein Dialkylamino-Radikal darstellt, wird dieses Radikal in der Weise ausgewählt, daß das Amin, dem es entspricht, flüchtiger ist als HNR₁R₂.

Die Säuren der allgemeinen Formel Il können durch Anwendung der nachstehend in den Beispielen beschriebenen Methoden hergestellt werden, oder auch durch Anwendung der unten genannten Methoden (oder in Analogie mit diesen Methoden):

— H. D. HARTOUGH, The Chemistry of heterocyclic compounds, thiöphen and its derivatives, Interscience Publishers Inc. New-York,S.363(1973);

— J.W. MASON, The Chemistry of heterocyclic compounds, Pyridazine carboxylic acids, John Wiley and Sons Inc. New-York, S.407 (1973);

— E. P. OLIVETO, The Chemistry of heterocyclic compounds, Pyridinecarboxylic acids, Interscience Publishers Inc., S. 179 (1962);

— A.A.PETROVetcoll.,ZhurObshcheiKhim,26,1588(1956),M.E.KUEHNEetcoll.,Org.Synth.,43,22,(1968),S.HUNIGetcoll. Chem. Ber., 90,238 (1957) oder H.PLIENINGER et coll., Chem. Ber., 94, 2088 (1961),wenn es sich um Cyclohexadienylcarbonsäure handelt.

Die Amine der allgemeinen Formel III, in der das Symbol Het einen Alkyloxy- oder Alkylthio-Substituenten trägt, gegebenenfalls substituiert durch ein Alkylamino-, Dialkylamino- (dessen Alkyl-Teile zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen wie vorstehend gemäß dem Zusatz definierten Heterocyclus bilden können), N-Alkyl-N-alkyloxycarbonyl-amino- oder Dialkylcarbamoyl-Radikal, können ausgehend von dem entsprechenden Amin hergestellt werden, in dem das Symbol Het ein 1,8-Naphthyridin-2-yl-Radikal ist, substituiert in Position 7 durch ein Halogenatom (vorzugsweise ein Chloratom), durch jeweils Einwirkung eines Hydroxyl-Derivates oder eines Thiols der allgemeinen Formeln VIa oder VIb

ROH (VIa) R'-SH (VIb)

in denen R' ein Alkyl-Radial ist, das gegebenenfalls einen oben definierten Substituenten trägt, im basischen Medium oder durch Einwirkung des entsprechenden Alkoholate oderThiolats.

Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in Anwesenheit einer starken Base (beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, quaternäres Ammoniumhydroxid, Natriummethylat) bei einer Temperatur zwischen 50°Cund 150⁰C, oder in Anwesenheit des entsprechenden Alkoholate oder Thiolats (beispielsweise Natriumalkoholat) in einem Lösungsmittel wie einem Amid (beispielsweise Dimethylformamid), einem Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan), einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Chlorbenzen), einem aromatischen Kohlenwasserstoff (beispielsweise Toluen) oder einem Oxid (beispielsweise Dimethylsulfoxid), oder auch ohne Lösungsmittel, in Anwesenheit eines Überschusses an dem Hydroxylderivat oder dem Thiol und bei einer Temperatur zwischen 70⁰C und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung. Gegebenenfalls arbeitet man in Anwesenheit eines Mittels zur Katalyse durch Phasentransfer (beispielsweise tris-(5,6-Dioxaheptyl)amin oder Benzyltriethyl-ammonium-chlorid).

Wenn man das Alkoholat oder das Thiolat verwendet, so wird dieses zuvor durch Einwirkung von Natrium auf den Alkohol der allgemeinen Formel Vl a oder auf das Thiol der allgemeinen Formel VIb bei einer Temperatur zwischen 20 ⁰C und 80 ⁰C hergestellt, oder durch Einwirkung von Natriumhydrid in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethoxyethan oder Tetrahydrofuran bei einer Temperatur zwischen 0°C und 20⁰C. Es ist nicht erforderlich, das erhaltene Alkoholat für die Durchführung der folgenden Reaktion zu isolieren.

Das Amin Het-NH₂, in dem Het ein 1,8-Naphthyridin-2-yl-Radikal ist, substituiert in Position 7 durch ein Halogenatom, kann gemäß der von S. CARBONI, Gazz. Chim. Italiana, 96,1456(1966) beschriebenen Methode hergestellt werden.

Die Amine der allgemeinen Formel III, in der das Symbol Het einen Alkylsulfinyl-Substituenten trägt, der selbst wieder wie vorstehend definiert substituiert ist, können durch Oxidation des entsprechenden Amins der allgemeinen Formel III, in der das Symbol Het ein substituiertes Alkylthio-Radikal trägt, hergestellt werden.

Die Reaktion erfolgt unter ähnlichen Bedingungen, wie zuvor bei der Herstellung eines Amids der allgemeinen Formel I beschrieben, in der Het einen substituierten Alkylsulfinyl-Substituenten trägt, und zwar ausgehend von einem Amid der allgemeinen Formel I, in der Het ein substituiertes Alkylthio-Radikal trägt.

Es kann gegebenenfalls vorteilhaft sein, die Amin-Funktion vorher zu schützen. In einem solchen Fall verwendet man alle geeigneten Schutzgruppen, deren Einführung in das Molekül und deren Entfernung aus dem Molekül dessen Rest nicht beeinflussen und die gegenüber der Oxidations-Reaktion inert sind. Beispielsweise kann der Schutz durch die Chloracetamido- oder Phthalimidogruppe erfolgen.

Die Produkte der allgemeinen Formel IV können gemäß den von H. BREDERECK et coll., Chem. Ber., 101,41 (1968) und Angew.

Chem. Internat. Ed., 2,738 (1963) beschriebenen Methode hergestellt werden.

Die Produkte der allgemeinen Formel V können analog zu der Herstellungsmethode für die Produkte der vorliegenden Erfindung erhalten werden, durch Einwirkung einer Säure der allgemeinen Formel Il oder eines reaktiven Derivates dieser Säure auf 2-Amino-7-methyl-1,8-naphthyridin.

Das2-Amino-7-methyl-1,8-naphthyridin kann gemäß der von E.V. BROWN, J. Org. Chem., 30,1607 (1965) beschriebenen Methode hergestellt werden.

Die neuen Amide gemäß der vorliegenden Erfindung können gegebenenfalls in Additionssalze mit Säuren umgewandelt werden.

Als pharmazeutisch akzeptable Salze können die Additionssalze mit Mineralsäuren (beispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Nitrate, Phosphate) oder organischen Säuren (beispielsweise Succinate, Fumarate, Maleate, para-Toluensulfonate) genannt werden.

Die neuen Amide gemäß der vorliegenden Erfindung können gegebenenfalls nach physikalischen Methoden, wie Kristallisation oder Chromatographie, gereinigt werden.

Die Produkte der allgemeinen Formel I gemäß der vorliegenden Erfindung weisen besonders interessante pharmakologische Eigenschaften auf. Sie zeigen eine Aktivität als Anxiolytika, Hypnotika, Antikonvulsiva, Antiepileptika und Myorelaxantien auf hohem Niveau, wie die untenstehenden Tests bewiesen haben.

Insbesondere weisen sie eine gute Affinität in vitro zum Bereich der Benzodiazepin-Rezeptoren auf, in Konzentrationen zwischen 10 und nahe 1 00OnM, gemäß der von J. C. BLANCHARD und LJULOV, J. of Neurochemistry, 40, 601 (1983) beschriebenen Technik, die durch die Arbeiten von SQUIRES und BRAESTRUP, Nature, 266,732 (1977) begründet wurde.

Beim Tier (Maus) zeigen sie sich aktiv in Dosen zwischen 10 und 200 mg/kg auf oralem Weg, gegenüber den durch Pentetrazol induzierten Konvulsionen, gemäß einer ähnlichen Technik, als die von EVERETT und RICHARDS, J. Pharmacol. 81,402 (1944) beschrieben wurde.

Außerdem weisen die erfindungsgemäßen Produkte eine geringe Toxizität auf: ihre LD50 liegt auf oralem Weg bei der Maus zwischen 300mg/kg und höheren Dosen als 900 mg/kg.

Von besonderem Interesse sind die Produkte der allgemeinen Formel I gemäß der vorliegenden Erfindung, in denen

— entweder das Symbol R ein Phenyl-Radikal oder ein substituiertes Phenyl-Radikal (substituiert durch 1 oder 2 Fluoratome oder durch ein Alkyloxy-, Alkylamino- oder Alkyloxycarbonylamino-Radikal in Position 4) darstellt und das Symbol Het ein 1,8-Naphthyridin-2-yl-Radikal ist, substituiert in Position 7 durch ein Alkyloxy-, Alkylthio- oder Alkylsulfinyl-Radikal, das wiederum selbst substituiert ist (durch ein Dialkylamino-Radikal [dessen Alkyl-Teile zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus mit 6 Ringgliedern bilden können, der gegebenenfalls ein anderes Heteroatom, ausgewählt unter Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält und gegebenenfalls durch ein Alkyl-Radikal substituiert ist] oder durch ein N-Alkyl-N-alkyl-oxycarbonyl-amino-Radikal), oder substituiert in Position 7 durch ein Dialkylamino-vinyl-Radikal;

— oder das Symbol R ein 4-Alkylamino-phenyl-Radikal darstellt und das Symbol Het ein 1,8-Naphthyridin-2-yl ist, substituiert in Position 7 durch ein Alkyloxy-Radikal, mit der Maßgabe, daßdie oben genannten Alkyl-Radikale oder Alkyl-Teile gerade oder verzweigt sind und 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten.

Unter diesen Produkten sind im speziellen Sinne die Verbindungen der allgemeinen Formel I wirksam, in denen das Symbol R ein Phenyl-Radikal darstellt, substituiert durch 1 oder 2 Fluoratome oder durch ein Alkyloxy-Radikal in Position 4, und das Symbol Het ein 1,8-Naphthyridin-2-yl-Radikal ist, substituiert in Position 7 durch ein Alkyloxy-Radikal oder durch ein Alkylthio-Radikal mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, das wiederum selbst substituiert ist durch ein Dialkylamino-Radikal, dessen Alkylteile 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthalten; und insbesondere die folgenden Verbindungen: -N-^-fS-Dimethylamino-propoxyJ-i^-naphthyridin^-yll^-methoxy-benzamid, -N-[7-(3-Diethylamino-propoxy)-1,8-naphthyridin-2-yl]-4-methoxy-benzamid, -N-[7-(2-Dimethylamino-ethylthio)-1,8-naphthyridin-2-yl]-4-methoxy-benzamid, -N-^-O-Dimethylamino-propylthioJ-ijS-naphthyridin^-yll^-methoxy-benzamid, -N-[7-(3-Dimethylamino-propoxy)-1,8-naphthyridin-2-yl]-2,6-difluor-benzamid,

Ausführungsbeispiei

Die folgenden, als nicht einschränkend angegebenen Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 10,2g 4-Methoxy-benzoesäure in 200cm³ wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man 10,9g N,N'-Carbonyldiimidazol. Man beobachtet eine unmittelbare Gasentwicklung. Die Mischung wird 2 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 2O⁰C bis zum Ende der Gasentwicklung gerührt. Dann setzt man 11,6g 2-Amino-7-(2-dimethylaminoethoxy)-1,8-naphthyridin hinzu und erhitzt 25 Stünden lang unter Rückfluß. Die Mischung wird in 1 200cm³ destilliertem Wasser gegossen, der gebildete Niederschlag mittels Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und anschließend an der Luft und schließlich unter vermindertem Druck (0,07 kPa) bei einer Temperatur von 30⁰C getrocknet.

Der erhaltene Feststoff (5,3 g) wird in 50 cm³ siedendem Ethanol gelöst. Nach 15 Stunden Kühlung auf eine Temperatur von 4°Cwird das kristallisierte Produkt mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit 10cm³ Ethanol gewaschen und unter vermindertem Druck (0,07 kPa) bei einer Temperatur von 20°C getrocknet. Man erhält 4,5g N-[7-(2-Dimethylamino-ethoxy)-1,8-naphthyridin-2-yl]-4-methoxy-benzamid vom Schmelzpunkt 77 bis 80⁰C.

Das 2-Amino-7-(2-dimethylamino-ethoxy)-1,8-naphthyridin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:

Man erhitzt eine Mischung von 89,7g 2-Amino-7-chlor-1,8-naphthyridin, 178g 2 Dimethylamino-ethanol und 65,8g Kaliumhydroxid (85%ig) in Pastillen 2¹/2 Stunden lang auf eine Temperatur von 12O⁰C. Die erhaltene Mischung wird in 1 500cm³ destilliertem Wasser gegossen und das ausgefallene Produkt durch Filtration entfernt.

Das Filtrat wird dreimal mit 300cm³ Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden zweimal mit 200cm³ destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (4kPa) bei einer Temperatur von 60°C bis zur Trockne konzentriert.

Das erhaltene Produkt wird in 150cm³ Isopropyloxid in Suspension gebracht. Nach 1 Stunde Rühren bei einer Temperatur von 25°C wird das unlösliche Produkt abfiltriert, anschließend mit 25cm³ Isopropyloxid gewaschen und unter vermindertem Druck (0,07 kPa) bei einer Temperatur von 2O⁰C getrocknet.

Man erhält auf diese Weise 45,8g 2-Amino-7-(2-dimethylaminoethoxy)-1,8-naphthyridin vom Schmelzpunkt 105⁰C.

Beispiel 2

Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 10g 4-Methoxy-benzoesäure, 10,7g N,N'-Carbonyldiimidazol und 10,9g 2-Amino-7-(3-dimethylamino-propoxy)- 1,8-naphthyridin, und erhitzt 6 Stunden lang unter Rückfluß. Die Reaktionsmischung wird in 300cm³ Wasser gegossen und dreimal mit 100cm³ Methylenchlorid extrahiert. Nach Konzentrieren der organischen Phasen unter vermindertem Druck (4kPa) bis zur Trockne wird der erhaltene ölige Rückstand (21,4g) unter Rühren mit 100cm³ Isopropyloxid behandelt. Der erhaltene kristallisierte Feststoff (13,9g; Schmelzpunkt etwa 8O⁰C) wird mittels Chromatographie über eine Kolonne von 34mm Durchmesser, die 140g Kieselerde (0,06-0,20mm) enthält, gereinigt, indem man mit einer Mischung von Methylenchlorid und Methanol (95/5, Vol.) eluiertund Fraktionen zu 50 cm³ sammelt. Nach Konzentrieren der Fraktionen 41 bis 99 unter vermindertem Druck(4kPa) bei einer Temperatur von 40°C bis zur Trockne, erhält man 10,1 g eines dicken Öls, das mit 110cm³ Isopropyloxid gerührt wird. Der erhaltene Feststoff (4,3 g; Schmelzpunkt etwa 80⁰C) wird von neuem durch „Flash"-Chromatographie über eine Kolonne von 40mm Durchmesser, die 130g Kieselerde (0,04-0,06mm) enthält, unter einem Druck von 3OkPa gereinigt, indem man mit einer Mischung von Methylenchlorid und Methanol (97/3, Vol.) eluiert und Fraktionen zu 25cm³ sammelt. Nach Konzentrieren der Fraktionen 10 bis 50 unter vermindertem Druck (4kPa) bei einer Temperatur von 4O⁰C bis zur Trockne und nach Trocknen unter vermindertem Druck (0,07 kPa) bei einer Temperatur von 4O⁰C erhält man 1g N-[7-(3-Dimethylamino-propoxy)-1,8-naphthyridin-2-yl]-4-methoxy-benzamid vom Schmelzpunkt 130°C.

Das 2-Amino-7-(3-dimethylamino-propoxy)-1,8-naphthyridin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden. Eine Suspension von 89,75g 2-Amino-chlor-1,8-naphthyridin in 236cm³ 3-Dimethylamino-1-propanol wird auf eine Temperatur von etwa 30⁰C erhitzt. Dann trägt man nach und nach 65,8 Kaliumhydroxid (85%ig) in Pastillen ein. Die Reaktion ist exotherm und die Temperatur steigt gegen Ende der Zugabe bis auf eine Temperatur von 8O⁰C an. Man erhitzt anschließend noch 30 Minuten lang auf eine Temperatur von 90⁰C, läßt bis auf 60°C abkühlen und gießt die Reaktionsmischung in Anwesenheit von 50cm³ Methylenchlorid in 1500cm³ Wasser. Die dekantierten organischen Extrakte wurden zweimal mit 200 cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (4kPa) bei einer Temperatur von 4O⁰C bis zur Trockne konzentriert. Das in Form eines Öls erhaltene Produkt wird mittels Rühren in 300cm³ Hexan kristallisiert. Der kristallisierte Feststoff wird dann mittels Filtration abgetrennt, mit Hexan gewaschen und unter vermindertem Druck (0,07 kPa) bei einer Temperatur von 20⁰C getrocknet. Man erhält 109 g 2-Amin-7-(3-dimethylaminopropoxy)-1,8-naphthyridin vom Schmelzpunkt 88°C.

Beispiel 3

Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 7,1 g 4-Methoxybenzoesäure, 7,6g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und 7,8g 2-Amino-7-(3-dimethylamino-2-methyl-propoxy)-1,8-naphthyridin. Die Reaktionsmischung wird in 500cm³ destilliertem Wasser gegossen und viermal mit 400cm³ Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit 100cm³ destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (4kPa) bei einer Temperatur von 4O⁰C bis zur Trockne konzentriert.

Das isolierte Produkt wird in 50 cm³ Ethanol gelöst, und zu der auf diese Weise erhaltenen Lösung werden 9,1 cm³ einer etherischen 4N-Chlorwasserstoffsäure-Lösung gegeben. Der gebildete Niederschlag wird mittels Filtration abgetrennt, mit 10 cm³ Ethanol gewaschen und unter vermindertem Druck (0,07 kPa) bei einer Temperatur von 40⁰C getrocknet. Das erhaltene Produkt wird in 550 cm³ siedendem Ethanol gelöst. Nach 3 Stunden Kühlung auf eine Temperatur von 4⁰C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, mit 10 cm³ Ethanol gewaschen und unter vermindertem Druck (0,07 kPa) bei einer Temperatur von 40⁰C getrocknet. Man erhält 4,65g N-[7-(3-Dimethylamino-2-methyl-propoxy)-1,8-naphthyridin-2-yl]-4-methoxy-benzamid-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 26O⁰C.

Das 2-Amino-7(3-dimethylamino-2-methyl-propoxy)1,8-naphthyridin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:

Man erhitzt eine Mischung von 21 g 2-Amino-7-chlor-1,8-naphthyridin, 54,8 g 3-Dimethylamino-2-methyl-propanol und 15,4g Kaliumhydroxid (85%ig) in Pastillen 3¹/2 Stunden lang auf eine Temperatur von 120⁰C. Die Reaktionsmischung wird dann in 500cm³ destilliertes Wasser gegossen und dreimal mit 300 cm³ Methyl'enchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden dreimal mit 200 cm³ destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (4kPa) bei einer Temperatur von 40⁰C bis zur Trockne konzentriert.

Das erhaltene Produkt wird in 50cm³ Ethanol gelöst, und zu der erhaltenen Lösung werden anschließend 82,5 cm³ einer etherischen4N-Chlorwasserstoffsäure-Lösung gegeben. Der gebildete Niederschlag wird mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit 50cm³ Ethanol gewaschen und an der Luft getrocknet.

Das isolierte Produkt wird in 200 cm³ destilliertem Wasser gewaschen, und anschließend werden zu der erhaltenen Lösung 450 cm³ einer wäßrigen, 5%igen Natriumcarbonat-Lösung gegeben. Man extrahiert viermal mit 200 cm³ Methylenchlorid. Die· Extrakte werden sechsmal mit 300cm³ destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (4kPa) bei einer Temperatur von 4O⁰C bis zur Trockne konzentriert.

Das erhaltene Produkt wird in 500cm³ siedendem Isopropyloxid gelöst. Nach 18 Stunden Kühlung auf eine Temperatur von 4⁰C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit 10cm³ Isopropyloxid gewaschen und unter vermindertem Druck (0,07 kPa) bei einer Temperatur von 40⁰C getrocknet. Man erhält 8,5g 2-Amino-7-(3-dimethylamino-2-methyl-propoxy)-1,8-naphthyridin vom Schmelzpunkt 108⁰C.

Beispiel 4

Man Verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 4,1g N-Methoxy-benzoesäure, 4,3g N,N'Carbonyldiimidazol und 5g 2-Amino-7-(3-diethylaminopropoxy)-1,8-naphthyridin. Die Reaktionsmischung wird dann in 500cm³ destilliertes Wasser gegossen und zweimal mit 100 cm³ Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit 100cm³ destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (4kPa) bei einer Temperatur von 40⁰C bis zur Trockne konzentriert.

Das erhaltene Produkt wird in 15cm³ Ethanol gelöst, und zu der erhaltenen Lösung werden 3,9cm³ einer etherischen 4N-Chlorwasserstoffsäure-Lösung gegeben. Der gebildete weiße Feststoff wird mittels Filtration abgetrennt, mit 10cm³ Ethanol gewaschen, unter vermindertem Druck (0,07 kPa) bei einer Temperatur von 4O⁰C getrocknet und anschließend in 100cm³ siedendem Ethanol gelöst Nach 3 Stunden Kühlung auf eine Temperatur von 4°C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, mit 10cm³ Ethanol gewaschen und unter vermindertem Druck (0,07 kPa) bei einer Temperatur von 40⁰C getrocknet. Man erhält 2,5g N-[7-(3-Diethylaminopropoxy)-1,8-naphthyridin-2-yl]-4-methoxy-benzamid vom Schmelzpunkt 200°C, anschließend 240⁰C.

Das 2-Amino-7-[3-diethylamino-propoxy)-1,8-naphthyridin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden: Man erhitzt eine Mischung von 26,9g 2-Amino-7-chlor-1,8-naphthyridin, 78g 3-Diethylamino-1-propanol und 19,74g Kaliumhydroxid (85%ig) in Pastillen 3 Stunden lang auf eine Temperatur von 120°C. Die Reaktionsmischung wird dann in 500cm³ destilliertes Wasser gegossen und mit 500cm³ und dann mit dreimal 50cm³ Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit 500cm³ destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (4kPa) bei einer Temperatur von 40⁰C bis zur Trockne konzentriert.

Das erhaltene Produkt wird in 100cm³ Ethanol gelöst und zu derauf diese Weise erhaltenen Lösung gibt man 10cm³ einer etherischen S.öN-Chlor-Wasserstoffsäure-Lösung. Der gebildete Niederschlag wird mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit 50cm³ Ethanol gewaschen und unter vermindertem Druck (0,07 kPa) bei einer Temperatur von 40⁰C getrocknet. Das erhaltene Produkt wird in 100 cm³ siedendem Methanol gelöst. Nach 3 Stunden Kühlung auf eine Temperatur von 4°C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, mit 10 cm³ Methanol gewaschen, unter vermindertem Druck (0,07 kPa) bei einer Temperatur von 40⁰C getrocknet und anschließend in 10cm³ destilliertem Wasser gelöst. Zu der auf diese Weise erhaltenen Lösung gibt man 55cm³ einer 5%igen Natriumcarbonat-Lösung. Man extrahiert dreimal mit 60cm³ Methylenchlorid. Die organischen Extrakte werden fünfmal mit 100cm³ Wasser gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (4kPa) bei einer Temperatur von 40⁰C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 5g 2-Amino-7-(3-diethyl-amino-propoxy)-1,8-naphthyridin) in Form eines braunen Öls, das so wie es ist in der weiteren Synthesefolge verwendet wird.

Beispiel 5

Man verfährt in analoger Weise wie i Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 9,9g 4-Methoxybenzoesäure, 10,5g Ν,Ν'-Carbonyldiimdazol und 14,2g 2-Amino-7-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-ethoxy]-1,8-naphthyridin. Die Reaktionsmischung wird in 600cm³ Wasser gegossen und dreimal mit 150cm³ Methylenchlorid extrahiert. Nach Konzentrieren der organischen Phasen unter vermindertem Druck (4kPa) bis zur Trockne wird der erhaltene Rückstand in 150cm³ Ethanol gelöst, und anschließend werden der erhaltenen Lösung 30,3cm³ etherische 3,1 N-Chlorwasserstoffsäure-Lösung zugesetzt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit 15 cm³ Ethanol gewaschen, unter vermindertem Druck (0,07 kPa) bei einer Temperatur von 45⁰C getrocknet und anschließend in 150 cm³ destilliertem Wasser gelöst.

Die erhaltene Lösung wird mit4N-Natriumhydroxid-Lösung auf einen pH-Wert von 10 eingestellt und das ausfallende Produkt mit 150cm³ Methylenchlorid extrahiert. Nach Dekantieren wird die wäßrige Phase von neuem zweimal mit 150cm³ Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden zweimal mit 100 cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (4kPa) bei einer Temperatur von 70⁰C bis zur Trockne konzentriet.

Das erhaltene Öl wird in 50 cm³ Ethanol gelöst. Zu derauf diese Weise erhaltenen Lösung gibt man 3,5 g Fumarsäure in Lösung von 50 cm³ Ethanol. Nach 2 Stunden Kühlung bei einer Temperatur von 4⁰C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, mit 15cm³ Ethanol gewaschen und unter vermindertem Druck (0,07 kPa) bei einer Temperatur von 40⁰C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 10,2 g N-{7-[2-(4-Methyl-1-piperazinyl)-ethoxy]-1,8-naphthyridin-2-yl}--4-methoxybenzamid-Fumarat vom Schmelzpunkt 175°C.

Das 2-Amino-7-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-ethoxy]-1,8-naphthyridin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:

Man erhitzt eine Mischung von 18g 2-Amino-7-chlor-1,8-naphthyridin, 2,88g 1-(2-Hydroxy-ethyl)-4-methyl-piperazin und 7g 80%iges, pulverisiertes Kaliumhydroxid 6V2 Stunden lang auf eine Temperatur von 105⁰C. Die Reaktionsmischung wird dann in 800 cm³ destilliertes Wasser gegossen und dreimal mit 200cm³ Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (4 kPa) bei einerTemperaturvon70°Cbis zur Trockne konzentriert.

Der erhaltene ölige Rückstand wird mittels Chromatographie über eine Kolonne von 32mm Durchmesser, die 250g neutrale Tonerde enthält, gereinigt, indem man Methylenchlorid eluiert und Fraktionen zu 50cm³ sammelt. Nach Konzentrieren der Fraktionen 3 bis 45 unter vermindertem Druck (4kPa) bei einer Temperatur von 6O⁰C bis zur Trockne erhält man 10g 2-Amino-7-[2-(4-Methyl-1-piperazinyl)-ethoxy]-1,8-naphthyridin in Form eines dicken Gummis. Das 1-(2-Hydroxyethyl)-4-methyl-piperazin kann gemäß der von V.ZOTTA et coll., Farmacia, 10,605(1962) beschriebenen Methode hergestellt werden.

Beispiel 6

Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 8g4-Methoxy-benzoesäure, 8,5g N,N'-Carbonyldiimidazol und 9,6g 2-Amino-7-(2-morpholino-ethoxy)-1,8-naphthyridin. Das durch Fällung in 500cm³ Wasser erhaltene Produkt wird mit 500cm³ und anschließend zweimal mit 250cm³ Methylenchlorid extrahiert. Nach Waschen mit 250cm³ Wasser und Trocknen über Magnesiumsulfat werden die organischen Extrakte unter vermindertem Druck (4kPa) bei einer Temperatur von 5O⁰C bis zur Trockne konzentriert.

Das erhaltene Öl (17,3g)wird mittels „Flash"-Chromatographieüber eine Kolonne von40mm Durchmesser, die 173g Kieselerde (0,04-0,06mm) enthält, und unter einem verminderten Druck von 3OkPa gereinigt, indem man mit einer Mischung von Methylenchlorid und Methanol (98/2, Vol.) eluiert und Fraktionen von 50cm³ sammelt.

Dasnach Konzentrieren der Fraktionen 48 bis 95 unter vermindertem Druck(4kPa) beieinerTemperaturvon40°CbiszurTrockne erhaltene Produkt (13,4g) wird in 100cm³ Ethanol gelöst, und anschließend werden 9cm³ einer etherischen 3,8N-Chlorwasserstoffsäure-Lösung zugegeben. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, dreimal mit 20cm³ Ethanol und dreimal mit 20cm³ Diethyloxid gewaschen und unter vermindertem Druck (0,07 kPa) bei einer Temperatur von 50°C getrocknet. Das erhaltene Produkt wird in 250cm³ siedendem 1-Propanol gewaschen. Nach 2 Stunden Kühlen auf eine Temperatur von 4°C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit 20cm³1-Propanol gewaschen und unter vermindertem Druck (0,07 kPa) bei einer Temperatur von 4O⁰C getrocknet. Man erhält 9g N-[7-(2-Morpholino-ethoxy)-1,8-naphthyridin-2-yl]-4-methoxy-benzamid-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 242°C.

Das 2-Amino-7-(2.morpholino-ethoxy)-1,8-nyphthyridin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden: Zu einer Suspension von 16,2 g2-Amino-7-chlor-1,8-naphthyridin in 450 cm³ Chlorbenzen gibt man 1,47 g Tris-(3,6-dioxa-heptyl)-amin, 6,75g pulverisiertes, 80%iges Kaliumhydroxid und 12g Morpholino-ethanol. Die Mischung wird auf eine Temperatur von 12O⁰C gebracht und drei Studnen lang auf dieser Höhe gehalten. Die nach Abkühlung erhaltene Suspension wird mittels Filtration getrennt. Das abgetrennte Produkt wird dreimal mit 50cm³ Chlorbenzen und dreimal mit 50cm³ Wasser gewaschen. Der erhaltene Feststoff wird in 400 cm³ Methylenchlorid wieder gelöst. Der bestehen bleibende, unlösliche Anteil wird durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (4kPa) bei einerTemperatur von 40⁰C bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene rohe Produkt (23,5 g; Fp = 164°C) wird in 100cm³ Isopropyloxid gerührt, filtriert und unter vermindertem Druck (0,07 kPa) bei einer Temperatur von 30⁰C getrocknet. Man erhält 13,9g 2-Amino-7-(2-morpholinoethoxy)-1,8-naphthyridin vom Schmelzpunkt 164°C.

Beispiel 7

Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 21,3 g 4-Methoxy-benzoesäure, 22,7 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und 30,6g 2-Amino-7-[2-(N-methyl-N-tert.butoxycarbonyl-amino)-ethoxy]-1,8-naphthyridin. Die Reaktionsmischung wird in 1000cm³ Wasser gegossen und zweimal mit 500cm³ Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit 500cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (4kPa) bei einer Temperatur von 50⁰C getrocknet.

Das erhaltene Öl wird mittels Chromatographie über eine Kolonne von 60 mm Durchmesser, die 400 g Kieselerde (0,06-0,20 mm) enthält, gereinigt, indem man mit einer Mischung von Ethylacetat und Cyclohexan (50/50, Vol.) eluiert und Fraktionen zu 100cm³ sammelt. Nach Konzentrieren der Fraktionen 6 bis 20 unter vermindertem Druck (4kPa) bei einerTemperatur von 40⁰C bis zur Trockne erhält man 35g eines dicken Öls. Dieses Produkt wird in 75cm³ Ethanol gelöst, und anschließend gibt man zu dieser Lösung 4,35cm³ einer etherischen 3,8 N-Chlorwasserstoffsäure-Lösung. Der gebildete Niederschlag wird mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit 20 cm³ Ethanol gewaschen, unter vermindertem Druck (0,07 kPa) bei einerTemperatur von 40⁰C getrocknet und anschließend in 280cm³ siedendem Acetonitril gelöst. Nach 3 Stunden Kühlen auf eine Temperatur von 4°C wird das kristallisierte Produkt abfiltriert, dreimal mit 20cm³ Acetonitril und dreimal mit 20cm³ Diethyloxid gewaschen und unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von 5O⁰C getrocknet. Man erhält 6,5g N-{7-[2-(N-Methyl-N-tert.butoxycarbonylamino)ethoxy]-naphthyridin-2-yl}-4-methoxy-benzamid-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 194⁰C.

Das2-Amino-7-[2-(N-methyl-N-tert.butoxycarbonyl-amino)-ethoxy]-1,8-naphthyridin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:

Eine Mischung von 112g 2-Amino-7-chlor-1,8-naphthyridin, 1 500cm³Toluen, 109,4g 2-(N-Methyl-N-tert.butoxycarbonylamino)-ethanol, 350g einer wäßrigen Natriumhydroxid-Lösung (50Gew.-%ig) und 14,2g Benzyltriethylamonium-chlorid wird 20 Stunden lang bei einer Temperatur von 50⁰C gerührt.

Das unlösliche Produkt wird mittels Filtration abgetrennt und dreimal mit 100cm³Toluen und viermal mit 100cm³ Wasser gewaschen.

Die organische Phase des Filtrats wird mittels Dekantieren abgetrennt, dreimal mit 300cm³ destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (4kPa) bei einer Temperatur von 60°C bis zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in 225cm³ siedendem Acetonitril gelöst. Nach 2 Stunden Kühlen auf eine Temperatur von 4°C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit 20cm³ Acetonitril gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 30,6g 2-Amino-7-[2-(N-methyl-N-tert.butoxycarbonylamino)-ethoxy]-1,8-naphthyridin vom Schmelzpunkt 170⁰C. Das 2-(N-Methyl-N-tert.butoxycarbonyl-amino)-ethanol kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 50g 2-Methylamino-ethanol in 850cm³ Wasser gibt man nach und nach 70g Natriumcarbonat. Die Temperatur steigt dabei allmählich von 25⁰C bis auf 38°C. Dann gießt man dazu innerhalb von 5 Minuten eine Lösung von 155g Di-tert.butyldicarbonat in 700cm³ Dioxan, die Reaktion ist leicht exotherm. Nach 15 Stunden Rühren bei einer Temperatur von etwa 2O⁰C wird die erhaltene Suspension mittels Filtration getrennt und mit 100cm³ Wasser gewaschen. Das Filtrat wird dreimal mit 500cm³ Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden mit 500cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (4kPa) bei einer Temperatur von 6O⁰C bis zur Trockne konzentriert.

Man erhält 114,7g 2-(N-Methyl-N-tert.butoxycarbonyl-amino)-ethanol in Form eines Öls.

Infrarot-Spektrum, charakteristische Banden (cm"¹):

3625; 3430; 1 675; 1 395; 1 368; 1160; 1 050.

Beispiele

Eine Lösung von 20g N-{7-[2-(N-Methyl-N-tert-butoxycarbonylamino)-ethoxy]-1,8-naphthyridin-2-yl}-4-methoxy-benzamid in 60cm³Trifluoressigsäure wird eine Stunde lang bei einer Temperatur von etwa 2O⁰C gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann in 100cm³ Wasser gegossen und mit 180cm³ 4N-Natriumhydroxid-Lösung neutralisiert. Das erhaltene unlösliche Produkt wird mittels Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und anschließend in 250cm³ siedendem Acetonitril gelöst. Nach 2 Stunden Kühlen bei einer Temperatur von 4°C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit 20 cm³ Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck (0,07 kPa) bei einer Temperatur von 50°C getrocknet. Man erhält 8,7g N-[7-(2-Methylamino-ethoxy)-1,8-naphthyridin-2-yl]-4-methoxy-benzamid vom Schmelzpunkt 146°C.

Beispiel 9

Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 9,3g 4-Methoxy-benzoesäure, 9,9g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und 10,1 g 2-Amino-7-(dimethylcarbamoylmethoxy)-1,8-naphthyridin. Die Reaktionsmischung wird in 1250cm³ Wasser gegossen und der gebildete Niederschlag mittels Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck (0,07 kPa) bei einer Temperatur von 4O⁰C getrocknet. Man erhält 9,2 g eines Feststoffes, der bei etwa 110°C schmilzt. Das Filtrat wird zweimal mit 500 cm³ Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck (4kPa) bei einer Temperatur von 50⁰C bis zur Trockne konzentriert, um 4g eines Gummis zu ergeben. Die auf diese Weise erhaltenen zwei Produkte werden vereinigt, mittels „Flash"-Chromatographie über eine Kolonne von 40mm Durchmesser, die 160 g Kieselerde (0,04-0,06 mm) enthält, unter einem verminderten Druck von 3OkPa gereinigt, indem man mit einer Mischung von Methyjenchloridund Methanol (99/1, Vol.) eluiert und Fraktionen zu 50cm³ sammelt. Nach Konzentrieren der Fraktionen 23 bis 120 unter vermindertem Druck (4kPa) bei einer Temperatur von 4O⁰C bis zur Trockne erhält man 7,3g eines amorphen Feststoffes. Dieses Produkt wird mit 150cm³ Ethylether gerührt und der erhaltene kristallierte Feststoff abfiltriert, mit Ethylether gewaschen und an der Luft getrocknet. Der kristallisierte Feststoff wird dann in 50 cm³ einer siedenden Mischung von Ethanol und Wasser (50/50,VoI.) gelöst. Nach 2 Stunden Kühlung auf eine Temperatur von 4°C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit 20cm³ des Lösungsmittels, der Kristallisation gewaschen und unter vermindertem Druck (0,07 kPa) bei einer Temperatur von 50⁰C getrocknet. Man erhält 4,3 g N-[7-(Dimethylcarbamoylmethoxy)r1,8-naphthyridin-2-yl]-4-methoxy-benzamid vom Schmelzpunkt 165°C.

Das2-Amino-7-(dimethylcarbamoylmethoxy)-1,8-naphthyridin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden: Zu einer auf 70°C erhitzten Suspension von 12g 2-Amino-7-chlor-1,8-naphthyridin und 25,7g N, N-Dimethylglycolamid gibt man nach und nach 7,5g pulverisiertes 80%iges Kaliumhydroxid. Die Reaktion ist exotherm. Während der Dauer der Zugabe wird die Temperatur auf etwa 100°C gehalten. Wenn die Zugabe beendet ist, erhitzt man noch IV2 Stunden lang auf eine Temperatur von 90⁰C. Nach der Abkühlung wird die Reaktionsmischung in 200cm³ Wasser gegossen. Die Mischung wird viermal mit 200 cm³ Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit 200cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (4kPa) bei einer Temperatur von 50⁰C bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt wird mit 100cm³ Ethylether gerührt. Der kristallisierende Feststoff wird abfiltriert, mit Ethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (0,07 kPa) bei einer Temperatur von 50°C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 10,2g 2-Amino-7-(dimethylcarbamoylmethoxy)-1,8-naphthyridin vom Schmelzpunkt 182°C.

Das Ν,Ν-Dimethylglycolamid kann gemäß von der W. P. RATCHFORD et coll. J. Org. Chem., 15,317 (1950) beschriebenen Methode hergestellt werden.

Beispiel 10

Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 21,1g 4-Methoxy-benzoesäure, 22,5g N,N'Carbonyldiimidazol und 22g 2-Amino-7-(2-dimethylaminoethylthio)-1,8-naphthyridin. Das nach Behandlung der Reaktionsmischung unter den wie in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen erhaltene Produkt wird nach Trocknen in 600 cm³ Dimethylformamid gelöst und mit 52cm³ einer etherischen 3 N-Chlorwasserstoffsäure-Lösung behandelt. Der gebildete Niederschlag wird mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit 30cm³ Ethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (0,07 kPa) bei einer Temperatur von 4O⁰C getrocknet.

Das erhaltene Produkt wird in 750 cm³ siedendem Methanol gelöst. Nach 3 Stunden Kühlen auf eine Temperatur von 4°C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, mit 30 cm³ Methanol gewaschen und unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von 40⁰C getrocknet. Man erhält 23,6g N-[7-(2-Dimethylamino-ethylthio)-1,8-naphthyridin-2-yl]-4-methoxybenzamid-Dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 260⁰C (mit Zersetzung).

Das2-Amino-7-(2-dimethylamino-ethylthio)-1,8-naphthyridin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden: Man erhitzt eine Mischung von 29,6g 2-Amino-7-chlor-1,8-naphthyridin, 48g 2-Dimethylamino-ethanthiol-Hydrochlorid, 43,5g Kaliumhydroxid (85%ig) in Pastillen und 300cm³ Dimethylsulfoxid 2 Stunden lang auf eine Temperatur von 90⁰C. Die Reaktionsmischung wird dann in 400cm³ destilliertes Wasser gegossen und sechsmal mit 250cm³ Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit 300cm³ destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von 40⁰C bis zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in 100cm³ Ethanol aufgenommen und das unlösliche Produkt mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit 30cm³ Ethanol gewaschen und unter vermindertem Druck (0,07 kPa) bei einer Temperatur von 4O⁰C getrocknet. Man erhält 22g 2-Amino-7-(2-dimethylaminoethylthio)-1,8-naphthyridin vom Schmelzpunkt 174⁰C.

Beispiel 11

Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben in analoger Weise, jedoch ausgehend von 5,32 g 4-Methoxy-benzoesäure, 5,67 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und 9g 2-Amino-7-(3-dimethylaminopropylthio)-1,8-naphthyridin. Die Reaktionsmischung wird in 1000cm³ destilliertes Wasser gegossen und dreimal mit 300cm³ Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit 200cm³ destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (4kPa) bei einer Temperatur von 40⁰C bis zur Trockne konzentriert.

Die erhaltene braune Paste (9,32g) wird in 50cm³ Ethanol gelöst, und anschließend werden zu dieser Lösung 4,6cm³ einer etherischen4,7N-Chlorwasserrstoffsäure-Lösung gegeben. Der gebildete Niederschlag wird mittels Filtration abgetrennt, mit 10 cm³ Ethylether gewaschen, unter vermindertem Druck (0,07 kPa) bei einer Temperatur von 40⁰C getrocknet und anschließend in 200cm³ siedendem 1-Propanol gelöst. Nach 15 Stunden Kühlen auf eine Temperatur von 4⁰C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit 10cm³1-Propanol gewaschen und unter vermindertem Druck (0,07 kPa) bei einer Temperatur von 4O⁰C getrocknet. Man erhält 7,24g N-[7-(3-Dimethylaminopropylthio)-1,8-naphthyridin-2-yl]-4-methoxybenzamid-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 210⁰C.

Das2-Amino-7-(3-dirnethylamino-propylthio)-1,8-naphthyridin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden: Man erhitzt eine Mischung von 8g 2-Amino-7-chlor-1,8-naphthyridin, 11,4g 3-Dimethylamino-propanthiol, 6,26g Kaliumhydroxid (85%ig) in Pastillen und 87cm³ Dimethylsulfoxid 3V2 Stunden lang auf eine Temperatur von 9O⁰C. Die Reaktionsmischung wird anschließend in 1500cm³ Wasser gegossen und fünfmal mit 400cm³ Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit 400cm³ destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (4kPa) bei einer Temperatur von 40⁰C bis zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird mit 100cm³ Ethylether behandelt. Das unlösliche Produkt wird mittels Filtration abgetrennt, mit 10cm³ Ethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (0,07 kPa) bei einer Temperatur von 40⁰C getrocknet. Man erhält 9g 2-Aminö-7-(3-dimethylamino-propylthio)-1,8-naphthyridin vom Schmelzpunkt 164°C.

Beispiel 12

Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 5,5g Benzoesäure, 8,1 g N,N'-Carbamoyldiimidazol und 11,6g 2-Amino-7-(2-dimethylamino-ethoxy)-1,8-naphthyridin, und erhitzt 5 Stunden lang unter Rückfluß. Die Reaktionsmischung wird in 1 500cm³ Wasser gegossen und zweimal mit 1 000cm³ Ethylacetat extrahiert. Nach Konzentrieren der organischen Phasen unter vermindertem Druck (4kPa) bis zur Trockne wird der erhaltene ölige Rückstand (9,2-g) in 25cm³ siedendem Ethylacetat gelöst. Nach 2 Stunden Kühlen auf eine Temperatur von 4°C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, mit 3cm³ Ethylacetat gewaschen und unter vermindertem Druck (0,07kPa) bei einer Temperatur von 40⁰C getrocknet. Man erhält 4,5g N-[7-(2-Dimethylamino-ethoxy)-1,8-naphthyridin-2-yl]-benzamid vom Schmelzpunkt 109°C.

Beispiel 13

Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 11,3g 2,6-Difluorbenzoesäure, 12,9g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und 11,8g2-Amino-7-(3-dimethylamino-propoxy)-1,8-naphthyridin. Das durch Fällung in Wasser und anschließende Trocknung erhaltene Produkt wird in 450 cm³ siedendem Aceton gelöst. Nach 3 Stunden Kühlen auf eine Temperatur von 4°C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, mit 10cm³ Aceton gewaschen und unter vermindertem Druck (0,07 kPa) bei einer Temperatur von 40 ⁰C getrocknet. Man erhält 7,2 g N-[7-(3-Dimethylamino-propoxy)-1,8-naphthyridin-2-yl]-2,6-difluorbenzamid vom Schmelzpunkt 190⁰C.

Beispiel 14

Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 7g 4-N-Ethyl-trifluoracetamidobenzoesäure, 4,2g N,N'Carbonyl-diimidazol und 3,5g 2-Amino-7-methoxy-1,8-naphthyridin. Die Reaktionsmischung wird dann in 1000cm³ Wasser gegossen und zweimal mit 200cm³ Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (4kPa) bei einer Temperatur von 40°C bis zur Trockne konzentriert.

Das erhaltene Produkt wird in 20cm³ Methanol unter Rückfluß erhitzt und anschließend wurden 150cm³ Isopropyloxid hinzugegeben. Der gebildete Niederschlag wird mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit 10cm³ Isopropyloxid gewaschen und unter vermindertem Druck (0,07 kPa) bei einer Temperatur von 40⁰C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 5,1 g N-(7-Methoxyi.e-naphthyridin^-ylM-iN'-ethyltrifluoracetamidoj-benzamid vom Schmelzpunkt 150⁰C.

Man erhitzt eine Mischung von 5g N-(7-Met"hoxy-1,8-naphthyridin-2-yl)-4-(N'-ethyltrifluoracetamido)-benzamid, 125cm³ einer wäßrigen Kaliumcarbonat-Lösung (7%ig) und 25cm³ Methanol 15 Minuten lang auf eine Temperatur von 80⁰C. Der gebildete Niederschlag wird mittels Filtration abgetrennt, viermal mit 20cm³ destilliertem Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck (0,07 kPa) bei einer Temperatur von 4O⁰C getrocknet.

Dieses Produkt wird in 50cm³ siedendem Methanol gelöst. Nach 2 Stunden Kühlen auf eine Temperatur von 2O⁰C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, mit 10cm³ Methanol gewaschen und unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von 40⁰C getrocknet. Man erhält 2,2 g N-(7-Methoxy-1,8-naphthyridin-2-yl)-4-ethylamino-benzamid vom Schmelzpunkt 134°C, anschließend 174°C.

Die 4-N-Ethyltrifluoracetamido-benzoesäure kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden: Man rührt eine Mischung von 18g 4-Ethylaminb-benzoesäure, 20,7cm³Trifluoressigsäure-anhydrid und 100cm³ Tetrahydrofuran 5 Stunden lang bei einer Temperatur von 25°C. Die Mischung wird dann in 200cm³ Wasser gegossen und zweimal mit 200cm³ Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit 220 cm³ destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (4kPa) bei einer Temperatur von 40°C bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt wird mittels Chromatographie über eine Kolonne von 40 mm Durchmesser, die 320g Kieselerde (0,04-0,06mm) enthält, gereinigt, indem man mit einer Mischung von Methylenchlorid und Methanol (98/2, Vol.) eluiert und Fraktionen zu 20 cm³ sammelt. Nach Konzentrieren der Fraktionen 2 bis 21 unter vermindertem Druck (4kPa) bei einer Temperatur von 40⁰C bis zur Trockne erhält man7g4-N-Ethyltrifluoracetamido-benzoesäure vom Schmelzpunkt 132°C. Die 4-Ethylamino-benzoesäure kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:

Man rührt eine Mischung von 30g 4-Amino-benzoesäure, 32,3g Natriumborhydrid und 550cm³ Essigsäure 26 Stunden lang bei einer Temperatur von 25°C. Die Reaktionsmischung wird anschließend unter vermindertem Druck (4kPa) bei einer Temperatur von 7O⁰C bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt wird mit 2 000cm³ destilliertem Wasser behandelt und der gebildete Niederschlag mittels Filtration abgetrennt, mit 20 cm³ destilliertem Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Das erhaltene Produkt wird in 250cm³ siedendem Acetonitril gelöst. Nach 2 Stunden Kühlen auf eine Temperatur von 25⁰C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, mit 10cm³ Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck (0,07 kPa) bei einer Temperatur von 40⁰C getrocknet. Man erhält 18g 4-Ethylamino-benzoesäure vom Schmelzpunkt 174°C.

Beispiel 15

Man verfährt wie in Beispiel 1 in analoger Weise beschrieben, jedoch ausgehend von 7,3 g N-Ethoxycarbonyl-aminobenzoesäure, 5,6g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und 4,7g 2-Amino-7-methoxy-1,8-naphthyridin. Die Reaktionsmischung wird anschließend in Wasser gewaschen und der gebildete weiße Niederschlag mittels Filtration abgetrennt, mit 10cm³ Wasser gewaschen und 18 Stunden lang an der Luft getrocknet.

Das erhaltene Produkt (9,5g; Fp = 194°C) wird in 150cm³ siedendem Acetonitril gelöst. Nach 2 Stunden Kühlen auf eine Temperatur von 25°C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit 10 cm³ Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von 40 ⁰C getrocknet. Man erhält 6,5 g N-(7-Methoxy-1,8-naphthyridin-2-yl)-4-ethoxycarbonylamino-benzamid vom Schmelzpunkt 200⁰C.

Die 4-Ethoxycarbonylamino-benzoesäure kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:

Man rührt eine Mischung von 10g 4-Amino-benzoesäure, 365cm³ einer wäßrigen 1 N-Natriumbicarbonat-Lösung und 7cm³ Chlorameisensäure-ethylester30 Minuten lang bei einer Temperatur von 5 ⁰C. Dann gibt man zu der Reaktionsmischung 150 cm³ 2,5N-Salzsäure. Der gebildete Niederschlag wird mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit 200 cm³ Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck (0,07 kPa) bei einer Temperatur von 40⁰C getrocknet. Man erhält 13,8g 4-Ethoxycarbonylaminobenzoesäure vom Schmelzpunkt 207°C.

Beispiel 16

Man verfährt in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 5,75g Cyclopropancarbonsäure, 10,9g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und 12,3g 2-Amino-7-(3-dimethylaminopropoxy)-1,8-naphthyridin. Die Reaktionsmischung wird in 800cm³ Wasser gegossen und dreimal mit 200cm³ Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden dreimal mit 100cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (4 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Öl wird in 50cm³ Ethanol von 40⁰C gelöst, und nach Behandlung mit Aktivkohle gibt man 150cm³ Wasser zu dem Filtrat. Nach 4 Stunden Kühlen auf eine Temperatur von 4°C wird der erhaltene Feststoff mittels Filtration abgetrennt, mit 20cm³ einer Mischung von Ethanol und Wasser C/3, Vol.) gewaschen und unter vermindertem Druck (0,07 kPa) bei einer Temperatur von 2O⁰C getrocknet.

Der erhaltene Feststoff (12 g) wird in 20 cm³ Ethanol gelöst. Zu der auf diese Weise erhaltenen Lösung gibt man 4,4g Fumarsäure in Lösung von 50 cm³ Ethanol. Nach 2 Stunden Kühlen auf eine Temperatur von 4⁰C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, mit 20 cm³ Ethanol gewaschen und unter vermindertem Druck (0,07 kPa) bei einer Temperatur von 4O⁰C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 11 g N-[7-(3-Dimethylamino-propoxy)-1,8-naphthyridin-2-yl]-cyclopropancarboxamid vom Schmelzpunkt 210°C.

Beispiel 17

Zu einer Lösung von 6g N-[7-(2-Dimethylamino-ethylthio)-1,8-naphthyridin-2-yl]-4-methoxy-benzamid in 90cm³ Methylenchlorid gibt man bei einer Temperatur von 0°C3,6g3-Chlorperbenzoesäure. Nach 2 Stunden Rühren bei 0⁰C wird die Reaktionsmischung in 200cm³ 5%ige Natriumcarbonat-Lösung gegossen und viermal mit 100cm³ Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit 100cm³ destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (4kPa) bei einer Temperatur von 40°C konzentriert.

Das Produkt wird mittels „Flash"-Chromatographie unter vermindertem Druck (3OkPa) über 50g Kieselerde (0,04-0,06mm) getrennt, indem man mit einer Mischung von Methylenchlorid und Methanol (95/5, Vol.) eluiert und Fraktionen zu 50cm³ sammelt. Nach Konzentrieren der Fraktionen 3 bis 13 unter vermindertem Druck(4kPa) bei einer Temperatur von 4O⁰C bis zur Trockne erhält man 2,3 g eines Feststoffes vom Schmelzpunkt 140⁰C. Dieses Produkt wird in 30 cm³ siedendem Acetonitril gelöst. Nach 1 Stunde Kühlen auf eine Temperatur von 5⁰C wird der kristallisierte Feststoff mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit 10 cm³ Ethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (0,07 kPa) bei einer Temperatur von 40⁰C getrocknet. Man erhält 2,2g N-[7-(2-Dimethylamino-ethylsulfinyl)-1,8-naphthyridin-2-yl]-4-methoxy-benzamid vom Schmelzpunkt 158⁰C.

Beispiel 18

Zu einer Suspension von 12g N-(7-Methyl-1,8-naphthyridin-2-yl)-4-methoxy-benzamid und 12cm³ wasserfreiem Dimethylformamid gibt man 28g tert.Butoxy-bis-(dimethylamino)-methan. Die Mischung wird 3 Stunden lang bei einer Temperatur von 13O⁰C gerührt. Die erhaltene Lösung wird dann in 100 cm³ Wasser gegossen und anschließend mit 200cm³ Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden zweimal mit 100cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (0,5 kPa) bei einer Temperatur von 50°C bis zur Trockne konzentriert. Der erhaltene amorphe Rückstand wird in 100 cm³ siedendem Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Durch langsame Zugabe von 150cm³lsopropyloxid fällt man einen Feststoff. Der erhaltene kristallisierte Feststoff wird mittels Filtration abgetrennt, mit 30 cm³ Isopropyloxid gewaschen und an der Luft getrocknet. Die erhaltene Base (9,2 g; Fp etwa 110°C) wird in 150cm³ Ethanol gelöst und anschließend gibt man zu dieser Lösung 20cm³ einer 4,7N-Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Ethylether. Der erhaltene Niederschlag wird mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit 30cm³ Ethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (4kPa) bei einer Temperatur von 25°C getrocknet. Das erhaltene rohe Hydrochlorid wird durch Rekristallisation in 160 cm³ Ethanol gereinigt. Man erhält auf diese Weise 6 g N-[7-(2-Dimethylamino-vinyl)-1,8-naphthyridin-2-yl]-4-methoxy-benzamidin Form des Hydrochlorids vom Schmelzpunkt 24O⁰C.

Die Herstellung des N-(7-Methyl-1,8-naphthyridin-2-yl)-4-methoxy-benzamids wurde bereits zuvor in der französischen Patentanmeldung 2567887 beschrieben.

Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die Produkte der allgemeinen Formel I in reinerFormoderzusammen mit einem Hilfsstoff, einem Verdünnungsmittel und/oder einer Umhüllung, die geeignet und pharmazeutisch akzeptabel sind, enthalten. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf oralem, rektalem, parenteralem oder perkutanem Weg angewendet werden.

Als feste Zusammensetzungen für die orale Verabreichung können Tabletten, Pillen, Pulver (im allgemeinen in Gelatine-Kapseln) oder Granulate verwendet werden. In diesen Zusammensetzungen ist der erfindungsgemäße Wirkstoff mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln gemischt, wie Saccharose, Lactose oder Stärke. Diese Zusammensetzungen können ebenfalls noch andere Substanzen als die erwähnten Verdünnungsmittel enthalten, beispielsweise ein Gleitmittel wie Magnesiumstearat.

Als flüssige Zusammensetzungen für die orale Verabreichung kann man pharmazeutisch akzeptable Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirups und Elixiere verwenden, die inerte Verdünnungsmittel wie Wasser oder Paraffinöl, enthalten. Diese Zusammensetzungen können ebenfalls noch andere Substanzen als die erwähnten Verdünnungsmitte! enthalten, beispielsweise Netzmittel, Süßstoffe oder Aromamittel.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung können sterile wäßrige oder nicht-wäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Träger-bzw. Füllstoff kann man Propylenglycol, ein Polyethylenglycol, Pflanzenöle, insbesondere Olivenöl, oder injizierbare organische Ester, beispielsweise Ethyloleat, verwenden. Diese Zusammensetzungen können ebenfalls Hilfsstoffe, insbesondere Netzmittel, Emulgatoren oder Dispersionsmittel, enthalten. Die Sterilisierung erfolgt nach mehreren Methoden, beispielsweise mit Hilfe eines bakteriologischen Filters, oder indem man in die Zusammensetzung sterilisierende Mittel einbringt, sowie durch Strahlung oder Erhitzen. Sie können ebenfalls in Form von festen sterilen Zusammensetzungen hergestellt werden, die im Augenblick ihrer Verwendung in sterilem Wasser oder in einem anderen sterilen Medium aufzulösen sind.

Die Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung sind Suppositorien, die außer dem Wirkstoff noch Füllstoffe wie Kakaobutter oder Suppo-Wachs enthalten können.

Die Zusammensetzungen für die perkutane Verabreichung sind Cremes, Pomaden, Lotionen und Einreibmittel, in denen der Wirkstoff mit flüssigen oder pastösen Füllstoffen verbunden ist, insbesondere mit solchen, die das perkutane Einziehen begünstigen. -

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind insbesondere in der Human-Therapeutik einsetzbar und nützlich, wegen ihrer anxiolytischen, hypnotischen, antikonvulsiven, antiepileptischen und myorelaxierenden Wirkung.

In der Human-Therapeutik richten sich die Dosen nach der gewünschten Wirkung und der Dauer der Behandlung, sie betragen im allgemeinen zwischen 10 und 500 mg/Tag auf oralem Weg beim Erwachsenen.

Im allgemeinen wird der Arzt die Dosierung festlegen, die er für die geeignetste hält, in Abhängigkeit von Alter und Gewicht des zu behandelnden Patienten sowie von weiteren individuellen Faktoren.

Die folgenden, als nicht einschränkend angegebenen Beispiele veranschaulichen die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen.

Beispiel A

Man stellt nach üblicher Technik Tabletten her, die 10mg Wirkstoff in derfolgenden Zusammensetzung enthalten:

— N-[7-(3-Dimethylamino-propoxy)-1,8-naphthyridin-2-yl]-4-methoxy-benzamid 0,010 g

— Stärke 0,200 g

— gefällte Kieselerde 0,036 g

— Magnesiumstearat 0,004 g

Beispiel B

Man stellt nach üblicher Technik Tabletten her, die 10 mg Wirkstoff in derfolgenden Zusammensetzung enthalten:

— N-[7-(2-Dimethylamino-ethylamino-ethylthio)-1,8-naphthyridin-2-yl]-4-methoxy-benzamid-

Dihydrochlorid 0,012 g

— Stärke 0,200 g

— gefällte Kieselerde 0,036 g

— Magnesiumstearat 0,004 g

Claims

Verfahren zur Herstellung eines neuen substituierten Amids, der allgemeinen Formel I

R-CONH-Het (I)

in der

— entweder das Symbol ReinCycloalkyl-Radikal mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Cyclohexadienyl-Radikal, ein Phenyl-Radikal oder ein substituiertes Phenyl-Radikal (substituiert durch 1 oder 2 Fluoratome oder durch ein Hydroxy-Radikal, oder substituiert in Position 3 oder 4 durch ein Alkyl- oder Alkyloxy-Radikal, oder in Position 3 und 4 durch ein Methylendioxy-Radikal, oder substituiert in Position 2 oder 3 durch ein Dialkylamino-Radikal, oder in Position 4 durch ein Alkylamino- oder Alkyloxycarbonylamino-Radikal) darstellt, oder ein heterocyclisches Radikal bedeutet, ausgewählt unter 3-Pyridyl, Alkyloxy-3-pyridyl, Thienyl, Alkylthienyl, Furyl, Tetrahydropyridyl, Pyridazinyl und Alkylpyridazinyl, und das Symbol Het ein 1,8-Naphthyridin 2-yl-Radikal ist, substituiert in Position 7 durch ein Alkyloxy-, Alkylthio- oder Alkylsulfinyl-Radikal, das wiederum selbst substituiert ist durch ein Alkylamino-, Dialkylamino- (dessen Alkyl-Teile zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern bilden können, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält, ausgewählt unter Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel und gegebenenfalls substituiert durch ein Alkyl-Radikal), N-Alkyl-N-alkyloxycarbonylamino- oder Dialkylcarbamoyl-Radikal, oder auch in Position 7 substituiert durch ein Dialkylaminovinyl-Radikal,

— oder das Symbol R ein 4-Alkylamino-phenyl-Radikal oder ein 4-Alkyloxycarbonylamino-phenyl-Radikal darstellt und das Symbol Het ein 1 ,S-Naphthyndin-2-yl-Radikal ist, substituiert in Position 7 durch ein Alkyloxy- oder Alkylthio-Radikal, mit der Maßgabe, daß die oben genannten Alkyl-Radikale oder Alkyl-Teile gerade oder verzweigt sind und 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, sowie seiner Additionssalze mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung eines Amids, in dem Het etwas anderes als ein 7-Dialkylaminovinyl-1,8-naphthyridin-2-yl-Radikal ist, eine Säure der allgemeinen Formel Il

R-COOH (II)

in der R wie oben definiert ist, oder ein reaktives Derivat dieser Säure, mit einem Amin der allgemeinen Formel III

Het-NH₂ (III)

zur Reaktion bringt, in der Het wie oben definiert ist, anschließend gegebenenfalls die Schutzgruppen entfernt, oder zur Herstellung eines Amids, in dem Het ein 7-Alkylsulfinyl-1,8-naphthyridin-2-yl-Radikal bedeutet, substituiert durch ein Alkylamino-, Dialkylamino- (dessen Alkyl-Teile zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern bilden können, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält, ausgewählt unter Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel und gegebenenfalls substituiert durch ein Alkyl-Radikal), N-Alkyl-N-alkyloxycarbonylamino- oder Dialkylcarbamoyl-Radikal, das entsprechende Amid der allgemeinen Formel I, in der R wie vorstehend definiert ist und Het ein 7-Alkylthio-1,8-naphtharidin-2-yl-Radikal bedeutet, substituiert durch ein wie oben definiertes Radikal und dessen gegebenenfalls im Molekül vorliegende Hydroxy- und/oder sekundäre Annin-Funktionen geschützt werden können, oxidiert, dann gegebenenfalls die Schutzgruppen wieder abspaltet und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz, wenn dieses existiert, umwandelt, oder zur Herstellung eines Amids, in dem Het ein 7-Dialkylaminovinyl-1,8-naphthyridin-2-yl-Radikal ist, ein Produkt der allgemeinen Formel IV

^ ₁₂ uv,

in der R₁ und R₂ Alkyl radikale darstellen und R₃ und R₄, gleich oder verschieden, entweder eine Alkyloxygruppe oder eine Dialkylaminogruppe bedeuten, deren Alkyl-Teile 1 bis 4

R-CONH -<. .,

(V)

zur Reaktion bringt, in der R wie vorstehend definiert ist, und anschließend gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Additionssalz mit einer Säure umwandelt, wenn dieses existiert.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Amide mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit anxiolytischer, hypnotischer, antikonvulsiver, antiepileptischer und myovelaxierender Wirkung.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, insbesondere als Anxiolytika, Hypnptika, Antikonvulsiva, Antiepileptika und Myorelaxantien.